MXPA05005406A - Compuestos quimicos novedosos. - Google Patents

Compuestos quimicos novedosos.

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Abstract

Esta invencion se relaciona con compuestos identificados recientemente para inhibir las proteinas hYAK3 y con metodos para tratar enfermedades asociadas con el desequilibrio o la actividad inapropiada de las proteinas hYAK3.

Description

COMPUESTOS QUIMICOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con compuestos identificados recientemente para inhibir las proteínas hYAK3 y con métodos para tratar enfermedades asociadas con el desequilibrio o actividad inapropiada de las proteínas hYAK3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Varios factores del crecimiento polipeptídicos y hormonas median sus efectos celulares a través de una trayectoria de transducción de la señal. La transducción de las señales de los receptores de la superficie celular para estos ligandos a los efectores intracelulares con frecuencia involucra la fosforilación o desfosforilación de los sustratos específicos de la proteína mediante las proteínas de las serina/treonina cinasas (PSTK) y fosfatasas. La fosforilación de la serina/treonina es un mediador principal de la transducción de la señal en los organismos multicelulares. Las PSTK unidas al receptor, unidas a la membrana e intracelulares, regulan la proliferación celular, la diferenciación celular y los procedimientos de señalización en muchos tipos de células.
La actividad aberrante de la proteína de la serina/treonina cinasa ha estado o se sospecha que está implicada en una variedad de patologías tales como artritis reumatoide, soriasis, choque séptico, pérdida ósea, muchos cánceres y otras enfermedades proliferativas. En consecuencia, las serina/treonina cinasas y las trayectorias de la transduccion de la señal de las cuales son parte, son objetivos potenciales para el diseño del fármaco. Un subconjunto de PSTK, está involucrado en la regulación del cíelo celular. Éstas son las cinasas dependientes de la ciclina o CDK (Peter y Herskowitz, Cell 1994: 79, 181-184). Las CDK son activadas mediante la unión a las proteínas reguladoras, llamadas ciclinas y controlan el pasaje de la célula a través de lo puntos de control específicos del ciclo celular. Por ejemplo, las CDK2 complejadas con la ciclina E, permiten que las células progresen a través de la fase de transición G1 a la S. Los complejos de las CDK y las ciclinas son sometidos a inhibición mediante proteínas de bajo peso molecular, tales como p16 (Serrano et al, Nature 1993: 366, 704), las cuales se unen a, e inhiben la CDK4. Las supresiones o mutaciones en p16, se han implicado en una variedad de tumores (Kamb et al, Science 1994: 264, 436-440). Por lo tanto, el estado proliferativo de las células y las enfermedades asociadas con este estado, son dependientes de la actividad de la CDK y sus moléculas reguladoras asociadas. En enfermedades tales como cáncer, en donde se desea la inhibición de la proliferación, los compuestos que inhiben la CDK, pueden ser útiles como agentes terapéuticos. De manera inversa, los activadores de la CDK pueden ser útiles en donde se necesita mejorar la proliferación, tal como en el tratamiento de la inmunodeficiencia. La YAK1 , una PSTK con homologa de la secuencia con las CDK, fue identificada originalmente en la levadura como un mediador del paro del ciclo celular, causado por la inactivación de proteína cinasa PKA dependiente de la AMPc (Garrett et al, Mol Cell Biol. 1991 : 11-6045-4052). La actividad de la cinasa YAK1 es baja en levaduras cíclicas, pero se incrementa dramáticamente cuando las células se detienen antes de la transición S-G2. La expresión incrementada de la YAK1 , causa la detención del crecimiento en las células de levadura deficientes en PKA. Por lo tanto, la YAK1 puede actuar como un supresor del ciclo celular en la levadura. Nuestra Patente de E.U.A. no. 6,323,318, describe dos homólogos de la levadura YAK1 humanos novedosos, denominados hYAK3-2, una proteína más larga que la otra por 20 aminoácidos. Las proteínas hYAK3-2 (reportadas de otra manera como REDK-L y REDK-S en Blood, 1 de Mayo del 2000, Vol 95, No. 9, pp. 2838), se localizan principalmente en el núcleo. Las proteínas hYAK-2 (de aquí en adelante, simplemente referidas como proteínas hYAK3 o hYAK3), están presentes en los tejidos hematopoyéticos, tales como la médula ósea y el hígado fetal, pero el ARN se expresa a niveles significativos únicamente en las células eritroides o sensibles a la eritropoyetina (EPO). Dos formas de ADNc de REDK parecen ser los productos de empalme alternos. Los oligonucleóticos de REDK antisentido promueven la formación de la colonia de eritroides por las células de médula ósea humana, sin afectar el número de unidades que forman la colonia (CFU)-GM, CFU-G, o CFU-GEMM. El número máximo de CFU-E y de unidades que forman las colonias eritroides por ráfaga se incrementó, las CFU-E mostraron una sensibilidad incrementada a las concentraciones subóptimas de EPO. Los datos indican que los REDK actúan como freno para retardar la eritropoyesis. Así, se espera que los inhibidores de las proteínas hYAK3 estimulen la proliferación de las células en las cuales se expresan. De manera más particular, los inhibidores de las proteínas hYAK3 son útiles para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos, mediadas por el desequilibrio o la actividad inapropiada de las proteínas hYAK3, incluyendo, de manera no exclusiva, anemias debidas a insuficiencia renal o a enfermedades crónicas, tales como autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión y citopenia.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con un método para inhibir la hYAK3 en un mamífero; que comprende, administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la cual R es cicloalquilo de C3-6 o naftilo; o R es en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1.6, -Salquilo de C1.6, -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=0)-alquilo de Ci^, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3, o -C02alquilo de Ci-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci-6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, -N02, -S(=0)-alquilo de Ci-6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -C02alquilo de Ci.e, -CONH2, -NH2, -OCH2(C=0)OH, -OCH2CH2OCH3, -S02NH2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; o R2 y R3 pueden ser, de manera independiente, un radical de la fórmula en la cual q es uno o dos; R4 es hidrógeno, halógeno o -S02NH2; o R es -(CH2)n-NRKR', en la cual n es 2 ó 3, y Rk y R1 son, de manera independiente, -alquilo de C -6; o -NRkR' juntos forman Q en la cual R5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilos de C1.6 o halógeno, o alquilo de Ci.6; o Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O; o Q es en la cual Y es N o CH; J es hidrógeno, NH2, OH u -Oalquilo de C -6', y L es hidrógeno, NH2, halógeno, -N02, u -Oalquilo de Ci-6. En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula II, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo.
