MX2008008838A - Nuevos derivados de tiofeno como agonistas del receptor s1p1/edg1 - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a nuevos derivados de tiofeno de la fórmula (I) / su preparación y su uso como compuestos activos. Los compuestos actúan particularmente como agentes inmunodepresores caracterizado porque:A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, *CO-CH2-NH-, caracterizado porque los asterisocos indican la unión que estáenlazada al grupo tiofeno de la Fórmula (I), yR1-R3 son como se definen en las reivindicaciones.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE TIOFENO COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR S1P1/EDG1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de la Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también considera aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) , y su uso como compuestos -que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos o terapias activos. Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos compuestos de las Fórmulas (II) y (III) que sirven como intermediarios para preparar compuestos de la Fórmula (I) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema inumitario humano está diseñado para defender el cuerpo frente a micro-organismos y sustancias extraños que causan infección o enfermedad. Los mecanismos de regulación complejos aseguran que la respuesta inumitaria se dirija contra la sustancia u organismo intrusos y no contra el hospedero. En algunos casos, estos mecanismos de control no se encuentran regulados y se pueden desarrollar respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta Ref.194376 inflamatoria no controlada es el daño severo a órganos, células, tejido o articulaciones. Con el tratamiento actual, la totalidad del sistema inumitario se suprime usualmente y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infecciones también se encuentra severamente comprometiera. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inumitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se utilizan en el tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios sin esteroides (NSAID, por sus siglas en inglés) pueden reducir el dolor y la inflamación, sin embargo, presentan considerables efectos secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas. Los compuestos oralmente activos con -propiedades inmunomoduladoras, -que no comprometen las respuestas inumitarias y que poseen reducidos efectos secundarios mejorarían significativamente los tratamientos actuales de la enfermedad inflamatoria no controlada. En el área -del transplante de órganos la respuesta inumitaria del hospedero se debe suprimir para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de transplantes de órganos pueden experimentar cierto rechazo aún cuando ellos ingieran fármacos inmunode resores . El rechazo tiene lugar aún más frecuentemente en las primeras pocas semanas luego del transplante , pero los episodios de rechazo también pueden suceder meses o incluso años después del transplante . Las combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones se utilizan comúnmente para proporcionar máxima protección frente al rechazo mientras que minimizan efectos secundarios . Los fármacos estándar actuales utilizados para tratar el rechazo de órganos transplantados interfieren con vías intracelulares discretas en la activación de glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Ejeirplos de los fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everoli us, o FK506, los cuales interfieren con la señalización o liberación de citocinas; azaticprina o leflunamida, las cuales inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos . Los efectos benéficos de las amplias terapias in unodepresoras se refieren a sus efectos; sin embargo, la inmunodepresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inumitario frente a infecciones y enfermedades malignas . Más aún, los fármacos inmunodepresores estándar a menudo se utilizan a altas dosificaciones y pueden causar o acelerar el daño a los órganos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee nuevos compuestos de la Fórmula ( I ) que son agonistas para el receptor S1P1 /EDG1 acoplado a proteí-na G y que poseen un efecto in unodepr-esor poderoso y duradero el cual se logra reduciendo la cantidad de linfocitos T y B que circulan y que se infiltran, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de linfocitos T / B que circulan como resultado del agonismo de SlPl/EDGl, posiblemente en combinación con el observado mejoramiento de la función de la capa celular endotelial asociado con la activación de S1P1/EDG1, hace a los compuestos útiles para tratar enfermedades inflamatorias no controladas y para mejorar la funcionalidad vascular'. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de las células T, para proveer una nueva terapia inmunodepresora con una menor propensión a las infecciones cuando se compara con la terapia inmunodepresora estándar. Más aún, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con dosificaciones reducidas de terapias inmunodepresoras tradicionales, para proveer por un lado una efectiva actividad inmunodepresora, mientras que por el otro lado para reducir el daño a órganos objetivo asociado con dosis más elevadas de fármacos inmunodepresores estándar. La observación de una mejor función de la capa celular endotelial asociada con la activación de S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular. La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano se conocen en la técnica y se encuentran publicadas en por ejemplo: Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem . 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicado el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) se evalúan utilizando un ensayo GTP?S para determinar los valores de CE50 y midiendo los linfocitos que circulan en la rata luego de la administración oral, respectivamente -(véase en los Ejemplos) . Los términos generales utilizados anterior y posteriormente con preferencia tienen, dentro de esta descripción, los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo : Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende denotar también un compuesto, sal, o similar único. Se debe comprender que cualquier referencia en la presente anterior o posteriormente mencionada a un compuesto de la Fórmula (I) , (II) o (III) se refiere también a las sales, especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables, de un compuesto de la Fórmula (I) , (II) o (III) , según sea apropiado y conveniente. El término alquilo de C?_4, solo o en combinación con otros grupos, denota grupos saturados, de cadena ramificada o con preferencia recta con uno a cuatro átomos de carbono, con preferencia uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de C?_4 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y ter-butilo. El término alcoxi de C?_4, solo o en combinación con otros grupos, denota un grupo R-O-, en donde R es un alquilo de C?_ . Ejemplos preferidos de grupos alcoxi de C?_ son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi , iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi . El término hidroxi alcoxi de C2- denota una cadena alcoxi recta o ramificada que porta un grupo hidroxi por lo cual hay al menos dos átomos de carbono entre el grupo hidroxi y el oxígeno del grupo alcoxi de C2. . Ejemplos de grupos hidroxi alcoxi de C2. son 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-propoxi, 4-hidroxi-butoxi, 3-hidroxi-l-metil-propoxi, y 3-hidroxi-butoxi . El término alquilamino de C?_4 o di- (alquil de C1-4) amino, solo o en combinación con otros grupos, denota un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en donde R' y R' ' son cada uno independientemente un grupo alquilo de C?-4. Ejemplos preferidos de grupos alquilamino de C?- o di- (alquil de C?- ) amino son metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino, y N-metil-N-etil-amino. El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo, con preferencia fluoro o cloro. Las sales son con preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) . Los grupos que forman sales son grupos o radicales que poseen propiedades básicas o acidas. Los compuestos que poseen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario -que no forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales de adición de ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando se encuentran presentes varios grupos básicos se pueden formar sales de adición de mono- o poli-ácido. Los compuestos -que poseen grupos ácidos, pueden formar sales metálicas o de amonio, tales como sales de metal alcalino o de metal alcalino terreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sal-es de amonio con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri- (2-hidroxietil ) -amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N, N ' -dimetilpiperazina . Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que poseen tanto grupos ácidos como básicos pueden formar sales internas . Para los propósitos de aislamiento o purificación, así como también en el caso de compuestos que se utilizan además como intermediarios, también es posible utilizar saLes farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo los picratos. No obstante, solamente las sales farmacéuticamente aceptables, no tóxicas se pueden utilizar para propósitos terapéuticos, y en consecuencia se prefieren esas sales . La expresión sales farmacéuticamente aceptables comprende ya sea sales con ácidos inorgánicos o bien con ácidos orgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido palmoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, y similares que son no tóxicos para los organismos vivos o, en caso de que el compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) sea ácido en naturaleza, con una base inorgánica como una base alcalina o alcalina terrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede efectuar referencia a "Salt selection for basic drugs", Jnt. J. Pharm . (1986), 33, 201-217.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la Fórmula (I) y (III) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un anillo o enlace doble pueden encontrarse presentes en forma cis- o trans- (forma E- o Z-) a menos -que se indique de otra manera. Los compuestos de la Fórmula (I) y (III) pueden de este modo encontrarse presentes como mezclas de estereoisómeros o con preferencia como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar en una manera conocida por un experto en la técnica. i) La invención se refiere a nuevos compuestos de tiofeno de la Fórmula (I) en donde A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH2- NH-, en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) ; R1 representa hidrogeno, metilo, o trifluorometilo; R2 representa n-propilo, isobutilo, o ciclopropilmetilo; R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o isobutilo; R4 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, metoxi, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de C?_ , alcoxi de C?- , o halógeno; R6 representa hidroxi-alquilo de C?- , di- (hidroxialquil de C?- -) -alquilo de C?-4, 2 , 3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2)n-NR61R62, -CH2-<CH2)n-NHCOR64, -CH2- (CH2) n-NHS02R63, -(CH2)k- (CHR65)p-CHR66-CONR61R62, - (CH2) nCH<OH) -CH2-NR61R62, - {CH2 ) nCH ( H) -CH2-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi de C2_ , di-(hidroxi-alquil de C?-4) -alcoxi de C?- , 1-glicerilo, 2, 3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2- (CH2)m-NHS02R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -0CH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, -0CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -NR61R62, -NHCO-R64, O -S02NH-R61; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2 , 3-dihidroxi-propilo, 2-alcoxietilo C?- , 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C?_4, 2-aminoetilo, 2- (alquilamino de C?- )etilo, 2- (di- (alquil de C?- ) amino) etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo de Ci-4, 2-carboxietilo, o 2- (alquilcarboxi de d-4)etilo; R62 representa hidrógeno, o metilo; R63 representa metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64 representa hidroximetilo, aminome ilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2-metilamino-etilo; R65 representa hidrogéneR66 representa hidrógeno o hidroxi; y en el caso que R66 represente hidroxi, R65 puede además representar hidroxi; m representa el número entero 1 ó 2; n representa 0 , 1 , ó 2 ; k representa 0; p representa 0 ó 1; y en el caso que p represente 1, k puede además representar 1; y R7 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, o halógeno; y las sales de los mismos . ii) La presente invención también se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) , en donde R6 representa hidroxi-alquilo de C?-4, di- (hidroxi-alquil de C?-4) -alquilo de C?-4, 2 , 3-dihidroxipropilo, -CH2--(CH2)n- NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHC0R64, -CH2- (CH2) n-NHS02R63 , -(CH2)k- (CHR65)p-CHR66-CONR61R62, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR61R62 , - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHS02R63 , -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi de C2. , di-(hidroxi-alquil de C?- ) -alcoxi de C?-4, 1-glic-erilo, 2-hidroxi- 3-metOxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR61R62 , -OCH2- (CH2)m-NHCOR64, -OCH2- (CH2)m-NHS02R63, -OCH2-CH (OH ) -CH2 - NR61R62, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, -OCH2-CH (OH ) -CH2- NHS02R63, -NR61R62, -NHCO-R64, o -S02NH-R61. iii) Una modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , en donde A representa *-CO-CH2-CH2-, en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . iv) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , en donde A representa *-CO- H2-CH2-, en donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . v) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii ) , en donde A representa en donde el asterisco indica que el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . vi) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , en donde A representa vii) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi), en donde R1 representa hidrógeno o metilo. viii) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi) , en donde R1 representa hidrógeno. ix) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a vi) , en donde R1 representa un grupo metilo. x) Una modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a ix) , en donde R2 representa un grupo isobutilo. xi) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a x) , en donde R3 representa metilo, etilo, n-propilo, o isobutilo. xii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a x) , en donde R3 representa un grupo metilo. xiii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii) , en donde R4 representa metoxi, y R5 y R7 representan hidrógeno, o en donde R4 representa hidrógeno y R5 representa metilo, etilo, o metoxi y R7 representa metilo, etilo o halógeno. xiv) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii) , en donde R4 representa un grupo metoxi, y R5 y R7 representan hidrógeno. xv) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii), en donde R4 representa hidrógeno, y R5 y R7 representan un grupo metilo. xvi) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiof-eno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii) , en donde R4 representa hidrógeno, y R5 y R7 representan un grupo etilo. xvii) Una modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii) , en donde R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo metilo, y R7 representa un grupo etilo. xviii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii) , en donde R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo metoxi, y R7 representa un átomo de cloro. xix) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xii), en donde R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo metilo, y R7 representa un átomo de cloro. xx) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xix) , en donde R6 representa - ( CH2 ) k- (CHR65 ) p-CHR66-CONR61R62 . xxi) Una modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xix), en donde R6 representa HCH2)k- (CHR65)p-CHR66-CONR61R62, en donde k representa O, p representa 1, y R65 y R66 representan hidrógeno. xxii) Una modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xix), en donde R6 representa -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64. xxiii) Una modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) a xix), en donde R6 representa -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64, en donde R64 representa hidroximetilo. xxiv) Una modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades i) y iii) a xix) , en donde R6 representa 2,3-dihidroxiprcpoxi. xxv) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las modalidades ii) a xix), en donde R6 representa 1-glicerilo. xxvi) Una modalidad especialmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) , en donde A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, "• N—N -?o—VN . N—?O"' en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) ; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa n-propilo o isobutilo; R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o isobutilo; R4 representa hidrógeno o metoxi; R5 representa hidrógeno, alquilo de C?- , o alcoxi de C1-4; R6 representa hidroxi; hidroxi-alcoxi de C2.4; 2,3-dihidroxipropoxi ; -OCH2-<CH2)m-NHCOR64; -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R63 ; O -CH2-CH2-CONHR', en donde R' es 2 -hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, hidroxicarbonilmetilo, o metoxicarbonilmetilo ; R61 y R62 representan hidrógeno; R63 representa metilo; R64 representa hidroximetilo, metilamino etilo, o 2-metilamino-etilo ; m representa el número entero 1 ó 2; y R7 representa hidrógeno, alquilo de C?_4; o halógeno. xxvii) Otra modalidad especialmente preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad ii) , en donde A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) ; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa n-propilo o isobutilo; R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o isobutilo; R4 representa hidrógeno o metoxi ; Rs representa hidrógeno o alquilo de C?-4; R6 representa hidroxi, hidroxi-alcoxi de C2_ , 1-glicerilo, -OCH2- (CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH<OH) -CH2-NR61R62, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; R61 y R62 representan hidrógeno; R64 representa hidroximetilo, metilaminometilo, o 2-metilamino-etilo; m representa el número entero 2 ; y R7 representa hidrógeno o alquilo de C?-4. xxviii) Una modalidad preferida de la invención se refiere a derivados de tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , en donde R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa isobutilo, R3 representa hidrógeno o metilo, R4 representa hidrógeno, R5 y R7 representan alquilo de C?-4, R6 representa -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, y A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . xxix) Compuestos de tiofeno especialmente preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son: 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propenona; 1- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propenona; 1- (3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona; 3- [4- ( <S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propan-1-ona; 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-1-ona; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; N- (3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[3-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; N- (3-{4- [3- (3, 4-diisobutil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -2-metilamino-acetamida; 2-hidroxi-N-(3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2 ,-6-dimetil-fenoxi} -.propil) -acetamida; 3-{4- [5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1, 2-diol; 3-{4-[5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)- [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propano-1, 2-diol; 3-{4- [5- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-l, 2-diol; 3-{4-[5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-l, -2-diol; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; N-(3-{4-[5--(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2 , -dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; N- (3-{4- [5- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi} -propano-1,2-diol; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi} -propil) -acetamida; y 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida. xxx) Compuestos de tiofeno aún más especialmente preferidos de acuerdo con la Fórmula (I) son: N- ( (S) -3-{2, 6-dietil-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-cloro-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] —6-metil-fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- (<R)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]--6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3-{2-etil-4-[5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)-propionami a; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4-{5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4-{5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N-( (S)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenil} -propionamida; 2-hidroxi-N-( (S) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N-( (R) -2-hidroxi-3- {4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-cloro-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N-( (R)-3-{2-cloro-4-í5-(4-isobutil-3-metil-tiofen- 2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S)-3-{2,6-dietil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R)-3-{2,6-dietil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N-( (S)-3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [3- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -2, -dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [3- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2 , -dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4-{3- (4-isobutil-3 ,5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-cloro-4-[5- (4-isobutil-3 ,5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -€-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-( (R)-3-{2-cloro-4-[5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propi1 ) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) - [1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2 -hidroxi -3 -{ 4- [5- (4-isobutil-3 , 5 -dimetil - tiofen-2-il ) - [ 1 , 3 , 4 ]oxadiazol-2 -il ] -2 , 6 -dimetil- fenoxi } -propil ) -acetamida; N-( (R)-3-{2-etil-4-[5- ( 4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -6-metil-fenoxi}-2 -hidroxi -propil ) -2 -hidroxi -acetamida ; y N-((S)-3-{2-etil-4-[5- ( 4 - isobutil-3 ,5-dimetil-tiofen-2-il ) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] - 6 -metil -fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2 -hidroxi -acetamida . xxxi) Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula (II) Fórmula (II) en donde R1 y R3 son según se definieron para la Formula (I) anterior, y R representa -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, o - CN, y las sales de los mismos. xxxii) Un aspecto adicional de la invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula (III) Fórmula (III) en donde A, R1, R2, R3, R4, R5, R65, R66, R7, k y p son según se definieron para la Fórmula (I) precedente; y las sales de los mismos . Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral, parental o tópica. Estos se pueden administrar, por ej-emplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o de soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo en una manera que será familiar para cualquier experto en la técnica (véase por ejemplo Mark -Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, Estados Unidos, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science) transformando los compuestos de la Fórmula (I) descrito o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inumitario activado. Las enfermedades o trastornos están seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos, tejido o células transplantados; enfermedades de injerto contra hospedero ocasionadas por transplantes; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide; lupus sistémico eritematoso; síndrome antifosfolípido; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia grave; diabetes tipo I; uveitis; epiescleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki, uveo-retinitis; uveitis posterior; uveitis asociada con enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica de aloinjerto; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas; psoriasis; artritis psoriática; dermatitis a ópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis de contacto; dermatitis eccematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; prefijoide ampuloso; epidermólisis ampulosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; esclerodermia; alopecia areata; queratocónjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial corneal; leucoma corneal; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; esclerosis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergia al polen; enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgico; asma intrínseco; asma extrínseco; asma por polvo; asma crónico o habitual; asma tardío e hiper-respuesta de las vías respiratorias; bronquiolitis; bronquitis; endometriosis; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades intestinales isquémicas; enfermedades intestinales inflamatorias; número enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; ateroesclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto cardíaco; síndrome de aortitis; caquexia debido a enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpastur-e; síndrome uré ico hemolítico; nefropatía diabética; glomeruloescleroeis; glomerulonefritis; nefritis tubulointersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis ; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de glóbulos rojos; anemia aplástica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmunitaria; trombocitopenia autoinmunitaria; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; pulmón fibroso; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucoderma vulgar; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nudosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; miocarditis; «sclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea del diente; alopecia de patrón masculino o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión de órganos por isquemia-reperfusión que tiene lugar luego de la conservación; shock por endotoxina; colitis pseudomembrañosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia renal aguda isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer de pulmón; malignidad de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; enfisema pulmonar; cataratas; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; formación de cicatrices vitreas; quemadura de la córnea por álcali; dermatitis eritema; dermatitis ampulosa; dermatitis por cemento; gingivitis; periodontitis; asepsia; pancreatitis; enfermedad arterial periférica; carcinogénesis; tumores cancerígenos sólidos; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmunitaria; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; falla hepática; falla hepática fulminante; falla hepática de comienzo tardío; y falla hepática "aguda sobre crónica" . Las enfermedades o trastornos preferidos a tratarse y/o prevenirse con los compuestos de la Fórmula (I) están seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; enfermedades de injerto contra hospedero ocasionadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; tumores malignos sólidos y metástasis neoplásica. Las enfermedades o trastornos particularmente preferidos a tratarse y/o prevenirse con los compuestos de la Fórmula (I) están seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñon, hígado, corazón y pulmón; enfermedades injerto versus hospedero ocasionadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. La presente invención también se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enf-ermedad o trastorno mencionado en la presente que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la Fórmula (I) .

