JP2003034684A

JP2003034684A - 新規な種類の抗真菌剤

Info

Publication number: JP2003034684A
Application number: JP2001199098A
Authority: JP
Inventors: Dinwei Tim Yu; ディンウェイ・ティム・ユー; Orest Taras Macina; オレスト・タラス・マシナ; Saakaa Ylla; イラ・サーカー; Jagadish Chandra Sircar; ジャガディッシュ・チャンドラ・サーカー; Christopher Mark Riviello; クリストファー・マーク・リヴィエロ
Original assignee: Biofor Inc
Current assignee: Biofor Inc
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2003-02-07

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】フルコナゾールのような公知の抗真菌剤を用い
る処理に対して抵抗性のあることが示されている菌株を
含む種々の真菌に対して抗真菌活性を示す化合物の提
供。【解決手段】芳香族部分により求核炭素位で置換され
た、チアゾール、チアジアゾール、及びオキサジアゾー
ル化合物の新規な種類のもの下記一般式(1)。例えば、２−（４′−フルオロフェニル）−４−［４″
−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノメナル）フェー
ル）］チアゾール

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規な種類の置換アゾールに関
し、さらに詳細には、ジアリール置換チアゾール、ジア
リール置換チアジアゾールおよびジアリール置換オキソ
ジアゾールに関し、これらの化合物はヒトを含む哺乳類
の真菌感染の治療に有用である。これらの化合物はカン
ジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・
パルピシロシス（Candida parpsilosis）、カンジダ・
トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・クル
セイ（Candida Krusei）、クリプトコカス・ネオフォル
マンス（Cryptococcus neoformans）、アスペルギラス
・フミガタス（Aspergillus fumigatus）およびトルロ
プシス・グラブラタ（Torulopsis glabrata）のような
真菌の広範囲スペクトルに対して活性である。さらにこ
の系列内の化合物はフルコンゾール耐性菌や分離体に対
しても活性である。

【０００２】

【発明の背景】日和見真菌感染は、ＡＩＤＳや、好中球
減少症、癌の化学療法および臓器移植からもたらされる
感染を含むその他の免疫不全病（immunocompromised di
seases）を罹病する患者中の罹病率および死亡率の増加
の原因となっている(Annals N.Y. Acad. Sc., 544:1-
3)。

【０００３】さらに、最近まで、根深い真菌感染の治療
は細菌感染の治療に後れをとってきており、２、３の全
身薬剤のみがこれらの侵入性病原体と戦うのに利用され
ているのみである。

【０００４】現在の療法は、アンホテリシンＢ（amphot
ericin B）のようなポリエン類、ナフタフィン（Naftaf
in）およびテルビナフィン（Terbinafin）のようなアリ
ルアミン類ならびにフルコナゾール（Fluconazole）、
イトラコナゾール（Itraconazole）およびケトコナゾー
ル（Ketoconazole）のようなアゾール類を投与すること
を行っている。アンホテリシンＢは、かっては選択し得
る治療であったが、その使用に関連する急性および慢性
毒性のためにもはや好まれていない。

【０００５】さらに、抗真菌剤アゾール類は静真菌性で
あり、殺真菌性でなく、これは結果としてアゾール耐性
真菌をもたらし、すなわち、フルコナゾールやその他の
公知の抗真菌剤を用いる治療に抵抗する真菌株および分
離体をもたらす(New Engl. a. Med., 1944, 330: 263-2
72)。

【０００６】

【公知の従来技術】分子構造にヒドロキシおよび／また
はカルボキシ基を含むアゾール化合物は病原性真菌に有
用であることが知られている。

【０００７】例えば、英国特許第2,099,818号および米
国特許第4,404,216号はフルコナゾール

【０００８】

【化１５】

【０００９】を開示し、このトリアゾール誘導体は種々
の真菌に対する保護に重要な役割を果たしてきた。さら
に、DE-4124942は抗血栓症活性およびフィブロノーゲン
結合活性をもつ次の構造のアゾール類を開示する：

【００１０】

【化１６】

【００１１】 Q¹ = A-B-C-N< Q² = A-B-C-CH< Q³ = A-B-C-C= Q⁴ = F-E-D-N< Q⁵ = F-E-D-CH< Q⁶ = F-E-D-C= （式中、X¹-X⁵ のうち、第１= Q¹-Q³、第２= Q⁴-Q⁶、
第３= S、SO、N、R¹N、R²C、(R²)₂C、第４= O、S、N、S
O₂ 、R²C、 CO、そして第５= R²C、(R²)₂C、Nであり、A
=シアノ、(置換)フェニレン、ピリジニレン、ピラジニ
レン、トリアジニレン、-C=(置換)フェニレン、ピリジ
ニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレ
ン、トリアジニレン、シクロアルキレン) シクロアルキ
レンであり、D=(置換)アルキレン、アルケニレン等であ
り、E = 結合、アルキレン等であり、F =カルボキシ、
(置換)アルコキシカルボニルであり、R¹ = H、アルキ
ル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールであり、R
= H、Cl、Br、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルコキシ、R¹O₂C、(R¹)₂N等である。こ
れらの化合物は、抗血栓症活性およびフィブロノーゲン
結合活性を有すると言われている。最も身近な例は4-(4
-アミジノフェニル)-2-[4-(2-カルボキシエチル)フェニ
ル]チアゾールである。

【００１２】

【化１７】

【００１３】WO-9209586 (EP 0 513387 Al)は、超酸化
遊離基インヒビターとして有用な下記の構造によって表
されるチアゾール誘導体を開示する。

【００１４】

【化１８】

【００１５】（式中、R¹ は置換フェニル、ピリジル、
チエニル、カルボスチリル、ピラジル、ピロリル、キノ
リル、3,4-ジヒドロカルボスチリルであり、R² は水
素、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルアミノ等であり、X は硫黄または酸素であ
り、R³ はQ (上述の通り)、ここでRはヒドロキシル、カ
ルボン酸、アルキル、アルケニルおよびmは0〜2また
は、 R³ はT(上述の通り)であることができ、R⁴ は水素
またはアルキルであり、そしてRはアミノアルキルであ
る。

【００１６】上記の系列の構造活性相関(structure act
ivity relationship: SAR)は、J. Med. Chem. 1995, 3
8, 353-358に公開されており、下記の一般構造を示す。

【００１７】

【化１９】

【００１８】WO-9324472 (EP 0 600092 A1)は活性酸素
インヒビターとして下記の構造を開示する。

【００１９】

【化２０】

【００２０】［式中、R¹ は1〜3個のアルコキシ基によ
り置換することができるフェニルであり、そしてR² は
アルコキシカルボニル、カルボキシル、1〜3個のN、Oも
しくはS原子または式：

【００２１】

【化２１】

【００２２】（式中、R³ はカルボキシル、低級アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシル置換低級アルキル、低級
アルコキシ、トリ-低級アルキル-置換シリルオキシ、ヒ
ドロキシもしくは水素であり、R⁴ は水素、低級アルケ
ニルもしくは低級アルキルであり、R⁵ は、低級アルキ
ル、アミノ-低級アルコキシ、もしくは低級アルコキシ
等によりさらに置換されることのできるアミノ-低級ア
ルコキシカルボニルである。）のフェニル成分を有する
5〜15員モノ-、ジ-、もしくはトリ環状ヘテロ環状環残
基により置換されることができる置換ピリジルカルボニ
ルである。］米国特許第4,791,200号は抗分泌剤として
有用な下記の構造の化合物を記載する。

【００２３】

【化２２】

【００２４】（式中、R はC1〜C4アルキル、フェニル、
CF₃により置換されるフェニル、I、 BrもしくはClから
選択されるハロ、C1〜C3アルキル、アルコキシ、アセト
アミド、ニトロ、シアノ、１〜４個の炭素原子を有する
アルキルもしくはジアルキルまたはピリジル、R¹ はHま
たはC1〜C4アルキルであり、R² はH、C1〜C4アルキル、
C1〜C3アルコキシまたはCl、BrもしくはIであり、R³ ま
たはR⁴ は-O-(CH₂)_m-NR⁵R⁶ ここでm = 1〜3である。） PatelおよびColahはBull Haff Instt. (1977), 5, 72-7
4において結核および真菌を治療するのに有用なp-(2-置
換-4-チアゾリル)フェニル酢酸およびp-(2-置換-4-チア
ゾリル)フェノキシ酢酸を開示する。

【００２５】

【化２３】

【００２６】（式中、R¹ はCH₂COOHまたはOCH₂COOHであ
り、そしてArはフェニル、置換-フェニルもしくはベン
ジル等である。） Kirke等はBull. Haffkine Inst., (1977), 5, 75-7、お
よび(1974), 2, 28-31においてインビトロで抗結核活性
やT. rubrumおよびT. mentagrophytes に対する抗真菌
活性を有する一連のチアゾリル-フェノキシ酢酸および
誘導体を開示する。

【００２７】Anne等はAntimicrob. Agents Chemother.,
(1980), 18(2), 231-9においてCandida albicanに対し
て活性がそんなに強くない(MIC₅₀ > 60 μg/ml)ジアリ
ールオキサジアゾール誘導体を開示する。例えば、

【００２８】

【化２４】

【００２９】である。

【００３０】

【発明の概要】本発明は抗真菌剤として有用なジアリー
ル置換アゾールおよびその薬学的に許容できる塩に関す
る。

【００３１】本発明はさらに前記アゾールの製造方法お
よび活性成分としてこれらの化合物または薬学的に許容
できるこれらの化合物の塩を含有する抗真菌剤組成物を
含む。

【００３２】本発明のアゾールは一般式：

【００３３】

【化２５】

【００３４】（式中、Arはフェニル、チエニルまたはピ
リジルであり、R¹ およびR²により置換され、R¹、 R²
は独立して水素、F、Cl、BrおよびIのようなハロゲン、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコ
キシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、ヒドロ
キシル、シアノ、ニトロ、COOH、アミノカルボニル、ま
たはアミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノスルホニル、ア
ルキルアミノスルホニルであり、R¹ およびR² が一緒に
なって、環 -O-(CH₂)_n-O-（n＝は1 または 2である）を
形成することができ、R³ 、R⁴ は独立して、水素、場合
により、アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シア
ノ、カルボキシにより置換されたC1〜C16アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、またはアシルであり、R³ およ
びR⁴ が一緒に結合して-(CH₂)m-Q-(CH₂)m'-（m'=m=2で
あり、QはCH₂、O、S(O)_n または NR⁷ であり、ここで、
nは0〜2であり、R⁷ はC1〜C3アルキルであり、但し、Q
がCH₂のとき、m'は１の値をとることもできる）を形成
することができ、R⁵ はH、上述で定義した通りのハロゲ
ン、OR、OH、NO₂、NH₂ またはNHCORであり、ここで、R
は低級アルキル、アルキルもしくはアリール等であり、
X はN、OまたはSであり、YはNまたはSであり、但し、X
が OまたはSのとき、YはNでなければならず、ZがN、C
R⁸、ここで、R⁸ は水素、Cl、BrもしくはIのようなハロ
ゲン、低級アルキルまたはアルコキシカルボニルであ
り、但し、X、YおよびZ はすべて同時にNであることが
できない、V はN、OまたはSであり、VがNのとき、R³お
よびR⁴ は結合してピロール、イミダゾール、1,2,4-ト
リアゾール、1,3,4-トリアゾール、およびピラゾールの
ような複素環を形成することもでき、VがOもしくはSの
とき、R³およびR⁴ は結合してR⁴単独の定義を有する単
一置換を形成し、そしてP は1〜3の値を持つ整数であ
る。）の化合物である。

