BRPI0716482A2 - composto, composiÇço farmacÊutica que o compreende e seu uso - Google Patents

composto, composiÇço farmacÊutica que o compreende e seu uso Download PDF

Info

Publication number
BRPI0716482A2
BRPI0716482A2 BRPI0716482-3A BRPI0716482A BRPI0716482A2 BR PI0716482 A2 BRPI0716482 A2 BR PI0716482A2 BR PI0716482 A BRPI0716482 A BR PI0716482A BR PI0716482 A2 BRPI0716482 A2 BR PI0716482A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
hydroxyl
methyl
propyl
oxadiazol
ethyl
Prior art date
Application number
BRPI0716482-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Bolli
Claus Mueller
Boris Mathys
David Lehmann
Oliver Nayler
Joerg Velker
Beat Steiner
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of BRPI0716482A2 publication Critical patent/BRPI0716482A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE E SEU USO. A invenção refere-se a novos derivados de tiofeno, sua preparação e ao seu uso como compostos farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos compostos funcionam particularmente como agentes de imunomodulação.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE E
SEU USO
Campo da Invenção
Refere-se a presente invenção a agonistas de receptores de S1P1/EDG1 da fórmula (I) e seu uso co- mo ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A invenção também se refere a aspectos relacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um com- posto da fórmula (I), e seu uso como compostos que a- perfeiçoam a função vascular e como agentes de imuno- modulação, seja isoladamente ou em combinação com ou- tros compostos ativos ou terapias.
Antecedentes da Invenção
0 sistema imune humano é concebido para defender o corpo contra microorganismos e substâncias estranhas que provocam infecção ou doença. Os mecanis- mos reguladores complexos asseguram que a resposta imu- ne seja mirada contra a substância ou organismo intruso e não contra o hospedeiro. Em alguns casos, estes me- canismos de controle são não regulados e podem desen- volver-se respostas auto-imunes. Uma conseqüência da resposta inflamatória descontrolada é a séria danifica- ção de órgãos, células, tecidos ou juntas. Com o tra- tamento atual, o sistema imune de um modo geral é usu- almente reprimido e a capacidade do corpo reagir a in- fecções é também seriamente comprometida. Medicamentos típicos nesta classe incluem azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporin, ou metotrexato. Os corti- costeróides que reduzem a inflamação e reprimem a res- posta imune, podem provocar efeitos colaterais quando usados em tratamento a longo prazo. As drogas antiin- flamatórias não esteróides (NSAIDs) podem reduzir a dor e inflamação; entretanto, elas exibem efeitos colate- rais consideráveis. Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiam a sinalização de cito- quinas.
Compostos oralmente ativos com proprieda- des imuno-moduladoras, sem comprometerem as respostas imunes e com efeitos colaterais reduzidos aperfeiçoari- am de forma significativa os atuais tratamentos de en- fermidade inflamatória descontrolada.
No campo do transplante de órgãos a res- posta imune do hospedeiro deve ser reprimida para impe- dir a rejeição do órgão. Os receptores de transplante de órgãos podem experimentar certa rejeição mesmo quan- do eles estão tomando drogas imunossupressoras. A re- jeição ocorre mais freqüentemente nas poucas primeiras semanas depois do transplante, mas episódios de rejei- ção também podem acontecer meses ou mesmo anos depois do transplante. Combinações de até três ou quatro me- dicações são comumente usadas para dar a máxima prote- ção contra rejeição,ao mesmo tempo em que se reduzem ao mínimo os efeitos colaterais. As drogas padrão atuais usadas para tratar a rejeição de órgãos transplantados interferem com vias intracelulares distintas na ativa- ção de células sangüíneas brancas do tipo-T ou do tipo- B. Exemplos de tais drogas são ciclosporin, daclizu- mab, basiliximab, everolimus, ou FK506, que interferem com a liberação ou sinalização de citoquinas; azatio- prina ou Ieflunomida, que inibem a síntese de nucleotí- deos; ou 15-deoxispergualin, um inibidor de diferencia- ção de leucócitos.
Os efeitos benéficos das terapias imunos- supressoras amplas referem-se aos seus efei- tos ; entretanto, a imunossupressão generalizada que es- tas drogas produzem diminui a defesa do sistema imune contra infecção e malignidades. Além disso, drogas i- munossupressoras padrão são freqüentemente usadas em altas dosagens e podem causar ou acelerar danificação dos órgãos.
Descrição da Invenção
A presente invenção proporciona novos com- postos da fórmula (I) que são agonistas para o receptor S1P1/EDG1 acoplado a vitamina G e têm um efeito de imu- no-modulação poderoso e de longa duração que é conse- guido pela redução do número de linfócitos-T e -B cir- culantes e infiltrantes, sem afetar a sua maturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos-T / -B circulantes como um resultado do agonismo S1P1/EDG1, possivelmente em combinação com o aperfeiçoamento ob- servado da função de camada de células endoteliais com ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostos de utilida- de para tratar enfermidade inflamatória descontrolada e aperfeiçoar a funcionalidade vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com drogas pa- drão inibidoras de ativação de célula-T, para propor- cionar uma nova terapia de imuno-modulação com uma pro- pensão reduzida para infecções quando comparada com a terapia imunossupressora padrão. Além disso, os com- postos da presente invenção podem ser usados em combi- nação com dosagens reduzidas de terapias imunossupres- soras tradicionais, para proporcionar por um lado ati- vidade de imuno-modulação efetiva, ao mesmo tempo em que, por outro lado, reduz o dano do órgão final asso- ciado com as doses mais altas de drogas imunossupresso- ras padrão. A observação de função de camada de célu- las endoteliais aperfeiçoada associada com ativação de S1P1/EDG1 proporciona benefícios adicionais dos compos- tos para aperfeiçoar a função vascular.
A seqüência de nucleação e a seqüência de aminoácidos para o receptor de S1P1/EDG1 humano são co- nhecidas na técnica e encontram-se publicadas, por e- xemplo, em: Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada em 17 de outu- bro de 1991; WO 99/46277 publicada em 16 de setembro de 1999. A potência e eficácia dos compostos da Fórmula (I) são avaliadas utilizando-se um ensaio GTPDS para dete rminar valores de EC50 e pela medição dos linfóci— I » 5/74
tos circulantes no rato depois de administração oral, respectivamente (vide nos Exemplos).
Os termos gerais usados anteriormente e posteriormente neste contexto têm preferentemente, den- tro desta descrição, os seguintes significados, a não ser que de outro modo indicado:
Onde se utiliza a forma plural para com- postos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhados, isto também significa um único composto, sal ou assemelhado.
Qualquer referência anterior ou posterior neste contexto a um composto da fórmula (I) deve ser compreendida como referindo-se também a sais, especial- mente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um composto da fórmula (I), como apropriada e oportuna.
0 termo Ci-5-alquila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de ca- deia ramificada ou preferentemente normal, saturados, com de um a cinco átomos de carbono. Exemplos preferi- dos de grupos Ci_5-alquila são metila, etila, n-propila, n-butila, iso-butila, e n-pentila.
0 termo Ci_4-alquila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de ca- deia ramificada ou preferentemente normal, saturados, com de um a quatro átomos de carbono, preferentemente de um a três átomos de carbono, isto é, Ci_3-alquila. Exemplos preferidos de grupos de Ci-4-alquila são meti- β/74 la, etila, e n-propila.
De forma assemelhada, o termo C2-5~alquila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, signi- fica grupos de cadeia ramificada ou normal, saturados, com de dois a cinco átomos de carbono. Exemplos prefe- ridos de grupos de C2-5-alquila são etila, n-propila, n- butila, iso-butila, n-pentila, e iso-pentila.
0 termo Ci_5-alcoxila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-0, em que R é um Ci_5-alquila.
0 termo Ci_4-alcoxila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-0, em que R é um Ci_4-alquila. Exemplos preferidos de gru- pos Ci-4-alcoxila são metoxila, etoxila, propoxila, iso- propoxila, e iso-butoxila.
0 termo C2-5-alcoxila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-0, em que R é um C2-5-alquila.
0 termo halogênio significa fluoro, cloro bromo ou iodo, preferentemente fluoro ou cloro.
Os sais são preferentemente os sais farma ceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I).
O termo "sais farmaceuticamente aceitá veis" refere-se a sais de adição de ácido e/ou base i norgânicos ou orgânicos, não tóxicos, Lit.: por exem pio, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm (1986), 33, 201-217.
Os compostos da Fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Subs- tituintes em uma ligação dupla ou um anel podem estar presentes na forma eis- (= Z-) ou trans (= E-) a não ser que de outro modo indicado. Deste modo, os compos- tos da Fórmula (I) podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como estereoisô- meros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida daqueles versados na técnica.
i) A invenção refere-se a novos compostos
de tiofeno da Fórmula (I) ,
Fórmula (I)
em que
A representa *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-, * N - Ν
ν--
! ' ^ 7 "Ν N—O
*
S
W // ■ \ I/
N—N ΰ_Ν
ν-
OU
Υ.1'
\ϊ-M
N
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I) ;
R1 representa C2_5-alquila;
R2 representa hidrogênio, metila ou etila;
R3 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, Ci_4-alcoxila, ou halogênio;
R4 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, Ci_4-alcoxila, halogênio, trifluorometila ou trifluorometoxila;
R5 representa hidrogênio, hidroxila-Ci_5-alquila, 2,3- diidroxipropila, di- (hidroxila-Ci-4-alquila) -Ci_4- alquila, -CH2-(CH2)n-NHSO2R51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R51, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, -CH2- (CH2)n-CONR53R54, -CO-NHR53, 1-(3-carboxila-azetidinila) - 2-acetila, 1-(2-carboxila-pirrolidinila)-2-acetila, 1- (3-carboxila-pirrolidinila)-2-acetila, 1-(3-carboxila- azetidinila) -3-propionila, 1-(2-carboxila- pirrolidinila) -3-propionila, 1-(3-carboxila- pirrolidinila ) -3-propionila , hidroxila, Ci-5-alcoxila, hidroxila-C2-5-alcoxila, di- (hidroxila-Ci_4-alquila) -C1-4- alcoxila, 2,3-diidroxipropoxila, 2-hidroxila-3- metoxila-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R51, -OCH2-CH(OH)- CH2-NHSO2R51, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, OU-OCH2-CH(OH)-CH2- NHCOR52;
R51 representa Ci-3-alquila, metilamino, etilamino, ou dimetilamino;
R52 representa hidroximetila, 2-hidroxietil, 2- hidroxila-l-hidroximetil-etila, ou 2,3-diidroxipropila
R53 representa hidrogênio, Ci-3-alquila, 2-hidroxietila, 2-hidroxila-l-hidroximetil-etila, 2,3-diidroxipropila, carboximetila, 1-(Ci-5-alquilcarboxi) metila, 2- carboxietila, ou 2-(Ci-5-alquilcarboxi) etila;
R54 representa hidrogênio, ou metila;
m representa o inteiro 1 ou 2;
η representa 0, 1, ou 2; e
R6 representa hidrogênio, Ci-4-alquila ou halogênio; E os seus sais.
ii) Uma concretização particular da inven ção refere-se a derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa N
I - ^ τ' ■ //
-N N—N
W //
N—N Ο.
