KR101409560B1 - Ｓ1ｐ1/ｅｄｇ1 수용체 작동약으로서 티오펜 유도체 - Google Patents

Ｓ1ｐ1/ｅｄｇ1 수용체 작동약으로서 티오펜 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 티오펜 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계한다. 상기 화합물은 특히, 면역조절제(immunomodulating agent)로서 기능한다.
티오펜 유도체

Description

Ｓ1Ｐ1/ＥＤＧ1 수용체 작동약으로서 티오펜 유도체{THIOPHENE DERIVATIVES AS S1P1/EDG1 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 화학식(formula) (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동약 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다.
인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자체가 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보한다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 분류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이클로스포린(cyclosporin), 또는 메토트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 사용되는 경우에 심각한 부작용을 유 발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 유발한다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.
면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 갖는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.
장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응(organ rejection)을 예방하기 위하여 억제되어야 한다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식후 첫 수주일 이내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 사용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 사이클로스포린(cyclosporin), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.
이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 사용 되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.
본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동약으로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역조절 효과를 보유하는 신규한 화학식 (I) 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 활성화와 연관하여 관찰된 내피 세포층 기능의 개선과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 사용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대하여 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역조절제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와의 조합으로 사용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역조절 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공한다.
인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식 (I) 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC50 수치를 결정하는 GTPγS 검사를 이용하고, 경구 투여후 쥐에서 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다.
본 명세서에 이용된 일반적인 용어는 달리 명시하지 않는 경우에, 가급적 아래의 의미를 갖는다.
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 이용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하도록 의도된다.
본 명세서에서 화학식 (I) 화합물에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I) 화합물의 염, 특히, 제약학적으로 허용되는 염 역시 언급하는 것으로 간주된다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-5-알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기(基)를 의미한다. C1-5-알킬 기의 바람직한 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸과 n-펜틸이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-4-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기, 바람직하게는, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기(즉, C1-3-알킬)를 의미한다. C1-4-알킬 기의 바람직한 실례는 메틸, 에틸과 n-프로필이다.
유사하게, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C2-5-알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기를 의미한다. C2-5-알킬 기의 바람직한 실례는 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸과 이소-펜틸이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-5-알콕시는 R이 C1-4-알킬인 R-O 기를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C1-4-알콕시는 R이 C1-4-알킬인 R-O 기를 의미한다. C1-4-알콕시 기의 바람직한 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시와 이소-부톡시이다.
단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C2-5-알콕시는 R이 C2-5-알킬인 R-O 기를 의미한다.
할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로로를 의미한다.
염은 바람직하게는, 화학식 (I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다 (참조: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217).
화학식 (I) 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 이중 결합 또는 고리에 위치하는 치환기는 달리 명시하지 않는 경우에, cis-(=Z-) 또는 trans-(=E-) 형태로 존재한다. 따라서, 화학식 (I) 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
i) 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 티오펜 화합물, 또는 이의 염에 관계한다:
Figure 112009020166806-pct00001
A는 *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-,
Figure 112009020166806-pct00002
Figure 112009020166806-pct00003
또는
Figure 112009020166806-pct00004
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
R1은 C2-5-알킬이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R3은 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;
R4는 수소, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시이고;
R5는 수소, 하이드록시-C1-5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알킬, -CH2-(CH2)n-NHSO2R51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R51, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, -CH2-(CH2)n-CONR53R54, -CO-NHR53, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 하이드록시, C1-5-알콕시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R51, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R51, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이고;
R51은 C1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;
R52는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 또는 2,3-디하이드록시프로필이고;
R53은 수소, C1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, 1-(C1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C1-5-알킬카르복시)에틸이고;
R54는 수소, 또는 메틸이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R6은 수소, C1-4-알킬 또는 할로겐이다.
ii) 본 발명의 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020166806-pct00005
Figure 112009020166806-pct00006
또는
Figure 112009020166806-pct00007
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시한다.
iii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020166806-pct00008
Figure 112009020166806-pct00009
또는
Figure 112009020166806-pct00010
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시한다.
iv) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020166806-pct00011
또는
Figure 112009020166806-pct00012
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시한다.
v) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020166806-pct00013
또는
Figure 112009020166806-pct00014
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시한다.
vi) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020166806-pct00015
이다.
vii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R1은 n-프로필 또는 이소부틸이다.
viii) 본 발명의 다른 특정 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R2는 수소 또는 메틸이다.
ix) 본 발명의 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R2는 수소이다.
x) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R3은 메톡시이고, R4와 R6은 수소이다.
xi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R3은 수소, R4는 메틸, 에틸, 또는 메톡시이고, R6은 메틸, 에틸 또는 할로겐이다.
xii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4와 R6은 메틸 기이다.
xiii) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메틸 기이고, R6은 에틸 기이다.
xiv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메톡시 기이고, R6은 염소 원자이다.
xv) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 ix) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R3은 수소이고, R4는 메틸 기이고, R6은 염소 원자이다.
xvi) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R5는 2,3-디하이드 록시프로필, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이다.
xvii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R5는 하이드록시, 하이드록시-C2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C1-4-알킬)-C1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이다.
xviii) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R5는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이다.
xix) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 i) 내지 xv) 중에서 임의의 하나에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 R5는 2,3-디하이드 록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이고, R52는 하이드록시메틸이다.
xx) 본 발명의 특히 바람직한 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서 A는
Figure 112009020166806-pct00016
또는
Figure 112009020166806-pct00017
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고; R1은 n-프로필 또는 이소부틸이고; R2는 수소이고; R3은 수소 또는 메톡시이고; R4는 수소, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고; R5는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이고; R6은 수소, 메틸, 에틸 또는 염소이다.
xxi) 본 발명의 다른 특히 바람직한 구체예는 구체예 i)에 따른 티오펜 유도체, 또는 이의 염에 관계하는데, 여기서
A는 *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-,
Figure 112009020166806-pct00018
또는
Figure 112009020166806-pct00019
이고, 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
R1은 C2-5-알킬이고;
R2와 R3 둘 모두 수소이고;
R4는 C1-4-알킬이고;
R5는 하이드록시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이고;
R52는 하이드록시메틸이고;
R6은 C1-4-알킬이다.
xxii) 화학식 (I)에 따른 특히 바람직한 티오펜 화합물은 아래와 같다:
(2R)-N-(3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2S)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
(2S)-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
(2R)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
(2S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
(2R)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
(2S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드, 또는
이들 화합물의 염.
xxiii) 화학식 (I)에 따른 다른 특히 바람직한 티오펜 화합물은 아래와 같다:
2-하이드록시-N-((2S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
N-((2S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
(2R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸- 2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
(2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
N-((2R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
N-((2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드, 또는
이들 화합물의 염.
