JP2011513381A - 免疫調節剤としてのピリジン−2−イル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するT及びBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1アゴニズムの結果としての循環T/Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1/EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
Aは、
R1は、メチル、エチル又はメトキシを表し;R2は水素を表し;かつR3は、C2−5−アルキル又はC1−4−アルコキシを表すか;又は
R1は、C2−5−アルキル又はC1−4−アルコキシを表し;R2は水素を表し;かつR3は、メチル又はエチルを表すか;又は
R1は、メチル、エチル又はメトキシを表し;R2はC3−5−アルキルを表し;かつR3は水素を表し;
R4は、水素又はメトキシを表し;
R5は、水素、C1−3−アルキル,又はメトキシを表し;
R6は、−CH2−(CH2)n−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−2−アルキル)−C1−2−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)n−NR61R62、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、−OCH2−(CH2)n−NHSO2R63、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−OCH2−(CH2)n−NHCOR64又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、1−(C1−5−アルキルカルボキシ)メチル、2−カルボキシエチル、2−(C1−5−アルキルカルボキシ)エチル、2−アミノエチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
R62は、水素又はメチルを表し;
R63は、C1−3−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、2−アミノエチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
nは、整数の1又は2を表し;そして
R7は、水素、メチル又はクロロを表す。
R1が、メチル又はメトキシを表し;R2が水素を表し;かつR3がC4−アルキルを表すか;又は
R1がC4−アルキルを表し;R2が水素を表し;かつR3がメチルを表すか;又は
R1がメチルを表し;R2がC4−アルキルを表し;かつR3が水素を表し;
R4が水素を表し;
R5がメチル又はエチルを表し;
R6が、−CH2−(CH2)n−CONR61R62、ヒドロキシ、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し;
R61が、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル又は2−アミノエチルを表し;
R62が水素を表し;
R64がヒドロキシメチルを表し;
nが整数の1を表し;そして
R7がメチルを表す、態様i)に従うピリジン誘導体に関する。
Aが、
R1がメチル又はメトキシを表し;R2が水素を表し;かつR3が、イソブチル又は1−エチル−プロピル等のC2−5−アルキルを表すか;又は
R1が、イソブチル等のC2−5−アルキルを表し;R2が水素を表し;かつR3がメチルを表すか;又は
R1がメチルを表し;R2が、イソブチル等のC3−5−アルキルを表し;かつR3が水素を表し;
R4が水素又はメトキシを表し;
R5が水素,(メチル、エチル又はn−プロピル等の)C1−3−アルキル又はメトキシを表し;
R6が、−CH2−(CH2)n−CONR61R62、ヒドロキシ,(2−ヒドロキシ−エトキシ等の)ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ,(ジ−(ヒドロキシメチル)−メトキシ又は3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−プロポキシ等の)ジ−(ヒドロキシ−C1−2−アルキル)−C1−2−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)n−NR61R62、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、−OCH2−(CH2)n−NHSO2R63、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−OCH2−(CH2)n−NHCOR64又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し;
R61が、水素、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−カルボキシエチル,(2−(メチルカルボキシ)エチル等の)2−(C1−5−アルキルカルボキシ)エチル又は2−アミノエチルを表し;
R62が水素又はメチルを表し;
R63が、(エチル等の)C1−3−アルキル又はジメチルアミノを表し;
R64がヒドロキシメチル又はメチルアミノメチルを表し;
nが整数の1を表し;そして
R7が水素、メチル又はクロロを表す、
態様i)に従うピリジン誘導体に関する。
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−{4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(R)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド;及び
3−(3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸。
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミン;
3−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミノ)−プロピオン酸;
N−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,3−ジオール;
(S)−1−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール;
エタンスルホン酸((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸;
(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド。
(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−3−(2−クロロ−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−クロロ−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
N−((2S)−3−{2−エチル−4−[3−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド。
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
aq. 水性
BOC tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
Burgess試薬 メトキシカルボニルスルファモイル
トリエチルアンモニウムヒドロキシド
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA Huenig塩基、ジエチルイソプロピルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−κP)フェロセン
DPPP 1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミド
Et エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュ・クロマトグラフィー
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Lit. 文献
MeCN アセトニトリル
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc 酢酸ナトリウム
NEt3 トリエチルアミン
OAc アセテート
org. 有機
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
prep. 分取用
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1−リン酸
TBME 第三(tert.)−ブチルメチルエーテル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
a) 2,5−ジブロモ−4−ピコリン(9.00g、35.9mmol)のDME(96mL)中の溶液に、2,4,6−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体(8.63g、35.9mmol)と2N K2CO3−水溶液(36mL)を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Pd(PPh3)4(746mg、0.646mmol)を添加する。混合物を80℃にて15h攪拌した後、rtに冷却し、ジエチルエーテル(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3−水溶液(2x30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、9:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、5−ブロモ−4−メチル−2−ビニル−ピリジン(7.04g)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.75min;[M+1]+=198.22;1H NMR(CDCl3):δ 2.41(s、3H)、5.50(d、J=10.8Hz、1H)、6.21(d、J=17.3Hz、1H)、6.74(dd、J=17.3、10.8Hz、1H)、7.22(s、1H)、8.59(s、1H)。
a) n−BuLi(21.1mL、33.8mmol、1.6M)のTHF中の溶液を−78℃に冷却した後、2,6−ジクロロピリジン(5.0g、33.8mmol)のTHF(36mL)中の溶液を、20minに渡って滴下する。反応混合物を−78℃にて30min攪拌し、次いでヨードメタン(4.79g、33.8mmol)を添加する。混合物を30min攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を用いて、−78℃にてクェンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、19:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、2,6−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(2.34g)を、位置異性体、2,6−ジクロロ−3−メチル−ピリジンを含む無色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.89min、[M+1]+=161.97。
a) メチル 6−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシラートを、エチル 6−クロロ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシラートと同様に製造する;LC−MS**:tR=0.49min、[M+1]+=186.25;1H NMR(CDCl3): δ2.46(s、3H)、4.02(s、3H)、7.37(s、1H)、7.92(s、1H)。
