KR101470659B1 - 면역조절제로서 피리딘-4-일 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 피리딘 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계한다:
화학식 I
Figure 112009020165120-pct00291
A, R1, R2, R3, R4, R5와 R6은 상세한 설명에서 기술된 바와 동일하다. 상기 화합물은 특히, 면역조절제(immunomodulating agent)로서 기능한다.
피리딘 유도체

Description

면역조절제로서 피리딘-4-일 유도체{PYRIDINE-4-YL DERIVATIVES AS IMMUNOMODULATING AGENTS}
본 발명은 화학식(formula) (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동약 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다. 본 발명의 다른 측면은 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위한 중간물질(intermediate)로서 기능하는 신규한 화학식 (II) 화합물에 관계한다.
인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자체가 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보한다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 분류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이클로스포린(cyclosporin), 또는 메토 트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 사용되는 경우에 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 유발한다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.
면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 갖는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.
장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응(organ rejection)을 예방하기 위하여 억제되어야 한다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식후 첫 수주일 이내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 사용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 사이클로스포린(cyclosporin), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.
이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하 지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 사용되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.
본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동약으로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역조절 효과를 보유하는 신규한 화학식 (I) 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 활성화와 연관하여 관찰된 내피 세포층 기능의 개선과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 사용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대하여 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역조절제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와의 조합으로 사용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역조절 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공한다.
인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식 (I) 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC50 수치를 결정하는 GTPγS 검사를 이용하고, 경구 투여후 쥐에서 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다.
본 명세서에 이용된 일반적인 용어는 달리 명시하지 않는 경우에, 가급적 아래의 의미를 갖는다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 이용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하도록 의도된다.
본 명세서에서 화학식 (I) 화합물에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I) 화합물의 염, 특히, 제약학적으로 허용되는 염 역시 언급하는 것으로 간주된다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-5-알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 바람직하게는, 선형 사슬 기를 의미한다. C1-5-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, 3-펜틸과 이소-펜틸이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-4-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 바람직하게는, 선형 사슬 기를 의미한다. C1-4-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸과 이소-부틸이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-3-알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 바람직하게는, 선형 사슬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필과 이소-프로필 기를 포함한다; 메틸과 에틸이 선호된다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C2-5-알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 바람직하게는, 선형 사슬 기를 의미한다. C2-5-알킬 기의 실례는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, 3-펜틸과 이소-펜틸이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C2-4-알킬은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 바람직하게는, 선형 사슬 기를 의미한다. C2-4-알킬 기의 실례는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸과 이소-부틸이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-4-알콕시는 R이 C1-4-알킬인 R-O 기를 의미한다. C1-4-알콕시 기의 실례는 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시와 이소-부톡시이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C2-5-알콕시는 R이 C2-5-알킬인 R-O 기를 의미한다. C2-5-알콕시 기의 실례는 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시와 이소-펜톡시이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-3-알콕시는 R이 C1-3-알킬인 R-O 기를 의미한다. C1-3-알콕시 기의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시와 이소-프로폭시이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C3-6-사이클로알킬은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 탄소환 고리를 의미한다. C3-6-사이클로알킬 기의 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸과 사이클로헥실이다; 사이클로펜틸이 우선된다.
할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로로, 가장 바람직하게는, 클로로를 의미한다.
염은 바람직하게는, 화학식 (I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다 (참조: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217).
화학식 (I) 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 이중 결합 또는 고리에 위치하는 치환기는 달리 명시하지 않는 경우에, cis-(=Z-) 또는 trans-(=E-) 형태로 존재한다. 따라서, 화학식 (I) 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
i) 첫 번째 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 피리딘 화합물에 관계한다:
Figure 112009020165120-pct00001
A는 *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
Figure 112009020165120-pct00002
이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;
R1은 C1-4-알킬, 또는 클로로이고;
R2는 C1-5-알킬, C1-4-알콕시, 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
R3은 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고;
R5는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)- 1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고;
R51은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, 1-(C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸이고;
R52는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;
R53은 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
R54는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸이고;
k는 정수 1, 2, 또는 3이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R6은 수소, C1 -4-알킬, 또는 할로겐이다.
ii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00003
Figure 112009020165120-pct00004
또는
Figure 112009020165120-pct00005
이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.
iii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00006
Figure 112009020165120-pct00007
또는
Figure 112009020165120-pct00008
이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.
iv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는 데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00009
Figure 112009020165120-pct00010
또는
Figure 112009020165120-pct00011
이고(특히, A는
Figure 112009020165120-pct00012
또는
Figure 112009020165120-pct00013
이고), 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.
v) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00014
또는
Figure 112009020165120-pct00015
이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.
vi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00016
이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.
vii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00017
이다.
viii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R1은 C1-4-알킬이다.
ix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R1은 메틸 또는 에틸이다.
x) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R1은 메틸이다.
xi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 C1-5-알킬, C1-3-알콕시, 또는 사이클로펜틸이다.
xii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 C1-5-알킬이다.
xiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따 른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 C2-5-알킬(특히, C2-4-알킬)이다.
xiv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 또는 3-펜틸(특히, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸)이다.
xv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 n-프로필, 또는 이소부틸이다.
xvi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 C1-4-알콕시이다.
xvii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 x) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R2는 C3-6-사이클로알킬이다.
xviii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3, R4와 R6 중에서 최소한 하나는 수소 이외의 기이다.
xix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 메틸 또는 메톡시(특히, 메톡시)이고, R4와 R6은 수소이다.
xx) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이다.
xxi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 C1-4-알킬, 또는 C1-4-알콕시이고, R6은 C1-4-알킬, 또는 할로겐이다.
xxii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 C1-3-알킬, 또는 메톡시이고, R6은 메틸, 에틸, 또는 클로로이다.
xxiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 메톡시(특히, 메틸, 에틸, 또는 메톡시)이고, R6은 메틸, 에틸, 또는 할로겐(특히, 클로로)이다.
xxiv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4와 R6은 메틸 기이다.
xxv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메틸 기이고, R6은 에틸 기이다.
xxvi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메톡시 기이고, R6은 클로로이다.
xxvii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xviii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메틸 기이고, R6은 클로로이다.
xxviii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 부모 분자(parent molecule)의 페닐 고리(phenyl ring)에 직접 부착된 최소한 하나의 산소 원자를 보유한다.
xxix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시, 하이드록시-C2-5- 알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이다.
xxx) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이다(특히, R5는 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디 하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이다).
xxxi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이다.
xxxii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고(특히, R5는 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고), R54는 하이드록시메틸이다.
xxxiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고, R54는 하이드록시메틸이다.
xxxiv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxvii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 R5는 2,3-디하이드록시-프로폭시이다.
xxxv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00018
또는
Figure 112009020165120-pct00019
이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;
R1은 메틸, 에틸, 또는 클로로(특히, 메틸 또는 에틸)이고;
R2는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3-펜틸, 사이클로펜틸, 또는 이소프로폭시(특히, n-프로필 또는 이소부틸)이고;
R3은 수소, 메틸, 또는 메톡시(특히, 수소 또는 메톡시)이고;
R4는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 메톡시(특히, 수소, 메틸, 에틸, 또는 메톡시)이고;
R5는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고;
R54는 하이드록시메틸, 메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;
R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로이고;
본 구체예에서, 하나이상의 치환기 또는 기능기의 의미는 구체예 v) 내지 vii), ix), x), xiv), xv), xviii), xx), xxiv) 내지 xxvii), xxxii) 내지 xxxiv) 중에서 임의의 하나에서 이들 치환기 또는 기능기에 부여된 의미로 대체될 수도 있다.
xxxvi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘 유도체에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020165120-pct00020
Figure 112009020165120-pct00021
또는
Figure 112009020165120-pct00022
이고(특히, A는
Figure 112009020165120-pct00023
이고), 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;
R1은 C1-4-알킬 또는 클로로이고;
R2는 C1-5-알킬, C1-4-알콕시, 또는 C3-6-알킬(특히, C1-5-알킬 또는 C1-4-알콕시)이고;
R3은 수소이고;
R4는 C1-4-알킬이고;
R5는 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고;
R51은 수소 또는 C1-3-알킬이고;
R52는 수소 또는 메틸이고;
R54는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이고;
m은 정수 1이고;
R6은 C1-4-알킬이고;
본 구체예에서, 하나이상의 치환기 또는 기능기의 의미는 구체예 v) 내지 xvii), xxiv), xxv), xxxii) 내지 xxxiv 중에서 임의의 하나에서 이들 치환기 또는 기능기에 부여된 의미로 대체될 수도 있다.
xxxvii) 화학식 (I)에 따른 피리딘 화합물의 실례는 아래에서 선택된다:
N-(3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디 메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-(3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀;
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]- 6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올;
2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올;
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1-올;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{4-[5-(2,6-디이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-(3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페 놀;
(R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-(3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메 틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀;
2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀;
(R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸- 3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3- 일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{2-브로모-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
1-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페놀;
(S)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸 -2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페놀;
(R)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(R)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(S)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-프로판-1,2-디올;
N-[(R)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-(3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일] -2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 또는
이들 화합물의 염.
xxxviii) 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 피리딘 화합물의 실례는 아래에서 선택된다:
N-((R)-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀;
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올;
2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올;
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1-올;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2,6-디이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2,6-디이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀;
(R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀;
2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀;
(R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{2-브로모-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-브로모-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-1-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올;
(S)-1-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페놀;
(S)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페놀;
(R)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(R)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-프로판-1,2-디올;
(S)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-프로판-1,2-디올;
N-[(R)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(R)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((S)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((R)-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(R)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
(S)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
N-((R)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
N-((S)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올; 또는
이들 화합물의 염.
xxxix) 본 발명의 다른 측면은 화학식 (II) 화합물에 관계한다:
Figure 112009020165120-pct00024
여기서, A, R1, R2, R3, R4, R6과 n은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하다.
화학식 (I) 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약물로 사용될 수 있다.
이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성 될 수 있다 (참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).
화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
이들 질병이나 질환은 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome), 하시모토 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 상공막염, 공막염, 카와사키병, 포도막-망막염(uveo-retinitis), 후포도막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 포도막수막염 증후군, 알레르기성 뇌척수염, 만성 동종이식편 혈관병증을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가 역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내재성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 급성 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장 기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 건선; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; "만성의 급성화" 간부전으로 구성되는 군에서 선택된다.
적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.
특히 적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 신장, 간, 심장 또는 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질 환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 또는 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 (I) 화합물의 제약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
더 나아가, 화학식 (I) 화합물은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한가지이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와의 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 또는 치료를 위하여, 선택적으로, 한가지이상의 면역조절제와의 조합으로, 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 화합물의 용도에 관계한다.
화학식 (I) 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있 다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I) 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만 기술된다.
Figure 112009020165120-pct00025
A가 -CO-CH=CH-이면, 화학식 (I) 화합물은 염기 또는 산의 존재에서 구조식 1의 화합물을 구조식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 잔기 R3 내지 R6 내에 존재하는 기능기는 일시적인 보호가 요구되거나, 또는 축합 반응(condensation reaction) 이후의 추가 단계에서 도입될 수도 있다. A가 -CO-CH2-CH2-인 화학식 (I) 화합물은 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 Pd/C, Pt/C, PtO2 등과 같은 촉매의 존재에서, A가 -CO-CH=CH-인 화학식 (I) 화합물을 수소와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112009020165120-pct00026
구조식 1의 화합물은 -20 내지 50℃ 온도에서 에테르, THF 등과 같은 용매 내에서, 구조식 3의 화합물을 메틸 Grignard 시약과 반응시키거나, 또는 구조식 4의 화합물을 2 당량의 메틸리튬으로 처리함으로써 제조된다. 구조식 3의 Weinreb 아마이드 화합물은 EDC, DCC 등과 같은 결합제(coupling reagent)의 존재에서, 구조식 4의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염으로 처리함으로써 제조된다(M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).
Figure 112009020165120-pct00027
A가 CO-NH-CH2-인 화학식 (I) 화합물은 EDC, DCC, TBTU, PyBOP 등과 같은 결합제(coupling reagent)를 이용하여 구조식 5의 화합물을 구조식 4의 화합물과 결합시킴으로써, 또는 구조식 5의 화합물을 구조식 4의 화합물의 상응하는 산 염화물 또는 브롬화물과 결합시킴으로써 제조된다.
5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 실온 또는 상승된 온도에서, 산(가령, TFA, 아세트산, HCl, 등), 염기(가령, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제(water removing agent)(가령, 옥살릴 염화물, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, Burgess reagent 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재에서, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, THF, 디옥산, DME, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오르아세트산 등과 같은 용매 내에서 구조식 6의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (참조: A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure 112009020165120-pct00028
구조식 6의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI 등과 같은 하나이상의 결합제의 존재 또는 부재에서 및 NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 DMF, THF, DCM 등과 같은 용매 내에서 구조식 4의 화합물을 구조식 7의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다 (참조: A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌).
Figure 112009020165120-pct00029
3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 8의 화합물을 구조식 9의 화합물과 반응시키고, 이후 상응하는 하이드록시아미딘 에스테르 중간물질을 고리화(cyclisation)시킴으로써 유사한 방식으로 제조된다 (참조: C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278).
Figure 112009020165120-pct00030
구조식 7과 8의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, 칼륨 tert. 부틸산염, NEt3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 MeOH, EtOH, 피리딘 등과 같은 용매 내에서 구조식 10과 11의 화합물을 각각, 하이드록실아민 또는 이의 염 중에서 하나와 반응시킴으로써 제조된다 (참조: E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)).