화학식 (I) 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약물로 사용될 수 있다.
이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다 (참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).
화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
이들 질병이나 질환은 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome), 하시모토 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 상공막염, 공막염, 카와사키병, 포도막-망막염(uveo-retinitis), 후포도막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 포도막수막염 증후군, 알레르기성 뇌척수염, 만성 동종이식편 혈관병증을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내재성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 급성 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 건선; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; "만성의 급성화" 간부전으로 구성되는 군에서 선택된다.
적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.
특히 적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질병은 신장, 간, 심장 또는 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 또는 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 아토피성 피부 염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 (I) 화합물의 제약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
더 나아가, 화학식 (I) 화합물은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한가지이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와의 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 또는 치료를 위하여, 선택적으로, 한가지이상의 면역조절제와의 조합으로, 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 화합물의 용도에 관계한다.
화학식 (I) 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 화합물은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I) 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만 기술된다.
Figure 112009020166806-pct00020
A가 -CO-CH=CH-이면, 화학식 (I) 화합물은 염기 또는 산의 존재에서 구조식 1의 화합물을 구조식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 잔기 R3 내지 R6 내에 존재하는 기능기는 일시적인 보호가 요구되거나, 또는 축합 반응(condensation reaction) 이후의 추가 단계에서 도입될 수도 있다. A가 -CO-CH2-CH2-인 화학식 (I) 화합물은 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 Pd/C, Pt/C, PtO2 등과 같은 촉매의 존재에서, A가 -CO-CH=CH-인 화학식 (I) 화합물을 수소와 반응시킴으로써 제조된다.
Figure 112009020166806-pct00021
구조식 1의 화합물은 -20 내지 50℃ 온도에서 디에틸 에테르, THF 등과 같은 용매 내에서, 구조식 3의 화합물을 메틸 Grignard 시약과 반응시키거나, 또는 구조식 4의 화합물을 2 당량의 메틸리튬으로 처리함으로써 제조된다. 구조식 3의 Weinreb 아마이드 화합물은 EDC, DCC 등과 같은 결합제(coupling reagent)의 존재에서, 구조식 4의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염으로 처리함으로써 제조된다(M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).
Figure 112009020166806-pct00022
5-티에닐-4-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 실온 또는 상승된 온도에서, 산(가령, TFA, 아세트산, HCl, 등), 염기(가령, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, 트리에틸아민 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제(water removing agent)(가령, 옥살릴 염화물, 카르복실산 무수물, POCl3, PCl5, P4O10, 분자체, 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 수산화물(Burgess reagent) 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재에서, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, 디클로로메탄, 아세트산, 트리플루오르아세트산 등과 같은 용매 내에서 구조식 5의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (참조: A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
구조식 5의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI 등과 같은 하나이상의 결합제의 존재 또는 부재에서 및 트리에틸아민, Hunig 염기, NaH, K2CO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 DMF, THF, DCM 등과 같은 용매 내에서 구조식 4의 화합물을 구조식 6의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다 (참조: A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌).
Figure 112009020166806-pct00023
3-티에닐-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 7의 화합물을 구조식 8의 화합물과 반응시키고, 이후 상응하는 하이드록시아미딘 에스테르 중간물질을 고리화(cyclisation)시킴으로써 유사한 방식으로 제조된다 (참조: C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278).
Figure 112009020166806-pct00024
구조식 6과 7의 화합물은 Na2CO3, K2CO3, 칼륨 tert. 부틸산염, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 메탄올, 에탄올, 피리딘 등과 같은 용매 내에서 구조식 9와 10의 화합물을 각각, 하이드록실아민 또는 이의 염 중에서 하나와 반응시킴으로써 제조된다 (참조: T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure 112009020166806-pct00025
구조식 2, 5, 6, 8과 9에서 잔기 R3 내지 R6에 존재하는 기능기(functionality)의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호를 요할 수도 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되어 있는데, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올(diol)을 보호하는 케탈(ketal) 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법에 따라 이용될 수 있다(가령, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 원하는 잔기 R3 내지 R6, 특히 R5는 구조식 2, 6과 8의 화합물의 적절한 전구물질(precursor)을 이용함으로써 구조식 1, 4와 7의 티오펜 화합물과 각각, 구조식 2, 6과 8의 페닐 유도체의 결합에 뒤이은 후기 단계에 도입될 수도 있다. 구조식 2, 6, 8과 9의 페닐 화합물 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112009020166806-pct00026
2-티에닐-[1,3,4]옥사디아졸 또는 2-티에닐-[1,3,4]티아디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 4의 화합물을 히드라진과 반응시켜(TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI 등과 같은 결합제(coupling reagent)를 이용함으로써) 구조식 11의 화합물을 형성함으로써 유사하게 제조되는데, 상기 구조식 11의 화합물은 이후, 구조식 8의 화합물과 결합되어 구조식 12의 화합물을 제공한다. 구조식 12의 화합물은 반대의 반응 순서(reaction order)를 추종함으로써, 다시 말하면, 구조식 8의 화합물을 히드라진과 먼저 결합시키고, 이후 상응하는 하이드라지드 중간물질을 구조식 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 소요의 2-티에닐-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하는 구조식 12의 화합물의 탈수(dehydration)는 마이크로파 조사(microwave irradiation)의 존재 또는 부재에서 20 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산, THF, CHCl3 등과 같은 용매 내에서, 구조식 12의 화합물을 트리페닐포스핀, P2O5, Burgess 시약 등과의 조합으 로 POCl3, CCl4 또는 CBr4와 같은 시약으로 처리함으로써 달성된다 (참조: M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 유사하게, 2-티에닐-[1,3,4]티아디아졸 유도체는 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 구조식 12의 화합물을 선택적으로, P2S5와의 조합으로 Lawesson 시약으로 고리화함으로써 획득된다 (참조: A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).