II en la cual R es cicloalquilo de C3-6 o naftilo; o R es en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1.6, -Salquilo de C-i-6, -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=0)-alquilo de C-,.6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3, o -CO2alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de C-i-e, -Salquilo de C-i-6, -Oalquilo de C-j.6, -NO2, -S(=O)-alquilo de Ci-6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2alquilo de C -6, -CONH2, -NH2, -OCH2(C=O)OH, -OCH2CH2OCH3, -SO2NH2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; o R2 y R3 pueden ser, de manera independiente, un radical de la formula en la cual q es uno o dos; R4 es hidrógeno, halógeno, o -S02NH2; o R es -(CH2)n-NRkR', en la cual n es 2 ó 3, y Rk y R1 son, de manera independiente -alquilo de C1-6; o -NRkR' juntos forman en la cual R5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilos de C1-6 o halógeno, o alquilo de C1-6; o Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. En una modalidad, en un compuesto de fórmula I o II R es cicloalquilo de C3-6 o naftilo; o R es en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo de C -6, -Salquilo de C1-6L -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=0)-alquilo de Ci.6, -OH, -CF3j -CN, -C02H, -OCF3> o -C02alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci.6, -Salquilo de Ci.6) -Oalquilo de C-i-6, -N02, -S(=0)-alquilo de C -6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02alquilo de C -6, -CONH2, -NH2, -OCH2(C=0)OH, -OCH2CH2OCH3j -S02NH2l -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; o R2 y R3 pueden ser, de manera independiente, un radical de la formula R es en la cual q es uno o dos; R4 es hidrógeno, halógeno, o -S02NH2; o R es -(CH2)n-NRkR', en la cual n es 2 ó 3, y Rk y R1 son, de manera independiente -alquilo de C-i-6; o -NRkR" juntos forman ?? en la cual R5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilos de C-i-6 o halógeno, o alquilo de Ci-6; o Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. En otra modalidad, el radical R de los compuestos de fórmula I y II son en la cual R1 es halógeno, -alquilo de C1-6, -Salquilo de C1-6, -Oalquilo de C -6, -N02, -S(=0)-alquilo de C -6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, o -C02alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci-6, -Salquilo de C -6, -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=O)-alquilo de C-,.6, -OH, -CF3> -CN, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -NH2, o -NH(C=NH)CH3; y Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. Aún en otra modalidad, en la fórmula I o II, R es en la cual R1 es halógeno, -alquilo de Ci_6, -Salquilo de C -6( -Oalquilo de Ci-6, -N02, -S(=0)-alquilo de C -6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, o -C02alquilo de C -6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1-6, -Salquilo de Ci-S, -Oalquilo de C1-6, -NO2, -S(=O)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2alquilo de C1-s, -NH2, o -NH(C=NH)CH3; y Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. Aún en otra modalidad adicional, en un compuesto de fórmula I o II, R es en la cual R1 es halógeno, -alquilo de C1-6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=0)-alquilo de Ci-6) -OH, -CF3, -CN, -CO2H, o -C02alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci.6, -Salquilo de Ci.6> -Oalquilo de Ci-6, -NO2, -S(=O)-alquilo de C1-6) -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -NH2, o -NH(C=NH)CH3; y Q es Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N. En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento o prevención de un trastorno de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos, mediado por un desequilibrio o actividad ¡napropiada de las proteínas hYAK3, incluyendo, de manera no exclusiva, anemias debidas a insuficiencia renal o a una enfermedad crónica, tal como autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión, y citopenia. En un quinto aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos, causados por un desequilibrio o actividad inapropiada de la hYAK3, incluyendo, de manera no exclusiva, anemias debidas a insuficiencia renal o a una enfermedad crónica, tal como autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión, y citopenia; que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En un sexto aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir anemias debidas a insuficiencia renal o a una enfermedad crónica, tal como autoinmunidad, VIH o cáncer y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica y mielosupresión, y citopenia; que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza aquí, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, que se busca, por ejemplo, por el investigador o el clínico. Además, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad, la cual, en comparación a un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, resulta en una mejora en el tratamiento, curación, prevención o aminoración de una enfermedad, trastorno o efecto lateral, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance, cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. Como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo, lineal o ramificada. Además, como se utiliza aquí, el término "alquilo de se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, que contiene al menos 1 , y como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo de Ci-6" de cadena lineal o ramificada útiles en la presente invención, incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y lo similar. Como se utiliza aquí, el término "halógeno", se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).
Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo de C3.6", se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático, que tiene de tres a seis átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo de C3-6" ejemplares, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como se utiliza aquí, el término "opcionalmente", significa que el evento descrito posteriormente puede o no ocurrir, e incluye los eventos que ocurren y los eventos que no ocurren. Como se utiliza aquí, un enlace doble cruzado indicado por el símbolo , denota una estereoquímica Z y/o E alrededor del doble enlace. En otras palabras, un compuesto de fórmula I o II puede estar, ya sea en la estereoquímica Z o E alrededor de este doble enlace, o un compuesto de fórmula I o II, también puede estar en una mezcla de la estereoquímica Z y E alrededor del doble enlace. Sin embargo, en las formulas I y II, los compuestos preferidos tienen una estereoquímica Z alrededor del doble enlace al cual está unido el radical Q. Los compuestos de las fórmulas I y II, pueden existir de manera natural en una forma tautomérica o en una mezcla de formas tautoméricas. Por ejemplo, en aras de la simplicidad, los compuestos de fórmula I y II se expresan en una forma tautomérica, usualmente como una forma exo, es decir Forma exo Sin embargo, alguien con experiencia ordinaria podrá apreciar fácilmente, que los compuestos de las fórmulas I y II también pueden existir en las formas endo.
Forma endo La presente invención contempla todas las formas tautoméricas posibles. Como se utiliza aquí, el término "derivado fisiológicamente funcional", se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, el cual una vez administrado a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Tales derivados están claros para aquellos con experiencia en la técnica, sin experimentación indebida, y con referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edición, Vol 1 : Principies and Practice, el cual se incorpora aquí al grado que muestra los derivados fisiológicamente funcionales. Como se utiliza aquí, el término "solvato", se refiere a un complejo de estereoquímica variable, formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula I o II, o una sal o derivado fisiológicamente funcional del mismo), y un solvente. Tales solventes pueden no interferir, para los propósitos de la invención, con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, agua, metanol, etanol y ácido acético. De manera preferida, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. De manera más preferida, el solvente utilizado es agua. Como se utiliza aquí, el término "sustituido", se refiere a una sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, se permiten grados múltiples de sustitución, a menos que se indique de otra manera. Ciertos compuestos descritos aquí, pueden contener uno o más átomos quirales, o pueden, de otra manera, ser capaces de existir como dos enantiómeros, o dos o más diastereoisómeros. En consecuencia, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros/diastereoisómeros, así como enantiómeros/diastereoisómeros purificados o mezclas enantiomérica/diastereoisoméricamente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula I o II anteriores, así como cualesquier mezclas total o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también abarca los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos, en las cuales uno o más centros quirales están invertidos. También, como se indicó anteriormente, se entenderá que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros están incluidos dentro del alcance de los compuestos de fórmula I o II. Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención, pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un nitrógeno en un sustituyente en el compuesto de fórmula I o II. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valeriato. Otras sales, las cuales no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención y éstas forman un aspecto adicional de la invención. Aunque es posible que para el uso en terapia, puedan administrarse cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula I o II, así como saies, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, como el producto químico sin tratar, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. En consecuencia, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas (referidas de otra manera como formulaciones farmacéuticas), que incluyen cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de la fórmula I o II y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I o II y las saies, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, son como se describió anteriormente. Los portadores, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañinos para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica, que incluye mezclar un compuesto de la fórmula l o II, o sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, de manera preferida, 1 mg a 700 mg, de manera más preferida, 5 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula I o II, dependiendo de la condición siendo tratada, la ruta de administración y la edad, peso y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se expuso aquí anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, por la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, llevando en asociación el ingrediente activo con los portadores o excipientes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuoso o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Pueden prepararse polvos pulverizando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un portador farmacéutico pulverizado de manera similar, tal como un carbohidrato comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente un agente saborizante, conservador, de dispersión y colorante. Las cápsulas se hacen preparando una mezcla de polvo, como se describió anteriormente, y llenando cubiertas formadas de gelatina. Pueden agregarse deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. También puede agregarse un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se ingiere. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y lo similar. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegrantes incluyen, de manera no exclusiva, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y lo similar. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o formando trozos, agregando un lubricante y un desintegrante y prensando en tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, pulverizado de manera adecuada, con un diluyente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse humectándola con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede pasarse a través de una máquina tableteadora y el resultado son trozos formados de manera imperfecta que se rompen en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar la adhesión a los troqueles que forman la tableta, por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime a continuación en tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con un portador inerte que fluye libremente, y comprimirse en tabletas directamente sin pasar a través de los pasos de granulación o formación de trozos. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco de un recubrimiento sellador de laca, un recubrimiento de azúcar o un material polimérico y un recubrimiento de abrillantado de cera. Pueden agregarse tintes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires pueden prepararse en una forma de dosificación unitaria, de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa saborizada de manera adecuada, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden agregarse solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxi etilen sorbitol, conservadores, aditivos de sabor, tales como aceite de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y lo similar. En donde sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para la administración oral pueden estar microencapsuladas. La formulación también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material particulado en polímeros, cera o lo similar. Los compuestos de fórmula I o II, y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de fórmula I o II, y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, también pueden suministrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los cuales están acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos pueden también acoplarse con polímeros solubles como portadores que identifican el fármaco. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos puede acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrílatos y copolímeros reticulados o de bloque anfipáticos de bloque o hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos pretendidos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede suministrarse desde el parche mediante iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles o aceites. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican de manera preferida como un ungüento o crema tópico. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo puede emplearse con una base para ungüento parafínica o miscible en agua. De manera alterna, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base para crema aceite en agua o una base agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas al ojo, incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca, incluyen grageas, pastillas y lavados bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras, que se administra en la manera en la cual se toma el rapé, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal a través de un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el portador es un líquido, para la administración como un rocío nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación, incluyen polvos o nebulizados de partícula fina que pueden generarse por medio de varios tipos de aerosoles, nebulizados o insufladores presurizados de dosis medida. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse como formulaciones en pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección, estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos y solutos que vuelven ¡sotónica a la formulación con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las . formulaciones pueden presentarse en recipientes de una dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada), que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para la inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles. Deberá entenderse que además de los ingredientes mencionados particularmente en lo anterior, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, dependerá de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiere el tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y finalmente, será a discreción del médico o veterinario que atiende. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o II para el tratamiento de, o prevención de enfermedades de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos, causados por un desequilibrio o actividad inapropiada de la hYAK3, incluyendo, de manera no exclusiva, neutropenia; citopenia; anemias, incluyendo anemias debidas a insuficiencia renal o a una enfermedad crónica, tales como autoinmunidad o cáncer, y anemias inducidas por fármacos; policitemia; y mielosupresión, generalmente estará en el intervalo de 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día sería usualmente de 70 a 700 mg, y esta cantidad puede darse en una sola dosis por día, o más usualmente, en varias subdosis (tales como dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, puede determinarse como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de fórmula I o II, per se. Se considera que dosis similares serían apropiadas para el tratamiento de otras condiciones referidas anteriormente.
Método de preparación Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, como se expone en parte por los siguientes esquemas de reacción de síntesis. En todos los esquemas de reacción descritos a continuación, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos en donde sea necesario, de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos estándar de la síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis orgánica, utilizando métodos que son fácilmente evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. La selección de los procedimientos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación del compuesto de fórmula I. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de fórmula I. En consecuencia, la presente invención incluye ambos posibles estereoisómeros e incluye no sólo los compuestos racémicos, sino también los enantiómeros individuales. Cuando un compuesto se desea como un solo enantiómero, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final, o cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, un intermediario, o una materia prima, puede efectuarse mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds, de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994). Más particularmente, los compuestos de la fórmula I pueden hacerse mediante el procedimiento del Esquema de Reacción A o B o una variante de los mismos. Cualquier persona con experiencia en la técnica puede adaptar fácilmente el procedimiento de A o B, tal como la estereoquímica de los reactivos, la temperatura, solventes, etc., para optimizar el rendimiento de los productos deseados.
ESQUEMA DE REACCION A Brevemente, en el Esquema de Reacción A, una mezcla del derivado de anilina de fórmula II (1 equivalente) y NH4SCN (aproximadamente 1.3 equivalentes) en un ácido (típicamente 4N-HCI), se calienta a reflujo a aproximadamente 110°C durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se trató con H2O, procedimiento el cual usualmente forma un sólido, seguido por la deshidratación in vacuo, para proporcionar un compuesto de fórmula III.
Una mezcla de un compuesto de fórmula III, CICH2C02H (1 equivalente), y AcONa (1 equivalente) en AcOH, se calienta a reflujo a alrededor de 110°C durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se vertió en agua, por lo que típicamente, se forma un sólido, el cual se aisló mediante filtración. Los sólidos se lavaron con un solvente tal como MeOH para proporcionar un compuesto de fórmula IV. Una mezcla de un compuesto de fórmula IV, un aldehido de fórmula V (1 equivalente), AcONa (3 equivalentes) en AcOH, se calienta a reflujo a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 10 a 48 horas. Después de enfriar, se agrega una pequeña porción de agua hasta que se forma un sólido. El sólido se filtró y se lavó con un solvente tal como MeOH, seguido por la deshidratación ¡n vacuo para proporcionar un producto objetivo de fórmula I.
ESQUEMA DE REACCION B Brevemente, en el Esquema de Reacción B, una mezcla de un aldehido de fórmula V (1 equivalente), Rodanina (1 equivalente), acetato de sodio (aproximadamente 3 equivalentes), y ácido acético, se calentó a alrededor de 110°C durante aproximadamente 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar un producto de fórmula VIL A continuación, se agrega a una suspensión de VII (1 equivalente) a temperatura ambiente, en un solvente adecuado tal como etanol, una base de Hunig (aproximadamente 2 equivalentes), seguido por yodometano (aproximadamente 5 equivalentes). Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3.5 horas, proporcionando un compuesto de VIII.
A una mezcla de VIII (1 equivalente) y polvo de MS4A, se le agregó una amina de fórmula IX (1-2 equivalentes) y etanol (deshidratado). La mezcla se calentó mediante microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 1200 segundos. Usualmente, el producto deseado de fórmula I puede obtenerse en aproximadamente 20~90% de rendimiento después de la purificación. En los Esquemas de Reacción A y B, el significado de R y Q es como se definió en la formula I. Todas las materias primas son, ya sea, conocidas, comercialmente disponibles o puede hacerse fácilmente mediante un método de rutina. Por ejemplo, un aldehido de fórmula V en la cual el radical Q es de fórmula Véase Eur. J. Org. Chem., 1999, 2609-2621.
Véase J. Med. Chem., 2000, 43, 3878-3894.
Véase J. Am. Chem. Soc, 1999, 21 -6722-4723. En otras modalidades, los compuestos adicionales de la invención también pueden sintetizarse, por lo que se hace primero un compuesto de fórmula I, mediante el procedimiento del Esquema de Reacción A o B (o una variante del mismo), y los radicales Q y R en los compuestos de fórmula I hechos así, son convertidos adicionalmente mediante técnicas rutinarias de reacción orgánica en diferentes grupos Q y R. Para tales alternativas, véanse los Esquemas de Reacción C, D y E.
Modalidades especificas - Ejemplos Como se utiliza aquí, los símbolos y convenciones utilizadas en estos procedimientos, esquemas de reacción y ejemplos son consistentes con aquéllos utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas estándar de una sola letra o de tres letras son generalmente utilizadas para designar los residuos de aminoácidos, los cuales se supone que están en la configuración L, a menos que se indique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, todas las materias primas se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Específicamente, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a través de la especificación: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); ml_ (mililitros); pl_ (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); (molar); mM (milimolar); i. v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimoles); ta (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía de capa fina); Tr (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); ¡-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (sulfóxido de dimetilo); AcOEt (acetato de etilo); DME (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (?,?-dimetilformamida); DMPU (?,?'-dimetilpropilenurea) (CDI (1 ,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformiato de ¡sobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico); EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida); BOC (ter-butiloxicarbonilo); F OC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodümida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); DMAP (4-dimetilaminopiridina); BSA (seroalbúmina bovina) ATP (trifosfato de adenosina); HRP (peroxidasa de rábano); DMEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco); HPLC (cromatografía líquida a alta presión); BOP (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); HBTU (Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-l-il-N.N.N'^'-tetrametiluronio).
