TWI444377B - 吡啶－２－基衍生物 - Google Patents

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TWI444377B
TWI444377B TW098107431A TW98107431A TWI444377B TW I444377 B TWI444377 B TW I444377B TW 098107431 A TW098107431 A TW 098107431A TW 98107431 A TW98107431 A TW 98107431A TW I444377 B TWI444377 B TW I444377B
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Description

吡啶-2-基衍生物
本發明係關於式(I)之S1P1/EDG1受體激動劑及其在醫藥組合物製備中作為活性成份之用途。本發明亦係關於相關態樣，其包括製備該等化合物之方法、含有式(I)化合物之醫藥組合物、及其單獨或與其他活性化合物或治療組合作為改善血管功能之化合物及作為免疫調節劑之用途。
人類免疫系統用來保護人體以對抗可引起感染或疾病之外來微生物及物質。複雜的調節機制可確保免疫應答靶向對抗入侵物質或有機體而並非對抗宿主。於某些情形下，該等控制機制未經調節且可產生自身免疫應答。若不控制炎性應答則可造成嚴重的器官、細胞、組織或關節損傷。使用目前之治療，通常會抑制整個免疫系統且亦會嚴重危害身體對感染之反應能力。屬於此類之典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、環孢素或胺甲蝶呤。當在長期治療中使用可減輕炎症並抑制該免疫應答之腎上腺皮質類固醇時，其可引起副作用。儘管非類固醇類抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎症，然而其呈現出相當大的副作用。替代治療包括使用可激活或阻斷細胞因子信號轉導之藥劑。
具有免疫調節特性、不會危害免疫應答且具有減輕的副作用之經口活性化合物會顯著改良目前對非受控炎性疾病之治療。
在器官移植領域，必須抑制宿主之免疫應答以防止器官排斥反應。即使在器官移植接受者服用免疫抑制藥物時，其亦會經歷某一排斥反應。排斥反應最常發生在器官移植後的前幾週，但移植後數月或甚至數年內亦可出現排斥反應發作。通常使用多達三或四種藥物之組合來提供最大程度之保護抑制排斥反應，同時使副作用降至最小。目前用於治療移植器官排斥反應之標準藥物在T-型或B-型白血球激活中會干擾各個細胞內通路。此等藥物之實例為干擾細胞因子釋放或信號轉導之環孢素、達克珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成之硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)；或15-脫氧精胍菌素(一種白細胞分化之抑制劑)。
廣譜免疫抑制療法之有益效果可體現出其效果；然而，該等藥物產生的全身免疫抑制可降低免疫系統對感染及惡性腫瘤之防禦。此外，標準免疫抑制藥物通常以高劑量使用且可能造成或加速器官損傷。
本發明提供式(I)之新穎化合物，其係G蛋白偶合受體S1P1/EDG1之激動劑且具有強力且持久免疫調節效果，此效果藉由減少循環及浸潤T-及B-淋巴細胞之數目而達成，此並不影響其成熟、記憶或擴增。由S1P1/EDG1激動引起的循環T-/B-淋巴細胞之減少(以及可能觀察到的涉及S1P1/EDG1激活的內皮細胞層功能之改良)使此等化合物可用於治療非受控炎性疾病且可用於改良血管功能。
本發明化合物可單獨使用或與抑制T-細胞激活之標準藥物組合使用以提供一種與標準免疫抑制療法相比具有降低之感染傾向的新穎免疫調節療法。此外，本發明化合物可與減少劑量之傳統免疫抑制療法組合使用，以一方面提供有效免疫調節活性，同時另一方面減少與較高劑量標準免疫抑制藥物相關之終末器官損傷。與S1P1/EDG1激活有關之經改良內皮細胞層功能之觀察結果提供化合物改良血管功能之額外益處。
人類S1P1/EDG1受體之核苷酸序列及胺基酸序列已為熟習此項技術者所習知且公佈於(例如)：H1a,T.及Maciag,T.J. Biol Chem . 265(1990)，9308-9313；WO 91/15583(1991年10月17日公開)；WO 99/46277(1999年9月16日公開)中。式(I)化合物之效力及功效係使用GTPγS分析測定EC50 值及藉由量測經口投與後大鼠體內循環淋巴細胞分別來評價(參見實例)。
i)本發明係關於式(I)之吡啶化合物，
其中A代表
其中星號表示連接至式(I)之吡啶基團的鍵結；R1 代表甲基、乙基或甲氧基；R2 代表氫；且R3 代表C2-5 -烷基或C1-4 -烷氧基；或R1 代表C2-5 -烷基或C1-4 -烷氧基；R2 代表氫；且R3 代表甲基或乙基；或R1 代表甲基、乙基或甲氧基；R2 代表C3-5 -烷基；且R3 代表氫；R4 代表氫或甲氧基；R5 代表氫、C1-3 -烷基或甲氧基；R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、1-(3-羧基-氮雜環丁基)-3-丙醯基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙醯基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙醯基、羥基、羥基-C2-4 -烷氧基、二-(羥基-C1-2 -烷基)-C1-2 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )n -NR61 R62 、2-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR61 R62 、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )n -NHSO2 R63 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R63 、-OCH2 -(CH2 )n -NHCOR64 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 ；R61 代表氫、甲基、乙基、2-羥基乙基、羧基甲基、1-(C1-5 -烷基羧基)甲基、2-羧基乙基、2-(C1-5 -烷基羧基)乙基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基；R62 代表氫或甲基；R63 代表C1-3 -烷基、甲基胺基、乙基胺基或二甲基胺基；R64 代表羥基甲基、2-羥基乙基、胺基甲基、甲基胺基甲基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基；n代表整數1或2；且R7 代表氫、甲基或氯。
除非另外說明，否則在上文及下文中所用之通用術語在本揭示內容內較佳具有以下含義：術語「Cx-y -烷基」(x及y各為整數)係指具有x至y個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烴鏈。因此，術語C1-5 -烷基(單獨或與其他基團組合)意指具有1至5個碳原子之飽和具支鏈或直鏈基團。C1-5 -烷基之實例係甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、正戊基、3-戊基、及異戊基。C1-3 -烷基之較佳實例係甲基及乙基。C2-5 -烷基之較佳實例係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、3-戊基及異戊基。C2-4 -烷基之較佳實例係乙基、正丙基、異丙基、正丁基、及異丁基。
術語「Cx-y -烷氧基」(x及y各為整數)係指烷基-O-基團，其中烷基係指具有x至y個碳原子之直鏈或具支鏈烴鏈。例如，C1-4 -烷氧基含有1至4個碳原子且包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基。C1-4 -烷氧基之較佳實例係乙氧基、丙氧基、異丙氧基、及異丁氧基。C2-4 -烷氧基之較佳實例係乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基。C1-3 -烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基。
ii)本發明之另一實施例係關於實施例i)之吡啶衍生物，其中A代表
其中星號表示連接至式(I)之吡啶基團的鍵結。
iii)本發明之另一實施例係關於實施例i)之吡啶衍生物，其中A代表
其中星號表示連接至式(I)之吡啶基團的鍵結。
iv)本發明之另一實施例係關於實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R1 代表甲基或甲氧基，R2 代表氫，且R3 代表C2-4 -烷基或C1-3 -烷氧基。
v)本發明之另一實施例係關於實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R1 代表甲基，R2 代表氫，且R3 代表C2-4 -烷基或C1-3 -烷氧基。
vi)本發明之另一實施例係關於實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R1 代表C2-4 -烷基或C1-3 -烷氧基，R2 代表氫，且R3 代表甲基。
vii)本發明之另一實施例係關於實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R1 代表C2-4 -烷基，R2 代表氫，且R3 代表甲基。
viii)本發明之另一實施例係關於實施例i)至iii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R1 代表甲基，R2 代表C4 -烷基，且R3 代表氫。
ix)本發明之另一實施例係關於實施例i)至viii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R4 、R5 及R7 中至少一個代表非氫基團。
x)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)至viii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R4 代表甲氧基，且R5 及R7 代表氫。
xi)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)至viii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R4 代表氫，R5 代表C1-3 -烷基或甲氧基，且R7 代表甲基或氯。
xii)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)至viii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R4 代表氫，R5 代表C1-2 -烷基或甲氧基，且R7 代表甲基或氯。
xiii)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)至viii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R4 代表氫，R5 代表乙基或甲氧基，且R7 代表甲基或氯。
xiv)本發明之另一特定實施例係關於實施例i)至viii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R4 代表氫，R5 代表乙基，且R7 代表甲基。
xv)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xiv)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、1-(3-羧基-氮雜環丁基)-3-丙醯基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙醯基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙醯基、二-(羥基-C1-2 -烷基)-C1-2 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )n -NR61 R62 、2-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環丁烷-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR61 R62 、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 。
xvi)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xiv)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、1-(3-羧基-氮雜環丁基)-3-丙醯基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙醯基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙醯基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR61 R62 、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C1-5 -烷基酯)-1-基]-丙氧基或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 。
xvii)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xiv)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R6 代表2,3-二羥基-丙氧基、3-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 。
xviii)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xiv)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R6 代表2,3-二羥基-丙氧基或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 。
xix)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xiv)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R6 代表-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 。
xx)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xvi)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R61 代表甲基、2-羥基乙基、羧基甲基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基。
xxi)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xvi)及xx)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R62 代表氫。
xxii)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xiv)及xx)至xxi)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R63 代表甲基。
xxiii)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xxii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中R64 代表羥基甲基。
xxiv)本發明之另一實施例係關於實施例i)至xvi)及xx)至xxiii)中任一實施例之吡啶衍生物，其中n代表整數1。
xxv)本發明之另一實施例係關於實施例i)之吡啶衍生物，其中A代表其中星號表示連接至式(I)之吡啶基團的鍵結；R1 代表甲基或甲氧基；R2 代表氫；且R3 代表C4 -烷基；或R1 代表C4 -烷基；R2 代表氫；且R3 代表甲基；或R1 代表甲基；R2 代表C4 -烷基；且R3 代表氫；R4 代表氫；R5 代表甲基或乙基；R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、羥基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR61 R62 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 ；R61 代表氫、甲基、2-羥基乙基、羧基甲基、2-羧基乙基或2-胺基乙基；R62 代表氫；R64 代表羥基甲基；n代表整數1；且R7 代表甲基。
xxvi)本發明之另一實施例係關於實施例i)之吡啶衍生物，其中A代表
其中星號表示連接至式(I)之吡啶基團的鍵結；R1 代表甲基或甲氧基；R2 代表氫；且R3 代表諸如異丁基或1-乙基-丙基等C2-5 -烷基；或R1 代表諸如異丁基等C2-5 -烷基；R2 代表氫；且R3 代表甲基；或R1 代表甲基；R2 代表諸如異丁基等C3-5 -烷基；且R3 代表氫；R4 代表氫或甲氧基；R5 代表氫、C1-3 -烷基(例如甲基、乙基或正丙基)或甲氧基；R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、羥基、羥基-C2-4 -烷氧基(例如2-羥基-乙氧基)、二-(羥基-C1-2 -烷基)-C1-2 -烷氧基(例如二-(羥基甲基)-甲氧基或3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )n -NR61 R62 、2-[(氮雜環丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR61 R62 、-OCH2 -(CH2 )n -NHSO2 R63 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R63 、-OCH2 -(CH2 )n -NHCOR64 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 ；R61 代表氫、甲基、2-羥基乙基、2-羧基乙基、2-(C1-5 -烷基羧基)乙基(例如2-(甲基羧基)乙基)或2-胺基乙基；R62 代表氫或甲基；R63 代表C1-3 -烷基(例如乙基)或二甲基胺基；R64 代表羥基甲基或甲基胺基甲基；n代表整數1；且R7 代表氫、甲基或氯。
式(I)化合物可含有一或多個立體或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)化合物可作為立體異構體之混合物或較佳作為純立體異構體存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者所習知之方式進行分離。
當化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類係以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。
若適合且有利，則上文或下文中任何對式(I)化合物之提及皆應理解為亦指式(I)化合物之鹽、尤其醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參照「Salt selection for basic drugs」，Int. J. Pharm .(1986),33,201-217。
式(I)之吡啶化合物的實例係選自：N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙醯胺；2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；(S)-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；(R)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；及3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙醯基胺基)-丙酸。
式(I)之吡啶化合物的另外實例係選自：2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺；3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺基)-丙酸；N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,3-二醇；(S)-1-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙基胺基)-丙-2-醇；乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺；3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二啶-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基胺基)-丙酸；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-2,6-二甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；及N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可以藥劑、例如適於經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式使用，且適於減少循環淋巴細胞之數量及預防及/或治療與激活的免疫系統有關之疾病或病症。