σ
YJ
_M
OU
N
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
iii) Outra concretização particular da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
'-,,nV- ----./V- --./0X
! ■ w / ■ w //
—N
N-N
W // ou
N—N
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
iv) Outra concretização particular da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa * - ^ /1V /0^
■γ y · -■< y.
O—N N—O N—N
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
v) Outra concretização particular da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
* X * N
yy-yy
0—N N—0
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
vi) Outra concretização particular da in-
venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
V
N-N
E os seus sais.
vii) Outra concretização particular da in-
venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vi), em que R1 re- presenta n-propila ou isobutila, e os seus sais.
viii) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vii), em que R2 representa hidrogênio ou metila, e os seus sais.
ix) Uma concretização preferida da inven- ção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vii), em que R2
representa hidrogênio, e os seus sais.
x) Outra concretização particular da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix), em que R3 re- presenta metoxila, e R4 e R6 representam hidrogênio, e
os seus sais.
xi) Outra concretização particular da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R3 re- presenta hidrogênio, R4 representa metila, etila, ou
metoxila, e R6 representa metila, etila ou halogênio, e os seus sais.
xii) Outra concretização particular da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix), em que R3 re-
presenta hidrogênio, e R4 e R6 representam um grupo de metila, e os seus sais.
xiii) Uma concretização particularmente preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofe- no de acordo com qualquer uma das concretizações i) a
ix) , em que R3 representa hidrogênio, R4 representa um grupo de metila, e R6 representa um grupo de etila, e os seus sais. xiv) Outra concretização preferida da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix), em que R3 re- presenta hidrogênio, R4 representa um grupo de metoxi- la, e R6 representa um átomo de cloro, e os seus sais.
xv) Outra concretização preferida da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix), em que R3 re- presenta hidrogênio, R4 representa um grupo de metila e R6 representa um átomo de cloro, e os seus sais.
xvi) Outra concretização preferida da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xv), em que R5 re- presenta 2,3-diidroxipropila, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, hidroxila, hidroxila-C2-5- alcoxila, di-(hidroxila-Ci_4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2,3- diidroxipropoxila, 2-hidroxila-3-metoxila-propoxila, OCH2-(CH2)m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
xvii) Outra concretização preferida da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xv), em que R5 re- presenta hidroxila, hidroxila-C2-5-alcoxila, di-(hidro- xila-Ci-4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2, 3-diidroxipropoxila, 2-hidroxila-3-metoxila-propoxila, -OCH2- (CH2)m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
xviii) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xv), em que R5 representa 3-hidroxila-2-hidroximetil-propoxila, 2,3- diidroxipropoxila, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
xix) Outra concretização preferida da in- venção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xv), em que R5 re- presenta 2,3-diidroxipropoxila, ou -OCH2-CH(OH)-CH2- NHCOR52, em que R52 representa hidroximetila, e os seus sais.
xx) Uma concretização especialmente prefe- rida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
--.../V--" -./0V- V // · W / - W >
o—N N-O N—N
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I); R1 representa n- propila ou isobutila; R2 representa hidrogênio; R3 re- presenta hidrogênio ou metoxila; R4 representa hidrogê- nio, metila, etila ou metoxila; R5 representa 3- hidroxila-2-hidroximetila-propoxila, 2,3-diidroxipropo- xila, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52; e R6 representa hi- drogênio, metila, etila ou cloro; e os seus sais.
xxi) Outra concretização especialmente preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofe- no de acordo com a concretização i), em que A representa *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-,
f > '
N-N
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I) ;
R1 representa C2-5-alquila;
R2 e R3 os dois representam hidrogênio;
R4 representa Ci_4-alquila;
R5 representa hidroxila, 2,3-diidroxipropoxila, ou - OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52;
R52 representa hidroximetila; e
R6 representa Ci_4-alquila;
e os seus sais.
xxii) Compostos de tiofeno especialmente preferidos de acordo com a Fórmula (I) são:
(2R)-N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxila propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N-(3-{4 -[5-(5-etil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2, β-dimetil-fenoxi}-2-hidroxila propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila-
■~r > propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N- ( 3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-N-(3-{2,β-dimetil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2 il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2 il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R) -N- (3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-isobutila- tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-isobutila- tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N- (3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-N- (3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila-tiofen- 2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N- (3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila-tiofen- 2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-N-(3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-β-metil-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2S)-N-(3-(2-etil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-β-metil-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-3-{4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,β-dimetil-fenoxi}-propano-1,2 diol,
(2S)-3-{4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,β-dimetil-fenoxi}-propano-1,2 diol,
(2R)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2, 6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida,
(2 S)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida,
(2R)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6 metil-fenoxi}-propila)-acetamida, e
(2S)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6 metil-fenoxi}-propila)-acetamida, e os sais destes com postos.
xxiii) Outros compostos de tiofeno especialmente prefe ridos de acordo com a Fórmula (I) são:
2-hidroxila-N-((2S)-2-hidroxila-3-{4-[5- (5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida,
N- ( (2S)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila-tiofen- 2-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida,
(2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil-tiofen-2
il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2 diol,
(2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil-tiofen-2 il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-β-metil-fenoxi}-propano-1,2 diol,
N-((2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil- tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2 - hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida, e
N- ( (2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil- tiofen-2-i1)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida,
e os sais destes compostos.
Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me- dicamentos, por exemplo, na forma de composições farma cêuticas para administração entérica ou parentética. A Produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar pa- ra qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exem- plo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation e Fórmulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science e Practice de Pharmacyr 20th Edition, Philadelphia College de Pharmacy e Scien- ce) ao levar os compostos descritos da Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não-tóxicos, a- dequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usu- ais.
As composições farmacêuticas que compreen- dem um a composto da Fórmula (I) são de utilidade para a prevenção e/ou tratamento de enfermidades ou distúr- bios associados com o sistema imune ativado.
Essas enfermidades ou distúrbios são sele- cionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados, tecido ou células; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro proporcionadas por trans- plantes; síndromes autoimunes incluindo artrite reuma- tóide; lúpus sistêmico eritematoso; síndrome de anti- fosfolipideos; tireoidite de Hashimoto; tireoidite Iin- focítica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I; uveite; episclerite; esclerite; doença de Kawa- saki, uveo-retinite; uveite posterior; uveite associada com doença de Behcet; síndrome de uveomeningite; ence- falomielite alérgica; vasculopatia de aloenxerto crôni- ca; enfermidades de autoimunização pós-infecciosas, in- cluindo febre reumática e glomerulonefrite pós- infecciosa; enfermidades da pele inflamatórias e hiper- proliferantes; psoriase; artrite psoriatica; dermatite atópica; miopatia; miosite; osteomielite; dermatite de contacto; dermatite eczematosa; dermatite seborréica; liquem planus; pênfigo; bulous penfigóide; epidermolise bulosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eo- sinofilia cutânea; acne; escleroderma; alopecia areata; ceratoconjuntivite; conjuntivite vernal; ceratite; ce- ratite herpética; distrofia epitelial de córnea; leuco- ma corneal; pênfigos ocular; úlcera de Mooren; ceratite a; esclerite; oftalmopatia de Graves; sindrome de Vogt- Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias de pólen; enfer- midade de via aérea obstrutiva reversível; asma brôn- quica; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma de poeira; asma crônica ou inveterada; asma recen- te e hiper-sensibilidade de via aérea; bronquiolite; bronquite; endometriose; orquite; úlceras gástricas; enfermidades esquêmicas do intestino; enfermidades in- flamatórias do intestino; enterocolite necrótica; le- sões intestinais associadas com queimaduras térmicas; enfermidade celíaca; proctite; gastroenterite eosinofí- lica; mastocitose;doença de Crohn; colite ulcerosa; dano vascular causado por enfermidades esquêmicas e trombose; aterosclerose; coração atacado de degeneração adiposa; miocardite; infarto cardíaco; sindrome de aor- tite; caquexia devida a enfermidade viral; trombose vascular; enxaqueca; renite; eczema; nefrite intersti- cial; nefropatia induzida por IgA; sindrome de Goodpas- ture; sindrome hemolitica-urêmica; nefropatia diabéti- ca; glomerulosclerose; glomerulonefrite; nefrite tubu- lointersticial; cistite intersticial; miosite múltipla; sindrome de Guillain-Barré; doença de Meniere; polineu- rite; neurite múltipla; mielite; mononeurite; radiculo- patia; hipertiroidismo; doença de Basedow; tirotoxico- se; aplasia de células vermelhas pura; anemia aplásti- ca; anemia hipoplástia; púrpura trombocitopênica idio- pática; anemia hemolitica autoimune; trombocitopenia autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; pulmão fi- bróide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomio- site; leucoderma vulgaris; ictiose vulgaris; sensibili- dade fotoalérgica; linfoma de célula T cutâneo; poliar- trite nodosa; córea de Huntington; córea de Sydenham; miocardose; miocardite; escleroderma; granuloma de We- gener; sindrome de Sjogren; adipose; fascite eosinófi- la; lesões de gingiva, periodontio, osso alveolar, substância óssea dentis; alopecia padrão ou alopecia senil masculina; distrofia muscular; pioderma; sindrome de Sezary; hipofisite; insuficiência ad-renal crônica; doença de Addison; danos de isquemia-reperfusão de ór- gãos que ocorre na preservação; choque de endotoxinas; colite pseudomembranosa; colite provocada por drogas ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insufi- ciência renal crônica; câncer de pulmão; malignidade de origem linfóide; leucemias linfociticas aguda ou crôni- ca; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderose; re- tinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatri- zação vitrea; queima por álcali corneana; eritema de dermatite; dermatite ballous; dermatite de cimento; gingivite; periodontite; septicemia; pancreatite; en- fermidade de artérias periféricas; carcinogênese; tumo- res de câncer sólido; metástase de carcinoma; hipobaro- patia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; co- langite esclerosante; reseção parcial do fígado; necro- se aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; falên- cia hepática; falência hepática fulminante; falência hepática de início recente; e falência do fígado "agu- da-em-crônica".
Enfermidades ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ou prevenidos com os compostos da Fór- mula (I) são selecionados a partir do grupo que consis- te de rejeição de órgãos transplantados tais como rins, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; en- fermidades de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante de células de tronco; síndromes autoimune incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doen- ças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, psoríase, artrite psoriatica, tiroidite, tal como tiroidite de Hashimoto, uveo- retinite; enfermidades atópicas, tais como renite, con- juntivite, dermatite; asma; diabetes do tipo I; enfer- midades autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
Enfermidades ou distúrbios particularmente preferidos a serem tratados e/ou prevenidos com os com- postos da Fórmula (I) são selecionados a partir do gru- po que consiste de rejeição de órgãos transplantados selecionados a partir de rins, fígado, coração e pul- mão; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro propor- cionados por transplantes de células tronco; síndromes de autoimune selecionadas a partir de artrite reumatói- de, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoríatica, doença de Crohn, e tirodite de Hashimoto; e dermatite atópica.
A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermida- de ou distúrbio mencionado neste contexto que compreen- de administrar a um paciente uma quantidade farmaceuti- camente ativa de um composto da Fórmula (I).
Além disso, compostos da the Fórmula (I) são igualmente úteis, em combinação com um ou vários agentes de imunomodulação, para a prevenção e/ou trata- mento das enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto. De acordo com uma concretização preferida da invenção, os ditos agentes são selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosterói- des, NSAID' s, drogas citotóxicas, inibidores de molécu- las de aderência, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas a receptores de citoquinas receptores de citoquinas recombinantes.