a) 4−ブロモ−2−メチル−ピリジン(5.70g、32.14mmol)のメタノール(100mL)中の溶液に、H2SO4(0.3mL)を添加する。混合物を加熱還流した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム(7.33g、32.14mmol)の水(53mL)中の溶液を、注意深く添加する。混合物を還流下2h攪拌した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム(2x7.33g)を、飽和水溶液としてさらに2回添加する。攪拌を還流下で3h続ける。メタノールを減圧下で除去し、そして残った溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてEAで抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、3:7で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、(4−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−メタノール(1.31g)を薄黄色の固体として得る;LC−MS:tR=0.31min;[M+1]+=201.96;1H NMR(CDCl3): δ2.55(s、3H)、3.59(s br、1H)、4.72(s br、2H)、7.28(s、2H)。
a) 6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸(5.00g、26.7mmol)のエタノール(75mL)中の攪拌溶液に、クロロトリメチルシラン(15mL)を添加する。反応混合物をrtにて16h攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残った残渣を真空乾燥して、6−クロロ−4−メトキシ−2−カルボン酸 エチルエステル(5.95g)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.85min;[M+1]+=215.97;1H NMR(CDCl3): δ1.44(t、J=7.0Hz、3H)、3.94(s、3H)、4.48(q、J=7.0Hz、2H)、7.01(d、J=2.0Hz、1H)、7.61(d、J=2.0Hz、1H)。
a) 6−クロロ−4−メトキシ−2−カルボン酸 メチルエステル(1.89g)を、6−クロロ−4−メトキシピリジン−2−カルボン酸(2.00g;10.7mmol)を出発物質として、6−クロロ−4−メトキシ−2−カルボン酸 エチルエステルと同様に製造する;LC−MS**:tR=0.48min;[M+1]+=202.23;1H NMR(CDCl3): δ3.95(s、3H)、4.01(s、3H)、7.03(d、J=2.3Hz、1H)、7.63(d、J=2.3Hz、1H)。
a) 5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸 イソプロピルエステル(655mg、2.78mmol、対応するエチルエステルと同様に製造。)の、メタノール中7N NH3(40mL)中の溶液を、封止したバイアル中で75℃にて72h攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣を再びメタノール中7N NH3中に溶解する。得られる溶液を再び75℃にて24h攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸アミド(535mg)を得る;LC−MS:tR=0.80min;[M+1]+=193.01。この物質をDCM(20mL)に溶解し、そしてピリジン(1.08g、11.13mmol)を添加する。混合物をrtにて5min攪拌した後、トリフルオロ酢酸無水物(1.75g、1.18mmol)を滴下する。混合物をrtにて16h攪拌する。混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3x50mL)と塩水(brine)(50mL)で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のEA勾配で溶出する、シリカゲル上のMPLCで精製して、5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(106mg)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.96min;[M+1]+=175.03。
表題化合物を、3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順(A.K.Chakraborti、G.Kaur、Tetrahedron 55(1999)13265−13268)に従って製造する;LC−MS:tR=0.90min;1H NMR(CDCl3): δ1.24(t、J=7.6Hz、3H)、2.26(s、3H)、2.63(q、J=7.6Hz、2H)、5.19(s、1H)、7.30(s、2H)。
表題化合物を、購入可能な2−クロロ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.85min。1H NMR(CDCl3): δ 2.33(s、3H)、6.10(s、1H)、7.38(s、1H)、7.53(d、J=1.8Hz、1H)。
表題化合物を、購入可能な2−ヒドロキシ−3−メトキシ−トルエンから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.84min。1H NMR(CDCl3): δ2.27(s、3H)、3.93(s、3H)、6.24(s、1H)、6.97(d、J=1.3Hz、1H)、7.12(s、1H)。
表題化合物を、購入可能な3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.82min;1H NMR(CDCl3): δ3.98(s、3H)、6.36(s、1H)、7.04(s、1H)、7.34(s、1H)。
表題化合物を、購入可能な4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順(3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルを見よ。)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.74min。1H NMR(D6−DMSO): δ3.84(s、3H)、6.47(d、J=8.5Hz、1H)、6.54(s、1H)、7.49(d、J=8.5Hz、1H)、10.6(s、1H)。
表題化合物を、購入可能な4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順(例えば、E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、Synthesis 2003、899−905)に従って製造する;1H NMR(CD3OD): δ7.20(s、2H)、2.20(s、6H)。
表題化合物を、購入可能な2−エチル−6−メチル−フェノールから、文献の手順(G.Trapani、A.Latrofa、M.Franco、C.Altomare、E.Sanna、M.Usala、G.Biggio、G.Liso、J.Med.Chem. 41(1998)1846−1854;A.K.Chakraborti、G.Kaur、Tetrahedron 55(1999)13265−13268;E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、Synthesis 2003、899−905)に従って製造する;LC−MS:tR=0.55min;1H NMR(D6−DMSO): δ9.25(s br、1H)、7.21(s、2H)、5.56(s、2H)、2.55(q、J=7.6Hz、2H)、2.15(s、3H)、1.10(t、J=7.6Hz、3H)。
表題化合物を、購入可能な2−メチル−6−プロピル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.Rothら、J.Med.Chem. 31(1988)122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。)と同様に製造する;LC−MS:tR=0.54min;[M+1]+=209.43;1H NMR(D6−DMSO): δ0.90(t、J=7.3Hz、3H)、1.48−1.59(m、3H)、2.19(s、3H)、2.56(t、J=7.3Hz、2H)、7.37(s、1H)、7.40(s、1H)、9.34(s、1H)。
表題化合物を、購入可能な2−クロロ−6−メチル−フェノールから、文献の手順(例えば、B.Rothら、J.Med.Chem. 31(1988)122−129;及び3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。)と同様に製造する;3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒド:LC−MS:tR=0.49min;[M+1]+=201.00;1H NMR δ2.24(s、2H)、2.35(s、4H)、5.98(s br、1H)、7.59(d、J=1.8Hz、1H)、7.73(d、J=1.8Hz、1H)、9.80(s、1 H);3−クロロ−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン:1H NMR(D6−DMSO): δ2.21(s、3H)、5.72(s br、2H)、7.40(s、1H)、7.48(s、1H)、9.29(s br、1H)、9.48(s br、1H)。
a) 3,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(5.0g、34.0mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、rac−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノール(4.49g、34.0mmol)、次いでトリフェニルホスフィン(13.4g、50.9mmol)を添加する。混合物を氷浴を用いて冷却した後、DEAD(8.87g、50.9mmol、トルエン中の40%溶液を23.4mL。)を滴下する。混合物をrtにて1h攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、ヘプタン:EA、99:1〜92:8で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル(7.20g)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.99min、[M+1]+=検出されず。
表題化合物を、(S)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノールを用いて、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する;LC−MS:tR=0.67min、[M+1]+=295.01。
表題化合物を、3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルと(R)−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−メタノールから、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する;LC−MS**:tR=0.46min、[M+H]+=309.23;1H NMR(D6−DMSO): δ1.17(t、J=7.5Hz、3H)、1.33(s、3H)、1.38(s、3H)、2.25(s、3H)、2.57−2.69(m、2H)、3.73−3.84(m、3H)、4.12(t、J=7.0Hz、1H)、4.39−4.45(m、1H)、5.76(s br、2H)、7.34(s、1H)、7.36(s、1H)、9.47(s、1H)。