醫藥組合物之製備可以熟習此項技術者習知之任何方式(參見例如Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、視情況與其他有治療價值之物質組合連同適宜無毒惰性醫藥上可接受之固體或液體或劑材料及若需要常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實施。
該等包含式(I)化合物之醫藥組合物可用於預防及/或治療與激活的免疫系統有關之疾病或病症。
該等與激活的免疫系統有關且擬用式(I)化合物預防/治療之疾病或病症係例如選自由下列組成之群：移植器官、組織或細胞之排斥反應；由移植引起之移植物抗宿主疾病；包括類風濕性關節炎在內之自身免疫症候群；全身性紅斑狼瘡；抗磷脂症候群；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；淋巴細胞性甲狀腺炎；多發性硬化；重症肌無力；I型糖尿病；葡萄膜炎；鞏膜外層炎；鞏膜炎；川畸氏病(Kawasaki's disease)、葡萄膜視網膜炎；後葡萄膜炎；與貝切特氏病(Behcet's disease)有關之葡萄膜炎；眼色素層腦膜炎症候群；變應性腦脊髓炎；慢性同種異體移植血管病變；感染後自身免疫疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎；炎症性及過度增生性皮膚疾病；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；特應性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接觸性皮炎；濕疹性皮炎；皮脂溢性皮炎；扁平苔癬；天皰瘡；大皰性類天皰瘡；大皰性表皮松解；風疹；血管性水腫；血管炎；紅斑；皮膚嗜酸性粒細胞增多症；痤瘡；硬皮症；斑禿；角膜結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；皰疹性角膜炎；角膜上皮營養不良；角膜白斑；眼天皰瘡；莫倫氏(Mooren)潰瘍；潰瘍性角膜炎；鞏膜炎；格雷夫斯氏(Graves')眼病；伏格特-小柳-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)症候群；類肉瘤病；花粉變應性疾病；可逆阻塞性氣道疾病；支氣管哮喘；變應性哮喘；內源性哮喘；外源性哮喘；粉塵性哮喘；慢性或頑固性哮喘；遲發性哮喘及氣道過度反應；細支氣管炎；支氣管炎；子宮內膜異位；睾丸炎；胃潰瘍；局部缺血性腸疾病；炎性腸疾病；壞死性小腸結腸炎；熱燒傷伴隨的腸損傷；腹部疾病；直腸炎；嗜酸細胞性胃腸炎；肥大細胞增多症；克隆氏病(Crohn's disease)；潰瘍性結腸炎；由局部缺血疾病及血栓症引起之血管損傷；動脈粥樣硬化；脂肪心；心肌炎；心臟梗塞；主動脈炎症候群；病毒疾病所致之惡病質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；濕疹；間質性腎炎；IgA誘導之腎病；古德帕斯徹氏(Goodpasture)症候群；溶血性尿毒癥症候群；糖尿病性腎病變；腎小動脈血管球硬化；腎小球腎炎；腎小管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多發性肌炎；格-巴二氏(Guillain-)症候群；美尼爾氏(Meniere)病；多發性神經炎；多神經炎；脊髓炎；單神經炎；神經根病；甲狀腺機能亢進；巴塞多氏(Basedow)病；甲狀腺毒症；單純紅細胞再生障礙；再生障礙性貧血；再生不良性貧血；特發性血小板減少性紫斑症；自身免疫溶血性貧血；自身免疫性血小板減少症；粒細胞缺乏症；惡性貧血；巨幼紅細胞性貧血；紅細胞發生不能；骨質疏鬆症；纖維化肺；特發性間質性肺炎；皮肌炎；普通白斑病；普通鱗癬；光變應性敏感性；皮膚T細胞淋巴瘤；結節性多動脈炎；亨廷頓氏(Huntington's)舞蹈病；西登哈姆氏(Sydenham)舞蹈病；心肌病；心肌炎；硬皮病；韋格納氏(Wegener)肉芽腫；薛格連氏(Sjogren's)症候群；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；牙齦、牙周膜、牙槽骨、骨質牙之損傷；男性型脫髮或老年性脫髮；肌肉萎縮症；膿皮病；賽雜瑞氏(Sezary)症候群；垂體炎；慢性腎上腺機能不全；阿狄森氏(Addison)症候群；保存時出現之器官之局部缺血-再灌注損傷；內毒素休克；假膜性結腸炎；由藥物或輻射引起之結腸炎；局部缺血性急性腎功能不全；慢性腎功能不全；肺癌；淋巴源性惡性腫瘤；急性或慢性淋巴細胞性白血病；淋巴瘤；肺氣腫；白內障；鐵質沉著；色素性視網膜炎；老年性黃斑變性；玻璃體瘢痕；角膜鹼燒傷；皮炎紅斑；大皰性皮炎；水泥皮炎；齦炎；牙周炎；敗血病；胰腺炎；周邊動脈疾病；癌發生；實體癌瘤；癌瘤轉移；低氣壓病；自身免疫性肝炎；原發性膽汁性肝硬化；硬化性膽管炎；部分肝切除；急性肝壞死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴發性肝功能衰竭；遲發性肝衰竭；及「急慢性」肝衰竭。
擬用式(I)化合物治療及/或預防之較佳疾病或病症係選自由下列組成之群：移植器官(例如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥反應；由幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；自身免疫症候群，包括類風濕性關節炎、多發性硬化、炎性腸疾病(例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、甲狀腺炎(例如橋本氏甲狀腺炎)、葡萄膜視網膜炎；特應性疾病(例如鼻炎、結膜炎、皮炎)；哮喘；I型糖尿病；感染後自身免疫疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎；實體癌症及腫瘤轉移。
擬用式(I)化合物治療及/或預防之尤佳疾病或病症係選自由下列組成之群：移植器官(選自腎、肝、心臟及肺)之排斥反應；由幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；自身免疫症候群，其選自類風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克隆氏病及橋本氏甲狀腺炎；及特應性皮炎。擬用式(I)化合物治療及/或預防之非常佳疾病或病症係選自多發性硬化及牛皮癬。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之式(I)化合物。
此外，式(I)化合物亦可與一或若干種免疫調節劑組合用於預防及/或治療本文所提及之疾病及病症。根據本發明之一較佳實施例，該等藥劑係選自由下列組成之群：免疫抑制劑、腎上腺皮質類固醇、NSAID、細胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、細胞因子、細胞因子抑制劑、細胞因子受體拮抗劑及重組細胞因子受體。
本發明亦係關於式(I)化合物用於製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物視情況與一或若干種免疫調節劑組合使用來預防或治療本文所提及之疾病及病症。
式(I)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而有所變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序來確定。
本發明式(I)化合物可根據下文概述之通用反應次序來製備。僅闡述數種可產生式(I)化合物之合成可能性。
當式(I)化合物代表5-嘧啶-2-基-[1,2,4]噁二唑衍生物時，其係藉由在諸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、THF、二噁烷、DME、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等溶劑中於rt或高溫下於存在或不存在諸如酸(例如，TFA、乙酸、HCl等)、鹼(例如，NaH、NaOAc、Na2 CO3 、K2 CO3 、NEt3 等)、四烷基銨鹽或水去除劑(例如，草醯氯、羧酸酐、POCl3 、PCl5 、P4 O10 、分子篩、Burgess試劑等)等輔助劑下使結構1之化合物反應來製備(文獻：例如A. R. Gangloff、J. Litvak、E. J. Shelton、D. Sperandio、V. R. Wang、K. D. Rice，Tetrahedron Lett .42(2001),1441-1443；T. Suzuki、K. Iwaoka、N. Imanishi、Y. Nagakura、K.Miyta、H. Nakahara、M. Ohta、T. Mase，Chem. Pharm. Bull . 47(1999),120-122；R. F. Poulain、A. L. Tartar、B. P.，Tetrahedron Lett .42(2001),1495-1498；R. M. Srivastava、F. J. S. Oliveira、D. S. Machado、R. M. Souto-Maior，Synthetic Commun . 29(1999)，1437-1450；E. O. John、J. M. Shreeve，Inorganic Chemistry 27(1988)，3100-3104；B. Kaboudin、K. Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
結構1之化合物可藉由在諸如DMF、THF、DCM等溶劑中於存在或不存在一或多種偶合劑(例如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等)下且於存在或不存在鹼(例如NEt3 、DIPEA、NaH、K2 CO3 等)下使結構2之化合物與結構3之化合物反應來製備(文獻：例如A. Hamze、J.-F. Hernandez、P. Fulcrand、J. Martinez，J. Org. Chem . 68(2003),7316-7321；及上文所引用之文獻)。
當式(I)化合物代表3-吡啶-2-基-[1,2,4]噁二唑衍生物時，其係以類似方式(文獻：例如C. T. Brain、J. M. Paul、Y. Loong、P. J. Oakley，Tetrahedron Lett . 40(1999)3275-3278)藉由使結構4之化合物與結構5之化合物反應及隨後環化對應之羥基脒酯中間體來製備。
結構3及4之化合物可藉由在諸如MeOH、EtOH、吡啶等溶劑中於存在或不存在諸如Na2 CO3 、K2 CO3 、第三丁醇鉀、NEt3 等鹼下使結構6及7之化合物分別與羥胺或其一種鹽反應來製備(文獻：例如E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo，Synthesis 2003，899-905；WO 2004/035538(Merck & CO.公司，USA))。
端視結構3、5及7中殘基R4 至R7 中所存在官能團的性質而定，該等官能團可能需要暫時保護。合適保護基團已為熟習此項技術者所習知且包括例如保護醇之苄基或三烷基甲矽烷基、保護二醇之縮酮等。該等保護基團可按照標準方法來使用(例如T. W. Greene、P. G. M. Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第3版，Wiley New York，1991；P. J. Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)。或者，期望殘基R4 至R7 、尤其R6 亦可在稍後步驟中(在結構2或4之吡啶化合物分別與結構3或5之苯基衍生物偶合之後)藉由使用結構3或5之化合物之適宜前體來引入。結構3及5之苯基化合物或其前體市面有售或可根據熟習此項技術者所習知之程序製備。
當式(I)化合物代表2-吡啶-2-基-[1,3,4]噁二唑衍生物時，其係以類似方式藉由以下來製備：使結構2之化合物與肼反應(藉由使用諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、CDI等偶合劑)以形成結構8之化合物，隨後結構8之化合物與結構5之化合物偶合得到結構9之化合物。結構9之化合物亦可藉由以下相反反應順序製備，即，藉由首先使結構5之化合物與肼偶合、隨後使對應醯肼中間體與結構2之化合物反應。使結構9之化合物脫水以形成期望之2-吡啶-2-基-[1,3,4]噁二唑衍生物係藉由在溶劑(例如甲苯、MeCN、二噁烷、THF、CHCl3 等)中在介於20℃與120℃間之溫度下於存在或不存在微波輻照下用諸如POCl3 、CCl4 及CBr4 等試劑與PPh3 、P2 O5 、Burgess試劑等處理結構9之化合物來達成。(文獻：例如M. A. Garcia、S. Martin-Santamaria、M. Cacho、F. Moreno de la Llave、M. Julian、A .Martinez、B. De Pascual-Teresa、A. Ramos，J. Med. Chem . 48(2005)4068-4075；C. T. Brain、J. M. Paul、Y. Loong、P. J. Oakley，Tetrahedron Lett . 40(1999),3275-3278)。
或者，吡啶或苯基環與中心噁二唑環間之鍵結亦可藉由應用鈀催化之交叉偶合反應來形成。
實現將結構2或5之化合物轉化成結構6或7之化合物或相反之方法已為熟習此項技術者所習知。
R1 代表甲基、乙基或甲氧基、R2 代表氫且R3 代表C2-5 -烷基之結構2之化合物(結構13)可遵循下文概述之反應次序來製備：
結構13之吡啶甲酸可藉由以下來製備：在Suzuki條件下用2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷處理結構10之化合物(市面有售或以與文獻程序類似之方式製備，例如T. Kaminski、P. Gros、Y. Fort，Eur. J. Org. Chem . 19(2003)3855-3860；U. Ziener、E. Breuning、J.-M. Lehn、E. Wegelius、K. Rissanen、G. Baum、D. Fenske、G. Vaughan，Chemistry-A European Journal 6(2000)4132-4139；R.-A. Fallahpour，Synthesis 2000 1665-1667；B. G. Szczepankiewicz等人，J. Med. Chem . 49(2006)3563-3580)以形成結構11之化合物，將結構11之化合物氧化並酯化成結構12之吡啶甲酸(R代表例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基等)。氧化繼之酯化市售之結構14之化合物亦可得到結構12之化合物。隨後使結構12之化合物經受使用合適2,4,6-三烯基-環三硼氧烷(根據F. Kerins、D. F. O'Shea，J. Org. Chem . 67(2002)4968-4971製備)之Suzuki交叉偶合反應條件、氫化及皂化或在皂化之前於Negishi條件(文獻：例如H. Matsushita,E. Negishi,J. Org. Chem. 47 (1982)4161-4165)下用合適烷基-Zn試劑處理以提供結構13之期望化合物。
R1 代表甲基、乙基或甲氧基、R2 代表氫且R3 代表C1-4 -烷氧基之結構2之化合物(結構17)可遵循下文概述之反應次序來製備：
在鹼(較佳為醇之鈉鹽或鉀鹽)存在下於0至80℃溫度下用合適醇處理結構10之化合物(文獻：例如C. Burstein、C. W. Lehmann、F. Glorius，Tetrahedron 61(2005)，6207-6217;T. Nguyen、M. A. Wicki、V. Snieckus，J . Org.Chem. 69(2004)，7816-7821)得到結構15之化合物。使結構15之化合物與2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷實施Suzuki反應得到結構16之化合物，可隨後用例如KMnO4 於丙酮中氧化結構16之化合物以得到期望之結構17化合物。
R1 代表C2-5 -烷基、R2 代表氫且R3 代表甲基或乙基之結構2之化合物(結構22)可遵循下文概述之反應次序來製備：
因此，在甲醇、水與H2 SO4 之混合物中於高溫下用(NH4 )2 S2 O8 處理結構18之化合物(市面有售或根據文獻程序製備，例如J. P. Simeone等人，Bioorg. Med. Chem. Letters 12(2002)，3329-3332；D. L. Comins、N. B. Mantlo，J. Org. Chem . 50(1985)，4410-4411)(Minisci反應，文獻：例如R. B. Katz、J. Mistry、M. B. Mitchell，Synth. Commun . 19(1989)317-325；M. A. A. Biyouki、R. A. J. Smith、J. J. Bedford、J. P. Leader，Synth. Commun . 28(1998)3817-3825)形成結構19之化合物。可使用例如於丙酮中之KMnO4 將該化合物氧化成結構20之化合物。藉由在諸如H2 SO4 或HCl等酸存在下用諸如甲醇、乙醇、異丙醇等醇處理結構20之化合物可產生對應之結構21之化合物(R代表例如甲基、乙基或異丙基)。隨後使結構21之化合物經受使用合適2,4,6-三烯基-環三硼氧烷之Suzuki交叉偶合條件、氫化及皂化或在皂化之前於Negishi條件下用合適烷基-Zn試劑處理以提供結構22之期望化合物。
R1 代表C1-4 -烷氧基、R2 代表氫且R3 代表甲基或乙基之結構2之化合物(結構26)可遵循下文概述之反應次序來製備：
因此，使結構23之化合物(例如根據B. G. Szczepankiewicz等人，J. Med. Chem . 49(2006)3563-3580；M. Inouye、M. Waki、H. Abe，J. Am. Chem. Soc . 126(2004)，2022-2027中所給出之文獻程序來製備)與2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷反應得到結構24之化合物。使用KMnO4 於丙酮中氧化結構24之化合物、繼之將其酯化來提供結構25之化合物(R=甲基、乙基、異丙基、第三丁基等)。隨後使結構25之化合物經受再次使用2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷之Suzuki交叉偶合條件、氫化及皂化或在皂化之前於Negishi條件下用甲基-或乙基-Zn-試劑處理以提供期望之結構26之化合物。
R1 代表甲基或乙基、R2 代表C3-5 -烷基、且R3 代表氫之結構2之化合物(結構31)可遵循下文概述之反應次序來製備：
因此，使結構27之化合物(市面有售或可以與文獻程序類似之方式製備，例如P. Pierrat、P. Gros、Y. Fort，Synlett 2004,2319-2322)與2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷在Suzuki條件下反應以形成結構28之化合物，將結構28之化合物氧化並酯化成結構29之化合物(其中R代表C1-4 -烷基)。與合適2,4,6-三烯基-環三硼氧烷實施Suzuki反應、氫化及皂化或與合適烷基-Zn試劑實施Negishi反應隨後皂化結構30之化合物可提供結構31之化合物。
R1 代表甲氧基、R2 代表C3-5 -烷基、且R3 代表氫之結構2之化合物(結構32)可遵循下文概述之反應次序來製備：
藉由應用酯化、Suzuki反應、氫化、皂化或酯化、Negishi反應及皂化之反應次序可將市售之結構32之化合物轉化成結構33之化合物。例如，結構32之化合物可藉由以下來製備：使4,5-二氯-吡啶甲酸與水於酸存在下反應(文獻：例如J. Prakt. Chem .；27(1883),293)以得到4-氯-5-羥基-吡啶甲酸。隨後以與文獻程序類似之方式(T. Vermonden；D. Branowska；A. T. M. Marcelis；E. J. R. Sudholter；Tetrahedron 59(2003),5039-5045)將該化合物烷基化得到4-氯-5-甲氧基吡啶甲酸甲基酯，其隨後在酸性或鹼性條件下水解成期望之結構32之化合物。
當式(I)化合物係以對映異構體混合物形式獲得時，該等對映異構體可使用熟習此項技術者所習知之方法加以分離：舉例而言，藉由形成並分離非對應異構體鹽或經由諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱等對掌性固定相實施HPLC。對掌性HPLC之典型條件係溶析劑A(EtOH，於存在或不存在諸如三乙胺或二乙胺等胺下)與溶析劑B(己烷)之等度混合物，流速為0.8mL/min至150mL/min。
實驗部分
以下實例用於闡釋本發明而絕非限制其範圍。