Figure 112009020165120-pct00031
구조식 2, 5, 6, 7, 9와 10에서 잔기 R3 내지 R6에 존재하는 기능기(functionality)의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호를 요할 수도 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되어 있는데, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올(diol)을 보호하는 케탈(ketal) 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법에 따라 이용될 수 있다 (가령, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 원하는 잔기 R3 내지 R6, 특히 R5는 구조식 2, 5, 7, 9와 10의 화합물의 적절한 전구물질(precursor)을 이용함으로써 구조식 1, 4, 8 또는 11의 피리딘 화합물과 구조식 2, 5, 7, 9 또는 10의 페닐 유도체의 결합에 뒤이은 후기 단계에 도입될 수도 있다. 구조식 2, 5, 7, 9와 10의 페닐 화합물 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112009020165120-pct00032
2-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸 또는 2-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 4의 화합물을 히드라진과 반응시켜(TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, CDI 등과 같은 결합제(coupling reagent)를 이용함으로써) 구조식 12의 화합물을 형성함으로써 유사하게 제조되는데, 상기 구조식 12의 화합물은 이후, 구조식 9의 화합물과 결합되어 구조식 13의 화합물을 제공한다. 구조식 13의 화합물은 반대의 반응 순서(reaction order)를 추종함으로써, 다시 말하면, 구조식 9의 화합물을 히드라진과 먼저 결합시키고, 이후 상응하는 하이드라지드 중간물질을 구조식 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 소요의 2-피리딘-4-일-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하는 구조식 13의 화합물의 탈수(dehydration)는 마이크로파 조사(microwave irradiation)의 존재 또는 부재에서 20 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, MeCN, 디옥산, THF, CHCl3 등과 같은 용매 내에서, 구조식 13의 화합물을 PPh3, P2O5, Burgess 시약 등과의 조합으로 POCl3, CCl4 또는 CBr4와 같은 시약으로 처리함으로써 달성된다 (참조: M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 유사하게, 2-피리딘-4-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체는 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, MeCN 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 구조식 13의 화합물을 선택적으로, P2S5와의 조합으로 Lawesson 시약으로 고리화함으로써 획득된다 (참조: A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).
Figure 112009020165120-pct00033
5-피리딘-4-일-옥사졸 또는 5-피리딘-4-일-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 앞서 언급된 바와 같이 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서, 20 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, 벤젠, 디옥산, THF 등과 같은 용매 내에서 PPh3, NEt3, Burgess 시약, 트리플루오르아세트산 무수물 등과의 조합으로 POCl3, PCl5, I2로, 또는 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, MeCN 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 선택적으로 P2S5와의 조합으로 Lawesson 시약으로 구조식 14의 화합물을 처리함으로써 제조된다 (참조: N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). 구조식 14의 화합물은 구조식 15의 화합물을 구조식 9의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 구조식 15의 아미노케톤은 기존 문헌 (가령, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268)에 제시된 절차에 의해 구조식 1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 2-피리딘-4-일-옥사졸 또는 2-피리딘-4-일-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 16의 화합물과 구조식 4의 화합물로부터 유사한 방식으로 제조된다.
Figure 112009020165120-pct00034
대안으로, 피리딘 또는 페닐 고리 및 중심 5-원 헤테로방향족 고리(5-membered heteroaromatic ring) 사이에 결합 역시 팔라듐(palladium) 촉매된 교차 결합 반응(cross coupling reaction)을 적용함으로써 형성될 수 있다.
구조식 4의 화합물의 구조식 11의 화합물로의 전환(transformation), 또는 이의 역을 달성하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
구조식 4의 화합물은 -78 내지 25℃ 범위의 온도에서 THF, 디옥산, DMF, NMP, 또는 이들의 조합과 같은 용매 내에서 Fe(acac)3의 존재에서, 2,6-디클로로-이소니코틴산 에스테르를 알킬 Grignard 시약과 반응시킴으로써 제조된다 (Furstner 조건; 참조: A. Furstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 13856-13863; A. Fursten, A. Leitner Angew. Chem. 114 (2002) 632-635). 이들 반응 조건은 2-클로로-6-알킬-이소니코틴산 에스테르 또는 2,6-디알킬-이소니코틴산 에스테르가 주요 산물로서 획득되도록 선택될 수 있다. 또한, 2,6-디클로로-이소니코틴산 에스테르에서 2개의 염소 원자는 당업자에게 공지된 Suzuki 결합 조건 하에 2,6-디클로로-이소니코틴산 에스테르를 적절한 알케닐 붕소 유도체로 처리함으로써, 동일하거나 상이한 2개의 알크-1-에닐(alk-1-enyl) 기로 순차적으로 또는 한 단계씩 치환될 수 있다. 획득된 2,6-디-알케닐-이소니코틴산 에스테르는 상응하는 2,6-디알킬-이소니코틴산 에스테르로 수소처리된다. 이에 더하여, Furstner와 Suzuki 조건이 순차적으로 이용되는 절차가 안출될 수 있다. 2,6-디클로로-이소니코틴산 에스테르 또는 2-클로로-6-알킬-이소니코틴산 에스테르는 또한, 상응하는 2-클로로-6-알콕시-이소니코틴산 에스테르 또는 2-알콕시-6-알킬-이소니코틴산 에스테르를 제공하기 위하여 상승된 온도에서 알코올 또는 알코올레이트(alcoholate)로 처리될 수도 있다 (참조: N. Wild, U. Groth Eur. J. Org. Chem. 2003, 4445-4449). 최종적으로, 에스테르 기능의 절단은 구조식 4의 화합물을 전달한다.
화학식 (I) 화합물이 거울상이성질체(enantiomer)의 혼합물 형태로 수득되면, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 부분입체이성질성 염(diastereomeric salt)의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼과 같은 키랄 정지상(chiral stationary phase) 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄(chiral) HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서, 용리제 A(NEt3, 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재에서, EtOH)와 용리제 B(헥산)의 정조성 혼합물(isocratic mixture)이다.
실험 부분
I) 화학적 성상
아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 한정하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR (300 MHz) 또는 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 변화 (chemical shift)는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다중도: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, p=오중항, hex=육중항, hept=칠중항, m=복수항, br=넓음 (broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS (HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å; 농도구배: 물에서 5-95% MeCN (아세토니트릴), 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), tR은 분 (min.)으로 표시된다, (*로 표시된 또는 LC-MS*로서 체류 시간 (retention time)은 염기 조건, 다시 말하면, 13 mM의 암모늄 수산화물을 포함하는 물에서 MeCN의 농도구배 (gradient)로 용리, 달리 동일한 조건)에서 이동된 LC를 지칭한다); TLC (Merck로부터 TLC (Thin Layer Chromatography)-플레이트, 실리카 겔 60 F254); 또는 융점으로 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC (칼럼: X-terra RP18, 50x19 ㎜, 5 ㎛, 농도구배: 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 10-95% MeCN), 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도구배: 물에서 10% MeOH 내지 100% MeOH)로 정제된다.
약어(본 명세서에서)
aq. 수성
atm 기압(atmosphere)
BSA 소 혈청 알부민
Burgess 시약 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 수산화물
CC 칼럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DCC 디사이클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸-디아조디카르복실산염
DIPEA Huning 염기, 디에틸이소프로필아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세트산염
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
에테르 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
Fe(acac)3 철(III) 아세틸아세톤-복합체
h 시간
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오르인산염
HOBt 1-하이드록시-벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 높은 진공 조건
Lawesson 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-
이황화물
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세트산염
NEt3 트리에틸아민
NMO N-메틸-모르폴린-N-산화물
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
OAc 아세트산염
org. 유기
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오르-인산염
prep. 예비
rac 라세미
rt 실온
sat. 포화된
S1P 스핑고신 1-인산염
TBME tert.-부틸 메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄
테트라플루오르붕산염
tert. 3차
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
중간물질의 합성
이소니코틴산 1
Figure 112009020165120-pct00035
2-클로로-6-메틸-이소니코틴산은 상업적으로 가용하다.
이소니코틴산 2
Figure 112009020165120-pct00036
a) 톨루엔 (100 ㎖)에 녹인 2,6-디클로로이소니코틴산 (5.23 g, 27.24 mmol)의 현탁액은 80℃로 가열하고, 이후 N,N-디메틸포름아마이드 di-tert. 부틸아세탈 (19.94 g, 98.0 mmol)로 천천히 처리한다. 혼합물은 약한 황색으로 변하고 투명하다. 가열과 교반은 3시간 동안 지속하고, 이후 상기 용액은 실온으로 냉각하고 에테르로 희석하고 sat. aq. Na2CO3-용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 상기 용매를 증발시켜 2,6-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (6.97 g)를 얻고, 이는 베이지색의 미세한 침상 결정체로 고형화된다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.60 (s, 6 H), 7.73 (s, 1 H).
b) THF (250 ㎖)에 녹인 2,6-디클로로-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (1.74 g, 7.0 mmol), Fe(acac)3 (706 ㎎, 2.0 mmol)과 NMP (1.0 g, 10 mmol)의 용액에, THF에 녹인 이소부틸마그네슘 염화물 (1.15 g, 9.8 mmol) 용액을 -77℃에서 천천히 첨가한다. 갈색 용액은 흐려지고 검어진다. 교반은 -72℃에서 1시간 동안 지속하고, 이후 실온으로 데운다. 혼합물은 -40℃로 다시 냉각하고, 이후 16시간 동안 교반한다. 반응물은 0.5 N aq. HCl (100 ㎖)로 조심스럽게 진정시키고, 에테르 로 희석한다. 유기층은 분리하고, 수상은 에테르로 5회 이상 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 2-클로로-6-이소부틸이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르를 황색 오일 (1.70 g)을 얻는데, 상기 오일은 불순물로서 2,6-디-이소부틸이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르를 포함한다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+ = 270.07.
c) 디옥산 (50 ㎖)에 담긴 4 N HCl에 녹인 2-클로로-6-이소부틸이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (1.70 g, 6.3 mmol) 용액은 60℃에서 30시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 MPLC로 정제하여 실리카 겔 (헵탄:EA 농도구배)에서 정제하여 2-클로로-6-이소부틸이소니코틴산 염산염 (0.81 g)을 베이지색 수지로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.89 min, [M+1]+ =214.02.
이소니코틴산 3
Figure 112009020165120-pct00037
a) THF (400 ㎖)에 녹인 2,6-디클로로-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (3.35 g, 13.5 mmol), Fe(acac)3 (512 ㎎, 1.45 mmol)과 NMP (1.58 g, 16.0 mmol)의 용액에, THF에 녹인 메틸마그네슘 요오드화물 (11.67 g, 70.2 mmol) 용액을 -77℃에서 천천히 첨가한다. 갈색 용액은 회녹색(green-grey)으로 변한다. Grignard 시약의 대략 절반의 첨가후, 짙은 갈색 현탁액은 실온으로 데우고, 30분 동안 교반하고, 이후 -70℃로 다시 냉각한다. 다른 절반의 Grignard 시약을 첨가하고, 혼합물은 짙은 녹갈색으로 변하고, 실온으로 데우고, 16시간 동안 교반한다. 혼합물은 -50℃로 냉각하고, 다른 분량의 Grignard 시약 (2.24 g, 13.5 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고, 16시간 동안 교반하고, 이후 1 N aq. HCl (100 ㎖)로 조심스럽게 진정시키고, 에테르로 희석한다. 유기층은 분리하고, 수상은 에테르로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 2,6-디메틸이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (2.37 g)를 연한 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+1]+ = 208.29.
b) 이소프로판올 (40 ㎖)에 담긴 5 N HCl에 녹인 2,6-디메틸이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (2.37 g, 11.44 mmol) 용액은 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 실리카 겔(헵탄:EA 농도구배)에서 MPLC로 정제하여 2,6-디메틸이소니코틴산 염산염을 베이지색 수지로서 수득한다; 1H NMR (CD3OD): δ 8.16 (s, 2H), 2.84 (s, 6H).