表題化合物を、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールから、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様にして、無色の油状物(1.39g)として得る;LC−MS:tR=0.66min、[M+H]+=314.96。
表題化合物を、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールから、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様にして、ベージュ色の油状物(1.16g)として得る;LC−MS:tR=0.65min、[M+H]+=311.0。
表題化合物を、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する;LC−MS:tR=0.42min、[M+H]+=331.17;1H NMR(D6−DMSO): δ1.30(s、3H)、1.34(s、3H)、3.86(s、3H)、3.87−3.93(m、2H)、4.00−4.12(m、2H)、4.36(quint、J=5.8Hz、1H)、5.90(s、2H)、7.32(d、J=2.0Hz、1H)、7.34(d、J=2.0Hz、1H)、9.71(s、1H)。
表題化合物を、4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾニトリルとL−α,β−イソプロピリデングリセロールから、rac−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−N−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、ベージュ色の油状物(2.46g)として得る;LC−MS:tR=0.62min、[M+H]+=296.97。
a) 3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル(5.06g、31.4mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、PPh3(9.06g、34.5mmol)と(R)−グリシドール(2.29mL、34.5mmol)を添加する。混合物を0℃に冷却した後、トルエン中DEAD(15.8mL、34.5mmol)を添加する。混合物を18h攪拌しつつ、rtに加熱する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル(5.85g)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.96min;[M+42]+=259.08。
a) (S)−4−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロポキシ)−3−エチル−5−メチルベンゾニトリル(6.23g、26.59mmol)のTHF(150mL)中の溶液に、グリコール酸(2.43g、31.9mmol)、HOBt(4.31g、31.9mmol)及びEDC塩酸塩(6.12g、31.9mmol)を添加する。混合物をrtにて18h攪拌した後、sat.aq.NaHCO3で希釈し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、8%のメタノールを含むDCMを用いたCCで精製して、(S)−N−[3−(4−シアノ−2−エチル−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド(7.03g)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.74min;[M+1]+=293.10;1H NMR(CDCl3): δ1.25(t、J=7.5Hz、3H)、2.32(s、3H)、 2.69(q、J=7.5Hz、2H)、3.48−3.56(m、3H)、3.70−3.90(m、3H)、4.19(s、br、3H)、7.06(m、1H)、7.36(s、1H)、7.38(s、1H)。
表題化合物を、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する;LC−MS:tR=0.23min、[M+1]+=312.25。
a) 3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル(5.06g、31.4mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、PPh3(9.06g、34.5mmol)と(R)−グリシドール(2.29mL、34.5mmol)を添加する。混合物を0℃に冷却した後、トルエン中のDEAD(15.8mL、34.5mmol)を添加する。混合物を18h攪拌しつつ、rtに温める。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル(5.85g)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.96min;[M+42]+=259.08。
表題化合物を、3−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリルから、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ベージュ色のワックス(1.1g)として得る;LC−MS:tR=0.48min、[M+H]+=331.94。
表題化合物を、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンゾニトリルから、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、赤みがかった油状物(1.3g)として得る;LC−MS:tR=0.49min、[M+H]+=327.98。
3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル(480mg、2.98mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(1.17g、4.47mmol)と(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イル)−メタノール(478mg、3.28mmol)を添加する。混合物を4℃に冷却した後、DEAD(1.94g、4.47mmol、トルエン中の40%溶液を2.05mL。)を添加する。攪拌を4℃にて15min、次いでrtにて1h続ける。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、9:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメトキシ)−3−エチル−5−メチル−ベンゾニトリル(240mg)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.04min;[M+1+CH3CN]+=330.97。この物質(240mg、829μmol)のメタノール(5mL)中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩(86mg、1.24mmol)とNaHCO3(104mg、1.24mmol)を添加する。混合物を60℃にて5h攪拌した後、EAで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物(280mg)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.72min;[M+1+CH3CN]+=323.01。
a) H2SO4(150mL)の水(250mL)中の氷冷溶液に、2−エチル−6−メチルアニリン(15.0g、111mmol)を添加する。溶液を氷(150g)で処理した後、NaNO2(10.7g、155mmol)の、水(150mL)と氷(50g)中の溶液を滴下する。混合物を0℃にて1h攪拌する。50% aq.H2SO4(200mL)を添加し、そして攪拌をrtにて18h続ける。混合物をDCMで抽出し、そして有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン:EA、9:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、2−エチル−6−メチル−フェノール(8.6g)を暗赤色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.89min;1H NMR(CDCl3): δ7.03−6.95(m、2H)、6.80(t、J=7.6Hz、1H)、4.60(s、1H)、2.64(q、J=7.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.24(t、J=7.6Hz、3H)。
表題化合物を、下記のように、4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸 ヒドラジドと同様に製造する;LC−MS:tR=0.78min;[M+1]+=271.19;1H NMR(CDCl3): δ2.30(s、6H)、3.86(s br、2H)、4.82(s、2H)、7.30−7.50(m、7H)、7.58(s br、1H)。
a) 3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアルデヒド(34.9g、0.213mol、2−エチル−6−メチル−フェノールから、3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献に従って製造。)のMeCN(350mL)中の溶液に、K2CO3(58.7g、0.425mol)と臭化ベンジル(36.4g、0.213mol)を添加する。混合物を60℃にて2h攪拌した後、rtに冷却し、水で希釈し、そしてEAで2回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製の4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−ベンズアルデヒド(45g)をオレンジ色の油状物として得る。1H NMR(CDCl3): δ1.29(t、J=7.5Hz、3H)、2.40(s、3H)、2.77(q、J=7.8Hz、2H)、4.90(s、2H)、7.31−7.52(m、5H)、7.62(d、J=1.5Hz、1H)、7.66(d、J=1.8Hz、1H)、9.94(s、1H)。
a) 4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−安息香酸 メチルエステル(7.52g、41.7mmol)の、DCM(250mL)とピリジン(10mL)中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(13.0g、45.9mmol)を20minに渡って添加する。添加完了後すぐに氷浴を外し、そして反応液をrtにてさらに1h攪拌する。混合物をDCM(150mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、ヘプタン:EA、9:1で溶出する、シリカゲル上ので精製して、3,5−ジメチル−4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−安息香酸 メチルエステル(11.8g)を無色の細かい針状物として得る;LC−MS:tR=1.08min。