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperacin etan sulfónico); DPPA (difenilfosforil azida); fHN03 (HN03 fumante); y EDTA (ácido etilendiamintetraacético). Todas las referencias de éter son éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCI. A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Centígrados).
Todas las reacciones se condujeron bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente, a menos que se indique de otra manera. Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Varían VXR-300, un Varían Unity-300, un Varían Unity-400, un Brucker AVANCE-400, o un General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertz (Hz). Los patrones que se separan, describen multiplicidades aparentes, y están designados como s (singulete), d (doblete), t (triplete), c (cuarteto), quint (quinteto), m (multiplete), a (amplio). Los espectros de masas (MS) de baja resolución, se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102, o un SCIEX-APIiíi; la LC-MS se registró en un micromasa 2 D y Waters 2690; el MS de alta resolución se obtuvo utilizando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se tomaron bajo los métodos de ionización por electrorrocío (ESI), ionización química (Cl), impacto con electrones (El) o mediante bombardeo rápido de átomos (FAB). Los espectros infrarrojos (IR), se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR, utilizando una celda de NaCI de 1 mm. La mayoría de las reacciones se verificaron mediante cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice de E. Merck de 0.25 mm (60F-254), visualizadas con UV, solución etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o p-anisaldehído. Se realizó la cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (230-400 mallas, Merck).
Para facilidad de ilustración, la región química alrededor de los enlaces dobles en las fórmulas químicas en los Ejemplos, se dibuja como fija para facilidad de representación; sin embargo, alguien con experiencia en la técnica apreciará fácilmente que los compuestos asumirán naturalmente, una estructura termodinámicamente más estable alrededor del enlace doble C=N (la imina), si existe como la forma exo. También pueden existir compuestos adicionales en la forma endo. Como se indicó anteriormente, la invención contempla tanto las formas endo como exo, así como ambos regioisomeros alrededor del enlace de imina exo. Además, se pretende que tanto los isómeros E como Z, estén abarcados alrededor del doble enlace C=C.
EJEMPLO 1 2-(2-Cioro-5-fluoro-fenilimíno)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-iirnetilen)- tiazolidin-4-ona IVa la Una mezcla de la 2-cIoro-5-fIuoroanilina lia (2.0 g, 13.7 mmoles) y 1.7 g de NH4SCN en 4N-HCI (20 mL), se calentó a reflujo a 110°C durante 6 horas. Después de enfriar, ésta se trató con hfeO para formar un sólido, seguido por deshidratación in vacuo para proporcionar la tiourea Illa (870 mg, 4.3 mmoles). Una mezcla de Illa (870 mg, 4.3 mmoles), CICH2C02H (400 mg), y AcONa (350 mg) en AcOH (5 mL), se calentó a reflujo a 1 0°C durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua y el sólido formado se aisló mediante filtración. Este se lavó con MeOH para proporcionar la ¡mino tiazolidinona IVa (456 mg, 1.9 mmoles). Una mezcla de IVa (98 mg, 0.4 mmoles), aldehido Va (60 mg, 0.4 mmoles), AcONa (100 mg) en AcOH (2 mL), se calentó a reflujo a 120 grados durante 48 horas. Después de enfriar, se agregó una pequeña porción de agua hasta la formación del sólido. Este se filtró y se lavó con MeOH, seguido por deshidratación in vacuo para proporcionar un producto objetivo la (61 mg, 0.16 mmoles). 1H RMN: (DMSO-de) d 3.21 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, 1 H), 7.06 (s amplio, 2H), 7.30 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.58 (s amplio, 2H), 12.60 (s amplio, H): LC/MS: m/z 375 (M+1 ), 377 (M+3) Los compuestos en los Ejemplos 2-61 , 73-94 y 96 se hacen mediante el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción A, análogo al método descrito en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 2 2 2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)"tiazolid¡n-4-ona 1H R N (DMSO-de) d 6.52 (d, 1H), 7.15 (d, H), 7.21 (t, 1 H), 7.38 (t, 1H), 7.49(d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 12.73 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 383 (M+1), 385 (M+3).
EJEMPLO 3 2 2-Cloro-fenil¡mino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-Hmetilen)-tiazolid¡n-4-ona H RMN (DMSO-de) d 3.19 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 71-6 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.28 (d, H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (s, 1 H), 12.54 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 357 (M+1), 359 (M+3).
EJEMPLO 4 2-(2-Cloro enil¡m¡no)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolid¡n-4-ona 1H RMN (DMSO-ds) d 2.06(s, 6H), 2.25 (s, 3H), 4.24 (dd, 4H), 6.94 (m, 4H), 6.96 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 12.5 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 381 (M+1 ).
EJEMPLO 5 5-(2,3-Díhidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimetil-fenilímino)- tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.05 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.22 (d, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 12.5 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 365 (M+1).
EJEMPLO 6 2-CiclohexHim¡no-5-(2,3-dihidro-benzori^^ ona 1H RMN (DMSO-d6) d 1.18 (s amplio, 1 H), 1.31 (m amplio, 2H), 1.59 (d amplio, 1H), 1.72 (s amplio, 2H), 1.93 (s amplio, 2H), 3.89 (s amplio, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.05 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 9.50 (d amplio, 1H): LC/MS: m/z 345 (M+1).
EJEMPLO 7 2-Ciclohexilimino-5-(2,3 lihidro-benzofuran-5-ilmetllen)-tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-d6) d 1.19 (m amplio, 1 H), 1.29 (m amplio, 2H), 1.57 (d amplio, 1 H), 1.72 (s amplío, 2H), 1.91 (m amplio, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.89 (s amplio, 1H), 4.60 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 9.45 (d.1H): LC/MS: m/z 329 (M+1).
EJEMPLO 8 5-BenzoH.31dioxol-5-ilmetilen-2- (2-cloro-fenilimino)-tiazoKdin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 6.08 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 12.54 (s amplio, 1H): LC/ S: m/z 359 (M+1), 361 (M+3).
EJEMPLO 9 5-(2,3-Dih¡dro-benzofuran-5-ilmet¡íen)-2-o-tolilimino-tia2olidin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 2.14 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.86 (d, 1 H), 6.93 (d, H), 7.10 (t, 1H), 7.22 (t, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 12.24 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 337 (M+1 ).
EJEMPLO 10 5-(2,3-Dihidro-benzof1 -61dioxin-6-ilmet¡len)-2-o-tofilim¡no-t¡azolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.14 (s, 3H), 4.23 (d. 2H), 4.26 (d, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.11 (t, H), 7.22 (t, 1H), 7.29 (d, 1 H), 7.53 (s, 1H), 12.29 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 353 (M+1 ).
EJEMPLO 11 5-r2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo iazolidin-5-ílidenmetiH-3H-benzooxazol-2- ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.14 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 12.10 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z372 (M+ ), 374 (M+3).
EJEMPLO 12 2-(2-Bromo-fenHimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)4iazolidin-4 ona 1H RMN (DMSO-de) d 3.19 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7. 1 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.60 (s. 1H), 7.69 (d, 1H), 12.51 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z401(M), 403 (M+2).
EJEMPLO 13 2-(2-Tr¡fluorometll-fenll¡mino)-5-2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)- tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-de) d 3.19(t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 12.58 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z391 (M+1).
EJEMPLO 14 2-(2,6-Didoro-fen¡[ímino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)4iazolidin- 4-ona H RMN (D SO-d6) d 3.20 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, H), 7.20 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 12.77 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 391 (M+1), 393 (M+3).