【００３５】本発明は特に下式のチアゾールおよび非毒
性薬学的に許容できるその塩である。

【００３６】

【化２６】

【００３７】（式中、R¹、 R²、 R³ 、R⁴ 、R⁵、pおよ
びVは各々上式(I)で定義した通りであり、R⁶ は水素、
ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、および低級アルコキシである。）本発明はさらに下式のチアジアゾールおよび非毒性薬学
的に許容できるその塩である。

【００３８】

【化２７】

【００３９】（式中、R¹、 R²、 R³ 、R⁴ 、R⁵、pおよ
びVは各々上式(I)で定義した通りである。）本発明はさらに下式のチアジアゾールおよび非毒性薬学
的に許容できるその塩である。

【００４０】

【化２８】

【００４１】（式中、R¹、 R²、 R³ 、R⁴ 、R⁵、pおよ
びVは各々上式(I)で定義した通りである。）本発明はさらに下式のオキサジアゾールおよび非毒性薬
学的に許容できるその塩である。

【００４２】

【化２９】

【００４３】（式中、R¹、 R²、 R³ 、R⁴ 、R⁵、pおよ
びVは各々上式(I)で定義した通りである。）さらに具体的には、本発明は下式のチアゾールおよび非
毒性薬学的に許容できるその塩である。

【００４４】

【化３０】

【００４５】（式中、R¹、 R²、 R³ 、R⁴は上式(I)で定
義した通りである。）本発明は下式のジアゾールおよび薬学的に許容できるそ
の塩である。

【００４６】

【化３１】

【００４７】（式中、R¹、 R²、 R³ 、R⁴は上式(I)で定
義した通りであり、そしてXはOまたはSである。）あるいはそして別の実施態様にしたがって、本発明の好
適な製品は下記のVIII〜XIIIとして確認される式により
表されるものである。

【００４８】一般に、好適な製品は式VIIIおよび式IXと
一致するものおよびその非毒性の薬学的に許容できるそ
の塩である。

【００４９】

【化３２】

【００５０】（式中、A_R はピリジル、ハロ置換ピリジ
ルおよび

【００５１】

【化３３】

【００５２】の中から選択され、ここで、R⁸ 水素、ハ
ロ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、ピロリ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、低
級アルキニルおよびトリメチルシリル低級アルキニルで
あり、R⁹ は水素、ニトロ、低級アルコキシまたはシア
ノであり、XはSまたはOであり、YはCHまたはNであり、Z
はCHまたはNであり、Bは低級アルキレンまたは低級アル
キニレンであり、DはSR¹⁰、OR¹¹またはN(R¹²R¹³)であ
り、ここで、R¹⁰ はジ低級アルキルアミノアルキルであ
り、R¹¹ はジ低級アルキルアミノアルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニルまたはアルコキシアルキルであ
り、R¹² およびR¹³ は同じかまたは異なり、水素、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フルフリ
ル、低級アルコキシアルキル、低級シクロアルキル、低
級ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ-低級アルキ
ル、低級アルキルアミノアルキル、単分子低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノアルキルカルボニル、または
R¹² and R¹³ が一緒になって結合して-CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂
CH₂-もしくは-CH₂CH₂SCH₂CH₂-を形成することができ、
ここでR¹⁴ 低級アルキルを表し、そしてR¹⁵ は水素、ニ
トロ、アミノ、低級アルカンアミド、またはヒドロキシ
である。）別の好適な実施態様は、式Xのチアゾール化合物、およ
び非毒性の薬学的に許容できるその塩である。

【００５３】

【化３４】

【００５４】（式中、R⁸ は水素、ハロ、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメトキシ、ピロ−リル、低級アルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルキニル、ト
リメチルシリル低級アルキニルであり、R⁹ は水素、ニ
トロ、低級アルコキシまたはシアノであり、R¹² および
R¹³ は同じかまたは異なり、水素、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、フルフリル、低級アル
コキシアルキル、低級シクロアルキル、低級ジアルキル
アミノアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アル
キルアミノアルキル、単分子低級アルキル、ジ-低級ア
ルキルアミノアルキルカルボニルであり、またはR¹² お
よび R¹³ が一緒に結合して-CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂CH₂-もし
くは-CH₂CH₂SCH₂CH₂-を形成することができ、R¹⁴ は低
級アルキルであり、R¹⁵ は水素、ニトロ、アミノ、低級
アルカンアミドもしくはヒドロキシであり、n は1〜3の
値を持つ整数である。）さらに別の好適な実施態様は下式のチアゾールおよび非
毒性の薬学的に許容できるその塩である。

【００５５】

【化３５】

【００５６】（式中、R¹⁶ は水素、ハロ、ニトロ、低級
アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたは低級ア
ルキルであり、R¹⁷ は水素、ニトロ、ハロゲンまたはシ
アノであり、R¹⁸ およびR¹⁹ は同じかまたは異なり、水
素、低級アルキル、低級アルケニル、ジ-低級アルキル
アミノアルキル、ヒドロキシ低級アルキルおよび低級ア
ルキルアミノアルキルであり、そしてR²⁰ は水素または
ヒドロキシである。）別の好適な実施態様は下式を有するジアゾールおよび非
毒性の薬学的に許容できるその塩である。

【００５７】

【化３６】

【００５８】（式中、R²¹ は水素および低級アルコキシ
の中から選択され、R²² は水素およびニトロの中から選
択され、そしてR²³ およびR²⁴ は低級アルキルであ
る。）さらに好適な実施態様には下式XIIIのチアジアゾールお
よび非毒性の薬学的に許容できるその塩である。

【００５９】

【化３７】

【００６０】（式中、EはSR²⁶ またはNR²⁷R²⁸ であり、
ここでR²⁶ はジ-低級アルキルアミノアルキルであり、R
²⁷ およびR²⁸ は同じかまたは異なり、低級アルキルお
よび低級アルケニルを表する。）上述の化合物は広範囲スペクトルの真菌感染症の治療に
有用であり、フルコナゾール耐性分離体および菌株を含
む種々の真菌分離体に対しても活性である。これらの化
合物は、250μｇ/mlおよびそれ以下の範囲の濃度で使用
するときこの目的のために有用である。

【００６１】式I〜XIIIの適切な化合物は、遊離塩基の
形態、可能な場合には塩基塩の形態、そして酸付加塩の
形態で有用である。実際には、塩の形態の使用は塩基の
形態の使用と同等である。

【００６２】本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩
は、例えば、塩酸および硫酸等の鉱酸ならびにエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
等のような有機酸を含む酸から誘導されるものである。
これらはそれぞれ対応する塩酸塩、硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン
酸塩等を与えるが、本発明は、同等の塩が当業者に明ら
かであるので、上述の塩に限定されない。

【００６３】薬学的に許容できる塩基付加塩の例には、
非毒性であり、使用可能な塩を形成するような強度を有
する有機塩基がある。これらの有機塩基は、制限が当業
者により容易に理解できる分類のものを形成し、例証の
目的のため、これらの塩基にはモノ−、ジ−およびトリ
アルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミ
ンおよびトリエチルアミン、モノ−、ジ−またはトリヒ
ドロキシアルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−または
トリエタノールアミン、アミノ酸、例えば、アルギニン
およびリジン、グアニジン、N-メチル-グルコサミン、N
-メチルグルカミン、L-グルタミン、N-メチルピペラジ
ン、モルホリン、エチレンジアミン、N-ベンジルフェネ
チルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等
がある(例えば、"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. S
ci., 66(1):1-19 (1977)を参照)。無期塩基の塩にはナ
トリウム、カリウム、カルシウム等がある。

【００６４】前記塩基化合物の酸付加塩は、I〜XIIIの
化合物の遊離塩基を水溶液中または適切な酸を含むその
他の適当な溶媒の水性アルコール溶液中に溶解させ、そ
の溶液を蒸発させることにより単離するか、酸基を有す
るI〜XIIIの化合物の遊離塩基と、反応物が有機溶媒中
にあるような塩基とを反応させるかのいずれかにより調
製するが、後者の場合、塩は直接分離するかまたは溶液
の濃縮により得ることができる。塩は、塩基を別の塩の
水性アルコール溶液に添加することにより調製すること
もできる。

【００６５】一般に、式(I)〜(XIII)の化合物は以下の
１〜９に示すプロセスにより調製することができる。プロセス１（スキーム１）

【００６６】

【化３８】

【００６７】このプロセス（スキーム１）では、置換チ
オベンズアミド(2)を、ベンズアミド(1)とLawesson's r
eagentを乾燥ベンゼンまたはトルエン中で還流すること
による(M. Levinson)、文献の手順に従って調製される
(Tetrahedron, 41, (22), 5061, 1985, M. Cava および
M. Levinson)。低級アルコール、THF、 CH₃CN等のよう
な溶媒中でのチオベンズアミドとα-ハロアセトフェノ
ン誘導体との間の縮合反応により2,4-ジアリールチアゾ
ール化合物(3)が与えられる (Organic Synthesis, Col
l. III, 332)。化合物(3)のNBSブロム化により、ブロモ
メチル生成物(4a)および/または(4b)を与え、スキーム
１に示したような適切な求核試薬と反応させることによ
りそれぞれ化合物(5)および(6)に変換される。化合物
(5)は触媒水素化により脱ブロム化して化合物(6)を与え
る。

【００６８】プロセス２（スキーム２）

【００６９】

【化３９】

【００７０】スキーム２に別の合成経路を例証する。こ
の経路には触媒量の塩化アルミニウムの存在下でエーテ
ル中で4-アセチル安息香酸エチルのブロムを用いるブロ
ム化を含む。次いで、α-ブロモアセトフェノン化合物
(7)を前述したようにして適切なチオベンゾアミド(2)で
縮合してジアリールチアゾール誘導体(8)を形成する。
続くLAHを用いるエステルの還元、次いでカーボンテト
ラブロミドおよびトリフェニルホスフィンを用いるブロ
ム化によりブロミド(4a)を得、それは求核置換時に目的
生成物(6)を生成する。化合物(6)は、LAHを用いる化合
物(8)の還元、続くメタンスルホニルクロリドを用いる
メシル化により調製されるメシル化中間体(9)を介して
も製造できる。