Figure 112009020166806-pct00027
5-티에닐-옥사졸 또는 5-티에닐-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 앞서 언급된 바와 같이 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서, 20 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, 벤젠, 디옥산, THF 등과 같은 용매 내에서 트리페닐포스핀, 트리에틸아민, Burgess 시약, 트리플루오르아세트산 무수물 등과의 조합으로 POCl3, PCl5, I2로, 또는 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, 아세토니트릴 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 선택적으로 P2S5와의 조합으로 Lawesson 시약으로 구조식 13의 화합물을 처리함으로써 제조된다 (참조: N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). 구조식 13의 화합물은 구조식 14의 화합물을 구조식 9의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 구조식 14의 아미노케톤은 기존 문헌 (가령, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268)에 제시된 절차에 의해 구조식 1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 2-티에닐-옥사졸 또는 2-티에닐-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 15의 화합물과 구조식 4의 화합물로부터 유사한 방식으로 제조된다.
Figure 112009020166806-pct00028
대안으로, 티오펜 또는 페닐 고리 및 중심 5-원 헤테로방향족 고리(5-membered heteroaromatic ring) 사이에 결합 역시 팔라듐(palladium) 촉매된 교차 결합 반응(cross coupling reaction)을 적용함으로써 형성될 수 있다.
Figure 112009020166806-pct00029
구조식 4의 화합물은 기존 문헌 (참조: D. W. Knight, A. P. Nott, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1983 791-794)에 따라, 구조식 16의 티오펜-2-카르복실산을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 구조식 16의 티오펜-2-카르복실산 또는 이들의 메틸 또는 에틸 에스테르는 상업적으로 가용하거나, 또는 기존 문헌 (참조: S. Gronowitz, T. Klingstedt, L. Svensson, U. Hansson, Lipids 28 (1993) 889-897)에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009020166806-pct00030
구조식 4의 화합물은 또한, R이 메틸, 에틸, tert. 부틸 등인 구조식 17의 화합물을 Suzuki 조건 (참조: F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org . Chem . 67 (2002) 4968-4971) 하에서 2,4,6-트리알케닐사이클로트리보록산과 반응시켜, R이 메틸, 에틸, tert.-부틸 등이고 Ra와 Rb 둘 모두 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸 등인 구조식 18의 화합물을 얻고, 차후에 상기 구조식 18의 화합물을 수소처리하고 에스테르 절단(ester cleavage)함으로써 구조식 4의 소요 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있 다. 구조식 17의 화합물은 상업적으로 가용하거나, 또는 참고문헌의 절차에 따라 제조된다.
Figure 112009020166806-pct00031
R2가 메틸 또는 에틸인 구조식 4의 화합물은 Rc가 에틸 또는 n-프로필인 구조식 19의 화합물을 Vilsmeyer 조건 하에서, DMF에 녹인 POCl3과 반응시켜 구조식 20의 화합물을 제공함으로써 제조될 수도 있다 (참조: G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Drean, M. Pulst, A. Selmi, M. Weissenfels, Bull. Soc. Chim. Fr. 131 (1994) 167-172). 구조식 20의 화합물은 THF, 디옥산, DMF, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물에서 NaH, NaOEt, NaOMe, K tert.-부톡시드 등과 같은 염기의 존재에서 메르캅토아세트산 에스테르(mercaptoacetic acid ester)로 처리하여 구조식 21의 중간물질을 형성한다. 가급적, 상승된 온도에서 메탄올, 에탄올, THF, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU 등과 같은 비-수성 염기(non aqueous base)를 이용한 염기성 조건 하에 고리화(cyclisation) 및 차후에, 물, 에탄올, 메탄올, THF 또는 이들의 혼합물 등과 같은 용매 내에서 수성 염기, 예를 들면, aq. NaOH, aq. LiOH, aq. KOH 등, 또는 산, 예를 들면, aq. HCl, TFA 등으로 비누화(saponification)는 구조식 4의 화합물을 제공한다. 티오아세트산 S-시아노메틸 에스테르로부터 in situ 산출될 수 있는 구조식 20의 화합물을 메르캅토아세토니트릴(mercaptoacetonitrile)로 처리하여 구조식 10의 화합물을 제공할 수 있다.
구조식 4의 화합물의 구조식 10의 화합물로의 전환(transformation), 또는 이의 역을 달성하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 한정하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR (300 MHz) 또는 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 변화 (chemical shift)는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다중도: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, p=오중항, hex=육중항, hept=칠중항, m=복수항, br=넓음 (broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS (HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å; 농도구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), tR은 분 (min.)으로 표시된다; TLC (Merck로부터 TLC (Thin Layer Chromatography)-플레이트, 실리카 겔 60 F254); 또는 융점으로 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC (칼럼: X-terra RP18, 50x19 ㎜, 5 ㎛, 농도구배: 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴), 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP- 18-5s-100, 농도구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)로 정제된다.