이소니코틴산 4
Figure 112009020165120-pct00038
a) 톨루엔 (100 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (7.0 g, 40.9 mmol) 현탁액은 80℃로 가열하고, 이후 N,N-디메틸포름아마이드 di-tert. 부틸아세탈 (21.2 g, 104.3 mmol)로 천천히 처리한다. 혼합물은 투명해진다. 가열과 교반은 20시간 동안 지속하고, 이후 다른 분량의 N,N-디메틸포름아마이드 di-tert. 부틸아세탈 (8.32 g, 40.9 mmol)을 첨가한다. 교반은 80℃에서 72시간 동안 지속한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하고, sat. aq. Na2CO3-용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 상기 용매를 조심스럽게 증발시킨다. 형성된 결정성 물질은 회수하고, 차가운 헵탄으로 조심스럽게 세척하고, 건조시켜 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (6.29 g)를 무색의 미세한 첨상 결정체로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 228.11; 1H NMR (CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
b) THF (400 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (2.95 g, 13.0 mmol), Fe(acac)3 (512 ㎎, 1.45 mmol)과 NMP (1.58 g, 16.0 mmol)의 적색 용액에, THF에 녹인 에틸마그네슘 브롬화물 (1.81 g, 13.6 mmol) 용액을 -77 ℃에서 천천히 첨가한다. 갈색 용액은 회녹색으로 변한다. 현탁액은 실온으로 데우고, 30분 동안 교반하고, 이후 황색 용액은 -70℃로 다시 냉각하고, 다른 분량의 Grignard 시약 (1.38 g, 10.4 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고, 16시간 동안 교반하고, 이후 1 N aq. HCl (100 ㎖)로 조심스럽게 진정시키고 에테르로 희석한다. 유기층은 분리하고, 수상은 에테르로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 2-에틸-6-메틸-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르를 황색 오일로서 얻고, 이는 디옥산에 담긴 4 N HCl (50 ㎖)에 용해시킨다. 용액은 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 증발시켜 2-에틸-6-메틸이소니코틴산 염산염을 베이지색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.28 min, [M+1]+ = 166.25; 1H NMR (CDCl3): δ 8,19 (s, 2H), 3.12 (q; J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
이소니코틴산 5
Figure 112009020165120-pct00039
a) EtOH (200 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸이소니코틴산 (15.5 g, 90.3 mmol, 1 당량) 용액 및 몇 방울의 농축된 황산은 75℃에서 24시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 에틸 아세트산염 (200 ㎖)에 용해시키고 sat. aq. NaHCO3 (70 ㎖)과 물 (2x70 ㎖)의 용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-클로로-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (16.3 g)를 핑크색 분말로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1]+ = 200.17.
b) DME (20 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (2.0 g, 10.0 mmol)와 트랜스-프로페닐 붕소산 (1.30 g, 15.13 mmol)의 용액에, 2 M aq. K2CO3 (3 ㎖)의 용액, 이후 Pd(PPh3)4 (150 ㎎, 0.205 mmol)와 PPh3 (265 ㎎, 0.99 mmol)의 순서로 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하고, sat. aq. Na2CO3 (2x30 ㎖)으로 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-프로페닐-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (2.25 g)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR =0.65 min, [M+1]+ = 206.33.
c) 2-프로페닐-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (2.25 g, 10.9 mmol)는 THF (100 ㎖)에 용해시키고 Pd/C (300 ㎎, 10% Pd)를 추가하고, 혼합물은 1 atm H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 증발시켜 2-프로필-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (2.30 g)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+1]+ = 208.12
d) 6 N aq. HCl (40 ㎖)에 녹인 2-프로필-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (2.30 g, 11.0 mmol) 용액은 65℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고 에테르 (2x50 ㎖)로 추출한다. 수상은 증발시키고, 잔류물은 HV 하에 건조시켜 2-프로필-6-메틸이소니코틴산 염산염 (2.0 g)을 무색 고체로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.44 min; [M+1]+ = 180.09; 1H NMR (D6-DMSO): δ 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
이소니코틴산 6
Figure 112009020165120-pct00040
a) DME (120 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸이소니코틴산 에틸 에스테르 (9.92 g, 49.7 mmol), 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-사이클로보록산 피리딘 복합체 (13.0 g, 49.7 mmol; F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971에서 제시된 절차와 유사하게 제조됨)와 PPh3 (1.39 g, 8.60 mmol)의 용액에, 2 M aq. K2CO3 (40 ㎖) 용액을 첨가한다. 혼합물은 탈기(degassing)하고, N2를 흘러 넣고, 이후 Pd(PPh3)4 (580 ㎎, 0.793 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 (2x200 ㎖)으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 15:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-이소니코틴산 에틸 에스테르 (9.90 g)를 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.44 min, 1H NMR (CDCl3): δ 1.43 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 4.34-4.46 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H).
b) 2-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-이소니코틴산 에틸 에스테르 (9.90 g, 45.2 mmol)는 THF (100 ㎖)와 MeOH (100 ㎖)에 용해시키고 Pd/C (800 ㎎, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물은 1 atm H2 하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헥산:EA 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-메틸-6-(2-메틸-프로필)-이소니코틴산 에틸 에스테르 (9.78 g)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.71 min.
c) 6 N aq. HCl (20 ㎖)에 녹인 2-메틸-6-(2-메틸-프로필)-이소니코틴산 에틸 에스테르 (9.78 g, 45.1 mmol) 용액은 95℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후 상 기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 HV 하에 건조시켜 2-메틸-6-(2-메틸-프로필)-이소니코틴산 염산염 (9.56 g)을 무색 고체로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.52 min.
이소니코틴산 7
Figure 112009020165120-pct00041
a) DME (12 ㎖)에 녹인 2,6-디클로로-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (780 ㎎, 3.14 mmol)와 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (640 ㎎, 2.66 mmol; F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971에 따라 제조됨)의 용액에, 2 M aq. K2CO3 (3 ㎖) 용액, 이후 Pd(PPh3)4 (30 ㎎, 0.041 mmol)와 PPh3 (50 ㎎, 0.187 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액 (3x30 ㎖)으로 세척한다. 수상은 에테르로 1회 이상 추출하고, 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 5:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2,6-디비닐-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (703 ㎎)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 232.01.
b) MeOH (15 ㎖)에 녹인 2,6-디비닐-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (703 ㎎, 3.04 mmol) 용액에, Pd/C (50 ㎎, 10% Pd)를 추가하고, 혼합물은 1 atm H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 헵탄:EA 5:로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2,6-디에틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (635 ㎎)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 236.13.
c) 6 N aq. HCl (10 ㎖)에 녹인 2,6-디에틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (635 ㎎, 2.70 mmol) 용액은 95℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매는 증발시킨다. 잔류물은 HV 하에 건조시켜 to give 2,6-디에틸-이소니코틴산 염산염 (523 ㎎) 무색 고체로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.42 min, [M+1]+ = 180.31; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.95 (s, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
이소니코틴산 8
Figure 112009020165120-pct00042
2,6-디이소부틸-이소니코틴산 염산염은 이소니코틴산 7에서와 유사하게, 2,6-디클로로-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르와 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-사이클로보록산 피리딘 복합체를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.68 min; [M+1]+ = 236.40; 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.90 (s, 2H), 2.92 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.10 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
이소니코틴산 9
Figure 112009020165120-pct00043
a) DME (12 ㎖)에 녹인 2,6-디클로로-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (500 ㎎, 2.02 mmol)와 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (170 ㎎, 0.706 mmol)의 용액에, 2 M aq. K2CO3 (3 ㎖) 용액, 이후 Pd(PPh3)4 (30 ㎎, 0.041 mmol)와 PPh3 (50 ㎎, 0.187 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 45℃에서 15시간 동안 교반한다. 이후, 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-사이클로보록산 피리딘 복합체 (594 ㎎, 1.83 mmol)를 혼합물에 추가하고, 교반은 100℃에서 15시간 동안 지속한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 1 N aq. NaOH 용액으로 희석하고, 에테르로 2회 추출한다. 유기 추출물은 1 N aq. NaOH 용액(2x30 ㎖)과 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건 조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 헵탄:EA 5:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-(2-메틸-프로페닐)-6-비닐-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (780 ㎎)를 무색 오일로서 얻는데, 이는 불순물로서 2,6-디-(2-메틸-프로페닐)-이소니코틴산 tert.-부틸 에스테르를 포함한다; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 260.14.
b) MeOH (15 ㎖)에 녹인 상기 2-(2-메틸-프로페닐)-6-비닐-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (444 ㎎, 1.71 mmol) 용액에, Pd/C (50 ㎎, 10% Pd)를 추가하고, 혼합물은 1 atm H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 헵탄:EA 5:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-6-이소부틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (391 ㎎)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+ = 264.11.
c) 6 N aq. HCl (15 ㎖)에 녹인 2-에틸-6-이소부틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (391 ㎎, 1.49 mmol) 용액은 65℃에서 2일 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 HV 하에 건조시켜 2-에틸-6-이소부틸-이소니코틴산 염산염 (334 ㎎) 무색 고체로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.58 min, [M+1]+ = 208.04.
이소니코틴산 10
Figure 112009020165120-pct00044
이소프로판올 (20 ㎖)에 녹인 K-tert.-부틸산염 (3.72 g, 33.1 mmol) 용액에, 2,6-디클로로-이소니코틴산을 첨가한다. 투명한 무색 용액은 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 1 N aq. HCl로 희석하고, 에테르 (6x50 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물은 MeOH에 현탁시키고 여과하고, 여과액은 증발시켜 2-클로로-6-이소프로폭시-이소니코틴산 (380 ㎎)을 베이지색 고체로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1]+ = 215.89.
이소니코틴산 11
Figure 112009020165120-pct00045
EtOH (25 ㎖)에 녹인 K-tert.-부틸산염 (1.99 g, 17.7 mmol) 용액에, 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산을 첨가한다. 반응 혼합물은 90℃에서 7일 동안 교반한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에테르 (3x50 ㎖)로 추출한다. 수상은 1 N aq. HCl을 첨가하여 산성화시키고, 이후 에테르 (3x30 ㎖)로 3회 이상 추출한다. 유기 추출물은 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에톡시-6-메틸-이소니코틴산 (237 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.60 min; [M+1]+ = 182.24; 1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).
이소니코틴산 12
Figure 112009020165120-pct00046
2-이소프로폭시-6-메틸-이소니코틴산은 이소프로판올을 용매로서 이용하여 이소니코틴산 11에서와 유사하게 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.70 min, [M+1]+ = 196.04.
이소니코틴산 13
Figure 112009020165120-pct00047
표제 화합물은 2,4,6-트리이소프로페닐-사이클로트리보록산을 이용하여 2-메틸-6-(2-메틸-프로필)-이소니코틴산에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.23 min; [M+1]+ = 180.44.
이소니코틴산 14
Figure 112009020165120-pct00048
a) 이소프로판올 (80 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (20.0 g, 117 mmol) 현탁액에, H2SO4 (5 ㎖)를 방울방울 첨가한다. 혼합물은 데운다(40℃). 혼합물은 실온에서 24시간 동안, 이후 90℃에서 28시간 동안 교반하고, 상기 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물은 에테르 (200 ㎖)에 용해시키고, sat. aq. NaHCO3-용액 (3x50 ㎖)과 염수 (3x50 ㎖)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 이소프로필 에스테르 (21.0 g)를 무색 오일로서 얻고, 상기 오일은 천천히 결정화시킨다; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 214.05.
b) 디옥산 (75 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 이소프로필 에스테르 (2.0 g, 9.36 mmol) 용액은 탈기하고, 아르곤 하에 위치시키고, 이후 Pd(dppf) (229 ㎎, 0.281 mmol)를 첨가한다. 실온에서, THF에 녹인 1-에틸-프로필아연 브롬화물 (46.8 ㎖, 23.4 mmol)의 0.5 M 용액을 혼합물에 방울방울 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 반응은 차가운 물 (200 ㎖)을 첨가함으로써 소멸시킨다. 침전물이 형성되고, 혼합물은 EA (200 ㎖)로 희석하고 셀리트를 통하여 여과한다. 여과액은 분별 깔때기(separatory funnel)로 이전한다. 유기상은 회수하고, 수상은 EA (120 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1 내지 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-이소니코틴산 이소프로필 에스테르 (1.6 g)를 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.79 min, [M+1]+ = 250.14; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.58-1.70 (m, 4 H), 2.51 (s, 3 H), 2.55-2.63 (m, 1 H), 5.15 (hept, J = 5.8 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H).
c) 25% aq. HCl (60 ㎖)에 녹인 2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-이소니코틴산 이 소프로필 에스테르 (1.54 g, 6.18 mmol) 용액은 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 디옥산에 용해시키고 다시 농축하여 2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-이소니코틴산 염산염 (1.70 g)을 갈색을 띤 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 208.52.
이소니코틴산 15
Figure 112009020165120-pct00049
a) MeOH (100 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (2.00 g, 10.7 mmol) 현탁액에, H2SO4 (2 ㎖)를 첨가한다. 혼합물은 65℃에서 20시간 동안 교반한다. 용액은 실온으로 냉각한다. 침전물이 형성된다. 고형 물질은 회수하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (1.66 g)를 백색 고체로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.29 min; [M+1]+ = 202.00.
b) 건성 THF (50 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (1.66 g, 8.23 mmol) 용액에, NMP (1.1 ㎖, 11.5 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 -74℃로 냉각하고, 이후 THF에 녹인 이소부틸마그네슘 염화물 (7 ㎖, 14 .0 mmol)의 2 M 용액을 첨가한다. 교반은 -75℃에서 1시간 동안 지속하고, 이후 혼합물은 0℃로 데운다. 반응은 물을 조심스럽게 첨가함으로써 소멸시킨다. 혼합물은 EA로 희석하고, 물과 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 정제되지 않은 2-이소부틸-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (1.20 g)를 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.37 min; [M+1]+ = 224.12.
c) 25% aq. HCl (60 ㎖)에 녹인 2-이소부틸-6-메톡시-이소니코틴산 메틸 에스테르 (1.20 g, 5.38 mmol) 용액은 65℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 HV 하에 건조시켜 2-이소부틸-6-메톡시-이소니코틴산 염산염 (1.20 g)을 고체로서 수득한다; LC-MS*: tR = 0.48 min, [M+1]+ = 210.1.
이소니코틴산 16
Figure 112009020165120-pct00050
a) 아르곤 하에, 디옥산 (60 ㎖)에 녹인 2-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 (4.80 g, 24.0 mmol) 용액에 Pd(dppf) (200 ㎎, 0.245 mmol)를 첨가한다. 사이클로펜틸 아연 염화물 (50 ㎖, 24.0 mmol, THF에서 ~2 M 용액) 용액을 방울방울 첨 가한다. 혼합물은 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 물로 조심스럽게 희석하고, EA로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-사이클로펜틸-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 (3.96 g)를 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+1]+ = 234.11.
b) 25% aq. HCl (50 ㎖)에 녹인 2-사이클로펜틸-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 (3.96 g, 17.0 mmol) 용액은 75℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 남아있는 잔류물은 HV 하에 건조시켜 2-사이클로펜틸-6-메틸-이소니코틴산 산 염산염 (4.12 ㎎)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.54 min, [M+1]+ = 206.08.
2-에틸-N-하이드록시-6-메틸-이소니코틴아미딘
Figure 112009020165120-pct00051
표제 화합물은 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 제조의 단계 e) 내지 g)에서와 유사하게 이소니코틴 산 4로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.23 min; [M+1]+ = 180.07; 1H NMR (d6-dmso): δ 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.44 (s, 3 H), 2.70 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 2 H), 7.31 (s, 2 H), 9.88 (s, 1 H).