【００７１】スキーム３およびスキーム４に示されてい
るプロセスにより、一般式(II)（p= 2〜3）により表さ
れる化合物を調製できる。プロセス３（スキーム３）

【００７２】

【化４０】

【００７３】前述したブロム化反応により製造したα-
ブロモアセトフェノン(10)とチオベンゾアミド(2)の縮
合、環化により化合物(11)を得る。アセトン中過剰量の
NaIと化合物(11)を還流することによりヨード類似体(1
2)を生成し、これは求核試薬と反応すると生成物(13)を
生成する。

【００７４】プロセス４（スキーム４）一般式(II)（P=3）により表される化合物を製造するた
めに、4-(p-ブロモフェニル)チアゾール誘導体(14)とア
セチレン反応物との間のパラジウム触媒によるC-C結合
反応を使用する。結合生成物(15)の触媒水素化により３
個の炭素側鎖が延びた化合物(16)が非常に良好な収率で
得られる（スキーム４）。

【００７５】

【化４１】

【００７６】プロセス５（スキーム５）

【００７７】

【化４２】

【００７８】ブロモ化合物(4a)からメテナミンの使用、
次いで得られた第四級アミン塩のエタノール性HClを用
いる開裂により第一級アミン側鎖化合物(18)を得ること
ができる(Organic Synthesis, Coll. V, 212)。第二級
アミン側鎖化合物(21)(スキーム5)は、化合物(18)をト
リフルオロ酢酸無水物を用いてアセチル化し、定量的に
アミド類似体(19)を得ることにより調製される。無水DM
F中NaHを用いて化合物(19)を処理し、次いでハロゲン化
アルキルを用いてアルキル化することにより化合物(20)
を与え、塩基性媒質中でトリフルオロアセチル基を開裂
することにより第二級アミン生成物(21)に変換できる。
化合物(21)は、K₂CO₃のような塩基および適切なハロゲ
ン化アルキルで処理することにより目的化合物(6)に転
換される。

【００７９】プロセス６（スキーム６）

【００８０】

【化４３】

【００８１】所望のジアルキルアミノ基(23)を用いてα
-ブロモアセトフェノンを合成し、置換チオベンゾアミ
ド(2)と結合して目的化合物を得る（スキーム６）。4'-
メチルアセトフェノンまたはその誘導体を還流条件下で
CCl₄ 中NBSで処理して対応するベンジルブロミド(22)を
得、次いで、室温で必須のジアルキルアミンで処理して
ジアルキルアミノアルキル誘導体(23)を得る。これらの
化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
対応する塩酸塩に変換し、Br₂でブロム化してα-ブロモ
アセトフェノン(24)を得る。化合物(24)を置換チオベン
ゾアミド(2)と還流EtOHまたは類似の溶媒条件下で反応
させて、HClおよびHBr塩の混合物として目的化合物(25)
を得る。これらを遊離塩基に変換し、必要に応じてフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製する。R⁷ が水素
でない化合物をさらに誘導化させて追加の目的物にす
る。例えば、化合物(25) (R⁷ = NH₂)であり、最後にAc₂
Oで処理してN-アセチルアミノ化合物(27) (R⁷ = NHCOCH
₃)を得る。

【００８２】プロセス７（スキーム７）

【００８３】

【化４４】

【００８４】プロセス１で記載した手順に従って、所望
のチオベンズアミド(2)を3'メトキシ-α-ブロモアセト
フェノンと還流EtOH中で反応させてチアゾール(28)を得
る。この化合物を標準的な条件下でBBr₃を用いて脱メチ
ル化して対応するフェノール(29)を得る。これをパラホ
ルムアルデヒドと必須のジアルキルアミンとの混合物で
還流EtOH下処理して目的のジアルキルアミノメチル化合
物を得る(30)。

【００８５】プロセス８（スキーム８）スキーム８に示すプロセスにより一般式(III)で表され
る化合物を製造できる。

【００８６】

【化４５】

【００８７】公知の手順(Adv. Heterocycl. Chem., 198
2, 32, 285)を基礎にして、混合溶媒（１：１＝クロロ
ホルムおよびメタノール）の、p-トルニトリルの冷却溶
液中を塩化水素ガスを泡立てることによりp-メチルベン
ゾイミデート塩酸塩(31)を製造する。ベンゾイミダート
(31)をアンモニア／メタノール溶液で処理することによ
り、アミジン塩酸塩(32)を定量的に得る。次いで、アミ
ジン(32)と１当量のペルクロロメルカプタンとを零度の
トリエチルアミンの存在下で反応させ、環状生成物、5-
クロロ-1,2,4-チアジアゾール(33)を黄色固体として得
る。乾燥THF中、5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(33)と
置換アリールGrignard 試薬との結合により、所望のジ
アリール1,2,4-チアジアゾール(34) (J. Am. Chem. So
c., 1985, 1 07, 2033 およびOrganometallics, 1993, 1
2, 3468)を与える。続いて、製造プロセス１で記載した
ようにして、ブロム化し次いで求核置換をして最終生成
物(36)を得る。

【００８８】プロセス９（スキーム９）一般式(IV)および(V)により表される化合物は下記のプ
ロセスにより製造できる。

【００８９】

【化４６】

【００９０】N,N'-ジアシルヒドラジン化合物(J. Chem.
Soc. (C), 1970, 1397) (37)を、零度の置換ベンゾヒ
ドラジドのp-メチルベンゾイルクロリドを用いるアシル
化により製造する。N,N'-ジアシルヒドラジン化合物(3
7)をチオニルクロリドと加熱して環状生成物、1,3,4-オ
キサジアゾール(38a)を生成するかまたはLawesson's試
薬*と加熱して酸素を交換して硫黄を与え次いで環化し
て1,3,4-チアジアゾール(38b)のいずれかにする。［*La
wesson' s試薬は(2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-
ジチア-2,4-ジスルフィドであり、種々のプロセスにお
ける試薬の使用が M.D. CaraおよびM.I. Levinson によ
り Tetrahedron;Vol. 41:第5061頁 et seq. (1985)に記
載されている。］環化生成物(38aおよび38b)をN-ブロモ
サクシンイミドで処理して、ブロモメチル化合物を(39a
および39b)、これを適切な求核試薬と反応させてそれぞ
れ所望生成物(40a)および(40b)を得る。

【００９１】当業者は、本明細書中の式I〜XIIIの化合
物を製造するのに上述のプロセスで適切に使用し得る示
した類似の反応物または公知の反応物から適切な反応条
件中で連続および変動状態でバリエーションを認識でき
るであろう。

【００９２】

【実施例】（実施例１）2-(4'-フルオロフェニル)-4-[4"-(N-メチル-N-アリルア
ミノメチル)フェニル]チアゾール (VI: R₁ = H, R₂ = 4
-F, R₃ = Me, R₄ =アリル, V=N (プロセス1,スキーム1) ベンゼン(100ml)中の4-フルオロベンゾアミド(5.0g, 3
5.9ミリモル)をLawesson's試薬(7.27 g, 18.0ミリモル)
に加え、得られた溶液を加熱して１時間還流する。溶液
を室温に冷却し、濃縮し、水(150ml)を加える。混合物
を加熱して３時間還流し、そして室温に冷却する。沈殿
物を濾過し、真空下乾燥させて4-フルオロチオベンゾア
ミドを黄色固体として得る(4.1g, 71%)。¹ H NMR(CDCl₃):δ7.09 (t, 2H), 7.90(dd, 2H)。

【００９３】EtOH (30ml)中の4-フルオロチオベンズア
ミド(2.0g, 12.9ミリモル)の粗生成物の溶液に2-ブロモ
-4'メチルアセトフェノン(2.75g, 12.9ミリモル)に加え
る。この混合物を加熱して24時間還流する。薄層クロマ
トグラフィーにより反応過程を追跡する。反応が完了し
たら溶液を室温に冷却し、白色の沈殿物を濾過し、真空
下乾燥して2-(4'-フルオロフェニル)-4-(p-トリル)チア
ゾールを得る(1.54g,54%)。¹ H NMR (DMSO_d6):δ 2.35 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.3
8 (t, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.08 (dd, 2H) , 8.11 (s,
1H)。

【００９４】CCl₄ (50ml)中の2-(4'-フルオロフェニル)
-4-(p-トリル)-チアゾール(1.49g,5.5ミリモル)溶液にN
BS (1.09g, 6.1ミリモル)および過酸化ベンゾイル(50 m
g)を加え、反応混合物を加熱して還流する。１時間当た
り50 mgの過酸化ベンゾイルをさらに４時間にわたって
加える。混合物を24時間還流し、次いでセライトを通し
て濾過する。母液を濃縮して黄色油状物を得、ペンタン
を用いて粉末化して濾過し、2-(4'-フルオロフェニル)-
4-[p-(ブロモメチル)フェニル)]チアゾール(1.45g, 75
%)を得る。¹ H NMR (DMSO_d6):δ4.77 (s, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.58
(d, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.22 (s, 1H)。

【００９５】EtOH (20ml)中の2-(4'-フルオロフェニル)
-4-(p-ブロモメチルフェニル)チアゾール(1.00g, 2.87
ミリモル)の溶液にEtOH (10ml)中のN-メチルアリルアミ
ン(0.45g, 6.00 ミリモル)を滴加する。溶液を室温で12
時間攪拌し、減圧下溶媒を除去して緑色油状物を得る。
この油状物をCH₂Cl₂ (30ml)中に吸収させ、1N NaOH (30
ml)およびブライン(30ml)で洗浄する。有機層を無水K₂C
O₃上で乾燥し、濃縮する。残査をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフに付し、MeOH:CHCl₃ (5:95)で溶出して
黄色油状物を得る。得られた油状物をMeOH (5ml)中に溶
解させ、それに過剰のHCl/MeOH溶液(10% w/w, 1ml)を加
え、1時間攪拌する。減圧下溶媒を除去し、残査をイソ
プロパノールから再結晶させ、標記目的化合物を塩酸塩
として褐色固体(0.43g, 40%)として得る。¹ H NMR (DMSO_d6): δ2.60 (d, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.3
5 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 6.08 (m, 1
H), 7.40 (t, 2H), 7.72 (d, 2H) , 8.12 (m, 4H), 8.3
0 (s, 1H)。

