PT2069322E - Derivados de tiofeno enquanto agonistas do receptor de s1p1/edg1 - Google Patents

Derivados de tiofeno enquanto agonistas do receptor de s1p1/edg1 Download PDF

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PT2069322E
PT2069322E PT07789922T PT07789922T PT2069322E PT 2069322 E PT2069322 E PT 2069322E PT 07789922 T PT07789922 T PT 07789922T PT 07789922 T PT07789922 T PT 07789922T PT 2069322 E PT2069322 E PT 2069322E
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methyl
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PT07789922T
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Oliver Nayler
Martin Bolli
David Lehmann
Boris Mathys
Claus Mueller
Beat Steiner
Joerg Velker
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE TIOFENO ENQUANTO AGONISTAS DO RECEPTOR DE
SlPl/EDGl"
Campo da Invenção
Refere-se a presente invenção a agonistas de receptores de SlPl/EDGl da fórmula (I) e seu uso como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A invenção também se refere a aspectos relacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um composto da fórmula (I), e seu uso como compostos que aperfeiçoam a função vascular e como agentes de imuno-modulação, seja isoladamente ou em combinação com outros compostos ativos ou terapias.
Antecedentes da Invenção 0 sistema imune humano é concebido para defender o corpo contra microorganismos e substâncias estranhas que provocam infecção ou doença. Os mecanismos reguladores complexos asseguram que a resposta imune seja mirada contra a substância ou organismo intruso e não contra o hospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle são não regulados e podem desenvolver-se respostas auto-imunes. Uma consequência da resposta inflamatória descontrolada é a séria 2 danificação de órgãos, células, tecidos ou articulações. Com o tratamento atual, o sistema imune é usualmente reprimido e a capacidade do corpo reagir a infecções é também seriamente comprometida. Medicamentos típicos nesta classe incluem azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, ou metotrexato. Os corticosteróides que reduzem a inflamação e reprimem a resposta imune, podem provocar efeitos colaterais quando usados em tratamento a longo prazo. As drogas antiinflamatórias não esteróides (NSAIDs) podem reduzir a dor e inflamação; entretanto, elas exibem efeitos colaterais consideráveis. Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiam a sinalização de citoquinas.
Compostos oralmente ativos com propriedades imuno-moduladoras, sem comprometerem as respostas imunes e com efeitos colaterais reduzidos aperfeiçoariam de forma significativa os atuais tratamentos de enfermidade inflamatória descontrolada.
No campo do transplante de órgãos a resposta imune do hospedeiro deve ser reprimida para impedir a rejeição do órgão. Os receptores de transplante de órgãos podem experimentar certa rejeição mesmo quando eles estão tomando drogas imunossupressoras. A rejeição ocorre mais frequentemente nas poucas primeiras semanas depois do transplante, mas episódios de rejeição também podem acontecer meses ou mesmo anos depois do transplante. Combinações de até três ou 3 quatro medicações são comumente usadas para dar a máxima proteção contra rejeição, ao mesmo tempo em que se reduzem ao minimo os efeitos colaterais. As drogas padrão atuais usadas para tratar a rejeição de órgãos transplantados interferem com vias intracelulares distintas na ativação de células sanguíneas brancas do tipo-T ou do tipo-B. Exemplos de tais drogas são ciclosporin, daclizumab, basiliximab, everolimus, ou FK506, que interferem com a liberação ou sinalização de citoquinas; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese de nucleotídeos; ou 15-deoxispergualin, um inibidor de diferenciação de leucócitos.
Os efeitos benéficos das terapias imunossupressoras amplas referem-se aos seus efeitos; entretanto, a imunossupressão generalizada que estas drogas produzem diminui a defesa do sistema imune contra infecção e malignidades. Além disso, drogas imunossupressoras padrão são frequentemente usadas em altas dosagens e podem causar ou acelerar danificação dos órgãos.
No documento WO 2005/032465 encontram-se descritos 1,2,4-oxadiozoles substituídos com 3,5-arilo, heteroarilo ou cicloalquilo enquanto agonistas do receptor S1P, no documento WO 2005/058848 encontram-se descritos carboxilatos (3,4-dissubstituídos)-propanóicos) enquanto agonistas do receptor S1P (EDG) e Yan et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, no. 14, págs. 3679-3683 descrevem ácidos 3- 4 arilpropiónicos enquanto agonistas do receptor S1P1. Descrição da Invenção A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I) que são agonistas para o receptor S1P1/EDG1 acoplado a proteína G e têm um efeito de imuno-modulação poderoso e de longa duração que é conseguido pela redução do número de linfócitos-T e -B circulantes e infiltrantes, sem afetar a sua maturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos-T / -B circulantes como um resultado do agonismo S1P1/EDG1, possivelmente em combinação com o aperfeiçoamento observado da função de camada de células endoteliais com ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostos de utilidade para tratar enfermidade inflamatória descontrolada e aperfeiçoar a funcionalidade vascular.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com drogas padrão inibidoras de ativação de célula-T, para proporcionar uma nova terapia de imuno-modulação com uma propensão reduzida para infecções quando comparada com a terapia imunossupressora padrão. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com dosagens reduzidas de terapias imunossupressoras tradicionais, para proporcionar por um lado atividade de imuno-modulação efetiva, ao mesmo tempo em que, por outro lado, reduz o dano do órgão final associado com as doses mais altas de drogas imunossupressoras padrão. 5 A observação de função de camada de células endoteliais aperfeiçoada associada com ativação de S1P1/EDG1 proporciona benefícios adicionais dos compostos para aperfeiçoar a função vascular. A sequência de nucleação e a sequência de aminoácidos para o receptor de S1P1/EDG1 humano são conhecidas na técnica e encontram-se publicadas, por exemplo, em : Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308-9313 ; WO 91/15583 publicada em 17 de outubro de 19 91; WO 99/46277 publicada em 16 de setembro de 1999. A potência e eficácia dos compostos da Fórmula (I) são avaliadas utilizando-se um ensaio GTP S para determinar valores de EC50 e pela medição dos linfócitos circulantes no rato depois de administração oral, respectivamente (vide nos Exemplos).
Os termos gerais usados anteriormente e posteriormente neste contexto têm preferentemente, dentro desta descrição, os seguintes significados, a não ser que de outro modo indicado:
Onde se utiliza a forma plural para compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e assemelhados, isto também significa um único composto, sal ou assemelhado.
Qualquer referência anterior ou posterior neste contexto a um composto da fórmula (I) deve ser compreendida como referindo-se também a sais, 6 especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um composto da fórmula (I), como apropriada e oportuna. 0 termo Ci-5-alquilo, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou preferentemente normal, saturados, com de um a cinco átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos Ci_5-alquilo são metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, e n-pentilo. 0 termo Ci-4-alquilo, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou preferentemente normal, saturados, com de um a quatro átomos de carbono, preferentemente de um a três átomos de carbono, isto é, Ci-3-alquilo. Exemplos preferidos de grupos de Ci-4-alquilo são metilo, etilo, e n-propilo.
De forma assemelhada, o termo C2-5-alquilo, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou normal, saturados, com de dois a cinco átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos de C2-s-alquilo são etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, e iso-pentilo. 0 termo Ci-4-alcoxi, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-0, em que R é um Ci_4-alquilo. Exemplos preferidos de grupos Ci_4-alcoxi são metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, e iso-butoxi. 7 0 termo C2-5-alcoxi, isoladamente ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-0, em que R é um C2-5-alquilo. 0 termo halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo, preferentemente fluoro ou cloro.
Os sais são preferentemente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) . 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição de ácido e/ou base inorgânicos ou orgânicos, não tóxicos, Lit.: por exemplo, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Os compostos da Fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos.
