MX2009002227A - Derivados de tiofeno como agonistas del receptor s1p1/edg1. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a novedosos derivados de tiofeno de fórmula (I), su preparación y su uso como compuestos farmacéuticamente activos. Tales compuestos actúan particularmente como agentes inmunomoduladores.

Description

DERIVADOS DE TIOFENO COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR SlPl/EDGl Campo de la Invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor SlPl/EDGl de Fórmula (I) y su utilización como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen a los procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) , y su utilización como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores , ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias. Antecedentes de la Invención El sistema inmunitario humano está diseñado para defender al cuerpo contra microorganismos extraños y sustancias que causan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmunitaria sea dirigida contra la sustancia u organismo intrusor y no contra el hospedero. En algunos casos, estos mecanismos control están sin regular y pueden desarrollar respuestas autoinmunitarias . Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es daño severo a un órgano, célula, tejido o articulación. Con el tratamiento actual, REF.:200242 todo el sistema inmunitario es generalmente suprimido y la capacidad del cuerpo de reaccionar a las infecciones es también severamente inmunodeprimida . Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina , o metotrexato. Los corticosteroides los cuales reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en un tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, los mismos exhiben efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean el señalamiento de citoquinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras , sin inmunodeprimir las respuestas inmunológicas y con efectos secundarios reducidos mejorarían significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias no controladas. En el campo de los transplantes de órganos, la respuesta inmunitaria del hospedero debe ser suprimida para evitar el rechazo del órgano. Las personas que reciben el transplante de órgano pueden experimentar cierto rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores . El rechazo se produce con mayor frecuencia en las primeras pocas semanas después del transplante, aunque los episodios de rechazo también pueden producirse meses o incluso años después del transplante. Se utilizan comúnmente combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para proporcionar la máxima protección contra el rechazo reduciendo al mínimo a la vez los efectos secundarios . Los fármacos convencionales actuales utilizados para tratar el rechazo de órganos transplantados interfieren con las vías intracelulares discretas en la activación de glóbulos blancos tipo T o tipo B. Los ejemplos de ese tipo de fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, los cuales interfieren con la liberación de citoquinas o con el señalamiento; azatioprina o leflunomida, los cuales inhiben la síntesis de nucleótidos ; o 15-deoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación leucocitaria . Los efectos beneficiosos de las terapias inmunosupresoras amplias se refieren a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmunitario contra la infección y enfermedades. Adicionalmente, los fármacos inmunosupresores convencionales son utilizados con frecuencia en dosis elevadas y pueden causar o acelerar el daño del órgano . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor SlPl/EDGl acoplado a proteína G y tienen un efecto inmunomodulador poderoso y duradero el cual se obtiene mediante la reducción de la cantidad de linfocitos R y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de los linfocitos T y B circulantes como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de las capas celulares endotélicas asociada con la activación de S1P1/EDG1, torna a estos compuestos útiles para tratar enfermedades inflamatorias no controladas y para mejorar la funcionalidad vascular. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse por sí solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de células T, para proporcionar una nueva terapia inmunitaria con una propensidad reducida a las infecciones cuando se compara con terapia inmunosupresora convencional. Adicionalmente , los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar, por un lado, actividad inmunosupresora tradicional, mientras que, por otro lado, reducir el daño orgánico final asociado con las dosis más elevadas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la función mejorada de capas celulares endotélicas asociada con la activación de SlPl/EDGl proporciona beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular. La secuencia nucleotídica y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica y están publicadas en, por ejemplo: Hla, T . , y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308-9313; WO 91/15583 publicada el 17 de octubre, 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre, 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan utilizando un ensayo de GTPyS para determinar los valores de EC50 y midiendo los linfocitos circulantes en la rata luego de la administración oral, respectivamente (ver en los E j emplos ) . Descripción Detallada de la Invención Los términos generales utilizados en lo que antecede y más adelante tienen, con preferencia, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario: Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto quiere decir también un compuesto, sal o algo similar único. Cualquier referencia en lo que antecede o más adelante a un compuesto de la Fórmula (I) debe entenderse como haciendo referencia también a las sales, especialmente a las sales aceptables para uso farmacéutico, de un compuesto de Fórmula (I) , según lo apropiado y conveniente. El término alquilo C1-5, por sí solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena saturada, ramificada o preferentemente recta con uno a cinco átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-5 son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, y n-pentilo . El término alquilo C1-4, por sí solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, de cadena ramificada o preferentemente recta con uno a cuatro átomos de carbono, preferentemente de uno a tres átomos de carbono, es decir, alquilo C1-3. Los ejemplos preferidos de grupos alquilo C1-4 son metilo, etilo y n-propilo. Asimismo, el término alquilo C2-5, por sí solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, de cadena recta o ramificada con dos a cinco átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de grupos alquilo C2-5 son etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo e iso-pentilo. El término alcoxi C1-5, por sí solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-0, en donde R es un alquilo C1-5. El término alcoxi Ci_4, por sí solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-0, en donde R es un alquilo Ci_4. Los ejemplos preferidos de grupos alcoxi C1-4 son metoxi, etoxi, propoxi , iso-propoxi e iso-butoxi. El término alcoxi C2-5, por sí solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-0, en donde R es un alquilo C2-5. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro. Las sales son preferentemente las sales aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de Fórmula (I) . El término "sales aceptables para uso farmacéutico" se refiere a sales no tóxicas, de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos y/o bases, Bibliogr. tec . : por ej . "Salt selection for basic drugs " , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Los compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble o un anillo pueden estar presentes en forma cis-(= Z-) o trans (= E-) a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de Fórmula (I) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en forma conocida por los expertos en la técnica. i) La invención se refiere a compuestos de tiofeno novedosos de la Fórmula (I), Fórmula (I) en donde A representa *-CO-CH2CH2- , *-CO-CH=CH-, en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I); R1 representa alquilo C2_5; R2 representa hidrógeno, etilo o etilo; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci_ , alcoxi Ci_ , o halógeno ; R4 representa hidrógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, halógeno, trifluormetilo o trifluormetoxi ; R5 representa hidrógeno, hidroxi-alquiloCi-5, 2,3-dihidroxipropilo, di- (hidroxi-alquiloCi-4 ) -alquilo C1-4, -CH2- (CH2)n-NHS02R51, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R51 , -CH2- ( CH2 ) n-NHCOR52 , - (CH2)nCH(OH) -CHz-NHCOR52, -CH2- (CH2)n-CONR53R54, -CO-NHR53, l-(3-carboxi-azetidinil ) -2-acetilo, 1- ( 2-carboxi-pirrolidinil ) -2-acetilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -2-acetilo, 1- ( 3 -carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, hidroxi, alcoxiCi-5, hidroxi-alcoxiC2-5 , di- (hidroxi-alquilCi-4 ) -alcoxiCi-4, 2 , 3 -dihidroxipropoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2-(CH2)m-NHS02R51, -0CH2-CH(0H) -CH2-NHS02R51 , -OCH2- (CH2 ) m-NHCOR52 , o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52; R51 representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino, o dimetilamino ; R52 representa hidroximetilo , 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo , o 2 , 3 -dihidroxipropilo ; R53 representa hidrógeno, alquilo C1-3, 2-hidroxietilo , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo , 2,3-dihidroxipropilo, carboximetilo , 1- ( alquilCi_5carboxi ) metilo , 2-carboxietilo, o 2- (alquilCi-5carboxi ) etilo; R54 representa hidrógeno, o metilo; m representa el número entero 1 o 2 ; n representa 0, 1, o 2 ; y R6 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o halógeno; y sales de los mismos . ii) Una modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i), en donde A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I) , y sales de los mismos . iü) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i), en donde A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I), y sales de los mismos. iv) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) , en donde A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I) , y sales de los mismos . v) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) , en donde A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I) , y sales de los mismos . vi) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) , en donde A representa y sales de los mismos vii) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi) , en donde R1 representa n-propilo o isobutilo, y sales de los mismos. viii) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vii), en donde R2 representa hidrógeno o metilo, y sales de los mismos. ix) Una modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vii), en donde R2 representa hidrógeno, y sales de los mismos. x) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R3 representa metoxi , y R4 y Rs representan hidrógeno, y sales de los mismos. xi) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, etilo, o metoxi, y R6 representa metilo, etilo o halógeno, y sales de los mismos. xii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R3 representa hidrógeno, y R4 y R6 representan un grupo metilo, y sales de los mismos. xiii) Una modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metilo, y R6 representa un grupo etilo, y sales de los mismos. xiv) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metoxi, y R6 representa un átomo de cloro, y sales de los mismos. xv) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metilo, y R6 representa un átomo de cloro, y sales de los mismos. xvi) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xv) , en donde R5 representa 2,3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2 ) n-NHCOR52 , - (CH2 ) nCH (OH) -CH2- NHCOR52, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-5 , di- (hidroxi-alquilo-Ci-4 ) -alcoxi-Ci-4 , 2 , 3 -dihidroxipropoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2)m-NHCOR52, o -0CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52 , y sales de los mismos. xvii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xv) , en donde R5 representa hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-5/ di- (hidroxi-alquilo-Ci-4 ) -alcoxi-Ci-4 , 2,3- dihidroxipropoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2) m- NHCOR52 , o -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR52, y sales de los mismos. xviii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xv) , en donde R5 representa 3-hidroxi- 2-hidroximetil-propoxi , 2 , 3-dihidroxipropoxi , o -OCH2-CH (OH) - CH2- HCOR52, y sales de los mismos. xix) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a v) , en donde R5 representa 2,3- dihidroxipropoxi, o -0CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52 , en donde R52 representa hidroximetilo , y sales de los mismos. xx) Una modalidad especialmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) , en donde A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I) ; R1 representa n- propilo o isobutilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno o metoxi; R4 representa hidrógeno, metilo, etilo o metoxi; R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi , 2,3-dihidroxipropoxi , o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52 ; y R6 representa hidrógeno, metilo, etilo o cloro; y sales de los mismos. xxi) Otra modalidad especialmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i), donde A representa * -CO-CH2CH2- , *-CO-CH=CH-, en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I); R1 representa alquilo C2-5; R2 y R3 ambos representan hidrógeno; R4 representa alquilo-Ci-4 ; R5 representa hidroxi, 2 , 3 -dihidroxipropoxi , o OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52; R52 representa hidroximetilo ; y R6 representa alquilo-Ci-4 ; y sales de los mismos . xxii) Los compuestos de tiofeno especialmente preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son: (2R) -N- (3- {4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida , (2S) -N- (3-{4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3- (2, 6-dimetil-4- [5- (5-butil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-butil-tiofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , ( 2 S ) -N- (3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-propil- iofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida , (2S) -N- (3-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-propil- tiofen-2-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , (2R) -N- (3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il ) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida , (2S) -N- (3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , (2R) -3-{4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il) - [1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-1 , 2-diol , (2S)-3-{4-[5- (5-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-1 , 2-diol , (2R) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2 -il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida, (2S) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida , (2R) -2-hidroxi-N- ( 2 -hidroxi-3 - {4- [5- (5-isobutil- tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida, y (2S) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propil ) -acetamida, y las sales de estos compuestos. xxiii) Compuestos de tiofeno adicionales especialmente preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son: 2-hidroxi-N- ( (2S) -2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida, N- ( (2S) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil- tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , (2R) -3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -6-metil- fenoxi } -propan-1 , 2 -diol , (2S) -3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] - 6-metil -fenoxi } -propan-1 , 2 -diol , N- ( (2R) -3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil- tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] - 6-metil- fenoxi} -2 -hidroxi -propil ) -2-hidroxi-acetamida, y N- ( (2S) -3- {2-etil-4- [5- (5-isobutil-4-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } - 2 -hidroxi -propil) -2-hidroxi-acetamida, y las sales de estos compuestos.