【００９６】（実施例１ａ）2-(4'-クロロフェニル)-4-[[4'-(2-N,N-ジメチルアミノ
エチル)チオ]メチル]フェニル]チアゾール(II: R¹ = H,
R² = 4-Cl, V=S, R³, R⁴ CH₂CH₂NMe₂, R⁶ = H) 上述の実験の4-フルオロベンゾアミドを4-クロロベンゾ
アミドに置き換え、化合物2-(4'-クロロフェニル)-4-
[(p-ブロモメチル)フェニル]チアゾールを得る。2-ジメ
チルアミノエタンチオール塩酸塩(0.7 g, 5.0ミリモル)
をTHF (20ml)中のNaH (60%, 0.44 g, 11ミリモル)のス
ラリーに加え、得られる懸濁液を1時間攪拌する。THF
(20ml)中の上述ブロモメチル化合物(1.82 g, 5.0ミリモ
ル)の溶液を攪拌しながら加え、得られる反応混合物を4
時間攪拌する。THFを蒸留し、残査を水中に注ぎ、得ら
れる混合物をEtOAc で抽出する。EtOAc抽出物をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、ストリップし、残査をクロマトグ
ラフに付し(SiO₂, 100 g, CHCl ₃ -CHCl₃/MeOH 5%)、標
記目的化合物を軟質固体として得る(0.75 g), mp. 51〜
52(C.¹ H NMR (CDCl₃): 2.20 (s, 6 H), 2.40-2.60 (m, 4 H),
3,80 (s, 2 H), 7.35-7.50 (m, 5 H), 7.85-8.00 (m,
4 H)。

【００９７】（実施例１ｂ）2-(4'-クロロフェニル-4-[[4'-(N-メチルピペラジニル)
メチル]フェニル]チアゾール(II: R¹ = H, R² = 4-Cl,
V = N, R³R⁴ = (CH₂CH₂)₂NMe, R⁶ = H) DMF (15 ml)中の2-(4'クロロフェニル)-4-[(p-ブロモメ
チル)-フェニル]-チアゾール(1.0 g, 2.74ミリモル)お
よび無水K₂CO₃ (0.83 g, 6ミリモル)の懸濁液にDMF (lm
l)中のN-メチルピペラジン(0.3ml, 2.74ミリモル)を攪
拌しながら加える。室温で18時間反応混合物を攪拌す
る。それを水中(100 ml)に注ぎ、有機物質をEtOAc で抽
出する。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、ストリ
ップして残査をクロマトグラフに付し(SiO₂, 30 g, CHC
l₃/CHCl₃/MeOH 5%)、標記目的化合物(0.43 g)を得る。
mp. 110〜111(C¹ H NMR (CDCl₃): 2.25 (s, 6 H) , 2.35-2.60 (br s, 8
H), 3.55 (s, 2 H), 7.35-7.50 (m, 5 H), 7.90-8.05
(m, 4 H)。別の実施例を表１に示す。

【００９８】（実施例２）2-(4'-メトキシフェニル)-4-[4"-(N-アリル-N-メチルア
ミノ-メチル)フェニル]チアゾール (VI: R₁ = H, R₂ =
4-MeO, R₃ = Me, R₄ = アリル) (プロセス2, スキーム
2) 塩化アンモニウム(0.025 g, 0.19 mmol)を含有するエー
テル(50 ml)中の4-アセチル安息香酸エチル(5.12 g, 2
6.6 mmol)溶液に臭素(1.31 ml, 26.6ミリモル)を加え、
反応混合物を2時間攪拌する。飽和NaHCO₃ 溶液中に反応
混合物を注ぎ、30分間攪拌し、層を分離する。有機層を
NaHCO₃, H₂Oで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、半量になるま
で濃縮し、一夜冷蔵庫中に入れる。得られる固体を濾過
し、白色結晶として4-(2'-ブロモアセチル)安息香酸エ
チル(5.89 g, 81.6 %)を得る。¹ H NMR (CDCl₃):δ1.42 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 4.48
(s, 3H), 8.04 (d, 2H),8.16 (d, 2H)。

【００９９】エタノール(50 ml)中の4-メトキシチオベ
ンズアミド(1.50 g, 8.97ミリモル)溶液に4-(2'-ブロモ
アセチル)安息香酸エチル(2.43 g, 8.97ミリモル)を加
え、反応混合物を加熱して4時間還流する。反応混合物
を室温に冷却し、沈殿物を濾過してp-[2-(4'-メトキシ)
フェニルチアゾール-4-イル]安息香酸エチルを淡黄色固
体として得る(2.15 g, 70.1 %)。¹ H NMR (CDCl₃): δ1.42 (t, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.40
(q, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.53 (s, 1H) , 7.96-8.14
(m, 6H)。

【０１００】乾燥THF (10 ml)中のLAH (167 mg, 4.41
ミリモル)のスラリーに乾燥THF (10ml)中のp-[2-(4'-メ
トキシフェニル)-チアゾール-4-イル]安息香酸エチル(5
00 mg, 1.47ミリモル)を滴加し、反応混合物を18時間、
室温で攪拌する。反応混合物に飽和(NH₄)₂SO₄ (20 ml)
を加え、30分間攪拌する。沈殿物を濾過し、水性相を酢
酸エチルで徹底的に洗浄する。有機層を合わせ、水およ
びブラインで洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、真空中で濃縮
して2-(4'-メトキシフェニル)-4-(4"-ヒドロキシメチル
フェニル)-チアゾールを白色固体として得る(360 mg, 8
2.2 %)。¹ H NMR (CDCl₃): δ3.89 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.98
(d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.97-8.02
(m, 4H)。

【０１０１】乾燥THF (10 ml)中の2-(4'-メトキシフェ
ニル)-4-(4"-ヒドロキシメチルフェニル)-チアゾール(3
55 mg, 1.13 ミリモル)に0℃でトリフェニルホスフィン
(446mg, 1.70ミリモル)および四臭化炭素(564 mg, 1.70
ミリモル)を加える。反応混合物を17.5時間0℃で攪拌
する。沈殿物を濾過し、濾過ケークをTHFで洗浄する。
濾液を真空中濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより
精製し、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、白色固体と
して2-(4'-メトキシフェニル)-4-(4"-ブロモメチルフェ
ニル)-チアゾール (285 mg, 70 %)を得る。¹ H NMR (CDCl₃): δ3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.98
(d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (d, 2H) 7.95-8.01 (m,
4H)。

【０１０２】上記ブロモメチル化合物を実施例１で記載
した手順に従ってアミノ化し、目的化合物2-(4'-メトキ
シフェニル)-4-[4"-(N-アリル-N-メチルアミノメチル)
フェニル]-チアゾールを95%の収率で得る。¹ H NMR (CDCl₃): δ2.51 (s, 3H), 3.56-3.90 (m, 2H),
3.85 (s, 3H), 4.19-4.46 (m, 2H) , 5.51-5.60 (m, 2
H) , 5.98-6.29 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.70 (d, 2
H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 11.1
2 (br s, 1H)。

【０１０３】（実施例２ａ）（プロセス２，スキーム
２）2-(4-ピリジル)-4-[[4"-(N-メチル-N-プロピルアミノ)
メチル]フェニル]チアゾール(I, R₁R²-Ar = 4-py, R₃ =
プロピル, R₄ = Me, R⁵ = H, p = 1, V = N) 上述の実施例２の手順に従って、2-(4-ピリジル)-4-
[(4"-ヒドロキシメチル)フェニル]チアゾールを調製す
る。

【０１０４】THF (5 mL)中の塩化メタンスルホニル(0.7
5 mL, 9.11ミリモル)を攪拌しながらEt₃N (0.92 mL, 9.
11ミリモル) を含有するTHF (70 mL)中の上記アルコー
ル (0.83 g, 3.09 mmol)の氷冷却溶液に加える。添加
後、反応混合物を室温まで暖まらせ、究極的に2時間還
流し反応を完了させる。反応混合物を冷却し濾過する。
残留物をCHC1₃で洗浄し、乾燥して黄色固体(0.45 g)と
して所望の化合物を与える。¹ H NMR (DMSO_d6):δ2.35 (s, 3 H) , 4.84 (s, 2 H) ,
7.59 (d,2 H), 8.13 (d,2 H), 8.43(d, 2 H), 8.95 (d,
2 H)。

【０１０５】THF (50 mL)中の前記メシレート(0.45 g,
1.3 ミリモルおよびN-メチル-N-プロピルアミン(0.33 m
L, 3.25ミリモル)溶液を55℃に18時間加熱する。反応混
合物をストリップし、フラッシュクロマトグラフに付し
(SiO₂, CHCl₃ /MeOH 5%)、0.238 gの標記目的化合物を
与える。¹ H NMR (CHCl₃):δ0.86 (t, 3 H), 1.38-1.60 (m, 2
H), 2.13 (s, 3 H) , 2.30(t, 2 H) , 3.49 (s, 2 H) ,
7.40 (d, 2 H), 7.95-8.04 (dd, 4 H), 8.32 (s,1 H),
8.75 (d, 2 H)。これを二塩酸塩に変換した。mp. 192
〜195℃。表１にさらに実施例を示す。

【０１０６】（実施例３）（プロセス３，スキーム３）2-(4'-メトキシフェニル)-4-[4''-[2-(N,N-ジメチルア
ミノ)-エチル]フェニル]チアゾール(II: R¹ = H, R² =
4-CH₃O, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = H, R⁶ = H, V = N, p =
2) 無水ジエチルエーテル(75ml)中の4'-(2-クロロエチル)
アセトフェノン(5.00g,27.37ミリモル)および塩化アル
ミニウム(0.30g, 2.73ミリモル)溶液に臭素(4.37g, 27.
37ミリモル)を滴加する。18時間後、溶液を濃縮し、残
留物をCHCl₃ (75ml)中に溶解させ、水(75ml)で洗浄す
る。有機層をMgS0₄上で乾燥し、濃縮し、暗色油状物と
して7.91gの粗ブロモ生成物を得、それをさらに精製し
ないで使用する。

【０１０７】α-ブロモ-4'-(2-クロロエチル)アセトフ
ェノン (1.56g, 5.98ミリモル)および4-メトキシチオベ
ンズアミド(1.00g, 5.98ミリモル)の混合物をEtOH (25m
l)中で加熱して2時間還流する。次いでこの混合物を5℃
に冷却し沈殿物を濾過し乾燥して、2-(4'-メトキシフェ
ニル)-4-[4''-(2-クロロエチル)フェニル]チアゾール
(0.90g, 46%)を得る。

【０１０８】THF (10ml)中の2-(4'-メトキシフェニル)-
4-[4''-(2-クロロエチル)フェニル]-チアゾール(0.30g,
0.71ミリモル)および過剰の(2ml)ジメチルアミン/EtOH
溶液(19% w/w)を密閉した反応容器中に入れ、80℃に20
時間加熱する。次いで、溶液を濃縮し、残留物をCHCl₃
(20ml)中に溶解させ、飽和NaHCO₃ (20ml)溶液で洗浄す
る。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濃縮して油状物を得、
シリカゲルカラム上で精製し、10% MeOH/CHC1₃で溶出し
てオフホワイト固体として標記目的化合物を得る(90mg,
37%)。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.33 (s, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.8
0(m, 2H), 3.86 (s,3H),6.97 (d, 2H), 7.27 (d, 2H),
7.35 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.97 (d, 2H)。追加の実
施例を表１に示す。