Subst ituintes em uma ligação dupla ou um anel podem estar presentes na forma cis- (= Z-) ou trans (= E-) a não ser que de outro modo indicado. Deste modo, os compostos da Fórmula (I) podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida daqueles versados na técnica. i) A invenção refere-se a novos compostos de tiofeno da Fórmula (I), 8 R3 R4
em que A representa *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH=CH-,
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I); R1 representa C2_5-alquilo; R2 representa hidrogénio, metilo ou etilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa metilo, etilo ou metoxi; R5 representa -CH2- (CH2) n-NHS02R51, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHS02R51, -CH2-(CH2) n-NHCOR52, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR52, -CH2-(CH2) n-CONR53R54, -CO-NHR53, 1-(3-carboxi-azetidinil) - 9 2- acetilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1—(3— carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi-azetidinilo)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)- 3- propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, hidroxi, hidroxi-C2^5-alcoxi, di-(hidroxi-Ci^-alquilo) -
Ci_4-alcoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NHS02R51, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R51, -OCH2-(CH2)n,-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52; R51 representa Ci^-alquilo, metilamino, etilamino, ou dimetilamino; R52 representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, ou 2,3-di-hidroxipropilo; R53 representa hidrogénio, Ci_3-alquilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2,3-di-hidroxipropilo, carboximetilo, 1-(Ci_5-alquilcarboxi)-metilo, 2-carboxietilo, ou 2-(Ci-5-alquilcarboxi) -etilo; R54 representa hidrogénio, ou metilo; m representa o inteiro 1 ou 2; n representa 0, 1, ou 2; e R6 representa metilo, etilo ou halogéneo; e os seus sais. ii) Uma concretização particular da invenção refere-se a derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa 10
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais. iii) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais. iv) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa 11 * Ν
y V--'\ / N—O .0. \\ em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais. v) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais. vi) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
e os seus sars. vii) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vi), em que R1 representa n-propilo ou isobutilo, e os seus sais.
viii) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vn) , em que R 12 representa hidrogénio ou metilo, e os seus sais. ix) Uma concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a vii), em que R2 representa hidrogénio, e os seus sais. x) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R5 representa -CH2-(CH2) n-NHCOR52, - (CH2) nCH (OH)-CH2-NHCOR52, hidroxi, hidroxi-C2-5-alcoxi, di-(hidroxi-Ci-4-alquil) -Ci-4-alcoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52, e os seus sais. xi) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R5 representa hidroxi, hidroxi-C2-5-alcoxi, di-(hidroxi-Ci_ 4-alquil)-Ci_4-alcoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, 2-hidroxi- 3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais. xii) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2,3-di- hidroxipropoxi, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52, e os seus sais. xiii) Outra concretização preferida da invenção 13 refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix) , em que R5 representa 2,3-di-hidroxipropoxi, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52, em que R52 representa hidroximetilo, e os seus sais. xiv) Uma concretização especialmente preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a concretização i), em que A representa
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I); R1 representa n-propilo ou isobutilo; R2 representa hidrogénio; R3 representa hidrogénio; R4 representa metilo, etilo ou metoxi; R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52; e R6 representa metilo, etilo ou cloro; e os seus sais. xv) Compostos de tiofeno especialmente preferidos de acordo com a Fórmula (I) são: (2R)-N-(3—{4—[5—(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,β-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2S)-N-(3—{4—[5—(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butil-tiofeno-2-il)- 14 [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2 hidroxi-acetamida, (2S)-N-(3-{2-eti1-6-metil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2 hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2-eti1-6-metil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il) [1.2.4] oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, 15 (2S)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il) [1,2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-β-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, (2R)-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il) - [1.3.4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2 diol, (2S)—3—{4—[5—(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2 diol, (2R)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il ) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida, (2 S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida, (2R)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il ) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-eti1-6-meti1-fenoxi}-propil)-acetamida, e (2 S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-6-metil- 16 fenoxi}-propil)-acetamida, e os sais destes compostos. xvi) Outros compostos de tiofeno especialmente preferidos de acordo com a Fórmula (I) são: 2-hidroxi-N-((2S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida, N-((2S)—3—{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-l,2-diol, (2S)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)- [1.3.4] oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol, N-((2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil )-2-hidroxi-acetamida, e N-((2S)—3—{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, e os sais destes compostos.
Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica ou 17 parentérica. A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation e Fórmulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science e Practice de Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College de Pharmacy e Science) ao levar os compostos descritos da Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.
As composições farmacêuticas que compreendem um a composto da Fórmula (I) são de utilidade para a prevenção e/ou tratamento de enfermidades ou distúrbios associados com o sistema imune ativado.
Essas enfermidades ou distúrbios são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados, tecido ou células; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro proporcionadas por transplantes; síndromes autoimunes incluindo artrite reumatóide; lúpus sistémico eritematoso; síndrome de antifosfolipídeos; tireoidite de Hashimoto; tireoidite 18 linfocítica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I; uveite; episclerite; esclerite; doença de Kawasaki, uveo-retinite; uveite posterior; uveite associada com doença de Behcet; sindrome de uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia de aloenxerto crónica; enfermidades de autoimunização pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; enfermidades da pele inflamatórias e hiperproliferantes; psoriase; artrite psoriática; dermatite atópica; miopatia; miosite; osteomielite; dermatite de contacto; dermatite eczematosa; dermatite seborréica; liguem planus; pênfigo; bulous penfigóide; epidermolise bulosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea; acne; escleroderma; alopecia areata; ceratoconjuntivite; conjuntivite vernal; ceratite; ceratite herpética; distrofia epitelial de córnea; leucoma corneai; pênfigos ocular; úlcera de Mooren; ceratite ulcerativa; esclerite; oftalmopatia de Graves; sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias de pólen; enfermidade de via aérea obstrutiva reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma de poeira; asma crónica ou inveterada; asma recente e hiper-sensibilidade de via aérea; bronquiolite; bronquite; endometriose; orquite; úlceras gástricas; enfermidades esquêmicas do intestino; enfermidades inflamatórias do intestino; enterocolite necrótica; lesões intestinais 19 19 osso alveolar, associadas com queimaduras térmicas; enfermidade celíaca; proctite; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; doença de Crohn; colite ulcerosa; dano vascular causado por enfermidades esquêmicas e trombose; aterosclerose; coração atacado de degeneração adiposa; miocardite; infarto cardíaco; síndrome de aortite; caquexia devida a enfermidade virai; trombose vascular; enxaqueca; renite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; nefrite tubulointersticial; cistite intersticial; miosite múltipla; síndrome de Guillain-Barré; doença de Meniere; polineurite; neurite múltipla; mielite; mononeurite; radiculopatia; hipertiroidismo; doença de Basedow; tirotoxicose; aplasia de células vermelhas pura; anemia aplástica; anemia hipoplástia; púrpura trombocitopênica idiopática; anemia hemolítica autoimune; trombocitopenia autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; pulmão fibróide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgaris; ictiose vulgaris; sensibilidade fotoalérgica; linfoma de célula T cutâneo; poliartrite nodosa; córea de Huntington; córea de Sydenham; miocardose; miocardite; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adipose; fascite eosinófila; lesões de gingiva, periodontio, 20 substância óssea dentis; alopecia padrão ou alopecia senil masculina; distrofia muscular; pioderma; sindrome de Sezary; hipofisite; insuficiência ad-renal crónica; doença de Addison; danos de isquemia-reperfusão de órgãos que ocorre na preservação; choque de endotoxinas; colite pseudomembranosa; colite provocada por drogas ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crónica; câncer de pulmão; malignidade de origem linfóide; leucemias linfociticas aguda ou crónica; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatrização vítrea; queima por álcali corneana; eritema de dermatite; dermatite ballous; dermatite de cimento; gingivite; periodontite; septicemia; pancreatite; enfermidade de artérias periféricas; carcinogênese; tumores de câncer sólido; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; reseção parcial do fígado; necrose aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; falência hepática; falência hepática fulminante; falência hepática de início recente; e falência do fígado "aguda-em-crónica".
Enfermidades ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ou prevenidos com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados tais como rins, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; 21 enfermidades de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante de células de tronco; síndromes autoimune incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, psoríase, artrite psoriatica, tiroidite, tal como tiroidite de Hashimoto, uveo-retinite; enfermidades atópicas, tais como renite, conjuntivite, dermatite; asma; diabetes do tipo I; enfermidades autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
Enfermidades ou distúrbios particularmente preferidos a serem tratados e/ou prevenidos com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados selecionados a partir de rins, fígado, coração e pulmão; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro proporcionados por transplantes de células tronco; síndromes de autoimune selecionadas a partir de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, e tirodite de Hashimoto; e dermatite atópica. A presente invenção também se refere a compostos para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da Fórmula (I). 22
Além disso, compostos da Fórmula (I) são igualmente úteis, em combinação com um ou vários agentes de imunomodulação, para a prevenção e/ou tratamento das enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto. De acordo com uma concretização preferida da invenção, os ditos agentes são selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosteróides, NSAIDs, drogas citotóxicas, inibidores de moléculas de aderência, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas a receptores de citoquinas receptores de citoquinas recombinantes. A presente invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para o uso em combinação com um ou vários agentes de imunomodulação, para a prevenção ou tratamento de enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser manufaturados por meio dos métodos apresentados adiante, pelos métodos dados nos Exemplos ou por meio de métodos análogos. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica mediante procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos da fórmula (I) da presente invenção 23 podem ser preparados de acordo com a sequência geral de reações salientadas mais adiante. Encontram-se descritas tão somente umas poucas das possibilidades sintéticas que conduzem aos compostos da fórmula (I). 23
Estrutura 1 Estrutura 2
No caso em que A representa -CO-CH=CH-, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 1 com um composto da Estrutura 2 na presença de uma base ou de um ácido. Os grupos funcionais presentes nos resíduos R3 a R6 podem requerer proteção temporária ou podem mesmo ser introduzidos em etapas adicionais que seguem a reação de condensação. Os compostos da fórmula (I) em que A representa -CO-CH2-CH2- podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (I) em que A representa -CO-CH=CH- com hidrogénio na presença de um catalisador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, e assemelhados em um solvente tal como etanol, metanol, THF, e outros, ou as suas misturas.