所有溫度皆以℃表述。化合物係藉由以下來表徵：1 H-NMR(300MHz)或13 C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化學位移係相對於所用溶劑以ppm給出；多重性：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、p=五重峰、hex=六重峰、hept=七重峰、m=多重峰、br=寬峰，偶合常數以Hz給出)；LC-MS(Finnigan Navigator，帶有HP 1100 Binary幫浦及DAD，管柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120，梯度：存於水中之5-95% MeCN，1min，具有0.04%三氟乙酸，流速：4.5mL/min)，tR 以min給出，(標有*之保留時間或LC-MS*係指LC在鹼性條件下運行，即用存於含有13mM氫氧化銨之水中之MeCN梯度實施溶析，其他條件相同；標有**之保留時間或LC-MS係指LC在以下條件下運行：管柱：Zorbax Extended C18，1.8μM，4.6 x 20mm，梯度：存於水中之5-95% MeCN，1min，具有0.04% TFA，流速：4.5mL/min；TLC(來自Merck之TLC-板，矽膠60 F254 )；或熔點。藉由製備型HPLC(管柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：存於含有0.5%甲酸之水中的10-95% MeCN)或藉由MPLC(Labomatic MD-80-100幫浦，Linear UVIS-201檢測器，管柱：350x18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：存於水中之10%甲醇至100%甲醇)來純化化合物。
縮寫 (上文及下文中使用)：
aq.　含水
BOC　第三丁氧基羰基
BSA　牛血清白蛋白
Bu　丁基
Burgess試劑　甲氧基羰基胺磺醯基三乙基氫氧化銨
CC　管柱層析
CDI　羰基二咪唑
DCC　二環己基碳二亞胺
DCM　二氯甲烷
DEAD　偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA　鹼、二乙基異丙基胺
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
dppf　1,1'-雙(二苯基膦基-κP)二茂鐵
DPPP　1,3-雙-(二苯基膦基)-丙烷
EA　乙酸乙酯
EDC　N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺
Et　乙基
EtOH　乙醇
FC　急驟層析
h　小時
HBTU　六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
HOBt　1-羥基-苯并三唑
HPLC　高效液相層析
HV　高真空條件
LC-MS　液相層析-質譜
Lit.　文獻
MeCN　乙腈
Me　甲基
MeOH　甲醇
min　分鐘
MPLC　中壓液相層析
NaOAc　乙酸鈉
NEt3 　三乙胺
OAc　乙酸酯
org.　有機
Ph　苯基
PyBOP　六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-叁-吡咯啶基-鏻
prep.　製備型
rt　室溫
sat.　飽和
S1P　1-磷酸鞘胺醇
TBME　第三丁基甲基醚
TBTU　四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,2,3,3-四甲基脲鎓
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析
tR 　保留時間
5 -異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(鹽酸鹽)
a)向2,5-二溴-4-甲基吡啶(9.00g，35.9mmol)存於DME(96mL)中之溶液中添加2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷吡啶錯合物(8.63g，35.9mmol)及2N K2 CO3 水溶液(36mL)。將混合物脫氣並置於氬氣中，然後添加Pd(PPh3 )4 (746mg，0.646mmol)。將混合物於80℃下攪拌15h，然後將其冷卻至rt，用二乙基醚(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(2×30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04g)；LC-MS：tR =0.75min；[M+1]+ =198.22；1 H NMR(CDCl3 )：δ2.41(s,3H),5.50(d,J =10.8Hz,1H),6.21(d,J =17.3Hz,1H),6.74(dd,J =17.3,10.8Hz,1H),7.22(s,1H),8.59(s,1H)。
b)向5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04g，35.5mmol)存於丙酮(280mL)及水(280mL)中之溶液中添加KMnO4 (28.81g，71.1mmol)。將深黑色混合物在rt下攪拌3天，然後經玻璃過濾器墊過濾。蒸發無色濾液，得到白色固體狀粗5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(10.9g，呈鉀鹽形式)；LC-MS:tR =0.64min，[M+1]+ =215.90。
c)向粗5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(10.9g，約35.5mmol)存於乙醇(120mL)中之懸浮液中添加H2 SO4 (0.5mL)。將混合物在70℃下攪拌18h。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液將澄清溶液之pH調節至pH 9，並用二乙基醚(3×300mL)萃取混合物。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到綠色油狀5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(8.20g)；LC-MS：tR=0.87min，[M+1]+ =243.91。
d)向5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(4.03g，16.5mmol)存於DME(43mL)中之溶液中添加2,4,6-三-(2-甲基-丙烯基)-環硼氧烷吡啶錯合物(5.36g，16.5mmol)、繼之2NK2 CO3 水溶液(16mL)。將混合物脫氣並置於氬氣中，然後添加Pd(PPh3 )4 (343mg，0.297mmol)。將混合物於80℃下攪拌6h，然後將其冷卻至rt，用二乙基醚(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(3×30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 7:3溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀4-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.33g)；LC-MS：tR =0.87min，[M+1]+ =220.08。
e)向4-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.33g，6.06mmol)存於THF(10mL)及乙醇(10mL)中之溶液中小心地添加Pd/C(300mg，10% Pd)。將漿液在rt下於2巴H2 中攪拌15h。過濾出觸媒並濃縮及乾燥濾液，得到無色油狀5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.27g)；LC-MS：tR =0.86min，[M+1]+ =222.10。
f)將5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.27g，5.76mmol)存於6N HCl水溶液(110mL)中之溶液在65℃下攪拌48h，然後在真空中蒸發溶劑。將剩餘殘留物懸浮於DCM中並過濾。將固體物質用額外DCM洗滌並在HV下乾燥，得到白色固體狀5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸鹽酸鹽(1.05g)；LC-MS：tR =0.59min；[M+1]+ =194.28；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ0.90(d,J =6.3Hz,6H),1.85-1.96(m,1H),2.69(d,J =7.0Hz,2H),8.18(s,1H),8.58(s,1H),11.80(s br,1H)。
6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(鹽酸鹽)
a)將n-BuLi(21.1mL,33.8mmol,1.6M)存於THF中之溶液冷卻至-78℃，然後經20min時間段逐滴添加2,6-二氯吡啶(5.0g，33.8mmol)存於THF(36mL)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，並隨後添加碘甲烷(4.79g，33.8mmol)。將混合物攪拌30min，然後用-78℃之飽和NH4 Cl水溶液驟冷。用二乙基醚萃取混合物，將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 19:1溶析對粗產物實施純化，得到含有區域同分異構體2,6-二氯-3-甲基-吡啶之無色油狀2,6-二氯-4-甲基-吡啶(2.34g)；LC-MS：tR =0.89min，[M+1]+ =161.97。
b)向2,6-二氯-4-甲基-吡啶(2.34g，14.4mmol)及2,4,6-三乙烯基-環三硼氧烷吡啶錯合物(1.75g，7.26mmol)存於DME(27mL)中之溶液中添加2M K2 CO3 水溶液(10mL)。將混合物脫氣並置於氬氣中，然後添加Pd(PPh3 )4 (300mg，0.26mmol)。將混合物於80℃下攪拌3小時，然後將其冷卻至rt，用二乙基醚稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化。將由此獲得之產物溶解於EA中，用5%檸檬酸水溶液反覆洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發，得到無色油狀6-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.24g)；LC-MS：tR =0.90min，[M+1]+ =154.03。
c)向6-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.24g，8.06mmol)存於水(50mL)及丙酮(50mL)中之溶液中添加KMnO4 (6.53g，41.3mmol)。深黑色混合物升溫(40℃)並在rt下攪拌3h，然後經燒結玻璃過濾器過濾。蒸發無色濾液之溶劑，得到無色固體狀粗6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸鉀鹽(3.2g)；LC-MS：tR =67min，[M+1]+ =171.99。將此物質懸浮於乙醇(150mL)中並添加H2 SO4 (2mL)，直至形成澄清溶液。將混合物加熱至70℃，保持18h。將混合物小心地用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，直至達到pH 9。將該混合物用EA萃取三次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 3:2溶析對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(500mg)；LC-MS：tR =0.87min；[M+1]+ =200.04；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.45(t,J =7.3Hz,3H),2.45(s,3H),4.48(q,J =6.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.89(s,1H)。
d)向6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(500mg，2.51mmol)及2,4,6-叁-(2-甲基-丙烯基)-環三硼氧烷吡啶錯合物(814mg，2.51mmol)存於DME(32mL)中之溶液中添加2M K2 CO3 水溶液(12mL)。將混合物脫氣並置於氬氣中，然後添加Pd(PPh3 )4 (52mg，0.045mmol)。將混合物於80℃下攪拌6小時，然後將其冷卻至rt，用二乙基醚(50mL)稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液(2×30mL)洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀4-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(176mg)；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.45(t,J =7.0Hz,3H),1.97(s,3H),2.12(s,3H),2.42(s,3H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),6.41(s,1H),7.17(s,1H),7.75(s,1H)。
e)向4-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(175mg，0.80mmo1)存於THF(5mL)及乙醇(5mL)中之溶液中添加Pd/C(50mg，10% Pd)。將混合物在50℃下於1巴H2 中攪拌15h。經矽藻土過濾出觸媒並蒸發濾液之溶劑，得到無色油狀6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(174mg)；LC-MS：tR =0.84min，[M+1]+ =222.48。
f)將6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(174mg，0.78mmol)存於6N HCl水溶液(20mL)中之溶液在65℃下攪拌18h。蒸發溶劑並將剩餘殘留物在HV下乾燥，得到綠色油狀6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸鹽酸鹽；LC-MS：tR =0.58min，[M+1]+ =194.09。
6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-甲酸
a)6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯係以與6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯類似之方式製備；LC-MS**：tR =0.49min，[M+1]+=186.25；1 H NMR(CDCl3 )：δ2.46(s,3H),4.02(s,3H),7.37(s,1H),7.92(s,1H)。
b)如對於6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述用1-乙基-丙基溴化鋅處理6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.69mmol)並將其皂化，得到淺黃色油狀標題化合物(220mg)；LC-MS**：tR =0.37min，[M+1]+ =208.29；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.80(t,J =7.3Hz,6H),1.69-1.81(m,4H),2.48(s,3H),2.58-2.67(m,1H),7.21(s,1H),7.91(s,1H)。
4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(鹽酸鹽)
a)向4-溴-2-甲基-吡啶(5.70g，32.14mmol)存於甲醇(100mL)中之溶液中添加H2 SO4 (0.3mL)。將混合物加熱至回流，然後小心地添加過氧二硫酸銨(7.33g，32.14mmol)存於水(53mL)中之溶液。將混合物在回流下攪拌2h，然後再添加兩份飽和水溶液形式之過氧二硫酸銨(2×7.33g)。在回流下持續攪拌3h。在減壓下移除甲醇並將剩餘溶液用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 3:7溶析對粗產物實施純化，得到淺黃色固體狀(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.31g)；LC-MS：tR =0.31min；[M+1]+ =201.96；1 H NMR(CDCl3 )：δ2.55(s,3H),3.59(s br,1H),4.72(s br,2H),7.28(s,2H)。
b)向(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.31g，6.48mmol)存於丙酮(150mL)中之溶液中添加KMnO4 (2.61g，16.5mmol)。將混合物在40℃下攪拌2h，然後經燒結玻璃漏斗過濾。將濾液蒸發至乾燥，並用水洗滌剩餘固體並在HV下乾燥，得到白色固體狀4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸鉀鹽(1.91g)；LC-MS：tR =0.45min，[M+1]+ =217.89。
c)向4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸鉀鹽(253mg，0.996mmol)存於乙醇(100mL)中之懸浮液中逐滴添加H2 SO4 (2mL)。將混合物加熱至70℃，保持16h，然後小心地用飽和NaHCO3 水溶液稀釋。用二乙基醚將該混合物萃取三次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。在製備型TLC板上用庚烷：EA 3:2對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(105mg)；LC-MS：tR =0.85min，[M+1]+ =244.22。
d)4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸鹽酸鹽係自4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯開始遵循用於製備6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸之步驟d)至f)中所給出之程序來製備；LC-MS：tR =0.58min；[M+1]+ =194.08；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.01(d,J =6.3Hz,6H),2.04-2.16(m,1H),2.80(d,J =7.0Hz,2H),3.09(s,3H),7.56(s,1H),8.04(s,1H),9.74(s br,~1H)。
6 -異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(鹽酸鹽)
a)向6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(5.00g，26.7mmol)存於乙醇(75mL)中之已攪拌溶液中添加氯三甲基矽烷(15mL)。將反應混合物在rt下攪拌16h，然後蒸發溶劑。在真空下乾燥剩餘殘留物得到淺黃色油狀6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙基酯(5.95g)；LC-MS：tR =0.85min；[M+1]+ =215.97；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.44(t,J =7.0Hz,3H),3.94(s,3H),4.48(q,J =7.0Hz,2H),7.01(d,J =2.0Hz,1H),7.61(d,J =2.0Hz,1H)。
b)標題化合物係遵循製備6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸之步驟d)至f)中所給出之程序自6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙基酯製備；LC-MS：tR =0.51min；[M+1]+ =210.31；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.04(d,J =6.5Hz,6H),2.21-2.32(m,1H),3.27(d,J =7.0Hz,2H),4.20(s,3H),7.12(s,1H),7.83(s,1H)。
6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)6-氯-4-甲氧基-2-甲酸甲基酯(1.89g)係以與6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙基酯類似之方式自6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(2.00g；10.7mmol)開始來製備；LC-MS**：tR =0.48min；[M+1]+ =202.23；1 H NMR(CDCl3 )：δ3.95(s,3H),4.01(s,3H),7.03(d,J =2.3Hz,1H),7.63(d,J =2.3Hz,1H)。