A presente invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para o uso em combinação com um ou vários agentes de imunomodula- ção, para a prevenção ou tratamento de enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser ma- nufaturados por meio dos métodos apresentados adiante, pelos métodos dados nos Exemplos ou por meio de métodos análogos. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica mediante procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos da fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a seqüência geral de reações salientadas mais adiante. Encontram- se descritas tão somente umas poucas das possibilidades sintéticas que conduzem aos compostos da fórmula (I). Estrutura 1
R3 R4
\ /
OHC
Estrutura 2
No caso em que A representa -CO-CH=CH-, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pela rea- ção de um composto da Estrutura 1 com um composto da Estrutura 2 na presença de uma base ou de um ácido. Os grupos funcionais presentes nos resíduos R3 a R6 podem requerer proteção temporária ou podem mesmo ser intro- duzidos em etapas adicionais que seguem a reação de condensação. Os compostos da fórmula (I) em que A re- presenta -CO-CH2-CH2- podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (I) em que A representa -CO- CH=CH- com hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pd/C, Pt/C, PtO2, e assemelhados em um solvente tal como etanol, metanol, THF, e outros, ou as suas misturas.
Estrutura 3
Estrutura 4
Um composto da Estrutura 1 pode ser prepa- rado pela reação de um composto da Estrutura 3 com um reagente Grignard de metila ou pelo tratamento de um composto da Estrutura 4 com 2 equivalentes de metil- litio em um solvente tal como dietil éter, THF, e ou- tros sob temperaturas situadas entre -20 e 50°C. 0 composto de amida Weinreb da Estrutura 3 é preparado por tratamento de um composto da Estrutura 4 com clori- drato de N,O-dimetilidroxilamina na presença de reagen- te de acoplamento tal como EDC, DCC, e outros (M. Ment- zel, Η. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (We- inreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility de Weinreb1S amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340- 347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application de N,O-dialkylhydroxylamines in or- ganic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).
um derivado de 5-tienil-[1,2,4]oxadiazol, são prepara- dos pela reação de um composto da Estrutura 5 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacé- tico e outros, sob temperatura ambiente ou temperaturas
Compostos da fórmula (!) que representam elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais co- mo ácidos (por exemplo, TFA, ácido acético, HCl, e ou- tros), bases (por exemplo, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, e outros), sais de tetraalquilamônio, ou agentes de remoção de água (por exemplo, cloreto de o- xalil, um anidrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5, P4Oio, crivos moleculares, hidróxido de metoxicarbonil- sulfamoil trietilamônio (Burgess reagent), e outros) (Lit.: e.g. A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imani- shi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; R. F. Pou- lain, A. L. Tartar, Β. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. 0. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Os compostos da Estrutura 5 podem ser pre- parados pela reação de um composto da Estrutura 4 com um composto da Estrutura 6 em um solvente tal como DMFf THF, DCM, e outros, na presença ou ausência de um ou mais agentes de acoplamento, tais como TBTUf DCC, EDCf HBTU, HOBtf CDI, e outros e na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, base de Hünig, NaH, K2CO3f e outros (Lit.: por exemplo, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; e a literature citada anteriormente) .
R3
V
HO-NH
HN
R3 R4
r\r*
V,6
Estrutura 6 K
Os compostos da fórmula (I) que represen- tam um derivado de 3-tienil-[1,2,4]oxadiazol são prepa- rados de uma maneira análoga (Lit.: por exemplo, T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) pela reação de um composto da Estrutura 7 com um composto da Estrutura 8 e subse- quente ciclização do correspondente intermediário de éster de hidroxiamidina.
R3
R
S NH HO N=
W V-/
ΓΛ_,
p2/ - HN—OH
Estrutura 7
Os compostos da Estrutura 6 e 7 podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 9 e 10, respectivamente, com hidroxilamina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol, piridina, e outros, na presença ou ausência de uma base, tais co- mo Na2CO3, K2CO3, terc-butilato de potássio, trietilami- na, e outros (Lit.: por exemplo, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Oh- ta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Het-
erocycles 60 (2003), 2287-2292).
R4
J
R3 R4
NC-L ,)-R5
YJ
-CN
\ 6 r2/
R6
Estrutura 9 EstruturaIO
Na dependência da natureza das funcionali- dades presentes nos resíduos R3 a R6 nas Estruturas 2, 5, 6, 8, e 9, estas funcionalidades podem requerer pro- teção temporária. Grupos de proteção apropriados são conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, um grupo de benzila ou de trialquilsilil para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol, e outros. Estes grupos de proteção podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Ko- cienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, os resíduos desejados R3 a R6, em particular R5, também podem ser introduzidos nas etapas posteriores que se seguem ao acoplamento dos compostos de tiofeno das Estruturas 1, 4, 7 ou 10 com os deriva- dos de fenila da Estrutura 2, 6, 8 ou 9 por utilização de um precursor adequado de um composto da Estrutura 2, 6, 8 e 9. Os compostos de fenila da Estrutura 2, 6, 8 e 9 ou seus precursores encontram-se ou que se encontra disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com procedimentos conhecidos de uma pessoa versada na técnica.
tam um 2-tienil-[ 1, 3, 4 ] oxadiazol ou um derivado de 2- tienil- [1,3,4]tiadiazol são preparados similarmente pe- la reação de um composto da Estrutura 4 com hidrazina (pela utilização de um reagente de acoplamento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI, e outros) para formar um composto da Estrutura 11 que é então acoplado com um composto da Estrutura 8 para proporcionar um composto da Estrutura 12. Um composto da Estrutura 12 também pode ser preparado pela seguinte ordem de reação inversa, isto é, acoplando primeiro um composto da Es- trutura 8 com hydrazina seguido por reação do corres- pondente intermediário de hidrazida com um composto da Estrutura 4. Desidratação de um composto da Estrutura 12 para formar o derivado de 2-tienil-[1, 3, 4]oxadiazol desejado é afetada pelo tratamento de um composto da Estrutura 12 com um reagente tal como POCl3, CCl4 ou
Os compostos da fórmula (!) que represen- CBr4 em combinação com trifenilfosfina, P2O5, reagente de Burgess, e outros em um solvente tal como tolueno, acetonitrila, dioxana, THF, ou CHCl3 a temperaturas en- tre 20 e 120°C na presença ou ausência de irradiação de microondas. (Lit.: e.g. M. A. Garcia, S. Martin- Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de Ia Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275- 3278). De forma assemelhada, obtêm-se derivados de 2- tienil-[1,3,4]tiadiazol por ciclização de um composto da Estrutura 12 com reagente de Lawesson opcionalmente em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como pyridina, tolueno, THF, ou acetoni- trila sob temperaturas elevadas, com ou sem irradiação de microondas (Lit.: e.g. A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Vided, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929) .
tam um 5-tienil-oxazol ou um derivado de 5-tienil- tiazol são preparados por tratamento de um composto da Estrutura 13 seja com POCl3, PCl5, I2 em combinação com trifenilfosfina e trietilamina, reagente de Burgess, anidrido trifluoracético, e outros em um solvente, tal
Os compostos da fórmula (!) que represen- como tolueno, benzeno, dioxana, ou THF a temperaturas entre 20 e 120°C, ou com reagente de Lawesson, opcio- nalmente em combinação com P2S5, na presença ou ausên- cia de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, ou acetonitrila a temperatures elevadas com ou sem irradi- ação de microondas como mencionado anteriormente (Lit.: eg N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Taka- hashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). Os compostos da Estrutura 13 são preparados pela reação de um composto da Estrutura 14 com um composto da Estrutura 9. A aminocetona da Es- trutura 14 pode ser preparada a partir de um composto da Estrutura 1 por procedimentos dados na literatura (por exemplo, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263- 268). Os compostos da fórmula (I) que representam um 2-tienil-oxazol ou um derivado de 2-tienil-tiazol são preparados de uma maneira análoga a partir de um com- posto da Estrutura 15 e um composto da Estrutura 4.
Estrutura 14 Estrutura 15
Alternativamente, as ligações entre o tio- feno ou o anel de fenila e o anel heteroaromático de 5 elementos central também pode ser formado por aplicação de reações de acoplamento transverso catalisadas por paládio.
Estrutura 16
5
Os compostos da Estrutura 4 podem ser pre- parados por alquilação de um ácido de tiofeno-2- carboxico da Estrutura 16 de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, D. W. Knight, A. P. Nott, J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1983 791-794). Os ácidos de tiofeno-2-carboxílicos da Estrutura 16 ou seus éste- res de metila ou etila encontram-se ou disponíveis co- mercialmente ou podem ser preparados seguindo-se proce- dimentos da literatura (por exemplo, S. Gronowitz, T. Klingstedt, L. Svensson, U. Hansson, Lipids 28 (1993) 889-897) .
Os compostos da Estrutura 4 também podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 17, em que R representa metila, etila, terc. butila, e outros com um 2,4,6-trialquenilciclotriboroxana sob condições de Suzuki (Lit.: e.g. F. Kerins, D. F. 0'She- 10
15
20
a, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) para proporciona- rem um composto da Estrutura 18, em que R representa metila, etila, terc.-butila, e outros e Ra e Rb os dois representam independentemente hidrogênio, metila, eti- la, e outros, que na hidrogenação e subseqüente cliva- gem de éster fornece o composto desejado da Estrutura 4. Os compostos da Estrutura 17 são ou encontrados que disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com procedimentos da literatura.
COOMe1 COOEt
0
R1
iRc
Estrutura 19
Estrutura 20
Estrutura 21
Os compostos da Estrutura 4, em que R re- presenta metila ou etila, também podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 19, em que Rc representa etila ou n-propila, com POCl3 em DMF sob condições de Vilsmeyer para proporcionar um composto da Estrutura 20 (Lit.: por exemplo, G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Dréan, M. Pulst, A. Sel- mi, M. Weissenf eis, Buli. Soe. Chim. Fr. 131 (1994) 167-172). 0 composto da Estrutura 20 é tratado com um éster de ácido mercaptoacético na presença de uma base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, K terc.-butoxido, e outros, em THF, dioxana, DMF, etanol, metanol, e outros, ou as suas misturas, para formar um intermediário da Estrutu- ra 21. Ciclização sob condições básicas utilizando-se uma base não aquosa, tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU, e outros, em um solvente tal como metanol, etanol, THF, DMF, e outros, ou as suas misturas, preferentemente sob temperaturas elevadas, seguido por saponificação com uma base aquosa, tal como NaOH aq., LiOH aq., KOH aq., e outros, ou um ácido tal como HCl aq. , TFA, e outros, em um solvente, tal como água, etanol, metanol, THF, e outros, ou as suas misturas, fornece os compostos da Estrutura 4. 0 tratamento de um composto da Estrutura com mercaptoacetonitrila, que pode ser gerado in si- tu a partir de éster S-cianometila de ácido tioacético, pode fornecer ainda um composto da Estrutura 10.
Os métodos que realizam a transformação de um composto da Estrutura 4 em um composto da Estrutura 10, ou o oposto, são conhecidos da pessoa versada na técnica.
Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não limitam de forma alguma o seu escopo.
Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. Os compostos são caracterizados por 1H-NMR (300 MHz) ou 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; desvios quími- cos são dados em ppm em relação ao solvente usado; mul- tiplicidades: s = simples, d = dupla, t = tripla; ρ = pêntupla, hex = hexet, hept = heptet, m = raiz espec- troscópica múltipla, br = ampla, as constantes de aco- plamento são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Naviga- tor com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μιη, 120 Â, gradiente: 5-95% acetonitri- Ia em água, 1 min, com fluxo de ácido trifluoroacético a 0,04%: 4,5 ml/min), tR é dado em min; por TLC (TLC- placas a partir da Merck, Silica gel 60 F254) ; ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC de preparação (coluna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μηι, gradiente: 10-95% acetonitrila em água que contém 0,5 % de ácido fórmico) ou por MPLC (bomba Labomatic MD-8 0- 100, detector Linear UVIS-201, coluna: 350x18 mm, Labo- gel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% metanol em água para metanol 100%).
Abreviaturas (conforme usadas neste contexto):
aq. aquoso
BSA albumina de soro bovino
Bu butila
CC cromatografia de coluna
CDI carbonil diimidazol
DBU 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-en
DCC dicicloexil carbodiimida
DCM diclorometano
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisoproplamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etila EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil- carbodiimida
Et etila
EtOH etanol
h hora(s)
HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1- il)-Ν,Ν,N1,N1-tetrametilurônio
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia de liquido de alto desempenho
KOtBu terc-butóxido de potássio
LC-MS cromatografia de liquido - espectrometria de massa
LDA diisopropil amida de litio
Lit. literatura
Me metila
min minuto(s)
MPLC cromatografia de liquido de pressão média
NaOAc acetato de sódio
NMO N-metil-morfolina-N-óxido
org. orgânico
Ph fenila
prep. preparativo
PyBOP benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino- 2 5 fosfôniofosfônio-hexafluoro-fosfato
rt temperatura ambiente
sat. saturado
SlP 1-fosfato de esfingosdina TBME éster metílico de ácido terc.-butila
TBTU tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1- il)-1,2,3,3-tetrametilurônio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
tR tempo de retenção
Ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de ácido tiofencarboxilico
(4,00 g, 30,9 mmol) em THF (24 ml) é adicionada gota a gota por meio de uma seringa a uma solução de LDA sub- metida a agitação (32,5 ml, 2 M em tolueno) em THF (40 ml) refrigerada para -78°C. A temperatura da reação é mantida a -78°C durante 10 min antes de ser adicionado iodoetano (4,87 g, 30,9 mmol). A mistura é submetida a agitação a -78°C durante 1 h e é então deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A reação é esfriada rapidamente pela adição de água. A mistura é acidulada e extraida três vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos são submetidos a secagem sobre Mg- SO4, filtrados e evaporados. 0 produto bruto é purifi- cado por MPLC em gel de silica de fase inversa para proporcionar o composto do titulo (1,10 g) na forma de um sólido acastanhado; LC-MS: tR = 0,80 min, 1H NMR (CDCl3) : δ 1,34 (t, J= 7,3 Hz, 3 Η) , 2,90 (q, J = 7,6 Hz, 2 Η), 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η), 7,73 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η).
Ácido 5-n-propil-tiofeno-2-carboxílico
0 composto do título é preparado em analo-
gia ao ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico partindo-se de ácido 2-tiofenocarboxílico e 1-iodopropano; LC-MS: tR = 0,87 min, 1H NMR (CDCl3): δ 0,99 (t, J= 7,0 Hz, 3 Η) , 1,74 (hex, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η) , 7,73 (d, J = 3,8 Hz, 1 H)
O composto do título é preparado em analo- gia ao ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxíIico partindo-se
de ácido 2-tiofenocarboxílico e 1-iodobutano; LC-MS: tR = 0, 92 min.
A uma solução de ácido 2-tiofeno-
carboxílico (4,16 g, 32,1 mmol) em THF (200 ml) adicio- na-se lentamente terc.butillítio (49 ml, 1,7 M solução em pentano, 83,6 mmol) a -78°C. Δ mistura é submetida a agitação a -78°C durante 30 min antes de se adicio- nar cuidadosamente isobutilabrometo (22,7 g, 160,7 mmol). A mistura é submetida a agitação a -78°C duran- te 5 h, então sob temperatura ambiente durante 16 h. A reação é resfriada rapidamente pela adição de água (400 ml) . A mistura é acidulada e extraída com EA. O ex- trato orgânico é submetido a secagem sobre MgSO4, fil- trado e evaporado. O produto bruto é purificado por MPLC em gel de silica de fase inversa para proporcionar o composto do título (1,67 g) na forma de um óleo acas- tanhado; LC-MS: tR = 0,91 min, 1 H NMR (CDCl3): δ 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6 Η), 1,94 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η) , 7,73 (d, J= 3,8 Hz, 1 H).
Ácido 5-(2-metil-propenil)-4-metil-tiofeno-2- carboxilico
metil-tiofeno-2-carboxilato (3,65 g, 15,53 mmol) em DME (30 ml), adiciona-se 2,4,6-tris-(2-metil-propenil)-
ciclotriboroxano ((5,04 g, 15,53 mmol) F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), 4968-4971) seguido por 2 M aq. K2CO3 (12 ml) . A solução é desgaseifiçada e colocada sob argônio antes de se adicionar Pd(PPh3)4 (366 mg, 0,317 mmol). A mistura é submetida a agitação a 80°C durante 10 h antes de ser refrigerada para a
a) A uma solução de metila 5-bromo-4- temperatura ambiente, diluída com dietil éter (50 ml) e lavada com NaHC03-solução aq. sat. (2x30 ml). O extra- to orgânico é submetido a secagem sobre MgSO4, filtrado e concentrado para proporcionar éster metílico de ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno-2-carboxílico
(4,08 g) na forma de um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,04 min, [Mtl]+ = 211,04.
4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno-2-carboxíIico (4,08 g, 19,4 mmol) em metanol (33 ml) é tratada com solução de LiOH aq. 2 N (10 ml). A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, então a 45°C durante 3 h. A mistura de reação é diluída com éter dietílico. A camada orgânica é separada e extraí- da com água. A fase aq. combinada é acidulada com 1 M aq. HCl, e extraída duas vezes com éter dietílico. Os segundos extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgSO4, filtrados e concentrados para pro- porcionarem ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno- 2-carboxíIico (3,05 g) na forma de um sólido incolor; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 196,98.
1- (5-Isobutila-tiofen-2-il)-etanona
A uma solução de ácido 5-isobutila- tiofeno-2-carboxílico (550 mg, 2,99 mmol) em éter die- tílico (20 ml), uma solução de metil lítio (3,75 ml,
b) Uma solução de éster metílico de ácido 1,6 M em éter dietílico) é adicionada lentamente sob temperatura ambiente. A mistura de reação é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser cuidadosamente lavada duas vezes com água, sub- metida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do titulo (336 mg) na forma de um óleo levemente amarelo, LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 183,07.
4,N-Diidroxi-3,5-dimetil-benzamidina
HN
de disponível comercialmente 4-hidroxila-3,5-dimetil- benzonitrila que se encontra disponível comercialmente de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H NMR (CD3OD): δ 7,20 (s, 2H) , 2,20 (s, 6H) . HO.
N H
O composto do título é preparado a partir
4-Aliloxi-N-hidroxila-3,5-dimetil-benzamidina
HN
0 composto do título é preparado por ali- lação de 4-hidroxila-3,5-dimetil-benzonitrila que se encontra disponível comercialmente com alilbrometo na presença de NaOH em isopropanol sob temperatura ambien te. 0 nitrila é então transformado para o hidroxiami- dina de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthe-
sis 2003, 899-905); 1H NMR (CD3OD): δ 7,27 (s, 2 Η) , 6,10 (m, 1 Η), 5,42 (m, 1 Η), 5,26 (m, 1 Η), 4,31 (dt, J= 5,6, 1,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 6 H) .
3-etil-4,N-diidroxi-5-metil-benzamidina
de 2-etil-6-metil-fenol disponível comercialmente se- guindo-se os procedimentos da literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999)
13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Syn thesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; 1H NMR (D6 DMSO) : δ 9,25 (s br, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
4-Aliloxi-3-etil-N-hidroxila-5-metil-benzamidina
HN
10
0 composto do título é preparado a partir
HN
0 composto do título é preparado por ali lação de 3-etil-4-hidroxila-5-metil-benzaldeido o qual é preparado a partir de 2-etil-6-metil-fenol seguindo- se procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N- diidroxi-5-metil-benzamidina). 0 aldeido é então transformado no correspondente hidroxiamidina de acordo com procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N- diidroxi-5-metil-benzamidina); LC-MS: tR = 0,72 min, [M+l]+ = 235, 09; 1H NMR(CD3OD): δ 7,31 (s, 1 Η) , 7,29 (s, 1 Η), 6,10 (m, 1 Η), 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 Η) , 5,27 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1 Η) , 4,81 (s br, 3H) , 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 Η) , 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 Η) , 2,30 (s, 3 Η), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H).
3,5-Dietil-4,N-diidroxi-benzamidina
HN
O composto do titulo é preparado a partir
de 2,6-dietilanilina disponível comercialmente seguin- do-se procedimentos da literatura (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; e literatura citada para 3-etil-4,N- diidroxi-5-metil-benzamidina).
4-Aliloxi-N-hidroxila-2-metoxila-benzamidina H I
O composto do título é preparado a partir de 4-hidroxila-2-metoxila-benzaldeído disponível comer- cialmente seguindo-se procedimentos da literatura (re- ferências citadas para 3-etil-4,N-diidroxi-5-metil- benzamidina); LC-MS: tR = 0,64 min; [Mtl]+ = 223,24; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9,33 (s br, 1H) , 7,30 (d, J =8,2 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,10-5,94 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H).
a) Uma mistura de 4-bromo-2, 6-dimetil- fenol (20,1 g, 100 mmol) e alilcloreto (32,7 g, 428 mmol) em 3 N aq. NaOH (100 ml) e isopropanol (250 ml) é submetida a agitação a 60°C durante 15 h antes de ser diluído com 1 N aq. NaOH (100 ml). A mistura é extraí- da com éter dietílico (300 ml, 150 ml) e os extratos orgânicos combinados são lavados com 1 N aq. NaOH (2x100 ml), 1 M aq. NaH2PO4 (50 ml), submetidos a seca- gem sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para propor- cionarem 2-aliloxi-5-bromo-l,3-dimetil-benzeno (23,6 g) na forma de um óleo amarelo, LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 241,20.