Estrutura 3 Estrutura 4 24
Um composto da Estrutura 1 pode ser preparado pela reação de um composto da Estrutura 3 com um reagente Grignard de metilo ou pelo tratamento de um composto da Estrutura 4 com 2 equivalentes de metil-lítio em um solvente tal como dietil éter, THF, e outros sob temperaturas situadas entre -20 e 50°C. O composto de amida Weinreb da Estrutura 3 é preparado por tratamento de um composto da Estrutura 4 com cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina na presença de reagente de acoplamento tal como EDC, DCC, e outros (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility de Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application de N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993) .
Compostos da fórmula (I) que representam um derivado de 5-tienil-[1,2,4]oxadiazol, são preparados 25 pela reação de um composto da Estrutura 5 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético e outros, sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais como ácidos (por exemplo, TFA, ácido acético, HC1, e outros), bases (por exemplo, NaH, NaOAc, Na2CC>3, K2CO3, triet ilamina, e outros), sais de tetraalquilamónio, ou agentes de remoção de água (por exemplo, cloreto de oxalilo, um anidrido de ácido carboxilico, POCI3, PC15, P4O10, crivos moleculares, hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamónio (Burgess reagent), e outros) (Lit.: e.g. A. R.
Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441- 1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganlc Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292) .
Os compostos da Estrutura 5 podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 4 com um composto da Estrutura 6 em um solvente tal como DMF, THF, DCM, e outros, na presença ou ausência de um ou 26 mais agentes de acoplamento, tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, e outros e na presença ou ausência de uma base, tais como trietilamina, base de Hunig, NaH, K2CO3, e outros (Lit.: por exemplo, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; e a literatura citada anteriormente).
HO-
Estrutura 6
Os compostos da fórmula (I) que representam um derivado de 3-tienil-[1,2,4]oxadiazol são preparados de uma maneira análoga (Lit.: por exemplo, T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) pela reação de um composto da Estrutura 7 com um composto da Estrutura 8 e subsequente ciclização do correspondente intermediário de éster de hidroxiamidina. R3 R4
Estrutura 8
Estrutura 7
Os compostos da Estrutura 6 e 7 podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 9 e 10, respectivamente, com hidroxilamina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol, piridina, 27 e outros, na presença ou ausência de uma base, tais como Na2CC>3, K2CO3, terc-butilato de potássio, trietilamina, e outros (Lit.: por exemplo, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H.
Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K.
Heterocycles 60 (2003) , 2287-2292). R3 R4 / R1\ ^•S NC \ < \ // R5 ) CN V r2/X Estrutura 9 Estrutura 10
Na dependência da natureza das funcionalidades presentes nos resíduos R3 a R6 nas Estruturas 2, 5, 6, 8, e 9, estas funcionalidades podem requerer proteção temporária. Grupos de proteção apropriados são conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, um grupo de benzilo ou de trialquilsililo para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol, e outros. Estes grupos de proteção podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 28
Alternativamente, os resíduos desejados R3 a R6, em particular R5, também podem ser introduzidos nas etapas posteriores que se seguem ao acoplamento dos compostos de tiofeno das Estruturas 1, 4 e 7 com os derivados de fenilo da Estrutura 2, 6 e 8 por utilização de um precursor adequado de um composto da Estrutura 2, 6 e 8. Os compostos de fenilo da Estrutura 2, 6, 8 e 9 ou seus precursores encontram-se disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com procedimentos conhecidos de uma pessoa versada na técnica.
Os compostos da fórmula (I) que representam um 2-tienil-[1,3,4]oxadiazol ou um derivado de 2-tienil-[ 1,3,4]tiadiazol são preparados similarmente pela reação de um composto da Estrutura 4 com hidrazina (pela utilização de um reagente de acoplamento tal como TBTU, DCC, EDO, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI, e outros) para formar um composto da Estrutura 11 que é então acoplado com um composto da Estrutura 8 para proporcionar um composto da Estrutura 12. Um composto da Estrutura 12 também pode ser preparado pela seguinte ordem de reação inversa, isto é, acoplando primeiro um composto da Estrutura 8 com hidrazina seguido por reação do 29 correspondente intermediário de hidrazida com um composto da Estrutura 4. Desidratação de um composto da Estrutura 12 para formar o derivado de 2-tienil-[ 1,3,4]oxadiazol desejado é afetada pelo tratamento de um composto da Estrutura 12 com um reagente tal como POCI3, CCI4 ou CBr4 em combinação com trifenilfosfina, P205, reagente de Burgess, e outros em um solvente tal como tolueno, acetonitrilo, dioxano, THF, ou CHCI3 a temperaturas entre 20 e 120°C na presença ou ausência de irradiação de microondas. (Lit.: e.g. Μ. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). De forma assemelhada, obtêm-se derivados de 2-tienil-[1,3,4]tiadiazol por ciclização de um composto da Estrutura 12 com reagente de Lawesson opcionalmente em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, ou acetonitrilo sob temperaturas elevadas, com ou sem irradiação de microondas (Lit.: e.g. A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Vided, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929) .
Estrutura 13 30
Os compostos da fórmula (I) que representam um 5-tienil-oxazol ou um derivado de 5-tienil-tiazol são preparados por tratamento de um composto da Estrutura 13 seja com POCI3, PCI5, I2 em combinação com trifenilfosfina e trietilamina, reagente de Burgess, anidrido trifluoracético, e outros em um solvente, tal como tolueno, benzeno, dioxano, ou THF a temperaturas entre 20 e 120°C, ou com reagente de Lawesson, opcionalmente em combinação com P2S5, na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, ou acetonitrilo a temperatures elevadas com ou sem irradiação de microondas como mencionado anteriormente (Lit.: eg N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). Os compostos da Estrutura 13 são preparados pela reação de um composto da Estrutura 14 com um composto da Estrutura 9. A aminocetona da Estrutura 14 pode ser preparada a partir de um composto da Estrutura 1 por procedimentos dados na literatura (por exemplo, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538 ; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. . L. Benichon, S . Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J.
Med. Chem. 15 (1980) 263-268). Os compostos da fórmula (I) que representam um 2-tienil-oxazol ou um derivado de 2-tienil-tiazol são preparados de uma maneira análoga a partir de um composto da Estrutura 15 e um 31 composto da Estrutura 4.
Estrutura 14 Estrutura 15
Alternativamente, as ligações entre o tiofeno ou o anel de fenilo e o anel heteroaromático de 5 elementos central também pode ser formado por aplicação de reações de acoplamento transverso catalisadas por paládio.
Estrutura 16
Os compostos da Estrutura 4 podem ser preparados por alquilação de um ácido de tiofeno-2-carboxílico da Estrutura 16 de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, D. W. Knight, A. P. Nott, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1983 791-794). Os ácidos de tiofeno-2-carboxílicos da Estrutura 16 ou seus ésteres de metilo ou etilo encontram-se ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados seguindo-se procedimentos da literatura (por exemplo, S. Gronowitz, T. Klingstedt, L. Svensson, U. Hansson, Lipids 28 (1993) 889-897). 32 I ,Br- R2
Estrutura 17
Os compostos da Estrutura 4 também podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 17, em que R representa metilo, etilo, terc. butilo, e outros com um 2,4, β-trialcenilciclotriboroxano sob condições de Suzuki (Lit.: e.g. F. Kerins, D. F. 0'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) para proporcionarem um composto da Estrutura 18, em que R representa metilo, etilo, terc.-butilo, e outros e Ra e Rb os dois representam independentemente hidrogénio, metilo, etilo, e outros, que na hidrogenação e subsequente clivagem de éster fornece o composto desejado da Estrutura 4. Os compostos da Estrutura 17 encontram-se disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com procedimentos da literatura. COOMe, COOEt
Estrutura 19 Estrutura 20 Estrutura 21
Os compostos da Estrutura 4, em que R2 representa metilo ou etilo, também podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 19, em que Rc representa etilo ou n-propilo, com P0C13 em DMF sob 33 condições de Vilsmeyer para proporcionar um composto da Estrutura 20 (Lit.: por exemplo, G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Dréan, M. Pulst, A. Selmi, M. Weissenfels, Buli. Soc. Chim. Fr. 131 (1994) 167-172). O composto da Estrutura 20 é tratado com um éster de ácido mercaptoacético na presença de uma base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, K terc-butóxido, e outros, em THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, e outros, ou as suas misturas, para formar um intermediário da Estrutura 21. Ciclização sob condições básicas utilizando-se uma base não aquosa, tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU, e outros, em um solvente tal como metanol, etanol, THF, DMF, e outros, ou as suas misturas, preferentemente sob temperaturas elevadas, seguido por saponificação com uma base aquosa, tal como NaOH aq., LiOH aq., KOH aq., e outros, ou um ácido tal como HC1 aq., TFA, e outros, em um solvente, tal como água, etanol, metanol, THF, e outros, ou as suas misturas, fornece os compostos da Estrutura 4. O tratamento de um composto da Estrutura 20 com mercaptoacetonitrilo, que pode ser gerado in situ a partir de éster S-cianometilo de ácido tioacético, pode fornecer ainda um composto da Estrutura 10.