b)將6-氯-4-甲氧基-2-甲酸甲基酯(2.63g，13.0mmol)存於二噁烷(150mL)中之溶液脫氣並置於氬氣中，然後添加Pd(dppf)(109mg，133μmol)。向該混合物中逐滴添加1-乙基-丙基溴化鋅(50mL0.5M存於THF中之溶液，25.0mmol)。將混合物在76℃下攪拌15h。將混合物冷卻至rt，用水稀釋並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC在矽膠上用存於庚烷中之EA梯度溶析對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酯(450mg)；LC-MS**:tR =0.46min，[M+1]+ =238.34。
c)將6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酯(450mg，1.90mmol)存於25%HCl水溶液中之溶液在65℃下攪拌18h。濃縮並乾燥混合物得到標題化合物之鹽酸鹽(592mg)；LC-MS**:tR=0.38min；[M+1]+ =224.32。
N-羥基-5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲脒
a)將5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸異丙基酯(655mg，2.78mmol，以與對應乙基酯類似之方式製備)存於7N NH3 之甲醇溶液(40mL)中之溶液在密封小瓶中於75℃下攪拌72h。在真空中移除溶劑並將殘留物再次溶解於7N NH3 之甲醇溶液中。再次將所得溶液在75℃下攪拌24h。蒸發溶劑，得到粗5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲醯胺(535mg)；LC-MS:tR =0.80min；[M+1]+ =193.01。將該物質溶解於DCM(20mL)中並添加吡啶(1.08g，11.13mmol)。將混合物在rt下攪拌5min，然後逐滴添加三氟乙酸酐(1.75g，1.18mmol)。將混合物在rt下攪拌16h。將混合物用DCM(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(3x50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由MPLC在矽膠上用存於庚烷中之EA梯度溶析對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(106mg)；LC-MS：tR =0.96min，[M+1]+ =175.03。
b)向5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(106mg，608μmol)存於甲醇(3mL)中之溶液中添加三乙胺(123mg，1.22mmol)及羥胺鹽酸鹽(63mg，913μmol)。將混合物於75℃下攪拌18h，然後將其濃縮。將殘留物溶解於NaHCO3 水溶液(pH7-8)中並用DCM(6×50mL)萃取。將有機萃取物合併，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並乾燥，得到白色固體狀標題化合物(155mg)；LC-MS：tR =0.67min，[M+1]+ =208.01；1 H NMR(CD3 OD)：δ0.97(d,J =6.8Hz,6H),1.84-1.96(m,1H),2.37(s,3H),2.58(d,J =7.3Hz,2H),7.67(s,1H),8.26(s,1H)。
3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈
標題化合物係以與3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛類似之方式遵循文獻程序來製備(A. K. Chakraborti,G. Kaur,Tetrahedron 55(1999)13265-13268)；LC-MS：tR =0.90min；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.24(t,J =7.6Hz,3H),2.26(s,3H),2.63(q,J =7.6Hz,2H),5.19(s,1H),7.30(s,2H)。
3-氯-4-羥基-5-甲基-苄腈
標題化合物係以與文獻程序類似之方式(參見3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈)自市售2-氯-6-甲基-苯酚來製備；LC-MS：tR =0.85min。1 H NMR(CDCl3 )：δ2.33(s,3H),6.10(s,1H),7.38(s,1H),7.53(d,J =1.8Hz,1H)。
4-羥基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈
標題化合物係以與文獻程序類似之方式(參見3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈)自市售2-羥基-3-甲氧基-甲苯來製備；LC-MS：tR =0.84min。1 H NMR(CDCl3 )：δ　2.27(s,3H),3.93(s,3H),6.24(s,1H),6.97(d,J =1.3Hz,1H),7.12(s,1H)。
3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苄腈
標題化合物係以與文獻程序類似之方式(參見3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈)自市售3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛來製備；LC-MS：tR =0.82min；1 H NMR(CDCl3 )：δ3.98(s,3H),6.36(s,1H),7.04(s,1H),7.34(s,1H)。
4-羥基-2-甲氧基-苄腈
標題化合物係以與文獻程序類似之方式(參見3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈)自市售4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛來製備；LC-MS：tR =0.74min。1 H NMR(D6 -DMSO)：δ3.84(s,3H),6.47(d,J =8.5Hz,1H),6.54(s,1H),7.49(d,J =8.5Hz,1H),10.6(s,1H)。
4 ,N-二羥基-3,5-二甲基-苯甲脒
標題化合物係根據文獻程序(例如E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo，Synthesis 2003,899-905)自市售4-羥基-3,5-二甲基-苄腈來製備；1 H NMR(CD3 OD)：δ7.20(s,2H),2.20(s,6H)。
3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物係遵循文獻程序自市售2-乙基-6-甲基-苯酚來製備(G. Trapani、A. Latrofa、M. Franco、C. Altomare、E. Sanna、M. Usala、G. Biggio、G. LisO，J. Med. Chem . 41(1998)1846-1854；A. K. Chakraborti、G. Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo，Synthesis 2003,899-905)；LC-MS：tR =0.55min；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ9.25(s br,1H),7.21(s,2H),5.56(s,2H),2.55(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.10(t,J=7.6Hz,3H)。
4,N-二羥基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒
標題化合物係以與文獻程序類似之方式自市售2-甲基-6-丙基-苯酚來製備(例如B. Roth等人,J. Med. Chem . 31(1988)122-129；及對於3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用之文獻)；LC-MS：tR =0.54min；[M+1]+ =209.43；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ0.90(t,J =7.3Hz,3H),1.48-1.59(m,3H),2.19(s,3H),2.56(t,J =7.3Hz,2H),7.37(s,1H),7.40(s,1H),9.34(s,1H)。
3-氯-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物係以與文獻程序類似之方式自市售2-氯-6-甲基-苯酚來製備(例如B. Roth等人，J. Med. Chem . 31(1988)122-129；及對於3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用之文獻)；3-氯-4-羥基-5-甲基-苯甲醛：LC-MS：tR =0.49min；[M+1]+ =201.00；1 H NMR：δ2.24(s,2H),2.35(s,4H),5.98(s br,1H),7.59(d,J =1.8Hz,1H),7.73(d,J =1.8Hz,1H),9.80(s,1H)；3-氯-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒：1 H NMR(D6 -DMSO)：δ2.21(s,3H),5.72(s br,2H),7.40(s,1H),7.48(s,1H),9.29(s br,1H),9.48(s br,1H)。
外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒
a)向3,5-二甲基-4-羥基-苄腈(5.0g，34.0mmol)存於THF(40mL)中之溶液中添加外消旋-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-甲醇(4.49g，34.0mmol)、繼之三苯基膦(13.4g，50.9mmol)。用冰浴冷卻混合物，然後逐滴添加DEAD(8.87g，50.9mmol，23.4mL存於甲苯中之40%溶液)。將混合物在rt下攪拌1h，在真空中移除溶劑並藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 99:1至92:8溶析對殘留物實施純化，得到淺黃色油狀外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-3,5-二甲基-苄腈(7.20g)；LC-MS：tR =0.99min，[M+1]+ =未檢測。
b)向第三丁醇鉀(6.18g，55.1mmol)存於甲醇(125mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(5.74g，82.7mmol)。向該溶液中添加外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-3,5-二甲基-苄腈(7.20g，27.6mmol)存於甲醇(40mL)中之溶液。將混合物回流72h，然後在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC(XBridge Prep C18，30×75mm，5μm，存於含有0.5%飽和NH3 水溶液之水中的2-95%乙腈)對殘留物實施純化，得到淺黃色固體狀標題化合物(4.85g)；LC-MS：tR =0.67min，[M+1]+ =295.06；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.43(s,3H),1.48(s,3H),2.29(s,6H),3.76-3.81(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.17-4.23(m,1H),4.47-4.54(m,1H),5.02(s br,1H),7.28(s,2H)。
(S)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒
標題化合物係以與外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒類似之方式使用(S)-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-甲醇來製備；LC-MS：tR =0.67min，[M+1]+ =295.01。
(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物係以與外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒類似之方式自3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈及(R)-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基)-甲醇製備；LC-MS**：tR =0.46min，[M+H]+ =309.23；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),1.33(s,3H),1.38(s,3H),2.25(s,3H),2.57-2.69(m,2H),3.73-3.84(m,3H),4.12(t,J =7.0Hz,1H),4.39-4.45(m,1H),5.76(s br,2H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),9.47(s,1H)。
(R)-3-氯-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物係以與外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒類似之方式自3-氯-4-羥基-5-甲基-苄腈及L-α,β-異亞丙基甘油開始以無色油狀物(1.39g)形式獲得；LC-MS：tR =0.66min，[M+H]+ =314.96。
(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒
標題化合物係以與外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒類似之方式自4-羥基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈及L-α,β-異亞丙基甘油開始以灰棕色油狀物(1.16g)形式獲得；LC-MS：tR =0.65min，[M+H]+ =311.0。
(R)-3-氯-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-5-甲氧基-苯甲脒
標題化合物係以與外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒類似之方式自3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苄腈及L-α,β-異亞丙基甘油開始來製備；LC-MS：tR =0.42min，[M+H]+ =331.17；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.30(s,3H),1.34(s,3H),3.86(s,3H),3.87-3.93(m,2H),4.00-4.12(m,2H),4.36(quint,J =5.8Hz,1H),5.90(s,2H),7.32(d,J =2.0Hz,1H),7.34(d,J =2.0Hz,1H),9.71(s,1H)。
(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-2-甲氧基-苯甲脒
標題化合物係以與外消旋-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-3,5-二甲基-苯甲脒類似之方式自4-羥基-2-甲氧基-苄腈及L-α,β-異亞丙基甘油開始以灰棕色油狀物(2.46g)形式獲得；LC-MS：tR =0.62min，[M+H]+ =296.97。
(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈
a)向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈(5.06g，31.4mmol)存於THF(80mL)中之溶液中添加PPh3 (9.06g，34.5mmol)及(R)-縮水甘油(2.29mL,34.5mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後添加存於甲苯中之DEAD(15.8mL,34.5mmol)。將混合物攪拌18h，同時升溫至rt。蒸發溶劑並藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 7:3溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85g)；LC-MS：tR =0.96min；[M+42]+ =259.08。
b)將上文環氧化物溶解於存於甲醇(250mL)中之7N NH3 溶液中並將溶液在65℃下攪拌18h。蒸發溶劑，得到黃色油狀粗(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g)；LC-MS：tR =0.66min；[M+1]+ =235.11。
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺
a)向(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g，26.59mmol)存於THF(150mL)中之溶液中添加羥基乙酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)、及EDC鹽酸鹽(6.12g，31.9mmol)。將混合物在rt下攪拌18h，然後用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC用含有8%甲醇之DCM對粗產物實施純化，得到黃色油-(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺(7.03g)；LC-MS：tR =0.74min；[M+1]+ =293.10；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.25(t,J =7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.69(q,J =7.5Hz,2H),3.48-3.56(m,3H),3.70-3.90(m,3H),4.19(s,br,3H),7.06(m,1H),7.36(s,1H),7.38(s,1H)。
b)根據文獻程序(例如E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo，Synthesis 2003,899-905)將上文腈轉化成N-羥基-苯甲脒；LC-MS：tR =0.51min；[M+1]+ =326.13；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.17(t,J 7.4Hz,3H),2.24(s,3H),2.62(q,J 7.4Hz,2H),3.23(m,1H),3.43(m,1H),3.67(m,2H),3.83(s,2H),3.93(m,1H),5.27(s br,1H),5.58(s br,1H),5.70(s,2H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),7.67(m,1H),9.46(s br,1H)。
(S)-2-羥基-N-{2-羥基-3-[4-(N-羥基甲脒基)-2,6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙醯胺
標題化合物係以與N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺類似之方式來製備；LC-MS：tR =0.23min，[M+1]+ =312.25。
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺
a)向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈(5.06g，31.4mmol)存於THF(80mL)中之溶液中添加PPh3 (9.06g，34.5mmol)及(R)-縮水甘油(2.29mL,34.5mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後添加存於甲苯中之DEAD(15.8mL,34.5mmol)。將混合物攪拌18h，同時升溫至rt。蒸發溶劑並藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 7:3溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85g)；LC-MS：tR =0.96min；[M+42]+ =259.08。