b) A uma solução de 2-aliloxi-5-bromo-l,3- dimetil-benzeno (23,6 g, 98,0 mmol) em THF (150 ml) a- diciona-se a -75°C uma solução de n-BuLi (90 ml, 1,5 M em éter dietilico). A temperatura permanece a -75°C. A mistura é submetida a agitação durante 30 min e então transferida via cânula de ponta dupla para uma solução de dimetilcarbonato refrigerada (0oC) (21,4 g, 238 mmol) em THF (90 ml). A mistura é submetida a agitação durante 2 h a 0°C, então aquecida para temperatura am- biente durante 15 h. 0 solvente da mistura é evaporado e re-evaporado a partir de etanol (200 ml) para remover a maior parte do produto colateral de butilacetato. A mistura é coletada em 2 N aq. LiOH (150 ml) e EtOH (200 ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente du- rante 2 h, então a 60°C durante 1 h. O etanol é evapo- rado e a mistura restante é diluída com 0,5 N aq. NaOH e extraída com éter dietilico (200 ml) . O extrato or- gânico é lavado com IM aq. NaOH (5 χ 50 ml) e as lava- gens aquosas combinadas são re-extraídas com éter (100 ml) . A fase aquosa é acidulada com 25% aq. HCl e ex- traída com DCM (5 χ 50 ml). Os extratos orgânicos com- binados são submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtra- dos, evaporados e submetidos a secagem in vácuo a 60°C durante 15 h para proporcionarem ácido 4-aliloxi-3,5- dimetil-benzóico (8,0) na forma de um sólido castanho amarelado. LC-MS: tR = 0,90 min.
c) A uma solução de ácido 4-aliloxi-3,5- dimetil-benzóico (5,26 g, 25,5 mmol) em CHCl3 (75 ml), adiciona-se tionilcloreto (7,5 ml, 103 mmol) sob tempe- ratura ambiente. A mistura é submetida a refluxo du- rante 2 h antes de o solvente ser evaporado para pro- porcionar cloreto de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil- benzóico bruto na forma de um óleo acastanhado. A uma solução de cloreto ácido em DCM (50 ml), adiciona-se hidrazina (75 ml de uma solução 1 M em THF) em DCM (250 ml) a 0°C. A mistura é submetida a agitação sob tempe- ratura ambiente for 15 h antes de ser diluída com éter dietílico e extraída com HCl 1 N aq. (75 ml, então 5x50 ml). Os extratos aquosos combinados são basificados pela adição de solução de KOH aq. a 33% e extraídos com DCM (5x50 ml). Os extratos de DCM combinados são sub- metidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para proporcionarem hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5- dimetil-benzóico (5,39 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 221,20; 1H NMR (D6-DMSO): δ 2,22 (s, β H), 4, 28-4, 37 (m, 2 Η) , 4,39 (s, 2 Η) , 5,19-5,28 (m, 1 Η) , 5,36-5, 47 (m, 1 Η) , 6,00-6,15 (m, 1 Η), 7,49 (s, 2 Η), 9,55 (s, 1 H).
Hidrazida de ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzóico O
Prepara-se hidrazida de ácido 4-benziloxi-
3, 5-dimetil-benzóico em analogia a hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico partindo-se de ácido A- benziloxi-3,5-dimetil-benzóico; LC-MS: tR = 0,81 min; [M+l]+ = 271,41.
Hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico
metil-benzaldeido (34,9 g, 0,213 mol, preparado a par- tir de 2-etil-6-metil-fenol de acordo com a literatura citada para 3-etil-4,N-diidroxi-5-metil-benzamidina) em acetonitrila (350 ml), adiciona-se K2CO3 (58,7 g, 0,425 mol) e benzilbrometo (36,4 g, 0,213 mol) . A mistura é submetida a agitação a 60°C durante 2 h antes de ser refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgâni- cos são lavados com água e concentrados para proporcio- narem 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzaldeído bruto (45 g) na forma de um óleo de cor laranja. 1H NMR (CDCl3) :
O
a) A uma solução de 3-etil-4-hidroxila-5- δ 1,29 (t, J= 7,5 Hz, 3 Η), 2,40 (s, 3 Η), 2,77 (q, J = 7,8 Hz, 2 Η), 4,90 (s, 2 Η), 7,31-7,52 (m, 5 Η), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 Η), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η), 9,94 (s, 1 Η) .
b) A uma mistura de 4-benziloxi-3-etil-5-
metil-benzaldeído (132 g, 0,519 mol) e 2-metil-2-buteno (364 g, 5,19 mol) em terc.-butanol (1500 ml), adiciona- se uma solução de diidrato de NaH2PO4 (249 g, 2.08 mol) em água (1500 ml). A esta mistura, adiciona-se NaClO2 (187,8 g, 2,08 mol) por partes. A temperatura da mis- tura de reação é mantida abaixo de 30°C, e observa-se o desprendimento de gás. Na conclusão da adição, a mis- tura bifásica cor laranja é bem submetida a agitação durante 3 h antes de ser diluída com TBME (1500 ml) . A camada orgânica é separada e lavada com solução de NaHS aq. a 20% (1500 ml) e água (500 ml). A fase orgâ- nica é então extraída três vezes com 0,5 N aq. NaOH (1000 ml), a fase aquosa é acidulada com aq. HCl a 25% (500 ml) e extraída duas vezes com TBME (1000 ml) . Es- tes extratos orgânicos são combinados e evaporados para secagem para proporcionarem ácido 4-benziloxi-3-etil-5- metil-benzóico; 1H NMR (D6-DMSO): δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 Η) , 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 4,86 (s, 2 Η) , 7, 34-7, 53 (m, 5 Η) , 7,68 (s, 2 Η) , 12,70 (s, 1 H).
c) Converte-se ácido 4-benziloxi-3-etil-5- metil-benzóico para hidrazida de ácido 4-benziloxi-3- etil-5-metil-benzóico seguindo-se a etapa c) da prepa- ração de hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil- benzóico; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+l]+ = 285,44.
2,2-Dimetil-[l,3]dioxan-5-ilmetil éster de ácido meta- nos sulfônico
se os procedimentos apresentados em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
Exemplo 1
2-carboxíIico (502 mg, 3,21 mmol) e DIPEA (1,04 g, 8,03 mmol) em DCM (16 ml), adiciona-se TBTU (1,13 g, 3,53 mmol) a 0°C. A mistura é submetida a agitação a 0°C durante 1 h antes de a reação ser resfriada rapidamen- te com água (2 ml). 0 DCM é evaporado e o resíduo res- tante é diluído com EA, lavado com solução de NaHCO3 aq. sat.e água, submetido a secagem sobre MgSO4, fil- trado e evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cristalização a partir de acetonitrila para proporcio-
O
0 composto do título é preparado seguindo
a) A uma solução de ácido 5-etil-tiofeno- nar (4,N-diidroxi-3,5-dimetil-benzamidina) éster de á- cido 5-etil-tiofeno-2-carboxíIico (600 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 319,02.
dimetil-benzamidina) éster de ácido 5-etil-tiofeno-2- carboxilico (600 mg, 1,88 mmol) em dioxana (40 ml) é submetida a agitação a IOO0C durante 18 h. O solvente é evaporado e o resíduo é separado por CC em eluição de gel de sílica com heptana:EA 4:1 para proporcionar A- [5-(5-etil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6- dimetil-fenol (525 mg) na forma de um óleo amarelo pá- lido; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 301,11.
Exemplo 2
tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol em analogia ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 315,35.
Exemplo 3
b) Uma solução de (4,N-diidroxi-3,5-
Prepara-se 2, 6-dimetil-4-[5-(5-propila-
H
Prepara-se 4-[5-(5-butila-tiofen-2-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol em analogia ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,15 min, [Mtl]+ = 329,15.
Exemplo 4
H
Prepara-se 4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol em analogia ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 329,09.
Exemplo 5
il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (79 mg, 0,263 mmol) em isopropanol (3 ml) e 3 N aq. NaOH (0,6 ml), adiciona-se (R)-3-cloro-propano-l,2-diol (148 mg, 1,31 mmol). A mistura é submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante 2 h, então a 65°C durante 16 h antes de ser adicionada outra parte de (R)-3-cloro- propano-l , 2-diol (119 mg, 1,05 mmol). Continua-se com a agitação a 65°C durante 24 h. A mistura de reação é diluída com água e extraída com éter dietílico. O ex- trato orgânico é submetido a secagem sobre MgSO4, fil- trado e evaporado. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM contendo 4% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar
A uma solução de 4-[5-(5-etil-tiofen-2- (2R)-3-{4 - [5 - (5-etil-tiofen-2-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-3- il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol na forma de um sólido incolor; LC-MS: tR = 0,99 min; [M+l]+ = 375,13; 1H NMR (CDCl3): δ 7,83 (s, 2H) , 7,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 4,20-4,11 (m, 1H), 3,97- 3,93 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H) , 2,97 (q, J= 7,5 Hz, 2 Η) , 2,39 (s, β H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplos 6 a 12
Os exemplos seguintes são preparados em analogia ao Exemplo 5 partindo-se dos Exemplos indica- dos utilizando-se seja (R)- ou (S)-3-cloro-propano-l,2- diol:
Exemplo partindo-se do exemplo Ra Rb LC-MS tR (min) [M+H ] + 6 1 etila ÒH 0, 99 375,01 7 2 n- propila OxV^oh OH 1, 03 389,20 8 2 n- propila ÒH 1, 00 389,38 9 3 n-butila O^Y^OH OH 1, 04 403,40 3 n-butila ÒH 1,06 403,11 11 4 isobu- tila Ο^-γ^ΌΗ OH 1, 03 403,40 12 4 isobu- tila ÒH 1,06 403,05
Exemplo 12
1H NMR(CDCl3): δ 0,98 (d, J= 6,4 Hz, 6 Η) , 1,96 (hept, J = 6,5 Hz, 1Η), 2,35 (s, 6 Η), 2,76 (d, J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,76-3,94 (m, 4 Η), 4,09-4,18 (m, 1 Η), 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η), 7,80 (s, 2 Η) .
Exemplo 13
a) Submeteu-se a agitação uma mistura de
4-[5-(5-etil-tiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-2,6- dimetil-fenol (367 mg, 1,22 mmol) e epicloroidrina (565 mg, 6,10 mmol) em isopropanol (20 ml) e 3 N aq. NaOH (6 ml) a 40°C durante 15 h. A mistura é diluída com éter dietílico, lavada com. NaHCO3 aq. sat.e água, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptana:EA 9:1 para proporcionar 3-(3,5-dimetil-4- oxiranilmetoxi-fenil)-5-(5-etil-tiofen-2-il)- [ 1, 2, 4 ] oxadiazol (123 mg) na forma de um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 357,11.
b) Um solução de 3-(3,5-dimetil-4-
oxiranilmetoxi-fenil)-5-(5-etil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol (123 mg, 0,345 mmol) em 7 N NH3 em me- tanol (10 ml) é submetida a agitação a 45°C durante 16 h. 0 solvente é evaporado e o resíduo é separado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM que contém 6% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar l-amino-3-{4-[5-(5-etil-tiofen-2-il)- [ 1,2,4]oxadiazol- 3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (35 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,84 min, [Mtl]+ = 374,14.
c) A uma solução fria (O0C) de l-amino-3- {4-[5- ( 5-etil-tiofen-2-il)-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (32 mg, 86 μπιοί) em DCM (1 ml), DIPEA (45 mg, 345 μπιοί), adiciona-se ácido glicó- Iico (13 mg, 172 μιηοΐ) e finalmente TBTU (33 mg, 101 μπιοί) . A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser diluída com EA e la- vada com água. A fase aquosa é extraída de volta com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgSO4, filtrados e evaporados. 0 produto bruto é purificado por cristalização a partir de aceto- nitrila para proporcionar N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida (7 mg) na for- ma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 432,16.