Más aún, los compuestos de la Fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en la presente. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, los agentes están seleccionados del -grupo que consiste en inmunodepresores, corticoesteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citocinas, inhibidores de citocinas, antagonistas del receptor de citocinas y receptores de citocinas recombinantes. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para utilizar en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en la presente. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la Fórmula (I) que se convierten in vivo al compuesto de la Fórmula (I) como tales. Por consiguiente debe comprenderse que cualquier referencia a un compuesto de la Fórmula (I) se refiere también a los correspondientes profármacos del compuesto de la Fórmula (I) , según sea apropiado y conveniente . Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden elaborar a través de los métodos que se proporcionan a continuación, a través de los métodos que se proporcionan en los Ejemplos o a través de métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares utilizados, pero las condiciones se pueden determinar por parte de un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. Los compuestos de la Formula (I) de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia de reacciones general que se describe a continuación. Solamente se describen unas pocas posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de la Fórmula (I) .

En el caso que A represente -CO-CH2-CH2-, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 bajo condiciones de Grignard, con preferencia a temperaturas por debajo de temperatura ambiente. El reactivo de Grignard de Estructura 2 se prepara de acuerdo con metodología estándar. Los grupos funcionales presentes -en los residuos R4 a R7 pueden requerir protección temporal o pueden aún introducirse en -etapas adicionales que siguen a la reacción de Grignard. El compuesto de amida de Weinreb de Estructura 1 se prepara mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 3 con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal co o EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoff ann, N-Methoxy N-methyl amides (amidas Weinreb) in modem organic synthesis, Journal fuer Praktische €he ie/Ch&niker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The gro ing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).

Estructura 4 Estructura 5 En el caso que A represente -CO-CH=CH- , los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con un compuesto de Estructura 5 en presencia de una base o de un ácido. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH2-CH2- también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH=CH-(Estructura 6) con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc. -en un solvente tal como etanol , metanol , THF , etc .

Estructura 6 Los compuestos de la Fórmula (I) en donde A representa -CO-CH2-NH- se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 7 con un compuesto de Estructura 8 en presencia o ausencia de una base tal como K2C03, Na2C03, K-ter-butóxido, NaOH, NaH, trietilamina, DIPEA, etc. en un solvente tal coo acetona, DMF, 1HF, dioxano, etc., o las mezclas de los mismos. Los compuestos de Estructura 7 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 4 con un agente de bromación tal cono dibrapuro de feniltrimetilamonio, tribromuro de benciltrimetilamonio, dibromuro de trifenilfosfina, etc. en un solvente tal como DCM, cloroformo, THF, éter dietílico, metanol, etanol, etc., o las mezclas de los mismos.

Un compuesto de Estructura 4 se puede preparar mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 3 con MeLi en un solvente tal como éter dietílico, THF, y dioxano, a temperaturas entre -20 y 50SC. Alternativamente, un compuesto de Estructura 4 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 1 con bromuro de metilmagnesio . Los compuestos de la Fórmula (I) que representan un derivado de 5-tiofen-2-il- [1, 2 , 4] oxadiazol, se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 9 en un solvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. a temperatura ambiente o temperaturas elevadas en presencia o ausencia de auxiliares tales como ácidos (por ejepplo TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejepplo NaH, NaOAc, a^GO^ KgXJ^, trietilamina, etc.), sales de tetraalquilamonio, o agentes que remueven el agua (por ejepplo cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, P0C13, PCI5, P4O?o, tamices moleculares, etc.) <Lit: -por ejemplo A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 <2001) , 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F.

Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S.

Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic €ommun. 29 (1999) , 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 Estructura 9 Los coppuestos de Estructura 9 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 3 con un compuesto de Estructura 10 en un solvente tal como EMF, THF, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como BTU, DCC, ?DC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o ausencia de una base tal cono trietilamina, base de Hünig, NaH, Y^ O^, etc. (Lit: -por ejepplo A. Hamze, J.-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martínez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; y la literatura citada anteriormente) .

Estructura 3 Estructura 10 Los compuestos de la Fórmula (1) que representan un derivado de 5-tiofen-2-il- [1, 3 , 4]oxadiazol o de 3-tiofen-2-il- [1, 2, 4]oxadiazol se preparan en un modo análogo (Lit. por ejemplo C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett . 40 (1999) 3275-3278) . Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula (1) q^ie representan un derivado de 3-tiofen-2-il- [1, 2, 4]oxadiazol se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 11 con un compuesto de Estructura 12.

Estructura 11 Estructura 12J Los compuestos de Estructura 10 y 11 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 13 y 14, respectivamente, con hidroxilamina o una de sus sales en un solvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. en presencia o ausencia de una base tal como Na2C03, K2C03, trietilamina, etc. (Lit: por ejemplo T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T.

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Estructura 13 estructura 14 Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R4 a R7 en las -Estructuras 2, 5, 6, 8, 9, 10 y 12, estas funcionalidades pueden requerir protección temporaria. Los grupos protectores apropiados son conocidos por un experto en la técnica e incluyen por ejemplo un grupo bencilo o trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos -protectores se pueden emplear de acuerdo con metodología estándar (por ejemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Edición, Wiley Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, los residuos R4 a R7 deseados también se pueden introducir en etapas posteriores que siguen a la reacción de un compuesto de la Estructura 1, 4, 7, 3, y 11 con un precursor adecuado de un compuesto de Estructura 2, 5, 8, 10 y 12, respectivamente. Los compuestos de Estructura 2, 5, 8, 12, y 13 o sus precursores o bien se encuentran disponibles en el comercio o bien se preparan de acuerdo con los procedimientos conocidos por un experto en la técnica.

Un compuesto de la Fórmula (I) , en donde R6 representa - (CH2)k- (CHR65)p-CHR66-CONR61R62 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (III) con la amina apropiada en presencia de un agente de acoplamiento tal como TBTU, EDC, etc. Los compuestos de la Fórmula (III) se preparan en analogía con los procedimientos descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) . COOEt, CN Estructura 15 Un compuesto de Estructura 3 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 15 con una base acuosa tal como NaOH ac, LiOH ac, KOH ac, etc. o un ácido tal como HCl ac, TFA, etc. en un solvente tal como agua, etanol, metanol, THF, etc. o las mezclas de los mismos.

OOMe, COOet, CN Estructura 16 Estructura 15 Los compuestos de Estructura 15 se preparan tratando un compuesto de Estructura 16 con una base no acuosa tal como NaOMe, NaOEt, KOtBu, DBU, etc. en un solvente tal como metanol, etanol, THF, DMF, etc. o las mezclas de los mismos, con preferencia a temperaturas elevadas. Los compuestos de Estructura 16 se preparan mediante el tratamiento de un compuesto de Estructura 17 con un éster de ácido mercaptoacético o mercaptoacetonitrilo, el cual se puede generar in si tu a partir de S-cianoéter metílico de ácido tioacético, en presencia de una base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, K ter-butóxido, etc. en THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. o mezclas de los mismos. Además, los compuestos de Estructura 3 también se pueden preparar en un procedimiento en tres etapas en una sola operación sintética partiendo de un compuesto de Estructura 17 siguiendo la secuencia de reacción precedente.

Estructura 17 Estructura 16 Los compuestos de Estructura 17 se preparan haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 18 con un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo o CCl /PPh3 en un solvente tal como DCM, CHC1 , THF, etc. (Lit. or ejemplo R. E. Mewshaw, Tetrahedron Lett . 30 U989) , 3753-3756; F. A.

Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheekoi Khimii 25 (1989), 2541-2549; S. A. Popov, A. V.

Tkachev, Synthetic Communications (2001), 31(2), 233-243).

Estructura 18 Estructura 19 Los compuestos de Estructura 16 también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 18 con por ejemplo anhídrido de ácido trifluorometansulfónico en DCM en presencia de una base para proporcionar un compuesto de Estructura 19 (Lit. por ejemplo G. T. Crisp, A. G. Meyer, J. Org. Chem . 57 (1992) 6972-6975; R. M. Keenan, y otros, J. Med. Chem . 35 (1992) 3858-3872) el cual luego se convierte a un compuesto de Estructura 16 mediante el tratamiento con un éster de ácido mercaptoacético o mercaptoacetonitrilo según se describió anteriormente. Los compuestos de Estructura 18 se pueden preparar mediante la acilación de un compuesto de Estructura 20 con un agente de acilación apropiado tal como formiato de etilo o metilo, acetato de metilo o etilo, cloroformiato, propionato de metilo o etilo , cloruro de acetilo , etc . , en presencia de una base tal cerno K-ter-butilato, NaOMe, NaH, LDA, etc. en un solvente tal co o THF, tolueno, EtOH, etc. a temperaturas entre 0 y 60SC. (Lit . por ejepplo Ch. Kashima, S . Shitata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry AO (2003 ) , 773-782 ; I . Yavari, Issa, M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003) , 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I . Elliott, B. S . Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pambo-Villar, Tetrahedron Letters 43 (2002) , 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J. -P. Galy, I . Alkorta, J. Elguero, ífeterocycles 57 (2002) 307-316; por medio de imina: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904) .

Estructura 20 Estructura 18 Los compuestos de Estructura 18 también se pueden preparar mediante la alquilación del compuesto de dicar-bonilo de Estructura 21 apropiado bajo condiciones conocidas por un experto en la técnica.