b)將上文環氧化物溶解於存於甲醇(250mL)中之7N NH3 溶液中並將溶液在65℃下攪拌18h。蒸發溶劑，得到黃色油狀粗(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g)；LC-MS：tR =0.66min；[M+1]+ =235.11。
c)向(S)-4-(3-胺基-2-羥基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g，26.59mmol)存於THF(150mL)中之溶液中添加羥基乙酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)、及EDC鹽酸鹽(6.12g，31.9mmol)。將混合物在rt下攪拌18h，然後用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC用含有8%甲醇之DCM對粗產物實施純化，得到黃色油狀(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺(7.03g)；LC-MS：tR =0.74min；[M+1]+ =293.10；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.25(t,J =7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.69(q,J =7.5Hz,2H),3.48-3.56(m,3H),3.70-3.90(m,3H),4.19(s,br,3H),7.06(m,1H),7.36(s,1H),7.38(s,1H)。
d)根據文獻程序(例如E. Meyer、A. C. Joussef、H. Gallardo，Synthesis 2003,899-905)將上文腈轉化成標題化合物；LC-MS：tR =0.51min；[M+1]+ =326.13；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.17(t,J 7.4Hz,3H),2.24(s,3H),2.62(q,J 7.4Hz,2H),3.23(m,1H),3.43(m,1H),3.67(m,2H),3.83(s,2H),3.93(m,1H),5.27(s br,1H),5.58(s br,1H),5.70(s,2H),7.34(s,1H),7.36(s,1H),7.67(m,1H),9.46(s br,1H)。
(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺
標題化合物係以與N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺類似之方式自3-氯-4-羥基-5-甲基-苄腈開始以灰棕色蠟狀物(1.1g)形式獲得；LC-MS：tR =0.48min，[M+H]+ =331.94。
(S)-2-羥基-N-(2-羥基-3-[4-(N-羥基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙醯胺
標題化合物係以與N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺類似之方式自4-羥基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈開始以微紅色油狀物(1.3g)形式獲得；LC-MS：tR =0.49min，[M+H]+ =327.98。
4-(2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒
向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苄腈(480mg，2.98mmol)存於THF(10mL)中之溶液中添加三苯基膦(1.17g，4.47mmol)及(2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-基)-甲醇(478mg，3.28mmol)。將混合物冷卻至4℃，然後添加DEAD(1.94g，4.47mmol，2.05mL存於甲苯中之40%溶液)。在4℃下持續攪拌15min，隨後在rt下攪拌1h。在真空中移除溶劑並藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀4-(2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苄腈(240mg)；LC-MS：tR =1.04min；[M+1+CH3 CN]+ =330.97。向該物質(240mg，829μmol)存於甲醇(5mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(86mg，1.24mmol)及NaHCO3 (104mg，1.24mmol)。將混合物在60℃下攪拌5h，然後用EA稀釋並用水洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並乾燥，得到淺黃色油狀標題化合物(280mg)；LC-MS：tR =0.72min；[M+1+CH3 CN]+ =323.01。
3-乙基-4-[(S)-2-羥基-3-(2-羥基-乙醯基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸
a)向H2 SO4 (150mL)存於水(250mL)中之冰冷溶液中添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)。用冰(150g)處理溶液，然後逐滴添加NaNO2 (10.7g，155mmol)存於水(150mL)及冰(50g)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1h。添加50% H2 SO4 水溶液(200mL)並於rt下持續攪拌18h。用DCM萃取混合物，並將有機萃取物經MgSO4 乾燥並蒸發。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化，得到深紅色油狀2-乙基-6-甲基-苯酚(8.6g)；LC-MS：tR =0.89min；1 H NMR(CDCl3 )：δ7.03-6.95(m,2H),6.80(t,J=7.6Hz,1H),4.60(s,1H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
b)將2-乙基-6-甲基-苯酚(8.40g，61.7mmol)及六亞甲基四胺(12.97g，92.5mmol)存於乙酸(60mL)及水(14mL)中之溶液加熱至115℃。在117℃下蒸餾出水並用Dean-Stark設備收集。隨後用回流冷凝器替換水分離器並將混合物回流3h。將混合物冷卻至rt，用水(100mL)稀釋並用EA萃取。將有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經MgSO4 乾燥並蒸發。將剩餘固體溶解於EA中並用庚烷處理以開始結晶。收集固體物質並乾燥，得到無色結晶粉末狀3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(3.13g)；1 H NMR(CDCl3 )：δ9.83(s,1H),7.58-7.53(m,2H),5.30(s br,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。
c)向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(25.0g，152mmol)存於乙腈(250mL)中之溶液中添加K2 CO3 (42.1g，305mmol)、繼之苄基溴(26.0g，152mmol)。將懸浮液在60℃下攪拌18h。用水(150mL)及EA(150mL)稀釋混合物。分離有機萃取物並用EA(100mL)將水相再萃取一次。將合併之有機萃取物用水(150mL)洗滌並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(27.2g)；LC-MS：tR =1.09min；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.19(t,J =7.5Hz,3H),2.35(s,3H),2.70(q,J =7.5Hz,2H),4.90(s,2H),7.37-7.41(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.49-7.52(m,2H),7.65-7.69(m,2H),9.92(s,1H)。
d)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(25.0g，98.3mmol)存於丙酮(500mL)中之溶液中添加KMnO4 (20.2g，127.8mmol)。混合物升溫(45℃)。將該混合物在rt下攪拌16h，然後經玻璃過濾器過濾。將澄清無色濾液濃縮，用水稀釋並用2N HCl水溶液酸化，隨後用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並乾燥，得到淺黃色固體狀4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(19.2g)；LC-MS：tR =1.00min；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.13-1.22(m,3H),2.32(s,3H),2.64-2.72(m,2H),4.87(s,2H),7.34-7.56(m,5H),7.69(m,2H),12.66(s br,1H)。
e)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(10.0g，37.0mmol)存於甲苯(150mL)中之懸浮液中添加N ,N -二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(22.6g，111mmol)。將混合物回流24h，然後添加另一份N ,N -二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(22.6g，111mmol)。再持續回流24h，隨後添加另一份N ,N -二甲基甲醯胺二-第三丁基縮醛(22.6g，111mmol)。將混合物再次回流24小時，然後將其冷卻至rt，用EA稀釋並用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 9:1溶析對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸第三丁基酯(9.02g)；LC-MS：tR =1.17min。
f)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸第三丁基酯(9.02g，27.6mmol)存於THF(50mL)及乙醇(50mL)中之溶液中添加Pd/C(400mg，10% Pd)。將漿液在rt下於1巴H2 中攪拌24h。藉由過濾移除觸媒，濃縮濾液，再次溶解於THF(50mL)及乙醇(50mL)中，並再次用Pd/C(400mg，10% Pd)處理。將漿液在rt下於1巴H2 中攪拌24h。再次藉由過濾移除觸媒並濃縮及乾燥濾液，得到淺黃色油狀3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸第三丁基酯(7.13g)；LC-MS：tR =1.01min；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.28(t,J =7.8Hz,3H),1.61(s,9H),2.30(s,3H),2.67(q,J =7.5Hz,2H),5.13(s br,1H),7.67(s,1H),7.69(s,1H)。
g)3-乙基-4-[(S)-2-羥基-3-(2-羥基-乙醯基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸第三丁基酯(5.94g)係自上文3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲酸第三丁基酯(6.53g，27.6mmol)開始遵循對於N -((S )-3-[2-乙基-4-(N -羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺所給出之程序來製備；LC-MS：tR =0.87min；[M+H]+ =368.11；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.17(t，J =7.5Hz,3H),1.53(s,9H),2.28(s,3H),2.66(q,J =7.5Hz,2H),3.17-3.26(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.83(d,J =5.5Hz,2H),3.91-3.97(m,1H),5.28(d,J =5.3Hz,1H),5.54(t,J =5.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.60(s,1H),7.68(t,J =5.5Hz,1H)。
h)向3-乙基-4-[(S )-2-羥基-3-(2-羥基-乙醯基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸第三丁基酯(5.94g，16.2mmol)存於DCM(100mL)中之冷(0℃)溶液中添加TFA(5mL)。將混合物升溫至rt並攪拌2h。將混合物濃縮，溶解於乙腈/水(6mL)中並藉由製備型HPLC實施分離，得到白色粉末狀標題化合物(2.20g)；LC-MS:tR =0.41min；[M+H]+ =312.18。
4-苄氧基-3,5-二甲基-苯甲酸醯肼
標題化合物係如下文所述以與4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸醯肼類似之方式來製備；LC-MS:tR =0.78min；[M+1]+ =271.19:1 H NMR(CDCl3 )：δ2.30(s,6H),3.86(s br,2H),4.82(s,2H),7.30-7.50(m,7H),7.58(s br,1H)。
4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸醯肼
a)向3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(34.9g,0.213mol,根據對於3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒所引用之文獻自2-乙基-6-甲基-苯酚製備)存於MeCN(350mL)中之溶液中添加K2 CO3 (58.7g，0.425mol)及苄基溴(36.4g，0.213mol)。將混合物在60℃下攪拌2h,然後將其冷卻至rt,用水稀釋並用EA萃取兩次。將有機萃取物用水洗滌並濃縮,得到橙色油狀粗4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45g)。1 H NMR(CDCl3 )：δ1.29(t,J =7.5Hz,3H),2.40(s,3H),2.77(q,J =7.8Hz,2H),4.90(s,2H),7.31-7.52(m,5H),7.62(d,J =1.5Hz,1H),7.66(d,J =1.8Hz,1H),9.94(s,1H)。
b)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132g，0.519mol)及2-甲基-2-丁烯(364g，5.19mol)存於第三丁醇(1500mL)中之混合物中添加NaH2 PO4 二水合物(249g，2.08mol)存於水(1500mL)中之溶液。向該混合物中分份添加NaClO2 (187.8g，2.08mol)。反應混合物之溫度保持在30℃以下，且觀察到有氣體放出。添加完成後，將橙色兩相混合物充分攪拌3h，然後用TBME(1500mL)稀釋。分離有機層並用20% NaHS水溶液(1500mL)及水(500mL)洗滌。隨後將有機相用0.5N NaOH水溶液(1000mL)萃取三次，將水相用25% HCl水溶液(500mL)酸化並用TBME(1000mL)萃取兩次。合併該等有機萃取物並蒸發至乾燥，得到4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ1.17(t,J =7.5Hz,3H),2.31(s,3H),2.67(q,J =7.5Hz,2H),4.86(s,2H),7.34-7.53(m,5H),7.68(s,2H),12.70(s,1H)。
c)遵循製備4-烯丙基氧基-3,5-二甲基-苯甲酸醯肼之步驟c)將4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸轉化成4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸醯肼；LC-MS：tR =0.82min，[M+1]+ =285.44。
3-[4-(N-羥基甲脒基)-2,6-二甲基-苯基]-丙酸第三丁基酯
a)經20min時間段向4-羥基-3,5-二甲基-苯甲酸甲基酯(7.52g，41.7mmol)存於DCM(250mL)及吡啶(10mL)中之冰冷溶液中添加三氟甲磺酸酐(13.0g，45.9mmol)。添加完成後，移除冰浴並將反應物在rt下再攪拌1h。將混合物用DCM(150mL)稀釋，用10%檸檬酸水溶液、繼之鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由FC在矽膠上用庚烷：EA 9:1對殘留物實施純化，得到無色細針狀3,5-二甲基-4-三氟甲烷磺醯基氧基-苯甲酸甲基酯(11.8g)；LC-MS：tR =1.08min。
b)在氮氣中，向上文三氟甲磺酸鹽(11.8g，37.8mmol)存於無水DMF(155mL)中之已攪拌溶液中依序添加三乙胺(7.6g，75.6mmol)、丙烯酸第三丁酯(48.4g，378mmol)、DPPP(779mg，1.89mmol)及Pd(OAc)2 (424mg，1.89mmol)。將混合物在115℃下攪拌18h，然後添加另一份DPPP(160mg，0.39mmol)及Pd(OAc)2 (80mg，0.36mmol)。在115℃下持續攪拌4h，然後將混合物冷卻至rt，用二乙基醚(350mL)稀釋並用1N HCl水溶液、繼之飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由FC在矽膠上用庚烷：EA 4:1溶析對殘留物實施純化，得到無色固體狀4-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基)-3,5-二甲基-苯甲酸甲基酯(11.21g)；LC-MS：tR =1.09min。
c)向4-(2-第三丁氧基羰基-乙烯基)-3,5-二甲基-苯甲酸甲基酯(11.2g，38.6mmol)存於乙醇(50mL)及THF(50mL)中之溶液中添加Pd/C(1.0g，10% Pd)。將混合物在rt下於2.5巴H2 中攪拌16h。過濾出觸媒並濃縮濾液並在HV下乾燥，得到無色油狀4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3,5-二甲基-苯甲酸甲基酯(10.8g)；LC-MS：tR =1.08min。
d)在0℃下，向4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3,5-二甲基-苯甲酸甲基酯(10.8g，37.0mmol)存於乙醇(100mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(50mL)。將渾濁混合物在0℃下攪拌30min，隨後在rt下攪拌4h。將混合物用10%檸檬酸水溶液稀釋並用二乙基醚萃取三次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將固體殘留物懸浮於二乙基醚/庚烷中，於rt下攪拌，並過濾。重複在二乙基醚/庚烷中之製漿程序。收集固體物質並在HV下乾燥，得到白色結晶粉末狀4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3,5-二甲基-苯甲酸(5.09g)；LC-MS：tR =0.95min，[M+1]+ =279.14；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.47(s,9H),2.30-2.40(m,2H),2.39(s,6H),2.94-3.03(m,2H),7.75(s,2H)。
e)向4-(2-第三丁氧基羰基-乙基)-3,5-二甲基-苯甲酸(8.00g，28.7mmol)存於異丙醇(100mL)中之懸浮液中添加HOBt(4.27g，31.6mmol)、繼之EDC鹽酸鹽(6.34g，33.1mmol)。在於rt下攪拌1h後添加25%氨水溶液(16.1mL)。持續攪拌30min，然後在減壓下蒸發異丙醇。將殘留溶液用乙酸異丙酯(200mL)稀釋，用約0.5N NaHCO3 水溶液(100mL)、繼之水(50mL)洗滌三次，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並乾燥，得到米色固體狀3-(4-胺甲醯基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸第三丁基酯(7.5g)。