Os métodos que realizam a transformação de um composto da Estrutura 4 em um composto da Estrutura 10, ou o oposto, são conhecidos da pessoa versada na técnica. 34
Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. Os compostos são caracterizados por ^-NMR (300 MHz) ou 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; desvios químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = simples, d = dupla, t = tripla; p = pêntupla, hex = hexet, hept = heptet, m = raiz espectroscópica múltipla, br = ampla, as constantes de acoplamento são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan
Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μιη, 120 Á, gradiente: 5-95% acetonitrilo em água, 1 min, com ácido trifluoroacético a 0,04%, fluxo: 4,5 ml/min) , tR é dado em min; por TLC (TLC-placas a partir da Merck, Silica gel 60 F254) ; ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC de preparação (coluna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μιη, gradiente: 10-95% acetonitrilo em água que contém 0,5% de ácido fórmico) ou por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, coluna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% metanol em água para metanol 100%).
Abreviaturas (conforme usadas neste contexto): aq. aquoso BSA albumina de soro bovino Bu butilo CC cromatografia de coluna 35 CDI carbonil diimidazol DBU l,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno DCC diciclo-hexilo carbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropil-etilomina, base de Hunig, etil- diisoproplamina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida Et etilo EtOH etanol h hora(s) HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia de liquido de alto desempenho KOtBu terc-butóxido de potássio LC-MS cromatografia de liquido - espectrometria de massa LDA diisopropil amida de litio Lit. literatura Me metilo min minuto(s) MPLC cromatografia de liquido de pressão média NaOAc acetato de sódio NMO N-metil-morfolina-N-óxido 36 org. orgânico
Ph fenilo prep. preparativo
PyBOP benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino- fosfónio-hexafluoro-fosfato rt temperatura ambiente sat. saturado S1P 1-fosfato de esfingosina TBME éter terc.-butil-metilico TBTU tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)- 1,2,3,3-tetrametilurónio TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina tR tempo de retenção Ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico
Uma solução de ácido tiofenocarboxílico (4,00 g, 30,9 mmol) em THF (24 ml) é adicionada gota a gota por meio de uma seringa a uma solução de LDA submetida a agitação (32,5 ml, 2 M em tolueno) em THF (40 ml) refrigerada para -78°C. A temperatura da reação é mantida a -78°C durante 10 min antes de ser adicionado iodoetano (4,87 g, 30,9 mmol). A mistura é submetida a agitação a -78°C durante 1 h e é então deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A reação 37
é esfriada rapidamente pela adição de água. A mistura é acidulada e extraída três vezes com dietil éter. Os extratos orgânicos são submetidos a secagem sobre MgSCh, filtrados e evaporados. 0 produto bruto é purificado por MPLC em gel de sílica de fase inversa para proporcionar o composto do título (1,10 g) na forma de um sólido acastanhado; LC-MS: tR = 0,80 min, ΧΗ NMR (CDC13) : δ 1,34 (t, J= 7,3 Hz, 3 H) , 2,90 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,84 (d, J= 3,5 Hz, 1 H) , 7,73 (d, J = 3,8 Hz, 1 H). Ácido 5-n-propil-tiofeno-2-carboxílico
O composto do título é preparado em analogia ao ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico partindo-se de ácido 2-tiofenocarboxílico e 1-iodopropano; LC-MS: tR = 0,87 min, 1 H NMR (CDCI3) : δ 0, 99 (t, J - = 7,0 Hz, 3 H) , 1,74 (hex, J = 7, 3 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) , 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) , 7, 73 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) Ácido 5-n-butil-tiofeno-2-carboxílico
O composto do título é preparado em analogia ao ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico partindo-se de ácido 2-tiofenocarboxílico e 1-iodobutano; LC-MS: tR = 0,92 min. 38 Ácido 5-isobutil-tiofeno-2-carboxílico
A uma solução de ácido 2-tiofeno-carboxílico (4,16 g, 32,1 mmol) em THF (200 ml) adiciona-se lentamente terc.butil-lítio (49 ml, 1,7 M solução em pentano, 83,6 mmol) a -78°C. A mistura é submetida a agitação a -78°C durante 30 min antes de se adicionar cuidadosamente isobutil-brometo (22,7 g, 160,7 mmol). A mistura é submetida a agitação a -78°C durante 5 h, então sob temperatura ambiente durante 16 h. A reação é resfriada rapidamente pela adição de água (400 ml) . A mistura é acidulada e extraída com EA. O extrato orgânico é submetido a secagem sobre MgS04, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por MPLC em gel de sílica de fase inversa para proporcionar o composto do título (1,67 g) na forma de um óleo acastanhado; LC-MS: tR = 0,91 min, 1 H NMR (CDC13) : δ 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 6 H), 1,94 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 7,0 Hz, 2 H) , 6,80 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) , 7, 73 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) . Ácido 5-(2-metil-propenil)-4-metil-tiofeno-2-carboxilico
a) A uma solução de 5-bromo-4-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (3,65 g, 15,53 mmol) em DME (30 39 ml), adiciona-se 2,4,6-tris-(2-metil-propenil)-ciclotriboroxano ((5,04 g, 15,53 mmol) F. Kerins, D. F. 0'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), 4968-4971) seguido por 2 M aq. K2CO3 (12 ml) . A solução é desgaseifiçada e colocada sob árgon antes de se adicionar Pd(PPh3)4 (366 mg, 0,317 mmol). A mistura é submetida a agitação a 80°C durante 10 h antes de ser refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com dietil éter (50 ml) e lavada com NaHCCd-solução aq. sat. (2x30 ml) . O extrato orgânico é submetido a secagem sobre MgS04, filtrado e concentrado para proporcionar éster metílico de ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno-2-carboxílico (4,08 g) na forma de um óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l]+ = 211,04. b) Uma solução de éster metílico de ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno-2-carboxílico (4,08 g, 19,4 mmol) em metanol (33 ml) é tratada com solução de LiOH aq. 2 N (10 ml). A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, então a 45 °C durante 3 h. A mistura de reação é diluída com éter dietílico. A camada orgânica é separada e extraída com água. A fase aq. combinada é acidulada com 1 M aq. HC1, e extraída duas vezes com éter dietílico. Os segundos extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados e concentrados para proporcionarem ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno-2-carboxílico (3,05 g) na forma de um sólido esbranquiçado; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 196,98. 40 1-(5-Isobutil-tiofeno-2-il)-etanona 40
A uma solução de ácido 5-isobutil-tiofeno-2-carboxílico (550 mg, 2,99 mmol) em éter dietílico (20 ml), uma solução de metil lítio (3,75 ml, 1,6 M em éter dietílico) é adicionada lentamente sob temperatura ambiente. A mistura de reação é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser cuidadosamente lavada duas vezes com água, submetida a secagem sobre MgSCg, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (336 mg) na forma de um óleo levemente amarelo, LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 183,07. 4,N-Di-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina
HN
0 composto do título é preparado a partir de 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzonitrilo que se encontra disponível comercialmente de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); ΧΗ NMR (CD3OD): δ 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H) . 41 4-Aliloxi-N-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina 41
0 composto do título é preparado por alilação de 4-hidroxi-3,5-dimetil-benzonitrilo que se encontra disponível comercialmente com alilbrometo na presença de NaOH em isopropanol sob temperatura ambiente. 0 nitrilo é então transformado para a hidroxiamidina de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); ΧΗ NMR (CD30D) : δ 7,27 (s, 2 H) , 6,10 (m, 1 H) , 5,42 (m, 1 H) , 5,26 (m, 1 H) , 4,31 (dt, J = 5,6, 1,5
Hz, 2 H) , 2,29 (s, 6 H) . 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil-benzamidina
HN
0 composto do título é preparado a partir de 2-etil-6-metil-fenol disponível comercialmente seguindo-se os procedimentos da literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265- 13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; ΤΗ NMR (D6-DMSO): δ 9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H) , 2,55 (q, 42 J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H) , 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . 4-Aliloxi-3-etil-N-hidroxi-5-metil-benzamidina
O composto do título é preparado por alilação de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldeído o qual é preparado a partir de 2-etil-6-metil-fenol seguindo-se procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di- hidroxi-5-metil-benzamidina). O aldeído é então transformado na correspondente hidroxiamidina de acordo com procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil-benzamidina); LC-MS: tR = 0,72 min, [M+l ]+ = 235, 09; 2Η NMR (CD3OD) : δ 7,31 (s, 1 H) , 7,29 (s, 1 H), 6,10 (m, 1 H), 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1 H), 4,81 (s br, 3H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) , 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 H) , 2,30 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H). 3,5-Dietil-4,N-di-hidroxi-benzamidina
HN
O composto do título é preparado a partir de 2,6-dietilanilina disponível comercialmente sequindo-se procedimentos da literatura (G. G. Ecke, J. P. 43
Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; e literatura citada para 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil-benzamidina). 4-Aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina nh a''
0 composto do titulo é preparado a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldeído disponível comercialmente seguindo-se procedimentos da literatura (referências citadas para 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil-benzamidina); LC-MS: tR = 0,64 min; [M+l]+ = 223,24; 1H NMR (D6-DMSO) : δ 9, • 33 (s br, 1H) r 7, 30 (d r J = 8, 2 Hz, 1H) , 6,60 (d, j = 2,3 Hz, 1H) , 6 , 50 (dd, j = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,10- -5, 94 (m, 1H ), 5,50 (s, 2H) , 5) , 40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5, 24 (d, J = 10,6 Hz, 1H) , 4, 57 (d, J = 4, 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H) .
Hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico
a) Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetil-fenol (20,1 g, 100 mmol) e alilcloreto (32,7 g, 428 mmol) em 3 N 44 aq. NaOH (100 ml) e isopropanol (250 ml) é submetida a agitação a 60°C durante 15 h antes de ser diluído com 1 N aq. NaOH (100 ml) . A mistura é extraída com éter dietílico (300 ml, 150 ml) e os extratos orgânicos combinados são lavados com 1 N aq. NaOH (2x100 ml), 1 M aq. NaH2P04 (50 ml), submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados e concentrados para proporcionarem 2-aliloxi-5-bromo-l,3-dimetil-benzeno (23,6 g) na forma de um óleo amarelo, LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 241,20.
b) A uma solução de 2-aliloxi-5-bromo-l,3-dimetil-benzeno (23,6 g, 98,0 mmol) em THF (150 ml) adiciona-se a -75°C uma solução de n-BuLi (90 ml, 1,5 M em éter dietílico). A temperatura permanece a -75°C. A mistura é submetida a agitação durante 30 min e então transferida via cânula de ponta dupla para uma solução de dimetilcarbonato refrigerada (0°C) (21,4 g, 238 mmol) em THF (90 ml). A mistura é submetida a agitação durante 2 h a 0°C, então aquecida para temperatura ambiente durante 15 h. O solvente da mistura é evaporado e re-evaporado a partir de etanol (200 ml) para remover a maior parte do produto colateral de butilacetato. A mistura é coletada em 2 N aq. LiOH (150 ml) e EtOH (200 ml) e submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, então a 60°C durante 1 h. O etanol é evaporado e a mistura restante é diluída com 0,5 N aq. NaOH e extraída com éter dietílico (200 ml). O extrato orgânico é lavado com 1M aq. NaOH (5 x 50 ml) e as lavagens aquosas combinadas 45 são re-extraídas com éter (100 ml) . A fase aquosa é acidulada com 25% aq. HC1 e extraída com DCM (5 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados, evaporados e submetidos a secagem sob vácuo a 60°C durante 15 h para proporcionarem ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico (8,0) na forma de um sólido castanho amarelado. LC-MS: tR = 0,90 min. c) A uma solução de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico (5,26 g, 25,5 mmol) em CHCI3 (75 ml), adiciona-se tionilcloreto (7,5 ml, 103 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura é submetida a refluxo durante 2 h antes de o solvente ser evaporado para proporcionar cloreto de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico bruto na forma de um óleo acastanhado. A uma solução de cloreto ácido em DCM (50 ml), adiciona-se hidrazina (75 ml de uma solução 1 M em THF) em DCM (250 ml) a 0°C. A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 15 h antes de ser diluída com éter dietílico e extraída com HC1 1 N aq. (75 ml, então 5x50 ml) . Os extratos aquosos combinados são basificados pela adição de solução de KOH aq. a 33% e extraídos com DCM (5x50 ml). Os extratos de DCM combinados são submetidos a secagem sobre Na2S04, filtrados e evaporados para proporcionarem hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico (5,39 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+l]+ = 221,20; ΤΗ NMR (D6-DMSO) : δ 2,22 (s, 6 H) , 4,28-4,37 46 (m, 2 H), 4,39 (s, 2 H) , 5,19-5,28 (m, 1 H), 5,36-5, 47 (m, 1 H) , 6,00-6,15 (m, 1 H) , 7,49 (s, 2 H) , 9,55 (s, 1 H) .
Hidrazida de ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzóico
Prepara-se hidrazida de ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzóico em analogia a hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico partindo-se de ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzóico; LC-MS: tR = 0,81 min; [M+l]+ = 271,41.
Hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico
O
a) A uma solução de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldeído (34,9 g, 0,213 mol, preparado a partir de 2-etil-6-metil-fenol de acordo com a literatura citada para 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil-benzamidina) em acetonitrilo (350 ml), adiciona-se K2C03 (58,7 g, 0,425 mol) e benzilbrometo (36,4 g, 0,213 mol) . A mistura é submetida a agitação a 60°C durante 2 h antes de ser 47 refrigerada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos são lavados com água e concentrados para proporcionarem 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzaldeído bruto (45 g) na forma de um óleo de cor laranja. 1H NMR (CDC13) : δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) , 2,40 (s, 3 H) , 2,77 (q, J= 7,8 Hz, 2 H) , 4,90 (s, 2 H) , 7,31-7,52 (m, 5 H), 7,62 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) , 9,94 (s, 1 H) . b) A uma mistura de 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzaldeído (132 g, 0,519 mol) e 2-metil-2-buteno (364 g, 5,19 mol) em terc.-butanol (1500 ml), adiciona-se uma solução de di-hidrato de NaH2P04 (249 g, 2,08 mol) em água (1500 ml). A esta mistura, adiciona-se NaC102 (187,8 g, 2,08 mol) por partes. A temperatura da mistura de reação é mantida abaixo de 30°C, e observa- se o desprendimento de gás. Na conclusão da adição, a mistura bifásica cor laranja é bem submetida a agitação durante 3 h antes de ser diluída com TBME (1500 ml) . A camada orgânica é separada e lavada com solução de NaHS aq. a 20% (1500 ml) e água (500 ml) . A fase orgânica é então extraída três vezes com 0,5 N aq. NaOH (1000 ml), a fase aquosa é acidulada com aq. HC1 a 25% (500 ml) e extraída duas vezes com TBME (1000 ml) . Estes extratos orgânicos são combinados e evaporados para secagem para proporcionarem ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico; ΤΗ NMR (Dg-DMSO) : δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H) , 2,67 (q, J= 7,5 Hz, 2 H) , 48 4,86 (s, 2 Η), 7,34-7,53 (m, 5 Η), 7,68 (s, 2 Η), 12,70 (s, 1 Η) . c) Converte-se ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico para hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico seguindo-se a etapa c) da preparação de hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+l]+ = 285,44. Éster 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetilico de ácido metanossulfónico
O
II
O composto do titulo é preparado seguindo-se os procedimentos apresentados em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
Exemplo 1
a) A uma solução de ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxilico (502 mg, 3,21 mmol) e DIPEA (1,04 g, 8,03 mmol) em DCM (16 ml), adiciona-se TBTU (1,13 g, 3,53 mmol) a 0°C. A mistura é submetida a agitação a 0°C durante 1 h antes de a reação ser resfriada 49 rapidamente com água (2 ml) . O DCM é evaporado e o resíduo restante é diluído com EA, lavado com solução de NaHCCb aq. sat. e água, submetido a secagem sobre MgSC>4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cristalização a partir de acetonitrilo para proporcionar éster de (4,N-di-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina) de ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico (600 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 319,02. b) Uma solução de éster de (4,N-di-hidroxi-3,5-dimetil-benzamidina) de ácido 5-etil-tiofeno-2-carboxílico (600 mg, 1,88 mmol) em dioxano (40 ml) é submetida a agitação a 100°C durante 18 h. O solvente é evaporado e o resíduo é separado por CC em eluição de gel de sílica com heptanao: EA 4:1 para proporcionar 4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimet il-f enol (525 mg) na forma de um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 301,11.