【０１０９】（実施例４）（プロセス４、スキーム４）2-(4'-フルオロフェニル)-4-[4'-[3-(N,N-ジメチルアミ
ノ)-プロピル)フェニル]チアゾール(II: R¹ = H, R² =
4-F, p = 3, V = N, R³ = R⁴ = CH₃) 20 mLの無水EtOH中のp-フルオロチオベンズアミド(0.39
g, 2.5ミリモル)の溶液に2,4'-ジブロモアセトフェノ
ン(0.7 g, 2.5ミリモル)を一度に加える。反応混合物を
室温で3時間攪拌し、次いで、氷浴中で冷却する。濾過
により沈殿物を集め、冷EtOH (5 ml x 2)で洗浄し、真
空中で乾燥して、2-(4'-フルオロフェニル)-4-(4'-ブロ
モフェニル)チアゾールを白色毛状結晶固体として得る
(1.55 g,93%)。 mp.158〜9℃¹ H NMR (CDCl₃):δ 7.16 (t, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.58
(d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.02 (m, 2H)。

【０１１０】100 mlフラスコ中の20 mLのジエチルアミ
ン中にトリフェニルホスフィン(80 mg, 10 %)、PdCl₂
(40 mg, 5 %) および2-(4'-フルオロフェニル)-4-(4'-
ブロモフェニル)チアゾール(0.98 g, 2.9ミリモル)を入
れる。窒素雰囲気下15分間攪拌後、20 mlのアセトニト
リル中のCuI (30 mg, 5 %)および1-ジメチルアミノ-2-
プロピン(0.27 g, 3.18ミリモル)を前記の混合物に加え
る。18時間加熱後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲルパッド(50 g)を通してCHCl₃ (400 mL)および
CHCl₃ 中の2% MeOH(400 mL)を使用して濾過する。未反
応2-(4'-フルオロフェニル)-4-(4'-ブロモフェニル)チ
アゾールの大部分を、クロロホルム濾液の除去後回収す
る(0.55 g, 56%)。濾液(CHCl₃中2% MeOH )の第２部分を
濃縮し、次いで、残留物固体をシリカゲルカラムで精製
し、CHCl₃中の2% MeOHで溶出する。2-(4'-フルオロフェ
ニル)-4-[4'-(3-ジメチルアミノ-2-プロピン-1-イル)フ
ェニル]チアゾールを、濃縮しヘキサンで粉末化した後
得る (0.25g, 27%収率)。 mp.98〜9 ℃。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.39 (s, 6H) , 3.50 (s, 2H) ,
7.16 (t, 2H), 7.48 (s,1H), 7.51 (d, 2H), 7.93 (d,
2H), 8.03 (m, 2H)。

【０１１１】活性炭素上の触媒量のパラジウム(5 %, 20
mg)を含有する無水EtOH (20 mL)中の2-(4'-フルオロフ
ェニル)-4-(4'-(1-ジメチルアミノ-2-プロピン-3-イル)
フェニル)チアゾール(0.2 g, 0.6ミリモル)の温溶液を
水素雰囲気(30 psi)下で2時間しんとうする。濾過によ
り触媒を除去した後濾液を濃縮し2-(4'-フルオロフェニ
ル)-4-[4'-(3-N,N-ジメチルアミノプロピル)フェニル]
チアゾールを所望の生成物として得る（0.18 g, 89
%)。¹ H NMR (CDCl₃): δ 1.65 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.3
2 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.27 (d, 2
H), 7.40 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.02 (m, 2H)。追加
の実施例を表１に示す。

【０１１２】（実施例５）（プロセス５、スキーム５）2-(4'-クロロフェニル-4-[[4'-(N-ペンチル)アミノメチ
ル] フェニル]チアゾール(VI: R₁ = H, R₂ = 4-Cl, R₃
= n-ペンチル, R₄ = H) CCl₄ (80 ML)中メタンアミン(1.1 g, 7.85 ミリモル)の
沸騰溶液にCHCl₃(40 mL)中2-(4'-クロロフェニル)-4-
(4'-ブロモメチル)フェニル]チアゾール(スキーム1; 2.
6 g, 7.13 ミリモル)の溶液を滴加する。窒素雰囲気
下、反応混合物を3時間還流し、冷却する。白色沈殿物
を濾過し、残査を少量のCHC1₃で洗浄し、風乾して第四
級アンモニウム塩(2.7 g)を得る。濃HCl (4 mL)を攪拌
しながらEtOH(30 mL)中の上記アンモニウム塩(2.7 g)懸
濁液に加え、反応混合物を加熱して3時間還流する。冷
却、濾過し、残査を少量のEtOH で洗浄し、乾燥し、所
望のアミン塩酸塩(1.97 g)を得る。mp. >320 ℃ ¹H N
MR (DMSO-d₆):δ4.05 (s, 2 H), 7.43-7.63 (m, 4 H),
7.95-8.13 (m, 5 H)。

【０１１３】上記塩の水性懸濁液にNaOH (6 N)の水性溶
液をpH 12になるまで加え、遊離塩基をCH₂Cl₂で抽出す
る。抽出物を乾燥・蒸発させて対応するアミンである2-
(4'-クロロフェニル)-4-[4'-(アミノメチル)フェニル]
チアゾール(1.4 g)を得る。¹ H NMR (DMSO-d₆): δ 3.75 (s, 2 H), 7.43 (d, 2 H),
7.60 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.06 (d, 2 H), 8.16
(s, 1 H)。

【０１１４】THF (5 mL)中無水トリフルオロ酢酸(0.85
mL, 6ミリモル)溶液を THF (15 mL)中の上記アミン(1.4
g, 4.7ミリモル)溶液に滴加し、反応混合物を室温で15
時間攪拌する。THFを蒸発させ、残留物を少量のエーテ
ルで粉末化する。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄
し、乾燥して2-(4'-クロロフェニル)-4-[4'-トリフルオ
ロアセチルアミノメチル)フェニル]チアゾール(1.56 g)
を得る。mp.174-175℃¹ H NMR (CDCl₃):δ4.58 (d, 2 H), 6.58 (br s, 1 H),
7.30-7.48 (m, 4 H), 7.51 (s, 1 H), 7.91-8.05 (m, 4
H)。

【０１１５】DMF (5 mL)中上記化合物(0.59 g, 1.48 ミ
リモル)の溶液を、窒素雰囲気下、DMF (2 mL)中のNaH
(60%, 70 mg, 1.77ミリモル)のスラリーに加える。ガス
の発生が止むまで（約1時間）反応混合物を室温で攪拌
する。n-ヨードペンタン(0.5g, 2.5ミリモル)を加え、
反応混合物を100℃(油浴)で3時間加熱する。反応混合物
を冷却し、水中(50 mL)に注ぎ、有機物質をEtOAcで抽出
する。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥し、ストリッ
プして固体を得、それをクロマトグラフ(SiO₂,0-5 % Me
OH/CH₂Cl₂)に付し、所望の化合物(0.5 g)を得る。¹ H NMR (CDCl₃): δ 0.88 (t, 3H), 1.10-1.41 (m, 4
H), 1.45-1.80 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 4.68 (d, 2H),
7.33 (d, 2H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.92-8.22 (m, 4
H)。

【０１１６】アセトン(30 mL)中の上記トリフルオロア
セチルアミド(1.05 g, 2.25ミリモル)および水性KOH (2
5%, 6 mL, 2.68 ミリモル)の溶液を還流下18時間加熱す
る。アセトンを蒸留し、残留物を水(15 mL)とEtOAc (25
mL)との間で分配する。有機層を分離し、水層をEtOAc
(3x2O mL)で抽出する。有機抽出物を合わせブラインで
洗浄し、乾燥し、クロマトグラフ(SiO₂, 0 - 5% MeOH/C
H₂Cl₂)に付し、標記目的化合物を得る(0.8 g)。 mp. 70
〜72℃¹ H NMR (CDCl₃): 0.88 (t, 3 H), 1.12-1.45 (m, 4 H),
1.45-1.80 (m, 2 H), 2.64 (t, 2 H), 3.55(br s, 1
H), 3.85 (s, 2 H), 7.32-7.52 (m, 5 H), 7.83-8.13
(m, 4 H)。

【０１１７】（実施例５ａ）2-(4'-クロロフェニル-4-[[4'-(N-シクロプロピル,N-メ
チル)-アミノメチル]フェニル]チアゾール(VI: R₁ = H,
R₂ = 4-Cl, R₃ = c-プロピル, R₄ = Me) ヨードメタン(0.1 mL, 2.1ミリモル)をTHF (15 mL)中の
2-(4'-クロロフェニル-4-[[4'-(N-シクロプロピル)アミ
ノメチル]フェニル]チアゾール(実施例５と同様にして
製造) (0.2 g, 0.6 ミリモル)および無水K₂CO₃ (0.2 g,
1.4 ミリモル)からなる攪拌混合物に加える。16時間攪
拌して濾過する。残査をCH₂Cl₂で洗浄し、洗浄液と濾
液とを蒸発させ、残留する油状物をクロマトグラフ(SiO
₂, 0-2% MeOH/CH₂Cl₂)に付し、50 mgの標記化合物を得
る。追加の実施例を表１に示す。

【０１１８】（実施例６）（プロセス６、スキーム６）2-(4'-シアノフェニル-4-[[4'-(N,N-ジメチル)アミノメ
チル]フェニル]チアゾール(VI: R₁ = H, R₂ = 4-CN, R₃
= R₄ = Me) CCl₄ (200 mL)中の4'-メチルアセトフェノン(30 g, 0.2
2モル)およびNBS (39.9 g, 0.22 モル)の混合物に0.2 g
の過酸化ベンゾイルを加え、反応混合物を還流下6時間
加熱する。追加の過酸化ベンゾイル(0.2 g)を加え、混
合物を16時間還流する。冷却し、濾過をする。濾液をス
トリップし、油状物(47.9 g)を得る。¹H NMR は約75%の
所望ブロミドであることを示し、これをそのまま次の工
程に使用する。

【０１１９】ジメチルアミン(EtOH 中19%, 21.2 g, 0.4
7モル)を0℃で攪拌しながらCH₂Cl₂(100 mL)中の上記ブ
ロミド(47.8 g, 0.22モル)の溶液に滴加する。滴加終了
後、氷浴を取り除き、得られた溶液を16時間室温で攪拌
する。溶媒を蒸発させ、残留物をCHCl₃に溶解させる。
クロロホルム溶液を連続して飽和NaHCO₃、ブラインで洗
浄し、乾燥し、ストリップする。残留物をクロマトグラ
フ(SiO₂, 2 - 10% MeOH/CH₂Cl₂)に付し、15 gの4'-(N,N
-ジメチルアミノ)メチルアセトフェノンを得る。このア
ミンを、対応する塩酸塩に変換する。

【０１２０】臭素(1.36 mL, 26.5ミリモル)を0℃で攪拌
しながらCHCl₃ (60 mL)中の上記塩酸塩(5.6 g, 26.5ミ
リモル)に滴加する。室温で2時間反応混合物を攪拌し、
溶媒を蒸発させて褐色の固体(9 g)を得る。¹ H NMR (CDCl₃):δ2.81 (s, 6 H), 4.26 (s, 2 H), 4.4
4 (s, 2 H), 7.89 (d, 2H), 8.07 (d, 2 H)。