Los compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos aceptables para uso farmacéutico pueden utilizarse como medicamentos, por ej . en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en un modo que será conocido por cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) combinando los compuestos descritos de la Fórmula (I) o sales de los mismos aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente con otras sustancias valiosas para uso terapéutico en una forma de administración galénica, junto con materiales portadores sólidos o líquidos, adecuados, no tóxicos, inertes, aceptables para uso farmacéutico y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales . Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado. Las enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo formado por rechazo de órganos transplantados, tejido o células; enfermedades injerto contra hospedero causadas por transplantes; síndromes autoinmunitarios incluyendo artritis reumatoide; lupus sistémico eritematoso; síndrome antifosfolipídico; Tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia gravis; diabetes tipo I; uveítis; episcleritis ; escleritis; Enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis ; uveítis posterior; uveítis asociada con enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis ; encefalomielitis alérgica; vasculopatía por aloinjerto crónica; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas ; soriasis; artritis soriática; dermatitis atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; lichen planus; pénfigo; penfigoide ampolloso; epidermolisis bullosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; escleroderma; alopecia areata; queratoconjuntivitis ; conjuntivitis alérgica; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial corneal; leucoma corneal; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; Oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias al polen; enfermedad de las vías respiratorias obstructiva reversible; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma por polvo; asma crónica o inveterada; asma tardía y hiperreactividad de las vías respiratorias; bronquiolitis ; bronquitis; endometriosis ; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades intestinales isquémicas; enfermedades del intestino inflamatorias; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis eosinófila; mastocitosis ; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; aterosclerosis ; corazón graso; miocarditis; infarto cardiaco; síndrome de aortitis; caquexia debido a enfermedad vírica; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome urémico hemolítico; nefropatía diabética; glomerulosclerosis ; glomerulonefritis ; nefritis tubulointersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis ; radiculopatía ; hipertiroidismo ; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis ; aplasia pura de la serie roja; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmunitaria; trombocitoperia autoinmunitaria; agranulocitosis ; anemia perniciosa; anemia megaloblástica ; aneritroplasia; osteoporosis ; enfermedad pulmonar fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis ; leucoderma vulgaris; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma de células T cutáneas; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; escleroderma ; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinófila; lesiones en la encía, periodontitis , hueso alveolar, sustancia ósea del diente; alopecia masculina o alopecia senilis; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia adrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión por isquemia-reperfusión de órganos la cual se produce luego de preservación; choque de endotoxina; colitis seudomembranosa; colitis causada por fármaco o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer de pulmón; enfermedad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil cicatrización vitrea; quemadura de córnea alcalina dermatitis eritema; dermatitis bullosa; dermatitis de contacto por cemento; gingivitis; periodontitis; sepsis; pancreatitis; enfermedad de las arterias periféricas; carcinogénesis ; tumores cancerígenos sólidos; metástasis de carcinoma; hipobaropatía ; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática de inicio tardío; e insuficiencia hepática " aguda-crónica" . Las enfermedades o trastornos preferidos a ser tratados y/o prevenidos con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo formado por rechazo de órganos transplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra hospedero causadas por transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, soriasis, artritis soriática, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis ; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa ; cánceres sólidos y metástasis tumoral . Las enfermedades o trastornos particularmente preferidas a ser tratadas y/o prevenidas con los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan del grupo formado por rechazo de órganos transplantados seleccionados entre riñon, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra hospedero causadas por transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados entre artritis reumatoide, esclerosis múltiple, soriasis, artritis soriática, enfermedad de Crohn, y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. La presente invención se refiere además a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en esta descripción que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Fórmula (I) . Adicionalmente, los compuestos de la Fórmula (I) son también útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores , para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en esta descripción. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, dichos agentes se seleccionan del grupo formado por agentes inmunosupresores , corticosteroides, NSAIDs, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas de receptores de citoquina y receptores de citoquinas recombinantes . La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una composición f rmacéutica, opcionalmente para utilizar en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en la presente. Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser fabricados mediante los métodos proporcionados a continuación, mediante los métodos proporcionados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes en particular que se utilizan, aunque tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones delineada a continuación. Solo se describen unas pocas de las posibilidades sintéticas que conducen a los compuestos de la Fórmula (I) .

Estructura 1 Estructura 2 En el caso en que A representa -CO-CH=CH-, los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 en presencia de una base o de un ácido. Los grupos funcionales presentes en los residuos R3 a R6 pueden necesitar protección temporal o incluso pueden introducirse en etapas adicionales que siguen a la reacción de condensación. Los compuestos de Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH2-CH2- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) en donde A representa -C0-CH=CH-con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc. en un disolvente tal como etanol, metanol, THF , etc. o mezclas de los mismos.

Estructura 3 Estructura 4 Un compuesto de Estructura 1 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 3 con un reactivo de Grignard de metilo o por tratamiento de un compuesto de Estructura 4 con 2 equivalentes de metillitio en un disolvente tal como éter dietílico, THF, etc. a temperaturas entre -20 y 50°C. El compuesto de amida Weinreb de Estructura 3 se prepara por tratamiento de un compuesto de la Estructura 4 con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDC, DCC, etc. (M . Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Metoxi N-metil amidas (Weinreb amidas) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi , I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb 's amida, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D.

G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,0- dialkylhidroxi lamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003) , 967-993) .

Los compuestos de Fórmula (I) los cuales representan un derivado de 5-tienil- [1, 2 , 4] oxadiazol, se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 5 en un disolvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, D F, diclorometano , ácido acético, ácido trifluoracético, etc. a t.a. o temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares tales como ácidos (por e . , TFA, ácido acético, HC1, etc.) , bases (por ej . NaH, NaOAc , Na2C03 , K2C03 , trietilamina , etc.) , sales de tetraalquilamonio, o agentes removedores de agua (por e . cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, P0C13, PC15, P O10, tamices moleculares, hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamonio (reactivo Burgess) , etc.) (Bibliogr. tec. : por ej . A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001) , 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T.

Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S.

Machado, R. M . Souto-Maior, Synthetic Cow un. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003) , 2287-2292) . Los compuestos de Estructura 5 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Estructura 6 en un disolvente tal como DMF, THF, DCM, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como TBTU, DCC , EDC, HBTU, HOBt, CDI , etc. y en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, base de Hünig, NaH, K2C03 , etc. (Bibliogr. tec . : por ej . A. Hamze, J.-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Org.

Chem. 68 (2003) 7316-7321; y la bibliografía técnica citada anteriormente) .