Exemplo 2
Prepara-se 2,6-dimetil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol em analogia ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 315,35. 50
Exemplo 3 Prepara-se 4-[5-(5-butil-tiofeno-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenol em analogia ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 329,15 . Exemplo 4 Ό P—N Prepara-se 4 - [5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenol em analogia ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 329,09. Exemplo 5 O-N 1 OH A uma solução de 4-[ 5-(5-etil-tiofeno-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenol (79 mg, 0,263 mmol) em isopropanol (3 ml) e 3 N aq. NaOH (0,6 ml), adiciona-se (R)-3-cloro-propano-l,2-diol (148 mg, 1,31 mmol) . A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h, então a 65°C durante 16 h antes de ser adicionada outra parte de (R)-3-cloro-propano-1,2-diol (119 mg, 1,05 mmol). Continua- 51 se com a agitação a 65°C durante 24 h. A mistura de reação é diluída com água e extraída com éter dietílico. 0 extrato orgânico é submetido a secagem sobre MgSC>4, filtrado e evaporado. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM contendo 4% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar (2R)-3-{4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1, 2-diol na forma de um sólido esbranquiçado; LC-MS: tR =
0,99 min; [M+l]+ = 3 75, , 13 ; th NMR (CDCI3) • δ 7, 83 (s 2H) , O 00 (d, J = 3,8 Hz, r 1H) , 6 ,93 (d, J = 3,8 Hz 1H) , 4,20- 1—1 \—1 1 1H) , 3, 97-3, 93 (m, 1H) , , 3 ,91 (dd, = 11, .5, 4 ,3 Hz, 1H) , 3, , 85 (dd, J = = 11 ,5, 5, 5 Hz, 1H) 2,97 (q, - J = 7,5 Hz , 2 H) , 2,3S > (s , 6 H) , 1, 41 (t, J 7,5 Hz, 3H). Exemplos 6 a 12
Os exemplos seguintes são preparados em analogia ao Exemplo 5 partindo-se dos Exemplos indicados utilizando-se seja (R)_ ou (S)-3-cloro-propano-l,2-diol: 52
Exemplo Partindo--se do exemplo Ra Rb LC-MS tR (min) [M+H] + 6 1 et ilo ÒH 0, 99 375,01 7 2 n-propilo 0/γ~ΌΗ OH 1, 03 389,20 8 2 n-propilo ÒH 1, 00 389,38 9 3 n-butilo 0/γ~ΌΗ OH 1, 04 403,40 10 3 n-butilo ÒH 1, 06 403,11 11 4 isobutilo 0/γ~ΌΗ OH 1, 03 403,40 12 4 isobutilo ÒH 1, 06 403,05
Exemplo 12 ΤΗ NMR (CDC13) : δ 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 6 H) , 1,96 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 2,35 (s, 6 H), 2,76 (d, J= 7,0 Hz, 2 H), 3,76-3,94 (m, 4 H), 4,09-4,18 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 2 H) .
Exemplo 13
53 a) Submeteu-se a agitação uma mistura de 4—[5—(5— etil-tiofeno-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenol (367 mg, 1,22 mmol) e epicloro-hidrina (565 mg, 6,10 mmol) em isopropanol (20 ml) e 3 N aq. NaOH (6 ml) a 40°C durante 15 h. A mistura é diluída com éter dietílico, lavada com NaHC03 aq· sat. e água, submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano: EA 9:1 para proporcionar 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-5-(5-etil-tiofeno-2-il)- [1,2, 4] oxadiazol (123 mg) na forma de um óleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 357,11. b) Um solução de 3-(3,5-dimetil-4-oxiranilmetoxi- fenil)-5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol (123 mg, 0,345 mmol) em 7 N NH3 em metanol (10 ml) é submetida a agitação a 45°C durante 16 h. O solvente é evaporado e o resíduo é separado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM que contém 6% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar l-amino-3-{4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil- fenoxi}-propano-2-ol (35 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,84 min, [M+l]+ = 374,14. c) A uma solução fria (0°C) de l-amino-3-{4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-f enoxi}-propano-2-ol (32 mg, 86 μιηοΐ) em DCM (1 ml), DIPEA (45 mg, 345 μιηοΐ), adiciona-se ácido glicólico (13 mg, 172 μιηοΐ) e finalmente TBTU (33 mg, 101 μιηοΐ) . A mistura é submetida a agitação sob temperatura 54 ambiente durante 1 h antes de ser diluída com EA e lavada com água. A fase aquosa é extraída de volta com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados e evaporados. 0 produto bruto é purificado por cristalização a partir de acetonitrilo para proporcionar N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida (7 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 432,16.
Exemplos 14 a 16
Os exemplos seguintes são preparados em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do exemplo indicado:
Exemplo Partindo-se Ra LC- MS do Exemplo tR (min) [M+H] + 14 2 n-propilo 0,99 446,14 15 3 n-butilo 1,02 460,26 16 4 isobutilo 1,01 460,18
Exemplo 15 XH NMR(D6-DMSO) : δ 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) , 1,33-1,44 (m, 2 H), 1,63-1, 72 (m, 2 H) , 2,33 (s, 6 H) , 2,93 (t, j 55 = 7,5 Hz, 2 Η), 3,20-3,30 (m, χ H> _ „ 48 (m' 1 H)' n} ' 3,3 7-3/· 3,69-3,80 (m, 2 H) , 3,84 (d, j = ,, o q) / 3'91_ °/^ Hz, 2 3,99 (m, 1 H), 5,30 (d, J= 5,3 H7 π 5,56 (t' J = z' 1 H), 5,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J= 3,8 Hz i „ 69 (t' J= z' 1 H) , 7/ 6.0 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H) , 7,9o (d ^ 3,5 Hz' 1 H) *
Exemplo 16 ΤΗ NMR (D6-DMSO) : 8 0,92 (d, J* 6>4 H ^), 1( 83_ 2.00 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H) , 2, 7o ,, 7/0 HZ' 2 0 (d, j ** H), 3,14-3,27 (m, 2 H), 3,36-3,40 , 3,65-3,78 0 / 2 H) ' (m, 2 H), 3,81 (d, J= 5,6 Hz, 2 m . o,99 (m' 1 / 3,87"·7 Η), 5,26 (d, J= 5,0 Hz, 1 H) , 5 „ 5/6 Hz' 1 ' (t, J " H), 7,07 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 7,66 3 , 7'89 <d' J = 3,5 Hz, 1 H) .
Exemplo 17
Prepara-se (2R)-N-(3—{2,6-dimetil-4-[5'(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 2 e utilizando-se (R)-2-clorometil-oxirana como o agente de alquilação; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 446,20. 56
Exemplo 18
Prepara-se (2 S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 2 e utilizando-se (S)— 2 — clorometil-oxirana como o agente de alquilação; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 446 ,19 1 , H NMR (CDC13) : δ 1 ,04 (t , J = ' 7,3 Hz , 3 Η) , 1 ,72- -i, 84 (m, 2 H), 2,36 (s , 6 H) , 2,89 (t, J = 7,5 Hz, . 2 H) , 3 ,19 (s br, 1H), 3, 47- 3, 56 (m, 1 H) , 3,60 (s br, 1 H) , 3 , 73- 3,92 (m, 3 H) , 4, 18 (s, 2 H) , 6,90 (d, J = 3, 8 Hz, i h; >, 7,12 (t, J = 5, 8 Hz, 1 H), 7 ,78 (d, J = 3 ,8 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 2 H)
Exemplo 19
Prepara-se 2-etil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenol em analogia ao Exemplo 1 utilizando-se 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ = 343,02. 57
Exemplo 20 57
Prepara-se N-(3-{2-etil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 19; LC-MS: tR = 1,01 min; 1H NMR (CDC13) : δ 0,99 (d, J= 6,7 Hz, 3 H) , 1,29 (t, J= 7,6
Hz, 3 H), 1, 90-2, 05 (m, 1 H) , 2,35 (s, 3 H) , 2,57 (s br, 1H), 2,67-2,80 (m, 4 H), 3,23 (s br, 1H) , 3,44-3,56 (m, 1 H), 3, 72-3,92 (m, 3 H) , 4,14-4,22 (m, 3H) , 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,97 (t br, 1 H) , 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
Exemplo 21
H
a) A uma solução de ácido 5-isobutil-tiofeno-2-carboxilico (830 mg, 4,51 mmol) e DIPEA (680 mg, 5,27 mmol) em DCM (20 ml) adiciona-se TBTU (1,59 g, 4,96 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 45 min antes de se adicionar hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico (993 mg, 4,50 mmol). Prossegue-se com a agitação durante 2 h. A mistura é diluída com éter (200 ml) e lavada com HC1 1M aq. (3 x 50 ml), NaOH 1M 58 aq. (3 χ 50 ml) e salmoura (50 ml). O extrato orgânico é submetido a secagem sobre MgS04, filtrado e evaporado para proporcionar o N'-(5-isobutil-tiofeno-2-carbonil)-hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil-benzóico bruto (1,40 g) na forma de um óleo amarelo que se solidifica lentamente; LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 387,10. b) Uma solução de N '-(5-isobutil-tiofeno-2- carbonil) -hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil- benzóico O 1—1 g, 3,62 mmol) e reagente de Burgess (1,12 g, 4, 71 mmol) em THF (15 ml) é submetida a agitação a 110°C durante 3 min sob irradiação de microondas. A mistura é diluida com éter dietilico, lavada com água, submetida a secagem sobre MgS04, filtrada e evaporada. 0 produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de silica com heptano: EA 9:1 para proporcionar 2-(4-aliloxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(5- isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol (1,02 g) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,21 min, [M+l] + = 369,15. c) A uma solução de 2-(4-aliloxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxa-diazol (1,02 g, 2,77 mmol) em acetona (24 ml) e água (2,4 ml), adicionam-se NMO (1,85 g, 13,7 mmol) e 0s04 (128 mg, 13 pmol, na forma de uma solução a 2,5% em butanol) sob temperatura ambiente. A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h antes de ser diluida com água (50 ml) e extraída com EA (2x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados são submetidos a 59 secagem sobre Na2S04, filtrados e evap°raC*0S' ^ produto bruto é purificado por CC em eluiÇ^0 ^e"*· sílica com EA para proporcionar 3-{4-[5-(õ-isobutil tiofeno-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2, fenoxi}-propano-1,2-diol (680 mg) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 403,1^·
Exemplo 22