【０１２１】EtOH (15 ml)中の上記フェンアシルブロミ
ド(1.54 g, 4.57ミリモル)および4-シアノチオベンズア
ミド(0.74 g, 4.57ミリモル)の混合物を2時間還流下加
熱する。冷却し、濾過して黄色固体を得る(1.17g)。こ
の固体をCHCl₃ および飽和NaHCO₃ 溶液の間で分配す
る。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発
させて0.77 gの固体を得る。カラムクロマトグラフィー
(SiO₂, 0-2% MeOH/CH₂Cl₂)により精製して0.46 g の標
記目的化合物を得る。mp. 121〜122℃¹ H NMR (CDCl₃):δ 2.37 (s, 6 H), 3.47 (s, 2 H), 7.
42 (d, 2 H), 7.57 (s,1 H), 7.77 (d, 2H), 7.92 (d,
2 H), 8.13 (d, 2 H)。

【０１２２】（実施例６ａ）2-(4'-フルオロフェニル-4-[[[4'-(N,N-ジメチル)アミ
ノメチル]-3O-ニトロ]フェニル]チアゾール(II: R₁ =
H, R₂ = 4-F, R₃ = R₄ = Me, R₆ = H, R₅ = 3-NO₂, V =
N, p = 1) 4'-メチルアセトフェノンを4'-メチル-3'-ニトロアセト
フェノンに置き換え、上記の手順に従い、4'-(N,N-ジメ
チルアミノ)メチル-3'-ニトロアセトフェノンを得る。
これを塩酸塩に変換し、ブロム化してα-ブロモ-4'-メ
チル-3'-ニトロアセトフェノンを得る。

【０１２３】EtOH (150 mL)中のα-ブロモ-4'-(N,N-ジ
メチルアミノメチル)-3'-ニトロアセトフェノン(2.38
g, 6.23ミリモル)および4-フルオロチオベンズアミド
(0.97 g,6.23ミリモル)の混合物を還流下6時間加熱す
る。EtOHをストリップし、残留物をEtOAcに溶解する。E
tOAc溶液を、飽和Na₂CO₃ およびブラインで続いて洗浄
し、乾燥し、そしてストリップする。残留物をイソプロ
ピルアルコールで粉末化し、濾過して、1.37gの標記目
的化合物を得る。mp. 112℃¹H NMR (CDCl₃): δ 2.25
(s, 6 H), 3.75 (s, 2 H), 7.17 (t, 2 H), 7.57 (s,1
H), 7.69 (d, 1 H), 7.98-8.18 (m, 3 H), 8.45 (d, 1
H)。

【０１２４】（実施例６ｂ）2-(4'-フルオロフェニル-4-[[[4'-(N,N-ジメチル)アミ
ノメチル]-3'-アミノ]フェニル]チアゾール(II: R₁ =
H, R₂ = 4-F, R₃ = R₄ = Me, R₆ = H, R₅ = NH₂,V = N,
p = 1) EtOH (80 mL)およびHCl (0.2 mL)中の上記ニトロ化合物
(実施例6a, 0.65 g)の溶液を触媒条件下(5% Pd/C, 250
mg)で還元する。還元が完了した後(18時間)、触媒を濾
過し、濾液を乾燥するまで蒸発させる。残留物をCH₂Cl₂
および飽和Na₂CO₃の間で分配する。有機層を水で洗浄
し、乾燥し、そしてストリップして0.47gの標記化合物
を得る。mp. 108〜109℃¹ H NMR (CDCl₃):δ2.21 (s, 6 H), 3.45 (s, 2 H), 7.0
5 (t, 2 H), 7.14 (s, 1H), 7.18-7.23 (d, 1 H), 7.31
(d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.97-8.08 (dd, 2H)。

【０１２５】（実施例６ｃ）2-(4'-フルオロフェニル-4-[[[4'-(N,N-ジメチル)アミ
ノメチル]-3'-アセチルアミノ]フェニル]チアゾール(I
I: R₁ = H, R₂ = 4-F, R₃ = R₄ =Me, R₆ = H, R₅ =NHCO
CH₃, V = N, p = 1) 無水酢酸(0.4 mL)を無水THF (10 mL)中の上記アミン(Ex
ample 6b, 0.47 g)溶液に加え、得られる溶液を室温で1
8時間攪拌する。THFを蒸発させ、残留物をCHCl₃中に溶
解させる。CHCl₃溶液を水で徹底的に洗浄し、乾燥し、
そしてストリップして軟質固体を得る。これをエーテル
で粉末化して濾過し、0.21 gの標記化合物を白色固体と
して得る。mp. 128.5℃¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.15 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H),
3.50 (s, 2 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H),
7.65-7.75 (d, 1 H), 8.00-8.10 (dd, 2 H), 8.80(s, 1
H), 10.75 (br s, 1 H)。追加の実施例を下記の表１に
示す。

【０１２６】（実施例７）（プロセス７、スキーム７）2-(3'-ニトロフェニル-4-[[[4'-(N,N-ジメチルアミノ)
メチル]-3'-ヒドロキシ]フェニル]チアゾール(II: R₁ =
H, R₂ = 3-NO₂, R₃ = R₄ = CH₃, R₅ = 3-OH, R₆= H, V
= N, P = 1) EtOH (30 mL)中の3-ニトロベンゼンチオアミド(2.73 g,
15ミリモル)および3-メトキシ-α-ブロモアセトフェノ
ン(3.43 g, 15ミリモル)の混合物を還流下18時間加熱す
る。それを冷却し、4gの2-(3'-ニトロフェニル)-4[(3'-
メトキシ)フェニル]チアゾールを黄色固体として得る。
mp. 122〜123℃¹ H NMR (CDCl₃):δ 3.94 (s, 3 H), 6.90-7.01 (dd, 1
H), 7.32-7.48 (t, 1 H), 7.50-7.75 (m, 4 H), 8.22-
8.45 (dd,dd 2 H), 8.90 (dd, 1 H)。

【０１２７】CH₂Cl₂ (10 mL)中の上記メチルエーテル
(0.77 g, 2.46 ミリモル)の氷冷溶液にCH₂Cl₂ (1M, 4.9
mL)中のBBr₃溶液を加える。得られる溶液を0℃で0.5時
間攪拌し、次いで室温で18時間攪拌する。それを12 mL
の水で冷却し、得られる混合物を0.5時間攪拌し、濾過
する。残査を水で徹底的に洗浄し、次いでエーテルで洗
浄し、乾燥させて0.55 gの2-(3'-ニトロフェニル)-4
[(3'-ヒドロキシ)フェニル]チアゾールを得る。

【０１２８】EtOH (7 mL)中の上述ヒドロキシ化合物(0.
55 g, 1.93ミリモル)、p-ホルムアルデヒド(0.3 g)およ
び(Me)₂NH/EtOH (19%, 2.2 mL)の混合物を8時間還流す
る。EtOHを蒸発させ、残留物を水中に注ぎ、得られる溶
液をCH₂Cl₂中に溶解させる。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し、ストリップし、残留物をクロマトグラフ(S
iO₂, MeOH/CH₂Cl₂ 2%)に付し、0.15 gの標記目的化合物
を得る。mp. 157〜160℃ ¹ H NMR (CDCl₃):δ 2.32 (s, 6 H), 3.67 (s, 2 H), 7.
00-7.01 (dd, 1 H), 7.40-7.48 (m, 2 H), 7.53 (s, 1
H), 7.65 (t, 1 H), 8.22-8.45 (dd,dd 2 H), 8.85 (m,
1 H)追加の実施例を下記の表１に示す。

【０１２９】（実施例８）（プロセス８，スキーム８）5-(4'-フルオロフェニル)-3-[4"-(N-メチル-N-アリルア
ミノメチル)-フェニル]-1,2,4-チアゾール(III: R¹ =
H, R² = 4-F, R³ = CH₃, R⁴ =アリル, R⁵ = H, V= N, p
= 1) 氷水浴中で5℃に冷却した100 ml CHCl₃:MeOH (1:1)中の
p-トルニトリル(10.1g, 86.21ミリモル)の溶液にHC1を1
時間飽和に達するまで泡立てる。得られる溶液を10℃で
43時間攪拌し、次いで、減圧下濃縮して淡黄色結晶とし
てp-メチルベンゾイミダート塩酸塩(15.98g, 99%)を得
る。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.44 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 7.3
6 (d, 2H), 8.29 (d, 2H)。

【０１３０】MeOH (100 ml)中のp-メチルベンゾイミダ
ート塩酸塩(8.00g, 43.09 ミリモル)溶液にNH₃/MeOH溶
液(2.68M, 24.12ml, 64.64 ミリモル)を加える。 NH₃の
添加時、混合物のpHはおよそ8.5である。この溶液に塩
化アンモニウム(2.30g, 43.09ミリモル)を加える。反応
混合物を室温で20時間攪拌し、次いで、冷蔵庫中で冷却
し、沈殿物を濾過により除く。母液を濃縮し、粗生成物
を得、限られた量の冷EtOH 中に溶解させ、白色沈殿を
濾過する。ベージュ色の濾液を濃縮し、オフホワイト固
体としてp-メチルベンゾアミジン塩酸塩(7.15g, 97%)を
得る。¹ H NMR (DMSO_d6): δ 2.41 (s, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.
78 (d, 2H), 9.24-9.39(ブロードd, 3H)。

【０１３１】CHCl₃ (100 ml)中のp-メチルベンゾアミジ
ン塩酸塩(5.1 g, 30.0 ミリモル)の混合物にトリエチル
アミン(15.12 g, 20.9 ml, 150.0 ミリモル)を加え、氷
−水浴中で5℃に冷却する。この混合物にゆっくりとCHC
l₃ (10 ml)中のペルクロロメルカプタン(95 %, 6.16 g,
31.5ミリモル)を1時間にわたって加える。黄色溶液を
室温に温める。2時間後、混合物を水(100 ml x 2)そし
てブライン(100 ml)で洗浄する。MgSO₄上で有機層を乾
燥させ、減圧下溶媒を除去して褐色油状物を得る。シリ
カゲルの床上で油状物を精製し、1:1 CHCl₃:ヘキサンで
溶出し、黄色固体として3-(p-トリル)-5-クロロ-1,2,4-
チアジアゾール(2.78g, 44%)を得る。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.41 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 8.1
3 (d, 2H)。