f)向3-(4-胺甲醯基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸第三丁基酯(7.00g，25.2mmol)及三乙胺(7.66g，75.7mmol)存於DCM(100mL)中之冰冷溶液中緩慢添加三氟乙酸酐(6.06g，28.8mmol)，以使反應溫度保持低於15℃。將澄清黃色溶液在rt下攪拌1h，然後用水(100mL)洗滌兩次並濃縮。藉由自甲醇重結晶對粗產物實施純化，得到白色固體狀3-(4-氰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸第三丁基酯(4.2g)；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.48(s,9H),2.33-2.37(m,2H),2.38(s,6H),2.94-3.01(m,2H),7.31(s,2H)。
g)將3-(4-氰基-2,6-二甲基-苯基)-丙酸第三丁基酯(4.1g，15.8mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.65g，23.7mmol)及三乙胺(3.20g，31.6mmol)存於甲醇(40mL)中之溶液回流2h，然後在真空中移除溶劑。將殘留物溶解於乙酸異丙酯(50mL)中並用水(50mL)洗滌兩次。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發並乾燥，得到白色固體狀3-[4-(N-羥基甲脒基)-2,6-二甲基-苯基]-丙酸第三丁基酯(4.4g)。
3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三丁基酯
標題化合物係以與3-[4-(N-羥基甲脒基)-2,6-二甲基-苯基]-丙酸第三丁基酯類似之方式製備；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.26(t,J =7.5Hz,3H),2.34-2.41(m,5H),2.70(q,J =7.8Hz,2H),2.94-3.01(m,2H),4.85(s br,1H),7.28(s,1H),7.32(s,1H)。
3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸
a)在0℃下，向5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(246mg，1.07mmol)及DIPEA(415mg，3.21mmol)存於DMF(4mL)中之溶液中添加PyBOP(589mg，1.13mmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然後添加3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三丁基酯(328mg，1.07mmol)並在0℃下持續攪拌1h。藉由添加水終止反應，將混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗羥基-脒酯中間體；LC-MS：tR =1.10min；[M+H]+ =482.27。將該物質溶解於二噁烷(10mL)中並將混合物在80℃下攪拌15h。蒸發溶劑並藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 7:3溶析對粗產物實施純化，得到無色油狀3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸第三丁基酯(420mg)；LC-MS：tR =1.26min，[M+H]+ =464.34。
b)將上文第三丁基酯(437mg，0.943mmol)溶解於6N HCl水溶液中並將混合物在65℃下攪拌18h。在真空中移除溶劑並將剩餘殘留物用EA洗滌並在HV下乾燥，得到白色固體狀標題化合物(371mg)；LC-MS：tR =1.10min，[M+H]+ =408.21；1 H NMR(D6 -DMSO)：δ0.93(d,J =6.5Hz,6H),1.23(t,J =7.5Hz,3H),1.91(hept,J =6.8Hz),2.37-2.43(m,5H),2.44(s,3H),2.62(d,J =7.0Hz,2H),2.74(q,J =7.5Hz,2H),2.91-2.98(m,2H),7.75(s,1H),7.76(s,1H),8.16(s,1H),8.53(s,1H),10.26(s br,1H)。
實例1 N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺
在0℃下，向6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(100mg，0.435mmol)及DIPEA(169mg，1.31mmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加TBTU(210mg，0.653mmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然後添加N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺(170mg，0.522mmol)。在0℃下持續攪拌1h。藉由添加水終止反應。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取及用DCM萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗羥基-脒酯中間體。將該物質溶解於二噁烷(5mL)中並將混合物在80℃下攪拌24h。蒸發溶劑並在製備型TLC板上用含有10% 7N NH3 之甲醇溶液之DCM、繼之製備型HPLC對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀標題化合物(21mg)；LC-MS：tR =1.00min，[M+H]+ =483.26；1 H NMR(CDCl3 )；δ0.99(d,J =6.8Hz,6H),1.29(t,J =7.5Hz,3H),2.21(hept,J =6.8Hz,1H),2.36(s,3H),2.48(s,3H),2.72(q,J =7.5Hz,2H),2.79(d,J =7.3Hz,2H),3.47-3.55(m,1H),3.74-3.92(m,3H),4.16-4.24(m,3H),7.18(s,1H),7.23(tbr,J =5.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.90(s,1H),7.99(s,1H)。
實例2 2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
在0℃下，向4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(480mg，2.09mmol)及DIPEA(810mg，6.27mmol)存於DMF(20mL)中之溶液中添加PyBOP(1150mg，2.21mmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然後添加3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒(429mg，2.21mmol)並在0℃下持續攪拌1h。藉由添加水終止反應，將混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗羥基-脒酯中間體；LC-MS：tR =0.90min，[M+H]+ =370.16。將該物質溶解於二噁烷(10mL)中並將混合物在80℃下攪拌15h。蒸發溶劑並藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 7:3溶析對粗產物實施純化，得到淺紫色油狀標題化合物(112mg)；LC-MS：tR =1.12min，[M+H]+ =352.17。
實例3 (S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇
向2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚(41mg，0.116mmol)存於異丙醇(3mL)及3N NaOH水溶液(0.4mL)中之溶液中添加(S)-3-氯-1,2-丙二醇(66mg，0.577mmol)。將混合物在65℃下攪拌16h，然後添加另一份(S)-3-氯-1,2-丙二醇(66mg，0.577mmol)及3N NaOH水溶液(0.4mL)。在65℃下持續攪拌24h。將混合物冷卻至rt，用水稀釋，並用二乙基醚反覆萃取。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。在製備型TLC上使用DCM：甲醇9:1對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(16mg)；LC-MS：tR =1.02min；[M+H]+ =426.17。
實例4 (S)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇
a)向2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚(79mg，0.224mmol)存於THF(6mL)中之溶液中添加(R)-(＋)-縮水甘油(25mg，0.335mmol)及三苯基膦(88mg，0.335mmol)。攪拌混合物並冷卻至0℃，然後添加DEAD(58mg，0.335mmol，呈存於甲苯中之40%溶液形式)。使混合物升溫至rt並持續攪拌4h。添加另一份(R)-(＋)-縮水甘油(8mg，0.112mmol)、三苯基膦(30mg，0.112mmol)及DEAD(19mg，0.112mmol)。持續攪拌4h，然後蒸發溶劑。在製備型TLC上使用庚烷：EA7:3對粗產物實施純化，得到黃色油狀2-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-4-異丁基-6-甲基-吡啶(46mg)；LC-MS:tR =1.17min，[M+H]+ =408.19。
b)將上文環氧化物(46mg，0.114mmol)溶解於7N NH3之甲醇溶液(10mL)中並將混合物在45℃下於密封容器中攪拌16h。蒸發溶劑並藉由製備型TLC使用含有6%7N NH3 之甲醇溶液之DCM對粗產物實施純化，得到白色固體狀標題化合物(38mg)；LC-MS:tR =0.88min，[M+H]+ =425.24。
實例5 N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺
向(S)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(36mg，86μmol)、HOBt(14mg，103μmol)及羥基乙酸(8mg，103μmol)存於THF(3mL)中之溶液中添加EDC HCl(20mg，103μmol)。將混合物在rt下攪拌18h，然後用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC使用含有11%甲醇之DCM對粗產物實施純化，得到淺黃色油狀標題化合物(36mg)；LC-MS：tR =0.98min，[M+H]+ =483.21；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.98(d,J =6.3Hz,6H),1.31(t,J =7.5Hz,3H),1.97-2.08(m,1H),2.38(s,3H),2.59(d,J =6.8Hz,2H),2、69-2.78(m,5H),2.81(s br,1H),3.42(s br,1H),3.48-3.57(m,2H),3.74-3.93(m,2H),4.17-4.25(m,3H),7.05(s br,1H),7.19(s,1H),7.93(s,1H),7.94(s,2H)。
實例6 4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯酚
標題化合物係以與實例2類似之方式自6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及4,N-二羥基-3,5-二甲基-苯甲脒開始來製備；LC-MS：tR =1.01min，[M+H]+ =354.28；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.8Hz,6H),2.19-2.28(m,1H),2.35(s,6H),2.78(d,J =7.5Hz,2H),3.98(s,3H),4.96(s,1H),6.85(d,J =2.3Hz,1H),7.70(d,J =2.3Hz,1H),7.88(s,2H)。
實例7至10
以下實例係以與先前實例類似之方式自4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯酚開始來製備。
實例10
1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.5Hz,6H),2.16-2.27(m,1H),2.36(s,6H),2.78(d,J =7.3Hz,2H),3.47-3.71(m,2H),3.72-3.92(m,4H),3.98(s,3H),4.14-4.23(m,3H),6.86(d,J =2.3Hz,1H),7.15(t,J =5.3Hz),7.69(d,J =2.0Hz,1H),7.88(s,2H)。
實例1 1 2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
標題化合物係以與實例2類似之方式自6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒開始來製備；LC-MS：tR =1.11min,[M+H]+ =368.12；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.8Hz,6H),1.32(t,J =7.8Hz,3H),2.24(hept,J =6.8Hz),2.35(s,3H),2.73(q,J =7.8Hz,2H),2.78(d,J =7.3Hz,2H),3.98(s,3H),5.02(s,1H),6.85(d,J =1.3Hz,1H),7.70(d,J =1.3Hz,1H),7.89(s,2H)。
實例12至17
以下實例係以與先前實例類似之方式自2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚開始來製備。
實例17
1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),2.18-2.28(m,1H),2.37(s,3H),2.73(q,J =7.5Hz,2H),2.78(d,J =7.3Hz,2H),3.01(s br,1H),3.46-3.56(m,2H),3.74-3.93(m,3H),3.98(s,3H),4.16-4.24(m,3H),6.86(s,1H),7.08(s br,1H),7.70(s,1H),7.90(s,1H),7.91(s,1H)。
實例18 4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2,6-二甲基-苯酚
a)在0℃下，向6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(270mg，1.10mmol)、4-苄氧基-3,5-二甲基-苯甲酸醯肼(327mg，1.21mmol)及DIPEA(455mg，3.52mmol)存於DCM(15mL)中之溶液中添加PyBOP(858mg，1.65mmol)。將混合物在rt下攪拌30min，將反應物用二乙基醚稀釋並用1N NaOH水溶液、繼之1M NaH2 PO4 水溶液洗滌。將有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗醯肼中間體；LC-MS：tR =1.00min，[M+H]+ =462.23。將該物質(1.13g)溶解於DCM(15mL)及吡啶(1mL)中並將混合物冷卻至0℃，然後逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.38g，4.89mmol)。使混合物升溫至rt並持續攪拌16h。藉由添加3-二甲基胺基-1-丙基胺(50mg，0.49mmol)來終止反應。將混合物用1N NaH2 PO4 水溶液、繼之水洗滌兩次，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 4:1溶析對粗產物實施純化，得到黃色油狀2-[5-(4-苄氧基-3,5-二甲基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-6-異丁基-4-甲氧基-吡啶(414mg)；LC-MS：tR =1.15min；[M+H]+ =444.21。
b)將上文苄基醚(414mg，0.934mmol)溶解於THF(5mL)及甲醇(5mL)中，然後添加Pd/C(200mg，10% Pd)。將漿液在rt下於1巴H2 中氫化72h。藉由過濾移除觸媒並濃縮及乾燥濾液，得到白色固體狀標題化合物(308mg)；LC-MS：tR =0.77*min，[M+H]+ =354.30；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.01(d,J =6.5Hz,6H),2.19-2.30(m,1H),2.36(s,6H),2.76(d,J =7.3Hz,2H),3.97(s,3H),5.07(s,1H),6.80(d,J =2.3Hz,1H),7.66(d,J =2.3Hz,1H),7.88(s,2H)。
實例19至24
以下實例係以與先前實例類似之方式自實例18開始製備。
實例20
1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.8Hz,6H),2.15(s br,1H),2.19-2.27(m,1H),2.39(s,6H),2.78(d,J =7.3Hz,2H),3.82-3.97(m,5H),3.98(s,3H),4.13-4.20(m,1H),6.86(d,J =2.3Hz,1H),7.70(d,J =2.0Hz,1H),7.91(s,2H)。
實例25 2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯酚
標題化合物係以與實例18類似之方式自6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸醯肼開始來製備；LC-MS：tR =1.04min，[M+H]+ =368.33。
實例26至31
以下實例係以與先前實例類似之方式自實例25開始製備。
實例31
1 H NMR(CDCl3 )：δ1.01(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.5Hz,3H),2.19-2.28(m,1H),2.39(s,3H),2.70-2.79(m,4H),3.49-3.58(m,1H),3.76-3.93(m,4H),3.97(s,3H),4.18-4.25(m,3H),6.82(d,J =2.0Hz,1H),7.07(s br,1H),7.66(d,J =2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.91(s,1H)。
實例32 2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
標題化合物係以與實例2類似之方式自5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸及3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒開始來製備；LC-MS：tR =1.12min，[M+H]+ =352.12。
實例33至36
以下實例係以與先前實例類似之方式自實例32開始製備。
實例33
1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.8Hz,6H),1.32(t,J =7.5Hz,3H),1.89-2.01(m,1H),2.10(t br,J =5.8Hz,1H),2.40(s,3H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.3Hz,2H),2.72-2.80(m,3H),3.81-3.98(m,4H),4.13-4.20(m,1H),7.95(s,1H),7.96(s,1H),8.09(s,1H),8.55(s,1H)。
實例36
1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.8Hz,6H),1.29(t,J =7.5Hz,3H),1.94(hept,J =6.8Hz),2.36(s,3H),2.46(s,3H),2.62(d,J =7.0Hz,2H),2.72(q,J =7.5Hz,2H),3.37(s br,1H),3.47-3.55(m,1H),3.64(s br,2H),3.74-3.92(m,3H),4.16-4.24(m,3H),7.16(t,J =5.3Hz,1H),7、91(s,1H),7.93(s,1H),8.09(s,1H),8.53(s,1H)。