Estructura 6 Los compuestos de Fórmula (I) los cuales representan un derivado de 3 - tienil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol se preparan en forma análoga (Bibliogr. tec. : por ej . C. T.

Brain, J. M. Paul, Y . Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 7 con un compuesto de Estructura 8 y subsiguiente ciclación del intermediario éster de hidroxiamidina correspondiente.

Estructura 7 Estructura 8 Los compuestos de Estructura 6 y 7 pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 9 y 10, respectivamente, con hidroxilamina o una de sales de los mismos en un disolvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base tal como Na2CC>3, K2C03, ter-butilato de potasio, trietilamina, etc. (Bibliogr. tec . : por ej . T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull . 47 (1999), 120-122; J. Cui , D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co . , Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292) .

Estructura 9 Estructúra l o Dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales presentes en los residuos R3 a R6 en las Estructuras 2, 5, 6, 8, y 9, estos grupos funcionales pueden requerir protección temporal . Los grupos protectores apropiados son conocidos para el experto en la técnica e incluyen, por e . un grupo bencilo o un grupo trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden ser empleados de acuerdo con metodología estándar (por ej . T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Edición, Wiley Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, los residuos deseados R3 a R6, en particular R5, también pueden introducirse en etapas posteriores que siguen al acoplamiento de los compuestos de tiofeno de Estructura 1, 4, 7 o 10 con los derivados de fenilo de la Estructura 2, 6, 8 o 9 utilizando un precursor adecuado de un compuesto de Estructura 2, 6, 8 y 9. Los compuestos de fenilo de Estructura 2, 6, 8 y 9 o sus precursores están disponibles en el mercado o son preparados de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica Los compuestos de Fórmula (I) los cuales representan un derivado de 2 - tieni 1 - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol o un derivado de 2-tienil- [1 , 3 , 4] tiadiazol se preparan de manera similar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con hidrazina (utilizando un reactivo de acoplamiento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU , PyBOP, HOBt, CDI , etc.) para formar un compuesto de Estructura 11 el cual es luego acoplado con un compuesto de Estructura 8 para dar un compuesto de Estructura 12. Un compuesto de Estructura 12 también puede ser preparado siguiendo el orden de la reacción inversa es decir, primero acoplando un compuesto de Estructura 8 con hidrazina seguido por la reacción del intermediario hidrazida correspondiente con un compuesto de Estructura 4. La deshidratación de un compuesto de Estructura 12 para formar el derivado de 2-tienil- [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol deseado se efectúa mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 12 con un reactivo tal como P0C13, CC14 o CBr4 en combinación con trifenilfosfina, P205, reactivo de Burgess, etc. en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo, dioxano, THF, o CHCI3 a temperaturas entre 20 y 120°C en presencia o ausencia de irradiación de microondas . (Bibliogr. tec. : por ej . M. A. García, S. Martin-Santamaria , M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julián, A. Martínez, B. De Pascual- Teresa, A. Ramos, J". Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) . Asimismo, los derivados de 2- tienil- [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol se obtienen por ciclación de un compuesto de Estructura 12 con reactivo de Lawesson opcionalmente en combinación con P2S5 en ausencia o presencia de un disolvente tal como piridina, tolueno, THF, o acetonitrilo a temperaturas elevadas con o sin irradiación de microondas (Bibliogr. tec.: por ej . A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929) .

Los compuestos de Fórmula (I) los cuales representan un derivado de 5- tienil-oxazol o un derivado de 5- tienil-tiazol se preparan mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 13 ya sea con P0C13, PCI5, I2 en combinación con trifenilfosfina y trietilamina, reactivo de Burgess, anhídrido trifluoracético , etc. en un disolvente tal como tolueno, benceno, dioxano, o THF a temperaturas entre 20 y 120°C, o con reactivo de Lawesson, opcionalmente en combinación con P2S5, en presencia o ausencia de un disolvente tal como piridina, tolueno, THF, o acetonitrilo a temperaturas elevadas con o sin irradiación de microondas según lo mencionado anteriormente (Bibliogr. tec. : por e . N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, . Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami , Takehiro Bioorg. & Med. Chem. Lett . 14 (2004) 1761-1764) . Los compuestos de Estructura 13 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 14 con un compuesto de Estructura 9. La aminocetona de Estructura 14 puede prepararse a partir de un compuesto de Estructura 1 mediante procedimientos brindados en la bibliografía técnica (por ej . J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur . J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268) . Los compuestos de Fórmula (I) los cuales representan un derivado de 2- tienil-oxazol o un derivado de 2-tienil-tiazol se preparan de manera análoga a partir de un compuesto de Estructura 15 y un compuesto de Estructura 4.

Estructura 14 Estructura 15 Alternativamente, los enlaces entre el tiofeno o el anillo de fenilo y el anillo heteroaromático de 5 miembros central también pueden formarse aplicando reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas con paladio .

Estructura 16 Los compuestos de Estructura 4 pueden prepararse mediante alquilación de un ácido tiofen-2-carboxílico de Estructura 16 de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica (por ej . D. W. Knight, A. P. Nott, J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 1983 791-794) . Los ácidos tiofen-2-carboxílicos de Estructura 16 o sus éster de metilo o etilo se encuentran disponibles en el mercado o se pueden preparar siguiendo procedimientos de la bibliografía técnica (por ej . S. Gronowitz, T. Klingstedt, L. Svensson, U. Hansson, Lipids 28 (1993) 889-897) .

Estructura 17 Estructúra l e Los compuestos de Estructura 4 también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 17, en donde R representa metilo, etilo, terc-butil, etc. con un 2 , 4 , 6-trialquenilciclotriboroxano bajo condiciones de Suzuki (Bibliogr. tec. : por ej . F , Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) para dar un compuesto de Estructura 18, en donde R representa metilo, etilo, tere-butilo, etc. y Ra y Rb ambos representan en forma independiente hidrógeno, metilo, etilo, etc., los cuales luego de la hidrogenacion y posterior disociación de ésteres proporciona el compuesto deseado de Estructura 4. Los compuestos de Estructura 17 están disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica .

Estructura 19 Estructura 20 Estructura 21 Los compuestos de Estructura 4, en donde R2 representa metilo o etilo, también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 19, en donde Rc representa etilo o n-propilo, con P0C13 en DMF bajo condiciones Vilsmeyer para proporcionar un compuesto de Estructura 20 (Bibliogr. tec . : por ej . G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Dréan, M. Pulst, A. Selmi, M . Weissenfels, Bull. Soc . Chim. Fr . 131 (1994) 167-172) . El compuesto de Estructura 20 se trata con un éster de ácido mercaptoacético en presencia de una base tal como NaH, NaOEt, NaOMe , K tere . -butóxido , etc., en THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc., o mezclas de los mismos, para formar un intermediario de Estructura 21. La ciclación bajo condiciones básicas utilizando una base no acuosa tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU, etc., en un disolvente tal como metanol, etanol, THF, DMF, etc., o mezclas de los mismos, preferentemente a temperaturas elevadas, seguido por saponificación con una base acuosa tal como NaOH ac . , LiOH ac . , KOH ac . , etc., o un ácido tal como HCl ac . , TFA, etc., en un disolvente tal como agua, etanol, metanol, THF, etc., o mezclas de los mismos, proporciona los compuestos de Estructura 4. El tratamiento de un compuesto de Estructura 20 con mercaptoacetoni trilo , el cual puede ser generado in situ a partir de éster S-cianometilo del ácido tioacético, puede proporcionar un compuesto de Estructura 10. Los método para efectuar la transformación de un compuesto de Estructura 4 en un compuesto de Estructura 10, o lo opuesto, son conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran la invención aunque no limitan de ningún modo su alcance. Todas las temperaturas son indicadas en °C. Los compuestos se caracterizan por 1H-NMR (300 MHz) o 13C-NMR (75 MHz) (Varían Oxford; las desviaciones químicas se brindan en ppm con relación al disolvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = quintuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, br = amplio, las constantes de acoplamiento se brindan en Hz); mediante LC-MS (Finnigan Navigator con Bomba Binaria HP 1100 "Binary Pump" y DAD, columna: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 µt?, 120 Á, gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua, 1 min, con 0.04% de ácido trifluoracético, flujo: 4,5 ml/min), tR se brinda en min; mediante TLC (placas de TLC de Merck, Gel de sílice 60 F254) ; o mediante punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 µp?, gradiente: 10-95% acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18- 5s-100, gradiente: 10% metanol en agua hasta 100% de metanol ) . Abreviaturas (según se utilizan en la presente) : ac . acuoso BSA seroalbúmina bovina Bu butilo CC cromatografía en columna CDI carbonildiimidazol DBU 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0 ] undec-7 -eno DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina DME 1 , 2 -dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EDC N- ( 3 -dimetilaminopropil ) -N' -etil-carbodiimida Et etilo EtOH etanol h hora(s) HBTU hexafluorfosfato de O- (benzotriazol-l-il ) - ?,?,?' , N' -tetrametiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alta resolución KOtBu ter-butóxido de potasio LC-MS cromatografía líquida - espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio Bibliogr. tec. Bibliografía técnica Me metilo min minuto (s) MPLC cromatografía líquida de presión mediana NaOAc acetato de sodio NM.0 N-óxido de N-metil-morfolina org. orgánico Ph fenilo pre . preparativa PyBOP hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio t.a. temperatura ambiente sat . saturado SlP 1-fosfato de esfingosina TBME terc-butil metil éter TBTU tetrafluorborato de 2- ( lH-benzotriazol-l-il ) - 1,2,3, 3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina tR tiempo de retención Ácido 5-etil-tiofen-2-carboxílico Una solución de ácido tiofencarboxílico (4.00 g, 30.9 mmol) en THF (24 mi) se agrega por goteo por medio de una jeringa a una solución agitada de LDA (32.5 mi, 2 M en tolueno) en THF (40 mi) enfriada hasta -78°C. La temperatura de la reacción se mantiene a -78°C durante 10 min antes de agregar el yodoetano (4.87 g, 30.9 mmol) . La mezcla se agita a -78°C durante 1 h y luego se deja calentar hasta llegar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se apaga mediante la adición de agua. La mezcla de acidifica y se extrae tres veces con éter dietílico. Los extractos org . se secan sobre MgSC>4 , se filtran y se evaporan. El producto en bruto se purifica mediante MPLC sobre gel de sílice en fase inversa para dar el compuesto del título (1.10 g) en forma de un sólido marrón; LC-MS: tR = 0.80 min, ^- MR (CDC13): d 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) . Ácido 5-n-propil-tiofen-2-carboxilico El compuesto del título se prepara de forma similar al ácido 5-etil-tiofen-2 -carboxílico comenzando a partir de ácido 2-tiofencarboxílico y 1-yodopropano ; LC-MS: tR = 0.87 min, 1H- MR (CDC13): d 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) , 1.74 (hex, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) , 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) Ácido 5-n-butil-tiofen-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de manera similar al ácido 5-etil-tiofen-2-carboxílico comenzando a partir del ácido 2-tiofencarboxílico y l-yodobutano; LC-MS: tR = 0.92 min. Ácido 5-isobutil-tiofen-2-carboxílico A una solución del ácido 2-tiofen-carboxílico (4.16 g, 32.1 mmol) en THF (200 mi) se agrega lentamente terc-butillitio (49 mi, solución 1.7 M en pentano, 83.6 mmol) a -78°C. La mezcla se agita a -78°C durante 30 min antes de agregar cuidadosamente el bromuro de isobutilo (22.7 g, 160.7 mmol) . La mezcla se agita a -78°C durante 5 h, luego a t.a. durante 16 h. La reacción se apaga mediante la adición de agua (400 mi) . La mezcla se acidifica y se extrae con EA. El extracto org. se seca sobre MgS04 , se filtra y evapora. El producto en bruto se purifica mediante MPLC sobre gel de sílice en fase inversa para dar el compuesto del título (1.67 g) como un aceite marrón; LC-MS: tR = 0.91 min, H-NMR (CDCI3) : d 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 1.94 (hept, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.72 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) , 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) . Ácido 5- (2-metil-propenil) -4-metil-tiofen-2-carboxílico a) A una solución de 5-bromo-4-metil-tiofen-2-carboxilato de metilo (3.65 g, 15.53 mmol) en DME (30 mi), se agrega 2 , 4 , 6-tris- (2-metil-propenil ) -ciclotriboroxano ((5.04 g, 15.53 mmol) F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002), 4968-4971) seguido por K2C03 ac . 2 M (12 mi). La solución se desgasifica y se coloca bajo argón antes de la adición de Pd(PPh3)4 (366 mg, 0.317 mmol) . La mezcla se agita a 80°C durante 10 h antes de enfriarse hasta t.a., se diluye con éter diet lico (50 mi) y se lava con solución de NaHC03 ac . sat . (2x30 mi) . El extracto orgánico se seca sobre MgSO^, se filtra y se concentra para obtener éster metílico del ácido 4-metil-5- (2-metil-propenil ) -tiofen-2 -carboxílico (4.08 g) en forma de un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+l]+ = 211.04. b) Una solución de éster metílico del ácido 4-metil-5- (2-metil-propenil) -tiofen-2-carboxílico (4.08 g, 19.4 mmol) en metanol (33 mi) se trata con solución de LiOH ac . 2 N (10 mi) . La mezcla se agita a t.a. durante 2 h, luego a 45°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico. Se separa la capa orgánica y se extrae con agua. La fase ac . combinada se acidifica con HC1 ac . 1M, y se extrae dos veces con éter dietílico. Los segundos extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 , se filtran y se concentran para obtener el ácido 4-metil-5- ( 2-metil-propenil ) -tiofen-2 -carboxílico (3.05 g) en forma de un sólido blancuzco; LC-MS: tR = 0.92 min, [ +l]+ = 196.98. 1- (5-Isobutil-tiofen-2-il) -etanona A una solución del ácido 5-isobutil-tiofen-2-carboxílico (550 mg, 2.99 mmol) en éter dietílico (20 mi), se agrega lentamente a t.a. una solución de metil litio (3.75 mi, 1.6 M en éter dietílico) . La mezcla de la reacción se agita a t.a. durante 1 h antes de lavarla cuidadosamente dos veces con agua, se seca sobre MgS04 , se filtra y evapora para proporcionar el compuesto del título (336 mg) en forma de un aceite levemente amarillo, LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l]+ = 183.07. 4, N-Dihidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina El compuesto del título se prepara a partir de 4- hidroxi - 3 , 5 -dimeti 1 -benzoni tri lo disponible en el mercado de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica (por ej . E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H-NMR (CD3OD) : d 7.20 (s, 2H) , 2.20 (s, 6H) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina El compuesto del título se prepara mediante alilación del 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitrilo disponible en el mercado con bromuro de alilo en presencia de NaOH en isopropanol a t.a.. Luego, el nitrilo se transforma en la hidroxiamidina de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica (por ej . E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H- MR (CD3OD) : d 7.27 (s, 2 H) , 6.10 (m, 1 H) , 5.42 (m, 1 H) , 5.26 (m, 1 H) , 4.31 (dt, J = 5.6, 1.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H) . 3-Etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina El compuesto del título se prepara a partir de 2-etil-6-metil-fenol disponible en el mercado siguiendo procedimientos de la bibliografía técnica (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; 1H-NMR (D6-DMS0) : d 9.25 (s br, 1H) , 7.21 (s, 2H) , 5.56 (s, 2H) , 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . 4-Aliloxi-3 -eti1-N- idroxi-5-meti1-benzamidina El compuesto del título se prepara por alilación de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído el cual se prepara a partir de 2-etil-6-metil-fenol siguiendo procedimientos de la bibliografía técnica (véase 3 -etil-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina) . Luego, el aldehido se transforma en la hidroxiamidina correspondiente de acuerdo con procedimientos de la bibliografía técnica (véase 3 -etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC-MS: tR = 0.72 min, [M+l]+ = 235.09; 2H- MR (CD3OD) : d 7.31 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 6.10 (m, 1 H) , 5.43 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H) , 5.27 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz , 1 H) , 4.81 (s br, 3H) , 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.30 (s, 3 H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H) . 3 , 5-Dietil-4 , N-dihidroxi-benzamidina El compuesto del título se prepara a partir de 2,6-dietilanilina disponible en el mercado siguiendo procedimientos de la bibliografía técnica (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; y la bibliografía técnica citada para 3-etil-4 , -dihidroxi-5-metil-benzamidina) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina El compuesto del título se prepara a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído disponible en el mercado siguiendo procedimientos de la bibliografía técnica (referencias citadas para 3-etil-4 , N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC-MS: tR = 0.64 min; [M+l]+ = 223.24; 1H-NMR (D6-DMSO) : d 9.33 (s br, 1H) , 7.30 (d, J =8.2 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J - 2.3, 8.2 Hz, 1H) , 6.10- 5.94 (m, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) . Hidrazida del Ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico a) Una mezcla de 4-bromo-2 , 6-dimetil-fenol (20.1 g, 100 mmol) y cloruro de alilo (32.7 g, 428 mmol) en NaOH ac. 3 N (100 mi) e isopropanol (250 mi) se agita a 60°C durante 15 h antes de diluirse con NaOH ac . 1 N (100 mi ) . La mezcla se extrae con éter dietílico (300 mi, 150 mi) y los extractos org. combinados se lavan con NaOH ac . 1 N (2x100 mi), NaH2P0 ac . 1 M (50 mi), se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para proporcionar 2 -aliloxi-5-bromo-l , 3-dimetil-benceno (23.6 g) en forma de un aceite amarillo, LC-MS : tR = 1.08 min, [M+l]+ - 241.20. b) A una solución de 2-aliloxi-5-bromo-l , 3-dimetil-benceno (23.6 g, 98.0 mmol) en THF (150 mi) se agrega a -75°C una solución de n-BuLi (90 mi, 1.5 M en éter dietílico) . La temperatura permanece a -75°C. La mezcla se agita durante 30 min y luego se transfiere por medio de cánula de doble punta en una solución enfriada (0°C) de carbonato de dimetilo (21.4 g, 238 mmol) en THF (90 mi). La mezcla se agita durante 2 h a 0°C, luego se calienta hasta t.a. durante 15 h. El disolvente de la mezcla se evapora y se re-evapora a partir de etanol (200 mi) para eliminar la mayor parte del producto secundario acetato de butilo. La mezcla se absorbe en LiOH ac. 2 N (150 mi) y EtOH (200 mi) y se agita a t.a. durante 2 h, luego a 60°C durante 1 h. El etanol se evapora y la mezcla remanente se diluye con NaOH 0,5 N ac . y se extrae con éter dietílico (200 mi) . El extracto org. se lava con NaOH ac . 1 M (5 x 50 mi) y los lavados ac . combinados se extraen nuevamente con éter (100 mi) . La fase ac . se acidifica con HC1 25% ac . y se extrae con DCM (5 x 50 mi ) . Los extractos org. combinados se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan y se secan in vacuo a 60°C durante 15 h para proporcionar el ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (8.0) en forma de un sólido marrón amarillento. LC-MS: tR = 0.90 min. c) A una solución del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (5.26 g, 25.5 mmol) en CHC13 (75 mi), se agrega cloruro de tionilo (7.5 mi, 103 mmol) a t.a.. La mezcla se somete a reflujo durante 2 h antes de la evaporación del disolvente para proporcionar cloruro del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico en bruto como un aceite marrón. A una solución del cloruro ácido en DCM (50 mi), se agrega hidrazina (75 mi de una solución 1 M en THF) en DCM (250 mi) a 0°C. La mezcla se agita a t.a. durante 15 h antes de diluirse con éter dietílico y se extrae con HCl ac . 1 N (75 mi, luego 5x50 mi) . Los extractos ac . combinados se basifican mediante la adición de solución de KOH ac . al 33% y se extrae con DCM (5x50 mi). Los extractos de DCM combinados se secan sobre Na2SC , se filtran y evaporan para proporcionar la hidrazida del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (5.39 g) en forma de un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.71 min; [M+l]+ = 221,20; 1H-NMR (D6-DMSO) : d 2.22 (s, 6 H) , 4.28-4.37 (m, 2 H) , 4.39 (s, 2 H) , 5.19-5.28 (m, 1 H) , 5.36-5.47 (m, 1 H) , 6.00-6.15 (m, 1 H) , 7.49 (s, 2 H) , 9.55 (s, 1 H) . Hidrazida del Ácido 4-Benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico Se prepara la hidrazida del ácido 4-benciloxi-3 , 5 dimetil-benzoico de manera similar a la hidrazida del ácido 4 aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico comenzando a partir del ácido 4 benciloxi-3 , 5-dimetilbenzoico; LC-MS: tR = 0.81 min; [M+l]+ 271.41. Hidrazida del Ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico a) A una solución de 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído (34.9 g, 0.213 mol, preparada a partir de 2-etil-6-metil-fenol de acuerdo con la bibliografía técnica citada para 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) en acetonitrilo (350 mi), se agrega K2C03 (58.7 g, 0.425 mol) y bromuro de bencilo (36.4 g, 0.213 mol) . La mezcla se agita a 60°C durante 2 h antes de enfriarla hasta t.a., se diluye con agua y se extrae dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavan con agua y se concentran para proporcionar el 4-benciloxi-3 -etil-5-metil-benzaldehído en bruto (45 g) en forma de un aceite color anaranjado. ^"H-NMR ( CDCI3 ) : d 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.40 (s, 3 H) , 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2 H) , 4.90 (s, 2 H) , 7.31-7.52 (m, 5 H) , 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) , 9.94 (s, 1 H) . b) A una mezcla de 4-benciloxi-3 -etil-5-metil-benzaldehído (132 g, 0.519 mol) y 2-metil-2-buteno (364 g, 5.19 mol) en terc-butanol (1500 mi), se agrega una solución de NaH2P04 dihidratado (249 g, 2.08 mol) en agua (1500 mi) . A esta mezcla, se agrega en porciones NaCl02 (187.8 g, 2.08 mol) . La temperatura de la mezcla de la reacción se mantiene por debajo de 30°C, y se observa la evolución de gas. Luego de completarse la adición, se agita bien la mezcla bifásica de color anaranjado durante 3 h antes de su dilución con TBME (1500 mi ) . La capa orgánica se separa y se lava con solución de NaHS ac . al 20% (1500 mi) y agua (500 mi) . Luego, la fase orgánica se extrae tres veces con NaOH ac . 0.5 N (1000 mi) , la fase acuosa se acidifica con HC1 ac . al 25% (500 mi) y se extrae dos veces con TBME (1000 mi) . Estos extractos orgánicos se combinan y evaporan hasta sequedad para proporcionar el ácido 4 -benci loxi - 3 -et i 1 -5-metil-benzoico ; 1H-N R (D6-DMSO) : d 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 2.31 (s, 3 H), 2.67 (q, j = 7.5 Hz, 2 H) , 4.86 (s, 2 H) , 7.34-7.53 (m, 5 H) , 7.68 (s, 2 H) , 12.70 (s, 1 H) . c) el ácido 4-benciloxi-3 -etil-5-metil-benzoico se convierte en la hidrazida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico siguiendo la etapa c) de la preparación de la hidrazida del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico ; LC-MS : tR = 0.82 min, [M+l]+ = 285.44. 2, 2-dimetil- [1, 3 ] dioxan-5-ilmetiléster del Ácido metansulfónico El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos proporcionados en B. Xu, A. Stephens, G.