【０１３２】無水THF (20 ml)中の3-(p-トリル)-5-クロ
ロ-1,2,4-チアジアゾール (0.50 g,2.37ミリモル)およ
び[1,3-ビス(ジフェニルホスフイノ)プロパン]ニッケル
(II)クロリド触媒(1.41g, 2.61ミリモル)混合物を氷−
水浴中で冷却する。この混合物に4-フルオロフェニル-
マグネシウムブロミド(THF 中1.0M, 2.5 ml, 2.49 ミリ
モル) を水分および酸素の双方を排除してゆっくりと加
える。この混合物を室温に温め、窒素雰囲気下18時間攪
拌する。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮する。
残留物をCHCl₃ (50 ml)に溶解させ、ブライン(50 ml x
2)で洗浄する。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥さ
せ、濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上で精製し、
3:7 CHCl₃:ヘキサンで溶出し、5-(4'-フルオロフェニ
ル)-3-(p-トリル)-1,2,4-チアジアゾール(0.20g, 31%)
を得る。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.43 (s, 3H) , 7.21-7.32 (m, 4
H) , 8.06 (m, 2H), 8.24(d, 2H)。

【０１３３】CCl₄ (20 ml)中の5-(4'-フルオロフェニ
ル)-3-(p-トリル)-1,2,4-チアジアゾール(0.16 g, 0.59
ミリモル)溶液にNBS (0.11 g, 0.59ミリモル)を加え、
得られた混合物を加熱して36時間還流する。混合物を室
温に冷却し、セライトを通して濾過する。母液を濃縮す
る。クロロホルム(30ml)中に残留物を溶解し、水(30ml)
で洗浄する。MgSO₄上で有機層を乾燥し、濃縮して粗生
成物として5-(4'-フルオロフェニル)-3-(p-ブロモメチ
ルフェニル)-1,2,4-チアジアゾール(0.22g)を得、これ
をさらに精製することなく使用する。¹ H NMR (CDCl₃): δ 4.55 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.5
4 (d, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.35 (d, 2H)。

【０１３４】クロロホルム(15 ml)中の5-(4'-フルオロ
フェニル)-3-(4"-ブロモメチルフェニル)-1,2,4-チアジ
アゾール(0.19 g, 0.54 ミリモル)溶液にクロロホルム
(5 ml)中のN-メチル-アリルアミン(0.14 g, 1.62ミリモ
ル)をゆっくりと加える。この溶液を室温で12時間攪拌
し、水(30 ml)で洗浄する。K₂CO₃上で有機層を乾燥さ
せ、濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフに付し、酢酸エチル:ヘキサン(30:60)で
溶出し、油状物として標記目的化合物を得る (0.10g, 5
5%)。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.23 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.5
7 (s, 2H), 5.12-5.30 (m, 2H), 5.85-6.05 (m, 1H),
7.19 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.32 (d,
2H)。下記の表１に追加の実施例を示す。

【０１３５】（実施例９）（プロセス９、スキーム９）1,3,4-チアジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾール 2-(3'-ニトロフェニル)-5-[4"-(N,N-ジメチルアミノメ
チル)フェニル]-1,3,4-チアジアゾール(IV: R¹ = H, R²
=3-NO₂, R³=R⁴=CH₃, R⁵=H, V=N, p=1)氷浴中で0℃に冷
却したピリジン(40 ml)中の3-ニトロベンゾヒドラジド
(2.16g, 11.92ミリモル)溶液にp-トルオイルクロリド
(1.94 g, 11.92ミリモル)を滴加する。得られる混合物
を室温に暖め、12時間攪拌する。混合物を350 mLの水で
冷やし、30分間攪拌する。得られる沈殿を濾過し、真空
オーブン中で乾燥し、淡黄色固体として1-[(4-メチル)
ベンゾイル]-2-(3-ニトロベンゾイル)ヒドラジンを得る
(2.94g, 82%)。¹ H NMR (DMSO_d6):δ2.40 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.86
(d, 2H), 7.87 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.45 (d, 1
H), 8.76 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.90 (s, 1H)。

【０１３６】ベンゼン(25ml)中の1-[(4-メチル)ベンゾ
イル]-2-(3-ニトロベンゾイル)ヒドラジン(1.40 g, 4.6
8 ミリモル)および Lawesson's 試薬(0.95 g, 2.34ミリ
モル)の混合物をゆっくりと60℃まで加熱する。3時間
後、溶液を濃縮し、35 mlの水で冷やし、加熱して12時
間還流する。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過によ
り沈殿を集める。次いで、沈殿をクロロホルム(100ml)
に溶解し、不溶分を濾過により除く。次いで、濾液をMg
SO₄ 上で乾燥し、濃縮して淡黄色固体として2-(3'-ニト
ロフェニル)-5-(p-トリル)-1,3,4-チアジアゾールを得
る(0.67g, 48%)。¹ H NMR (CDCl₃):δ2.45 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.73
(t, 1H), 7.92 (d, 2H),8.38 (t, 2H), 8.81 (s, 1H)。

【０１３７】CCl₄ (75ml)中の2-(3'-ニトロフェニル)-5
-(p-トリル)-1,3,4-チアジアゾール(0.66 g, 2.22 ミリ
モル)溶液にNBS (0.43g, 2.44ミリモル)を加え、12時間
還流する。次いで、得られた混合物を濃縮し、残留物を
クロロホルム(50ml)に溶解し、飽和NaHCO₃ (50ml)およ
びブライン(50ml)で洗浄する。有機層をMgSO₄上で乾燥
し、濃縮して黄褐色の2-(3'-ニトロフェニル)-5-(p-ブ
ロモメチルフェニル)-1,3,4-チアジアゾールを得る(0.6
9g, 83%)。¹ H NMR (CDCl₃):δ4.51 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.72
(t, 1H), 8.01 (d, 2H),8.39 (t, 2H), 8.80 (s, 1H)。

【０１３８】温EtOH(25ml)中の2-(3'-ニトロフェニル)-
5-(p-ブロモメチルフェニル)-1,3,4-チアジアゾール(0.
69 g, 1.83ミリモル)の懸濁液に過剰のジメチルアミン/
EtOH溶液(約19% w/w, 3ml)を加え、室温で攪拌する。12
時間後、溶液を濃縮し、残留物をクロロホルム(50ml)に
溶解させ、残留物を飽和NaHCO₃ (50ml)およびブライン
で洗浄する。有機層をK₂CO₃上で乾燥し、濃縮して茶色
の固体を得、これをシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フに付し、10% MeOH/CHCl₃ で溶出して褐色の標記化合
物を得る(0.26g, 37%)。¹ H NMR (CDCl₃):δ 2.29 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 7.50
(d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (t, 2
H), 8.82 (s, 1H)。

【０１３９】（実施例９ａ）2-(3'-ニトロフェニル)-5-[4"-(N,N-ジメチルアミノメ
チル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール (V: R¹ = H,
R² = 3-NO₂, R³ = R⁴ = CH₃, R⁵ = H, V = N, p =1) 20mlチオニルクロリド中の1-[(4-メチル)ベンゾイル)]-
2-(3-ニトロベンゾイル)ヒドラジン(1.37g, 4.58 ミリ
モル)懸濁液を加熱して12時間還流する。得られた溶液
を濃縮し、残留物をクロロホルム(50ml)に溶解し、水(5
0ml)およびブライン(50ml)で洗浄する。有機層をMgSO₄
上で乾燥し、濃縮して黄色固体の2-(3'-ニトロフェニ
ル)-5-(p-トリル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.12g, 87
%)を得る。¹ H NMR (CDCl₃):δ 2.47 (s, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.76
(t, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.80 (d, I
H), 8.95 (s, 1H)。

【０１４０】CCl₄(25ml)中の2-(3'-ニトロフェニル)-5-
(p-トリル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.00 g, 3.56ミリ
モル)溶液にNBS (0.43g, 3.74ミリモル)を加え、得られ
る混合物を加熱して還流する。24時間後、溶液を濃縮
し、残留物をクロロホルム(100m)に溶解し、飽和NaHCO₃
(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄する。有機層をMgS
O₄上で乾燥し、黄褐色固体として2-(3'-ニトロフェニ
ル)-5-[(p-ブロモメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジア
ゾールを得る(0.69g, 83%)。¹ H NMR (CDCl₃):δ4.55 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.78
(t, 1H), 8.16 (d, 2H),8.45 (d, 1H), 8.52 (d, 1H),
8.96 (s, 1H)。

【０１４１】温EtOH (25ml)中の2-(3'-ニトロフェニル)
-5-[(p-ブロモメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾー
ル(0.50g, 1.39ミリモル)の溶液に過剰のジメチルアミ
ン/EtOH溶液(約19% w/w, 3ml) を加え、室温で12時間攪
拌する。次いで、溶液を濃縮し、残留物をクロロホルム
(30ml)に溶解し、飽和NaHCO₃ (30ml)およびブライン(30
ml)で洗浄する。有機層をK₂CO₃ 上で乾燥し、濃縮して
黄褐色油状物を得、シリカゲル上のクロマトグラフに付
し、10% MeOH/CHCl₃で溶出して黄褐色固体として標記化
合物を得る(0.22g, 49%)。¹ H NMR (CDCl₃): δ 2.25 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 7.5
4 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.40 (d, 1
H), 8.54 (d, 1H), 8.95 (s, 1H)。

【０１４２】上述の実施例に記載のプロセススキームに
したがって、下記の化合物も製造できた。

【０１４３】

【表１】

【０１４４】

【０１４５】

【０１４６】

【０１４７】生物体：最初の試験にCandida (Candida p
arpsilosis, Candida tropicalis,Candida albicans-AT
CC 36082)の３種の菌株ならびにCryptococcus neoforma
nsを使用した。次いで、第二回目の試験でフルコナゾー
ル耐性菌のCandida albicans、 Candida krusei、 Toru
lopsis glabrata、および Cryptococcus neoformansに
対してSporothrix shenkii およびAspergillus flavus
と共に活性化合物を試験した。この検討ではすべての臨
床菌株をHarbor-UCLA Medical Center, Torrance市, Ca
lifornia州のClinical Microbiology Laboratoryから単
離された血液培養菌だった。菌を4℃でSabourahd Dextr
ose Agar斜面培養基上に維持した。実験のため、各菌の
単一懸濁液を、0.05Mのモルホリンプロパンスルホン酸
( morpholinepropanesulfonic acid :MOPS)含有アミノ
酸(Difco, Detroit, MI)(pH 7.0)含有酵母−窒素系ブロ
ス(yeast-nitrogen base broth :YNB)中の回転ドラム上
で27℃で一夜酵母を増殖させることにより調製した。次
いで、この懸濁液を遠心分離し、0.85% NaClで二回洗浄
した。これに続いて、洗浄した細胞懸濁液を4秒間超音
波処理をした(Branson Sonifier, model 350, Danbury,
CT)。血球計算器中で単一出芽胞子を計測し、0.85% Na
Cl中で所望の濃度に調整した。