EJEMPLO 15 5-2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-met¡lsulfanil-fen¡lim¡no)- tlazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.38 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.32 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 369 (M+1).
EJEMPLO 16 5 2,3-Díhidro-benzofuran-5-ílmetilen)-2^2-fluoro-fenilimino -tiazolídin- 4-ona H RMN (DMSO-de) d 3.20 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H): LC/MS: m/z 341 (M+1).
EJEMPLO 17 2-(2-Metilsulfanil-fenMimino)-5-(quinolln-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.40 (s, 3H), 6.99 (d, 1 H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.56 (dd, 1 H), 7.83 (m, 2H), 8.08 (d, 1 H), 8.13 (s, 1H), 8.46 (d, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 12.65 (s amplio, H): LC/MS: m/z 378 (M+1).
EJEMPLO 18 2-(2-Bromo-fenil¡rnino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (D SO-de) d 7.15 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 12.77 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z410 (M), 412 (M+2).
EJEMPLO 19 2-(2,3-Dimetil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolid¡n-4-ona H RMN (DMSO-d6) d 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.12 (t, 1H).7.55 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.1 (s, H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (m, 1H): LC/MS: m/z360 (M+1).
EJEMPLO 20 2-(Naftalen-1 -ilimino)-5-iquinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.17 (d, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 7.82 (s, H), 7.97 (t, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.09 (s, H), 8.38 (d, 1H), 8.90 (m, 1H): LC/MS: m/z 382 (M+1).
EJEMPLO 21 5-Quinol¡n^-ilmetilen)-2^2-trifluorometil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.23 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 12.80 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 400 (M+1).
EJEMPLO 22 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilim^ ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.50-7.60 (m amplio, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.70-7.95 (m amplio, 3H), 8.07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.92 (m, H), 12.89 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 434 (M+1), 436 (M+3).
EJEMPLO 23 2-(2,6-Dicloro-fenHimino)-5-8-quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-d6) d 7.23 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 13.01 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 400 (M+1), 402 (M+3).
EJEMPLO 24 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dih¡dro-benzof1-61d¡oxin-6-ilmetilen)- tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-d6) d 4.25 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 12.60 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z417 (M), 419 ( +2).
EJEMPLO 25 5-(Benzori,31dloxol-5-llmetilen)-2-(2-bromo-fenlllmlno)-tIazolldn-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 6.09 (s, 2H), 7.03 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 12.60 (s amplio, 1H). 403.
EJEMPLO 26 2-(2-Cloro-fenil¡míno)-5-(quinoxalin-6-iimet¡len)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.19 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.97 (s, 2H), 12.84 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 367 (M+1), 369 ( +3).
EJEMPLO 27 2-f2,6-Dicloro-feniiimino)-5-(2,3-dihidro^enzoH-61d¡oxin-6-¡lmetilen)- tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-d6) d 4.25 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 12.84 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 407 (M+1), 409 (M+3).
EJEMPLO 28 5-(2,3-Dih¡dro-benzori-61d¡oxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenil¡mino tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 4.26 (m, 4H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.31 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.72 8t, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 12.66 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 384 (M+1).
EJEMPLO 29 5-f2.3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetHen)-2-(2-n!tro-fen¡lim¡no)-tiazolid¡n-4- ona H RMN (DMSO-d6) d 3.20 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.88 (d, H), 7.30 (d, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (t, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 12.63 (s amplio, 1H) : LC/MS: m/z 368 (M+1).
EJEMPLO 30 2-(2-Cloro^-fluoro-5-metil-fen¡limino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5- ilmetilen)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 2.22 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, 1 H), 7.05 (d, 1H), 7.28 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 12.43 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 389 (M+1 ), 391 (M+3).
EJEMPLO 31 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-f5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)- 4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino1-benzo¡co H RMN (DMSO-de) d 3.20 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.57 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m amplio, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (s, 1 H), 12.4 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 415 (M+1 ), 417 (M+3).
EJEMPLO 32 2-(2-Cioro-fenilimino)-5-(2.3-dihidro-benzori-61dioxin-6-ilmetllenV tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-ds) d 4.25 (dd, 4 H), 6.94-7.01 (m, 3H), 71-6 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 12.6 (s amplio, 1H): LC/ S: m/z 373 (M+1 ), 375 ( +3) 4 EJEMPLO 33 2-(2-Cloro-4-tr1fluorometll-fenHlmino)-5-(2,3-dlhidro-benzofuran-5- ¡lmetílen)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 3.20 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, H), 7.30 (d, 1H), 7.37 (m, amplio), 7.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 12.68 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 425 (M+1), 427 (M+3).
EJEMPLO 34 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-f2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)- tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-de) d 3.20 (t, 2H), 4.57 (t, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.07 (s amplio, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (s, 1 H), 7.51 (m amplio, 2H), 7.76 (m amplio, 1 H), 12.07 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 436 (M+1 ).
EJEMPLO 35 5-f2.3-Dihidro-benzofuran-5-ílmetNen)-2-(2-metansulfinil-fenílimino)- tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 4.58 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.18 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.39 (s, 1H), 7.46 (t, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.63 (s, 1H), 7.80 (d, H): LC/MS: m/z 385 (M+1).
EJEMPLO 36 Acido 3-cloro^-r5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tia2olidin-2- ilidenaminol-benzoico 1H RMN (DMSO-de) d 3.20 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (m amplio, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.86 (s, 1H): LC/MS: m/z401 (M+1),403 (M+3).
EJEMPLO 37 5-f2-(2-Cloro-fen¡limino)^-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetin-1H-piridin-2-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 6.40 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.13 (t, H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.77 (s, 1H), 12.07 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 332 (M+1), 334 (M+3).
EJEMPLO 38 2-(2-Metilsulfanll-fenillmlno)-5-(quínolln-6-ilmetllen)-tlazolldln-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.40 (s, 3H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.55 (dd, H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (m, H), 12.56 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 378 (M+1).
EJEMPLO 39 -(2-Cloro^-fluoro-5-metil^eniliminoV ona 1H RMN (DMSO-d6) d 2.23 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), .57 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8.46 (d, H), 8.93 (m, 1H), 12.69 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 398 (M+1), 400 (M+3).
EJEMPLO 40 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-de) d 7.10 (s amplio, 2H), 7.56 (dd, 1 H), 7.58 (m amplio, 1 H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 81-6 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.93 (d, H), 12.81 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 384 (M+1 ), 386 (M+3).
EJEMPLO 41 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenlllmlno)-5-(2,3-dihldro-benzori-61dloxln-6- ilmetilen)-t¡azolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 4.26 (m, 4H), 6.95 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.05 (m amplio, 3H), 7.55 (m amplio, 2H), 12.65 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 391 (M+1 ), 393 (M+3).
EJEMPLO 42 2-(2-Cloro-4 rifluorometil-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4- ona H RMN (DMSO-d6) d 7.41 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.94 (dd, 1H), 12.90 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z435 (M+1), 437 (M+3).
EJEMPLO 43 5-fBenzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-de) d 7.14 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 81-6 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 12.61 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 372 (M+1), 374 (M+3).
EJEMPLO 44 5-(Benzof1,2,51tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2^romo-fenilimino)-tiazolidin-4- ona H RMN (DMSO-de) d 7.15 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.83 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 417 (M), 419 (M+2).
EJEMPLO 45 5-(Benzori,2,51tiad'iazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenilimino- tiazolídin-4-ona H RMN (DMSO-d6) d 7.11 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (s, H), 12.89 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 391 (M+1), 393 (M+3).
EJEMPLO 46 5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.23 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.49 (s, H), 12.98 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 406 (M+1), 408 (M+3).