N-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴아미딘
Figure 112009020165120-pct00052
표제 화합물은 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 제조의 단계 e) 내지 g)에서와 유사하게 이소니코틴산 6으로 제조된다; LC-MS: tR = 0.52 min; [M+1]+ = 208.12; 1H NMR (CDCl3): δ 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.06-2.17 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.91 (s br, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 8.97 (s br, 1 H).
4-알릴옥시-N-하이드록시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00053
표제 화합물은 상업적으로 가용한 4-하이드록시-벤조니트릴을 알릴화(allylation)시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.59 min, [M+1]+ = 193.58.
4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00054
표제 화합물은 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메틸-벤즈알데히드를 출발 물질로 하여 4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 207.10; 13C NMR (CDCl3): δ 20.72, 68.91, 104.72, 112.75, 116.45, 118.32, 118.53, 132.25, 134.19, 144.09, 161.71.
4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00055
표제 화합물은 기존 문헌 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.64 min; [M+1]+ = 223.24; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.33 (s br, 1H), 7.30 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
4-알릴옥시-N-하이드록시-3-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00056
표제 화합물은 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3-메톡시-벤조니트릴을 알릴 화시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써, 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.59 min, [M+1]+ = 223.18.
4-알릴옥시-3-클로로-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00057
표제 화합물은 상업적으로 가용한 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드를 출발 물질로 하여 4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 241.10.
4-알릴옥시-3-클로로-N-하이드록시-5-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00058
표제 화합물은 상업적으로 가용한 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-벤조니트릴를 알릴화시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써, 4-알릴 옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 257.26, 1H NMR (CDCl3): δ 3.92 (s, 3 H), 4.65 (dt, J = 6.0, 1.3 Hz, 2 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 5.36-5.42 (m, 1 H), 6.04-6.15 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
4-알릴옥시-3-브로모-N-하이드록시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00059
표제 화합물은 상업적으로 가용한 3-브롬-4-하이드록시-벤조니트릴을 알릴화시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.68 min, [M+1]+ = 270.96.
4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00060
표제 화합물은 실온에서 이소프로판올에서 NaOH의 존재에서 알릴브롬화물로 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴을 알릴화시킴으로써 제조된다. 이후, 니트릴은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라 하이드록시아미딘으로 전환된다; 1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (s, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.31 (dt, J = 5.6, 1.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H).
4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00061
표제 화합물은 기존 절차 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)에 따라 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조되는 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드를 알릴화시킴으로써 제조된다. 이후, 알데히드는 기존 절차 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)에 따라, 상응하는 하이드록시아미딘으로 전환된다; LC-MS: tR = 0.72 min; [M+1]+ = 235.09; 1H NMR(CD3OD): δ 7.31 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.81 (s br, 3H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H).
4,N-디하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00062
표제 화합물은 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤즈아미딘에서와 유사하게 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.42 min; [M+1]+ = 183.04.
4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00063
표제 화합물은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴로부터 제조된다; 1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).
3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00064
표제 화합물은 기존 문헌 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.55 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
4,N-디하이드록시-3-메틸-5-프로필-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00065
표제 화합물은 기존 문헌 (참조: B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)의 절 차에서와 유사하게 상업적으로 가용한 2-메틸-6-프로필-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.54 min; [M+1]+ = 209.43; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48-1.59 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H).
3,5-디에틸-4,N-디하이드록시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00066
표제 화합물은 기존 문헌 (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2,6-디에틸아닐린으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.60 min; [M+1]+ = 209.46.
3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00067
표제 화합물은 기존 문헌 (참조: B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 기존문헌)에서와 유사하게 상업적으로 가용한 2-클로로-6-메틸-페놀로부터 제조된다; 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드: LC-MS: tR = 0.49 min; [M+1]+ = 201.00; 1H NMR δ 2.24 (s, 2 H), 2.35 (s, 4 H), 5.98 (s br, 1 H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H); 3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘: 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.21 (s, 3 H), 5.72 (s br, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.29 (s br, 1 H), 9.48 (s br, 1 H).
3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00068
표제 화합물은 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌에서와 유사하게 상업적으로 가용한 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.49 min; [M+1]+ = 216.96; 1H NMR (D6-DMSO): δ 3.84 (s, 3 H), 5.79 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.58 (s br, 1 H).
4,N-디하이드록시-3-메톡시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020165120-pct00069
표제 화합물은 기존 문헌 (참조: B. Roth et al. J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)에서와 유사하게 상업적으로 가용한 2-메톡시-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.50 min; [M+1]+ = 197.23.
[4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산
Figure 112009020165120-pct00070
a) MeOH (20 ㎖)에 녹인 메틸 (4-시아노페닐)아세트산염 (4.00 g, 27.8 mmol) 용액에, 하이드록실아민 염산염 (3.17 g, 45.7 mmol)과 NaHCO3 (3.84 g, 45.7 mmol)을 첨가한다. 현탁액은 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 여과액은 농축한다. 잔류물은 DCM에 용해시키고, 물과 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 메틸 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산염 (3.67 g)을 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.50 min, [M+1]+ = 209.05.
b) 25% aq. HCl (15 ㎖)에 녹인 메틸 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산염 (3.67 g, 17.6 mmol) 용액은 65℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 높은 진공 하에 건조시켜 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산 (3.80 g, 아마도, 염산염으로)을 황색 고체로서 수득한다: LC-MS: tR = 0.34 min, [M+1]+ = 195.05.
{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아 세트산
Figure 112009020165120-pct00071
표제 화합물은 실시예 10에서와 유사하게 이소니코틴산 6과 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.81 min, [M+1]+ = 351.12.
3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산
Figure 112009020165120-pct00072
a) 물 (250 ㎖)에 녹인 H2SO4 (150 ㎖)의 차가운 용액에 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol)을 첨가한다. 용액은 얼음 (150 g)으로 처리하고, 이후 물 (150 ㎖)과 얼음 (50 g)에 녹인 NaNO2 (10.7 g, 155 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 50% aq. H2SO4 (200 ㎖)를 첨가하고, 교반은 실온에서 18시간 동안 지속한다. 혼합물은 DCM으로 추출하고, 유기 추출물 은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.6 g)을 진홍색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.89 min; 1H NMR (CDCl3): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
b) 아세트산 (60 ㎖)과 물 (14 ㎖)에 녹인 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.40 g, 61.7 mmol)과 헥사메틸렌 테트라아민 (12.97 g, 92.5 mmol)의 용액은 115℃로 가열한다. 물은 117℃에서 증류하고 Dean-Stark 기구로 회수한다. 이후, 물 분리기(water separator)는 환류 콘덴서(reflux condensor)로 교체하고, 혼합물은 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EA로 추출한다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO3으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시킨다. 남아있는 고체는 EA에 용해시키고 헵탄으로 처리하여 결정화(crystallisation)를 시작한다. 고형 물질은 회수하고 건조시켜 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (3.13 g)를 무색 결정성 분말로서 얻는다, 1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
c) DMSO (585 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (78.8 g, 0.48 mol) 용액에, 물 (160 ㎖)에 녹인 NaH2PO4 이수화물 (17.3 g, 0.144 mol) 용액을 13분 동안 첨가한다. 혼합물은 실온에서 교반하고, 물 (160 ㎖)에 녹인 NaClO2 (65.17 g, 0.577 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 얼음-중탕으로 냉각시킨다. 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 이후 물 (100 ㎖)에 녹인 NaClO2 (43.44 g, 0.480 mol)의 두 번째 분량을 첨가하고, 이때 온도는 얼음-중탕으로 25 내지 40℃에 유지된다. 황색 현탁액은 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 32% aq. HCl로 pH 2-3으로 산성화시킨다. 혼합물은 TBME (250 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물은 물로 세척하고, 세척액은 TBME로 역 추출한다. 모아진 유기 추출물에서 상기 용매를 증발시켜 정제되지 않은 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 (80.3 g)을 황색 고체로서 수득한다.
3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009020165120-pct00073
a) 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 (80.3 g, 0.446 mol)의 용액에, DMF (500 ㎖), KHCO3 (53.5 g, 0.535 mol)과 벤질브롬화물 (114.3 g, 0.668 mol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하 고, 물 (250 ㎖)로 희석하고, TBME (2x250 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고, 이후 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 19:1 내지 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (108.5 g)를 베이지색 고체로서 얻는다; 1H NMR (CDCl3): δ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.68 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.33-7.45 (m, 3 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H).
b) DCM (1000 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (97.5 g, 0.361 mol)와 피리딘 (57.1 g, 0.721 mol)의 용액에, DCM (100 ㎖)에 녹인 트리플루오르메탄술폰산 무수물 (122.1 g, 0.433 mol) 용액을 0℃에서 방울방울 첨가한다. 첨가의 완결후, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 2 N aq. HCl (500 ㎖)과 물 (500 ㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 농축하고 건조시켜 3-에틸-5-메틸-4-트리플루오르메탄술포닐옥시-벤조산 (140.5 g)을 오렌지색 오일로서 얻는다; 1H NMR δ 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.35-7.50 (m, 5 H), 7.87 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
c) DMF (100 ㎖)에 녹인 3-에틸-5-메틸-4-트리플루오르메탄술포닐옥시-벤조산 (10.0 g, 25 mmol), tert.-부틸 아크릴레이트 (6.37 g, 50 mmol), NEt3 (5.03 g, 50 mmol)과 DPPP (0.82 g, 2 mmol)의 용액에, Pd(OAc)2 (0.45 g, 2 mmol)를 N2-대기 하에 첨가한다. 혼합물은 115℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 셀리트 패드(celite pad) 위에서 여과한다. 상기 패드는 TBME (250 ㎖)로 세척하고, 물(500 ㎖)을 여과액에 첨가한다. 층은 분리하고, 유기층은 물 (2x500 ㎖)로 2회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 정제되지 않은 산물에 EtOH (100 ㎖)를 첨가한다. 진한 현탁액이 형성된다. 고형 물질은 회수하고 차가운 EtOH (10 ㎖)로 세척하여 4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-에틸-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (3.8 g)를 회백색 고체로서 얻는다.
d) THF (100 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-에틸-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (10.0 g, 26 mmol) 용액에, Pd/C (0.5 g, 20% Pd)를 질소 하에 첨가한다. 혼합물은 1 bar H2 하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 셀리트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 농축 건조시켜 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-에틸-5-메틸-벤조산 (7.64 g)을 백색 고체로서 얻는다; 1H NMR δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.99-3.05 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
e) 이소프로판올 (400 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-에틸-5-메틸-벤조산 (36.0 g, 123 mmol) 용액에, HOBT (18.3 g, 135 mmol)와 EDC HCl (27.1 g, 142 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 aq. 암모니아 (69 ㎖의 25% 용액)를 첨가한다. 교반은 1시간 동안 지속하고, 이후 혼합물은 DCM (500 ㎖)으로 희석하고 절반 포화된 sat. aq. NaHCO3 용액 (3x400 ㎖)과 물 (400 ㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 TBME (250 ㎖)로 분쇄한다. 고형 물질은 회수하고, 추가의 TBME (50 ㎖)로 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켜 3-(4-카바모일-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (31.91 g)를 백색 고체로서 얻는다.
f) DCM (300 ㎖)에 녹인 3-(4-카바모일-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (30.0 g, 103 mmol)와 NEt3 (31.3 g, 309 mmol)의 용액에, 트리플루오르아세트산 무수물 (23.8 g, 113 mmol)을 천천히 첨가한다. 발열 반응(exothermic reaction)은 냉각(cooling)으로 5℃ 미만으로 유지한다. 첨가의 완결후, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 물 (2x300 ㎖)로 2회 세척하고, 유기 추출물은 증발 건조시켜 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (28.4 g)를 연한 황색 오일로서 얻는다; 1H NMR δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.32-2.37 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H).
g) MeOH (400 ㎖)에 녹인 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (37.0 g, 135 mmol), 하이드록실아민 염산염 (14.1 g, 203 mmol)과 NEt3 (27.4 g, 271 mmol)의 용액은 7시간 동안 환류로 가열하고, 이후 실온으로 냉각한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 이소프로필아세트산염 (500 ㎖) 에 집어넣고 물 (500 ㎖)로 2회 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (40.8 g)를 연한 황색 고체로서 수득한다; 1H NMR δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 2.33-2.41 (m, 5 H), 2.66-2.74 (m, 2 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H).
3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산
Figure 112009020165120-pct00074
a) DMF (2 ㎖)에 녹인 이소니코틴산 4 (100 ㎎, 0.496 mmol)와 DIPEA (193 ㎎, 1.49 mmol)의 용액에, PyBOP (273 ㎎, 0.525 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (152 ㎎, 0.496 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 물과 aq. NaHCO3 용액으로 희석한다. 혼합물은 에테르로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키 고, 여과하고, 농축하여 정제되지 않은 하이드록시아미딘 에스테르 중간물질 (420 ㎎)을 얻는다; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+1]+ = 454.47. 상기 물질은 디옥산에 용해시키고, 이후 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시켜 정제되지 않은 3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 tert. 부틸 에스테르를 얻는다; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1]+ = 436.25.
b) 6 N aq. HCl (10 ㎖)에 녹인 상기 3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 tert. 부틸 에스테르 용액은 65℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 MeCN에 현탁시킨다. 고형 물질은 회수하고, 추가의 MeCN로 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켜 3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 (135 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.86 min, [M+1]+ = 380.13.
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산
Figure 112009020165120-pct00075
표제 화합물은 이소니코틴산 6과 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 출발 물질로 하여 3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.93 min, [M+1]+ = 408.22.