【０１４８】抗真菌活性：CandidaおよびCryptococcus
に対する化合物およびフルコナゾールの抗真菌活性をブ
ロス微希釈法(broth microdilution technique)を使用
して決定した。試験化合物をDMSO中1.0 mg/ml比に希釈
し、次いでMOPS含有YNBブロス(pH 7.0)中64 mg/mlに希
釈した（フルコナゾールは対照として使用した）。これ
は各化合物の作業用溶液を提供することになる。96ウエ
ル板を使用して、ウエル１およびウエル3〜12をYNBブロ
スで調製し、化合物溶液の10倍希釈をウエル2〜11に作
成した(濃度範囲は64〜0.125 mg/mlだった)。分光高度
測定のための無菌対照およびブランクとしてウエル１を
供した。ウエル１２を増殖対照として供した。マイクロ
タイター板を、各ウエル2〜11中の10μlとインキュベー
トした(最終接種物寸法10⁴ 菌/ml)。接種した板を35℃
で48時間インキュベートした。MIC値を、ボルテックス
ミキサー(Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industrie
s, Inc., Bolemia, NY)で2分間板の攪拌後、420 nmにお
ける吸光度を測定(Automatic Microplate Reader, DuPo
nt Instruments, Wilmington, DE)することにより分光
光学的に決定した。MIC終点は、対照ウエルと比較して
おおよそ50% (またはそれ以上)の増殖の減少を示す最低
薬物濃度として定義される。濁度分析を用いて、これ
は、ウエル中の濁度が対照の<50%だった最低濃度として
定義される(IC₅₀)。最小細胞溶解濃度(Minimal Cytolyt
ic Concentrations:MCC)を、Sabourahd Dextrose Agar
(SDA)板上に96-ウエル板からすべてのウエルをインキュ
ベートすることにより決定し、35℃で1〜2日間インキュ
ベートし、生存を確認した。

【０１４９】下記の表IIは実施例中の選択した数の抗真
菌活性を示す。

【０１５０】

【表２】

【０１５１】a. MIC = 最小阻止濃度(50% 阻止) b. MCC = 最小細胞溶解濃度 C. すべての値はμg/mlで与えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 Ｃ０７Ｄ 277/28 Ｃ０７Ｄ 277/28 285/08 285/08 285/12 417/04 417/04 285/12 Ａ (72)発明者オレスト・タラス・マシナアメリカ合衆国ペンシルバニア州15239, ピッツバーグ，ローガンズ・フェリー・ロード 3792−ビー (72)発明者イラ・サーカーアメリカ合衆国ペンシルバニア州18411, クラークス・サミット，スカイライン・ドライブ・ノース 102 (72)発明者ジャガディッシュ・チャンドラ・サーカーアメリカ合衆国ペンシルバニア州18411, クラークス・サミット，スカイライン・ドライブ・ノース 102 (72)発明者クリストファー・マーク・リヴィエロアメリカ合衆国ペンシルバニア州18518, オールド・フォージ，チェロキー・レーン 104 Ｆターム(参考） 4C033 AD09 AD17 AD18 AD19 AD20 4C036 AD05 AD08 AD17 AD27 AD28 AD29 AD30 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03 AF01 FA04 FA14 FB01 FC01 4C063 AA01 BB01 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC71 BC82 BC85 BC86 GA12 MA04 NA14 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Arはフェニル、チエニルまたはピリジルであ
り、R¹ およびR²により置換されており、R¹、 R² は同
じかまたは異なり、そして水素、ハロ、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリール
オキシ、アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、またはアミノ
スルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、ジアルキルアミノスルホニルもしくはアルキ
ルアミノスルホニルを表し、R¹ およびR² が一緒に結合
して、 -O-(CH₂)_n-O-（nは1 または 2の値を有する整数
である）を形成し、R³ およびR⁴ は同じかまたは異な
り、水素、アルキル（場合により、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボ
キシにより置換され得る）、アルケニル、アルキニル、
またはアシルを表し、R³およびR⁴ が一緒に結合して-(C
H₂)m-Q-(CH₂)m'-（QはCH₂、O、S(O)_n または NR ⁷ の中
から選択され、ここで、nは0、1もしくは2の値を有する
整数であり、R⁷は低級アルキルであり、そしてm および
m'は2の値を有する整数であり、但し、QがCH₂のとき、
m'は１の値をとることもできる）を形成することがで
き、R⁵ はH、ハロ、OR、OH、NO₂、NH₂ およびNHCORであ
り、ここで、Rはアルキル、低級アルキルもしくはアリ
ールであり、X はN、OまたはSであり、YはNまたはSであ
り、但し、X is OまたはSのとき、YはNでなければなら
ず、ZがN、CR⁸,ここで、R⁸ は水素、ハロ、低級アルキ
ルまたはアルコキシカルボニルであり、但し、X、Y、 Z
はすべて同時にNであることができない、VR³R⁴ は窒素
を介して結合されるピロール、イミダゾール、1,3,4-ト
リアゾール、1,2,4-トリアゾール、およびピラゾールの
中から選択される複素環を表し、V はN、OまたはSであ
り、そしてP は1〜3である。）の化合物ならびに非毒性
の薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】式：【化２】（式中、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p およびVは各々請求項
１で定義したとおりであり、R⁶ は水素、ハロゲン、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、低級アルキル、ヒド
ロキシおよび低級アルコキシである。）の請求項１に記
載の化合物ならびに非毒性の薬学的に許容できるその
塩。
【請求項３】式：【化３】（式中、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p およびV は請求項１で
定義したとおりである。）の請求項１に記載の化合物な
らびに非毒性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】式：【化４】（式中、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p およびV は請求項１で
定義したとおりである。）の請求項１に記載の化合物な
らびに非毒性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】式：【化５】（式中、R¹, R², R³, R⁴, R⁵, p およびV は請求項１で
定義したとおりである。）の請求項１に記載の化合物な
らびに非毒性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】式：【化６】（式中、R¹, R², R³, R⁴は請求項１で定義したとおりで
ある。）の請求項２に記載の化合物ならびに非毒性の薬
学的に許容できるその塩。
【請求項７】式：【化７】（式中、R¹, R², R³, R⁴は請求項１で定義したとおりで
あり、XはOまたはSである。）の請求項４に記載の化合
物ならびに非毒性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】式：【化８】（式中、R¹, R², R³, R⁴は請求項１で定義したとおりで
ある。）の請求項５に記載の化合物ならびに非毒性の薬
学的に許容できるその塩。
【請求項９】下式【化９】（式中、A_R はピリジル、ハロ置換ピリジルおよび【化１０】の中から選択され、ここで、R⁸ は水素、ハロ、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメトキシ、ピロリル、低級ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルキニ
ルおよびトリメチルシリル低級アルキニルであり、R⁹
は水素、ニトロ、低級アルコキシまたはシアノであり、
XはSまたはOであり、Y はCHまたはNであり、ZはCHまた
はNであり、Bは低級アルキレンまたは低級アルキニレン
であり、DはSR ¹⁰、 OR¹¹ またはN(R¹²R¹³)であり、ここ
で、R¹⁰ はジ低級アルキルアミノアルキルであり、R¹¹
は低級アルケニル、低級アルキニルもしくは低級アルコ
キシアルキルであり、R¹² およびR¹³ は同じかまたは異
なり、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、フルフリル、低級アルコキシアルキル、低級シ
クロアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、低級アルキルアミノアルキル、単環
低級アルキル、ジ低級アルキルアミノアルキルカルボニ
ルであり、R¹² およびR¹³ が一緒に結合して-CH₂CH₂N(R
¹⁴)CH₂CH₂- もしくは-CH₂CH₂SCH₂CH₂-を形成することが
でき、ここで、R¹⁴ は低級アルキルを表し、そしてR¹⁵
は水素、ニトロ、アミノ、低級アルカンアミドまたはヒ
ドロキシである。）からなる群から選択される請求項１
に記載のアゾールならびに非毒性の薬学的に許容できる
その塩。
【請求項１０】式：【化１１】（式中、R⁸ は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、トリフル
オロメトキシ、ピロール、低級アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、低級アルキニル、トリメチルシリル
低級アルキニルであり、R⁹ は水素、ニトロ、低級アル
コキシまたはシアノであり、R¹² およびR¹³ は同じかま
たは異なり、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、フルフリル、低級アルコキシアルキル、
低級シクロアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、
ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルアミノアルキ
ル、単環低級アルキル、ジ低級アルキルアミノアルキル
カルボニルであり、またはR¹² およびR¹³ が一緒に結合
して-CH₂CH₂N(R¹⁴)CH₂CH₂-もしくは-CH₂CH₂SCH₂CH₂-を
形成することができ、ここで、R¹⁴ は低級アルキルを表
し、R¹⁵ は水素、ニトロ、アミノ、低級アルカンアミド
またはヒドロキシであり、そしてnは1〜3の値を有する
整数である。）の請求項９に記載のアゾールならびに非
毒性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】式：【化１２】（式中、R¹⁶ は水素、ハロ、ニトロ、低級アルコキシ、
シアノ、トリフルオロメチルまたは低級アルキルであ
り、R¹⁷ 水素、ニトロ、ハロゲンまたはシアノであり、
R¹⁸ およびR¹⁹ は同じかまたは異なり、水素、低級アル
キル、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノアルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキルおよび低級アルキルアミノ
アルキルであり、そしてR²⁰ は水素またはヒドロキシで
ある。）の請求項１０に記載のチアゾールならびに非毒
性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】式：【化１３】（式中、XはSまたはOであり、R²¹ は水素および低級ア
ルコキシから選択され、R ²² は水素およびニトロの中か
ら選択され、そしてR²³ およびR²⁴ は低級アルキルであ
る。）の請求項９に記載のアゾールならびに非毒性の薬
学的に許容できるその塩。
【請求項１３】式：【化１４】（式中、EはSR²⁶ またはNR²⁷R²⁸ であり、ここで、R²⁶
はジ低級アルキルアミノアルキルであり、R²⁷ およびR
²⁸ は同じかまたは異なり、低級アルキルおよび低級ア
ルケニルである。）の請求項９に記載のアゾールならび
に非毒性の薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】 [(アリルアミノメチル)フェニル]-チ
アゾール2-(4'-ニトロフェニル)-4-[4"-(N-メチル-N-ア
リルアミノメチル)フェニル]-チアゾール。
【請求項１５】 2-(3'-ニトロフェニル)-4-[4"-(N-メ
チル-N-アリルアミノメチル)フェニル]チアゾール。
【請求項１６】 2-(4'-メトキシ-3-ニトロフェニル)-4
-[4"-(ジメチルアミノメチル)フェニル］チアゾール。
【請求項１７】 2-(4'-メトキシ-3-ニトロフェニル)-4
-[4"-N-メチル-N-アリルアミノメチル)フェニル]チアゾ
ール。
【請求項１８】有効量の請求項１に記載の化合物と薬
学的に許容できるキャリヤーとを含む医薬組成物。
【請求項１９】哺乳類宿主に単位投与形態中の有効量
の請求項１に記載の化合物を投与することを含む真菌感
染の治療方法。
【請求項２０】開示した各プロセススキームを使用し
て請求項１に記載の化合物を製造する方法。