약어(본 명세서에서)
aq. 수성
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
CC 칼럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
DBU 1,8-디아자바이실로[5.4.0]운덱-7-엔
DCC 디사이클로헥실 카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필-에틸아민, Hunig 염기,
에틸-디이소프로필아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭시드
EA 에틸 아세트산염
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
Et 에틸
EtOH 에탄올
h 시간
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오르인산염
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 tert-부톡시드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필 아마이드
Lit. 기존 문헌
Me 메틸
min 분
MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피
NaOAc 나트륨 아세트산염
NMO N-메틸-모르폴린-N-산화물
org. 유기
Ph 페닐
prep. 예비
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오르-인산염
rt 실온
sat. 포화된
S1P 스핑고신 1-인산염
TBME tert.-부틸 메틸 에테르
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄
테트라플루오르붕산염
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
5-에틸-티오펜-2-카르복실산
25 P
THF (24 ㎖)에 녹인 티오펜카르복실산 (4.00 g, 30.9 mmol) 용액은 -78℃로 냉각된 THF (40 ㎖)에 녹인 LDA (32.5 ㎖, 톨루엔에서 2 M)의 교반된 용액에 주사기를 통하여 방울방울 첨가한다. 반응 온도는 -78℃에서 10분 동안 유지하고, 이후 요오도에탄 (4.87 g, 30.9 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 하룻밤동안 실온으로 데운다. 반응은 물의 첨가로 소멸시킨다. 혼합물 은 산성화시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 역상 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 표제 화합물(1.10 g)을 갈색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.80 min, 1H NMR (CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H).
5-n-프로필-티오펜-2-카르복실산
Figure 112009020166806-pct00032
표제 화합물은 2-티오펜카르복실산과 1-요오도프로판을 출발 물질로 하여 5-에틸-티오펜-2-카르복실산에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.87 min, 1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.74 (hex, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)
5-n-부틸-티오펜-2-카르복실산
Figure 112009020166806-pct00033
표제 화합물은 2-티오펜카르복실산과 1-요오도부탄을 출발 물질로 하여 5-에틸-티오펜-2-카르복실산에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.92 min.
5-이소부틸-티오펜-2-카르복실산
Figure 112009020166806-pct00034
THF (200 ㎖)에 녹인 2-티오펜-카르복실산 (4.16 g, 32.1 mmol) 용액에, tert. 부틸리튬 (49 ㎖, 펜탄에서 1.7 M 용액, 83.6 mmol)을 -78℃에서 천천히 첨가한다. 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 이소부틸브롬화물 (22.7 g, 160.7 mmol)을 조심스럽게 첨가한다. 혼합물은 -78℃에서 5시간 동안, 이후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응은 물 (400 ㎖)의 첨가로 소멸시킨다. 혼합물은 산성화시키고 EA로 추출한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 역상 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.67 g)을 갈색을 띤 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.91 min, 1H NMR (CDCl3): δ 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.94 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H).
5-(2-메틸-프로페닐)-4-메틸-티오펜-2-카르복실산
Figure 112009020166806-pct00035
a) DME (30 ㎖)에 녹인 메틸 5-브로모-4-메틸-티오펜-2-카르복실산염 (3.65 g, 15.53 mmol) 용액에, 2,4,6-트리스-(2-메틸-프로페닐)-사이클로트리보록산 ((5.04 g, 15.53 mmol) F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), 4968-4971)과 2 M 수성 K2CO3 (12 ㎖)을 순차적으로 첨가한다. 용액은 탈기(degassing)하고 아르곤 하에 위치시키고, 이후 Pd(PPh3)4 (366 ㎎, 0.317 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, sat. 수성 NaHCO3-용액 (2x30 ㎖)으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-메틸-5-(2-메틸-프로페닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.08 g)를 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1]+ = 211.04.
b) 메탄올 (33 ㎖)에 녹인 4-메틸-5-(2-메틸-프로페닐)-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.08 g, 19.4 mmol) 용액은 2 N 수성 LiOH 용액 (10 ㎖)으로 처리한다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안, 이후 45℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 희석한다. 유기층은 분리하고 물로 추출한다. 모아진 수상은 1 M 수성 HCl로 산성화시키고 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 모아진 이차 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-메틸-5-(2-메틸-프로페닐)-티오펜-2-카르복실산 (3.05 g)을 회백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1]+ = 196.98.
1-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-에타논
Figure 112009020166806-pct00036
디에틸 에테르 (20 ㎖)에 녹인 5-이소부틸-티오펜-2-카르복실산 (550 ㎎, 2.99 mmol) 용액에, 메틸 리튬 (3.75 ㎖, 디에틸 에테르에서 1.6 M) 용액을 실온에서 천천히 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 물로 조심스럽게 2회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (336 ㎎)을 약간 황색의 오일로서 수득한다, LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1]+ = 183.07.
4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020166806-pct00037
표제 화합물은 참고문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴로부터 제조된다; 1H NMR (CD3OD): δ 7.20 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).
4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020166806-pct00038
표제 화합물은 실온에서, 이소프로판올에 녹인 NaOH의 존재에서 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴을 알릴브롬화물로 알릴화시킴으로써 제조된다. 니트릴은 이후, 참고문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 하이드록시아미딘으로 전환된다; 1H NMR (CD3OD): δ 7.27 (s, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.31 (dt, J = 5.6, 1.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H).
3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020166806-pct00039
표제 화합물은 참고문헌 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.55 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘
Figure 112009020166806-pct00040
표제 화합물은 참고문헌 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)의 절차에 따라, 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤 즈알데히드를 알릴화시킴으로써 제조된다. 이후, 알데히드는 참고문헌 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)의 절차에 따라, 상응하는 하이드록시아미딘으로 전환된다; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+1]+ = 235.09; 1H NMR(CD3OD): δ 7.31 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.81 (s br, 3H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H).
3,5-디에틸-4,N-디하이드록시-벤즈아미딘
Figure 112009020166806-pct00041
표제 화합물은 참고문헌 (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2,6-디에틸아닐린으로부터 제조된다.