a) A uma solução de 3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2-diol (627 mg, 1,56 mmol) e DIPEA (311 mg, 2,41 mmol) em DCM (10 ml), adiciona-se cloreto de metanossulfonilo (207 mg, 1,81 mmol). A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente antes de adicionar-se outra parte de DIPEA (40 mg, 0,31 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (36 mg, 0,31 mmol). Continua-se com agitação durante 1 h antes de a reação ser resfriada rapidamente por adição de agua. A mistura é extraída com DCM. O extrato orgânico é lavado com água, submetido a secagem sobre MgS04, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano: EA 7:3 para proporcionar éster 2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi }-propílico de ácido metanossulfónico (220 mg) na 60 forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,08 min, [M+1 ] = 481,09. b) Uma solução de éster de 2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propílico de ácido metanossulfónico (220 mg, 0, 458 mmol) em THF (10 ml) e 7 N NH3 em metanol (10 ml) é submetida a agitação a 65°C durante 15 h. O solvente é evaporado e o resíduo é separado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM que contém 6% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar l-amino-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,β-dimetil-fenoxi}-propano-2-ol (110 mg) na forma de um óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,83 min, [M+l]+ = 402,48. c) A uma solução de l-amino-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil- fenoxi}-propano-2-ol (109 mg, 271 pmol) em DCM (10 ml), DIPEA (140 mg, 1, 086 mmo1) e ácido glicólico (41 mg, 543 pmol) seguido por TBTU (102 mg, 319 pmo1) é adicionado a 0°C. A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser diluída com EA e lavada com água. A fase aquosa é separada e extraída uma vez mais com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por cromatograf ia em placas de TLC de preparação com DCM que contém 4% de 7 N NH3 em metanol para proporcionar 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5- 61 isobutil-tiofeno-2-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida (31 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 460,51.
Exemplo 23
A uma solução de 1-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-etanona (336 mg, 1,84 mmol) e 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldeído (277 mg, 1,84 mmol) em etanol (6 ml), adiciona-se 5 N HC1 em isopropanol (2,5 ml). A solução escura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 6 h antes de o solvente ser removido in vacuo. O resíduo é dissolvido em EA (80 ml) e lavado com solução de NaHCCb aq. sat. (25 ml) e salmoura. As lavagens são extraídas de volta com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgS04, filtrados e evaporados para proporcionarem 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-propenona (682 mg) na forma de um pó amarelo; LC-MS: tR = 1, 10 min, [M+l]+ = 315,15. 62
A uma solução de 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-propenona (660 mg) em THF (10 ml) e etanol (5 ml), adiciona-se Pd/C (150 mg, 10% Pd) e a suspensão é submetida a agitação à temperatura ambiente sob 5 bar de H2 durante 23 h. Adiciona-se outra parte de Pd/C (150 mg) e prossegue-se com a agitação à temperatura ambiente sob 5 bar de H2 durante 8 h. O catalisador é removido por filtragem e o filtrado é evaporado para proporcionar 3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-propano-1-ona (554 mg) na forma de um óleo de cor laranja; LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 317,04.
Exemplo 25
Prepara-se 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[3-(5- 0,97 min, [M+l] isobutil-tiofeno-2-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida a partir do Exemplo 24 em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 448,21. 63
Exemplo 26
Prepara-se 2-etil-6-metil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol em analogia ao
Exemplo 1 partindo-se de ácido 5-propil-tiofeno-2-carboxílico e 3-etil-4,N-di-hidroxi-5-metil- benzamidina; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 329,14.
Exemplo 27
Prepara-se (2R)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5 —(5 — propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 26; LC-MS: tR =0,95 min, [M+l]+ = 460,15.
Exemplo 28
Prepara-se (2S)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5 —(5 — propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 partindo-se do Exemplo 26; LC-MS: tR = 0,95 64 min, [M+l]+ = 460,13.
Exemplo 29
Prepara-se 2-(4-benziloxi-3,5-dimetil-fenil)-5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol em analogia ao Exemplo 21 etapas a) e b) por acoplamento e ciclização de ácido 5-isobutil-tiofeno-2-carboxílico com hidrazida de ácido 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzóico, LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 437,17. A uma solução deste composto (2,83 g, 6,75 mmol) em etanol (50 ml) e THF (50 ml) adiciona-se Pd/C (10% Pd, 400 mg) e a pasta fluida é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 48 h sob 5 bar de H2. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado e o produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano: EA 8:25 para proporcionar 4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol (943 mg) na forma de um pó branco; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 329,36.
Exemplo 30 n—n
Partindo-se de 4-[ 5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- 65 [1,3,4]oxadiazol—2—il]-2,β-dimetil—fenol, prepara-se 2-hidroxi-N-((2R)-2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2 — il) — [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,β-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 460,18.
Exemplo 31
N-N
Partindo-se de 4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol, prepara-se 2-hidroxi-N-((2S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 460,18, ΤΗ NMR δ 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,90-2,01 (m, 1 H), 2,31 (s, 6 H) , 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,46-3,54 (m, 1 H), 3,73-3,91 (m, 3 H), 4,15-4,23 (m, 3 H), 4,26 (s br, 1 H), 4,45 (s br, 1 H), 6,84 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) , 7,42 (t br, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 2 H).
Exemplo 32 n-n
Prepara-se 2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-propilo-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenol em analogia ao 66
Exemplo 29 partindo-se de hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico e ácido 5-propil-tiofeno-2-carboxílico; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 329,13.
Exemplo 33
Prepara-se N-((2R)-3-{2-eti1-6-meti1-4-[5 —(5 — propil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 32; LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 460,08.
Exemplo 34
Prepara-se N-((2S)-3-{2-eti1-6-meti1-4-[5 —(5 — propil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 32; LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 460,08.
Exemplo 35
67
Prepara-se 2-etil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenol em analogia ao Exemplo 29 a partir de ácido 5-isobutil-tiofeno-2-carboxílico e de hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 343,22.
Exemplo 36
Prepara-se N-((2R)-3-{2-eti1-6-meti1-4-[5 —(5 — isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 35; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 474,18.
Exemplo 37
Prepara-se N-((2S)-3-{2-eti1-6-meti1-4-[5 —(5 — 0,91 isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 13 a partir do Exemplo 35; LC-MS: tR = min, [M+l]+ = 474,17. 68
Exemplo 38
Prepara-se 2-etil-4-[5-(5-isobutil-4-metil- tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenol a partir de ácido 4-metil-5-(2-metil-propenil)-tiofeno-2-carboxilico e hidrazida de ácido 4-benziloxi-3-etil-5-metil-benzóico em analogia ao Exemplo 29; LC-MS: tR = 1,13 min, [M+1] = 357,49.
Exemplo 39
Obtém-se (2R)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exemplo 5; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 431 ,13; 2H NMR (CDC13) : δ 1,01 (d , J = 6, 8 Hz, 6 H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,91-2 , 02 (m, 1 H) , 2,22 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,68 (d, J = 7,0 Hz , 2 H) , 2, 75 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,82-3,97 (m, 4 H) r 4, 14 -4,22 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7, 80 (s, 1 H) . 69
Exemplo 40
Obtém-se (2 S)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol na forma de um sólido branco a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exemplo 5; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 431,14.
Exemplo 41
Prepara-se N-((2R)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 488, 19 .
Exemplo 42
Prepara-se N-((2 S)-3-{2-etil-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida a partir do Exemplo 38, em analogia ao Exemplo 13; LC-MS: tR = 70 1,00 min, [M+l]+ = 488,17; 3H nmr δ 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,90-2,01 (m, 1 Η), 2,21 (s, 3 Η), 2,34 (s, 3 Η), 2,67 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,46-3,56 (m, 1 H) , 3,75-3,91 (m, 3 H) , 4,08 (s br, 2 H) , 4,20 (s, 3 H) , 7,33 (t br, J= 5,5 Hz, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7, 74 (s, 1 H) .