3-[4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-2,6-디메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009020165120-pct00076
표제 화합물은 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 제조의 단계 b), c), d)와 g)에 따라, 3,5-디메틸-4-하이드록시벤조니트릴을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1]+ = 293.09.
3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산
Figure 112009020165120-pct00077
표제 화합물은 3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페닐}-프로피온산과 이소니코틴산 6을 출발 물질로 하여 3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.89 min, [M+1]+ = 394.11; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.11-2.22 (m, 1 H), 2.40 (s, 6 H), 2.76 (s, 3 H), 2.87-2.97 (m, 4 H), 3.65-3.74 (m, 2 H), 7.75 (s, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H).
4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020165120-pct00078
표제 화합물은 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+1]+ = 221.20; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.22 (s, 6 H), 4.28-4.33 (m, 2 H), 4.39 (s br, 2 H), 5.20-5.27 (m, 1 H), 5.37-5.46 (m, 1 H), 6.00-6.14 (m, 1 H), 7.49 (s, 2 H), 9.55 (s, 1 H).
4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020165120-pct00079
CHCl3 (140 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 (10.9 g, 42.5 mmol) 용액에 티오닐염화물 (33.1 g, 278 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 환류에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 THF (300 ㎖)에 용해시키고, 이후 THF (175 ㎖)에 녹인 1M 히드라진의 냉각된(-78℃) 용액에 첨가한다. 혼합물은 15시간 동안 실온으로 천천히 데우고, 에테르 (150 ㎖)로 희석하고, 1M aq. HCl (5 x 50 ㎖)로 세척한다. 모아진 유기 추출물은 33% aq. KOH로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 물/MeOH로 용리하는 역상 실리카 겔(reverse phase silica gel)에서 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (2.97 g)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+1]+ = 271.41.
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020165120-pct00080
a) MeCN (350 ㎖)에 녹인, 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘)에서 언급된 참고문헌에 따라 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (34.9 g, 0.213 mol) 용액에, K2CO3 (58.7 g, 0.425 mol)과 벤질브롬화물 (36.4 g, 0.213 mol)을 첨가한다. 혼합물은 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EA로 2회 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고 농축하여 정제되지 않은 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (45 g)를 오렌지색 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.31-7.52 (m, 5 H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H).
b) tert.-부탄올 (1500 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (132 g, 0.519 mol)와 2-메틸-2-부텐 (364 g, 5.19 mol)의 혼합물에, 물 (1500 ㎖)에 녹인 NaH2PO4 이수화물 (249 g, 2.08 mol) 용액을 첨가한다. 상기 혼합물에, NaClO2 (187.8 g, 2.08 mol)를 분량으로 첨가한다. 반응 혼합물의 온도는 30℃ 미만으로 유지하고, 가스 발생(evolution)을 관찰한다. 첨가의 완결후, 오렌지색 이중상(bi-phasic) 혼합물은 3시간 동안 충분히 교반하고, 이후 TBME (1500 ㎖)로 희석한다. 유기층은 분리하고 20% aq. NaHS 용액 (1500 ㎖)과 물 (500 ㎖)로 세척한다. 이후, 유기상은 0.5 N aq. NaOH (1000 ㎖)로 3회 추출하고, 수상은 25 % aq. HCl (500 ㎖)로 산성화시키고 TBME (1000 ㎖)로 2회 추출한다. 이들 유기 추출물은 합치고 증발 건조시켜 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산을 얻는다; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 7.34-7.53 (m, 5 H), 7.68 (s, 2 H), 12.70 (s, 1 H).
c) 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산은 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 제조의 단계 c)에 따라, 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드로 전환된다; LC-MS: tR = 0.82 min, [M+1]+ = 285.44.
4-벤질옥시-3-클로로-5-메톡시-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020165120-pct00081
표제 화합물은 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드로부터 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.82 min, [M+1]+ = 307.01.
메탄술폰산 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르
Figure 112009020165120-pct00082
표제 화합물은 B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709에서 제시된 절차에 따라 제조된다.
실시예의 제조
실시예 1
Figure 112009020165120-pct00083
a) DCM (7 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (227 ㎎, 1.33 mmol), PyBOP (700 ㎎, 1.34 mmol), DIPEA (860 ㎎, 6.64 mmol)와 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 (410 ㎎, 1.86 mmol)의 용액은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 에테르로 희석하고, 1 N aq. HCl (2x25 ㎖), 1 N aq. KHSO4 용액 (2x25 ㎖)과 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄에서 EA의 농도구배로 용리하는 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (142 ㎎)를 무색 수지로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1]+ = 374.10.
b) 디옥산 (6 ㎖)에 녹인 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (142 ㎎, 0.38 mmol) 용액은 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시켜 4-[3-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-클로로-6-메틸-피리딘 (137 ㎎)을 베이지색 고체로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.22 min, [M+1]+ = 356.35.
c) 아세톤 (6 ㎖)과 물 (1 ㎖)에 녹인 4-[3-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-클로로-6-메틸-피리딘 (137 ㎎, 0.385 mmol) 용액에, NMO (385 ㎎, 2.80 mmol)와 OsO4 (48 ㎎, 0.189 mmol, tert.-부탄올에서 2.5%)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 1 N aq. KHSO4-용액으로 희석하고 에테르 (3x50 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물 (146 ㎎)의 샘플(10 ㎎)은 헵탄:EA 1:3을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (5 ㎎)을 무색 수지로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 390.10.
실시예 2
Figure 112009020165120-pct00084
THF (5 ㎖)에 녹인 (RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥 사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (134 ㎎, 0.345 mmol) 용액에, DIPEA (89 ㎎, 0.69 mmol)와 메탄술포닐염화물 (43 ㎎, 0.379 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 MeOH (1.2 ㎖)에 녹인 7 M NH3을 첨가한다. 혼합물은 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거하여 정제되지 않은 (RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올을 베이지색 수지로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.80 min, [M+1]+ = 388.96.
실시예 3
Figure 112009020165120-pct00085
DCM (10 ㎖)에 녹인 (RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (134 ㎎, 0.345 mmol) 용액에, 글리콜산 (54 ㎎, 0.707 mmol)과 DIPEA (132 ㎎, 1.02 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 TBTU (134 ㎎, 0.416 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안, 이후 실온에서 16시간 동안 교반하고, EA (250 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액 (3x25 ㎖), 1 N aq. KHSO4 (25 ㎖)와 염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 prep. HPLC로 정제하여 N-((RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드 (23 ㎎)를 무색 수지로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1]+ = 447.44.
실시예 4
Figure 112009020165120-pct00086
(RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+ = 432.15.
실시예 5
Figure 112009020165120-pct00087
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1]+ = 431.38.
실시예 6
Figure 112009020165120-pct00088
N-((RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 489.26.
실시예 7
Figure 112009020165120-pct00089
(RS)-3-{4-[5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 489.26.
실시예 8
Figure 112009020165120-pct00090
(RS)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.73 min; [M+1]+ = 383.45; 1H NMR (CDCl3): δ 7.87 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.12-4.21 (m, 1 H), 3.81-3.98 (m, 4 H), 2.98-2.91 (m, 2 H), 2.78 (s br, 1H), 2.69 (s, 3 H), 2.41 (s, 6 H), 2.15 (s br, 1H), 1.42-1.36 (m, 3 H).
실시예 9
Figure 112009020165120-pct00091
(RS)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+1]+ = 412.15; 1H NMR (CD3OD): δ 7.85 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 4.00-4.08 (m, 1 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 3.83-3.91 (m, 1 H), 3.67-3.80 (m, 2 H), 2.78 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.40 (s, 6 H), 2.14 (hept, J = 6.5 Hz, 1 H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
실시예 10
Figure 112009020165120-pct00092
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+1]+ = 411.20.
실시예 11
Figure 112009020165120-pct00093
2-하이드록시-N-((RS)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.79 min, [M+1]+ = 469.32.
실시예 12
Figure 112009020165120-pct00094
(RS)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+1]+ = 426.16; 13C NMR(CDCl3): δ 14.8, 16.4, 22.4, 22.9, 24.6, 29.2, 47.5, 63.7, 71.0, 73.8, 118.1, 118.2, 122.4, 126.6, 128.3, 131.4, 131.7, 137.7, 157.4, 159.4, 162.7, 168.9, 174.3.
실시예 13
Figure 112009020165120-pct00095
DCM (10 ㎖)에 녹인 2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산 염산염 (2.18 g, 9.53 mmol)과 DIPEA (3.69 g, 28.6 mmol)의 용액에, TBTU (3.67 g, 11.44 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 5분 동안 교반하고, 이후 3,5-디에틸-4,N-디하이드록시-벤즈아미딘 (1.85 g, 9.53 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴산 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (LC-MS: tR = 0.79 min, [M+1]+ = 370.06)는 디옥산 (50 ㎖)에 용해시키고 4시간 동안 100℃로 가열한다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀 (1.97 g)을 무색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.93 min; [M+1]+ = 352.16; 1H NMR(CDCl3): δ 7.85 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 5.05 (s br, 1H), 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (hept, J = 7.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 14
Figure 112009020165120-pct00096
이소프로판올 (10 ㎖)과 3 N aq. NaOH (3 ㎖)에 녹인 2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀 (200 ㎎, 0.569 mmol) 용액에, (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (252 ㎎, 2.28 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 다른 분량의 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (252 ㎎, 2.28 mmol)을 첨가한다. 교반은 60℃에서 6일 동안 지속한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EA를 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-(R)-프로판-1,2-디올 (40 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.84 min; [M+1]+ = 426.16; 1H NMR(CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 2.80-2.74 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
실시예 15
Figure 112009020165120-pct00097
3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-(S)-프로판-1,2-디올은 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올을 알킬화제(alkylating agent)로서 이용하여 실시예 14에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.84 min, [M+1]+ = 426.13.
실시예 16
Figure 112009020165120-pct00098
이소프로판올 (10 ㎖)과 3 N aq. NaOH (3 ㎖)에 녹인 2-에틸-4-[5-(2-이소부 틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀 (200 ㎎, 0.569 mmol) 용액에, 메탄술폰산 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르 (290 ㎎, 1.71 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 60℃에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 3:1을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 4-{3-[4-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-3-에틸-5-메틸-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-2-이소부틸-6-메틸-피리딘을 얻고, 이는 THF (5 ㎖), 물 (0.5 ㎖)과 TFA (0.25 ㎖)에 용해시킨다. 용액은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 10%의 MeOH를 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 분리하여 2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올 (20 ㎎)을 무색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.86 min, [M+1]+ = 440.12.
실시예 17 내지 19
Figure 112009020165120-pct00099
아래의 실시예는 실시예 14에서와 유사하게, 적절한 알킬화제로 2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀을 알킬화시킴으로써 제조된다.
실시예 R LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
17
Figure 112009020165120-pct00100
 0.91 396.18
18
Figure 112009020165120-pct00101
 0.94 410.14
19
Figure 112009020165120-pct00102
 0.78 423.26
실시예 20
Figure 112009020165120-pct00103
a) 실시예 14에서와 유사하게, 2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4- 일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀은 에피클로하이드린으로 알킬화시켜 (RS)-4-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-2-이소부틸-6-메틸-피리딘을 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 408.18.
b) EtOH (5 ㎖)에 녹인 상기 에폭시드 (60 ㎎, 0.147 mmol)와 에탄올아민 (36 ㎎, 0.589 mmol)의 용액은 60℃에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO3으로 세척한다. 유기 추출물은 증발시키고, 잔류물은 5%의 MeOH를 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-1-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올 (61 ㎎)을 황색 고체로서 수득한다: LC-MS: tR = 0.72 min, [M+1]+ = 469.64.
실시예 21
Figure 112009020165120-pct00104
(RS)-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.74 min, [M+1]+ = 425.21.
실시예 22
Figure 112009020165120-pct00105
N-((RS)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 3유사 실시예 21로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.81 min, [M+1]+ = 483.21;
실시예 23
Figure 112009020165120-pct00106
(RS)-3-{4-[5-(2,6-디이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.93 min, [M+1]+ = 454.21.
실시예 24
Figure 112009020165120-pct00107
(RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+ = 434.46.
실시예 25
Figure 112009020165120-pct00108
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 433.36.
실시예 26
Figure 112009020165120-pct00109
N-((RS)-3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.04 min; [M+1]+ = 491.18; 1H NMR (CD3OD): δ 7.76 (s, 2H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.40(t, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 27
Figure 112009020165120-pct00110
(RS)-3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 400.48, 1H NMR (CDCl3): 7.85 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.65 (s br, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19-4.13 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 28
Figure 112009020165120-pct00111
(RS)-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 414.04.
실시예 29
Figure 112009020165120-pct00112
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+1]+ = 413.10.
실시예 30
Figure 112009020165120-pct00113
2-하이드록시-N-((RS)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min; [M+1]+ = 471.21; 1H NMR(CD3OD): δ 7.80 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.37 (hept, J = 6.5Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 31 내지 36
Figure 112009020165120-pct00114
아래의 실시예는 이소니코틴산 4와 적절한 N-하이드록시벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 10에서와 유사하게 제조된다:
실시예 R a R b LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
31 CH3 CH3 0.83 310.11
32 CH3 CH2CH3 0.86 324.44
33 CH3 CH2CH2CH3 0.90 338.10
34 CH3 Cl 0.63* 329.83
35 Cl OCH3 0.82 346.02
36 CH3 OCH3 0.82 326.08
실시예 34
1H NMR (CDCl3): δ 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.20 (s br, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H).
실시예 37 내지 44
Figure 112009020165120-pct00115
아래의 실시예는 (R)- 또는 (S)- 3-클로로-1,2-프로판디올을 이용하여 실시예 14에서와 유사하게 제조된다.