Estructura 21 Los compuestos de Estructura 20 y 21 o bien se encuentran disponibles en el comercio o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos de Estructura 17, en donde R3 representa hidrógeno también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 20 que contiene el residuo R1 deseado bajo condiciones de Vilsmeyer con P0C13/DMF en un solvente tal como DCM (por ejemplo G. Alvernhe, D. Greif, B. Langlois, A. Laurent, I. Le Dréan, M. Pulst, A. Selmi, M. Weissenfels, Bull . Soc . Chim. Fr. 131 (1994) 167-172). EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no limitan para nada el alcance de la misma. Todas las temperaturas se establecen en aC. Los compuestos se caracterizan mediante 1H-RMN (300 MHz) o 13C-RMN (75 MHz) (Varían Oxford; los cambios químicos se proporcionan en ppm en relación con el solvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexete, hept = heptete, m = multiplete, a = amplio, las constantes de acoplamiento se proporcionan en Hz) ; mediante LC-MS (Navegador Finnigan con Bomba Binaria de 1100 HP y DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 µm, 120 Á, gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua, 1 min, con 0.04% ácido trifluoroacético, flujo: 4.5 ml/min), el tR se proporciona en min; mediante TLC (placas de TLC de Merck, Gel de sílice 60 F25 ) ; o mediante punto de fusión. Los compuestos se purifican mediante HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 µm, gradiente: 10-95% acetonitrilo en agua conteniendo 0.5% de ácido fórmico) o mediante MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-lß-5s-100, gradiente: 10% metanol en agua a 100% metanol) . Abreviaturas (según se utilizan en la presente) : ac . acuoso atm atmósfera Boc-sarcosina N-ter-butiloxicarbonil-sarcosina BSA albúmina sérica bovina Bu butilo CC cromatografía en columna CDI carbonil diimidazol DBU l,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil-diisopropilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido DPPP 1, 3-bis-(difenilfosfino) -propano AE acetato de etilo EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N1 -etil-carbodiimida Et etilo EtOH etanol h hora(s) HBTU hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento AV condiciones de alto vacío KOtBu ter-butóxido de potasio LC-MS cromatografía líquida espectrometría de masas LDA diisopropil amida de litio Me metilo MeOH metanol min minuto (s) MPLC cromatografía líquida de media presión NaOAc acetato de sodio NMO N-óxido de N-metil-morfolina OAC acetato Ph fenilo prep. preparativa ta temperatura ambiente sat. saturado SIP esfingosina 1-fosfato TBTU tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il) -1,2,3, 3-tetrametiluronio Tf trifluorometilsulfonilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención proporcionado en minutos Intermediario Al a) Se adicionó lentamente oxicloruro de fósforo (53.7 g, 350 mmoles) a DMF (60 ml) que se agitó a 5SC. Luego de la adición completa, la solución clara se agitó durante 30 min adicionales a 52C antes de que se adicionara gota a gota -metil-2-hexanona (20 g, 175 mmoles) . La solución amarilla se agitó durante 30 min a 0aC, luego durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla se entibió (40SC) y se formó una suspensión espesa. La mezcla se enfrió hasta 25SC y la agitación continuó durante 1 h antes de que se vertiera n una mezcla de solución de NaOAc ac . (80 g) /hielo. La mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se combinaron, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y evaporaron para proporcionar 3-cloro-2-isobutil-but-2-enal crudo (35.4 g) como un aceite amarillo, LC-MS: tR = 0.97 min. b) Se disolvió sodio (10.7 g, 467 mmoles) en etanol (500 ml) y la solución resultante se diluyó con THF (100 ml) antes de que se adicionara lentamente a 5aC d de ácido mercapto-acético (33.7 g, 280 mmoles) disuelto en THF (70 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se adicionara lentamente a 8SC una solución de 3-cloro-2-isobutil-but-2-enal (30 g, 187 mmoles) en THF (100 ml) . La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se lavó con solución de NaOCl ac. diluida, seguida por HCl ac. 1 N y agua. El extracto orgánico se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó. El aceite anaranjado restante se disolvió en etanol (150 ml) y se adicionó LiOH ac . 2 N (50 ml). La mezcla se agitó durante 16 h a 50eC, se acidificó con HCl ac. 2 N y se extrajo con AE. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto crudo se recristalizó a partir de AE/heptano para proporcionar ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico (10.5 g) como cristales incoloros; LC-MS: tR = 0.92 min, {M+1+CH3CN] = 240.16; XH RMN (GDC13) : d 7.59 (s, ÍH) , 2.40-2.37 (m, 5H) , 1.64 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . Intermediario A2 A -78 SC, se adicionó lentamente ter-butil litio (20 ml, 1.5 M en pentano) a una solución de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico (2.0 g, 10.1 mmoles) en THF (100 ml) . La mezcla se tornó oscura. La mezcla se agitó a -78 SC durante 15 min, luego se adicionó una solución de yodoetano (6.18 g, 39.6 mmoles) en THF (10 ml) . La mezcla se agitó durante 1 h a -78aC. Se adicionó yodoetano adicional (6.18 g, 39.6 mmoles) y la mezcla se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante un período de 15 h. La reacción se inactivo adicionando NaH2P04 ac. 1 M <20 ml) y HCl ac. 1 N (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (1x100 ml, 3x30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante MPLC sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de AE en hexano para proporcionar ácido 3-etil-4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico (1.29 g) como un sólido amarillo; LC-MS: tR = 1.00 min, ÍM+1+CH3CN] = 268.29; XH RMN (CDC13) : d 2.92 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.80 (n, J = 7.0 Hz, ÍH) , 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.92 a) A una solución de KOtBu (50 g, 446 mmoles) en THF (400 ml) se le adicionó durante 30 min formiato de etilo (92 g, 1.25 mol). Tuvo lugar una fuerte evolución del gas. La mezcla se enfrió durante la adición con un baño acuoso a 10 aC. Luego de la adición completa, la mezcla se agitó hasta que cesó la evolución del gas (15 min) . La mezcla se enfrió con hielo a 0aC y se adicionó lentamente una mezcla de 5-metil-2-hexanona (34.25 g, 300 mmoles) y formiato de etilo (41 g, 0.55 mol) durante 30 min. La mezcla se agitó durante h, se diluyó con AE (500 ml) y se lavó con HCl ac. 1 N (100 ml), solución de NaH2P04 ac. 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml) . El extracto orgánico se secó (MgS0 ) , se filtró y evaporó para proporcionar 4-hidroxi-3-isobutil-but-3-en-2-ona cruda (28 g) la cual se utilizó sin purificación adicional; LC-MS: tR = 0.80 min, {M+l] = 143.39. b) A una solución de 4-hidroxi-3-isobutil-but-3-en-2-ona <28 g, 197 mmoles) en cloroformo (350 ml) se le adicionó lentamente una solución de cloruro de oxalilo <44.3 g, 349 mmoles) en cloroformo (50 ml) durante 5 min. La mezcla marrón oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que ésta se enfriara hasta 0SC y se tratara con hielo (100 g) seguido por NaOH ac. 1 N (100 ml) . Cuando cesó la bastante violenta evolución del gas las fases se separaron (la fase ac. aún acida se descartó) . La fase orgánica se lavó con NaOH ac . 1 N (3 x 75 ml) y NaH2P04 ac . 1 N (75 ml) , se secó (MgS04) , y se filtró y evaporó para proporcionar 4-cloro-3-isobutil-but-3-en-2-ona cruda (31.6 g) como un aceite marrón oscuro; LC-MS: tR = 0.97 min. c) Se adicionó KOtBu (44.2 g, 394 mmoles) a modo de porción a etanol (200 ml) . La mezcla se agitó durante 30 min a 20aC para disolver la totalidad de KOtBu. Se adicionó éter etílico de ácido mercapto-acético (47.3 g, 394 mmoles) y la temperatura se mantuvo a 20aC. Esta solución se adicionó lentamente a 20SC a una solución de la 4-cloro-3-isobutil-but-3-en-2-ona cruda (31.6 g, 197 mmoles) en THF (350 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h antes de que se adicionara etilato de sodio (13.4 g, 197 mmoles) y la agitación se continuó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y los solventes se evaporaron sobre un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con éter dietílico (500 ml) , se lavó con NaH2P04 ac. 1 M (200 ml), NaOH ac. 1 N (2x100 ml) , NaHC03 ac. sat. (35 ml) conteniendo 10% NaOCl ac. (15 ml) y salmuera (100 ml) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y evaporó . El residuo resultante ( 36 . 3 g) se disolvió en EtOH (250 ml) , se adicionó LiOH ac. 2 N (100 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h antes de que se extrajera con éter dietílico (1x400 ml, 2x150 ml) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH ac. 1 N (3x100 ml) . Los extractos ac. se acidificaron cuidadosamente con 25% HCl ac. y luego se extrajeron con DCM (3x150 ml) . Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cristalización a partir de acetonitrilo (150 ml) a 4aC para proporcionar ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico (16.0 g) co o un polvo cristalino de color beige-marrón; LC-MS: tR = 0.95 min; XH RMN (CD3OD) : d 7.21 (s, ÍH) , 2.43 (s, 3H) , 2.42 <d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.83 (n, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . Intermediario A4 A una solución de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2 -carboxílico (991 mg, 5.0 mmoles) en THF (30 mi) , se le adicionó lentamente a -78 aC ter-BuLi (7.3 mi, 11 mmoles, 1.5 M en pentano) . La mezcla se agitó a -78 SC durante 1 h, luego se adicionó yodometano (1.6 mi, 25.7 mmoles) . La mezcla se agitó y se dejó entibiar hasta temperatura apibiente durante un período de 15 h antes de que la reacción se inactivara con HCl ac. 1 N (50 mi) y se extrajera con DCM (1x100 ml, 2x50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de AE en hexano para proporcionar ácido 3-etil-4-isobutil-tiofen-2-carboxílico (325 mg) coo un sólido amarillo; LC-MS: tR = 0.98 min, XH RMN (CDsOD) : d 7.22 (s, ÍH), 2.94 (c, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.86 <hept, J = 7.0 Hz, ÍH), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.93 <d, J = 7.0 Hz, 6H) . intermediario A5 Se preparó ácido 4-Isobutil-3-propil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Intermediario A4; LC-MS: tR = 1.02 min, XH RMN (CD3OD) : d 7.20 (s, ÍH) , 2.92-2.86 (m, 2H) , 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.92-1.76 (m, ÍH) , 1.58-1.45 (m, 2H) , 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.94 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . intermediario A6 Se preparó ácido 3, 4-Diisobutil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Intermediario A4; LC-MS: tR = 1.04 min, XH RMN (CD3OD) : d 7.24 (s, ÍH) , 2.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.96-1.78 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 6H) . Intermediario A7 a) A una suspensión de virutas de Mg (3.89 g, 160 mmoles) en éter dietílico seco (150 ml) , se le adicionó lentamente una solución de bromuro de isoamilo (24.59 g, 163 mmoles) en éter dietílico (20 ml) . Tan pronto como comenzó la reacción, la mezcla se enfrió con un baño acuoso de ser necesario. Luego de la adición completa, la mezcla se agitó durante 30 min, y luego se adicionó lentamente a una mezcla enfriada (0aC) de isobutironitrilo (34.65 g, 501 mmoles) y CuBr (1.15 g, 8.0 mmoles) en éter dietílico (50 ml) y THF (50 ml) . Luego de la adición completa (30 min) la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se adicionaran NaH2P04 ac. 1 N (50 ml) y HCl ac . 1 N (100 ml) . La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 15 min. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con éter dietílico adicional (100 ml) . -Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl ac. 1 N (2 x 50 ml), NHC1 ac. sat./NaHC03 ac. sat. 1:1 (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para proporcionar 2.6-dimetil-heptan-3-ona cruda (20.1 g) como un aceite. b) A una solución de KOtBu (15.6 g, 139 mmoles) en THF (200 ml) se le adicionó formiato de etilo (27.4 g, 370 mmoles) . Durante la adición, la mezcla se enfrió con un baño acuoso hasta 10aC. Tuvo lugar una fuerte evolución del gas. La mezcla se agitó hasta que cesó la evolución del gas (5 min) y luego se enfrió hasta -5aC. A esta mezcla se le adicionó lentamente una solución de 2.6-dimetil-heptan-3-ona (20 g, 141 mmoles) y formiato de etilo (13.7 g, 185 mmoles) en THF (20 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se dejó entibiar lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter dietílico (200 ml) y se lavó con HCl ac. 1 N (2 x 100 ml) . El extracto orgánico se secó (Na2S0 ) , se filtró y evaporó para proporcionar 1-hidroxi-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona (7.35 g) como una resina marrón; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l] = 171.21. c) Durante un período de 20 min, se adicionó lentamente una solución de cloruro de oxalilo (6.5 ml, 9.6 g, 75.6 mmoles) en cloroformo (10 ml) a una solución de 1-hidroxi-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona (7.35 g, 43.2 mmoles) en cloroformo (100 ml) enfriada hasta -10SC. La mezcla se agitó durante 30 min adicionales, se inactivo con hielo (100 g) y NaOH ac. 1 N (100 ml) . Cuando cesó la bastante violenta evolución del gas las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaOH ac. 1 N (3 x 75 ml) y NaH2P0 ac. 1 N (75 ml) , se secó -(MgS0 ) , se filtró y evaporó para proporcionar l-cloro-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona cruda (14.2 g) como un aceite marrón. d) Se adicionó lentamente éter etílico de ácido mercapto-acético (9.86 g, 82.1 mmoles) a una solución de KOtBu (9.50 g, 84.7 mmoles) en etanol (50 ml ) enfriada hasta 10-15eC. La mezcla se diluyó con THF (100 ml ) antes de que se adicionara una solución de la 1-cloro-2-isobutil-4-metil-pent-l-en-3-ona cruda (corresponde a 8.1 g, 43 mmoles) en THF (50 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 40aC durante 15 h, luego a reflujo durante 20 h adicionales, y a 35aC durante 48 h. La mezcla se diluyó con éter (300 ml ) y se lavó con NaOH ac . 1 N ( 3 x 100 ml ) , KHS04 ac . 1 M (100 ml) y salmuera (100 ml ) . La fase orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y evaporó. El residuo resultante se disolvió en etanol (30 ml ) , se adicionó LiOH ac . 2 N (30 ml ) , y la mezcla se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla se extrajo con éter dietílico, luego la fase ac . se acidificó con 25% HCl ac . y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se filtraron y evaporaron. El aceite marrón se diluyó en acetonitrilo (5 ml) y se dejó cristalizar a 4aC. El material cristalino se recogió, se lavó con acetonitrilo y se secó para proporcionar ácido 4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-carboxílico puro -(98 mg) como cristales amarillo pálido; XH RMN (CD3OD) : d 7.16 <s, ÍH) , 3.68 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.84 <hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Intermediario A8 a) Se preparó l-Cloro-4-metil-2-propil-pent-l-en-3-ona partiendo de 2-metil-heptan-3-ona en analogía con la preparación del Intermediario A7. b) Se hizo reaccionar 1-Cloro-4-metil-2-propi1-pent-l-en-3-ona (29.7 g, 170 mmoles) con éter etílico de ácido mercaptoacético <40.9 g, 340 mmoles) en analogía con el procedimiento proporcionado para el Intermediario A7 para producir ácido 3-isopropil-4-propil-tiofen-2-carboxílico (11.0 g) como cristales incoloros; H RMN (CD3OD) : d 7.21 (s, ÍH) , 3.83 (hept, J = 7.0 Hz, 1H) , 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.70-1.56 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .

Intermediario Se preparó ácido 4-Isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-carboxílico a partir de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Intermediario A2 ; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1+CH3CN] = 254.26; XH RMN(CDC13) : d 2.46 <s, 3H) , 2.39 (S, 3H) , 2.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.78 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.91 <d, J = 7.0 Hz, €H) . Intermediario Bl Se obtuvo l- (4-Isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -etanona mediante el tratamiento de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico con metil litio en analogía con el procedimiento descripto para el Intermediario B2 ; LC-MS : tR = 1.02 min, fM+1] = 197.01. Intermediario B2 A una solución de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico (2.44 g, 12.3 mmoles) en éter dietílico (50 ml) , se le adicionó lentamente una solución de metil litio (23.1 ml, solución 1.6 M en éter dietílico) a 20-23 aC. La suspensión resultante de agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se adicionara otra porción de metil litio (2.3 ml) . La agitación se continuó durante 30 min adicionales antes de que la mezcla se vertiera en NH4C1 ac. 1 N (400 ml) agitado enérgicamente. La fase orgánica se separó y la fase ac. se extrajo nuevamente con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron para dejar 1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -etanona (2.34 g) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+l] = 197.20; XH RMN (CDC13) : d 7.08 (s, ÍH) , 2.52 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.82 (n, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Intermediario B3 Se obtuvo 1- (4-Isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -etanona mediante el tratamiento de ácido 4-isobutil-3-propil-tiofen-2-carboxílico con metil litio en analogía con el procedimiento descripto para el Intermediario B2 ; C-MS : tR = 1.11 min, {M+l] = 225.30; XH RMN (CDC13) : d 7.08 (s , ÍH) , 2.92-2.85 (m, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.86 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 1.55-1.43 (m, 2H) , 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.94 <d, J = 7.0 Hz, 6H) . intermediario B4 Se obtuvo 1- (3 , 4-Diisobutil-tiofen-2-il) -etanona mediante el tratamiento de ácido 3 , 4-diisobutil-tiofen-2-carboxílico con metil litio en analogía con el procedimiento descripto para el Intermediario B2 ; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+l] = 239.22; XH RMN (CDC13) : d 7.08 (s, ÍH) , 2.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.94-1.78 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . intermediario B5 Se obtuvo 1- (4-Isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -etanona mediante el tratamiento de ácido 4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-carboxílico con metil litio en analogía con el procedimiento descripto para el Intermediario B2 ; LC-MS: tR = 1.07 min, {M+l] = 211.22; XH RMN <CDC13): d 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) , 1.77 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.37 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.47 (s, 3 H) . Intermediario Cl Se disolvió el Intermediario Al (10.0 g, 50.4 mmoles) en CHC13 (100 ml) y se adicionó cloruro de tionilo (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó para proveer el cloruro de ácido crudo (11.2 g) . Una parte de este material (6.5 g, 30 mmoles) se disolvió en DCM (200 ml) y luego se adicionó a una solución fría (0aC) de hidracina (90 ml, 1 M en THF) . La mezcla se agitó y se entibió hasta temperatura ambiente durante un período de 15 h antes de que se diluyera con éter dietílico (150 ml) y se lavara con HCl ac. 1 M (75 ml, luego 5 x 50 ml) . Los extractos ac. combinados se lavaron con éter (50 ml) , se hicieron básicos con 33% KOH ac. y se extrajeron con DCM (5 x 50 ml) . Los extractos de DCM orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para proporcionar hidrazida de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico (6.24 g) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.75 min, [M+l] = 213.12; XH RMN (D6-DMSO) : d 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 1.76 (hept, J = 6.7 Hz, ÍH) , 2.26-2.34 (m, 5 H) , 4.34 (s, 2 H) , 7.41 (s, 1 H) , 9.52 (s, 1 H) . intermediario C2 Se preparó hidrazida de ácido 4-lsobutil-3-metil- tiofen-2 -carboxílico en analogía con el Intermediario Cl a partir del Intermediario A3 ; LCMS: tR = 0.75 min, {M+l] = 213.20; XH RMN (CDC13): 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) , l.ßl (hept, J = 6.4 Hz, 1 H) , 2.38 (d, J = 6.1 Hz, 2 H) , 2.40 (s, 3 H), 4.04 (d, J = 2.3 Hz, 2 H) , 6.94 (s, 1 H), 7.03 (s a, 1 H). Intermediario C3 Se preparó hidrazida de ácido 4-Isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2 -carboxílico en analogía con el Intermediario Cl a partir del Intermediario A9 ; LCMS: tR = 0.78 min, [M+l] = 227.03.

Intermediario DI A una solución de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico (126 mg, 637 µmoles) en DCM (5 ml) , se le adicionó DIPEA (249 mg, 1.93 mmoles) seguida por TBTU (202 mg, 628 µmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se adicionara ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propiónico (159 mg, 637 µmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de que se diluyera con DCM, se lavó con solución de HCl ac. 1 N, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El residuo se disolvió en tolueno (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110aC durante 18 h. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 5% de metanol para proporcionar ácido 3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil} -propiónico (41 mg) como un sólido de color beige; LC-MS: tR = 1.17 min, [M+l]+ = 413.30; XH RMN (CDC13) : d 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) , 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) , 1.84-1.96 ( , 1 H) , 2.43 (s, 3 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.46-2.60 (m, 4 H) , 2.75 (c, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.02-3.12 <m, 2 H) , 7.66 <s, 1 H) , 7.79 is, ÍH) , 7.81 s, 1 H) .