表題化合物を、3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,6−ジメチル−フェニル]−プロピオン酸 tert−ブチルエステルと同様に製造する;1H NMR(CDCl3): δ1.26(t、J=7.5Hz、3H)、2.34−2.41(m、5H)、2.70(q、J=7.8Hz、2H)、2.94−3.01(m、2H)、4.85(s br、1H)、7.28(s、1H)、7.32(s、1H)。
a) 5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(246mg、1.07mmol)とDIPEA(415mg、3.21mmol)の、DMF(4mL)中の溶液に、PyBOP(589mg、1.13mmol)を0℃にて添加する。混合物を0℃にて15min攪拌した後、3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェニル]−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(328mg、1.07mmol)を添加し、そして攪拌を0℃にて1h続ける。水の添加により反応をクェンチし、混合物を飽和NaHCO3−水溶液で希釈し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドロキシ−アミジンエステル中間体を得る;LC−MS:tR=1.10min、[M+H]+=482.27。この物質をジオキサン(10mL)に溶解し、そして混合物を80℃にて15h攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(420mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.26min、[M+H]+=464.34。
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、0.435mmol)とDIPEA(169mg、1.31mmol)の、DMF(5mL)中の溶液に、TBTU(210mg、0.653mmol)を0℃にて添加する。混合物を0℃にて15min攪拌した後、N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセト−アミド(170mg、0.522mmol)を添加する。攪拌を0℃にて1h続ける。水の添加により反応をクェンチする。混合物を飽和NaHCO3−水溶液で希釈し、そしてEA、及びDCMで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドロキシ−アミジンエステル中間体を得る。この物質をジオキサン(5mL)に溶解し、そして混合物を80℃にて24h攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、メタノール中10%7N NH3を含むDCMを用いたprep.TLCプレート上で、次いでprep.HPLCで精製し、表題化合物(21mg)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.00min、[M+H]+=483.26;1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.8Hz、6H)、1.29(t、J=7.5Hz、3H)、2.21(hept、J=6.8Hz、1H)、2.36(s、3H)、2.48(s、3H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、2.79(d、J=7.3Hz、2H)、3.47−3.55(m、1H)、3.74−3.92(m、3H)、4.16−4.24(m、3H)、7.18(s、1H)、7.23(t br、J=5.8Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.90(s、1H)、7.99(s、1H)。
2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール
4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(480mg、2.09mmol)とDIPEA(810mg、6.27mmol)の、DMF(20mL)中の溶液に、PyBOP(1150mg、2.21mmol)を0℃にて添加する。混合物を0℃にて15min攪拌した後、3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(429mg、2.21mmol)を添加し、そして攪拌を0℃にて1h続ける。水の添加により反応をクェンチし、混合物を飽和NaHCO3−水溶液で希釈し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドロキシ−アミジンエステル中間体を得る;LC−MS:tR=0.90min、[M+H]+=370.16。この物質をジオキサン(10mL)に溶解し、そして混合物を80℃にて15h攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、表題化合物(112mg)を薄紫色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.12min、[M+H]+=352.17。
(S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール
2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール(41mg、0.116mmol)の、イソプロパノール(3mL)と3N aq.NaOH(0.4mL)中の溶液に、(S)−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(66mg、0.577mmol)を添加する。混合物を65℃にて16h攪拌した後、(S)−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(66mg、0.577mmol)と3N aq.NaOH(0.4mL)をさらに添加する。攪拌を65℃にて24h続ける。混合物をrtに冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、DCM:メタノール、9:1を用いて、prep.TLC上で精製し、表題化合物(16mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.02min、[M+H]+=426.17。
(S)−1−アミノ−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−2−オール
a) 2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール(79mg、0.224mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、(R)−(+)−グリシドール(25mg、0.335mmol)とトリフェニルホスフィン(88mg、0.335mmol)を添加する。混合物を攪拌し、そして0℃に冷却した後、DEAD(58mg、0.335mmol、トルエン中の40%溶液として。)を添加する。混合物をrtに温め、そして攪拌を4h続ける。(R)−(+)−グリシドール(8mg、0.112mmol)、トリフェニルホスフィン(30mg、0.112mmol)及びDEAD(19mg、0.112mmol)をさらに添加する。攪拌を4h続けた後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3を用いてprep.TLC上で精製し、2−[3−((S)−3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−4−イソブチル−6−メチル−ピリジン(46mg)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.17min、[M+H]+=408.19。
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
(S)−1−アミノ−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−2−オール(36mg、86μmol)、HOBt(14mg、103μmol)及びグリコール酸(8mg、103μmol)の、THF(3mL)中の溶液に、EDC HCl(20mg、103μmol)を添加する。混合物をrtにて18h攪拌した後、飽和NaHCO3−水溶液で希釈し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、11%のメタノールを含むDCMを用いて、prep.TLCで精製し、表題化合物(36mg)を薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.98min、[M+H]+=483.21;1H NMR(CDCl3): δ0.98(d、J=6.3Hz、6H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H)、1.97−2.08(m、1H)、2.38(s、3H)、2.59(d、J=6.8Hz、2H)、2.69−2.78(m、5H)、2.81(s br、1H)、3.42(s br、1H)。3.48−3.57(m、2H)、3.74−3.93(m、2H)、4.17−4.25(m、3H)、7.05(s br、1H)、7.19(s、1H)、7.93(s、1H)、7.94(s、2H)。
4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノール
表題化合物を、6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と4,N−ジヒドロキシ−3,5−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例2と同様に製造する;LC−MS:tR=1.01min、[M+H]+=354.28;1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.8Hz、6H)、2.19−2.28(m、1H)、2.35(s、6H)、2.78(d、J=7.5Hz、2H)、3.98(s、3H)、4.96(s、1H)、6.85(d、J=2.3Hz、1H)、7.70(d、J=2.3Hz、1H)、7.88(s、2H)。
1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.5Hz、6H)、2.16−2.27(m、1H)、2.36(s、6H)、2.78(d、J=7.3Hz、2H)、3.47−3.71(m、2H)、3.72−3.92(m、4H)、3.98(s、3H)、4.14−4.23(m、3H)、6.86(d、J=2.3Hz、1H)、7.15(t、J=5.3Hz)、7.69(d、J=2.0Hz、1H)、7.88(s、2H)。
2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール
表題化合物を、6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例2と同様に製造する;LC−MS:tR=1.11min、[M+H]+=368.12;1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.8Hz、6H)、1.32(t、J=7.8Hz、3H)、2.24(hept、J=6.8Hz)、2.35(s、3H)、2.73(q、J=7.8Hz、2H)、2.78(d、J=7.3Hz、2H)、3.98(s、3H)、5.02(s、1H)、6.85(d、J=1.3Hz、1H)、7.70(d、J=1.3Hz、1H)、7.89(s、2H)。
1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、2.18−2.28(m、1H)、2.37(s、3H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.78(d、J=7.3Hz、2H)、3.01(s br、1H)、3.46−3.56(m、2H)、3.74−3.93(m、3H)、3.98(s、3H)、4.16−4.24(m、3H)、6.86(s、1H)、7.08(s br、1H)、7.70(s、1H)、7.90(s、1H)、7.91(s、1H)。