실시예 R a R b *키랄성 LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
37 CH3 CH3 R 0.86* 384.24
38 CH3 CH2CH3 R 0.90* 398.22
39 CH3 Cl R 0.77 404.05
40 Cl OCH3 R 0.75 420.09
41 CH3 CH3 S 0.87* 384.23
42 CH3 CH2CH3 S 0.90* 398.22
43 CH3 Cl S 0.77 404.05
44 Cl OCH3 S 0.76 420.06
실시예 44
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 3.78-3.85 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.99-4.10 (m, 2 H), 4.60 (t br, J = 5.5 Hz), 4.85 (d br, J = 4.0 Hz), 7.65 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
실시예 45
Figure 112009020165120-pct00116
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 이소니코틴산 4와 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.65 min.
실시예 46
Figure 112009020165120-pct00117
a) THF (10 ㎖)에 녹인 2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀 (150 ㎎, 0.464 mmol) 용액에, PPh3 (146 ㎎, 0.557 mmol)과 (S)-글리시돌 (52 ㎎, 0.696 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 이후 DEAD (303 ㎎, 0.696 mmol, 톨루엔에서 320 ㎕의 40% 용액) 을 첨가한다. 혼 합물은 실온으로 데우고 1시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 헵탄:EA 1:1을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-에틸-4-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리딘 (201 ㎎)을 백색 고체로서 얻는다; LC-MS*: tR = 1.10* min; [M+1]+ = 380.42.
b) MeOH (20 ㎖)에 담긴 7 N NH3에 녹인 (R)-2-에틸-4-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리딘 (201 ㎎, 0.531 mmol) 용액은 65℃에서 24시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 HV 하에 건조시켜 (R)-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (183 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.69 min; [M+1]+ = 397.18.
실시예 47
Figure 112009020165120-pct00118
a) 3 N aq. NaOH (1 ㎖)와 이소프로판올 (4 ㎖)에 녹인 2-에틸-4-[5-(2-에틸 -6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀 (89 ㎎, 0.276 mmol) 용액에, (R)-에피클로로하이드린 (142 ㎎, 1.53 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 다른 분량의 (R)-에피클로로하이드린 (142 ㎎, 1.53 mmol)을 첨가한다. 교반은 실온에서 추가로 24시간 동안 지속한다. 혼합물은 EA (50 ㎖)로 희석하고 1M aq. NaOH (10 ㎖)와 염수 (10 ㎖)로 세척한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 (S)-2-에틸-4-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리딘을 얻는다; LC-MS*: tR = 1.11* min; [M+1]+ = 380.24.
b) (S)-2-에틸-4-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-피리딘은 실시예 46 단계 b)에서 기술된 바와 같이, MeOH에 녹인 암모니아로 처리하여 (R)-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올을 수득한다.
실시예 48 내지 54
Figure 112009020165120-pct00119
아래의 실시예는 실시예 46 또는 47에서와 유사하게 제조된다.
실시예 R a R b *키랄성 LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
48 CH3 CH2CH2CH3 rac 0.71 411.07
49 CH3 CH2CH2CH3 S 1.17* 411.14
50 CH3 Cl R
51 CH3 Cl S
52 Cl OCH3 R 0.68 418.95
53 Cl OCH3 S 0.67 418.99
54 CH3 OCH3 rac 0.66 399.10
실시예 52
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.91-3.01 (m, 4 H), 3.94-4.00 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 4.05-4.18 (m, 1 H), 4.24-4.31 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 55 내지 64
Figure 112009020165120-pct00120
아래의 실시예는 상응하는 아민을 글리콜산으로 처리함으로써 실시예 3에서와 유사하게 제조된다.
실시예 R a R b *키랄성 LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
55 CH3 CH3 rac 0.80* 441.18
56 CH3 CH2CH3 R 0.74 455.23
57 CH3 CH2CH3 S 0.84* 455.21
58 CH3 CH2CH2CH3 rac 0.78 469.20
59 CH3 CH2CH2CH3 S 0.85* 469.18
60 CH3 Cl R 0.74 461.13
61 CH3 Cl S 0.74 461.13
62 Cl OCH3 R 0.74 477.17
63 Cl OCH3 S 0.74 477.19
64 CH3 OCH3 rac 0.71 457.18
실시예 57
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.19-1.32 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.20-3.29 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.93-4.00 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.70 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.80 (s, 3 H).
실시예 65
Figure 112009020165120-pct00121
DMF (3 ㎖)에 녹인 3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산 (26 ㎎, 69 μmol)과 DIPEA (27 ㎎, 207 μmol)의 용액에 PyBOP (40 ㎎, 76 μmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 메틸아민 (2.4 ㎎, 76 μmol, THF에서 38 ㎕의 2 M 용액)을 첨가한다. 교반은 0℃에서 1시간 동안 지속한다. 반응은 물 (2 ㎖)로 소멸시키고, 혼합물은 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석한다. 혼합물은 에테르로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:4를 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 정제하여 3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-메틸-프로피온아마이드 (21 ㎎)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.90 min; [M+1]+ = 393.45; 1H NMR δ 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.40 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.95 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 5.41 (s br, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H).
실시예 66
Figure 112009020165120-pct00122
3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드는 에탄올아민을 이용하여 실시예 65에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.83 min; [M+1]+ =423.36.
실시예 67
Figure 112009020165120-pct00123
3-(3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피오닐아미노)-프로피온산은 실시예 65에서와 유사하게 3-{2-에 틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산을 3-아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르와 결합시키고, 이후 실온에서, 디옥산에 녹인 4 N HCl로 tert-부틸 에스테르를 절단함으로써 수득된다; LC-MS: tR = 0.80 min; [M+1]+ = 451.20.
실시예 68
Figure 112009020165120-pct00124
2-에틸-4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페놀은 2-에틸-N-하이드록시-6-메틸-이소니코틴아미딘을 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산으로 처리하고 고리화시킴으로써, 실시예 10에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.83 min; [M+1]+ = 324.15.
실시예 69 내지 74
Figure 112009020165120-pct00125
아래의 실시예는 2-에틸-4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페놀을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
69 14
Figure 112009020165120-pct00126
 0.75 398.17
70 14
Figure 112009020165120-pct00127
 0.75 398.18
71 47
Figure 112009020165120-pct00128
 0.66 397.19
72 47
Figure 112009020165120-pct00129
 0.66 397.18
73 3
Figure 112009020165120-pct00130
 0.73 455.24
74 3
Figure 112009020165120-pct00131
 0.73 455.25
실시예 74
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.37 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.19-3.30 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 3.73-3.82 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.93-4.01 (m, 1 H), 5.32 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.54 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.66-7.73 (m, 3 H), 7.92 (s, 2 H).
실시예 75
Figure 112009020165120-pct00132
DCM (15 ㎖)에 녹인 이소니코틴산 4 (150 ㎎, 0.744 mmol), 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 (200 ㎎, 0.740 mmol)와 DIPEA (302 ㎎, 2.34 mmol)의 용액에, PyBOP (420 ㎎, 0.807 mmol)를 0℃에서 분량으로 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 피리딘 (295 ㎎, 3.73 mmol)과 트리플루오르메타노술폰산 무수물 (214 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이후 다른 분량의 피리딘 (295 ㎎, 3.73 mmol)과 트리플루오르메타노술폰산 무수물 (214 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가한다. 2시간 동안 교반한 이후, 또 다른 분량의 피리딘 (295 ㎎, 3.73 mmol)과 트리플루오르메타노술폰산 무수물 (214 ㎎, 1.17 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 교반을 지속한다. 디메틸아미노프로필아민 (0.25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 30분 동안 교반하고, 이후 에테르 (100 ㎖)로 희 석하고, 1 M aq. NaH2PO4 용액 (2x30 ㎖)과 sat. aq. Na2CO3 용액으로 세척한다. 세척액은 EA (2x75 ㎖)로 역 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 4-[5-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-피리딘을 얻는다; LC-MS: tR = 1.12 min; [M+1]+ = 400.22. 포름산 (0.125 ㎖), MeOH (5 ㎖)와 THF (10 ㎖)에 녹인 상기 물질의 용액에, Pd/C (50 ㎎, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물은 1 bar H2 하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여과액에서 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 EA (100 ㎖)에 용해시키고, sat. aq. NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 EA로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페놀 (209 ㎎)을 베이지색 거품으로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.74 min; [M+1]+ = 310.11.
실시예 76
Figure 112009020165120-pct00133
2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀은 이소니코틴산 4와 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드를 출발 물질로 하여 실시예 75에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.74 min; [M+1]+ = 324.27; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 9.15 (s, 1 H).
실시예 77 내지 84
Figure 112009020165120-pct00134
아래의 실시예는 실시예 75 또는 76을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b LC-MS
t R [(min]) [M+H] +
77 14 CH3
Figure 112009020165120-pct00135
 0.76 384.23
78 14 CH3
Figure 112009020165120-pct00136
 0.76 384.24
79 47 CH3
Figure 112009020165120-pct00137
 0.60
80 3 CH3
Figure 112009020165120-pct00138
 0.69* 441.22
81 47 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00139
82 3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00140
 0.75* 455.23
83 47 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00141
84 3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00142
 0.75* 455.17
실시예 79
1H NMR δ 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.41 (s, 6 H), 2.67 (s, 3 H), 2.93 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.96-3.02 (m, 1 H), 3.06-3.13 (m, 1 H), 3.88-3.91 (m, 2 H), 4.04-4.09 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H).
실시예 84
1H NMR (D6-DMSO): δ 1.19-1.32 (m, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10-3.19 (m, 1 H), 3.57-3.67 (m, 1 H), 3.70-3.82 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 7.70 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H).
실시예 85-105
Figure 112009020165120-pct00143
아래의 실시예는 이소니코틴산 5를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
85 10 CH3 CH3 OH 0.86 323.95
86 10 CH3 CH2CH3 OH 0.90 338.27
87 10 Cl OCH3 OH 0.60* 360.37
88 14 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00144
 0.91* 398.23
89 14 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00145
 0.92* 398.27
90 14 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00146
 0.95* 412.23
91 14 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00147
 0.95* 412.22
92 14 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00148
 0.79 434.08
93 14 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00149
 0.79 434.08
94 47 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00150
 0.69 397.13
95 3 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00151
 0.83 455.21
96 47 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00152
 0.68 397.13
97 3 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00153
 0.82* 455.27
98 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00154
 0.71 411.08
99 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00155
 0.86* 469.22
100 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00156
 0.71 411.07
101 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00157
 0.86* 469.24
102 47 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00158
 0.99* 433.31
103 3 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00159
 0.83* 491.27
104 47 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00160
 0.70 433.16
105 3 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00161
 0.83* 491.19
실시예 87
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.68-1.81 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.78-2.86 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
실시예 89
1H NMR δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.68-1.80 (m, 2 H), 2.34 (s, 6 H), 2.59 (s, 3 H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 3.79-3.90 (m, 2 H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.77 (s, 3 H).
실시예 103
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.70-1.79 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.80-2.86 (m, 2 H), 3.17-3.27 (m, 1 H), 3.44-3.53 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.88-3.95 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.99-4.05 (m, 1 H), 5.19 (d br, J = 3.3 Hz, 1 H), 5.55 (t br, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.61-7.67 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H).
실시예 106 내지 115
Figure 112009020165120-pct00162
아래의 실시예는 이소니코틴산 5를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유 사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
106 75 CH3 CH3 OH 0.77 324.14
107 75 CH3 CH2CH3 OH 0.83* 338.26
108 14 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00163
 0.80* 398.21
109 14 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00164
 0.80* 398.22
110 47 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00165
 0.63 397.13
111 3 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00166
 0.73* 455.25
112 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00167
113 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00168
 0.79* 469.21
114 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00169
115 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00170
 0.79* 469.19
실시예 109
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (h, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.36 (s, 6 H), 2.58 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.73-3.79 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 3.86-3.92 (m, 1 H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H).
실시예 113
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.26 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 1.71-1.81 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.57-3.67 (m, 1 H), 3.72-3.82 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.93-4.01 (m, 1 H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H).
실시예 116 내지 123
Figure 112009020165120-pct00171
아래의 실시예는 이소니코틴산 13을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b LC-MS
t R [min] [M+H] +
116 10 CH2CH3 OH 0.92 338.10
117 10 CH2CH2CH3 OH 1.13* 352.40
118 17 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00172
 0.90 382.10
119 14 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00173
 0.81 412.11
120 47 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00174
 0.71 411.05
121 3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00175
 0.79 469.21
122 46 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00176
 0.74 425.27
123 3 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00177
 0.82 483.24
실시예 123
1H NMR δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.67-1.79 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.65-2.72 (m, 5 H), 2.99-3.04 (m, 1 H), 3.18 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.45-3.57 (m, 2 H), 3.76-3.83 (m, 1 H), 3.83-3.93 (m, 2 H), 4.18-4.24 (m, 3 H), 7.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.87 (s, 2 H).
실시예 124
Figure 112009020165120-pct00178
a) DCM (50 ㎖)에 녹인 이소니코틴산 13 (900 ㎎, 4.73 mmol), 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드 (2848 ㎎, 5.00 mmol)와 DIPEA (1.73 g, 13.4 mmol)의 용액에, PyBOP (3257 ㎎, 6.26 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고, sat. aq. NaHCO3-용액으로 세척한다. 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 정제되지 않은 디-아실하이드라지드를 얻는다; LC-MS: tR = 0.74 min, [M+1]+ = 446.09. 상기 물질과 Lawesson 시약 (1.86 g, 4.59 mmol)은 THF (15 ㎖)에서 용해시키고, 혼합물은 전자레인지에서 110℃에서 5분 동안 가열한다. 혼합물은 EA로 희석하고, sat. aq. Na2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-이소프로필-6-메틸-피리딘 (837 ㎎)을 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 444.23.
b) EA (30 ㎖)에 녹인 4-[5-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-이소프로필-6-메틸-피리딘 (837 ㎎, 1.88 mmol) 용액에, 아세트산 (1 ㎖)에 녹인 33% HBr을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페놀 (540 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.92* min, [M+1]+ = 354.14.