實例37 3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-甲基-丙醯胺
向3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-比啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(40mg，89μmol)存於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(35mg，268μmol)。將混合物冷卻至0℃，然後添加PyBOP(51mg，98μmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然後添加甲胺(58μL存於THF中之2M溶液)。將混合物在rt下攪拌16h，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，並用EA萃取兩次。將合併之有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。在製備型TLC板上使用庚烷：EA 1:4對粗產物實施純化，得到白色固體狀標題化合物(35mg)；LC-MS：tR =1.10min，[M+H]+ =421.25；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),1.89-2.00(m,1H),2.34-2.41(m,2H),2.44(s,3H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.0Hz,2H),2.76(q,J =7.8Hz,2H),2.85(d,J =4.5Hz,3H),3.06-3.13(m,2H),5.38(s br,1H),7.91(s,1H),7.93(s,1H),8.10(s,1H),8.55(s,1H)。
實例38 3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺
標題化合物係以與實例37類似之方式使用乙醇胺來製備；LC-MS：tR =1.02min，[M+H]+ =451.23；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.3Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),1.89-2.01(m,1H),2.37-2.45(m,6H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.0Hz,2H),2.73-2.81(m,2H),3.07-3.14(m,2H),3.44-3.50(m,2H),3.73-3.79(m,2H),5.84(s br,1H),7.91(s,1H),7.93(s,1H),8.10(s,1H),8.55(s,1H)。
實例39 N-(2-胺基-乙基)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙醯胺
a)[2-(3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙醯基胺基)-乙基]-胺基甲酸第三丁基酯係以與實例37類似之方式藉由使(2-胺基-乙基)-胺基甲酸第三丁基酯與3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸偶合來製備；LC-MS：tR =1.14min，[M+H]+ =550.33。
b)將上文經第三丁氧基羰基保護之胺(44mg，80μmol)存於4M HCl之二噁烷(5mL)溶液中之溶液在rt下攪拌18h。在真空中移除溶劑並在製備型TLC板上使用含有4% 7N NH3 之甲醇溶液之DCM對粗產物實施純化,得到白色固體狀標題化合物；LC-MS：tR =0.89min，[M+H]+ =450.21。
實例40 3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙醯基胺基)-丙酸
a)3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙醯基胺基)-丙酸第三丁基酯係以與實例37類似之方式藉由使3-胺基-丙酸第三丁基酯鹽酸鹽與3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸偶合來製備；LC-MS：tR =1.18min，[M+H]+ =535.33。
b)將上文第三丁基酯(40mg，75μmol)存於4M HCl之二噁烷(5mL)溶液中之溶液在rt下攪拌18h，然後蒸發溶劑。在製備型TLC板上使用DCM：甲醇9:1對粗產物實施純化，得到白色固體狀標題化合物(23mg)；LC-MS：tR =1.03min，[M+H]+ =479.30；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.99(d,J =6.3Hz,6H),1.26(t,J =7.8Hz,3H),1.87-1.98(m,1H),2.34-2.41(m,5H),2.43-2.51(m,5H),2.61(d,J =6.8Hz,2H),2.68-2.77(m,2H),3.01-3.09(m,2H),3.39-3.61(m,2H),6.34(s br,1H),7.82(s,1H),7.84(s,1H),8.06(s,1H),8.52(s,1H)。
實例41 2 -乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯酚
標題化合物係以與實例18類似之方式自5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸及4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸醯肼開始製備；LC-MS：tR =1.07min，[M+H]+ =357.18。
實例42至44
以下實例係以與先前實例類似之方式自實例41開始製備。
實例42
1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),1.94(hept,J =6.5Hz,1H),2.40(s,3H),2.45(s,3H),2.61(d,J =7.0Hz,2H),2.76(q,J =7.5Hz,2H),3.81-3.98(m,4H),4.15-4.21(m,1H),7.93(s,1H),7.94(s,1H),8.12(s,1H),8.50(s,1H)。
實例45 2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
標題化合物(30mg)係以與實例2類似之方式自6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(100mg，435μmol)及3-乙基-4,N-二羥基-5-甲基-苯甲脒(85mg，435μmol)開始以淺黃色油狀物形式獲得；LC-MS：tR =1.13min，[M+H]+ =352.28。
實例46 (S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇
標題化合物(32mg)係以與實例3類似之方式自實例45(30mg，85μmol)開始以無色油狀物形式獲得；LC-MS：tR =1.07min，[M+H]+ =426.49；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.98(d,J =6.8Hz,6H),1.31(t,J =7.5Hz,3H),2.22(hept,J =7.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.45(s br,1H),2.47(s,3H),2.75(q,J =7.5Hz,2H),2.79(d,J =7.3Hz,2H),3.00(s br,1H),3.80-3.96(m,4H),4.13-4.20(m,1H),7.17(s,1H),7.91(s,1H),7.93(s,1H),7.99(s,1H)。
實例47 2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇
向實例32之化合物(1.00g，2.85mmol)存於異丙醇(10mL)及3M NaOH水溶液(3mL)中之溶液中添加2-溴-乙醇(1.42g，11.4mmol)。將混合物在60℃下攪拌24h，然後添加另一份2-溴-乙醇(176mg，1.41mmol)。在60℃下持續攪拌6h。將混合物用EA稀釋並用水洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 4:1至3:1溶析對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(900mg)；LC-MS：tR =1.10min，[M+H]+ =396.09。
實例48 2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺
a)將實例47之化合物(900mg，2.28mmol)及三乙胺(322mg，3.18mmol)存於DCM(20mL)中之溶液冷卻至0℃，然後添加甲烷磺醯氯(313mg，2.73mmol)。將混合物在rt下攪拌90min。將混合物用DCM稀釋並用水洗滌。將有機萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由CC在矽膠上用庚烷：EA 1:1溶析對粗產物實施純化，得到白色固體狀甲磺酸2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基酯(1.10g)；LC-MS：tR =1.16min，[M+H]+ =474.02。
b)將上文甲磺酸酯(318mg，671μmol)存於7N NH3 之甲醇(10mL)溶液中之溶液在密封小瓶中於60℃下攪拌27h。蒸發溶劑並在製備型TLC板上用DCM：甲醇9:1對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(220mg)；LC-MS：tR =0.86min，[M+H]+ =395.08。
實例49 1-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-氮雜環丁烷-3-甲酸
將甲磺酸2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基酯(300mg，633μmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲基酯(218mg，1.84μmol)及三乙胺(129mg，1.26mmol)存於乙醇(10mL)中之溶液在密封小瓶中於80℃下攪拌96h。將混合物冷卻至rt，用3M NaOH水溶液稀釋並再次在rt下攪拌1h。藉由添加HCl水溶液來酸化混合物並隨後用EA(2×25mL)萃取。將有機萃取物合併，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(170mg)；LC-MS：tR =0.90min，[M+H]+ =479.10；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.98(d,J=6.5Hz,6H),1.282(t,J=7.0Hz,3H),1.93(hept,J =7.0Hz,1H),2.38(s,3H),2.45(s,3H),2.61(d,J =7.3Hz,2H),2.73(q,J =7.3Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),3.97-4.08(m,1H),4.19-4.27(m,2H),4.37-4.62(m,2H),4.73-4.97(m,2H),7.87(s,1H),7.89(s,1H),8.07(s,1H),8.53(s,1H)。
實例50 3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺基)-丙酸
將β-丙胺酸乙基酯鹽酸鹽(88mg，570μmol)存於乙醇(2mL)中之溶液經PL-HCO3 MP SPE離子交換進行過濾。向濾液中添加實例48之甲磺酸酯中間體(90mg，190μmol)及三乙胺(77mg，760μmol)並將混合物在密封小瓶中於80℃下攪拌18h。將混合物冷卻至rt並蒸發溶劑。將粗3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺基)-丙酸乙基酯溶解於乙醇(2mL)及1N NaOH水溶液(2mL)中並將混合物在rt下攪拌3h。藉由添加1N HCl水溶液來中和混合物，在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC分離殘留物，得到白色固體狀標題化合物(24mg)；LC-MS：tR =0.90min，[M+H]+ =466.79；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.30(t,J =7.3Hz,3H),1.90-1.99(m,1H),2.38(s,3H),2.46(s,3H),2.60-2.68(m,4H),2.73(q,J =7.5Hz,2H),3.20-3.27(m,2H),3.27-3.33(m,2H),4.07-4.15(m,2H),7.92(s,1H),7.94(s,1H),8.08(s,1H),8.54(s,1H)。
實例51 N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺
向實例48之化合物(50mg，127μmol)存於THF(2mL)及DMF(2mL)中之溶液中添加EDC鹽酸鹽(27mg，139μmol)、HOBt(19mg，139μmol)、DIPEA(25mg，190μmol)及羥基乙酸(11mg，139μmol)。將混合物在rt下攪拌1h，然後將其濃縮並藉由製備型HPLC加以分離，得到無色油狀標題化合物(32mg)；LC-MS：tR =1.05min，[M+H]+ =453.08；1 H NMR(CDCl)：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),1.89-2.00(m,1H),2.37(s,3H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.0Hz,2H),2.73(q,J =7.5Hz,2H),3.75-3.83(m,2H),3.93-3.99(m,2H),4.23(s,2H),7.03-7.15(m,1H),7.94(s,2H),8.09(s,1H),8.55(s,1H)。
實例52 N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲基胺基-乙醯胺
向實例48之化合物(50mg，127μmol)存於THF(2mL)及DMF(2mL)中之溶液中添加EDC鹽酸鹽(27mg，139μmol)、HOBt(19mg，139μmol)、DIPEA(25mg，190μmol)及BOC-肌胺酸(26mg，139μmol)。將混合物於rt下攪拌1h，然後將其濃縮。將殘留物溶解於4M HCl之二噁烷(2mL)溶液中並將混合物在rt下攪拌30min，濃縮並藉由製備型HPLC加以分離，得到微紅色油狀標題化合物(23mg)；LC-MS：tR =0.89min，[M+H]+ =466.05。
實例53 乙磺酸(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-醯胺
將實例48之甲磺酸酯中間體(25mg，53μmol)及乙基磺醯胺鉀鹽(16mg，106μmol)存於DMF(2mL)中之溶液在60℃下攪拌18h。濃縮混合物並藉由製備型HPLC加以分離，得到無色油狀標題化合物(5mg)；LC-MS：tR =1.14min，[M+H]+ =487.14。
實例54 N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-N',N'-二甲基-胺基磺酸醯胺
向實例48之化合物(100mg，253μmol)及DIPEA(39mg，304μmol)存於乙腈(2mL)中之溶液中添加N,N-二甲基胺磺醯氯(40mg，279μmol)。將混合物在60℃下攪拌18h。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC對粗產物實施純化，得到白色固體狀標題化合物(47mg)；LC-MS：tR =1.16min，[M+H]+=502.17；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.32(t,J =7.5Hz,3H),1.89-2.01(m,1H),2.39(s,3H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.3Hz,2H),2.75(q,J =7.5Hz,2H),2.89(s,6H),3.51(q,J =5.3Hz,2H),3.98(t,J =5.0Hz,2H),4.75(t,J =6.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.96(s,1H),8.09(s,1H),8.55(s,1H)。
實例55 2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,3-二醇
向實例32之化合物(100mg，285μmol)存於乙腈(2mL)中之溶液中添加K2 CO3 (56mg，427μmol)、繼之添加氯丙二酸二甲酯(57mg，341μmol)。將混合物在65℃下攪拌18h。將混合物用EA稀釋並用水洗滌。濃縮有機萃取物並在製備型TLC板上使用庚烷：EA 4:1對粗產物實施純化，得到無色油狀2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙二酸二甲基酯(95mg)；LC-MS：tR =1.17min，[M+H]+ =482.01。將該物質(95mg，197μmol)溶解於乙醇(10mL)中並用NaBH4 (60mg，1.58mmol)處理。將混合物在60℃下攪拌1h，然後用水終止反應。將混合物用EA萃取兩次並濃縮合併之萃取物。在製備型TLC板上使用庚烷：EA 1:1對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(44mg)；LC-MS：tR =1.02min，[M+H]+ =426.01；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),1.95(hept,J =6.3Hz,1H),2.08(t br,J =5.5Hz,2H),2.42(s,3H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.0Hz,2H),2.80(q,J =7.5Hz,2H),3.91-4.05(m,4H),4.19(quint,J =4.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.98(s,1H),8.10(s,1H),8.55(s,1H)。
實例56 2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1,3-二醇
2-{3-[4-(2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-5-異丁基-4-甲基-吡啶(200mg)係以與實例1類似之方式自4-(2,2-二甲基-[1,3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒(281mg，871μmol)及5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(200mg，871μmol)開始以無色油狀物形式獲得；LC-MS：tR =1.24min，[M+H]+ =480.20。將該物質(200 mg，417μmol)溶解於4M HCl之二噁烷(5mL)溶液中並將混合物在rt下攪拌18h。蒸發溶劑並在製備型TLC上使用庚烷：EA 1:1對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物；LC-MS：tR =1.06min，[M+H]+ =440.05；1 H NMR(CDCl3 )：δ1.00(d,J =6.5Hz,6H),1.31(t,J =7.5Hz,3H),1.90-2.00(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.39(s,3H),2.47(s,3H),2.63(d,J =7.3Hz,2H),2.75(q,J =7.8Hz,2H),3.94-4.04(m,4H),4.05(d,J =5.5Hz,4H),7.94(s,1H),7.95(s,1H),8.09(s,1H),8.55(s,1H)。
實例57 (S)-1-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-甲基胺基-丙-2-醇
a)向實例32之化合物(315mg，896μmol)存於異丙醇(10mL)及3N NaOH水溶液(2mL)中之溶液中添加(R)-環氧氯丙烷(249mg，2.69mmol)。將混合物在rt下攪拌18h，然後添加另一份(R)-環氧氯丙烷(249mg，2.69mmol)。在rt下持續攪拌24h。將混合物用EA稀釋並用水洗滌。濃縮有機萃取物並在製備型TLC板上使用庚烷：EA 7:3對粗產物實施純化，得到無色油狀2-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-環氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-5-異丁基-4-甲基-吡啶(233mg)；LC-MS：tR =1.18min，[M+H]+ =408.09。