EJEMPLO 47 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-nltro-bencil!den)-tíazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.14 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 1 .75 (s amplio, 1H), 12.69 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 376 (M+1), 378 (M+3).
EJEMPLO 48 -(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona H R N (DMSO-ds) d 3.75 (s, 3H), 6.88 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 9 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (d, H), 7.58 (s, 1H), 9.80 (s amplio, 1H), 12.30 mplio, 1 H): LC/MS: m/z 361 (M+1 ), 363 (M+3).
EJEMPLO 49 -(2-Cloro-fenilimino)-5 4-hidroxi-2-metoxi-benciliden)-tíazol¡din- -ona 1H RMN (DMSO-de) d 3.81 (s, 3H), 6.47 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 9 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.83 (s,1H), 10.30 (s amplio, 1H), 12.21 mplio, 1H). 360. 3 EJEMPLO 50 2-(2-Cloro-fen¡limino)-5-(4-hidroxi-benciliden)"tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 6.86 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 10.20 (s amplio, 1H), 12.48 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z331 (M+1), 333 (M+3).
EJEMPLO 51 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benclliden)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 3.78 (s, 3H), 7.05 (d, 2H), 71-6 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 12.54 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 345 (M+1), 347 (M+3).
EJEMPLO 52 5 3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-f2-cloro-fenilimino)-tiazol¡din-4-ona H R N (DMSO-de) d 7.06 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), .28 (d, 1H), 7.37 (t, 1 H), 7.55 (m, 3H), 11.02 (s amplio, 1H), 12.0 (s amplio, H): LC/ S: m/z 365 (M+1), 367 (M+3).
EJEMPLO 53 2- 2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro»4-metoxi-bencil¡den)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.13 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.28 (m, .36 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 12.59 (s amplio, 1 H). 362.
EJEMPLO 54 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-f3-fluoro-4-hidroxi-benciliden) ¡a2olídin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.03 (t, 1H), 7.12 (m amplio, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (m amplio, 3H), 12.08 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 383 (M+1), 385 (M+3).
EJEMPLO 55 2-(2-Cloro-fenilinnino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.05 (t, 1H), 71-6 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (s, 1 H), 10.67 (s amplio, 1H), 12.11 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 349 (M+1), 351 (M+3).
EJEMPLO 56 2-(2-Cioro-5-fluoro-fenilímino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-bencHiden^tiazolid¡n- 4-ona H RMN (DMSO-de) d 7.04-7.13 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.39 (d, 1 H), 7.60 (m, 2H), 10.69 (s amplio, 1H), 12.00 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 367 (M+1), 369 (M+3).
EJEMPLO 57 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciUden)-2-o-tol¡l¡mino-tiazolidin-4-ona H RMN (DMSO-de) d 21-6 (s, 3H), 6.94 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (t, H), 7.28 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 10.66 (s amplio, 1 H), 12.12 (s amplio, H): LC/MS: m/z 329 (M+1).
EJEMPLO 58 2-(2-Cloro-fenil¡mino)-5-qiiinolin-6-ilmetilen-tiazol¡din-4-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.17-7.25 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (d, 1H, J = 8.8Hz), 81-6 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.93 (m, 1H). LC/MS: m/z 366 (M+1)+, 364 (M-1)-.
EJEMPLO 59 5-Quinolin-6Hmetilen-2-(2,4,6 rimet¡l-fenilimino)-t¡azoHdin- -ona H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.15 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 6.95 (s, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.11 (s, 1H), .42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.92 (m, 1H). LC/MS: m/z 374 (M+1)+, 372 (M-1)-.
EJEMPLO 60 5-Quinolin-6-ilmet¡len-2-o-tolilim¡no-tiazolidin-4-ona H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.17 (s, 3H), 6.98 (m, 1 H), 71-6 (m, 1 H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 8.12 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.92 (m, 1H), 12.47 (m, 1 H). LC/ S: m/z 346 (M+1)+, 344 (M-1)-.
EJEMPLO 61 2-(2- etoxi-fenil¡mino)-5-qu¡nolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona Una mezcla de los isómeros E, Z (relación = 3.0/1.0). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.78 (s, 2.25H), 3.90 (s, .75H), 6.97-7.28 (m, 3H), 7.56 (m, 0.75H), 7.62 (m, 0.25H), 7.81-7.86 (m, H), 7.94-8.24 (m, 3H), 8.42-8.51 (m, 1 H), 8.92 (m, 0.75H), 8.96 (m, 0.25H), 12.44 (m, 1H). LC/MS: m/z 362 (M+1 )+, 360 (M-1 )-.
EJEMPLO 62 5-f2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dlmetilamino-etilamí 4-ona Una mezcla del aldehido de fórmula Va (10 mmoles), Rodanina Vía (10 mmoles), acetato de sodio (30 mmoles), y 10 mL de ácido acético se calentó a 0°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para recolectar el precipitado formado. El precipitado se lavó con ácido acético (1 mL), metanol (1 mL), y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto Vlla 3.9 g (14.81 mmoles).
A una suspensión a temperatura ambiente de Vlla (14.81 mmoles) en 100 mL etanol, se le agregó una base de Hunig (5.2 mL, 29.85 mmoles), seguido por yodometano (4.6 mL, 73.9 mmoles). Después de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 3.5 horas, el precipitado se filtró y se lavó con agua para proporcionar el compuesto Villa 3.12 g (11.25 mmoles) como una primera recolección. Después de evaporar el filtrado, al residuo se le agregó metanol (10 mL) y agua (10 mL), y la mezcla resultante se sometió a sonicación durante 1 minuto. El procedimiento proporcionó la segunda recolección, la cual se filtró. 0.8 g (2.89 mmoles). A una mezcla de Villa (0.3 mmoles) y MS4A (polvo de tamices moleculares de 4 Angstrom) (250 mg), se le agregó dimetilaminoetilamina (0.45 mmoles) y etanol (1 mL, deshidratado). La mezcla se calentó mediante microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 110°C durante 1200 segundos. Se obtuvo el producto correspondiente en un 65% de rendimiento después de la purificación en una columna SCX. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.18 (s, 6H), 2.44 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30-7.48 (m, 3H). LC/MS: m/z 318 (M+1)+, 316 (M- )-. Los compuestos de los ejemplos 63-72 se hacen de acuerdo con el procedimiento B, análogo al método descrito en el Ejemplo 62.
EJEMPLO 63 N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen^,5-dihidro4iazoi-2-il)-hidrazida del ácido benzoico 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.49-7.63 (m, 4H), 7.84 (s, 1 H), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.12 (d, H, J = 8.8 Hz), 8.23 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.48 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.95 (m, 1 H), 11.17 (s, 1H), 12.63 (amplio, 1 H). LC/MS: m/z 375 (M+1)+, 373 (M-1 )-.
EJEMPLO 64 2-(2-Dimetilamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona 1H RMN (400MHz, CD3OD) ppm 2.80 (s, 6H), 3.24 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.57 (m, 1 H), 7.88-7.91 (m, 2H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.37-8.45 (m, 2H), 8.86 (dd, 1 H, J = 1.8, 4.6 Hz). LC/MS: m/z 327 (M+1 )+, 325 ( -1)-.
EJEMPLO 65 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1 -ilamino)-tiazol-4-ona H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 1-60 (amplio, 2H), 1.63 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 3.26 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.61 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 11.68 (amplio, 1H). LC/MS: m/z 330 (M+1 )+, 328 (M-1 )-.
EJEMPLO 66 2-Bencilamino-5-(2,3-dih¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.25 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.73 (s, 2H), 6.92 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.57 (m, 8H), 9.97 (amplio, 1 H). LC/MS: m/z 337 (M+1 )+, 335 (M-1)-.