실시예 125 내지 130
Figure 112009020165120-pct00179
아래의 실시예는 실시예 124를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
125 14
Figure 112009020165120-pct00180
 0.88* 428.04
126 14
Figure 112009020165120-pct00181
 0.88* 428.09
127 46
Figure 112009020165120-pct00182
 0.96* 426.84
128 3
Figure 112009020165120-pct00183
 0.81* 485.10
129 46
Figure 112009020165120-pct00184
 0.99* 426.92
130 3
Figure 112009020165120-pct00185
 0.81* 485.17
실시예 126
1H NMR δ 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.13 (s br, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.22 (s br, 1 H), 3.81-3.99 (m, 4 H), 4.14-4.22 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H).
실시예 131 내지 136
Figure 112009020165120-pct00186
아래의 화합물은 이소니코틴산을 출발 물질로 하여 실시예 1에서와 유사하게 제조된다.
실시예 R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
131 H H H 0.74 384.40
132 CH3 H H 0.77 398.47
133 H OCH3 H 0.85 414.20
134 H CH3 Cl 0.84 432.05
135 H OCH3 Cl 0.83 448.28
136 H H Br 0.82 462.20
실시예 136
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.14-2.25 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.86-3.98 (m, 3 H), 4.18-4.30 (m, 4 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
실시예 137과 138
Figure 112009020165120-pct00187
아래의 실시예는 이전 실시예로부터 실시예 20에서와 유사하게 제조된다.
실시예 이전
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
137 133 H 0.77 457.2
138 135 Cl 0.73 491.06
실시예 139 내지 142
Figure 112009020165120-pct00188
아래의 실시예는 이전 실시예로부터 실시예 2에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
139 132 CH3 H H 0.70 397.18
140 133 H OCH3 H 0.76 413.09
141 134 H CH3 Cl 0.73 431.67
142 135 H OCH3 Cl 0.73 447.06
실시예 143 내지 146
아래의 실시예는 이전 실시예로부터 실시예 3에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
143 139 CH3 H H 0.76 455.22
144 140 H OCH3 H 0.82 471.50
145 141 H CH3 Cl 0.80 489.18
146 142 H OCH3 Cl 0.79 505.27
실시예 144
1H NMR (CDCl3): δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.18-2.30 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.79 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 3.69-3.82 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.05-4.27 (m, 5 H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 5.5 Hz), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz), 8.21 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
실시예 147 내지 150
Figure 112009020165120-pct00190
아래의 실시예는 이소니코틴산 6과 적절한 4,N-디하이드록시벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 10에서와 유사하게 제조된다.
실시예 R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
147 OCH3 H H 0.78 340.10
148 H CH2CH2CH3 CH3 0.96 366.13
149 H CH3 OCH3 0.89 354.10
150 H Cl OCH3 0.90 374.05
실시예 151
Figure 112009020165120-pct00191
(S)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2- 메틸-6-프로필-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 148로부터 실시예 15에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+1]+ = 440.19.
실시예 152
Figure 112009020165120-pct00192
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 47유사 실시예 147로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.65 min, [M+1]+ = 413.12.
실시예 153
Figure 112009020165120-pct00193
(S)-1-아미노-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 148로부터 실시예 47에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.76 min, [M+1]+ = 439.28.
실시예 154
Figure 112009020165120-pct00194
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 149로부터 실시예 46에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+1]+ = 427.08.
실시예 155와 156
Figure 112009020165120-pct00195
아래의 실시예는 실시예 46에서와 유사하게 유사 실시예 150으로부터 제조된다.
실시예 * 키랄성 LC-MS
t R [min] [M+H] +
155 R 0.72 447.13
156 S 0.72 447.13
실시예 157
Figure 112009020165120-pct00196
(RS)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 152로부터 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.71 min, [M+1]+ = 471.21.
실시예 158
Figure 112009020165120-pct00197
(S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사-디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 152를 출발 물질로 하여 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 497.14.
실시예 159
Figure 112009020165120-pct00198
(RS)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 154를 출발 물질로 하여 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.77 min, [M+1]+ = 485.21.
실시예 160과 161
Figure 112009020165120-pct00199
아래의 실시예는 실시예 3에서와 유사하게 이전 실시예로부터 제조된다.
실시예 유사
실시예 		* 키랄성 LC-MS
t R [min] [M+H] +
160 155 R 0.80 505.18
161 156 S 0.79 505.20
실시예 162
Figure 112009020165120-pct00200
2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페놀은 N-하이드록시-2-이소부틸-6-메틸-이소니코틴아미딘과 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+1]+ = 352.17.
실시예 163과 164
Figure 112009020165120-pct00201
아래의 실시예는 실시예 162로부터 실시예 14에서와 유사하게 제조된다.
실시예 * 키랄성 LC-MS
t R [min] [M+H] +
163 R 0.81 426.16
164 S 0.81 426.16
실시예 164
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.10 (s br, 1 H), 2.14-2.25 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 2.72-2.84 (m, 5 H), 3.81-3.99 (m, 4 H), 4.16-4.22 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
실시예 165 내지 184
Figure 112009020165120-pct00202
아래의 실시예는 이소니코틴산 6과 상응하는 4-벤질옥시벤조산 하이드라지드를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b R c LC-MS
t R [min] [M+H] +
165 75 CH3 CH3 OH 0.81 338.13
166 75 CH3 CH2CH3 OH 0.95* 352.07
167 75 Cl OCH3 OH 0.81 374.05
168 14 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00203
 0.84* 412.22
169 14 CH3 CH3
Figure 112009020165120-pct00204
 0.84* 412.23
170 17 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00205
 0.96* 396.18
171 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00206
172 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00207
 0.79* 469.19
173 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00208
174 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00209
 0.80* 469.20
175 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00210
 0.91* 425.12
176 47 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00211
 0.90* 425.12
177 20 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00212
 0.85 469.22
178 20 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00213
 0.85 469.25
179 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00214
 0.82* 483.23
180 3 CH3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00215
 0.82* 483.21
181 46 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00216
 0.67 447.20
182 3 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00217
 0.73 505.18
183 46 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00218
 0.65 447.17
184 3 Cl OCH3
Figure 112009020165120-pct00219
 0.73 505.19
실시예 167
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.07-2.19 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 10.49 (s, 1 H).
실시예 170
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.98-4.06 (m, 4 H), 7.64 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
실시예 180
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.34 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.59 (m, 1 H), 3.76-3.95 (m, 3 H), 4.19-4.26 (m, 3 H), 7.00 (t, J = 5.5 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
실시예 185
Figure 112009020165120-pct00220
(RS)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 124에 기술된 바와 같이 티아디아졸의 고리화(cyclization) 단계에서 Lawesson 시약을 이용하여, 실시예 1에서와 유사하게 이소니코틴산 6과 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드를 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: tR = 0.73 min, [M+1]+ = 428.47.
실시예 186 내지 192
Figure 112009020165120-pct00221
아래의 실시예는 이소니코틴산 6과 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸벤조산 하이드 라지드를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
186 124 OH 0.91* 368.14
187 14
Figure 112009020165120-pct00222
 0.90 442.08
188 14
Figure 112009020165120-pct00223
 0.90* 442.90
189 46
Figure 112009020165120-pct00224
 1.06* 441.13
190 46
Figure 112009020165120-pct00225
 0.67 441.23
191 3
Figure 112009020165120-pct00226
 0.83* 499.12
192 3
Figure 112009020165120-pct00227
 0.83* 499.12
실시예 192
1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.12-2.22 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.65 (s, 2 H), 2.71-2.79 (m, 4 H), 3.43-3.58 (m, 3 H), 3.76-3.93 (m, 3 H), 4.19-4.25 (m, 3 H), 7.08 (t br , J = 6.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H).
실시예 193 내지 206
Figure 112009020165120-pct00228
아래의 실시예는 이소니코틴산 14와 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R a R b LC-MS
t R [min] [M+H] +
193 10 CH2CH3 OH 0.96 366.16
194 10 CH2CH2CH3 OH 1.24* 380.15
195 14 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00229
 0.87 440.04
196 14 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00230
 0.87 440.24
197 14 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00231
 1.10 454.10
198 14 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00232
 1.10 454.10
199 46 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00233
 1.42* 439.36
200 46 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00234
 1.34* 439.38
201 46 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00235
 1.12* 453.13
202 46 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00236
 1.40 453.11
203 3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00237
 0.84 497.26
204 3 CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00238
 0.84 497.26
205 3 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00239
 1.01 511.11
206 3 CH2CH2CH3
Figure 112009020165120-pct00240
 1.01 511.11
실시예 194
1H NMR (CDCl3): δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.69-1.84 (m, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.65-2.73 (m, 7 H), 5.04 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H).
실시예 195
1H NMR δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.79 (quint, J = 7.3 Hz, 4 H), 2.22 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 2.71-2.86 (m, 3 H), 3.81-4.03 (m, 4 H), 4.14-4.21 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
실시예 207 내지 210
Figure 112009020165120-pct00241
아래의 실시예는 이소니코틴산 14와 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸 벤조산 하이드라지드를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
207 124 OH 0.88 382.15
208 14
Figure 112009020165120-pct00242
 0.78 456.25
209 47
Figure 112009020165120-pct00243
 0.72 455.27
210 3
Figure 112009020165120-pct00244
 0.76 513.26
실시예 210
1H NMR (CDCl3): δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.78 (quint, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.61-2.69 (m, 4 H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.50-3.58 (m, 1 H), 3.75-3.93 (m, 3 H), 4.18-4.25 (m, 3 H), 7.07 (s br, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
실시예 211과 212
Figure 112009020165120-pct00245
아래의 실시예는 이소니코틴산 7과 적절한 알릴옥시-N-하이드록시-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 1에서와 유사하게 제조된다.
실시예 R LC-MS
t R [min] [M+H] +
211 CH3 0.77 398.55
212 CH2CH3 0.80 412.58
실시예 213 내지 215
Figure 112009020165120-pct00246
아래의 실시예는 이소니코틴산 7과 4-벤질옥시-3,5-디메틸 벤조산 하이드라지드를 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
213 75 OH 0.78 324.14
214 47
Figure 112009020165120-pct00247
 0.63 397.11
215 3
Figure 112009020165120-pct00248
 0.74* 455.18
실시예 215
1H NMR δ 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 2.36 (s, 6 H), 2.86 (q, J = 7.8 Hz, 4 H), 3.58-3.67 (m, 2 H), 3.72-3.81 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.92-3.99 (m, 1 H), 5.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.87 (s, 2 H).
실시예 216과 217
Figure 112009020165120-pct00249
아래의 실시예는 실시예 23을 출발 물질로 하여 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
216 2
Figure 112009020165120-pct00250
217 3
Figure 112009020165120-pct00251
 0.92 511.62
실시예 218
Figure 112009020165120-pct00252
(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(2-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸- 3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2유사 실시예 27로부터 제조된다; MS: [M+1]+ = 399.52.
실시예 219
Figure 112009020165120-pct00253
(RS)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-메톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 3유사 실시예 218로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.96 min, [M+1]+ = 457.25.
실시예 220 내지 226
Figure 112009020165120-pct00254
아래의 실시예는 이소니코틴산 15와 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸 벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
220 10 OH 1.18 368.18
221 14
Figure 112009020165120-pct00255
 1.10 442.18
222 14
Figure 112009020165120-pct00256
 1.10 442.22
223 47
Figure 112009020165120-pct00257
 0.92 441.24
224 47
Figure 112009020165120-pct00258
 0.92 441.25
225 3
Figure 112009020165120-pct00259
 1.05 499.22
226 3
Figure 112009020165120-pct00260
 1.05 499.19
실시예 226
1H NMR (CDCl3): δ 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.18-2.29 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.51 (s br, 1 H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.76 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.33 (s br, 1 H), 3.50-3.57 (m, 1 H), 3.76-3.94 (m, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.18-4.26 (m, 3 H), 6.99 (s br, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H).
실시예 227 내지 233
Figure 112009020165120-pct00261
아래의 실시예는 이소니코틴산 16을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.
실시예 유사
실시예 		R LC-MS
t R [min] [M+H] +
227 10 OH 1.01 364.28
228 14
Figure 112009020165120-pct00262
 0.86 438.27
229 14
Figure 112009020165120-pct00263
 0.86 438.27
230 47
Figure 112009020165120-pct00264
 0.75 437.28
231 47
Figure 112009020165120-pct00265
 0.75 437.27
232 3
Figure 112009020165120-pct00266
 0.83 495.30
233 3
Figure 112009020165120-pct00267
 0.83 495.34
실시예 228
1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.73-1.95 (m, 6 H), 2.03-2.09 (m, 1 H), 2.12-2.21 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.25-3.35 (m, 1 H), 3.51 (s br, 1 H), 3.81-3.98 (m, 4 H), 4.14-4.21 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H).