b)將上文環氧化物中間體(20mg，49μmol)存於41%甲胺之水(2mL)溶液及DMF(0.5mL)中之溶液在80℃下攪拌18h。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC分離粗產物，得到微紅色油狀標題化合物(6mg)；LC-MS：tR =0.89min，[M+H]+ =439.07。
實例58 1-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-((2S)-2-羥基-乙基胺基)-丙-2-醇
將實例57之環氧化物中間體(步驟a，25mg，61μmol)及乙醇胺(19mg，18μmol)存於乙醇(5mL)中之溶液在60℃下攪拌18h。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC對粗產物實施純化，得到白色固體狀標題化合物(9mg)；LC-MS：tR =0.87min，[M+H]+ =469.12。
實例59 乙磺酸((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺
將實例57之環氧化物中間體(步驟a，25mg，61μmol)及乙基磺醯胺鉀鹽(27mg，184μmol)存於DMF(2mL)中之溶液在60℃下攪拌18h。在真空中移除溶劑並藉由製備型HPLC對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(8mg)；LC-MS：tR =1.07min，[M+H]+ =517.12。
實例60 3-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基胺基)-丙酸甲基酯
將實例57之環氧化物中間體(步驟a，150mg，368μmol)、β-丙胺酸甲基酯鹽酸鹽(113mg，736μmol)及三乙胺(93mg，920μmol)存於甲醇(5mL)中之溶液在60℃下攪拌20h。在真空中移除溶劑並在製備型TLC板上使用DCM：甲醇10:1對粗產物實施純化，得到無色油狀標題化合物(53mg)；LC-MS：tR =0.92min，[M+H]+ =511.18。
實例61 3-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基胺基)-丙酸
將實例60之化合物(53mg，101μmol)存於乙醇(1mL)及1M NaOH水溶液(1mL)中之溶液在rt下攪拌18h。蒸發乙醇，藉由添加1N HCl水溶液來中和剩餘溶液，並藉由製備型HPLC來分離混合物，得到白色固體狀標題化合物(23mg)；LC-MS：tR =0.88min，[M+H]+ =497.08；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.98(d,J =6.5Hz,6H),1.27(t,J =7.3Hz,3H),1.93(hept,J =7.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.44(s,3H),2.60(d,J =7.3Hz,2H),2.65-2.83(m,4H),3.18-3.40(m,4H),3.82-3.96(m,2H),4.52-4.61(m,1H),7.88(s,1H),7.92(s,1H),8.06(s,1H),8.51(s,1H)。
實例62 (S)-3-(2-乙基-4-(5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇
2-{(R)-3-[4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1,2,4]噁二唑-5-基}-6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶(42mg)係藉由如實例1中所述使6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-甲酸(67mg，323μmol)與(R)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羥基-5-甲基-苯甲脒(130mg，420μmol)偶合及環化來製備。將該物質溶解於二噁烷(5mL)及2M HCl水溶液(1mL)中並將混合物在rt下攪拌16h。濃縮混合物並在製備型TLC上使用含有10% 7N NH3 之甲醇溶液的DCM對粗產物實施純化，得到淺黃色玻璃狀標題化合物(25mg)；LC-MS**：tR =0.80min，[M+H]+ =440.27；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.85(t,J =7.3Hz,6H),1.32(t,J =7.3Hz,3H),1.79(quint,J =7.3Hz,4H),2.40(s,3H),2.49(s,3H),2.72-2.83(m,4H),3.82-4.00(m,5H),4.13-4.21(m,1H),7.16(s,1H),7.91(s,1H),7.92(s,1H),8.00(s,1H)。
實例63 N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺
標題化合物(35mg)係藉由如實例1中所述偶合及環化6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-甲酸(67mg，323μmol)與N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺(137mg，420μmol)來製備；LC-MS*：tR =1.01min，[M+H]+ =497.23；1 H NMR(CDCl3 )：δ0.85(t,J =7.5Hz,6H),1.31(t,J =7.3Hz,3H),1.79(quint,J =7.0Hz,4H),2.38(s,3H),2.49(s,3H),2.70-2.80(m,3H),3.48-3.56(m,2H),3.75-3.93(m,3H),4.18-4.24(m,3H),7.11(t,J =5.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.90(s,1H),7.91(s,1H),8.00(s,1H)。
實例64至68
以下實例係以與實例62類似之方式自6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及合適4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲氧基)-N-羥基-苯甲脒開始來製備。
實例64
1 H NMR(CDCl3 )：δ0.87(t,J =7.3Hz,6H),1.33(t,J =7.5Hz,3H),1.79(quint,J =7.3Hz,4H),2.09(t br,J =5.3Hz,1H),2.41(s,3H),2.72-2.81(m,4H),3.82-3.94(m,2H),3.94-3.97(m,2H),3.99(s,3H),4.14-4.20(m,1H),6.85(d,J =2.3Hz,1H),7.71(d,J =2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.92(s,1H)。
實例69至72
以下實例係以與實例62類似之方式自6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及合適2-羥基-N-{2-羥基-3-[4-(N-羥基甲脒基)-苯氧基]-丙基}-乙醯胺開始來製備。
實例69
1 H NMR(CDCl3 )：δ0.86(t,J =7.5Hz,6H),1.31(t,J =7.5Hz,3H),1.78(quint,J =7.3Hz,4H),2.38(s,3H),2.71-2.79(m,3H),2.92(s br,1H),3.45-3.56(m,2H),3.76-3.81(m,1H),3.84(dd,J =9.5,6.3Hz,1H),3.90(dd,J =9.5,4.8Hz,1H),3.99(s,3H),4.19-4.24(m,3H),6.85(d,J =2.3Hz,1H),7.07(t,J =5.3Hz),7.71(d,J =2.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.91(s,1H)。
實例73 4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯酚
標題化合物(3mg)係藉由如實例1中所述偶合及環化6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸鹽酸鹽(64mg，246μmol)與4,N-二羥基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒(54mg，259μmol)來製備；LC-MS**：tR =0.88min，[M+H]+ =396.29。
實例74 N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺
標題化合物(32mg)係藉由如實例1中所述使N-羥基-5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-甲脒(40mg，193μmol)與3-乙基-4-[(S)-2-羥基-3-(2-羥基-乙醯基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸(60mg，193μmol)偶合及環化來製備；LC-MS：tR =0.95min，[M+H]+ =482.86。
實例75：GTPγS分析以測定EC 50 值
GTPγS結合分析係於96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200μl之最終體積使用表現重組人類S1P1受體之CHO細胞之膜製備物來實施。分析條件係20mM Hepes(Fluka，54461)、100mM NaCl(Fluka，71378)、5mM MgCl2 (Fluka，63064)、0.1% BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5%DMSO(Fluka，41644)、50pM35 S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值為7.4。將測試化合物溶解並稀釋於100% DMSO中並在室溫下在150μl上文分析緩衝液中於不存在35 S-GTPγS下預培育30min。在添加50μl35 S-GTPγS後，將分析物在rt下培育1h。該分析係藉由以下操作來終止：使用得自Packard Biosciences之細胞收穫器將反應混合物轉移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)中，並將該等板用冰冷的10mM Na2 HPO4 /NaH2 PO4 (70%/30%)進行洗滌，乾燥，於底部密封，並添加25μl MicroScint20(Packard Biosciences，序號6013621)，然後於頂部密封。用自Packard Biosciences購得之TopCount量測膜結合之35 S-GTPγS。
EC50 係可誘導50%之最大特異性35 S-GTPγS結合之激動劑濃度。特異性結合係藉由最大結合減去非特異性結合來測定。最大結合係在10μM S1P存在下結合至Multiscreen板之cpm的量。非特異性結合係在該分析中於不存在激動劑下之結合量。未量測實例2、6、7、8、11、14、15、21、22、28、29、45及60之化合物之EC50 值。量測了所有其他例示性化合物之激動活性(EC50 值)。實例43之化合物之EC50 值經量測大於10μM。所有其他例示性化合物之EC50 值皆在0.2至7600nM範圍內，平均值為345nM。一些式(I)化合物之激動活性展示於表1中。
實例76：活體內功效之評價
式(I)化合物之功效係藉由將3至30mg/kg式(I)化合物經口投與至血壓正常之雄性Wistar大鼠後量測循環的淋巴細胞來評價。將動物圈養在具有12小時明/暗循環之氣候受控條件下，並留出通往正常大鼠飼料及飲用水之自由通道。於藥物投與前及投與後3、6及24h採集血液。使用Advia血液分析系統(Bayer Diagnostics,,Switzerland)對全血進行血液分析。
所有數據皆以平均值±SEM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序藉由變異數分析(ANOVA)實施統計分析以進行多重比較。當p<0.05時，拒絕虛無假設。
作為實例，表2顯示與一組僅用媒劑處理之動物相比向血壓正常之雄性Wistar大鼠經口投與10mg/kg一些式(I)化合物6h後對淋巴細胞計數之影響。量測了經口投與7種例示性化合物後6h之淋巴細胞計數(表2)且在-35%至-74%範圍內，平均值為-64%。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A代表 其中星號表示連接至式(I)之吡啶基團的鍵結；R1 代表甲基、乙基或甲氧基；R2 代表氫；且R3 代表C2-5 -烷基或C1-4 -烷氧基；或R1 代表C2-5 -烷基或C1-4 -烷氧基；R2 代表氫；且R3 代表甲基或乙基；或R1 代表甲基、乙基或甲氧基；R2 代表C3-5 -烷基；且R3 代表氫；R4 代表氫；R5 代表氫、C1-3 -烷基或甲氧基；R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、羥基、羥基-C2-4 -烷氧基、二-(羥基-C1-2 -烷基)-C1-2 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )n -NR61 R62 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 - NR61 R62 、-OCH2 -(CH2 )n -NHSO2 R63 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHSO2 R63 、-OCH2 -(CH2 )n -NHCOR64 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 ；R61 代表氫、甲基、乙基、2-羥基乙基、羧基甲基、1-(C1-5 -烷基羧基)甲基、2-羧基乙基、2-(C1-5 -烷基羧基)乙基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基；R62 代表氫或甲基；R63 代表C1-3 -烷基、甲基胺基、乙基胺基或二甲基胺基；R64 代表羥基甲基、2-羥基乙基、胺基甲基、甲基胺基甲基、2-胺基乙基或2-甲基胺基-乙基；n代表整數1或2；且R7 代表氫、甲基或氯；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A代表 其中該等星號表示連接至式(I)之該吡啶基團的鍵結；或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中A代表 其中該星號表示連接至式(I)之該吡啶基團的鍵結；或其鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 代表甲基或甲氧基，R2 代表氫，且R3 代表C2-4 -烷基或C1-3 -烷氧基；或其鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 代表C2-4 -烷基或C1-3 -烷氧基，R2 代表氫，且R3 代表甲基；或其鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 代表甲基，R2 代表C4 -烷基，且R3 代表氫；或其鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R4 、R5 及R7 中至少一個代表非氫基團；或其鹽。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 代表C1-3 -烷基或甲氧基，且R7 代表甲基或氯；或其鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6 代表-CH2 -(CH2 )n -CONR61 R62 、二-(羥基-C1-2 -烷基)-C1-2 -烷氧基、2,3-二羥基-丙氧基、-OCH2 -(CH2 )n -NR61 R62 、-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NR61 R62 或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 ；或其鹽。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6 代表2,3-二羥基-丙氧基或-OCH2 -CH(OH)-CH2 -NHCOR64 ；或其鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其係選自由下列組成之群：N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-異丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥 基-乙醯胺；2-羥基-N-((R)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙醯胺；2-羥基-N-((S)-2-羥基-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙醯胺；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；(S)-3-{4-[5-(6-異丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-2,6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；(R)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,2-二醇；N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；及3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙醯基胺基)-丙酸；或該等化合物之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自由下列組成之群：2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺；3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺基)-丙酸；N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙醯胺；2-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1,3-二醇；(S)-1-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-(2-羥基-乙基胺基)-丙-2-醇；乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-醯胺；3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基胺基)-丙酸；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2- 基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇；N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-2,6-二甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羥基-丙基]-2-羥基-乙醯胺；及N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-異丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙醯胺；或該等化合物之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載劑。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組合物，其係用作藥劑。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用以製備用於預防或治療與激活的免疫系統有關之疾病或病症的醫藥組合物。
  16. 如請求項15之用途，其係用於預防或治療選自由下列組成之群之疾病或病症：移植器官之排斥反應；由幹細胞移植引起之移植物抗宿主疾病；自身免疫症候群；特應性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染後自身免疫疾病；實體癌症及腫瘤轉移。
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