Exemplos 14 a 16
Os exemplos seguintes são preparados em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do exemplo indicado:
Exemplo Partindo-se do Exemplo Ra LC-MS tR (min) [M+H]+ 14 2 n-propila 0, 99 446,14 3 n-butila 1, 02 460,26 16 4 isobutila 1,01 460,18
Exemplo 15
1H NMR(D6-DMSO): δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η) , 1,33-1,44 (m, 2 H), 1,63-1,72 (m, 2 Η), 2,33 (s, 6 Η), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3, 20-3, 30 (m, 1 Η), 3, 37-3, 48 (m, 1 Η) , 3, 69-3, 80 (m, 2 Η) , 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2 Η) , 3,91- 3,99 (m, 1 Η) , 5,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1 Η), 7,12 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,69 (t, J= 6,0 Hz, 1 Η), 7,72 (s, 2 Η) , 7,90 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) .
Exemplo 16
1H NMR (D6-DMSO): δ 0,92 (d, J= 6,4 Hz, 5 Η) , 1,83- 2,00 (m, 1 Η), 2,30 (s, 6 Η), 2,78 (d, J = 7,0 Hz, 2 Η), 3,14-3,27 (m, 2 Η), 3,36-3,48 (m, 2 Η), 3,65-3,78 (m, 2 Η), 3,81 (d, J = 5,6 Hz, 2 Η), 3,87-3,99 (m, 1 Η), 5,26 (d, J= 5,0 Hz, 1 Η), 5,52 (t, J= 5,6 Hz, 1 Η), 7,07 (d, J= 3,5 Hz, 1 Η), 7,66 (m, 3 Η), 7,89 (d, J= 3,5 Hz, 1 Η).
Exemplo 17
Prepara-se (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5- propila-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 2 e utilizando-se (R)-2-clorometil-oxirana como o agente de alquilação; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 446,20.
Exemplo 18
Prepara-se (2S)-N-(3-{2 , 6-dimetil-4-[5-(5- propila-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 2 e utilizando-se (S)-2-clorometil-oxirana como o agente de alquilação; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 446, 19, 1H NMR (CDCl3): δ 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1,72-1,84 (m, 2 Η), 2,36 (s, 6 Η), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,19 (s br, 1Η), 3,47- 3,56 (m, 1 Η), 3,60 (s br, 1 Η), 3, 73-3,92 (m, 3 Η), 4,18 (s, 2 Η), 6,90 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,12 (t, J= 5,8 Hz, 1 Η), 7,78 (d, J= 3,8 Hz, 1 Η), 7,80 (s, 2 Η)
Exemplo 19
Prepara-se 2-etil-4-[5-(5-isobutila-tiofen -2-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenol em analogia ao Exemplo 1 utilizando-se 3-etil-4,N-diidroxi-5-metil- benzamidina; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ = 343,02.
Exemplo 20
Prepara-se N-(3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila- tiof en-2-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 19; LC-MS: tR = 1,01 min; 1H NMR (CDCl3): δ 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3 Η) , 1,29 (t, J= 7,6 Hz, 3 Η), 1,90-2,05 (m, 1 Η), 2,35 (s, 3 Η), 2,57 (s br, 1H), 2, 67-2, 80 (m, 4 Η) , 3,23 (s br, 1H), 3,44-3,56 (m, 1 Η), 3,72-3,92 (m, 3 Η), 4,14-4,22 (m, 3H), 6,87 (d, J= 3,5 Hz, 1 Η), 6,97 (t br, 1 Η), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 Η), 7,82 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) . Exemplo 21
a) A uma solução de ácido 5-isobutila- tiofeno-2-carboxíIico (830 mg, 4,51 mmol) e DIPEA (680 mg, 5,27 mmol) em DCM (20 ml) adiciona-se TBTU (1,59 g, 4,96 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura é subme- tida a agitação sob temperatura ambiente durante 45 min antes de se adicionar hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5- dimetil-benzóico (993 mg, 4,50 mmol). Prossegue-se com a agitação durante 2 h. A mistura é diluída com éter (200 ml) e lavada com HCl IM aq. (3 χ 50 ml), NaOH IM aq. (3 χ 50 ml) e salmoura (50 ml). 0 extrato orgânico é submetido a secagem sobre MgSO4, filtrado e evaporado para proporcionar o N'-(5-isobutila-tiofeno-2- carbonil)-hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil- benzóico bruto (1,40 g) na forma de um óleo amarelo que se solidifica lentamente; LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 387,10.
b) Uma solução de N'-(5-isobutila-tiofeno-
2-carbonil)-hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil- benzóico (1,40 g, 3,62 mmol) e reagente de Burgess (1,12 g, 4,71 mmol) em THF (15 ml) é submetida a agita- ção a IlO0C durante 3 min sob irradiação de microondas. A mistura é diluída com éter dietílico, lavada com á- gua, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e evapo- rada. 0 produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de silica com heptano:EA 9:1 para proporcionar 2-(4-aliloxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(5-isobutila-tiofen- 2-il)-[1,3,4]oxadiazol (1,02 g) na forma de um óleo in- color; LC-MS: tR = 1,21 min, [M+l]+ = 369,15.
dimetil-fenil)-5-(5-isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxa- diazol (1,02 g, 2,77 mmol) em acetona (24 ml) e água (2,4 ml), adicionam-se NMO (1,85 g, 13,7 mmol) e OsO4 (128 mg, 13 μπιοί, na forma de uma solução a 2,5% em bu- tanol) sob temperatura ambiente. A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h antes de ser diluída com água (50 ml) e extraída com EA (2x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados são submeti- dos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. 0 produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com EA para proporcionar 3-{4-[ 5-(5-isobutila- tiofen-2-il)- [ 1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil- fenoxi}-propano-1,2-diol (680 mg) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 403,14.
Exemplo 22
c) A uma solução de 2-(4-aliloxi-3,5-
N
O
25
a) A uma solução de 3-{4-[5-(5-isobutila- tiof en-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2, 6-dimetil- fenoxi}-propano-1,2-diol (627 mg, 1,56 mmol) e DIPEA (311 mg, 2,41 mmol) em DCM (10 ml), adiciona-se cloreto de metanossulfonila (207 mg, 1,81 mmol). A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente antes de adicionar-se outra parte de DIPEA (40 mg, 0,31 mmol) e cloreto de metanossulfonila (36 mg, 0,31 mmol). Conti- nua-se com agitação durante 1 h antes de a reação ser resfriada rapidamente por adição de água. A mistura é extraída com DCM. O extrato orgânico é lavado com á- gua, submetido a secagem sobre MgSO4, filtrado e evapo- rado. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano:EA 7:3 para proporcionar 2-hidroxila-3-{4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]- oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propila éster de ácido metanossulfônico (220 mg) na forma de um óleo in- color; LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 481,09.
b) Uma solução de 2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila éster de ácido metanossulfônico (220 mg, 0,458 mmol) em THF (10 ml) e 7 N NH3 em meta- nol (10 ml) é submetida a agitação a 65°C durante 15 h. O solvente é evaporado e o resíduo é separado por cro- matografia em placas de TLC de preparação com DCM que contém 6% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar 1- amino-3-{4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadi-
azol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (110 mg) na forma de um óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,83 min, [M+l]+ = 402,48. c) A uma solução de l-amino-3-{4 -[5-(5-
isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (109 mg, 271 pmol) em DCM (10 ml), DIPEA (140 mg, 1,086 mmol) e ácido glicólico (41 mg, 543 pmol) seguido por TBTU (102 mg, 319 μmol) é adicionado a 0°C. A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser diluída com EA e lavada com água. A fase aguosa é separada e extraída uma vez mais com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgSO4, fil- trados e evaporados. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM que contém 4% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar 2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5-isobutila-tiofen- 2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi } -
propila)-acetamida (31 mg) na forma de um sólido bran- co; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 460,51.
Exemplo 23
il)-etanona (336 mg, 1,84 mmol) e 3,5-dimetil-4- hidroxila-benzaldeído (277 mg, 1,84 mmol) em etanol (6 ml), adiciona-se 5 N HCl em isopropanol (2,5 ml) . A solução escura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 6 h antes de o solvente ser removido
O
H
20
A uma solução de 1-(5-isobutila-tiofen-2- in vácuo. O resíduo é dissolvido em EA (80 ml) e lava- do com solução de NaHCO3 aq. sat. (25 ml) e salmoura. As lavagens são extraídas de volta com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre Mg- SO4, filtrados e evaporados para proporcionarem 3-(4- hidroxila-3,5-dimetil-fenila)-1-(5-isobutila-tiofen-2- il)-propenona (682 mg) na forma de um pó amarelo; LC- MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 315,15.
Exemplo 24
dimetil-fenila)-1-(5-isobutila-tiofen-2-il)-propenona (660 mg) em THF (10 ml) e etanol (5 ml), adiciona-se Pd/C (150 mg, 10% Pd) e a suspensão é submetida a agi- tação à temperatura ambiente sob 5 bar de H2 durante 2 3 h. Adiciona-se outra parte de Pd/C (150 mg) e prosse- gue-se com a agitação à temperatura ambiente sob 5 bar de H2 durante 8 h. 0 catalisador é removido por fil- tragem e o filtrado é evaporado para proporcionar 3-(4- hidroxila-3,5-dimetil-fenila) -1-(5-isobutila-tiofen-2- il)-propan-l-ona (554 mg) na forma de um óleo de cor laranja; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 317,04.
Exemplo 25
O
10
H
A uma solução de 3-(4-hidroxila-3,5- Prepara-se 2-hidroxila-N- (2-hidroxila-3- {4-[3- (5-isobutila-tiofen-2-il)-3-oxo-propila]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida a partir do Exemplo 24 em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l]+ = 448,21.
Exemplo 2 6
Prepara-se 2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila- tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol em analogia ao Exemplo 1 partindo-se de ácido 5-propila-tiofeno-2- carboxilico e 3-etil-4,N-diidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 329,14.
Exemplo 27
Prepara-se (2R)-N-(3-{2-etil-6-metil-4- [5- (5-propila-tiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}- 2-hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 26; LC-MS: tR =0,95 min, [M+l]+ = 460,15. Exemplo 28
O-N
N
H
0
Prepara-se (2S)-N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-
(5-propila-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}- 2-hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 26; LC-MS: tR = O, 95 min, [M+l]+ = 460, 13.
Exemplo 29
fenila)-5-(5-isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol em analogia ao Exemplo 21 etapas a) e b) por acoplamento e ciclização de ácido 5-isobutila-tiofeno-2-carboxíIico com hidrazida de ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil- benzóico, LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 437,17. A uma solução deste composto (2,83 g, 6,75 mmol) em etanol (50 ml) e THF (50 ml) adiciona-se Pd/C (10% Pd, 400 mg) e a pasta fluida é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 48 h sob 5 bar de H2. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado e o produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de silica com hep- tano:EA 8:25 para proporcionar 4-[5-(5-isobutila-
10
Prepara-se
2-(4-benziloxi-3,5-dimetil- tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenol (943 mg) na forma de um pó branco; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 329,36.
Exemplo 30
Partindo-se de 4-[5-(5-isobutila-tiofen-2- il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol, prepara- se 2-hidroxila-N-((2R)-2-hidroxila-3-{ 4-[5-(5-isobutila -tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil- fenoxi}-propila)-acetamida em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 460,18.