4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノール
a) 6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(270mg、1.10mmol)、4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−安息香酸ヒドラジド(327mg、1.21mmol)及びDIPEA(455mg、3.52mmol)の、DCM(15mL)中の溶液に、PyBOP(858mg、1.65mmol)を0℃にて添加する。混合物をrtにて30min攪拌し、反応液をジエチルエーテルで希釈し、そして1N NaOH水溶液、次いで1M NaH2PO4水溶液で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドラジド中間体を得る;LC−MS:tR=1.00min、[M+H]+=462.23。この物質(1.13g)をDCM(15mL)及びピリジン(1mL)に溶解し、そして混合物を0℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.38g、4.89mmol)を滴下する。混合物をrtに温め、そして攪拌を16h続ける。3−ジメチルアミノ−1−プロピルアミン(50mg、0.49mmol)の添加により反応をクェンチする。混合物を、1N NaH2PO4水溶液で2回、次いで水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、4:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、2−[5−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン(414mg)を黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.15min、[M+H]+=444.21。
1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.8Hz、6H)、2.15(s br、1H)、2.19−2.27(m、1H)、2.39(s、6H)、2.78(d、J=7.3Hz、2H)、3.82−3.97(m、5H)、3.98(s、3H)、4.13−4.20(m、1H)、6.86(d、J=2.3Hz、1H)、7.70(d、J=2.0Hz、1H)、7.91(s、2H)。
2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノール
表題化合物を、6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸と4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸ヒドラジドを出発物質として、実施例18と同様に製造する;LC−MS:tR=1.04min、[M+H]+=368.33。
1H NMR(CDCl3): δ1.01(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H)、2.19−2.28(m、1H)、2.39(s、3H)、2.70−2.79(m、4H)、3.49−3.58(m、1H)、3.76−3.93(m、4H)、3.97(s、3H)、4.18−4.25(m、3H)、6.82(d、J=2.0Hz、1H)、7.07(s br、1H)、7.66(d、J=2.0Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.91(s、1H)。
2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール
表題化合物を、5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸と3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例2と同様に製造する;LC−MS:tR=1.12min、[M+H]+=352.12。
1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.8Hz、6H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H)、1.89−2.01(m、1H)、2.10(t br、J=5.8Hz、1H)、2.40(s、3H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.3Hz、2H)、2.72−2.80(m、3H)、3.81−3.98(m、4H)、4.13−4.20(m、1H)、7.95(s、1H)、7.96(s、1H)、8.09(s、1H)、8.55(s、1H)。
1H NMR(CDCl3): δ0.99(d、J=6.8Hz、6H)、1.29(t、J=7.5Hz、3H)、1.94(hept、J=6.8Hz)、2.36(s、3H)、2.46(s、3H)、2.62(d、J=7.0Hz、2H)、2.72(q、J=7.5Hz、2H)、3.37(s br、1H)、3.47−3.55(m、1H)、3.64(s br、2H)、3.74−3.92(m、3H)、4.16−4.24(m、3H)、7.16(t、J=5.3Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、8.09(s、1H)、8.53(s、1H)。
3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−N−メチル−プロピオンアミド
3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸(40mg、89μmol)のDMF(5mL)中の溶液に、DIPEA(35mg、268μmol)を添加する。混合物を0℃に冷却した後、PyBOP(51mg、98μmol)を添加する。混合物を0℃にて15min攪拌した後、メチルアミン(THF中の2M溶液を58μL)を添加する。混合物をrtにて16h攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてEAで2回抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、1:4を用いてprep.TLCプレート上で精製し、表題化合物(35mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=1.10min、[M+H]+=421.25;1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.89−2.00(m、1H)、2.34−2.41(m、2H)、2.44(s、3H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.0Hz、2H)、2.76(q、J=7.8Hz、2H)、2.85(d、J=4.5Hz、3H)、3.06−3.13(m、2H)、5.38(s br、1H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、8.10(s、1H)、8.55(s、1H)。
3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド
表題化合物を、エタノールアミンを用いて、実施例37と同様に製造する;LC−MS:tR=1.02min、[M+H]+=451.23;1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.3Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.89−2.01(m、1H)、2.37−2.45(m、6H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.0Hz、2H)、2.73−2.81(m、2H)、3.07−3.14(m、2H)、3.44−3.50(m、2H)、3.73−3.79(m、2H)、5.84(s br、1H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、8.10(s、1H)、8.55(s、1H)。
N−(2−アミノ−エチル)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオンアミド
a) [2−(3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを、(2−アミノ−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸とカップリングすることにより、実施例37と同様に製造する;LC−MS:tR=1.14min、[M+H]+=550.33。
3−(3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸
a) 3−(3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸 tert−ブチルエステルを、3−アミノ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩を3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオン酸とカップリングすることにより、実施例37と同様に製造する;LC−MS:tR=1.18min、[M+H]+=535.33。
2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−6−メチル−フェノール
表題化合物を、5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸と4−ベンジルオキシ−3−エチル−5−メチル−安息香酸ヒドラジドを出発物質として、実施例18と同様に製造する;LC−MS:tR=1.07min、[M+H]+=357.18。
1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.94(hept、J=6.5Hz、1H)、2.40(s、3H)、2.45(s、3H)、2.61(d、J=7.0Hz、2H)、2.76(q、J=7.5Hz、2H)、3.81−3.98(m、4H)、4.15−4.21(m、1H)、7.93(s、1H)、7.94(s、1H)、8.12(s、1H)、8.50(s、1H)。
2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノール
表題化合物(30mg)を、6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(100mg、435μmol)と3−エチル−4,N−ジヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(85mg、435μmol)から、実施例2と同様にして、薄黄色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.13min、[M+H]+=352.28。
(S)−3−{2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール
表題化合物(32mg)を、実施例45(30mg、85μmol)から、実施例3と同様にして、無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.07min、[M+H]+=426.49;1H NMR(CDCl3): δ0.98(d、J=6.8Hz、6H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H)、2.22(hept、J=7.0Hz、1H)、2.38(s、3H)、2.45(s br、1H)、2.47(s、3H)、2.75(q、J=7.5Hz、2H)、2.79(d、J=7.3Hz、2H)、3.00(s br、1H)、3.80−3.96(m、4H)、4.13−4.20(m、1H)、7.17(s、1H)、7.91(s、1H)、7.93(s、1H)、7.99(s、1H)。