EJEMPLO 67 2-(4-ter-Butil-tiazol-2-¡lamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetiien)- tiazol-4-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 1.35 (s, 9H), 3.24 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.64 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.02 (s, 1 H), 7.46 (dd, 1 H, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.57 (amplio, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.53 (s, 1H). LC/MS: m/z 386 (M+1 )+, 384 (M-1 )-.
EJEMPLO 68 4-{r5-(2,3-D¡h¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-tiazol-2- ilamino1-metil -bencensulfonamida EJEMPLO 69 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)-2-(3-dimeti amino-propHamino)- tiazol-4-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 1.74 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.25 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.61 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.57-7.52 (m, 3H). LC/MS: m/z 332 (M+1 )+, 330 (M-1 )-.
EJEMPLO 70 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1 -íl-propilamino)- tiazol-4-ona H R N (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.04 (m, 2H), 3.25 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.61 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (s, 1 H), 6.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.43 (s, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (m, 1 H), 9.57 (amplio, 1 H). LC/MS: m/z 355 (M+1)+, 353 (M-1)-.
EJEMPLO 71 N'-r5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ümetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tia2ol-2-in- hidrazida del ácido fenil carbámico 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.26 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.24-7.62 (m, 6H), 9.17 (s, 1H). LC/MS: m/z 381 (M+1)+, 379 (M- )-.
EJEMPLO 72 N'-r5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-¡n- hidrazida del ácido benzoico 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.23 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 4.60 (t, 2H, J = 8.6 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.47-7.61 (m, 5H), 7.90 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 11.08 (s, 1H), 12.49 (amplio, 1H). LC/MS: m/z 355 ( +1)+, 353 ( -1)-.
EJEMPLO 73 5-Benzof1,2151tiadia2ol-5-ilmetilen-2-(2;314-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4- ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.07 (m, 1H), 7.37 (c, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 12.84 (s, 2H): LC/MS: m/z 393(M+1).
EJEMPLO 74 5-Benzof L2,51oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.33 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.97 (s amplio, 1H): LC/MS:m/z368 (M+1).
EJEMPLO 75 2-(2,6-D¡cloro-fenilamino)-5-(4-n ,2,4ltriazol-1 -¡l-benciliden)-t¡azol-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.23 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 12.99 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z416(M+1).
EJEMPLO 76 2-(2,6-Dicloro-fen¡lamino)-5-MH-pirrolor2,3-b1piridin-2-ilmetiien)-tiazol-4- ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.20-7.24 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.68 (s H), 7.97 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 12.53 (s, 1H), 12.65 (s amplio, H): LC/MS m/z389 (M+1),391 (M+3).
EJEMPLO 77 5-Benzof1,2,51tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-d¡cloro-fenilamino)-ia2ol-4-ona H RMN (DMSO-de) d 7.24 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 13.10 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z407 (M+1), 409 (M+3).
EJEMPLO 78 5-f2-(2-Metoxí-6-metil-fenilamino)^-oxo^H-tiazol-5-ilidenmetil1-1H- piridin-2-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.09 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.92 (d, H), 7.08 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.04 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 342 (M+1 ).
EJEMPLO 79 5-BenzoM ,2,51tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.34 (d, 1H), 7.40 (m amplio, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (s amplio, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 11.98 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 384 (M+1 ).
EJEMPLO 80 2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmet¡len-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.18 (c, 1H), 7.39 (t, H), 7.55 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.93 (d, H), 12.98 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 428 (M), 430 (M+2).
EJEMPLO 81 2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazoi-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 2.10 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.92 (d, H), 7.07 (t, 1H), 7.54 (dd, H), 7.69 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.02 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 376 (M+1).
EJEMPLO 82 5-Quinolin-6-ilmeti[en-2-(2,314-tríftuoro-fenHamino)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 7.06 (m, 1H), 7.37 (c, 1H), 7.58 (c, 1H), 7.84 (s, H), 7.88 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.99 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 386 (M+1).
EJEMPLO 83 2-(2,6-D¡doro-fenilarníno)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetiíen)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 6.52 (d, 1H), 7.23 (t, H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 12.99 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 417 (M+1 ), 419 (M+3).
EJEMPLO 84 2-(2-Bromo-fen¡lamino)-5-(5-piridin-2H-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.17 (t, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 12.65 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z 442 (M), 444 (M+2).
EJEMPLO 85 2-(2-Bromo-fenilamíno)-5-(1-oxi-piridin-4-ilmet¡len)-t¡azol-4-ona H RMN (DMSO-de) d 7.14 (t, 2H), 7.42 (t, 1 H), 7.49 (d, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.22 (d, 2H), 12.82 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 376 (M), 378 (M+2).
EJEMPLO 86 2-f2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzorc1isoxazol-5-ílmetilen)-tiazol-4- ona H RMN (DMSO-de) d 2.44 (t, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.51 (d, 1 H), 7.72 (t, 2H), 7.81 (s, 1 H), 8.02 (d, 2H), 8.45 (s, 1 H), 12.73 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 490 (M), 492 (M+2).
EJEMPLO 87 2-(2-Bromo-fenilarnino)-5-(3,4-d¡ ¡dro-2H-ben2ofb]ri-61dioxepin-7- ilmetilen)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 2.10 (m, 2H), 4.16 (quinteto, 4H), 7.03 (m, 1 H), 7.08-7.15 (m, 4H), 7.42 (t, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 12.59 (s amplio, 1 H): LC/MS: m/z 431 (M), 433 (M+2).
EJEMPLO 88 5-BenzoH ,2,51oxadia2ol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.13 (m, 2H), 7.41 (t, 1 H), 7.71 (t, 2H), 7.76 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 12.92 (s amplio, H): LC/MS: m/z 401 (M), 403 (M+2).
EJEMPLO 89 2-(2,6-D¡cloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-pirid¡n-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-ds) d 3.88 (s, 3H), 6.91 (d, H), 7.20 (t, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 12.89 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z380 ( +1), 382 (M+3).
EJEMPLO 90 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-t¡azol-4-ona 1H RMN (DMSO-d6) d 3.88 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 12.66 (s amplio, 1H): LC/MS: m/z346 (M+1), 348 (M+3).
EJEMPLO 91 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona H RMN (DMSO-de) d 7.56 (m, 3H), 7.87 (m amplio, 3H), 8.06 (d, 1 H), 81-6 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.92 (m, 1 H), 12.89 (s amplio, 1 H): LC/MS m/z 434 (M+1), 436 (M+3).
EJEMPLO 92 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 3.75 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.13 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 9.77 (s amplio, 1 H): LC/MS m/z 405 (M), 407 (M+2).
EJEMPLO 93 5-(213-Díhidro-ben2ofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4- ona H RMN (DMSO-d6) d 3.19 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.57 (t, 2H), 6.87 (t, 1 H), 6.98 (m amplio, 2H), 7.09 (d, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 11.0 (s amplio, 1 H) LC/MS m/z 353 (M+1 ).
EJEMPLO 94 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona 1H RMN (DMSO-de) d 7.24 (s amplio, 1 H), 7.40 (s amplio, 1H), .55 (dd, 1 H), 7.63 (m amplio, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.06 (d, 1 H), 8.1 1 (d, 1H), 8.43 (d,1H), 8.91 (dd, 1 H): LC/MS m/z 377 (M+1).
EJEMPLO 95 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona Scheme C Ejemplo Ejemplo Una mezcla del producto del compuesto del Ejemplo 44 (380 mg) y Na2S-9H20 (600 mg) en etanol se irradió mediante un reactor de microondas a 120°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en NH4CI acuoso, y el precipitado anaranjado formado se filtró. El lavado con H2O y la deshidratación subsiguiente proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de) d 4.68 (s amplio, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.44-6.55 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.61 (d, H): LC/MS: m/z 389 (M), 391 (M+2).