4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘
Figure 112009020166806-pct00042
표제 화합물은 참고문헌 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.64 min; [M+1]+ = 223.24; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.33 (s br, 1H), 7.30 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020166806-pct00043
a) 3 N 수성 NaOH (100 ㎖)와 이소프로판올 (250 ㎖)에 녹인 4-브로모-2,6-디메틸-페놀 (20.1 g, 100 mmol)과 알릴염화물 (32.7 g, 428 mmol)의 혼합물은 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 1 N 수성 NaOH (100 ㎖)로 희석한다. 혼합물은 디에틸 에테르 (300 ㎖, 150 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 1 N 수성 NaOH (2x100 ㎖)와 1 M 수성 NaH2PO4 (50 ㎖)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 2-알릴옥시-5-브로모-1,3-디메틸-벤젠 (23.6 g)을 황색 오일로서 얻는다, LC-MS: tR = 1.08 min, [M+1]+ = 241.20.
b) THF (150 ㎖)에 녹인 2-알릴옥시-5-브로모-1,3-디메틸-벤젠 (23.6 g, 98.0 mmol) 용액에, -75℃에서, n-BuLi (90 ㎖, 디에틸 에테르에서 1.5 M) 용액을 첨가한다. 온도는 -75℃에 유지한다. 혼합물은 30분 동안 교반하고, 이후 THF (90 ㎖)에 녹인 디메틸탄산염 (21.4 g, 238 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액 내로 이중-팁 캐뉼러(double-tip canula)를 통하여 이전한다. 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 15시간 동안 실온으로 데운다. 혼합물의 용매는 증발시키고 에탄올 (200 ㎖)로부터 재-증발시켜 대부분의 부틸아세트산염 부산물을 제거한다. 혼합물 은 2 N 수성 LiOH (150 ㎖)와 EtOH (200 ㎖)에 집어넣고, 실온에서 2시간 동안, 이후 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 에탄올은 증발시키고, 남아있는 혼합물은 0.5 N 수성 NaOH로 희석하고 디에틸 에테르 (200 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 1M 수성 NaOH (5 x 50 ㎖)로 세척하고, 모아진 수성 세척액은 에테르 (100 ㎖)로 재-추출한다. 수상은 25% 수성 HCl로 산성화시키고 DCM (5 x 50 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 진공 하에 60℃에서 15시간 동안 건조시켜 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 (8.0)을 황갈색 고체로서 얻는다. LC-MS: tR = 0.90 min.
c) CHCl3 (75 ㎖)에 녹인 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 (5.26 g, 25.5 mmol) 용액에, 티오닐염화물 (7.5 ㎖, 103 mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물은 2시간 동안 환류시키고, 이후 상기 용매를 증발시켜 정제되지 않은 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 염화물을 갈색을 띤 오일로서 얻는다. DCM (50 ㎖)에 녹인 산성 염화물 용액에, DCM (250 ㎖)에 녹인 히드라진 (THF에서 75 ㎖의 1 M 용액)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르로 희석하고 1 N 수성 HCl (75 ㎖, 이후 5x50 ㎖)로 추출한다. 모아진 수성 추출물은 33% 수성 KOH 용액을 첨가하여 염기화시키고 DCM (5x50 ㎖)으로 추출한다. 모아진 DCM 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 (5.39 g)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.71 min; [M+1]+ = 221.20; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2.22 (s, 6 H), 4.28-4.37 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 5.19-5.28 (m, 1 H), 5.36-5.47 (m, 1 H), 6.00-6.15 (m, 1 H), 7.49 (s, 2 H), 9.55 (s, 1 H).
4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020166806-pct00044
4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드는 4-벤질옥시-3,5-디메틸벤조산을 출발 물질로 하여 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+1]+ = 271.41.
4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드
Figure 112009020166806-pct00045
a) 아세토니트릴 (350 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (34.9 g, 0.213 mol, 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌에 따라 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조됨) 용액에, K2CO3 (58.7 g, 0.425 mol)과 벤질브롬화물 (36.4 g, 0.213 mol)을 첨가한다. 혼합물은 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EA로 2회 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고 농축하여 정제되지 않은 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (45 g)를 오렌지색 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 7.31-7.52 (m, 5 H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.94 (s, 1 H).
b) tert.-부탄올 (1500 ㎖)에 녹인 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤즈알데히드 (132 g, 0.519 mol)와 2-메틸-2-부텐 (364 g, 5.19 mol)의 혼합물에, 물 (1500 ㎖)에 녹인 NaH2PO4 이수화물 (249 g, 2.08 mol) 용액을 첨가한다. 상기 혼합물에, NaClO2 (187.8 g, 2.08 mol)를 분량으로 첨가한다. 반응 혼합물의 온도는 30℃ 미만으로 유지하고, 가스 발생(evolution)을 관찰한다. 첨가의 완결후, 오렌지색 이중-상 혼합물은 3시간 동안 충분히 교반하고, 이후 TBME (1500 ㎖)로 희석한다. 유기층은 분리하고 20% 수성 NaHS 용액 (1500 ㎖)과 물 (500 ㎖)로 세척한다. 이후, 유기상은 0.5 N 수성 NaOH (1000 ㎖)로 3회 추출하고, 수상은 25 % 수성 HCl (500 ㎖)로 산성화시키고 TBME (1000 ㎖)로 2회 추출한다. 이들 유기 추출물은 합치고 증발 건조시켜 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산을 얻는다; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 7.34-7.53 (m, 5 H), 7.68 (s, 2 H), 12.70 (s, 1 H).
c) 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산은 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 제조의 단계 c)에 따라 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드로 전환시킨다; LC-MS: tR = 0.82 min, [M+1]+ = 285.44.
메탄술폰산 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르
Figure 112009020166806-pct00046
표제 화합물은 B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med . Chem . 45 (2002) 5694-5709에 제시된 절차에 따라 제조된다.
실시예 1
Figure 112009020166806-pct00047
a) DCM (16 ㎖)에 녹인 5-에틸-티오펜-2-카르복실산 (502 ㎎, 3.21 mmol)과 DIPEA (1.04 g, 8.03 mmol)의 용액에, TBTU (1.13 g, 3.53 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 반응을 물 (2 ㎖)로 소멸시킨다. DCM은 증발시키고, 남아있는 잔류물은 EA로 희석하고, sat. 수성 NaHCO3 용액과 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 아세토니트릴로부터 결정화(crystallisation)로 정제하여 5-에틸-티오펜-2-카르복실산 (4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (600 ㎎)를 백색 고체로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 319.02.
b) 디옥산 (40 ㎖)에 녹인 5-에틸-티오펜-2-카르복실산 (4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (600 ㎎, 1.88 mmol) 용액은 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 분리하여 4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀 (525 ㎎)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+ = 301.11.