Kirschenheuter , A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M.

Cattaneo, M. L . Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N.

Bischofberger , G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.

Ejemplo 1 a) A una solución del ácido 5-etil-tiofen-2-carboxílico (502 mg, 3.21 mmol) y DIPEA (1.04 g, 8.03 mmol) en DCM (16 mi), se agrega TBTU (1.13 g, 3.53 mmol) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1 h antes de apagarse la reacción con agua (2 mi ) . El DCM se evapora y el residuo remanente se diluye con EA, se lava con solución de NaHC03 ac . sat. y agua, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante cristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar el ácido 5-etil-tiofen-2-carbox lico ( 4 , N-dihidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina) éster (600 mg) en forma de un sólido blanco; LC-MS : tR = 0.94 min, [M+l]+ = 319.02. b) Una solución del ácido 5 - eti 1 - 1io fen- 2 -carboxilico ( 4 , N-dihidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina) éster (600 mg, 1.88 mmol) en dioxano (40 mi) se agita a 100°C durante 18 h. El disolvente se evapora y el residuo se separa por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 4:1 para proporcionar 4 - [ 5 - ( 5 - eti 1 - 1iofen- 2 - i 1 ) -11 , 2 , 4 ] oxadiazol- 3 - il ] -2 , 6 -dimetil- fenol (525 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+l]+ = 301.11.

Ejemplo 2 Se prepara el 2 , 6-dimetil-4- [ 5- ( 5-propil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenol de manera similar al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 1.10 rain, [M+l]+ = 315.35. Ejemplo 3 Se prepara el 4- [ 5- ( 5-butil-tiofen-2-il ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenol de manera similar al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+l]+ - 329.15. Ejemplo 4 Se prepara el 4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenol de manera similar al Ejemplo 1; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 329.09. Ejemplo 5 A una solución de 4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenol (79 mg, 0.263 mmol) en isopropanol (3 mi) y NaOH ac . 3 N (0.6 mi), se agrega (R) -3-cloro-propan-l , 2-diol (148 mg, 1.31 mmol) . La mezcla se agita a t.a. durante 2 h, luego a 65°C durante 16 h antes de la adición de otra porción de (R) -3-cloro-propan-l, 2-diol (119 mg, 1.05 mmol) . Se continúa la agitación a 65°C durante 24 h. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con éter dietilico. El extracto org. se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en placas de TLC prep. con DCM que contenía 4% de NH3 7 N en metanol para proporcionar (2R)-3-{4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propan-1 , 2-diol en forma de un sólido blancuzco; LC-MS: tR = 0.99 min; [ +l]+ = 375.13; 1H- MR (CDC13) : d 7.83 (s, 2H) , 7.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 4.20-4.11 (m, 1H) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.91 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H) , 3.85 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz , 1H) , 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) , 2.39 (s, 6 H) , 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . Ejemplos 6 a 12 Los siguientes Ejemplos se preparan de manera similar al Ejemplo 5 comenzando a partir de los Ejemplos indicados utilizando (R)- o (S) -3-cloro-propan-l , 2-diol : Ejemplo 12 1H- R (CDC13) : d 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) , 1.96 (hept, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.35 (s, 6 H) , 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.76-3.94 (m, 4 H) , 4.09-4.18 (m, 1 H) , 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 7.80 (s, 2 H) .