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エタノール
実施例32の化合物(1.00g、2.85mmol)の、イソプロパノール(10mL)と3M aq.NaOH(3mL)中の溶液に、2−ブロモ−エタノール(1.42g、11.4mmol)を添加する。混合物を60℃にて24h攪拌した後、2−ブロモ−エタノール(176mg、1.41mmol)をさらに添加する。攪拌を60℃にて6h続ける。混合物をEAで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、4:1〜3:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、表題化合物(900mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.10min、[M+H]+=396.09。
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミン
a) 実施例47の化合物(900mg、2.28mmol)とトリエチルアミン(322mg、3.18mmol)の、DCM(20mL)中の溶液を、0℃に冷却した後、メタンスルフォニルクロリド(313mg、2.73mmol)を添加する。混合物をrtにて90min攪拌する。混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、1:1で溶出する、シリカゲル上のCCで精製して、メタンスルホン酸 2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルエステル(1.10g)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=1.16min、[M+H]+=474.02。
1−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−アゼチジン−3−カルボン酸
メタンスルホン酸 2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルエステル(300mg、633μmol)、アゼチジン−3−カルボン酸 メチルエステル(218mg、1.84μmol)及びトリエチルアミン(129mg、1.26mmol)の、エタノール(10mL)中の溶液を、封止したバイアル中で、80℃にて96h攪拌する。混合物をrtに冷却し、3M aq.NaOHで希釈し、そして再びrtにて1h攪拌する。aq.HClの添加により混合物を酸性化し、次いでEA(2x25mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物(170mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.90min、[M+H]+=479.10;1H NMR(CDCl3): δ0.98(d、J=6.5Hz、6H)、1.282(t、J=7.0Hz、3H)、1.93(hept、J=7.0Hz、1H)、2.38(s、3H)、2.45(s、3H)、2.61(d、J=7.3Hz、2H)、2.73(q、J=7.3Hz、2H)、3.71−3.82(m、2H)、3.97−4.08(m、1H)、4.19−4.27(m、2H)、4.37−4.62(m、2H)、4.73−4.97(m、2H)、7.87(s、1H)、7.89(s、1H)、8.07(s、1H)、8.53(s、1H)。
3−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミノ)−プロピオン酸
β−アラニンエチルエステル塩酸塩(88mg、570μmol)のエタノール(2mL)中の溶液を、PL−HCO3 MP SPEイオン交換上でろ過する。実施例48のメタンスルホン酸エステル中間体(90mg、190μmol)とトリエチルアミン(77mg、760μmol)を、ろ液に添加し、そして混合物を、封止したバイアル中で、80℃にて18h攪拌する。混合物をrtに冷却し、そして溶媒を蒸発させる。粗製の3−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミノ)−プロピオン酸 エチルエステルを、エタノール(2mL)及び1N aq.NaOH(2mL)に溶解し、そして混合物をrtにて3h攪拌する。1N aq.HClの添加により混合物を中和し、溶媒を真空除去し、そして残渣をprep.HPLCで精製して、表題化合物(24mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.90min、[M+H]+=466.79;1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.30(t、J=7.3Hz、3H)、1.90−1.99(m、1H)、2.38(s、3H)、2.46(s、3H)、2.60−2.68(m、4H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、3.20−3.27(m、2H)、3.27−3.33(m、2H)、4.07−4.15(m、2H)、7.92(s、1H)、7.94(s、1H)、8.08(s、1H)、8.54(s、1H)。
N−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
実施例48の化合物(50mg、127μmol)の、THF(2mL)とDMF(2mL)中の溶液に、EDC塩酸塩(27mg、139μmol)、HOBt(19mg、139μmol)、DIPEA(25mg、190μmol)及びグリコール酸(11mg、139μmol)を添加する。混合物をrtにて1h攪拌した後、濃縮し、そしてprep.HPLCで精製して、表題化合物(32mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.05min、[M+H]+=453.08;1H NMR(CDCl): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.89−2.00(m、1H)、2.37(s、3H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.0Hz、2H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、3.75−3.83(m、2H)、3.93−3.99(m、2H)、4.23(s、2H)、7.03−7.15(m、1H)、7.94(s、2H)、8.09(s、1H)、8.55(s、1H)。
N−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−メチルアミノ−アセタミド
実施例48の化合物(50mg、127μmol)の、THF(2mL)とDMF(2mL)中の溶液に、EDC塩酸塩(27mg、139μmol)、HOBt(19mg、139μmol)、DIPEA(25mg、190μmol)とBOC−サルコシン(26mg、139μmol)を添加する。混合物をrtにて1h攪拌した後、濃縮する。残渣を、ジオキサン中4M HCl(2mL)に溶解し、そして混合物をrtにて30min攪拌し、濃縮し、そしてprep.HPLCで分離して、表題化合物(23mg)を赤みがかった油状物として得る;LC−MS:tR=0.89min、[M+H]+=466.05。
エタンスルホン酸(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−アミド
実施例48のメタンスルホン酸エステル中間体(25mg、53μmol)とエタンスルホンアミド カリウム塩(16mg、106μmol)の、DMF(2mL)中の溶液を、60℃にて18h攪拌する。混合物を濃縮し、そしてprep.HPLCで分離して、表題化合物(5mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.14min、[M+H]+=487.14。
N−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−N’,N’−ジメチル−スルファミン酸アミド
実施例48の化合物(100mg、253μmol)とDIPEA(39mg、304μmol)の、アセトニトリル(2mL)中の溶液に、N,N−ジメチルスルファモイルクロリド(40mg、279μmol)を添加する。混合物を60℃にて18h攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物(47mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=1.16min、[M+H]+=502.17;1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H)、1.89−2.01(m、1H)、2.39(s、3H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.3Hz、2H)、2.75(q、J=7.5Hz、2H)、2.89(s、6H)、3.51(q、J=5.3Hz、2H)、3.98(t、J=5.0Hz、2H)、4.75(t、J=6.0Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.96(s、1H)、8.09(s、1H)、8.55(s、1H)。
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,3−ジオール
実施例32の化合物(100mg、285μmol)のアセトニトリル(2mL)中の溶液に、K2CO3(56mg、427μmol)、次いでクロロマロン酸ジメチル(57mg、341μmol)を添加する。混合物を65℃にて18h攪拌する。混合物をEAで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物を濃縮し、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、4:1を用いてprep.TLCプレート上で精製し、2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−マロン酸ジメチルエステル(95mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.17min、[M+H]+=482.01。この物質(95mg、197μmol)をエタノール(10mL)に溶解し、そしてNaBH4(60mg、1.58mmol)で処理する。混合物を60℃にて1h攪拌した後、水で反応をクェンチする。混合物をEAで2回抽出し、そして合わせた抽出物を濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、1:1を用いて、prep.TLCプレート上で精製し、表題化合物(44mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.02min、[M+H]+=426.01;1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.95(hept、J=6.3Hz、1H)、2.08(t br、J=5.5Hz、2H)、2.42(s、3H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.0Hz、2H)、2.80(q、J=7.5Hz、2H)、3.91−4.05(m、4H)、4.19(quint、J=4.5Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.98(s、1H)、8.10(s、1H)、8.55(s、1H)。