Intermediario D2 A una solución de ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -3 , 5-dimetil-benzoico (763 mg, 3.59 mmoles) en DCM (18 ml) , se le adicionó DIPEA (542 mg, 4.20 mmoles) seguida por TBTU (1.27 g, 3.95 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se adicionara el Intermediario Cl (1.0 g, 3.59 mmoles) . La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con solución de NaOH ac. 1 N, luego con solución de HCl ac. 1 N seguida por salmuera, se secó sobre Na2S0 , y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar ácido 3-{4-{N'-<4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carbonil) -hidrazinocarbonil] -2,6-dimetil-fenil} -propiónico (1.66 g) como una espuma incolora; LC-MS: tR = 1.09 min, ÍM+1] = 473.48. A una solución de este material en THF (15 ml) se le adicionó reactivo de Burgess (1.26 g, 5.27 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110aC durante 3 min en un horno microondas . La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se lavó con NaOH ac. 1 N. El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para proporcionar éster metílico de ácido 3-{4- [5- (4-Isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenil}-propiónico (1.26 g) como un aceite amarillo que se solidificó lentamente; LC-MS: tR = 1.24 min, [M+l] = 455.21. Una suspensión de este éster en ácido fórmico (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El ácido fórmico se evaporó y el residuo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 5% de metanol para proporcionar ácido 3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenil} -propiónico como un sólido amarillo pálido; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 399.16. Intermediario D3 Se preparó ácido 3-{4- [5- (4-Isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -3-metoxi-fenil} -propiónico en analogía con el Intermediario D2 partiendo del Intermediario Cl y ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -2-metoxi-benzoico; LC-MS: tR = 1.18 min, [M+l] = 415.37. Intermediario D4 Se preparó ácido 3-{4- [5- (4-Isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenil }-propiónico en analogía con el Intermediario D2 partiendo del Intermediario C2 y ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -2-metoxi-benzoico; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+l] = 399.41. intermediario D5 Se preparó ácido 3-{4- [5- (4-Isobutil-3 ,5-dimetil-tiofen-2-il)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenil}-propiónico en analogía con el Intermediario D2 partiendo del Intermediario C3 y ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -2-metoxi-benzoico; LC-MS: tR = 1.13 min, [M+l] = 413.39. Intermediario El a) Se -metil-tiofen-2-carbonitrilo haciendo reaccionar 4-cloro-3-isobutil-but-3-en-2-ona con S-ciano éter metílico de ácido tioacético en presencia de NaOEt según se describió en la etapa c) para el Intermediario A3. El producto crudo se purificó mediante -CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 6:1; LC-MS: tR = 1.03 min; XH RMN (CDC13) : d 0.92 <d, J = 6.4 Hz, 12 H) , 1.78- 1.90 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H) , 2.40 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 7.11 (s, 1 H) . b) A una solución de 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carbonitrilo (2.10 g, 11.7 mmoles) en metanol (50 ml) , se le adicionó NaHC03 (1.38 g, 16.4 mmoles) seguido por clorhidrato de hidroxilamina (977 mg, 14.1 mmoles) . La mezcla se agitó a 60fiC durante 20 h antes de que se filtrara. El solvente del filtrado se evaporó y el residuo restante se secó bajo AV para proporcionar N-hidroxi-4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxamidina (3.0 g) como un sólido amarillo; LC-MS: tR = 0.67 min. 4,N-Dihidroxi-3, 5-dimetil-benzamidina El compuesto del título se preparó a partir de 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzonitrilo disponible en el comercio de acuerdo con los procedimientos de la literatura (por ejemplo E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); ?E RMN (CD30D) : d 7.20 (s, 2H) , 2.20 (s, 6H) . 3-Etil-4#N-dihidroxi-5-metil-benzamidina El compuesto del título se preparó a partir de 2-etil-6-metil-fenol disponible en el comercio siguiendo los procedimientos de la literatura (G . Trapani, A. Latrofa, M.

Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Úsala, -G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem . 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G . Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C.

Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0.55 min; XH RMN (D6-DMSO) : d 9.25 (s a, ÍH) , 7.21 (s, 2H) , .56 (S, 2H) , 2.55 (c, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . 3, 5-Dietil-4, -dihidroxi-benzamidina El compuesto del título se preparó a partir de 2,6-dietilanilina disponible en el comercio siguiendo los procedimientos de la literatura (G. C Ecke, J. P.

Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; y la literatura citada para 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina El compuesto del título se preparó a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído disponible en el comercio siguiendo los procedimientos de la literatura (referencias citadas para 3-Etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina) ; LC-MS: tR = 0.64 min, [M+l]+ = 223.24; XH RMN (D6-DMSO) : d 9.33 (s a, ÍH) , 7.30 (d, J =8.2 Hz, ÍH) , 6.60 (d, J = 2.3 Hz, ÍH) , 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, ÍH) , 6.10-5.94 (m, ÍH) , 5.50 (s, 2H) , 5.40 (d, J = 17.0 Hz, ÍH) , 5.24 (d, J = 10.6 Hz, ÍH) , 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.76 (s, 3H) . 3-Cloro-4#N-dihidroxi-5-metil-benzamidina a) A una solución de 2-cloro-6-metil-fenol (10.0 g, 70 mmoles) en ácido trifluoroacético (30 ml) , se le adicionó a modo de porción hexametilen tetraamina (9.81 g, 70 mmoles) . La mezcla se calentó hasta 70aC y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió con un baño de hielo, luego se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 4:1 para proporcionar 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído (2.79 g) como un sólido de color beige, LC-MS: tR = 0.82 min. b) Se preparó 3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina a partir del aldehido precedente siguiendo los procedimientos de la literatura (A. K. Chakraborti, G . Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905), LC-MS: tR = 0.48 min, [M+l] = 201.17; XH RMN (CD3OD) : 6 2.21 (s, 3 H), 7.22 Id, J = 2.1 Hz, 1 H) , 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) . 3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina Se preparó 3-Cloro-4,N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina a partir de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi benzaldehído siguiendo los procedimientos de la literatura (A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905), LC-MS: tR = 0.48 min, {M+l] = 217.21; XH RMN (CD30D) : d 3.90 (s, 3 H) , 7.16 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) . Acido 4- (2-ter-Butoxicarbonil-etil) -3, 5-dimetil-benzoico a) A una solución enfriada con hielo de éter metílico de ácido 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzoico (7.52 g, 41.7 mmoles) en DCM (250 ml) y piridina (10 ml) , se le adicionó anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (13.0 g, 45.9 mmoles) durante un período de 20 min. Luego de la adición completa, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó durante 1 h adicional a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml) , se lavó con 10% solución de ácido cítrico ac. seguido por salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 9:1 para proporcionar éter metílico de ácido 3 , 5-dimetil-4-trifluormetansulfoniloxi-benzoico (11.8 g) como agujas finas incoloras; LC-MS: tR = 1.08 min. b) A una solución agitada del triflato precedente (11.8 g, 37.8 mmoles) en DMF seca (155 ml) se le adicionaron en forma secuencial trietilamina (7.6 g, 75.6 mmoles), acrilato de ter-butilo (48.4 g, 378 mmoles), DPPP (779 mg, 1.89 mmoles) y Pd(OAc)2 (424 mg, 1.89 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115SC durante 18 h antes de -que se adicionara otra porción de DPPP (160 mg, 0.39 mmoles) y Pd(0Ac)2 (80 mg, 0.36 mmoles). La agitación se continuó durante 4 h a 115aC antes de q\?e la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyera con éter dietílico (350 ml) y se lavara con HCl ac. 1 N, seguido por solución de NaHC03 ac . sat.. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano:AE 4:1 para proporcionar éter metílico de ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-vinil) -3, 5-dimetil-benzoico (11.21 g) como un sólido incoloro; LC-MS: tR = 1.09 min. c) A una solución de éter metílico de ácido 4-(2-ter-butoxicarbonil-vinil) -3 , 5-dimetil-benzoico (11.2 g, 38.6 mmoles) en etanol (50 ml) y THF (50 ml) , se le adicionó Pd/C (1.0 g, 10% Pd) . La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo 250000 (2.5 bar) de H2. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró y se secó bajo AV para proporcionar éter metílico de ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -3 , 5-dimetil-benzoico (10.8 g) como un aceite incoloro; LC-MS: tR = 1.08 min. d) A una solución de éter metílico de ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -3, 5-dimetil-benzoico (10.8 g, 37.0 mmoles) en etanol (100 ml) se le adicionó una solución de LiOH ac. 2 M (50 ml) a 0aC. La mezcla turbia se agitó a 0aC durante 30 min, luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con 10% solución de ácido cítrico ac. y se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. El residuo sólido se suspendió en éter dietílico/heptano, se agitó a temperatura ambiente, y se filtró. El procedimiento de suspensión en éter dietílico/heptano se repitió. El material sólido se recogió y se secó bajo AV para proporcionar ácido 4-(2-ter-butoxicarbonil-etil) -3, 5-dimetil-benzoico (5.09 g) como un polvo blanco cristalino; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 279.14; *H RMN (CDC13) : d 1.47 (s, 9 H) , 2.30-2.40 (m, 2 H) , 2.39 (s, 6 H) , 2.94-3.03 (m, 2 H) , 7.75 (s, 2 H) . Acido 4-(2-ter-Butoxicarbonil-etil)-2-metoxi-benzoico El compuesto del título se preparó en analogía con ácido 4- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -3,5-dimetil-benzoico partiendo de éter metílico de ácido 4-hidroxi-2-metoxi-benzoico; LC-MS: tR = 0.94 min, [M+l]+ = 281.23; ?H RMN (CDC13) : d 1.34 (s, 9 H) , 2.40-2.47 (m, 2 H) , 2.76-2.S5 (m, 2 H) , 3.83 (s, 3 H) , 7.21-7.28 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1 H) , 7.41-7.49 ( , 2 H) . Acido 3- [2-Etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propiónico a) A una solución enfriada con hielo de 5-etil-4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (10.0 g, 60.9 mmoles) en DCM (50 ml) y piridina (15 ml) , se le adicionó anhídrido de ácido trifluorometansulfónico (18.9 g, 67 mmoles) durante un período de 20 min. Luego de la adición completa, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml) , se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 9:1 para proporcionar 2-etil-4-formil-6-metil-fenil éster de ácido trifluoro-metansulfónico (10.75 g) como un aceite amarillo pálido; LC-MS: tR = 1.07 min; XH RMN (CDC13): d 9.98 (s, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 2.85 (c, J = 10.1 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H) . b) A una solución agitada del triflato precedente (10.7 g, 36.1 mmoles) en DMF seca (75 ml) se le adicionaron en forma secuencial trietilamina (7.3 g, 72.2 mmoles), acrilato de metilo (31.1 g, 361 mmoles), DPPP (819 mg, 1.99 mmoles) y Pd(OAc)2 (405 mg, 1.81 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 1152C durante 5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (350 ml) y se lavó dos veces con HCl ac . 1 N y una vez con solución de NaHC03 ac. sat.. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con heptano:AE 19:1 para proporcionar éter metílico de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (5.93 g) como un líquido incoloro; LC-MS: tR = 0.99 min. c) Una suspensión de éter metílico de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (5.93 g, 25.53 mmoles) en metanol (140 ml) y NaOH ac . 2 N (45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El metanol se evaporó y la solución ac. se extrajo dos veces con DCM. La capa acuosa se acidificó con 37% HCl ac .. El precipitado que se formó se recogió, se lavó con agua y se secó. El producto se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de AE (100 ml) para proporcionar ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (4.2 g) como cristales amarillos; LC-MS: tR = 0.87 min. d) A una solución de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (2.75 g, 12.6 mmoles) y DIPEA (1.8 g, 13.8 mmoles) en etanol (80 ml) , se le adicionó Pd/C (275 mg, 10% Pd, humedecido con 50% agua) . La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo 101325.3 Pa (1 atm) de H2. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en AE, se lavó con HCl ac. 2 N, seguido por HCl ac. 1 N y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 3- (2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil) -propiónico (2.8 g) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.76 min. e) Una solución de ácido 3- (2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil) -propiónico (2.8 g, 12.6 mmoles) en ácido acético (50 ml) se trató con Mn02 (3.9 g, 45.4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80 aC durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -propiónico (1.76 g) como un sólido de color beige; LC-MS: tR = 0.86 min. f) Una solución de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -propiónico (1.67 g, 7.58 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (780 mg, 11.36 mmoles) en l-metil-2-pirrolidona se calentó hasta 80 SC durante 30 min en el microondas (300 W, enfriamiento activo durante la irradiación) . La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 3- (4-ciano-2-etil-6-metil-fenil) -propiónico (1.55 g) como un sólido de color beige; LC-MS: tR = 0.89 min, 1H RMN (D6-DMSO) : d 12.25 (s, ÍH) , 7.45 (s, 2H) , 2.91-2.84 (m, 2H) , 2.67-2.59 (m, 2H) , 2.35-2.30 (m, 5H) , 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . g) Se disolvió cuidadosamente ter-butóxido de potasio (2.71 g, 24.1 mmoles) en metanol (25 ml) . A esta solución se le adicionó clorhidrato de hidroxilamina (1.44 g, 20.7 mmoles) seguido por ácido 3- (4-ciano-2-etil-6-metil-fenil) -propiónico (1.50 g, 6.90 mmoles) disuelto en metanol (7.5 ml) . La mezcla se llevó a reflujo durante 8 h y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en HCl ac. 2 N y se extrajo con AE. El pH se la fase ac. se reguló hasta pH 5 adicionando NaHC03 ac . sat. y la mezcla se extrajo tres veces con AE. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, evaporaron y secaron para proporcionar ácido 3- [2-etil-4-{N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propiónico (1.4 g) como un sólido blanco; LC-MS: tR = 0.60 min, [M+l]+ = 251.17. Hidracida de ácido 4-Benciloxi-3,5-dimetil-benzoico Se disolvió ácido 4-Benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (5.37 g, 20.9 mmoles) en CHC13 (75 ml) y se adicionó cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se evaporó para proveer el cloruro de ácido crudo (5.62 g) . Una parte de este material (2.75 g, 10 mmoles) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió hasta -78 aC antes de que se tratara con hidracina (25 ml, solución 1 M en THF) . La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente durante un período de 15 h. La mezcla se diluyó con éter (150 ml) y se lavó con HCl ac . 1 M (75 ml, luego 5 x 50 ml) . Los extractos ac. combinados se lavaron con éter (50 ml), se hicieron básicos con 33% KOH ac . y se extrajeron con DCM (5 x 50 ml) . Los extractos de DCM se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron para proporcionar hidrazida de ácido 4-benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (1.29 g) como un sólido blanco, LC-MS: tR = 0.78 min, [M+l]+ = 271.19; XH RMN (CDC13) : d 2.30 (s, 6 H) , 3.86 (s a, 2H) , 4.82 (s, 2 H) , 7.33-7.49 (m, 7 H) , 7.56 (s a, 1 H) . Ácido 4-Benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico a ) Se preparó 3-Etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído a partir de 2-etil-6-metil-fenol disponible en el comercio siguiendo los procedimientos de la literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altsmare, E. Sanna, M. Úsala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Callardo, Synthesis 2003, 899-905) ; XH RMN (CDC13) : d 9.83 (s, ÍH) , 7.58-7.53 (m, 2H) , 5.30 <s a, 1H) , 2.69 (c, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . b) A una suspensión de K2C03 ( 21 g, 152 mmoles ) en acetona ( 200 ml ) , se le adicionó 3-etil-4-hidroxi-5-metil- benzaldehído ( 5 .0 g, 30 . 5 mmoles ) seguido por bromuro de bencilo ( 7 . 87 g, 45 . 7 mmoles ) . La suspensión se llevó a refluj o durante 16 h antes de que se filtrara . El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 4 : 1 para proporcionar 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldehído (5.04 g) como un aceite incoloro; LC-MS : tR = 1.09 min, [M+l] + = 255.25. c) A una solución de 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzaldéhído (5.0 g, 19.7 mmoles) en acetona (200 ml) , se le adicionó KMn0 (4.66 g, 29.5 mmoles) . La solución de color violeta oscuro se tornó levemente tibia y marrón oscuro. La mezcla se agitó a temperatura apbiente durante 90 min antes de que el solvente se evaporara. El residuo se trató con 10% solución de ácido cítrico ac. (200 ml) y salmuera (200 ml) y se extrajo cuatro veces con DGM (4x200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 1 : 1 para proporcionar ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico (3.70 g) como un sólido blanco; LC-MS : tR = 0.98 min, [M+1+CH3CN] + = 311.97. Ejemplo 1 A una solución de 1- ( 4-ieobutil-5-metil-tiofen-2 -il)-etanona (1.52 g, 7.74 mmoles) y 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (1.75 g, 11.6 mmoles) en etanol (40 ml) , se le adicionó HCl 5 N en isopropanol (10 ml) . La mezcla de reacción se tornó rojo oscuro a negro marrón y se formó un precipitado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de que se diluyera con éter dietílico y se lavó con NaHC03 ac . sat:NaOH ac . 1 N 1:1 (3x50 ml) . El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante MPLC sobre gel de sílice de fase inversa para proporcionar 3- (4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -propenona (482 mg) como un sólido casi negro; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+l] = 329.10. Ejemplo 2 Se obtuvo 3- (4-Hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -l-<4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propenona como un polvo amarillo en analogía con el Ejemplo 1 partiendo de l-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -etanona; LC-MS: tR = 1.13 min, [M+l] = 329.20; XH RMN (D6-DMSO) : d 7.52 (s, ÍH) , 7.51 (d, J = 15.2 Hz, ÍH) , 7.36 (s, 2H) , 7.20 <d, J = 15.8 Hz, ÍH) , 4.07 (s a, ÍH) , 2.45 (s, 3H) , 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.18 (s, 6H) , 1.82 (hept, J = 7.0 ÍH) , 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . Ejemplo 3 Se obtuvo 3- (4-Hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propenona como un polvo amarillo en analogía con el Ejemplo 1 partiendo de l-(4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -etanona; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+l] = 357.27. Ejemplo 4 Se obtuvo l-(3,4-Diisobutil-tiofen-2-il)-3-(4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propenona como un sólido amarillo en analogía con el Ejemplo 1 partiendo de 1- (3, 4-diisobutil-tiofen-2-il) -etanona; LC-MS: tR = 1.18 min, {M+l] = 371.29. Ejemplo 5 Se obtuvo 3-(4-Hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propan-1-ona como un aceite anaranjado luego de la hidrogenación de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-metil-tio£en-2-il) -propenona en analogía con el Ejemplo 7; LC-MS: tR = 1.11 min, [M+l] = 331.3.