Ejemplo 13 a) Una mezcla de 4- [5- ( 5-etil-tiof en-2-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2, 6 -dimetil- f enol (367 mg, 1.22 mmol) y epiclorohidrina (565 mg , 6.10 mmol) en isopropanol (20 mi) y NaOH ac . 3 N (6 mi) se agita a 40°C durante 15 h. La mezcla se diluye con éter dietilico, se lava con NaHC03 ac . sat. y agua, se seca sobre MgSC , se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para proporcionar 3- (3, 5-dimetil-4-o iranilmetoxi-fenil) -5- (5-etil-tiof en-2-il) -[ 1 / 2 , 4 ] oxadiazol (123 mg) en forma de un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 357.11. b) Una solución de 3- (3 , 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil)-5-(5-etil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol (123 mg, 0.345 mmol) en NH3 7 N en metanol (10 mi) se agita a 45°C durante 16 h. El disolvente se evapora y el residuo se separa mediante cromatografía en placas de TLC prep. con DCM que contenía 6% de NH3 7 N en metanol para proporcionar 1-amino-3- {4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol (35 mg) en forma de un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.84 min, [M+l]+ = 374.14. c) A una solución fría (0°C) de l-amino-3- {4- [5- (5-etil-tiofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol (32 mg, 86 µ????) en DCM (1 mi) , se agrega DIPEA (45 mg, 345 µp???) , ácido glicólico (13 mg, 172 umol) y finalmente TBTU (33 mg, 101 umol). La mezcla se agita a t.a. durante 1 h antes de su dilución con EA y se lava con agua. La fase ac . se extrae nuevamente con EA. Los extractos org. combinados se secan sobre MgS0 , se filtran y evaporan. El producto en bruto se purifica mediante cristalización a partir de acetonitrilo para proporcionar N- (3- {4- [5- (5-etil-tiofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida (7 mg) en forma de un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 432.16. Ejemplos 14 a 16 Se preparan los siguientes Ejemplos de manera similar al Ejemplo 13 comenzando a partir del Ejemplo indicado : Ejemplo comenzando a Ra LC-MS partir del tR (min) [M+H] + Ejemplo 14 2 n-propilo 0.99 446.14 15 3 n-butilo 1.02 460.26 16 4 isobutilo 1.01 460.18 Ejemplo 15 ^"H-NMR (D5-DMSO) : d 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.33-1.44 (m, 2 H) , 1.63-1.72 (m, 2 H) , 2.33 (s, 6 H) , 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.20-3.30 (m, 1 H) , 3.37-3.48 (m, 1 H) , 3.69-3.80 (m, 2 H) , 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 2 H) , 3.91-3.99 (m, 1 H) , 5.30 (d, J- = 5.3 Hz, 1 H) , 5.56 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.12 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) , 7.69 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) , 7.72 (s, 2 H) , 7.90 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) . Ejemplo 16 1H-NMR (D6-DMSO) : d 0.92 (d, J = 6.4 Hz , 5 H) , 1.83- 2.00 (m, 1 H) , 2.30 (s, 6 H) , 2.78 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.14-3.27 (m, 2 H) , 3.36-3.48 (m, 2 H) , 3.65-3.78 (m, 2 H) , 3.81 (d, J- = 5.6 Hz, 2 H) , 3.87-3.99 (m, 1 H) , 5.26 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 5.52 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.07 (d, J = 3.5 Hz , 1 H), 7.66 (m, 3 H) , 7.89 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) . Ejemplo 17 Se prepara ( 2R) -N- ( 3 - { 2 , 6-Dimetil-4 - [ 5- ( 5-propil -tiofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol -3 -il] -fenoxi} -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida de manera similar al Ejemplo 13 comenzando a partir del Ejemplo 2 y utilizando (R) -2-clorometil-oxirano como el agente alquilante; LC-MS: tR = 0.98 min, [M+l]+ = 446.20.

Ejemplo 18 Se prepara ( 2S ) -N- ( 3 - { 2 , 6 -dimetil-4- [ 5 - ( 5- propil-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol - 3 - i 1 ] - fenoxi } - 2 - hidroxi-propil ) - 2 -hidroxi -acetamida de manera similar al Ejemplo 13 comenzando a partir del Ejemplo 2 y utilizando ( S ) - 2 - cloromet i 1 - oxirano como el agente alquilante; LC-MS: tR = 0.98 min, [M+l]+ = 446.19, 1H-NMR ( CDC 13 ) : d 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.72-1.84 (m, 2 H) , 2.36 (s, 6 H) , 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.19 (s br , 1H) , 3.47-3.56 (m, 1 H) , 3.60 (s br , 1 H) , 3.73-3.92 (m, 3 H) , 4.18 (s, 2 H) , 6.90 (d, J = 3.8 Hz , 1 H) , 7.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J = 3.8 Hz , 1 H), 7.80 (s, 2 H) Ejemplo 19 2-Etil-4-[5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol - 3 - i 1 ] - 6 -met i 1 - f enol se prepara de manera similar al Ejemplo 1 utilizando 3 -eti 1 - 4 , N- dihidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+l] + = 343.02.

Ejemplo 20 N-(3-{2-Etil-4-[5- (5-isobutil-tiof en-2-il) - [1,2,4] oxadiazol- 3 - il ] - 6 -me ti 1- f enoxi }-2-hidroxi- propil ) -2 -hidroxi -acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo 13 comenzando a partir del Ejemplo 19; LC- S: tR = 1.01 min; 1H-NMR (CDC13) : d 0.99 (d, J = 6.7 Hz , 3 H) , 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 1.90-2.05 (m, 1 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.57 (s br, 1H) , 2.67-2.80 (m, 4 H) , 3.23 (s br, 1H) , 3.44-3.56 (m, 1 H) , 3.72-3.92 (m, 3 H) , 4.14- 4.22 (m, 3H) , 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 6.97 (t br , 1 H) , 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1 H) , 7.82 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) . Ejemplo 21 a) A una solución del ácido 5-isobutil-tiofen-2- carboxílico (830 mg, 4.51 mmol) y DIPEA (680 mg, 5.27 mmol) en DCM (20 mi) se agrega TBTU (1.59 g, 4.96 mmol) a t.a.. La mezcla se agita a t.a. durante 45 min antes de agregarse hidrazida del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (993 mg, 4.50 mmol) . Se continúa agitando durante 2 h. La mezcla se diluye con éter (200 mi) y se lava con HCl ac . 1 M (3 x 50 mi), NaOH 1M ac . (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi). El extracto org. se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar la ' - ( 5-isobutil- tiofen-2 -carbonil ) -hidrazida del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (1.40 g) en forma de un aceite amarillo que se solidifica lentamente; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+l]+ = 387.10. b) Una solución de ' -( 5-isobutil- tiofen-2-carbonil ) -hidrazida del ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (1.40 g, 3.62 mmol) y reactivo Burgess (1.12 g, 4.71 mmol) en THF (15 mi) se agita a 110°C durante 3 min bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluye con éter dietílico, se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para proporcionar 2- (4-aliloxi-3 , 5-dimetil- fenil ) -5- ( 5-isobutil- tiofen-2 -il ) -[ 1 , 3 , ] oxadiazol (1.02 g) en forma de un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.21 min, [M+l]+ = 369.15. c) A una solución de 2- ( 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-fenil) -5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il ) - [1, 3, 4]oxadiazol (1.02 g, 2.77 mmol) en acetona (24 mi) y agua (2.4 mi), se agrega a temperatura ambiente MO (1.85 g, 13.7 mmol) y Os04 (128 mg, 13 umol, como una solución al 2,5% en butanol) . La mezcla se agita a t.a. durante 16 h antes de su dilución con agua (50 mi) y se extrae con EA (2x 100 mi) . Los extractos org. combinados se secan sobre a2S04, se filtran y evaporan. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con EA para proporcionar 3 - { 4- [ 5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propan-1 , 2-diol (680 mg) en forma de un aceite incoloro; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l] + = 403.14. Ejemplo 22 a) A una solución de 3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-1 , 2-diol (627 mg, 1.56 mmol) y DIPEA (311 mg, 2.41 mmol) en DCM (10 mi), se agrega cloruro de metansulfonilo (207 mg, 1.81 mmol) . La mezcla se agita a t.a. antes de agregar otra porción de DIPEA (40 mg, 0.31 mmol) y cloruro de metansulfonilo (36 mg, 0.31 mmol). Se continúa la agitación durante 1 h antes de que se apague la reacción mediante la adición de agua. La mezcla se extrae con DCM. El extracto org. se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra y evapora. El producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano:EA 7:3 para proporcionar 2-hidroxi-3 - {4- [ 5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil éster del ácido metansulfónico (220 mg) en forma de un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.08 min, [M+l]+ = 481.09. b) Una solución de 2-hidroxi-3- {4- [5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil éster del ácido metansulfónico (220 mg, 0.458 mmol) en THF (10 mi) y NH3 7 N en metanol (10 mi) se agita a 65°C durante 15 h. El disolvente se evapora y el residuo se separa mediante cromatografía en placas de TLC prep. con DCM que contenía 6% de NH3 7 N en metanol para proporcionar 1-amino-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il) - [1,3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2 -ol (110 mg) en forma de un aceite amarillo; LC-MS : tR = 0.83 min, [M+l]+ = 402.48. c) A una solución de l-amino-3- {4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol - 2 - i 1 ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol (109 mg, 271 µp???) en DCM (10 mi), se agrega DI PEA (140 mg, 1.086 mmol) y ácido glicólico (41 mg, 543 µp???) seguido por TBTU (102 mg, 319 µp???) a 0°C. La mezcla se agita a t.a. durante 1 h antes de su dilución con EA y se lava con agua. La fase acuosa se separa y se extrae una vez más con EA. Los extractos org. combinados se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en placas de TLC prep. con DCM que contenía 4% de NH3 7 N en metanol para proporcionar 2 -hidroxi -N- ( 2 -hidroxi - 3 -{ 4 -[5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il) -[1,3, 4 ] oxadiazol - 2 - i 1 ] -2,6- dimetil- fenoxi } -propil ) -acetamida (31 mg) en forma de un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+l]+ = 460.51. Ejemplo 23 A una solución de 1 - ( 5 - i sobut i 1 - 1 iofen- 2 - i 1 ) -etanona (336 mg, 1.84 mmol) y 3 , 5 -dimet i 1 - 4 -hidroxi -benzaldehído (277 mg, 1.84 mmol) en etanol (6 mi) , se agrega HCl 5 N en isopropanol (2.5 mi) . La solución oscura se agita a t.a. durante 6 h antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se disuelve en EA (80 mi) y se lava con solución ac . sat . de NaHC03 (25 mi) y salmuera. Los lavados se extraen nuevamente con EA . Los extractos org. combinados se secan sobre MgS04 , se filtran y evaporan para proporcionar 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-f enil ) -1- ( 5-isobutil-tiof en-2-il ) -propenona (682 mg) en forma de un polvo amarillo; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+l] + = 315.15. Ejemplo 24 A una solución de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -1- (5-isobutil-tiofen-2-il) -propenona (660 mg) en THF (10 mi) y etanol (5 mi), se le agrega Pd/C (150 mg, 10% Pd) y la suspensión se agita a t.a. bajo 500 kPa (5 bar) de H2 durante 23 h. Se agrega otra porción de Pd/C (150 mg) y se sigue agitando a t.a. bajo 500 kPa (5 bar) de H2 durante 8 h. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se evapora para proporcionar 3 - ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -1- ( 5-isobutil- tiofen-2-il ) -propan-l-ona (554 mg) en forma de un aceite color anaranjado; LC-MS : tR = 1.10 min, [M+l]+ = 317.04. Ejemplo 25 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [3- ( 5-isobutil- tiofen-2-il ) -3 -oxo-propil ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida se prepara a partir del Ejemplo 24 de manera similar al Ejemplo 13; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+l]+ = 448.21. Ejemplo 26 2-Etil-6-metil-4-[5-(5-propil-tiofen-2-il)-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol - 3 - i 1 ] - fenol se prepara de manera similar al Ejemplo 1 comenzando a partir de ácido 5-propi 1 - t i o f en- 2 - carboxí 1 i co y 3 - e t i 1 - 4 , N- dihi droxi - 5 - metil-benzamidina ; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+l]+ = 329.14. Ejemplo 27 (2R) -N- (3- {2-Etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo 13 comenzando a partir del Ejemplo 26; LC-MS: tR =0.95 min, [M+l]+ = 460.15. Ejemplo 28 (2S) -N- (3-{2-Etil-6-metil-4- [5- (5-propil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo 1 comenzando a partir del Ejemplo 26; LC-MS: tR = 0.95 min [M+l] + = 460.13. Ejemplo 29 -Benciloxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -5- ( 5-isobutil tiofen-2-il )- [1 , 3 , 4] oxadiazol se prepara de manera similar al Ejemplo 21 etapa a) y b) mediante acoplamiento y ciclado del ácido 5-isobutil- tiof en-2-carboxí lico con hidrazida del ácido 4 -benci loxi - 3 , 5 -dimet i 1 -benzoico , LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l]+ = 437.17. A una solución de este compuesto (2.83 g, 6.75 mmol) en etanol (50 mi) y THF (50 mi) se agrega Pd/C (10% Pd, 400 mg) y la suspensión se agita a t.a. durante 48 h bajo 500 kPa (5 bar) de H2. La mezcla se filtra, el filtrado se concentra y el producto en bruto se purifica mediante CC en gel de sílice eluyendo con heptano : EA 8:25 para proporcionar 4-[5-(5-isobutil-tiofen-2-il)-[ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol - 2 - i 1 ] - 2 , 6 -dimet i 1 - f enol (943 mg) en forma de un polvo blanco; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+ l] + = 329.36. Ejemplo 30 Comenzando a partir de 4- [ 5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il )-[ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenol , se prepara 2-hidroxi-N- ( (2R) -2-hidroxi-3- {4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2 - il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida de manera similar al Ejemplo 13; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 460.18.