실시예 234
Figure 112009020165120-pct00268
a) DCM (50 ㎖)에 녹인 이소니코틴산 6 (3.80 g, 16.5 mmol) 용액에, DIPEA (10.7 g, 82.7 mmol)와 TBTU (6.37 g, 19.9 mmol)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 N,O-디메틸하이드록실아민 (1.94 g, 19.9 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 DCM으로 희석하고, sat. aq. NaHCO3과 물로 순차적으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-이소부틸-N-메톡시-6,N-디메틸-이소니코틴아마이드 (3.37 g)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.61 min.
b) THF (10 ㎖)에 녹인 2-이소부틸-N-메톡시-6,N-디메틸-이소니코틴아마이드 (410 ㎎, 1.74 mmol) 용액에, 메틸 마그네슘 브롬화물 (에테르에서 1.17 ㎖의 3 M 용액, 3.47 mmol)을 5℃에서 첨가한다. 혼합물은 5℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응은 NH4Cl을 첨가함으로써 급랭시킨다. 혼합물은 EA (50 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 1-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에타논 (280 ㎎)을 무색 오일로서 얻는다. LC-MS: tR = 0.84 min.
c) 물 (0.5 ㎖)과 1 N aq. NaOH (1.2 ㎖)에 녹인 하이드록실아민 염산염 (120 ㎎, 1.732 mmol) 용액은 1-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에타논 (276 ㎎, 1.44 mmol)에 첨가한다. 용액은 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물의 균질성(homogeneity)을 유지하기 위하여 MeOH를 첨가한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 형성되는 침전물은 회수하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에타논 옥심 (258 ㎎)을 백색 고체로서 얻는다; 1H NMR (D6-DMSO): δ 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.98-2.10 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.56 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 11.54 (s, 1 H).
d) 피리딘 (0.4 ㎖)에 녹인 1-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에타논 옥심 (125 ㎎, 0.606 mmol) 용액에, p-톨루엔술포닐 염화물 (127 ㎎, 0.667 mmol)을 5℃에서 첨가한다. 혼합물은 5℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 다른 분량의 p-톨루엔 술포닐염화물 (63 ㎎, 0.334 mmol)을 첨가한다. 교반은 5시간 동안 지속한다. 상기 용매는 증발시키고, 남아있는 잔류물은 물 (15 ㎖)과 EA (25 ㎖) 사이에 분할한다. 유기상은 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 3:1 내지 2:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 1-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에타논 옥심 p-톨루엔술포닉 (177 ㎎)을 연한 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.99*, [M+1]+ = 361.04.
e) 칼륨 에탄올산염 (물에서 24%, 0.3 ㎖) 용액은 EtOH (1.7 ㎖)에 녹인 1-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에타논 옥심 p-톨루엔술포닉 (500 ㎎, 1.39 mmol) 용액에, 5℃에서 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 에테르로 희석하고, 30분 동안 교반하고, 이후 셀리트를 통하여 여과한다. 여과액은 농축하고 에테르 (25 ㎖)에 용해시킨다. 2 N aq. HCl (15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 유기상은 분리하고 2 N aq. HCl (3x20 ㎖)로 추출한다. 수성 추출물은 합치고 농축하여 정제되지 않은 2,2-디에톡시-2-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에틸아민 이염산염 (453 ㎎)을 황색 수지로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.84*, [M+1]+ = 281.23.
f) DMF (1.5 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸벤조산 (115 ㎎, 0.425 mmol) 용액에, EDC HCl (46 ㎎, 0.467 mmol)과 HOBT (63 ㎎, 0.467 mmol)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 DIPEA (219 ㎎, 1.70 mmol) 및 DMF (0.5 ㎖)에 녹인 2,2-디에톡시-2-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에틸아민 이염산염 (150 ㎎, 0.425 mmol) 용액을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 4.5시간 동안 교반하고, 이후 다른 분량의 EDC HCl (20 ㎎)과 HOBT (30 ㎎)를 첨가한다. 교반은 실온에서 16시간 동안 지속한다. 혼합물은 EA (30 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO3 용액 (15 ㎖), 물 (15 ㎖)과 염수 (15 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:1을 이용한 prep. TLC에서 정제하여 4-벤질옥시-N-[2,2-디에톡시-2-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-3-에틸-5-메틸-벤즈아마이드 (137 ㎎)를 연한 황색 왁스로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.13, [M+1]+ = 533.15.
g) 아세톤 (5 ㎖)에 녹인 상기 4-벤질옥시-N-[2,2-디에톡시-2-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-3-에틸-5-메틸-벤즈아마이드 (112 ㎎, 0.210 mmol) 용액에, 1 N aq. HCl (5.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 70℃에서 5시간 동안 교반한다. 아세톤은 증발시키고, 남아있는 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 이후 aq. NaOH 용액으로 중화시키고 EA (2x20 ㎖)로 2회 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:2를 이용한 prep. TLC로 정제하여 4-벤질옥시-3-에틸-N-[2-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-에틸]-5-메틸-벤즈아마이드 (35 ㎎)를 황색 왁스로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.03*, [M+1]+ = 458.91.
h) THF (2 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-N-[2-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-에틸]-5-메틸-벤즈아마이드 (70 ㎎, 0.153 mmol) 용액에, Burgess 시약 (95 ㎎, 0.377 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 2시간 동안 환류시킨다. 다른 분량의 Burgess 시약 (50 ㎎, 0.231 mmol)을 첨가하고, 교반은 실온에서 16시간 동안 지속한다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:2를 이용한 prep. TLC에서 정제하여 4-[2-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-2-이소부틸-6-메틸-피리딘 (24 ㎎)을 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.33*, [M+1]+ = 441.04.
i) THF (0.5 ㎖)와 EtOH (0.5 ㎖)에 녹인 4-[2-(4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-페닐)-옥사졸-5-일]-2-이소부틸-6-메틸-피리딘 (29 ㎎, 66μmol) 용액에, Pd/C (10 ㎎, 10% Pd)를 첨가한다. 혼합물은 1 bar H2 하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 농축한다. 잔류물은 앞서 기술된 바와 같이, 실온에서 24시간 동안 Pd/C와 H2로 다시 처리한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 1:1을 이용한 prep. TLC에서 정제하여 2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페놀 (11 ㎎)을 연한 황색 유리로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.97*, [M+1]+ = 351.11; 1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.12-2.22 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.66-2.79 (m, 4 H), 5.35 (s br, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.29 (s, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.80 (s, 2 H).
실시예 235
Figure 112009020165120-pct00269
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 14에서와 유사하게, 실시예 234로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.88*, [M+1]+ = 424.92; 1H NMR δ 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.13-2.23 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.50-3.71 (m, 1 H), 3.82-3.98 (m, 4 H), 4.15-4.21 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H).
실시예 236
Figure 112009020165120-pct00270
4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀은 이소니코틴산 1과 4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 10에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.03, [M+1]+ = 316.20.
실시예 237
Figure 112009020165120-pct00271
(R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 150으로부터 실시예 14에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.82, [M+1]+ = 448.13.
실시예 238
Figure 112009020165120-pct00272
(S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 150으로부터 실시예 14에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.82, [M+1]+ =448.10.
실시예 239
Figure 112009020165120-pct00273
4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-3-메톡시-페놀은 이소니코틴산 14와 4,N-디하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 10에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.80, [M+1]+ = 354.13.
실시예 240
Figure 112009020165120-pct00274
4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페놀은 이소니코틴산 4와 4,N-디하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 10에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.80, [M+1]+ = 354.13.
실시예 241
Figure 112009020165120-pct00275
N-(2-하이드록시-에틸)-2-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트아마이드는 실시예 65에서와 유사하게 {4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산과 에탄올아민 으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.77, [M+1]+ = 395.19.
실시예 242
Figure 112009020165120-pct00276
N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-2-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트아마이드는 실시예 65에서와 유사하게 {4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산과 2-아미노-프로판-1,3-디올로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.73, [M+1]+ = 425.06.
실시예 243
Figure 112009020165120-pct00277
(RS)-1-(2-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세틸)-피롤리딘-3-카르복실산은 실시예 65에서와 유사하게 {4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산과 (RS)-피롤리딘-3-카르복실산 염산염으로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.82, [M+1]+ = 448.10.
실시예 244
Figure 112009020165120-pct00278
1-(2-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세틸)-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르는 실시예 65에서와 유사하게 {4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산과 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다; 상기 물질을 3 N aq. NaOH/디옥산에서 실온에서 20시간 동안 교반하면, 1-(2-{4-[5-(2-I이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세틸)-아제티딘-3-카르복실산을 수득한다; LC-MS: tR = 0.80, [M+1]+ = 435.02.
II) 생물검사
i) EC50 수치를 결정하는 GTPγS 검사
GTPγS 결합 검사는 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판 (Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 검사 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물은 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, 35S-GTPγS의 부재 하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-배양한다. 50 ㎕의 35S-GTPγS의 첨가후, 시금물은 실온에서 1시간 동안 배양한다. 상기 검사는 세포 수집기 (Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레이트는 차가운 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%)로 세척하고, 건조시키고, 하부에서 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가후 상부에서 밀봉한다. 막-결합된 35S-GTPγS는 TopCount (Packard Biosciences)로 측정한다.
EC50은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동약(agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 μM S1P의 존재 하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양(cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 검사에서 작동약의 부재 하에 결합의 양이다.
244개의 예시된 화합물로부터 163개의 작동 활성(agonistic activity)(EC50 수치)을 측정하였다. 161개 화합물의 EC50 수치는 0.1 내지 2480 nM 범위 내에 존재하고, 73 nM의 평균을 갖는다. 선택된 화합물의 작동 활성은 표 1에 제시된다.
실시예의 화합물 EC 50 [nM]
4 0.7
11 0.2
26 0.4
27 2.5
41 2.0
60 0.5
74 4.3
86 5.6
95 0.4
101 0.4
111 1.8
123 0.4
145 0.2
160 0.7
180 0.8
196 0.6
226 0.9
232 1.8
235 5.8
ii) 생체내 효능의 평가
화학식 (I) 화합물의 효능은 정상혈압(normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 3 내지 30 ㎎/㎏의 화학식 (I) 화합물의 경구 투여후 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가한다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-통제된 조건하에 사육하고, 통상의 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약제 투여 이전 및 투여 이후 3시, 6시와 24시 시점에 혈액을 수집한다. Advia 혈액계수기(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사(hematology)를 수행한다.
모든 데이터는 평균ㅁSEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica(StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행한다. 이러한 귀무가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 거부된다.
실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 처리된 동물 군에 비하여 10 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 6시 시점에, 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다. 경구 투여후 6시 시점에 림프구 수치는 244개의 예시된 화합물로부터 51개 화합물에 대하여 측정하였는데(한 화합물은 3 ㎎/㎏ 용량으로 투여됨), -78% 내지 -53% 범위 내에 존재하고, -67%의 평균을 갖는다.
실시예의 화합물 림프구 수치
8 -62%
9 -67%
30 -73%
57 -74%
115 -78%
119 -68%
130 -72%
134 -53%
159 -74%
164 -73%
229 -65%

Claims (24)

  1. 화학식 (I) 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    화학식 I
    Figure 112009020165120-pct00279
    A는 *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-,
    Figure 112009020165120-pct00280
    Figure 112009020165120-pct00281
    또는
    Figure 112009020165120-pct00282
    이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;
    R1은 C1-4-알킬, 또는 클로로이고;
    R2는 C1-5-알킬, C1-4-알콕시, 또는 C3-6-사이클로알킬이고;
    R3은 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고;
    R5는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5- 알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54이고;
    R51은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, 1-(C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸이고;
    R52는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;
    R53은 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
    R54는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸이고;
    k는 정수 1, 2, 또는 3이고;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R6은 수소, C1-4-알킬, 또는 할로겐이다.
  2. 청구항 1에 있어서, A는
    Figure 112012069895127-pct00283
    Figure 112012069895127-pct00284
    또는
    Figure 112012069895127-pct00285
    이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 여기서 A는
    Figure 112012069895127-pct00286
    Figure 112012069895127-pct00287
    또는
    Figure 112012069895127-pct00288
    이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  4. 청구항 1에 있어서, A는
    Figure 112012069895127-pct00289
    이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-4-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  6. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  7. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  8. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-5-알킬, C1-3-알콕시, 또는 사이클로펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  9. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R2는 C2-5-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  10. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R2는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 또는 3-펜틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  11. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R3, R4와 R6 중에서 최소한 하나는 수소 이외의 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  12. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  13. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 C1-4-알킬, 또는 C1-4-알콕시이고, R6은 C1-4-알킬, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  14. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 C1-3-알킬, 또는 메톡시이고, R6은 메틸, 에틸, 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  15. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R5는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  16. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R5는 2,3-디하이드록시프로필, -CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, (CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  17. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R5는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  18. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-(3-{4-[5-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-(3-{4-[5-(2-클로로-6-이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀;
    (R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올;
    2-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올;
    3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1-올;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(2,6-디이소부틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-(3-{4-[5-(2-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로폭시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀;
    (R)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-(3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{4-[5-(2-에틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀;
    2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀;
    (R)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (R)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-6-메톡시-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(2-메틸-6-프로필-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올;
    (S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-(3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소프로필-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{2-브로모-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    1-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페놀;
    (S)-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메틸-6-프로필-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    (R)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-에틸-4-[3-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페놀;
    (R)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-프로판-1,2-디올;
    (R)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-프로판-1,2-디올;
    N-[(R)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-[(S)-3-(2-에틸-4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-6-메틸-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-에틸-프로필)-6-메틸-피리딘-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-2-메틸-6-프로필-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-2-하이드록시-아세트아마이드;
    3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-((S)-3-{4-[5-(2,6-디에틸-피리딘-4-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-(3-{4-[5-(2-에톡시-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    (R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메톡시-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    (R)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    (S)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    N-((R)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    N-((S)-3-{4-[5-(2-사이클로펜틸-6-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;
    (S)-3-{2-에틸-4-[5-(2-이소부틸-6-메틸-피리딘-4-일)-옥사졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;
    또는 이런 화합물의 염.
  19. 삭제
  20. 청구항 1 내지 4 및 18중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하고, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 질환 또는 질병 치료용 제약학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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