Se preparó 3- (4-Hidroxi-3 , 5-dime i1-f.enil) -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propan-1-ona a partir de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propenona en analogía con el Ejemplo 7; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+l] = 359.39. Ejemplo 7 A una solución de 1- (3, 4-diisobutil-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona (699 mg, 1.88 mmoles) en metanol (15 ml) y THF (15 ml) , se le adicionó Pd/C (150 mg, 10% Pd) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente bajo 300000 Pa (3 barias) de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano/AE 5:1 a 3:1 para proporcionar 1- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona (178 mg) como un aceite marrón; LC-MS: tR = 1.18 min, [M+l] = 373.35; XH RMN (CDC13): d 7.08 (s, ÍH) , 6.85 (s, 2H) , 4.77 (s a, ÍH) , 3.15-3.06 (m, 2H) , 2.96-2.83 (m, 4H) , 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.96-1.80 (m, 2H) , 0.94 (d, J = 6.4 Hz , 6H) , 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 8 A una solución de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propan-1-ona (108 mg, 0.301 mmoles) en isopropanol (5 ml) , se le adicionó NaOH ac . 3 N (3 ml) seguido por (S) -3-cloro-l .2-propanodiol (167 mg, 1.51 mmoles) . La mezcla se agitó a 702C durante 4 h. Luego de 4, 5, 6, 7 y 8 h se adicionó una porción adicional de (S)-3-cloro-1.2-propanodiol (5x97 mg, 0.878 mmoles). Luego de la última adición, la agitación se continuó a 60aC durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar 3- [4- ( (S) -2.3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propan-1-ona (18 mg) como una resina casi incolora; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+l] = 433.40; XH RMN (CDC13): d 7.08 (s, ÍH) , 6.87 (s, 2H) , 4.11-4.03 (m, ÍH) , 3.90-3.70 (m, 4H) , 3.14-3.06 (m, 2H) , 2.94-2.82 (m, 4H) , 2.60 (s a, 2H) , 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.24 8s, 6H) , 1.90-1.78 (m, ÍH) , 1.56-1.46 (m, 2H) , 1.00 8t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 9 a) Una mezcla de acetilacetona (2.5 g, 25 mmoles), K2C03 (3.45 g, 25 mmoles) y 3-bromo-2-metilpropeno (2.5 ml, 25 mmoles) en acetona (80 ml) se agitó a 502C durante 3 días. La mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con poca acetona y el filtrado se evaporó para proporcionar 2.48 g de 3- (2-metil-alil) -pentano-2, 4-diona como un aceite oscuro que se utilizó sin purificación adicional en etapas subsiguientes; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+l]+ = 155.26. b) Una solución de 3- (2-metil-alil) -pentano-2.4-diona (2.48 g, 16 mmoles) en DCM (10 ml) se enfrió a -78SC y se adicionó lentamente DIPEA (17 ml, 98 mmoles) . La mezcla se agitó durante 0.5 h a -78SC, luego se adicionó lentamente una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (3.18 ml, 19.3 mmoles) en DCM (15 ml) manteniendo la temperatura por debajo de -65eC. La solución de color rojo-marrón se agitó durante 0.5 h a -78 SC y luego se inactivo con hielo (50 g) y éter dietílico (200 ml) . Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con solución de KHS0 ac. 1 M y salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante MPLC en fase inversa ^gradiente de H20-MeOH) para proporcionar 1.16 g de 2-acetil-l .4-dimetil-penta-l .4-dienil éster de ácido trifluorometansulfónico; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+l]+ = 287.01. c) Se lavó hidruro de sodio (60% en éter de petróleo, 404 mg, 10 mmoles) con pentano seco (3 x 10 ml) , luego se adicionó THF seco (30 ml) y la suspensión se enfrió a 0aC. Se adicionó lentamente una solución de éter etílico de ácido mercaptoacético (0.445 ml, 4 mmoles) en THF <4 ml) . Luego de la agitación durante 0.5 h a 0SC se adicionó lentamente una solución de 2-acetil-l .4-dimetil-penta-l .4-dienil éster de ácido trifluorometansulfónico (1.16 g, 4 mmoles) en THF (4 ml) . La mezcla se agitó a 0aC durante 0.5 h, luego se entibió lentamente hasta temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se dividió entre H20 (75 ml) y DCM (100 ml), la fase ac. se hizo básica con NaOH ac. 1 M (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante MPLC en fase inversa (gradiente H20-MeOH) para proporcionar 450 mg de éter etílico de ácido 3,5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-carboxílico; LC-MS: tR = 1.10 min, {M+l]+ = 239.05. d) A una solución de éter etílico de ácido 3,5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-carboxílico (978 mg, 4.1 mmoles) en etanol (20 ml) se le adicionó LiOH ac. 3 M (10 ml) y la mezcla se agitó a 60 aC durante 1 h. La mezcla se dividió entre DCM (100 ml) y HCl ac. 1 M (75 ml) . La fase ac. se volvió a extraer con DCM (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron MgS04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar 653 mg de ácido 3 ,5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-carboxílico como un polvo amarillo claro; LC-MS: tR = 0.94 min, {M+1+CH3CN]+ = 252.04; XH RMN (CDC13) : d 11.50 (s a, ÍH) , 4.75 (s, ÍH) , 4.39 (s, ÍH) , 3.17 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.37 4s, 3H) , 1.75 < s , 3H) . e) A una solución de ácido 3, 5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-carboxílico (475 mg, 2.26 mmoles) en éter dietílico (15 ml), se le adicionó una solución de metil litio (3.0 ml, 1.6 M en éter dietílico) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se adicionara otra porción de metil litio (0.45 ml) . La agitación se continuó durante 1 h. La reacción se inactivo mediante la adición de solución de NaH2P04 ac. 1 N. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con NaOH ac . 1 N, se secó sobre Na2S0 y se evaporó para proporcionar l-[3,5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-il] -etanona (395 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+l] = 209.14. f) Una solución de l-{3, 5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-il] -etanona (395 mg, 1.9 mmoles) y 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-benzaldehído (427 mg, 2.84 mmoles) en etanol (10 ml) y HCl 5 N en isopropanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución oscura se diluyó con éter dietílico (100 ml) y se lavó con una mezcla de NaHC03 ac. sat. y NaOH ac. 1 M (1:1, 3 x 35 ml) . La fase orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante MPLC en fase inversa (H20-MeOH) para proporcionar 1-[3 , 5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tioñen-2-il] -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propenona (661 mg) como un sólido amarillo; LC-MS: tR = 1.13 min, {M+l] = 341.15. g) Una solución de 1- [3, 5-dimetil-4- (2-metil-alil) -tiofen-2-il] -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propenona (38.5 mg, 0.11 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con Pd/C (10 mg, 10% Pd) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo 100000 Pa (1 bar) de H2. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se purificó mediante TLC (Si02, AE-heptano) para proporcionar 3-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-1-ona (18 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: tR = 1.14 min, [M+l]+ = 345.12; XH RMN (CDC13): d 6.78 (s, 2H) , 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32-2.28 (m, 5H) , 2.15 (s, 6H) , 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .

Se preparó 3- [4- ( (S) -2.3-Dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan- 1-ona a partir de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-1-ona en analogía con el Ejemplo 8; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l] = 419.22. Ejemplo 11 Se preparó rac-l-Amino-3- {2-etil-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi }-propan-2-ol a partir de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico y 3-etil-4-hidroxi-5-metil benzaldehído en analogía con el Ejemplo 22; LC-MS: tR = 0.91 min, [M+l] = 430.30.

A una solución de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil -fenil ) - 1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il ) -propan-1-ona ( 317 mg, 0. 96 mmoles) en isopropanol (10 ml) , se le adicionó NaOH ac . 3 N (2.5 ml) seguido por epiclorohidrina (284 mg, 3.07 mmoles). La mezcla de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 16 h antes de que se diluyera con NaHC03 ac. sat. y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los -extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y evaporaron para proporcionar 3- (3 , 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propan-1-ona cruda (339 mg) como un aceite amarillo. El material se disolvió en NH3 7 N en metanol (7.5 mi) y la solución resultante se agitó en una autoclave a 65SC durante 2.5 h. El solvente se removió al vacío y el residuo se secó bajo AV para dejar rac-3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3,5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propan-1-ona (353 mg) como un aceite anaranjado; LC-MS: tR = 0.8ß min, [M+l] = 404.20; XH RMN (CDC13): d 7.06 (s, ÍH) , 6.88 (s, 2H) , 3.98-3.90 (m ÍH) , 3.85-3.73 (m, 2H) , 3.15-3.07 (m, 2H) , 3.00-2.84 <m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.83 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 13 Se preparó rac-3 -[ 4- ( 3 -Amino-2 -hidroxi-propoxi ) -3 , 5 -dime il- fenil ] -1- ( 4 -isobutil-3 -propil -tiofen-2-il ) -propan-l-ona a partir de 3- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetil- fenil ) -1- ( 4- isobutil -3 -propil- tiofen-2-il ) -propan-l-ona en analogía con el Ejemplo 12; LCMS: tR = 0.92 min, [M+l] = 432.39. Ejemplo 14 Se preparó rac-3 - [ 4- ( 3 -Amino-2 -hidroxi-propoxi)-3, 5-dimetil- fenil ] -1- ( 3 , 4 -di isobutil- tiofen-2-il ) -propan-l-ona a partir de 1- ( 3 , 4-diisobutil-tiofen-2 -il ) -3 - ( 4 -hidroxi -3 , 5-dimetil- fenil ) -propan-l-ona en analogía con el Ejemplo 12; LC-MS: tR = 0.93 min, [M+l] = 446.34.

Ejemplo 15 Se preparó rac-2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4-[ 5- ( 4- isobutil -5-metil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil ) -acetamida a partir de rac-l-amino-3-{4-[5- ( 4-isobutil -5-metil -tiofen-2 -il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3-il ] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+l] = 474.31. Ejemplo 16 Se preparó rac-N- ( 3 - { 2-Etil-4- [ 5- ( 4-isobutil-5-metil- tiofen-2-il ) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida a partir de rac-l-amino-3- {2-etil-4- [5- ( 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol -3 -il ] -6-metil-fenoxi } -propan-2 -ol en analogía con el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+l] = 488.30.

Ejemplo 17 A una solución de rac-3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propan-l-ona (353 mg, 0.876 mmoles) en DCM (10 ml) , se le adicionó ácido glicólico (127 mg, 1.67 mmoles) seguido por DIPEA (521 mg, 4.03 mmoles) y TBTU (439 mg, 1.37 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó dos veces con agua. Los lavados ac. se extrajeron tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con AE que contenía 0 a 100% de MeOH para proporcionar 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [3- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida racémica (160 mg) como un sólido de color beige; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l] = 462.40; XH RMN (D6-DMS0) : d 7.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.45 8s , ÍH) , 6.86 (s, 2H) , 5.63 (s a, ÍH) , 5.26 (s a, ÍH) , 3.91-3.83 <m, ÍH) , 3.79 (s, 2H) , 3.63-3.55 (m, 2H) , 3.45-3.36 (m, ÍH) , 3.22-3.12 (m ÍH) , ,310-3.04 m, 2H) , 2.80-2.73 <m, 2H) , 2.40-2.37 (m, 5H) , 2.15 (s, 6H) , 1.76 (n, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 18 Se preparó rac-N- (3-{2-Etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -{1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida a partir de rac-3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propan-l-ona en analogía con el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 1.04 min, {M+l] = 488.29. Ejemplo 19 Se preparó rac-2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-{3- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida a partir de rac-3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propan-l-ona en analogía con -el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l] = 490.40.

Ejemplo 20 Se preparó rac-N- (3-{4- [3- (3, 4-Diisobutil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida a partir de rac-3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 4-diisobutil-tiofen-2-il) -propan-l-ona en analogía con el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 504.35. Ejemplo 21 a) Una solución de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico (1.78 g, 9.0 mmoles), DIPEA (3.78 g, 29.2 mmoles) y TBTU (3.21 g, 10.0 mmoles) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min antes de que se adicionara 4,N-dihidroxi-3, 5-dimetil-benzamidina (1.80 g, 10.0 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se recogió en AE (100 ml) y Na2C03 ac . sat. (100 ml) . Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con AE adicional (2 x 75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 ac. sat. (50 ml) y salmuera (50 ml) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo marrón se suspendió en CHC13 (50 ml) y se filtró. El sólido se lavó con CHC13 (25 ml) y se secó para proporcionar (4,N-dihidroxi-3, 5-dimeti1-benzamidin) éster de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico (2.34 g) como un polvo de color beige; LC-MS: tR = 1.02 min, [M+l] = 361.49; XH RMN (D6-DMSO) : d 8.66 (s a, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.33 (s, 2H) , 6.43 (s a, 2H) , 2.42-2.39 (m, 5H) , 2.18 (s, 6H) , 1.80 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.88 d, J = 7.0 Hz, 6H) . b) Se suspendió (4,N-dihidroxi-3 ,5-dimetil-benzamidin) éster de ácido 4-Isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico (1.85 g, 5.13 mmoles) en tolueno seco y la mezcla se calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de AE en heptano para proporcionar 4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenol (668 mg) como un polvo amarillo claro; LC-MS: tR = 1.16 min, [M+l] = 343.19; XH RMN (CDC13) : d 7.79 (s, 2H) , 7.17 8s, ÍH) , 5.27 (s, 1H) , 2.61 (S, 3H) , 2.47 <d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.31 (s, 6H) , 1.88 <hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.95 (d, J = 7.0 Hz, 6H) .