실시예 2
Figure 112009020166806-pct00048
2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+ = 315.35.
실시예 3
Figure 112009020166806-pct00049
4-[5-(5-부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+ = 329.15.
실시예 4
Figure 112009020166806-pct00050
4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+ = 329.09.
실시예 5
Figure 112009020166806-pct00051
이소프로판올 (3 ㎖)과 3 N 수성 NaOH (0.6 ㎖)에 녹인 4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀 (79 ㎎, 0.263 mmol) 용액에, (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올 (148 ㎎, 1.31 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안, 이후 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 다른 분량의 (R)-3-클로로-프로판-1,2-디올 (119 ㎎, 1.05 mmol)을 첨가한다. 교반은 65℃에서 24시간 동안 지속한다. 반응 혼합물은 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 메탄올에 담긴 4%의 7 N NH3을 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 회백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min; [M+1]+ = 375.13; 1H NMR (CDCl3): δ 7.83 (s, 2H), 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 6 내지 12
Figure 112009020166806-pct00052
아래의 실시예는 (R)- 또는 (S)-3-클로로-프로판-1,2-디올을 이용하여, 지정된 실시예를 출발 물질로 하여 실시예 5에서와 유사하게 제조된다:
실시예 출발
실시예 		R a R b LC-MS t R (min) [M+H] +
6 1 에틸
Figure 112009020166806-pct00053
 0.99 375.01
7 2 n-프로필
Figure 112009020166806-pct00054
 1.03 389.20
8 2 n-프로필
Figure 112009020166806-pct00055
 1.00 389.38
9 3 n-부틸
Figure 112009020166806-pct00056
 1.04 403.40
10 3 n-부틸
Figure 112009020166806-pct00057
 1.06 403.11
11 4 이소부틸
Figure 112009020166806-pct00058
 1.03 403.40
12 4 이소부틸
Figure 112009020166806-pct00059
 1.06 403.05
실시예 12
1H NMR(CDCl3): δ 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.96 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 6 H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.76-3.94 (m, 4 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 2 H).
실시예 13
Figure 112009020166806-pct00060
a) 이소프로판올 (20 ㎖)과 3 N 수성 NaOH (6 ㎖)에 녹인 4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀 (367 ㎎, 1.22 mmol)과 에피클로로하이드린 (565 ㎎, 6.10 mmol)의 혼합물은 40℃에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고, sat. 수성 NaHCO3과 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 3-(3,5-디메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (123 ㎎)을 연한 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+ = 357.11.
b) 메탄올 (10 ㎖)에 담긴 7 N NH3에 녹인 3-(3,5-디메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸 (123 ㎎, 0.345 mmol) 용액은 45℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 메탄올에 담긴 6%의 7 N NH3을 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 분리하여 1-아미노-3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (35 ㎎)을 백색 고체로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.84 min, [M+1]+ = 374.14.
c) DCM (1 ㎖)에 녹인 1-아미노-3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (32 ㎎, 86 μmol)의 냉각 용액 (0℃)에, DIPEA (45 ㎎, 345 μmol), 글리콜산 (13 ㎎, 172 μmol)과 TBTU (33 ㎎, 101 μmol)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 물로 세척한다. 수상은 EA로 역 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 아세토니트릴로부터 결정화로 정제하여 N-(3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드 (7 ㎎)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 432.16.
실시예 14 내지 16
Figure 112009020166806-pct00061
아래의 실시예는 지정된 실시예를 출발 물질로 하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다:
실시예 출발
실시예 		R a LC-MS t R (min) [M+H] +
14 2 n-프로필 0.99 446.14
15 3 n-부틸 1.02 460.26
16 4 이소부틸 1.01 460.18
실시예 15
1H NMR(D6-DMSO): δ 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.63-1.72 (m, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.37-3.48 (m, 1 H), 3.69-3.80 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.91-3.99 (m, 1 H), 5.30 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 2 H), 7.90 (d, J = 3.5 Hz, 1 H).
실시예 16
1H NMR (D6-DMSO): δ 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 5 H), 1.83-2.00 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.78 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.14-3.27 (m, 2 H), 3.36-3.48 (m, 2 H), 3.65-3.78 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.87-3.99 (m, 1 H), 5.26 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.52 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.89 (d, J = 3.5 Hz, 1 H).
실시예 17
Figure 112009020166806-pct00062
(2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 2를 출발 물질로 하고, (R)-2-클로로메틸-옥시란을 알킬화제(alkylating agent)로 이용하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1]+ = 446.20.
실시예 18
Figure 112009020166806-pct00063
(2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 2를 출발 물질로 하고, (S)-2-클로로메틸-옥시란을 알킬화제로 이용하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1]+ = 446.19, 1H NMR (CDCl3): δ 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.72-1.84 (m, 2 H), 2.36 (s, 6 H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.19 (s br, 1H), 3.47-3.56 (m, 1 H), 3.60 (s br, 1 H), 3.73-3.92 (m, 3 H), 4.18 (s, 2 H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 2 H)
실시예 19
Figure 112009020166806-pct00064
2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀은 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘을 이용하여 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1]+ = 343.02.