Ejemplo 31 Comenzando a partir de 4- [ - ( 5-isobutil- tiofen- 2-il)-[l,3,4] oxadiazol -2 - i 1 ] -2 , 6-dimetil- fenol , se prepara 2 -hidroxi -N- ( ( 2 S ) -2 -hidroxi -3 - { 4- [ 5 - ( 5-isobutil-tiofen-2-il) - [1 , 3 , 4] oxadiazol - 2 - i 1 ] -2 , 6-dimet i 1 - feno i } -propil ) -acetamida de manera similar al Ejemplo 13; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 460.18, 1H-NMR d 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) , 1.90-2.01 (m, 1 H) , 2.31 (s, 6 H) , 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) , 3.46-3.54 (m, 1 H) , 3.73-3.91 (m, 3 H) , 4.15-4.23 (m, 3 H) , 4.26 (s br , 1 H) , 4.45 (s br , 1 H) , 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.42 (t br , j = 5.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) , 7.68 (s, 2 H) . Ejemplo 32 2-Etil-6-metil-4- [5- ( 5 -propi 1 - 1 i o f en- 2 - i 1 ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol - 2 - i 1 ] - f enol se prepara de manera similar al Ejemplo 29 comenzando a partir de hidrazida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico y ácido 5 -propi 1 - t iof en- 2 -carboxí 1 ico ; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l] + = 329.13.

Ejemplo 33 N- ( (2R) -3-{2-Etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil-tiofen-2 -il) - [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo 13 a partir del Ejemplo 32; LC-MS : tR = 0.85 min, [M+l]+ = 460.08. Ejemplo 34 N- ( (2S) -3-{2-Etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil-tiofen-2 -il ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo 13 a partir del Ejemplo 32; LC-MS: tR = 0.85 min, [M+l]+ -460.08. Ejemplo 35 2-Etil-4-[5- ( 5-isobutil- tiof en-2-il ) -[ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol - 2 - i 1 ] - 6 -met i 1 - f enol se prepara manera similar al Ejemplo 29 a partir de ácido i sobut i 1 - io f en- 2 - carboxí 1 i co y la hidrazida del ácido 4 -benci loxi -3 - et i 1 - 5 -metil -benzoico ; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+l] + = 343.22. Ejemplo 36 N- ( (2R) -3- {2-Etil-6-metil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen 2-il) - [1, 3 , 4 ] oxadiazol -2- il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo a partir del Ejemplo 35; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l] + 474.18. Ejemplo 37 N- ( (2S) -3- {2-Etil-6-raetil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2-il)-[l,3,4] oxadiazol -2-il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida se prepara de manera similar al Ejemplo 13 a partir del Ejemplo 35; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l]+ = 474, 17. Ejemplo 38 ácido 2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil-tiofen-2 il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenol se prepara a partir del ácido 4-metil-5- ( 2-metil-propenil ) -tiofen-2-carboxílico y la hidrazida del ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico de manera similar al Ejemplo 29; LC-MS: tR = 1.13 min, [M+l]+ = 357.49. Ejemplo 39 (2R) -3- {2-Etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil- tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -propan-1 , 2-diol se obtiene en forma de un sólido blanco a partir del Ejemplo 38 de manera similar al Ejemplo 5; LC-MS: tR - 1.05 min, [M+l]+ = 431.13; 1H-NMR (CDC13) : d 1.01 (d, J = 6.8 Hz , 6 H) , 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.91-2.02 (m, 1 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.68 (d, J- = 7.0 Hz, 2 H) , 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.82-3.97 (m, 4 H) , 4.14-4.22 (m, 1 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.78 (s, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) . Ejemplo 40 Se obtiene el ( 2S ) -3 - { 2 -Etil-4- [ 5- ( 5-isobutil-4-metil-tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -propan-1 , 2 -diol en forma de un sólido blanco a partir del Ejemplo 38 de manera similar al Ejemplo 5; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l]+ = 431.14. Ejemplo 41 N- ( (2R) -3- {2-Etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil- tiofen- 2-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi- propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara a partir del Ejemplo 38 de manera similar al Ejemplo 13; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l]+ = 488.19. Ejemplo 42 N- ( (2S) -3-{2-Etil-4- [5- (5-isobutil-4-metil-tiofen- 2-il)-[l,3,4] oxadiazol -2 -i 1 ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi- propil ) -2-hidroxi-acetamida se prepara a partir del Ejemplo 38 de manera similar al Ejemplo 13; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l]+ = 488.17; lH- MR d 1.00 (d, J = 6.5 Hz , 6 H) , 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) , 1.90-2.01 (m, 1 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.67 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.46-3.56 (m, 1 H) , 3.75-3.91 (m, 3 H) , 4.08 (s br, 2 H) , 4.20 (s, 3 H) , 7.33 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H) , 7.54 (s, 1 H) , 7.72 (s, 1 H) , 7.74 (s, 1 H) .