Ejemplo 22 a) A una solución de 4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-{l,2,4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenol (515 mg, 1.50 mmoles) en isopropanol (20 ml) , se le adicionó NaOH ac. 3 N (5 ml) seguido por epiclorohidrina (473 mg, 5.12 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante h. Se adicionó otra porción de epiclorohidrina (473 mg, .12 mmoles) y la agitación se .continuó durante 24 h. La mezcla se diluyó con Na2C03 ac. sat y luego se extrajo con DCM (4x75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano :AE 4:1 para proporcionar rac-3- (3 , 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4]oxadiazol (382 mg) como un polvo blanco; LC-MS: tR = 1.22 min, [M+l] = 399.28. b) Una suspensión de rac-3- (3 , 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[l,2,4]oxadiazol (382 mg, 0.959 mmoles) en NH3 7 N en MeOH (10 ml) y THF (5 ml) se agitó a 60SC durante 15 h. La mezcla se diluyó con NaOH ac. 1 M (30 ml) y se extrajo con DCM (4 x 75 ml) . Los xtractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar rac-1-amino-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (419 mg) como un sólido amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.90 min, [M+l] = 416.42. Ejemplo 23 Se preparó rac-2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida a partir de rac-l-amino-3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 1.04 min, [M+l] = 474.19; *H RMN <D6-DMSO) : d 7.71 (s, 2H) , 7.68 (t a, J = 6 Hz, ÍH) , 7.62 (s, 2H) , 5.54 (t, J = 5 Hz, ÍH) , 5.28 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.96-3.88 (m, ÍH) , 3.81 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3.79-3.66 (m, 2H) , 3.46-3.36 (m, ÍH) , 3.28-3.17 <m, ÍH) , 2.58 (e, 3H) , 2.31 (s, 6H) , 1.85 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.90 {d, J = 6.4 Hz, 6H) .

Una solución de rac-l-amino-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (100 mg, 0.241 mmoles) en DCM (1 ml) se adicionó a una solución agitada de Boc-sarcosina (60 mg, 0.317 mmoles), DIPEA (38 mg, 0.292 mmoles) y TBTU (85 mg, 0.265 mmoles) en DCM (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con Na2C03 ac. sat (2 x 20 ml) . El extracto orgánico se secó (Na2S0) , se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (75 ml) y se lavó con NaOH ac . 1 N (50 ml) . La fase ac. se extrajo con DCM (3 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó sobre placas de TLC prep. con DCM que contenía 10% de NH3 7 N en MeOH para proporcionar rac-N- (2-hidroxi-3-{4- [5--(4-isobutil-3-metil-tio£en-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -2-metilamino-acetamida (89 mg) como un polvo blanco; LC-MS: tR = 0.89 min, {M+l] = 487.26; XH RMN (D6-DMSO) : d 7.85 (t, J = 6 Hz, ÍH) , 7.70 (s, 2H) , 7.65 (s, ÍH) , 5.27 ( a, J = 5 Hz, ÍH) , 3.93-3.85 <m, ÍH) , 3.76-3.65 (m, 2H) , 3.43-3.35 (m, ÍH) , 3.24-3.14 (m, ÍH) , 3.02 (s, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.30 (s, 6H) , 2.20 (s, 3H) , 1.83 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . Ejemplo 25 Se preparó rac-N- (2-Hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -3-metilamino-propionamida a partir de rac-1-amino-3-{4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -{1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 24; LC-MS: tR = 0.90 min, {M+l] = 501.36. Ejemplo 26 Se preparó 3-{4-{5-(4-Isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - {1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propan-l-ol mediante la alquilación de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -propan-l-ona con 3-bromo-propan-1-ol siguiendo el procedimiento de alquilación en el Ejemplo 12; LC-MS: tR = 1.17 min, [M+l] = 401.26. Ejemplo 27 Se preparó 2-Hidroxi-N- (3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida a partir de 3- {4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propan-l-ol siguiendo el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 1.14 min, [M+l] = 458.26. Ejemplo 28 a) Se disolvieron ácido 4-Aliloxi-3, 5-dimetil-benzoico (Moffett, R.B.; Seay, P.H. ; J. Med. Pharm. Chem. (1960) 2201-2212) (620 mg, 3 mmoles), ter-butilcarbazato (475 mg, 3.6 mmoles) y NEt3 (0.5 ml) en DMF (10 ml) y se adicionó TBTU (1.15 g, 3.6 mmoles) a 0aC. La mezcla se agitó durante 2 a 0aC hasta temperatura ambiente, se inactivo en éter (200 ml) y se lavó con HCl ac. 1 M (2 x 50 ml) , NaOH ac. 1 M <2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en dioxano (10 ml) y se adicionó HCl 4 M en dioxano (4 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h; la mezcla se diluyó con éter dietílico seco (10 ml) , el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico seco (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar 487 mg de clorhidrato de hidrazida de ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico como un polvo blanco; LC-MS: tR = 0.69 min, {M+l]+ = 221.21. b) Una solución de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico (100 mg, 0.5 mmoles), clorhidrato de hidrazida de ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (192 mg, 0.75 mmoles) y NEt3 (0.28 ml) en DMF (10 ml) se enfrió a 0aC y se adicionó TBTU (200 mg, 0.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 h mientras se entibió desde 0eC hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (50 ml) y se lavó con NaOH ac. 1 M (2 x 20 ml) , HCl ac . 1 M (2 x 20 ml) y salmuera (10 ml) . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar 160 mg de N' - (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carbonil) -hidrazida de ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico; LC-MS: tR = 1.05 min, {M+l]+ = 400.83. c) Una solución de N' - (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carbonil) -hidrazida de ácido 4-aliloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (160 mg, 0.4 mmoles) e hidróxido de {metoxicarbonil-sulfamoil) trietilamonio (350 mg, 1.27 mmoles) en THF seco (5 ml) se calentó a 110 aC en un horno microondas durant-e 6 min.

La mezcla se vertió en éter dietílico (10 ml) y se lavó con HCl ac . 1 M (10 ml) . La fase ac. se volvió a extraer con éter (10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar 181 mg de 2- (4-aliloxi-3, 5-dimetil-fenil) -5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol crudo; LC-MS: tR = 1.23 min, [M+l]+ = 383.35. d) A una solución de 2- (4-aliloxi-3 , 5-dimetil-fenil) -5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol (crudo de 181 mg, 0.4 mmoles) en una mezcla de acetona y agua (15:1.5 ml) se le adicionaron N-óxido de N-metilmorfolina (250 mg, 1.85 mmoles) y, subsiguientement , 2.5% Os0 en ter-butanol (0.1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla se inactivo en éter dietílico (75 ml) y se lavó con NaOH ac. 1 M (50 ml) , HCl ac. 1 M (30 ml) y salmuera (20 ml) . La fase orgánica se secó (Na2S0) , se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante TLC (Si02, AE-heptano) para proporcionar 118 mg de 3-{4- [5- (4-isobutil-3- etil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propano-l .2-diol como un polvo blanco; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l]+ = 417.28; XH RMN -(D6-DMSO) : d, 7.70 (s, 2 H) 7.51 (s, 1 H) , 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 4.63 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) , 3.68-3.89 (m, 3 H) , 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.45 "(m, 2 H) , 2.33 (s, 6 H) , 1.85 -(m, 1 H) , 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) .

Ejemplo 29 Se preparó 3-{4- [5- (3-Etil-4-isobutil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1, 2-diol a partir de ácido 3-etil-4-isobutil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.04 min, {M+l] = 431.28. Ejemplo 30 Se preparó 3-{4- [5- (4-Isobutil-3-propil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol a partir de ácido 4-isobutil-3-propil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.08 min, [M+l] = 445.26. Ejemplo 31 Se preparó 3-{4- [5- (3, 4-Diisobutil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-l .2-diol a -partir de ácido 3, 4-diisobutil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+l] = 459.23. Ejemplo 32 Se preparó 3-{4- [5- (3-Etil-4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -2 , -dimetil-fenoxi}-propano-1.2-diol a partir de ácido 3-etil-4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 445.38. Ejemplo 33 Se preparó 3- {4- [5- (4-Isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1.2-diol a partir de ácido 4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l] = 445.26.

Ejemplo 34 Se preparó 3- {4- [5- (3-Isopropil-4-propil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol a partir de ácido 3-isopropil-4-propil-tiofen-2-carboxílico en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.03 min, {M+l] = 431.3. Ejemplo 35 A una solución de 3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -{1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1.2-diol (90 mg, 0.22 mmoles) en THF (4 ml) se le adicionaron NEt3 (0.14 ml) y, subsi-guientemente, cloruro de metansulfonilo (0.02 ml, 0.26 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durant-e 3 h. Se adicionó una solución de NH3 en MeOH (7 M, 4 ml) y la mezcla se calentó a 6 SC durante 15 h. La mezcla se evaporó, se adicionó NaOH ac. 1 M (3 ml) y la mezcla se extrajo con AE (2 x 20 ml) . Los extractos orgánicos se secaron '(Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar l-amino-3-{4- {5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetilfenoxi}-propan-2-ol crudo; LC-MS: tR = 0.86 min, [M+l]+ = 416.32. Ejemplo 36 Se preparó l-Amino-3-{4- [5- (3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol a partir de 3-{4- [5-(3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol en analogía con el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 0.87 mi-n, [M+l] = 430.31. Ejemplo 37 Se preparó l-Amino-3-{4- [5- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propan-2-ol a partir de 3-{4- [5- (4-isobutil-3-propil—tiofen-2-il)-[l,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , -dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol en analogía con el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 0.9O min, [M+l] = 444.26.

Ejemplo 38 Se preparó l-Amino-3-{4- [5- (3, 4-diisobutil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol a partir de 3-{4- [5- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol en analogía con el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 0.91 min, ÍM+1] = 458.25; XH RMN (CD3OD) : d 7.71 (s, 2 H) , 7.36 (s, 1 H) , 4.05-4.17 (m, 1 H) , 4.01 (s, 2 H) , 3.80-3.92 (m, 2 H) , 3.63 (dd, J = 13.5, 4.4 Hz, ÍH) , 3.44 (dd, J" = 13.8, 7.3 Hz, 1 H) , 2.94 (d, J" = 7.3 Hz, 2 H) , 2.50 (d, J = 7.3 Hz, 2 H) , 2.37 (s, 6 H) , 1.86-2.05 (m, 2 H) , 0.96 (m, 12 H) . Ejemplo 39 Se preparó l-Amino-3-{4-{5- (4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol a partir de 3-{4- [5- (4-isobutil-3-lsopropil-tiofen-2-il) -{1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1 ,2-diol en analogía con el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 0.89 min, {M+l] = 444.34.

Ejemplo 40 A una solución de l-amino-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil fenoxi}-propan-2-ol crudo (0.22 mmoles) en DMF (1 ml) se le adicionaron ácido glicólico (25 mg) , DIPEA (0.1 ml) y finalmente TBTU (60 mg) . La mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente, se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC (Si02, AE) para proporcionar 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida (1.8 mg) ; LC-MS: tR = 0.97 min, {M+l]+ = 474.26. Ejemplo 41 Se preparó N- (3-{4- [5- (3-Etil-4-isobutil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -2-hidroxipropil ) -2-hidroxi-acetamida a partir de l-amino-3-{4- [5- (3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 40; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l] = 488.28.

Ejemplo 42 Se preparó 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida a partir de l-amino-3-{4-[5- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 40; LC-MS: tR = 1.03 min, {M+l] = 502.26. Ejemplo 43 Se preparó N- (3-{4- [5- (3 , 4-Diisobutil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida a partir de l-amino-3-{4- [5- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 40; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l] = 516.37. Ejemplo 44 Se preparo 2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-{5-(4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida a artir de l-amino-3-{4-[5- (4-isobutil-3-isopropil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol en analogía con el Ejemplo 40; LC-MS: tR = 1.02 min, {M+l] = 502.3. Ejemplo 45 a) A una mezcla de ácido 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carboxílico (505 mg, 2.55 mmoles), 4-aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina (611 mg, 2.75 mmoles) y DIPEA (377 mg, 2.92 mmoles) en DMF (10 ml) se le adicionó TBTU (882 mg, 2.75 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h antes de que se diluyera con éter dietílico (100 ml) y se lavó con NaOH ac. 1 N (2x30 ml), KHS04 ac. 1 M (30 ml) y salmuera (30 ml) . El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó. El residuo oleoso amarillo se disolvió en tolueno seco (10 ml) y se calentó a 150aC durante 20 min en un horno microondas. La mezcla se vertió en éter dietílico (100 ml) y se lavó con salmuera (75 ml) . El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó para proporcionar 3- (4-aliloxi-2-metoxi-fenil) -5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol (609 mg) como un sólido amarillo; LC-MS: tR = 1.19 min, [M+l] = 385.23. b) A una solución de 3- (4-aliloxi-2-metoxi-fenil) -5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1,2, 4]oxadiazol (609 mg, 1.59 mmoles) en acetona (15 ml) y agua (1.5 ml), se le adicionaron NMO (750 mg, 5.55 mmoles) y Os0 (0.1 ml, 2.5% solución en ter-butanol, 8 µmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con AE (100 ml, 2x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con AE para proporcionar rac-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi}-propano-l .2-diol (480 mg) como un sólido amarillo pálido; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l] = 419.19; XH RMN (CD3OD) : d 7.96 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 6.72-6.60 (m, 2H) , 4.20-3.98 (m, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 3.74-3.64 (m, 2H) , 2.50-2.40 (m, 5H) , 1.90 (hept, J = 7.0 Hz, ÍH) , 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H) Ejemplo 46 A una solución de rac-3- {4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi} -propano-1.2-diol (400 mg, 0.956 mmoles) y DIPEA (257 mg, 1.99 mmoles) en THF (40 ml ) , se le adicionó a -102C cloruro de metan sulfonilo (125 mg, 1.095 mmoles) disuelto en THF (10 ml ) . La reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. Se adicionó otra porción de cloruro de metansulfonilo (30 mg, 0.258 mmoles) en THF (2 ml ) y DIPEA (128 mg , 0.993 mmoles) y la agitación se continuó durante 24 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en NH3 7 N en MeOH (17 ml ) . La solución resultante se agitó a 70aC durante 5 h antes de que se evaporara. El residuo restante se disolvió en DMF (15 ml ) y se adicionaron ácido glicólico (110 mg, 1.45 mmoles), DIPEA (257 mg , 1.99 mmoles) y TBTU (370 mg, 1.15 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se evaporó y el residuo se purificó sobre placas de TLC prep. con AE para proporcionar 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- ( 4- isobutil -5 -metil-tiofen-2-il) - [1, 2, ] oxadiazol-3 -il ] -3 -metoxi- fenoxi} -propil ) -acetamida (135 mg) como una espuma incolora; LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l] = 476.29; XH RMN (Deacetona): d 7.92 (d, J = 8.8 Hz , ÍH), 7.71 (s, ÍH), 7.57 (s a, ÍH) , 6.77 (d, J = 2.3 Hz, ÍH), 6.71 ( dd , J = 2.3, 8.8 Hz, ÍH) , 4.74-4.67 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 3H) , 3.99 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, ÍH), 3.48-3.39 (m, ÍH), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.49 <s, 3H) , 1.95 (hept, J = 7.0 Hz , ÍH), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 47 Se preparó rac-3-{4- [5- (4-Isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi} -propano-1.2-diol a partir de ácido 4-isobutil-3-metil-tiofen-2-carboxílico y 4-aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina en analogía con el Ejemplo 45; LC-MS: tR = 1.00 min, [M+l] = 419.20. Ejemplo 48 Se preparó rac-2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -3- etoxi-fenoxi} -propi1 ) -ace-tamida a partir de rac-3-{4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi}-propano-l .2-diol en analogía con el Ejemplo 46; LC-MS: tR = 0.96 min, [M+l] = 476.31.