실시예 20
Figure 112009020166806-pct00065
N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 19를 출 발 물질로 하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.01 min; 1H NMR (CDCl3): δ 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.90-2.05 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.57 (s br, 1H), 2.67-2.80 (m, 4 H), 3.23 (s br, 1H), 3.44-3.56 (m, 1 H), 3.72-3.92 (m, 3 H), 4.14-4.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.97 (t br, 1 H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
실시예 21
Figure 112009020166806-pct00066
a) DCM (20 ㎖)에 녹인 5-이소부틸-티오펜-2-카르복실산 (830 ㎎, 4.51 mmol)과 DIPEA (680 ㎎, 5.27 mmol)의 용액에 TBTU (1.59 g, 4.96 mmol)를 실온에서 첨가한다. 혼합물은 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 (993 ㎎, 4.50 mmol)를 첨가한다. 교반은 2시간 동안 지속한다. 혼합물은 에테르 (200 ㎖)로 희석하고 1M 수성 HCl (3 x 50 ㎖), 1M 수성 NaOH (3 x 50 ㎖)와 염수 (50 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 N'-(5-이소부틸-티 오펜-2-카르보닐)-하이드라지드 (1.40 g)를 황색 오일로서 얻는데, 상기 오일은 천천히 고형화된다; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+ = 387.10.
b) THF (15 ㎖)에 녹인 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 N'-(5-이소부틸-티오펜-2-카르보닐)-하이드라지드 (1.40 g, 3.62 mmol)와 Burgess 시약 (1.12 g, 4.71 mmol)의 용액은 마이크로파 조사 하에 110℃에서 3분 동안 교반한다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸 (1.02 g)을 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.21 min, [M+1]+ = 369.15.
c) 아세톤 (24 ㎖)과 물 (2.4 ㎖)에 녹인 2-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸 (1.02 g, 2.77 mmol) 용액에, NMO (1.85 g, 13.7 mmol)와 OsO4 (128 ㎎, 13 μmol, 부탄올에 녹인 2.5% 용액으로서)를 실온에서 첨가한다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 물 (50 ㎖)로 희석하고 EA (2x 100 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EA로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (680 ㎎)을 무색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1]+ = 403.14.
실시예 22
Figure 112009020166806-pct00067
a) DCM (10 ㎖)에 녹인 3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (627 ㎎, 1.56 mmol)과 DIPEA (311 ㎎, 2.41 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 염화물 (207 ㎎, 1.81 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 교반하고, 이후 다른 분량의 DIPEA (40 ㎎, 0.31 mmol)와 메탄술포닐 염화물 (36 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가한다. 교반은 1시간 동안 지속하고, 이후 반응은 물을 첨가함으로써 소멸시킨다. 혼합물은 DCM으로 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 7:3으로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 메탄술폰산 2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필 에스테르 (220 ㎎)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 1.08 min, [M+1]+ = 481.09.
b) THF (10 ㎖) 및 메탄올 (10 ㎖)에 담긴 7 N NH3에 녹인 메탄술폰산 2-하 이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필 에스테르 (220 ㎎, 0.458 mmol) 용액은 65℃에서 15시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 메탄올에 담긴 6%의 7 N NH3을 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 분리하여 1-아미노-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (110 ㎎)을 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: tR = 0.83 min, [M+1]+ = 402.48.
c) DCM (10 ㎖)에 녹인 1-아미노-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (109 ㎎, 271 μmol) 용액에, DIPEA (140 ㎎, 1.086 mmol)와 글리콜산 (41 ㎎, 543 μmol), 이후 TBTU (102 ㎎, 319 μmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 EA로 희석하고 물로 세척한다. 수상은 분리하고 EA로 한번 더 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 메탄올에 담긴 4%의 7 N NH3을 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드 (31 ㎎)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 460.51.
실시예 23
Figure 112009020166806-pct00068
에탄올 (6 ㎖)에 녹인 1-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-에타논 (336 ㎎, 1.84 mmol)과 3,5-디메틸-4-하이드록시-벤즈알데히드 (277 ㎎, 1.84 mmol)의 용액에, 이소프로판올 (2.5 ㎖)에 녹인 5 N HCl을 첨가한다. 검은색 용액은 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물은 EA (80 ㎖)에 용해시키고 sat. 수성 NaHCO3 용액 (25 ㎖)과 염수로 세척한다. 세척액은 EA로 역 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-프로페논 (682 ㎎)을 황색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+ = 315.15.
실시예 24
Figure 112009020166806-pct00069
THF (10 ㎖)와 에탄올 (5 ㎖)에 녹인 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1- (5-이소부틸-티오펜-2-일)-프로페논 (660 ㎎)의 용액에, Pd/C (150 ㎎, 10% Pd)를 첨가하고, 현탁액은 5 bar H2 하에 실온에서 23시간 동안 교반한다. 다른 분량의 Pd/C (150 ㎎)를 첨가하고, 5 bar H2 하에 실온에서 8시간 동안 교반을 지속한다. 상기 촉매는 여과하고, 여과액은 증발시켜 3-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-1-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-프로판-1-원 (554 ㎎)을 오렌지색 오일로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+ = 317.04.
실시예 25
Figure 112009020166806-pct00070
2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[3-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-3-옥소-프로필]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 13에서와 유사하게 실시예 24로부터 제조된다; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 448.21.
실시예 26
Figure 112009020166806-pct00071
2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페놀은 5-프로필-티오펜-2-카르복실산과 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+ = 329.14.
실시예 27
Figure 112009020166806-pct00072
(2R)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 26을 출발 물질로 하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR =0.95 min, [M+1]+ = 460.15.
실시예 28
Figure 112009020166806-pct00073
(2S)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 26을 출발 물질로 하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 460.13.
실시예 29
Figure 112009020166806-pct00074
2-(4-벤질옥시-3,5-디메틸-페닐)-5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸은 실시예 21 단계 a)와 b)에서와 유사하게, 5-이소부틸-티오펜-2-카르복실산을 4-벤질옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드와 결합하고 고리화시킴으로써 제조된다, LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+ = 437.17. 에탄올 (50 ㎖)과 THF (50 ㎖)에 녹인 상기 화합물 (2.83 g, 6.75 mmol) 용액에, Pd/C (10% Pd, 400 ㎎)를 첨가하고, 슬러리는 5 bar H2 하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물은 여과하고, 여과액은 농축하고, 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 8:25로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페놀 (943 ㎎)을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+ = 329.36.
실시예 30
Figure 112009020166806-pct00075
4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페놀을 출발 물질로 하여, 2-하이드록시-N-((2R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 460.18.