Exemplo 31
Partindo-se de 4-[5-(5-isobutila-tiofen-2- il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol, prepara- se 2-hidroxila-N-((2S)-2-hidroxila-3-{4-[5- (5-
isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida em analogia ao Exem- plo 13; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 460,18, 1H NMR δ 0, 99 (d, J= 6,5 Hz, 6 Η) , 1,90-2,01 (m, 1 Η) , 2,31 (s, 6 Η) , 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 3, 46-3, 54 (m, 1 Η) , 3,73-3,91 (m, 3 Η) , 4,15-4,23 (m, 3 Η) , 4,26 (s br, 1 Η) , 4,45 (s br, 1 Η) , 6,84 (d, J= 3,3 Hz, 1 Η) , 7,42 (t br, J = 5,5 Hz, 1 Η), 7,64 (d, J = 3,5 Hz, 1 Η), 7, 68 (s, 2 Η) .
Exemplo 32
Prepara-se 2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila-
tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenol em analogia ao Exemplo 29 partindo-se de hidrazida de ácido A- benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico e ácido 5-propila- tiofeno-2-carboxílico; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 329,13.
Exemplo 33
Prepara-se N- ( (2R)-3-{2-etil-6-metil-4-[5- (5-propila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi } - 2-hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 32; LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 460,08.
Exemplo 34 Prepara-se N-((2S)-3-{2-etil-6-metil-4- [ 5 (5-propila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi} 2-hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 32; LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 460,08.
Exemplo 35
Prepara-se 2-etil-4-[5-(5-isobutila- tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenol em analogia ao Exemplo 29 a partir de hidrazida de ácido 5-isobutila-tiofeno-2-carboxílico e ácido 4-benziloxi- 3-etil-5-metil-benzóico; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 343,22.
Exemplo 36
Prepara-se N-((2R)-3-{2-etil-6-metil-4- [5 (5-isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenoxi}-2-hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 474,18.
Exemplo 37 N
H
A^oh
O
Prepara-se N-((2S)-3-{2-etil-6-metil-4- [ 5-
(5-isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- fenoxi}-2-hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 474,17.
Exemplo 38
metil-tiofen-2-il)-[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenol a partir de ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno- 2-carboxilico e hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil- 5-metil-benzóico em analogia ao Exemplo 29; LC-MS: tR = 1, 13 min, [M+l]+ = 357, 49.
Exemplo 39
Obtém-se (2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila- 4-metil-tiofen-2-il)-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-6-metil- fenoxi }-propano-1, 2-diol na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exemplo 5; LC-MS:
N-N
Prepara-se 2-etil-4-[5-(5-isobutila-4- 10
15
tR = 1,05 min, [M+l]+ = 431,13; 1H NMR (CDCl3): δ 1,01
(d, J = 6,8 Hz, 6 Η) , 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 1,91-
2,02 (m, 1 Η), 2,22 (s, 3 Η), 2,39 (s, 3 Η), 2,68 (d, J
= 7,0 Hz, 2 H), 2,75 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η), 3,82-3,97
(m, 4 Η), 4,14-4,22 (m, 1 Η), 7,55 (s, 1 Η) , 7,78 (s, 1 Η), 7,80 (s, 1 H).
Exemplo 40
4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil- fenoxi}-propano-1,2-diol na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exemplo 5; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 431,14.
Exemplo 41
isobutila-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- 6-metil-fenoxi}-2-hidroxila-propila)-2-hidroxila- acetamida a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exem- plo 13; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 488,19.
Exemplo 42
Obtém-se (2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-
Prepara-se N-((2R)-3-{2-etil-4-[5-(5- N H
A^oh
O
Prepara-se N-((2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-
isobutila-4-metil-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]- 6-metil-fenoxi}-2-hidroxila-propila)-2-hidroxila- acetamida a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exem- plo 13; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 488,17; 1H NMR δ 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 Η) , 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η) , 1,90-2,01 (m, 1 Η) , 2,21 (s, 3 Η) , 2,34 (s, 3 Η) , 2,67 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,46- 3,56 (m, 1 Η), 3,75-3,91 (m, 3 Η), 4,08 (s br, 2 Η),
4,20 (s, 3 Η), 7,33 (t br, J= 5,5 Hz, 1 Η) , 7,54 (s, 1 Η), 7,72 (s, 1 Η), 7,74 (s, 1 H).
Exemplo 43: Ensaio de GTPyS para se determinarem valo- res de EC50
Realizam-se ensaios de ligação de GTPyS em
placas de microtitulação de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μΐ, utilizando-se preparações de membranas de células CHO expressoras de receptor SlPl humano recombinante. As condições de ensaio 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μΜ GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). 0 pH é 7,4. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DM- SO 100% e pré-incubados sob temperatura ambiente duran- te 30 min em 150 μΐ do tampão de ensaio mencionados re- tro, na ausência de 35S-GTPyS. Depois da adição de 50 μΐ de 35S-GTPyS, o ensaio é incubado durante 1 h sob tempe- ratura ambiente. O ensaio é concluído por transferên- cia da mistura de reação para uma placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) utilizando-se um segador de cé- lulas proveniente da Packard Biosciences, e as placas são lavadas com 10 mM Na2HPO4ZNaH2PO4 em água gelada (70%/30%), submetidas a secagem, vedadas no fundo e, depois de adição de 25 μΐ MicroScint20 (Packard Biosci- ences, ordertt 6013621), vedadas no topo. Mede-se 35S- GTPyS ligada por membrana com um TopCount proveniente da Packard Biosciences.
EC50 é a concentração de agonista que in- duz 50% da ligação de 35S-GTPyS especifica máxima. A
ligação específica é determinada por subtração da liga- ção não específica a partir da ligação máxima. A liga- ção máxima é a quantidade de ligação de com à placa Multiscreen na presença de 10 μΜ de SlP. A ligação não específica é a quantidade de ligação na ausência de um agonista no ensaio.
A Tabela 1 mostra o valor EC50 de alguns compostos da presente invenção. Os valores de EC50 fo- ram determinados de acordo com o método descrito ante- riormente:
Tabela 1: Composto do Exemplo EC50 [nM] 16 2,6 17 0,6 22 2,8 28 2,4 31 3, 3 42 0, 6
Exemplo 44: Avaliação de Eficácia In vivo
A eficácia dos compostos da fórmula (I) é avaliada pela medição dos linfócitos circulantes depois da administração oral de 3 a 30 mg/kg de um composto da fórmula (I) a ratos Wistar machos normotensivos. Os animais são alojados em condições de clima controlado com um ciclo de 12 h-luz/escuro, e têm livre acesso a comida de rato normal e água potável. Sangue é coleta- do antes e 3, 6 e 24 h depois da administração da dro- ga. 0 sangue integral é submetido a hematologia utili- zando-se o sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Switzerland).
Todos os dados são apresentados como SEM ±
média. Análises estatísticas são realizadas por análi- se da variação (ANOVA) utilizando-se Statistica (Stat- Soft) e o procedimento Student-Newman-Keuls para diver- sas comparações. A hipótese nula é rejeitada quando ρ < 0,05.
Como um exemplo, a Tabela 2 mostra o efei- to nas contagens de linfócitos 6 h depois da adminis- tração oral de 10 mg/kg de alguns compostos da presente invenção a ratos Wistar machos normotensivos quando comparados a um grupo de animais tratados somente com veiculo.
Tabela 2:
Composto do Exemplo Contagens de linfócitos 17 -59. ± 4% 37 -61± 3% 40 -58 ± 3%

Claims (27)

1. - Composto, caracterizado por compreen- der a fórmula (I), em que A representa *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-, <formula>formula see original document page 76</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I) ; <formula>formula see original document page 76</formula> R1 representa C2-5-alquila; R2 representa hidrogênio, metila ou etila; R3 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, Ci-4-alcoxila, ou halogênio; R4 representa hidrogênio, Ci_4-alquila, Ci_4-alcoxila, halogênio, trifluorometila ou trifluorometoxila; R5 representa hidrogênio, hidroxila-Ci-5-alquila, 2,3- diidroxipropila, di- (hidroxila-Ci_4-alquila) -Ci-4- alquila, -CH2-(CH2)n-NHSO2R51, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R51, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, -CH2- (CH2)n-CONR53R54, -CO-NHR53, 1- ( 3-carboxila-azetidinila) - -2-acetila, 1-(2-carboxila-pirrolidinila)-2-acetila, 1- (3-carboxila-pirrolidinila)-2-acetila, 1-(3-carboxila azetidinila)-3-propionila, 1-(2-carboxila- pirrolidinila) -3-propionila, 1- (3-carboxila- pirrolidinila)-3-propionila, hidroxila, Ci_5-alcoxila, hidroxila-C2_5-alcoxila, di- (hidroxila-Ci_4-alquila) -Ci_4 alcoxila, 2,3-diidroxipropoxila, 2-hidroxila-3- metoxila-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R51, -OCH2-CH(OH)- CH2-NHSO2R51, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, OU-OCH2-CH(OH)-CH2- NHCOR52; R3i representa C1-3—alquila, metilamino, etilamino, ou dimetilamino; R52 representa hidroximetila, 2-hidroxietil, 2- hidroxila-l-hidroximetil-etila, ou 2,3-diidroxipropila R53 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, 2-hidroxietila, -2-hidroxila-l-hidroximetil-etila, 2,3-diidroxipropila, carboximetila, 1-(Ci-5-alquilcarboxi) metila, 2- carboxietila, ou 2-(Ci_5-alquilcarboxi) etila; R54 representa hidrogênio, ou metila; m representa o inteiro 1 ou 2; η representa 0, 1, ou 2; e R6 representa hidrogênio, Ci_4-alquila ou halogênio; e os seus sais.
2. - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 78</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
3. - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 78</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
4. - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 79</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
5. - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 79</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
6. - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por A representar V N-N e os seus sais.
7. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R1 repre- sentar n-propila ou isobutila, e os seus sais.
8. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R2 repre- sentar hidrogênio ou metila, e os seus sais.
9. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R2 repre- sentar hidrogênio, e os seus sais.
10. - Composto, de acordo com as reivindi- cações 1 a 9, caracterizado por R3 representar metoxi- la, e R4 e R6 representarem hidrogênio, e os seus sais.
11. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R3 repre- sentar hidrogênio, R4 representar metila, etila, ou me- toxila, e R6 representar metila, etila ou halogênio, e os seus sais.
12. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R3 repre- sentar hidrogênio, e R4 e R6 representarem um grupo de metila, e os seus sais.
13. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R3 repre- sentar hidrogênio, R4 representar um grupo de metila, e R6 representar um grupo de etila, e os seus sais.
14. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R3 repre- sentar hidrogênio, R4 representar um grupo de metoxila, e R6 representar um átomo de cloro, e os seus sais.
15. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R3 repre- sentar hidrogênio, R4 representar um grupo de metila e R6 representar um átomo de cloro, e os seus sais.
16. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por R5 repre- sentar 2, 3-diidroxipropila, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, hidroxila, hidroxila-C2-5- alcoxila, di-(hidroxila-Ci_4-alquila)-Ci_4-alcoxila, 2,3- diidroxipropoxila, 2-hidroxila-3-metoxila-propoxila, - OCH2-(CH2)m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
17. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por R5 repre- sentar hidroxila, hidroxila-C2-5-alcoxila, di-(hidro- xila-Ci-4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2, 3-diidroxipropoxila, [2-hidroxila-3-metoxila-propoxila, -OCH2- (CH2)m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
18. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por R5 repre- sentar 3-hidroxila-2-hidroximetil-propoxila, 2,3- diidroxipropoxila, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
19. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por R5 repre- sentar 2,3-diidroxipropoxila, ou -OCH2-CH(OH)-CH2- NHCOR52, em que R52 representa hidroximetila, e os seus sais.
20. - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 82</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I) ; R1 representar n- propila ou isobutila; R2 representar hidrogênio; R3 re- presentar hidrogênio ou metoxila; R4 representar hidro- gênio, metila, etila ou metoxila; R5 representar 3- hidroxila-2-hidroximetila-propoxila, 2, 3-diidroxipropo- xila, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52; e R6 representar hi- drogênio, metila, etila ou cloro; e os seus sais.
21 - Composto, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de: (2R)-N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2S)-N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2 , β-dimetil-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butila-tiofen-2- il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2S)-N- (3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2- il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2 S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2 il)- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-isobutila- tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida, (2 S)-N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-isobutila- tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2 S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propila-tiofen-2- il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R) -N-(3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila-tiofen- ((2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-N-(3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-β-metil-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2 S)-N-(3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-3-{4- [5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2 diol, (2S)-3-{4-[5-(5-isobutila-tiofen-2-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,β-dimetil-fenoxi}-propano-1,2 diol, (2R)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-2, 6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida, (2S)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida, (2R)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6 metil-fenoxi}-propila)-acetamida, e (2S)-2-hidroxila-N-(2-hidroxila-3-{4-[5-(5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6 metil-fenoxi}-propila)-acetamida, e os sais destes com postos.
22. - Composto, de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de: -2-hidroxila-N-((2S)-2-hidroxila-3-{4 - [5- (5- isobutila-tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propila)-acetamida, N-((2S)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(5-propila-tiofen- (2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxila- propila)-2-hidroxila-acetamida, (2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil-tiofen-2- il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-β-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol, (2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil-tiofen-2- il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-β-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol, N-((2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil- tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida, e N- ( (2S)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutila-4-metil- tiofen-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxila-propila)-2-hidroxila-acetamida, e os sais destes compostos.
23. - Composição farmacêutica, caracteriza- da por compreender um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farma- ceuticamente aceitável.
24. - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizados por serem para uso como medicamentos.
25. - Uso de um composto, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou dis- túrbios associados com um sistema imune ativado.
26. - Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por ser para a prevenção ou tratamen- to de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplan- tados, tais como o rim, fígado, coração, pulmão, pân- creas, córnea e pele; enfermidades de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante de células de tronco; síndromes autoimune incluindo artrite reumatói- de, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intes- tino tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, pso- riase, artrite psoríatica, tiroidite, tal como tiroidi- te de Hashimoto, uveo-retinite; enfermidades atópicas, tais como renite, conjuntivite, dermatite; asma; diabe- tes do tipo I; enfermidades autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós- infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
27. - Uso de um composto, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso em combinação com um ou diversos agentes se- lecionados a partir do grupo que consiste de imunossu- pressores, corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxi- cas, inibidores de moléculas de aderência, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas a receptores de citoquinas e receptores de citoquinas recombinantes, para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou dis- túrbios associados com um sistema imune ativado.
BRPI0716482-3A 2006-09-07 2007-07-10 composto, composiÇço farmacÊutica que o compreende e seu uso BRPI0716482A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB06/053150 2006-09-07
IB2006053150 2006-09-07
PCT/IB2007/052742 WO2008029306A2 (en) 2006-09-07 2007-07-10 Thiophene derivatives as s1p1/edg1 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0716482A2 true BRPI0716482A2 (pt) 2013-03-12

Family

ID=38969819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0716482-3A BRPI0716482A2 (pt) 2006-09-07 2007-07-10 composto, composiÇço farmacÊutica que o compreende e seu uso

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8133910B2 (pt)
EP (1) EP2069322B1 (pt)
JP (1) JP5250555B2 (pt)
KR (1) KR101409560B1 (pt)
CN (1) CN101528726B (pt)
AR (1) AR061841A1 (pt)
AU (1) AU2007293113B2 (pt)
BR (1) BRPI0716482A2 (pt)
CA (1) CA2661102C (pt)
CL (1) CL2007001997A1 (pt)
CY (1) CY1113267T1 (pt)
DK (1) DK2069322T3 (pt)
ES (1) ES2393002T3 (pt)
HK (1) HK1134294A1 (pt)
HR (1) HRP20120962T1 (pt)
IL (1) IL197395A (pt)
MA (1) MA30765B1 (pt)
MX (1) MX2009002227A (pt)
MY (1) MY149869A (pt)
NO (1) NO20091395L (pt)
NZ (1) NZ575979A (pt)
PL (1) PL2069322T3 (pt)
PT (1) PT2069322E (pt)
RU (1) RU2442783C2 (pt)
SI (1) SI2069322T1 (pt)
TW (1) TWI408139B (pt)
WO (1) WO2008029306A2 (pt)
ZA (1) ZA200902391B (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI392671B (zh) * 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
PL2069335T3 (pl) * 2006-09-08 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydyn-3-ylu jako środki immunomodulujące
DK2125797T3 (da) * 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
WO2009074950A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiophene derivatives as agonists of s1p1/edg1
JP5411877B2 (ja) * 2008-03-06 2014-02-12 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピリジン化合物
EP2262782B1 (en) * 2008-03-07 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel aminomethyl benzene derivatives
KR101615779B1 (ko) * 2008-03-07 2016-04-26 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절제로서 피리딘-2-일 유도체
KR101718639B1 (ko) 2008-03-17 2017-03-21 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선별적 ｓ1ｐ₁ 수용체 작동약에 대한 투약 섭생
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
BRPI0917923B1 (pt) 2008-08-27 2022-04-05 Arena Pharmaceuticals Inc Derivado de ácido tricíclico substituído, sua composição, seu uso e processo para preparar a referida composição
AP3272A (en) 2008-09-22 2015-05-31 Cayman Chem Co Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prosaglandin D2 mediated diseases
CN102361867A (zh) 2009-01-23 2012-02-22 百时美施贵宝公司 在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
ES2405054T3 (es) 2009-01-23 2013-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirazol-1,2,4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato
RU2547098C2 (ru) 2009-07-16 2015-04-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные пиридин-4-ила
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
EP3378854B1 (en) 2010-01-27 2022-12-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
JP2013521301A (ja) 2010-03-03 2013-06-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体修飾物質およびその結晶形の調製のためのプロセス
WO2011133734A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Bristol-Myers Squibb Company 4 - (5 - isoxazolyl or 5 - pyrrazolyl -1,2,4- oxadiazol - 3 - yl) -mandelic acid amides as sphingosin- 1 - phosphate 1 rreceptor agonists
EP2595969B1 (en) 2010-07-20 2015-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole compounds
CN103237795B (zh) 2010-09-24 2015-10-21 百时美施贵宝公司 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
WO2012098505A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
US9040711B2 (en) 2012-07-02 2015-05-26 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles
MX350891B (es) 2012-08-17 2017-09-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proceso para la preparacion de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-dihid roxipropoxi) bencilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil) tiazolidin-4-ona y el intermediario usado en dicho proceso.
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
CN107406437B (zh) * 2015-03-06 2021-01-05 Ａｇｃ株式会社 制备1,2,4-噁二唑衍生物的方法
HUE047646T2 (hu) 2015-05-20 2020-05-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Az (S)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi} -propán-1,2-diol vegyület kristályformája
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
MX2017016530A (es) 2015-06-22 2018-03-12 Arena Pharm Inc Sal cristalina de l-arginina del acido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-( trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3- il)acetico (compuesto1) para ser utilizada en transtornos asociados con el receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (s1p1).
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
ZA917371B (en) 1990-09-20 1992-06-24 Merrell Dow Pharma Calcium uptake inhibitors
US6423508B1 (en) 1998-03-09 2002-07-23 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide sequences of human EDG-1c
CA2449544A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
WO2003105771A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2004035538A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
TW200505416A (en) 2003-08-12 2005-02-16 Mitsubishi Pharma Corp Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
CN1859908A (zh) 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
CA2547198A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
PL1863474T3 (pl) 2005-03-23 2009-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nowe pochodne tiofenu jako agoniści receptora 1 1-fosforanu sfingozyny
WO2006100635A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
BRPI0609515A8 (pt) 2005-03-23 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006115188A1 (ja) 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロ環化合物
AU2006239418A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
CA2610310A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
CA2612661A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
WO2007001973A1 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Astrazeneca Ab New use
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
ES2335242T3 (es) * 2006-01-24 2010-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de piridina.
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
RU2008137553A (ru) 2006-02-21 2010-03-27 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн (Us) Фенил-циклоалкильные соединения, содержащие гетероциклические структуры
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2009074950A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiophene derivatives as agonists of s1p1/edg1

Also Published As

Publication number Publication date
ES2393002T3 (es) 2012-12-17
HK1134294A1 (en) 2010-04-23
PT2069322E (pt) 2012-11-21
IL197395A (en) 2014-06-30
ZA200902391B (en) 2015-08-26
IL197395A0 (en) 2009-12-24
WO2008029306A2 (en) 2008-03-13
RU2009112536A (ru) 2010-10-20
EP2069322A2 (en) 2009-06-17
MA30765B1 (fr) 2009-10-01
MY149869A (en) 2013-10-31
KR101409560B1 (ko) 2014-06-19
CA2661102C (en) 2014-10-14
MX2009002227A (es) 2009-03-16
EP2069322B1 (en) 2012-09-12
JP2010502693A (ja) 2010-01-28
KR20090059144A (ko) 2009-06-10
US20100048648A1 (en) 2010-02-25
JP5250555B2 (ja) 2013-07-31
HRP20120962T1 (hr) 2012-12-31
PL2069322T3 (pl) 2013-02-28
WO2008029306A3 (en) 2008-05-15
TWI408139B (zh) 2013-09-11
CL2007001997A1 (es) 2008-03-07
CN101528726A (zh) 2009-09-09
NO20091395L (no) 2009-04-06
TW200813044A (en) 2008-03-16
US8133910B2 (en) 2012-03-13
AU2007293113A1 (en) 2008-03-13
AU2007293113B2 (en) 2013-02-14
RU2442783C2 (ru) 2012-02-20
DK2069322T3 (da) 2012-11-05
SI2069322T1 (sl) 2012-12-31
NZ575979A (en) 2012-02-24
CY1113267T1 (el) 2016-04-13
CN101528726B (zh) 2012-11-14
AR061841A1 (es) 2008-09-24
CA2661102A1 (en) 2008-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0716482A2 (pt) composto, composiÇço farmacÊutica que o compreende e seu uso
RU2454413C2 (ru) Производные пиридин-3-ила в качестве иммуномодулирующих агентов
ES2393412T3 (es) Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores
TWI404706B (zh) 新穎噻吩衍生物
AU2007292993B2 (en) Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
BRPI0808789A2 (pt) Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes
PT2252609E (pt) Derivados de piridin-2-il como agentes de imunomodulação

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]
B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]