Ejemplo 43: ensayo de GTPyS para determinar los valores EC5o Los ensayos de unión a GTPyS se realizan en placas de microtítulo de 96 pocilios (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µ? , utilizando preparaciones de membrana de células CHO que expresan al receptor SlPl humano recombinante . Las condiciones del ensayo son Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), 0.1% de BSA (Calbiochem, 126609), 1 µ? de GDP (Sigma, G-7127), 2.5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM de 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es de 7.4. Los compuestos de ensayo se disuelven y se diluyen en 100% de DMSO y se preincuban a temperatura ambiente durante 30 min en 150 µ? del amortiguador de ensayo anterior, en ausencia de 35S-GTPyS. Después de la adición de 50 µ? de 35S-GTPyS, el ensayo se incuba durante 1 h a t.a. El ensayo se termina por transferencia de la mezcla de la reacción a una placa de Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) utilizando un recolector celular de Packard Biosciences, y las placas se lavan con a2HP04/ aH2P04 10 mM enfriado con hielo (70%/30%) , se seca, se sella en el fondo y, después de la adición de 25 µ? de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden # 6013621), se sella la parte superior. Se mide 35S-GTPyS unido a la membrana con un instrumento TopCount de Packard Biosciences. EC50 es la concentración de agonista que induce el 50% de la unión a 35S-GTPyS específica máxima. La unión específica se determina sustrayendo la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unido a la placa Multiscreen en presencia de 10 µ? de SlP. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo. La Tabla 1 muestra el valor EC50 de algunos compuestos de la presente invención. Los valores EC50 se determinan de acuerdo con el método descrito anteriormente: Tabla 1: Ejemplo 44: Evaluación de la Eficacia In vivo La eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúa midiendo los linfocitos circulantes después de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) a ratas Wistar macho normotensas . Los animales son albergados en condiciones de clima controlado con un ciclo de luz/ oscuridad de 12 h, y tienen libre acceso a alimento de rata normal y agua para beber. La sangre se recoge antes y 3, 6 y 24 h después de la administración del fármaco. La sangre completa se somete a hematología utilizando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza) . Todos los datos son presentados como media + SE . Los análisis estadísticos se llevan a cabo por análisis de variación (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples. La hipótesis nula se rechaza cuando p < 0.05. Como un ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto sobre los conteos de linfocitos 6 h después de la administración oral de 10 mg/kg de algunos compuestos de la presente invención a ratas istar machos normotensas en comparación con un grupo de animales tratados con vehículo solamente . Tabla 2 : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la Fórmula (I), Fórmula ( I ) caracterizado porque A representa *-CO-CH2CH2 en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I); R1 representa alquilo C2_5; R2 representa hidrógeno, etilo o etilo; R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4( o halógeno ; R4 representa hidrógeno, alquilo Ci_4, alcoxi C1-4, halógeno, trifluormetilo o trifluormetoxi ; R5 representa hidrógeno, hidroxi-alquiloCi-5, 2,3-dihidroxipropilo, di- (hidroxi-alquiloCi-4) -alquilo C1-4, -CH2-(CH2)n- HS02R51, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R51, -CH2- (CH2) n- HCOR52, - (CH2)nCH(OH) -CH2- HCOR52, -CH2- (CH2)n-CO R53R54, -CO- HR53 , l-(3-carboxi-azetidinil) -2-acetilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -2-acetilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil ) -2-acetilo, 1- (3-carboxi-azetidinil) -3-propionilo, 1- (2-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, 1- (3-carboxi-pirrolidinil) -3-propionilo, hidroxi, alcoxiCi-5, hidroxi-alcoxiC2-5, di- (hidroxi-alquilCi-4) -alcoxiCi-4, 2 , 3-dihidroxipropoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2) m-NHS02R51 , -OCH2-CH (OH) -CH2- HS02R51 , -OCH2- (CH2) m-NHCOR52 , O -0CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52 ; R51 representa alquilo C1-3, metilamino, etilamino, o dimeti lamino ; R52 representa hidroximetilo , 2 -hidroxietilo , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo , o 2 , 3 -dihidroxipropilo ; R53 representa hidrógeno, alquilo C1-3, 2-hidroxietilo , 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo , 2,3-dihidroxipropilo , carboximetilo ,

1- (alquilCi-5carboxi)metilo, 2-carboxietilo , o 2- (alquilCi-scarboxi) etilo; R representa hidrógeno, o metilo; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; y R6 representa hidrógeno, alquilo Ci_4 o halógeno; y sales de los mismos. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I), y sales de los mismos . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I), y sales de los mismos . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I), y sales de los mismos . 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I), y sales de los mismos . 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa y sales de los mismos. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 representa n-propilo o isobutilo, y sales de los mismos. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa hidrógeno o metilo, y sales de los mismos. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, y sales de los mismos. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa metoxi, y R4 y R6 representan hidrógeno, y sales de los mismos . 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa metilo, etilo, o metoxi, y R6 representa metilo, etilo o halógeno, y sales de los mismos. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, y R4 y R6 representan un grupo metilo, y sales de los mismos . 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metilo, y R6 representa un grupo etilo, y sales de los mismos. 14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metoxi, y R6 representa un átomo de cloro, y sales de los mismos. 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa hidrógeno, R4 representa un grupo metilo, y R6 representa un átomo de cloro, y sales de los mismos. 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R5 representa 2 , 3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2 ) n-NHCOR52 , - (CH2 ) nCH (OH) -CH2-NHCOR52, hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-5 , di- (hidroxi-alquil-Ci_ ) -alcoxi-Ci-4, 2 , 3-dihidroxipropoxi , 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi , -OCH2- (CH2)m-NHCOR52, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52 , y sales de los mismos . 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R5 representa hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-5 , di- (hidroxi-alquil-Ci-4 ) -alcoxi-C1-4, 2 , 3 -dihidroxipropoxi , 2 -hidroxi-3 -metoxi-propoxi , OCH2- (CH2) m-NHCOR52, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52, y sales de los mismos . 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R5 representa 3 -hidroxi-2 -hidroximetil-propoxi , 2 , 3 -dihidroxipropoxi , o OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52, y sales de los mismos. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R5 representa 2, 3-dihidroxipropoxi, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR52 , en donde R52 representa hidroximetilo, y sales de los mismos. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está ligado al grupo tiofeno de Fórmula (I); R1 representa n-propilo o isobutilo; R2 representa hidrógeno; R3 representa hidrógeno o metoxi; R4 representa hidrógeno, metilo, etilo o metoxi; R5 representa 3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi , 2,3-dihidroxipropoxi , o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR5 ; y R6 representa hidrógeno, metilo, etilo o cloro; y sales de los mismos. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: (2R) -N- (3- {4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida , (2S) -N- (3-{4- [5- (5-etil-tiofen-2-il) - · [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -

2-hidroxi-acetamida, (2R) -N- (

3- {2 , 6-dimetil-

4- [

5- ( 5-butil-tiofen-2-il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3- {2 ,

6-dimetil-4- [5- ( 5-butil-tiofen-2-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , (2R) -N- (3-{2, 6-dimetil-4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, ( 2S ) -N- (3- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , (2R) -N- (3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida , (2S) -N- (3-{2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-isobutil-tiofen-2-il)-[l,2,4] oxadiazol-3 -il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida , (2R) -N- (3-{2 , 6-dimetil-4- [5- ( 5-propil-tiofen-2-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3 -il ] - fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 5-propil- iofen-2-il ) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil- tiofen-2 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil- tiofen- 2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 - il ] -fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2R) -N- (3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2S) -N- (3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil- tiofen-2 -il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, (2R) -3-{4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-1 , 2-diol , (2S)-3-{4-[5- ( 5-isobutil- tiofen-2 -il) - [1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-1 , 2-diol , (2R) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2 -il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 -il ] -2 , 6 -dimetil- fenoxi } -propil) -acetamida, (2S) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 -i 1 ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida, (2R) -2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2 -etil- 6-metil-fenoxi} -propil ) -acetamida, y (2S) -2-hidroxi-N- ( 2-hidroxi-3 - {4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -2-etil-6-metil-fenoxi } -propil) -acetamida, y las sales de estos compuestos. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 2-hidroxi-N- ( (2S) -2-hidroxi-3 - { 4- [5- (5-isobutil-tiofen-2-il ) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida, N- ( (2S) -3- {2-etil-6-metil-4- [5- ( 5-propil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 -il ] -fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida, (2R) -3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] - 6-metil- fenoxi } -propan-1 , 2-diol, (2S) -3- {2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadi zol-2 -il ] - 6-metil- fenoxi } -propan-1 , 2-diol , N-((2R)-3-{2-etil-4-[5- ( 5-isobutil-4-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi } -2 -hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida, y N- ( (2S) -3-{2-etil-4- [5- ( 5-isobutil-4-metil-tiofen-2-il)-[l,3,4] oxadiazol-2 -il ] - 6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, y las sales de estos compuestos. 23. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un portador farmacéuticamente aceptable. 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque es para uso como un medicamento. 25. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 25, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo formado por rechazo de órganos transplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto contra hospedero causadas por transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, soriasis, artritis soriática, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis ; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumoral. 27. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizar en combinación con uno o varios agentes seleccionados del grupo formado por agentes inmunosupresores , corticosteroides , NSAIDs, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas de receptores de citoquinas y receptores de citoquinas recombinantes , para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmunitario activado.