실시예 31
Figure 112009020166806-pct00076
4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페놀을 출발 물질로 하여, 2-하이드록시-N-((2S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 460.18, 1H NMR δ 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.90-2.01 (m, 1 H), 2.31 (s, 6 H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.46-3.54 (m, 1 H), 3.73-3.91 (m, 3 H), 4.15-4.23 (m, 3 H), 4.26 (s br, 1 H), 4.45 (s br, 1 H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.42 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 2 H).
실시예 32
Figure 112009020166806-pct00077
2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페놀은 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드와 5-프로필-티오펜-2-카르복실산을 출발 물질로 하여 실시예 29에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1]+ = 329.13.
실시예 33
Figure 112009020166806-pct00078
N-((2R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 32로부터 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.85 min, [M+1]+ = 460.08.
실시예 34
Figure 112009020166806-pct00079
N-((2S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 32로부터 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.85 min, [M+1]+ = 460.08.
실시예 35
Figure 112009020166806-pct00080
2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀은 5-이소부틸-티오펜-2-카르복실산과 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드로부터 실시예 29에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 343.22.
실시예 36
Figure 112009020166806-pct00081
N-((2R)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 35로부터 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1]+ = 474.18.
실시예 37
Figure 112009020166806-pct00082
N-((2S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 35로부터 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1]+ = 474.17.
실시예 38
Figure 112009020166806-pct00083
2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페놀은 실시예 29에서와 유사하게, 4-메틸-5-(2-메틸-프로페닐)-티오펜-2-카르복실산과 4-벤질옥시-3-에틸-5-메틸-벤조산 하이드라지드로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.13 min, [M+1]+ = 357.49.
실시예 39
Figure 112009020166806-pct00084
(2R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 5에서와 유사하게, 실시예 38로부터 백색 고체로서 수득된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 431.13; 1H NMR (CDCl3): δ 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.82-3.97 (m, 4 H), 4.14-4.22 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
실시예 40
Figure 112009020166806-pct00085
(2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 5에서와 유사하게, 실시예 38로부 터 백색 고체로서 수득된다; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 431.14.
실시예 41
Figure 112009020166806-pct00086
N-((2R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 13에서와 유사하게, 실시예 38로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 488.19.
실시예 42
Figure 112009020166806-pct00087
N-((2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 13에서와 유사하게, 실시예 38로부터 제조된다; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 488.17; 1H NMR δ 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.90-2.01 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.67 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.46-3.56 (m, 1 H), 3.75-3.91 (m, 3 H), 4.08 (s br, 2 H), 4.20 (s, 3 H), 7.33 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
실시예 43: EC50 수치를 결정하는 GTPγS 검사
GTPγS 결합 검사는 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판 (Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 검사 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물은 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, 35S-GTPγS의 부재 하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-배양한다. 50 ㎕의 35S-GTPγS의 첨가후, 시금물은 실온에서 1시간 동안 배양한다. 상기 검사는 세포 수집기 (Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레 이트는 차가운 10 mM Na2HPO4/NaH2PO4 (70%/30%)로 세척하고, 건조시키고, 하부에서 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가후 상부에서 밀봉한다. 막-결합된 35S-GTPγS는 TopCount (Packard Biosciences)로 측정한다.
EC50은 최대 특이적 35S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동약(agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 μM S1P의 존재 하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양(cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 검사에서 작동약의 부재 하에 결합의 양이다.
표 1에서는 본 발명의 일부 화합물의 EC50 수치를 보여준다. EC50 수치는 앞서 기술된 방법에 따라 결정하였다:
실시예의 화합물 EC 50 [nM]
16 2.6
17 0.6
22 2.8
28 2.4
31 3.3
42 0.6
실시예 44: 생체내 효능의 평가
화학식 (I) 화합물의 효능은 정상혈압(normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 3 내지 30 ㎎/㎏의 화학식 (I) 화합물의 경구 투여후 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가한다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-통제된 조건하에 사육하고, 통상의 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약제 투여 이전 및 투여 이후 3시, 6시와 24시 시점에 혈액을 수집한다. Advia 혈액계수기(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사(hematology)를 수행한다.
모든 데이터는 평균±SEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica(StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행한다. 이러한 귀무가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 거부된다.
실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 처리된 동물 군에 비하여 10 ㎎/㎏의 본 발명의 일부 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 6시 시점에, 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다.
실시예의 화합물 림프구 수치
17 -59±4%
37 -67±3%
40 -58±3%

Claims (27)

  1. 화학식 (I) 화합물, 또는 이런 화합물의 염:
    화학식 I
    Figure 112013105847003-pct00088
    A는 *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-,
    Figure 112013105847003-pct00103
    또는
    Figure 112013105847003-pct00104
    이고,
    여기서 별표는 화학식 (I)의 티오펜 기에 연결된 결합을 지시하고;
    R1은 C2-5-알킬이고;
    R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 메틸 또는 에틸이고;
    R5는 하이드록시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이고;
    R52는 하이드록시메틸이고; 그리고
    R6은 메틸 또는 에틸이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 청구항 1에 있어서, A는
    Figure 112012046892376-pct00102
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  7. 청구항 1에 있어서, R1은 n-프로필 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  8. 청구항 1, 청구항 6과 청구항 7중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  9. 청구항 1, 청구항 6과 청구항 7중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 청구항 1, 청구항 6과 청구항 7중 어느 한 항에 있어서, R5는 2,3-디하이드록시프로폭시, 또는 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52이고, R52는 하이드록시메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이런 화합물의 염.
  14. 삭제
  15. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (2R)-N-(3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{4-[5-(5-에틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2S)-N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
    (2S)-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
    (2R)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
    (2S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
    (2R)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
    (2S)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드, 또는
    이들 화합물의 염.
  16. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-하이드록시-N-((2S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(5-이소부틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드,
    N-((2S)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-프로필-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    (2R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
    (2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올,
    N-((2R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드,
    N-((2S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-4-메틸-티오펜-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드, 또는
    이들 화합물의 염.
  17. 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 자가면역 증후군; 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 감염후 자가면역 질환; 고형 암 및 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한, 청구항 1, 청구항 6, 청구항 7, 청구항 15 및 청구항 16중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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  24. 삭제
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  27. 삭제
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