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシメチル}−プロパン−1,3−ジオール
2−{3−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメトキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−5−イソブチル−4−メチル−ピリジン(200mg)を、4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−5−イルメトキシ)−3−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(281mg、871μmol)と5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(200mg、871μmol)を出発物質として、実施例1と同様にして、無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.24min、[M+H]+=480.20。この物質(200mg、417μmol)を、ジオキサン中4M HCl(5mL)に溶解し、そして混合物をrtにて18h攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、1:1を用いてprep.TLC上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.06min、[M+H]+=440.05;1H NMR(CDCl3): δ1.00(d、J=6.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H)、1.90−2.00(m、1H)、2.27−2.35(m、1H)、2.39(s、3H)、2.47(s、3H)、2.63(d、J=7.3Hz、2H)、2.75(q、J=7.8Hz、2H)、3.94−4.04(m、4H)、4.05(d、J=5.5Hz、4H)、7.94(s、1H)、7.95(s、1H)、8.09(s、1H)、8.55(s、1H)。
(S)−1−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−3−メチルアミノ−プロパン−2−オール
a) 実施例32の化合物(315mg、896μmol)の、イソプロパノール(10mL)と3N aq.NaOH(2mL)中の溶液に、(R)−エピクロロヒドリン(249mg、2.69mmol)を添加する。混合物をrtにて18h攪拌した後、(R)−エピクロロヒドリン(249mg、2.69mmol)をさらに添加する。攪拌をrtにて24h続ける。混合物をEAで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物を濃縮し、そして粗生成物を、ヘプタン:EA、7:3を用いてprep.TLCプレート上で精製し、2−[3−((S)−3−エチル−5−メチル−4−オキシラニルメトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−5−イソブチル−4−メチル−ピリジン(233mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.18min、[M+H]+=408.09。
1−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−3−((2S)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール
実施例57のエポキシド中間体(工程a、25mg、61μmol)とエタノールアミン(19mg、18μmol)の、エタノール(5mL)中の溶液を、60℃にて18h攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物(9mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.87min、[M+H]+=469.12。
エタンスルホン酸((2S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
実施例57のエポキシド中間体(工程a、25mg、61μmol)とエタンスルホンアミド カリウム塩(27mg、184μmol)の、DMF(2mL)中の溶液を、60℃にて18h攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をprep.HPLCで精製して、表題化合物(8mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=1.07min、[M+H]+=517.12。
3−((2S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸 メチルエステル
実施例57のエポキシド中間体(工程a、150mg、368μmol)、β−アラニンメチルエステル塩酸塩(113mg、736μmol)及びトリエチルアミン(93mg、920μmol)の、メタノール(5mL)中の溶液を、60℃にて20h攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、DCM:メタノール、10:1を用いてprep.TLCプレート上で精製し、表題化合物(53mg)を無色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.92min、[M+H]+=511.18。
3−((2S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸
実施例60の化合物(53mg、101μmol)の、エタノール(1mL)と1M aq.NaOH(1mL)中の溶液を、rtにて18h攪拌する。エタノールを蒸発させ、1N aq.HClの添加により、残った溶液を中和し、そして混合物をprep.HPLCで分離して、表題化合物(23mg)を白色の固体として得る;LC−MS:tR=0.88min、[M+H]+=497.08;1H NMR(CDCl3): δ0.98(d、J=6.5Hz、6H)、1.27(t、J=7.3Hz、3H)、1.93(hept、J=7.0Hz、1H)、2.34(s、3H)、2.44(s、3H)、2.60(d、J=7.3Hz、2H)、2.65−2.83(m、4H)、3.18−3.40(m、4H)、3.82−3.96(m、2H)、4.52−4.61(m、1H)、7.88(s、1H)、7.92(s、1H)、8.06(s、1H)、8.51(s、1H)。
(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール
6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(67mg、323μmol)を、(R)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−ベンズアミジン(130mg、420μmol)と、実施例1に記載のようにカップリングし、環化することにより、2−{(R)−3−[4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン(42mg)を、製造する。この物質をジオキサン(5mL)と2M aq.HCl(1mL)に溶解し、そして混合物をrtにて16h攪拌する。混合物を濃縮し、そして粗生成物を、メタノール中の10%7N NH3を用いてprep.TLC上で精製し、表題化合物(25mg)を薄黄色のガラス状物として得る;LC−MS**:tR=0.80min、[M+H]+=440.27;1H NMR(CDCl3): δ0.85(t、J=7.3Hz、6H)、1.32(t、J=7.3Hz、3H)、1.79(quint、J=7.3Hz、4H)、2.40(s、3H)、2.49(s、3H)、2.72−2.83(m、4H)、3.82−4.00(m、5H)、4.13−4.21(m、1H)、7.16(s、1H)、7.91(s、1H)、7.92(s、1H)、8.00(s、1H)。
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド
6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(67mg、323μmol)とN−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド(137mg、420μmol)を、実施例1に記載のようにカップリングし、そして環化することにより、表題化合物(35mg)を製造する;LC−MS*:tR=1.01min、[M+H]+=497.23;1H NMR(CDCl3): δ0.85(t、J=7.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)、1.79(quint、J=7.0Hz、4H)、2.38(s、3H)、2.49(s、3H)、2.70−2.80(m、3H)、3.48−3.56(m、2H)、3.75−3.93(m、3H)、4.18−4.24(m、3H)、7.11(t、J=5.5Hz、1H)、7.16(s、1H)、7.90(s、1H)、7.91(s、1H)、8.00(s、1H)。
1H NMR(CDCl3): δ0.87(t、J=7.3Hz、6H)、1.33(t、J=7.5Hz、3H)、1.79(quint、J=7.3Hz、4H)、2.09(t br、J=5.3Hz、1H)、2.41(s、3H)、2.72−2.81(m、4H)、3.82−3.94(m、2H)、3.94−3.97(m、2H)、3.99(s、3H)、4.14−4.20(m、1H)、6.85(d、J=2.3Hz、1H)、7.71(d、J=2.3Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.92(s、1H)。
1H NMR(CDCl3): δ0.86(t、J=7.5Hz、6H)、1.31(t、J=7.5Hz、3H)、1.78(quint、J=7.3Hz、4H)、2.38(s、3H)、2.71−2.79(m、3H)、2.92(s br、1H)、3.45−3.56(m、2H)、3.76−3.81(m、1H)、3.84(dd、J=9.5、6.3Hz、1H)、3.90(dd、J=9.5、4.8Hz、1H)、3.99(s、3H)、4.19−4.24(m、3H)、6.85(d、J=2.3Hz、1H)、7.07(t、J=5.3Hz)、7.71(d、J=2.3Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.91(s、1H)。
4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2−メチル−6−プロピル−フェノール
表題化合物(3mg)を、6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸塩酸塩(64mg、246μmol)と4,N−ジヒドロキシ−3−メチル−5−プロピル−ベンズアミジン(54mg、259μmol)を、実施例1に記載のようにカップリングし、そして環化することにより製造する;LC−MS**:tR=0.88min、[M+H]+=396.29。
N−((2S)−3−{2−エチル−4−[3−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
N−ヒドロキシ−5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミジン(40mg、193μmol)を、3−エチル−4−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−プロポキシ]−5−メチル−安息香酸(60mg、193μmol)と、実施例1に記載のようにカップリングし、そして環化することにより、表題化合物(32mg)を製造する;LC−MS:tR=0.95min、[M+H]+=482.86。