Ejemplo 49 Se preparó 4- [5- (4-Isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenol a partir de ácido 4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-carboxílico y 4,N-dihidroxi-3 , 5-dimetil-benzamidina en analogía con el Ejemplo 21; LC-MS: tR = 1.20 min, [M+l] = 357.35; XH RMN (D6-DMSO) : d 8.91 (s, ÍH) , 7.60 (s, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.44-2.40 (m, 5H) , 2.23 (s, 6H) , 1.81-1.72 (m, ÍH) , 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 50 Se preparó rac-2 -Hidroxi -N- ( 2 -hidroxi-3 - { 4-[5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil - iofen-2-il ) -[1,2,4] oxadi a zol -3 -il ] -2 , 6 -dimetil- fenoxi}-propil) -acetamida a partir de 4- [ 5- ( 4-isobutil -3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol -3 - il ] -2 , 6 -dimetil - fenol en analogía con los procedimientos descrito en los Ejemplos 22 y 17; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+ l] 488.09; 1K RMN (D6-DMSO) : d 7.70 (s, 2H), 7.68 (t a, J = 4 Hz, ÍH) , 5.53 (t, J = 5.9 Hz, ÍH), 5.27 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 3.97-3.87 (m, ÍH), 3.81 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.80-3.68 (ai, 2H), 3.46-3.37 (m, ÍH), 3.28-3.19 (m, ÍH) , 2.54 { s , 3H), 2.44-2.39 (m, 5H), 2.30 (s, 6H) , 1.83-1.72 (m, ÍH), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . Ejemplo 51 Se preparó 2-Etil-4- [5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenol en analogía con el Ejemplo 21 partiendo de ácido 4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-carboxílico y 4,N-dihidroxi-3-etil-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR =-1.20 min, {M+l] = 371.04. Ejemplo 52 Se preparó 2, 6-Dietil-4- [5- (4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -fenol a partir de ácido 4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-carboxílico y 4,N-dihidroxi-3 , 5-dietil-benzamidina en analogía con el Ejemplo 21; LC-MS: tR = 1.24 min, {M+l] = 385.28.

Ejemplo 53 Se preparó rac-N- ( 3 - {2-Etil-4- [ 5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil- tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2 -hidroxi -acetamida a partir de 4- [5- ( -isobutil-3 , 5-dimetil- tiofen-2 -il ) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -2 -etil- 6 -metil- fenol en analogía con los procedimientos descrito en los Ejemplos 22 y 17; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+l] 502.32. Ejemplo 54 Se preparó N- ( 3- {2 , 6-Dietil-4- [ 5- ( 4-isobutil-3 , 5-dimetil - tiofen-2-il ) -{1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2 -hidroxi -acetamida a partir de 4- [ 5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -2 , 6 -dietil- fenol en analogía con los procedimientos descrito en los Ejemplos 22 y 17; LC-MS: tR = 1.10 min, .[M+l] = 516.42.

Ejemplo 55 Se preparó rac-N- (3-{2, 6-Dietil-4-{5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida partiendo del Intermediario Al y 3 , 5-dietil-4-N-dihidroxi-benzamidina siguiendo los procedimientos descrito en los Ejemplos 21, 22 y 17; LC-MS: tR = 1.09 min, {M+l] = 502.36. Ejemplo 56 metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida partiendo del Intermediario Al y 3-cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina siguiendo los procedimientos descrito en los Ejemplos 21, 22 y 17; LC-MS: tR = 1.07 min, {M+l] = 494.44. Ejemplo 57 Se preparó rac-N--(3-{2-Cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida partiendo del Intermediario Al y 3-cloro-4,N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina siguiendo los procedimientos descrito en los Ejemplos 21, 22 y 17; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l] = 510.40. Ejemplo 58 A una solución de ácido 3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-6-metil-fenil}-propiónico (42 mg, 100 µmol) y DIPEA (39 mg, 300 µmol) en DCM (2 ml) , se le adicionó TBTU (32 mg, 100 µmol) seguido por etanolamina (18 mg, 300 µmol) . La mezcla se agitó a 0aC durante 16 h antes de que se diluyera con AE, se lavó con solución de NaOH ac. 1 N, se secó sobre Na2S0 y se filtró. El solvente se evaporó y el residuo se secó bajo AV para proporcionar 3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida (39 mg) como un sólido de color beige; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+l] = 456.47.

A una solución del Intermediario Al (291 mg, 1.47 mmoles) en DCM (10 ml ) , se le adicionaron DIPEA (573 mg, 4.44 mmoles) y TBTU (474 mg, 1.48 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min antes de que se adicionara hidrazida de ácido 4-benciloxi-3, 5-dimetil-benzoico (396 mg, 1.47 mmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó dos veces con solución de NaOH ac. 1 N, una vez con solución de HCl ac. 1 N, se secó sobre Na2S0 , y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar N' - (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-carbonil) -hidrazida de ácido 4-benciloxi-3 , 5-dimetil-benzoico (371 mg) como un sólido de color beige; LC-MS: tR = 1.07 min, {M+l] = 451.40. A una solución de este material en THF (5 ml) , se le adicionó reactivo de Burgess (305 mg, 1.28 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110SC durante 5 min en un horno microondas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró para proporcionar 2- (4-benciloxi-3 , 5-dimetil-fenil) -5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4]oxadiazol (348 mg) como un aceite anaranjado; LC-MS: tR = 1.26 min, [M+l] = 433.40. Este material se disolvió en THF: etanol 1:1 (20 ml) y se trató con una suspensión de Pd/C (100 mg, 10% Pd) en etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo 100000 Pa (1 bar) de H2. El catalizador se removió mediante filtración y el filtrado se evaporó para proporcionar 4-{5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetil-fenol (274 mg) como un sólido gris, LC-MS: tR = 1.12 min, [M+l] = 343.25.

Ejemplo 60 Se prepar rac-l-Amino-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol partiendo del Ejemplo 59 en analogía con el Ejemplo 22; LC-MS: tR = 0.85 min, {M+l] = 416.21. Ejemplo 61 Se obtuvo rac-2-Hidroxi-N-<2-hidroxi-3-{4-[5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -{1,3, 4]oxa-diazol-2-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida como un sólido de color beige partiendo del Ejemplo 60 en analogía con el Ejemplo 17; LC-MS: tR = 0.97 min, ÍM+1] = 474.32. Ejemplos 62 a 64 Partiendo del Intermediario Cl y ácido 4-benciloxi- 3-etil-5-metil-benzoico, se prepararon los siguientes ejemplos siguiendo los procedimientos proporcionados para los Ejemplos 59, 22 y 17 utilizando epiclorohidrina racémica o bien enantioméricamente pura: Ejemplo 62 13C RMN (D6-DMS0) : d 13.87, 15.53, 16.77, 22.83, 22.90, 29.82, 37.16, 42.14, 62.09, 69.24, 75.96, 119.41, 120.07, 126.18, 127.88, 132.82, 133.24, 138.68, 139.74, 139.94, 158.80, 160.73, 163.72, 172.62. Ejemplo 65 se preparó N-<2-Hidroxi-etil)-3-{4-{5-(4-isobutil-S-metil-tiofen-2-il) -{1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-f enil} -propionamida partiendo del Intermediario D2 y etanolamina en analogía con el Ejemplo 58; LC-MS: tR = 1.00 min, {M+l] = 488.42; XH RMN (D6- MSO) : d 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.87 (hept, J = 6.4 Hz, ÍH) , 2.22 <m, 2 H) , 2.38 (s, 6 H), 2.39-2.45 (m, 5 H) , 2.80-2.91 <m, 2 H) , 3.11 (c, J = 5.9 Hz, 2 H) , 3.34-3.42 (m, 2 H) , 4.65 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) , 7.65 (s, 1 H) , 7.68 (s, 2 H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) . Ejemplo 66 Se preparó N-(2-Hidroxi-l-Mdroximetil-etil)-3-{4-{5- 4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenil}-prqpionamida partiendo del Intermediario D2 y 2-amino-propano-1.3-diol en analogía con el Ejepplo 58; LC-MS: tR = 0.96 min, {M+l] = 472.25. Ejepplo 67 Se preparó éter metílico de ácido (3-{4-[5-(4-Isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -{1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenil}-propionilamino) -acético partiendo del Intermediario D2 y éter metílico de glicina en analogía con el Ejemplo 58; LC-MS: tR = 1.10 min, {M+l] = 470.41. Ejemplo 68 Una solución de éter metílico de ácido (3-{4- {5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenil}-prspionilamino) -acético en THF (1 ml) , MeOH (1 ml) y solución de LiOH ac. 2 N (0.25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado que se formó se recogió, se lavó con agua y se secó bajo AV para proporcionar ácido (3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenil}-propior?ilamino) -acético (9 mg) como un polvo blanco; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l] = 456.17. Ejemplo 69 Se preparó N-<2-Hidroxi-etil)-3-{4-{5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -3-metoxi-fenil}-propionamida en analogía con el Ejepplo 58 partiendo del Intermediario D3 y etanolamina; LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l] = 444.35; XH RMN CDC13) : d 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 1.83 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H) , 2.34-2.41 <m, 5 H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2 H) , 3.28-3.37 (m, 2 H), 3.57-3.63 (m, 2 H) , 3.84 <s, 3 H) , 5.98 (t, J = 5.3 Hz, 1 H) , 7.18-7.21 (m, 1 H) , 7.44-7.52 (m, 3 H) .

Se preparó (S) -2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxa-diazol-3-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 22 y 17 utilizando (R) -epiclorohidrina y partiendo del Ejemplo 21; LC-MS: tR = 1.05 min, ÍM+1] = 474.10. Ejemplo 71 Se preparó (R) -2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxa-diazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 22 y 17 utilizando (S) -epiclorohidrina y partiendo del Ejemplo 21; LC-MS: tR = 1.05 min, {M+l] = 474.37. Ejemplo 72 Se preparó (S) -N- (3-{2-Etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 21, 22 y 17 partiendo del Intermediario A3 y 3-etil-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 488.16. Ejemplo 73 Se preparó (R) -N- (3-{2-Etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 21, 22 y 17 partiendo del Intermediario A3 y 3-etil-4,N-dihidroxi-5-meti1-benzamidina; LC-MS: tR = 1.07 min, {M+l] = 488.16. Ejemplo 74 Se preparó rac-N- (3-{2-Cloro-4- [5- (4-isobutil-3-met il- tiof en-2-il) -{1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil- fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2 -hidroxi-acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 21, 22 y 17 partiendo del Intermediario A3 y 3-cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1.07 min, {M+l] = 493.43.

Ejemplo 75 Se preparó rac-N- ( 3- {2-Cloro-4- [5- ( 4-isobutil-3 -metil- tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -6 -metoxi -fenoxi } -2 -hidroxi—propil ) -2 -hidroxi -acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 21, 22 y 17 partiendo del Intermediario A3 y 3 -cloro-4 , N-dihidroxi-5-metoxi-benzamidina; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l] = 510.38. Ejemplo 76 Se preparó rac-N- ( 3 - {2 , 6-Dietil-4- { 5- ( 4-isobutil-3 -metil -tiofen-2-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -il ] -fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2 -hidroxi -acetamida siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 21, 22 y 17 partiendo del Intermediario A3 y 3 , 5-dietil-4 , -dihidroxi-benzamidina ; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 503.25.

Ejemplo 77 Se preparó 4-[5- (4-lsobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenol en analogía con el Ejemplo 59 partiendo del Intermediario A3 ; LC-MS: tR = 1.12 min, [M+l] = 343.21; XH RMN <CD3OD) : d 0.97 (d, J" = 6.7 Hz, 6 H) , 1.84-1.96 (m, 1 H) , 2.30 (s, 6 H) , 2.52 (d, J" = 7.0 Hz, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 7.32 (s, 1 H) , 7.66 (s, 2 H) . Ejemplo 78 La alquilación del Ejemplo 77 con 2-bromoetanol siguiendo el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 12 produjo 2-{4- [5--(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -etanol; LC-MS: tR = 1.09 min, [M+l] = 387.30. Ejemplo 79 La alquilación del Ejemplo 77 con 3-bromopropanol siguiendo el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 12 produjo 3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-l-ol; LCMS: tR = 1.12 min, {M+l] = 401.30. Ejemplo 80 Se obtuvo 2-Hidroxi-N-(2-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-etil) -acetamida del Ejemplo 78 siguiendo la secuencia de reacción descripta en el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l] = 444.30. Ejemplo 81 Se obtuvo 2-Hidroxi-N- (3- {4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi }-propil) -acetamida del Ejemplo 79 siguiendo la secuencia de reacción descripta en el Ejemplo 35; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 458.30.

Ejemplo 82 Se preparó N- (3-{2-Etil-4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida a partir del Intermediario C2 y ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico siguiendo los procedimientos proporcionados para los Ejemplos 59, 22 y 17; LC-MS: tR = 1.00 min, {M+l] = 488.45. Ejemplos 83 a 85 Partiendo del Intermediario D4 se prepararon los siguientes ejemplos en analogía con ejemplos previos: Ejemplo 86 Se preparó 2-Hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [3- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxa-diazol-5-il] -2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida partiendo del Intermediario El y ácido 3 , 5-dimetil-4-hidroxi-benzoico siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 21, 22 y 17; LC-MS: tR = 1.05 min, {M+l] = 474.26; XH RMN (D6-DMSO) : d 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 1.78-1.90 (m, 1 H) , 2.33 (s, 6 H) , 3.68-3.84 (m, 4 H) , 3.87-3.97 <m, 1 H) , 4.06-4.12 (m, 1 H) , 5.25-5.31 (m, 1 H) , 5.53 (t, J = 5.6 Hz, 1 H) , 7.45 (s, 1 H) , 7.68 (t, J = 5.9 Hz), 7.83 (s, 2 H) (algunas señales bajo resonancia de solvente) . Ejemplo 87 Se produjo rac-3- [4- (3-Amino-2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-l-ona partiendo del Ejemplo 9 siguiendo los procedimientos proporcionados en el Ejemplo 22; LC-MS: tR = 0.87 min, [M+l] = 418.27.

Ejemplo 88 A una solución de rac-3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-l-ona (545 mg, 1.31 mmoles) en DCM (27 ml), se le adicionó DIPEA (270 mg, 2.09 mmoles). La mezcla se enfrío hasta 0aC antes de que se adicionara cloruro de metansulfonilo (180 mg, 1.51 mmoles). La agitación se continuó a 0aC durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre placas de TLC prep. con DCM conteniendo 4% de MeOH para proporcionar N- (2-hidroxi-3-{4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2, -dimetil-fenoxi} -propil) -metansulfonamida (545 mg) como un aceite amarillo; LC-MS: t = 1.06 min, [M+l] = 496.24. Ejemplo 89 A una solución del Intermediario B5 (300 mg, 1.27 mmoles) -en MeOH (11 ml) , se le adicionó NaOH (2.03 g, 50.7 mmoles) seguido por 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído. La mezcla se agitó a 70aC durante 1 h luego a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico, 25% HCl ac . y solución de NaHC03 sat. de modo que el pH de la fase ac . fuera de aproximadamente 7. La fase orgánica se separó y la fase ac . se extrajo una vez más con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:AE 7:3 para proporcionar 3 - ( 4-hidroxi-2 -metoxi -fenil ) -1- ( 4-isobutil-3 , 5-dimetil- tiof n-2 -il ) -propenona (270 mg) como un sólido amarillo; LC-MS: tR 1.07 min, [M+l] = 345.18. Este material se hidrogenó según se describió en el Ejemplo 7 para proporcionar 3- ( 4 -hidroxi -2-metoxi-fenil) -1- (4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-l-ona (203 mg) como un aceite anaranjado; LC-MS: tR = 1.07 min, [M+l] = 347.19. Ejemplos 90 a 99 FEN1L-OR Los siguientes ejemplos se prepararon en analogía con ejemplos previos: Ejemplo 95 XH RMN (CDC13) : d 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) , 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3 H) , 1.77 (hept, J = 6.4 Hz, ÍH) , 2.25 (s, 3 H) , 2.35 (d, J= 6.4 Hz, 2 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.46 (s, 3 H) , 2.61 (c, J = 7.6 Hz, 2 H) , 2.88-2.98 (m, 2 H) , 3.00-3.10 (m, 2 H) , 3.39-3.51 (m, 1 H) , 3.68-3.84 (m, 4 H) , 4.09-4.15 <m, 1 H) , 4.14 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H) , 6.89 (e, 1 H) , 7.05 (t, J = 5.0 Hz, 1 H) . Ejemplo 100 Se preparó rac-N- (3-{2-Cloro-4-{5- (4-isobutil-3 ,5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida siguiendo los procedimientos proporciona-dos en los Ejemplos 21, 22, y 17 partiendo del Intermediario A9 y 3-cloro-4,N-dihidroxi-5-metil-benzamidina; LC-MS: tR = 1.10 min, [M+l] = 508.42. Ejemplo 101 Se preparó 3-{4- [5-^4-Isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6 -dimetil -fenoxi} -propano -1.2-diol partiendo del Intermediario C3 en analogía con el Ejemplo 28; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l] = 431.39. Ejemplo 102 Se preparó rac-2-Hidroxi-N- ( 2 -hidroxi -3- {4- {5- ( 4 -isobutil -3 , 5-dime il- tiof en- 2 -il ) - [1,3,4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-f enoxi } -propil ) -acetamida a partir del Ejemplo 101 siguiendo los procedimientos proporciona-dos en los Ejemplos 35 y 17; LC-MS: tR = 0.9'8 min, [M+l] = 488.21.