Exemplo 43: Ensaio de GTPyS para se determinarem valores de EC50
Realizam-se ensaios de ligação de GTPyS em placas de microtitulação de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μΐ, utilizando-se preparações de membranas de células CHO expressoras de receptor S1P1 humano recombinante. As condições de ensaio 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μΜ GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S- GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). O pH é 7,4. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO 100% e pré-incubados sob temperatura ambiente durante 30 min em 150 μΐ do tampão de ensaio mencionados retro, na ausência de 35S-GTPyS. Depois da adição de 50 μΐ de 35S-GTPyS, o ensaio é incubado durante 1 h sob temperatura ambiente. O ensaio é concluído por transferência da mistura de reação para uma placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) utilizando-se um segador de células proveniente da Packard Biosciences, e as placas são lavadas com 10 mM Na2HP04/NaH2P04 em 71 água gelada (70%/30%), submetidas a secagem, vedadas no fundo e, depois de adição de 25 μΐ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621), vedadas no topo. Mede-se 35S-GTPyS ligada por membrana com um TopCount proveniente da Packard Biosciences. EC50 é a concentração de agonista que induz 50% da ligação de 35S-GTP7S especifica máxima. A ligação especifica é determinada por subtração da ligação não especifica a partir da ligação máxima. A ligação máxima é a quantidade de ligação de cpm à placa Multiscreen na presença de 10 μΜ de S1P. A ligação não especifica é a quantidade de ligação na ausência de um agonista no ensaio. A Tabela 1 mostra o valor EC5o de alguns compostos da presente invenção. Os valores de EC5o foram determinados de acordo com o método descrito anteriormente:
Tabela 1:
Composto do Exemplo EC50 [nM] 16 2,6 17 0,6 22 2,8 28 2,4 31 3,3 42 0,6 72
Exemplo 44: Avaliação de Eficácia In vivo A eficácia dos compostos da fórmula (I) é avaliada pela medição dos linfócitos circulantes depois da administração oral de 3 a 30 mg/kg de um composto da fórmula (I) a ratos Wistar machos normotensivos. Os animais são alojados em condições de clima controlado com um ciclo de 12 h-luz/escuro, e têm livre acesso a comida de rato normal e água potável. Sangue é coletado antes e 3, 6 e 24 h depois da administração da droga. O sangue integral é submetido a hematologia utilizando-se o sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland).
Todos os dados são apresentados como média ± SEM. Análises estatísticas são realizadas por análise da variação (ANOVA) utilizando-se Statistica (StatSoft) e o procedimento Student-Newman-Keuls para diversas comparações. A hipótese nula é rejeitada quando p < 0, 05.
Como um exemplo, a Tabela 2 mostra o efeito nas contagens de linfócitos 6 h depois da administração oral de 10 mg/kg de alguns compostos da presente invenção a ratos Wistar machos normotensivos quando comparados a um grupo de animais tratados somente com veículo. 73
Tabela 2:
Composto do Exemplo Contagens de linfócitos 17 -59. ± 4% 37 -67 ± 3% 40 -58 ± 3% 74
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, nao é possível excluir a existência de erros ou omissoes, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 2005032465 A [0006] · WO 9946277 A [0009] • WO 2005058848 A [0006] · WO 2004035538 A, R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. • WO 9115583 A [0009] Zewge [0038]
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Claims (21)

1 REIVINDICAÇÕES 1 - Composto da fórmula (I),
em que A representa *-CO-CH2CH2-, *-CO-CN=CH-: * N * N T ií V // w / 0-N N—0 .0 \\
N—N S
S
N- N-N
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I); R1 representa C2-5-alquilo; R2 representa hidrogénio, metilo ou etilo; R3 representa hidrogénio; R4 representa metilo, etilo ou metoxi; R5 representa -CH2-(CH2) n-NHS02R51, - (CH2) nCH (OH)-CH2- 2 NHS02R51, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR52, - CH2- (CH2) n-CONR53R54, -CO-NHR53, 1-(3-carboxi-azetidinil) -2-acetilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, l-(3-carboxi-pirrolidinil)-2-acetilo, 1-(3-carboxi- azetidinil) -3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, hidroxi, hidroxi-C2-5-alcoxi, di-(hidroxi-Ci_4-alquil)-Cx-4-alcoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -0CH2-(CH2)m-NHS02R51, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHS02R51, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52; R51 representa Ci-3_alquilo, metilamino, etilamino, ou dimetilamino; R52 representa hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, ou 2,3-di-hidroxipropilo; R53 representa hidrogénio, Ci-3-alquilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2,3-di-hidroxipropilo, carboximetilo, 1-(Ci_5-alquilcarboxi)-metilo, 2- carboxietilo, ou 2-(Ci_5-alquilcarboxi) -etilo; R54 representa hidrogénio, ou metilo; m representa o inteiro 1 ou 2; n representa 0, 1, ou 2; e R6 representa metilo, etilo ou halogéneo; e os seus sais.
2 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A representa 3
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
3 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A representa
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
4 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A representa 4
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
5 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A representa
em que os asteriscos indicam a ligaçao que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I), e os seus sais.
6 - Composto, representa de acordo com a reivindicação 1, em que A N-N e os seus sais.
7 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R1 representa n-propilo ou isobutilo, e os seus sais.
Composto Ω
de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 7, em que R2 representa hidrogénio ou metilo, e os seus sais.
9 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R2 representa hidrogénio, e os seus sais.
10 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R5 representa -CH2-(CH2)n-NHCOR52, - (CH2) nCH (OH)-CH2-NHCOR52, hidroxi, hidroxi-C2-5- alcoxi, di-(hidroxi-Ci_4-alquil)-Ci_4-alcoxi, 2,3-di- hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2) m-NHCOR52, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais.
11 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R5 representa hidroxi, hidroxi-C2-5-alcoxi, di- (hidroxi-Ci-4-alquil) -Ci-4-alcoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52, OU -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52, e OS seus sais.
12 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR52, e os seus sais. 6
13 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R5 representa 2,3-di-hidroxipropoxi, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52, em que R52 representa hidroximetilo, e os seus sais.
14 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A representa
em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo tiofeno da Fórmula (I); R1 representa n-propilo ou isobutilo; R2 representa hidrogénio; R3 representa hidrogénio; R4 representa metilo, etilo ou metoxi; R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, 2,3-di-hidroxipropoxi, ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52; e R6 representa metilo, etilo ou cloro; e os seus sais.
15 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (2R)-N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2, 4]-oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2S)-N-(3-{4-[5-(5-etil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]- 7 oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-butil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3 —{2,6-dimetil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-Ν-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-propil-tiofeno-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida, (2R)-N-(3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, (2 S)-N-(3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)- [1.2.4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, (2R)—3—{4—[5—(5-isobutil-tiofeno-2-il)—[1,3,4]— oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2-diol, (2S)—3—{4 — [5—(5-isobutil-tiofeno-2-il) — [1,3,4] — oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2-diol, (2R)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida, (2S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il ) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida, (2R)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiof eno-2-il ) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-2-etil-8-metil-fenoxi}-propil)-acetamida, e (2S)-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil- 9 tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-etil-8-metil-fenoxi}-propil)-acetamida, e os sais destes compostos.
16 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-hidroxi-N-((2 S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(5-isobutil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida, N—((2 S)-3-{2-eti1-6-meti1-4-[5-(5-propil-tiofeno-2—il)—[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxil-propil)-2-hidroxi-acetamida, (2R)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol, (2S)—3—{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol, N-((2R)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, e N-((2 S)-3-{2-eti1-4-[5-(5-isobutil-4-metil-tiofeno-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida, e os sais destes compostos. 10
17 - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
18 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizados por serem para uso como medicamentos.
19 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizados por serem para uso num método de prevenção ou tratamento de enfermidades ou distúrbios associados com um sistema imune ativado.
20 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizados por serem para uso num método de prevenção ou tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos 11 transplantados, tais como o rim, figado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; enfermidades de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante de células de tronco; sindromes autoimune incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, psoríase, artrite psoríatica, tiroidite, tal como tiroidite de Hashimoto, uveo-retinite; enfermidades atópicas, tais como renite, conjuntivite, dermatite; asma; diabetes do tipo I; enfermidades autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cancros sólidos e metástase de tumores.
21 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizados por serem para uso em combinação com um ou diversos agentes selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosteróides, NSAIDs, drogas citotóxicas, inibidores de moléculas de aderência, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas a receptores de citoquinas e receptores de citoquinas recombinantes, para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou distúrbios associados com um sistema imune ativado.
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