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc、442587)で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行う。アッセイ条件は、20mM Hepes(Fluka、54461)、100mM NaCl(Fluka、71378)、5mMgCl2(Fluka、63064)、0.1%のBSA(Calbiochem、126609)、1μM GDP(Sigma、G−7127)、2.5%のDMSO(Fluka、41644)、50pMの35S−GTPγS(Amersham Biosciences、SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S−GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S−GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore、MAHFC1H60)に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences、order no. 6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S−GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
式(I)の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式(I)の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間−光/暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6及び24時間に収集する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics、Zurich、Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (17)
- 式(I)の化合物、又はその塩:
Aは、
R1は、メチル、エチル又はメトキシを表し;R2は水素を表し;かつR3は、C2−5−アルキル又はC1−4−アルコキシを表すか;又は
R1は、C2−5−アルキル又はC1−4−アルコキシを表し;R2は水素を表し;かつR3は、メチル又はエチルを表すか;又は
R1は、メチル、エチル又はメトキシを表し;R2はC3−5−アルキルを表し;かつR3は水素を表し;
R4は、水素又はメトキシを表し;
R5は、水素、C1−3−アルキル又はメトキシを表し;
R6は、−CH2−(CH2)n−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−4−アルコキシ、ジ−(ヒドロキシ−C1−2−アルキル)−C1−2−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)n−NR61R62、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、−OCH2−(CH2)n−NHSO2R63、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHSO2R63、−OCH2−(CH2)n−NHCOR64又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表し;
R61は、水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、1−(C1−5−アルキルカルボキシ)メチル、2−カルボキシエチル、2−(C1−5−アルキルカルボキシ)エチル、2−アミノエチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
R62は、水素又はメチルを表し;
R63は、C1−3−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し;
R64は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、2−アミノエチル又は2−メチルアミノ−エチルを表し;
nは、整数の1又は2を表し;そして
R7は、水素、メチル又はクロロを表す。 - R1がメチル又はメトキシを表し、R2が水素を表し、そしてR3がC2−4−アルキル又はC1−3−アルコキシを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R1がC2−4−アルキル又はC1−3−アルコキシを表し、R2が水素を表し、そしてR3がメチルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R1がメチルを表し、R2がC4−アルキルを表し、そしてR3が水素を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R4、R5及びR7の少なくとも1つが、水素以外の基を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R4がメトキシを表し、そしてR5及びR7が水素を表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R4が水素を表し、R5がC1−3−アルキル又はメトキシを表し、そしてR7がメチル又はクロロを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R6が、−CH2−(CH2)n−CONR61R62、1−(3−カルボキシ−アゼチジニル)−3−プロピオニル、1−(2−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、1−(3−カルボキシ−ピロリジニル)−3−プロピオニル、ジ−(ヒドロキシ−C1−2−アルキル)−C1−2−アルコキシ、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ、−OCH2−(CH2)n−NR61R62、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(アゼチジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−エトキシ、2−[(ピロリジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−エトキシ、−OCH2−CH(OH)−CH2−NR61R62、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、3−[(アゼチジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−2−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−3−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸)−1−イル]−プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−[(ピロリジン−2−カルボン酸 C1−5−アルキルエステル)−1−イル]−プロポキシ又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- R6が、2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCOR64を表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物:
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(4−イソブチル−6−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
2−ヒドロキシ−N−((S)−2−ヒドロキシ−3−{4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロピル)−アセタミド;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
(S)−3−{4−[5−(6−イソブチル−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−2,6−ジメチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(R)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール;
N−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−プロピオンアミド;及び
3−(3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェニル}−プロピオニルアミノ)−プロピオン酸;
又はこれらの化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミン;
3−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチルアミノ)−プロピオン酸;
N−(2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−エチル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
2−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,3−ジオール;
(S)−1−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロパン−2−オール;
エタンスルホン酸((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−アミド;
3−((S)−3−{2−エチル−4−[5−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−プロピオン酸;
(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド。
(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
(S)−3−(2−クロロ−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−プロパン−1,2−ジオール;
N−[(S)−3−(2−エチル−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2,6−ジメチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(2−クロロ−4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;
N−[(S)−3−(4−{5−[6−(1−エチル−プロピル)−4−メトキシ−ピリジン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル}−2−メトキシ−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−2−ヒドロキシ−アセタミド;及び
N−((2S)−3−{2−エチル−4−[3−(5−イソブチル−4−メチル−ピリジン−2−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−6−メチル−フェノキシ}−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド;
又はこれらの化合物の塩。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項16に記載の使用。
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