Ejemplo 103 Se obtuvo <S)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -{1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil- fenoxi }-prcpil) -acetamida mediante resolución quiral del corrpuesto del Ejemplo 102 a través de HPLC sobre una fase estacionaria quiral (Chiralpack AD) ; LC-MS: tR = 0.98 min, {M+l] = 488.43. Ejepplo 104 Se obtuvo (R)-2-Hiclroxi-N-<2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil- 3, 5-dimetil-tiofen-2-il) -{1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida mediante resolución quiral del compuesto del Ejepplo 102 a través de HPLC sobre una fase estacionaria quiral (Chiralpack AD); LC-MS: tR = 0.98 min, [M+l] = 488.46. Ejemplo 105 Se preparó 2-Etil-4- [5- (4-isobutil-3 ,5-dimetil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenol en analogía con el Ejemplo 59 partiendo del Intermediario C3 y ácido 4-benciloxi-3-etil-5-metil-benzoico; LC-MS: tR = 1.17 min, [M+l] = 371.10. Ejemplo 106 Se preparó (R) -3-{2-Etil-4- [5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-propano-1.2-diol a partir del Ejemplo 105 en analogía con el Ejemplo 8; LC-MS: tR = 1.06 min, [M+l] = 445.40. Ejemplo 107 Se pre rac-N- (3-{2-Etil-4-{5- (4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida a partir del Ejemplo 105 siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 35 y 17; LC-MS: tR = 1.03 min, {M+l] = 502.50. Ejemplo 108 Se preparó (R) -N- (3-{2-Etil-4-{5- (4-isobutil-3 ,5- dimetil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] - 6 -metil- fenoxi }-2-hidroxi -propil) -2-hidroxi-acetamida a partir del Ejemplo 105 siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 35 y 17 utilizando (S) -epiclorohidrina; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+l] 502.42. Ejemplo 109 Se preparó ( S ) -N- ( 3- {2-Etil-4- [5- (4-isobutil- 3 , 5-dimetil- tiof en-2-il ) - { 1 , 3 , 4 ] oxadi azol-2-il ] -6-metil- fenoxi } -2 -hidroxi -propil ) -2 -hidroxi -acetamida a partir del Ejemplo 105 siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 35 y 17 utilizando (R) -epiclorohidrina; LC-MS: tR = 1.01 min, [M+l] = 502.41. Ejemplo 110 Se preparó N- ( 2-Hidroxi-etil ) -3- {4- [5- ( 4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il ] -2 , 6-dimetil-f enil } -propionamida a partir del Intermediario D5 en analogía con el Ejemplo 58; LC-MS: tR = 1.03 min, [M+l] = 456.23.

Ejemplo 111 Se preparó N- (2-Hidroxi-l-hidroximetil-etil) -3-{4-[5- (4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenil} -propionamida a partir del Intermediario D5 en analogía con el Ejemplo 58 utilizando 2-amino-propano-1.3-diol; LC-MS: tR = 0.97 min, [M+l] =486.27. Ejemplo 112 tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenil}-propionilamino) -acético a partir del Intermediario D5 siguiendo los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 67 y 68; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l] =470.49; *H RMN (D6-DMSO, 100aC) : d 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) , 1.76 (hept, J = 6.7 Hz , ÍH) , 2.23-2.32 (m, 2 H) , 2.35 (s, 6 H) , 2.37 (s, 3 H) , 2.38-2.42 (m, 2 H) , 2.45 (s, 3 H) , 2.82-2.91 (m, 2 H) , 3.73 (s, 2 H) , 7.59 (s, 2 H) . Ejemplo 113: Ensayo GTP?S para determinar los valores de CE50 Los ensayos de unión a GTPyS se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 96 cavidades (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, utilizando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor SlPl humano recombinante. Las condiciones del ensayo consisten en Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 M (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), 0.1% BSA <Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 35S-CTP?S 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es 7.4. Los compuestos del ensayo se disolvieron y se diluyeron en 100% DMSO y se pre-incubaron a temperatura ambiente durante 30 min en 150 µl del buffer de ensayo precedente, en ausencia de 35S-GTP?S. Luego de la adición de 50 µl de 35S-GTP?S, el ensayo se incubó durante 1 h a temperatura ambiente. El ensayo se terminó mediante la transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) utilizando un cosechador celular de Packard Biosciences, y las placas se lavaron con Na2HP0/NaH2P0 10 mM (70%/30%) enfriado con hielo, se secaron, se sellaron en la parte inferior y, luego de la adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, orden# 6013621), se sellaron en la parte superior. Se midió 35S-GTP?S unido a membrana con un TopCount de Packard Biosciences. CE50 es la concentración de agonista que induce 50% de la máxima unión a 35S-GTP?S específica. La unión específica se determina sustrayendo la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unida a la placa Multiscreen en presencia de 10 µM de SIP. La unión no específica consiste en la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo. La Tabla 1 muestra el valor de CE50 para algunos compuestos de la presente invención. Los valores de CE50 se determinaron de acuerdo con el método descripto anteriormente : Tabla 1: Ejemplo 114: Evaluación de la Eficacia In vivo La eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) se evaluó mediante la medición de los linfocitos que circulan luego de la administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) a ratas macho normotensas Wistar. Los animales se alojaron en condiciones de clima controlado con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h, y tenían libre acceso a alimento balanceado para ratas normal y a beber agua. La sangre se recogió antes y 3, 6 y 24 h luego de la administración del fármaco. La totalidad de la sangre se sometió a hematología utilizando el sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza) . Todos los datos se presentaron como media ± EEM. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo mediante análisis de varianza (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples. La hipótesis nula se rechazó cuando p < 0.05. Como ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto en los recuentos de linfocitos 6 h después de la administración oral de 10 mg/kg de los compuestos de la presente invención a ratas macho normotensas Wistar en comparación con un grupo de animales tratados solamente con vehículo. Tabla 2: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de tiofeno de la Fórmula (I) , Fórmula (I) caracterizado porque A representa *-.CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-, *-CO-CH2-NH-, en donde los asteriscos indican el enlace -que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) ; R1 representa hidrógeno, metilo, o trifluorometilo; R2 representa n-propilo, isobutilo, o ciclopropilmetilo; R3 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o isobutilo; R4 representa hidrógeno, alquilo de C?_4, metoxi, o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de C?- , alcoxi de C?- , o halógeno; R6 representa hidroxi-alquilo de C?- , di- (hidroxialquil de C?- -) -alquilo de C?-4, 2, 3-dihidroxipropilo, -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -CH2- (CH2) n-NHS02R63, -(CH2)k-(CHR65) p-CHR66-CONR61R62 , - {CH2) nCH (OH) -CH2-NR61R62 , - (CH2) nCH<OH) -CH2-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-aicoxi de C2-4, di- (hidroxi-alquil de C?-4) -alcoxi de C?- , 1-glicerilo, 2 , 3-dihidroxipropoxi, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2- (CH2)m-NHCOR64, -OCH2- (CH2)m-NHS02R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH<OH) -CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R63, -NR61R62, -NHCO-R64, O -S02NH-R61; R61 representa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2.3-dihidroxi-propilo, 2-alcoxietilo C?- , 3-hidroxipropilo, 3 -alcoxipropilo C?- , 2-aminoetilo, 2- (alquilamino de C?-4) etilo, 2- (di- (alquil de C?- ) amino) etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo de Ci- , 2-carboxietilo, o 2- (alquilcarboxi de C?_ ) etilo; R62 representa hidrógeno, o metilo; R63 representa metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, o dimetilamino; R64 representa hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, dime ilaminometilo, 2-aminoetilo, o 2-metilamino-etilo; R65 representa hidrógeno; R66 representa hidrógeno o hidroxi; y en el caso que R*6 represente hidroxi, R*5 puede además representar hidroxi; m representa el número entero 1 ó 2 ; n representa 0 , 1 , ó 2 ; k representa 0; p representa 0 ó 1; y en el caso que p represente 1, k puede además representar 1 ; y R7 representa hidrógeno, aiquilo de C?- , o halógeno; y las sales de los mismos . 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 representa hidroxialquilo de C?- , di- (hidroxi-alquil de C?- -) -al-quilo de -C?- , 2.3-dihidroxipropilo, -CH2- (CH2)n-NR61R62, -CH2- <CH2)n-NHCOR64, -CH2-(CH2)n-NHS02R63, - (CH2) k--(CHR65) p-CHR66-CONR61R62, (CH2)nCH(0H)-CH2-NR61R62, - (CH2) nCH<OH) -CH2-NHG0R64 , (CH2)nCH(OH)-CH2-NHS02R63, -CO-NHR61, hidroxi, hidroxi-alcoxi de C2. , di- (hidroxi-alquil de C?- ) -alcoxi de C?-4,

1-glicerilo,

2-hidroxi-

3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2)m-NR61R62, -OCH2-<CH2)m- NHGOR64, -OCH2-(CH2)m-NHS02R63, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-CH<OH)-CH2-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHS02R63, -NR61R62, -NHCO-R64, o -SO2NH-R60 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa *-C0-CH2-CH2-, en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . 4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa *-CO-CH2-CH2-, en donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . 5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa en donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa 7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 representa hidrógeno o metilo. 8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 representa hidrógeno. 9. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R1 representa un grupo metilo. 10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 representa un grupo isobutilo. 11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 representa metilo, etilo, n-propilo, o isobutilo. 12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R3 representa un grupo metilo. 13.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa metoxi, y R5 y R7 representan hidrógeno, o en donde R4 representa hidrógeno y R5 representa metilo, etilo, o metoxi y R7 representa metilo, etilo o halógeno. 14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa un grupo metoxi, y R5 y R7 representan hidrógeno. 15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, y R5 y R7 representan un grupo metilo. 16.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, y R5 y R7 representan un grupo etilo. 17. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo metilo, y R7 representa un grupo etilo. 18.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo metoxi, y R7 representa un átomo de cloro. 19.- Un compuesto de conformidad con cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R4 representa hidrógeno, R5 representa un grupo metilo, y R7 representa un átomo de cloro. 20.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado por<que R6 representa - (CH2)k- (CHR65)p-CHR66-CONR61R62. 21.- Un compuesto de conformidad con cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R6 representa - (CH2) k- (CHR65)p-CHR66-CONR61R62, en donde k representa 0, p representa 1, y R65 y R66 representan hidrógeno . 22.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R6 representa -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64. 23.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R6 representa -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, en donde R64 representa hidroximetilo. 24.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 19, caracterizado porque R6 representa 2.3-dihidroxipropoxi . 25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2- , en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) ; R1 representa hidrógeno o metilo; R2 representa n-propilo o isobutilo; R3 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o isobutilo; R4 representa hidrógeno o metoxi ; R5 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C?-4; R6 representa hidroxi; hidroxi-alcoxi de C2-4; 2.3-dihidroxipropoxi ; -OCH2- (CH2)m-NHCOR64; -OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64; -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R63 ; o -CH2-CH2-CONHR' , en donde R' es 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, hidroxicarbonilmetilo, o metoxicarbonilmetilo; R61 y R62 representan hidrógeno; R63 representa metilo; R64 representa hidroximetilo, metilaminometilo, o 2-metilamino-etilo; m representa el número entero 1 ó 2 ; y R7 representa hidrógeno, alquilo de C?-4, o halógeno . 26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa isobutilo, R3 representa hidrógeno o metilo, R4 representa hidrógeno, R5 y R7 representan alquilo de C1-4, R6 representa -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, y A representa en donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo tiofeno de la Fórmula (I) . 27.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 3- (

4-hidroxi-3 ,

5-dimetil-fenil) -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propenona; 1- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propenona; 1- (3 , 4-diisobutil-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -propan-l-ona; 3- [4- ( (S) -2.3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -propan-l-ona; 3- [4- ( (S) -2.3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -propan-l-ona; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2 ,

6-dimetil-fenoxi }-propil) -acetamida; N- (3-{2-etil-4-{5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2-etil-4-{5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- {4- [3- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il ) -3-oxo-propil ] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; N- (3-{4-[3-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida; N-(2-hidroxi-3-{4-{5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -2-metilamino-acetamida; 2-hidroxi-N-(3-{4-{5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -.propil) -acetamida; 3-{4-[5-(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)- [1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propano-1.2-diol; 3-{4- [5- (3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-l .2-diol; 3-{4- [5- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol; 3-{4- [5- (3, 4-diisobutil-tiofen-2-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propano-1.2-diol; 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propil) -acetamida; N- (3-{4- [5- (3-etil-4-isobutil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-propil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; N-(3-{4-{5-(3,4-diisobutil-tiofen-2-il)-[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)- [1,2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi} -propano-1.2-diol,• 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1,2, 4]oxadiazol-3-il] -3-metoxi-fenoxi} -propil) -acetamida; y 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-<4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; y las sales de estos compuestos . 28.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N- ( (S) -3-{2, 6-dietil-4-{5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-cloro-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3-{2-etil-4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil}-N-(2-hidroxi-etil) -propionamida; 2-hidroxi-N-( (S) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4-t5- (4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-3-{4-[5-(4-isobutil-5-metil-tiofen-2-il) - [1,3 , 4] oxadiazol-2-il] -2 ,6-dimeti1-feni1} -propionamida; 2-hidroxi-N- ( <S) -2-hidroxi-3-{4- {5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-{l,2,4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -{1,2, 4]oxadiazol-3-il] -2 ,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; N-( (S)-3-{2-etil-4-[5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -{1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) • 2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-cloro-4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N-( (R)-3-{2-cloro-4-{5--(4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2, 6-dietil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2, 6-dietil-4-{5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -fenoxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -11 , 3 , 4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil*-4- [5- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) • 2-hidroxi-acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3- {4- [3- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2,6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [3- (4-isobutil-3-metil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il] -2, 6-dimetil-fenoxi} -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3- {4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi }-propil) -acetamida; N- ( (S) -3-{2-etil-4- [3- (4-isobutil-3, 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-etil-4- [3- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) 2-hidroxi-acetamida; N- ( (S)-3-{2-cloro-4-[5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propi1 ) -2-hidroxi-acetamida; N- ( (R) -3-{2-cloro-4-[ 5- (4-isobutil-3, 5-dimetil- tiofen-2-il) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -6-metil- fenoxi} -2-hidroxi -propil) -2 -hidroxi -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (S) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-isobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetil-fenoxi } -propil) -acetamida; 2-hidroxi-N- ( (R) -2-hidroxi-3-{4- [5- (4-ieobutil-3 , 5-dimetil-tiofen-2-il) -[1,3, 4]oxadiazol-2-il] -2, 6 -dimetil -fenoxi} -propil) -acetamida; N-( (R)-3-{2-etil-4-{5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiof en-2-il)- [1,3,4 ]oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; y N-( (S)-3-{2-etil-4-{5-(4-isobutil-3,5-dimetil-tiofen-2-il) -{1,3, 4] oxadiazol-2-il] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi -propil) -2 -hidroxi -acetamida; y las sales de estos compuestos. 29.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un corrpuesto de conformidad con -cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 30.- Un compuesto de conformidad con cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque se utiliza como un medicamento. 31.- Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inumitario activado . 32 . - Uso de conformidad con la reivindicación 31 para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea, y piel; enfermedades injerto versus hospedero ocasionadas por el transplante de células madre; síndromes autoinmunitarios que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales co o enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades a-tópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glamerulonefritis post-infecciosa; tumores malignos sólidos y metástasis neoplásica. 33. - Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para utilizar en combinación con uno o varios agentes seleccionados del grupo que consiste en inmunodepresores, corticoesteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citocinas, inhibidores de ci tecinas, antagonistas del receptor de citocinas y receptores de citocinas recombinantes, para la prevención o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sisearía inumitario activado . 34 . - Un compuesto seleccionado del grupo -que consiste en tiofenos de la Fórmula ( II ) Fórmula (II) caracterizado porque R1 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1, y Rß representa -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, o -CN; y las sales de los mismos. 35.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de la Fórmula (III) Fórmula (III) caracterizado porque A, R1, R2, R3, R4, R5, R65, R66, R7f k y P son de conformidad con la reivindicación 1; y las -sales de los mismos .