EJEMPLO 96 5^2-(2-Cloro-fenHimino)-4-oxo iazolidin-5-M 2-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 3.45 (s, 3H), 6.48 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 2.6, 9.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 12.15 (amplio, 1H). LC/MS: m/z 346 (M+1)+, 344 (M-1)-.
Síntesis de los compuestos del Ejemplo 97-99 Scheme D Ejemplo 98 Ejemplo 99 EJEMPLO 97 2-í2-Cloro-5-nitro-fen¡Iamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona Una mezcla de 2-cloro-5-nitroanilina 1 (5.2 g, 30 mmoles) e isotiocianato de benzoilo 2 (5.4 g, 33 mmoles) en 40 mi de acetona se sometió a reflujo durante 6 horas, y a continuación se enfrió y se dejó reposar a temperatura ambiente. El sólido cristalino separado se recolectó por filtración y se lavó con acetona y se secó in vacuo para proporcionar la benzoil tiourea 3 (9.4 g, 28 mmoles). 9.0 g (26.8 mmoles) de benzoil tiourea 3 se trataron con 600 mi de una solución de metóxido de sodio 0.1 M. La solución amarilla-anaranjada formada se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se neutralizó con cloruro de hidrógeno metanólico a pH 7. La solución resultante se trató con 100 mi de agua, y la mezcla se concentró a 200 mi mediante destilación a vacío. El sólido cristalino amarillo separado se recolectó mediante filtración. Después de la recristalización a partir de agua-acetona (2:1), se obtuvieron 2.77 g (11.9 mmoles) de tiourea 4. Una mezcla de 4 (2.3 g, 10 mmoles) y CICH2C02H (1.1 g) en AcOH (20 mL), se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y el sólido formado se aisló mediante filtración. Este se lavó con agua para proporcionar la tiazolidinona 5 (1.65 g, 6.1 mmoles). Una mezcla de 5 (272 mg, 1.0 mmoles), aldehido 6 (157 mg, 1.0 mmoles) y AcONa (246 mg, 3.0 mmoles) en AcOH (10 mL), se calentó a reflujo a 130°C durante 10 días. El sólido generado se recolectó por filtración y se lavó con AcOH y agua, seguido por deshidratación in vacuo para proporcionar el producto del título (328 mg, 0.80 mmoles). 1H RMN (DMSO-de) d 12.95 (s, 1 H), 8.94 (m, 1 H), 8.45 (d, 1H), 8.16 (s, 1 H), 8.09-8.04 (m, 3H), 7.90 (s, 1 H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.57 (dd, 1 H): LC/MS: m/z 4 1 (M+1).
EJEMPLO 98 2-(5-Amino-2-cloro-fen¡lamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona Una mezcla de 2-(2-cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona (100 mg, 0.42 mmoles) y nonahidrato de sulfuro de sodio (350 mg, 1-66 mmoles) en 4 mi de EtOH, se calentó mediante microondas (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró mediante destilación a vacío, a continuación se agregó agua y se neutralizó con cloruro de amonio acuoso. El sólido generado se recolectó mediante filtración y se lavó con agua, seguido por deshidratación in vacuo, para proporcionar el producto del título (33 mg, 0.086 mmoles). 1H RMN (DMSO-de) S 12.63 (s, 1 H) 8.94 (m, 1 H) 8.47 (d, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 8.10 (d, 1 H) 7.87 (dd, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.56 (dd, 1 H) 7.12 (d, 1 H) 6.40 (d, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 5.37 (s, 2H): LC/MS: m/z 381 (M+1 ).
EJEMPLO 99 Clorhidrato de la N-r4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro- tiazol-2-ilamino)-fen¡n-acetamidina A una solución agitada, enfriada (0 grados) de 2-(5-amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona (39.7 mg, 0.1 mmoles) en DMF (1 mi), se agregó clorhidrato de tioacetimidato 9 (28 mg, 0.1 1 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La DMF se eliminó mediante una corriente de gas nitrógeno, y el aceite resultante se disolvió con metanol. El sólido insoluble se recolectó mediante filtración y se lavó con metanol, seguido por deshidratación in vacuo para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 0.031 mmoles). H RMN (DMSO-d6) d 12.87 (s, 1H) 11.29 (s, 1H) 9.55 (s, 1H) 8.95 (m, 1H) 8.67 (s, 1H) 8.44 (d, H) 8.18 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.87 (dd, 1H) 7.74 (d, 1H) 7.60 (dd, 1H) 7.22-7.15 (m, 2H) 2.31 (s, 3H). LC/MS: m/z422 (M+1). Nota: El clorhidrato de tioacetimidato 9 se hace de acuerdo con un procedimiento en Tetrahedron Letters, Vol.38, No.2, pp.179-182, 1997.
Los compuestos de los Ejemplos 00 a 109 se hacen análogos a un procedimiento descrito en el Esquema de Reacción B y el Ejemplo 62.
EJEMPLO 100 4"fr4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4.5-dihidro-1,3-tiazoi-2- ¡namino}benzamida H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.11 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.82-8.04 (m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 11.86 (s, 1H). LC/MS: m/z375 (M+1)+.
EJEMPLO 101 3-IT4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dih¡dro-1,3-tiazol-2- illaminolbencensulfonamida 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 7.40-8.70 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.95 (d, 1H). LC/MS: m/z411 (M+1)+.
EJEMPLO 102 4-fr4-oxo-5 6-quinolinilmetil¡den)-^ plridlnllbencensulfonamida 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 5.95 (s, 1H), 6.54 (d, 2H), .89 (m, 1H), 7.05 (d, H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.7-8.2 (m, H), 8.45 (m, 1H), 8.95 (m, 1H). LC/MS: m/z488 (M+1)+.
EJEMPLO 103 2-({4-f(4-metil-1 -piperacinil)metinfenil>amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)- 1.3-tlazol-4(5H)-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.38 (s, 3H), 2.65 (m, 4?), 2.86 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (d, 2H) 8.25 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.95 (m, 1H). LC/MS: m/z444 (M+1)+.
EJEMPLO 104 2-({4 (metHsulfoninmetinfenil>amino)-5-(6-quinolinílmetiliden)-1 ,3-tiazol- 4(5H)-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.92 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 11.80 (s, 1H). LC/MS: m/z 424 (M+1)+.
EJEMPLO 105 2-({3 (met¡lsulfonH)met¡nfenil am¡no)-5^6-quinolin¡lmetiliden)-1,3-tiazol- 4(5H)-ona 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.96 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 11.80 (s, 1H). LC/MS: m/z424 (M+1)+.
EJEMPLO 106 2-{r4-(4-metiM -piperaciníl)feninamino -5-(6-quinolinilmetiliden)-1 ,3-tiazol- 4(5H)-ona H RMN (400MHz, DMSO-d6) ppm 2.25 (d, 4H), 3.28 (d, 4H), 3.35 (s, 3H), 6.98 (d, 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (d, 1H), 8.21 (s, H), 8.47 (d, 1 H), 8.95 (m, 1 H), 1 .80 (s, 1 H). LC/MS: m/z 430 (M+1 )+. Los tiempos de retención de la HPLC en los siguientes ejemplos se toman por el método: Agilent Eclipse ODS 4.6 x 250 mm, 1.5 mL/minuto, 5- 95% de Agua/ACN en 10 minutos.
EJEMPLO 107 2 f2-(3-clorofenil)et¡namino}-5 6-quinolin¡lmeti iden)-1,3-tia2ol-4(5H)-ona Tiempo de retención de la HPLC = 4.74 minutos. LC/MS: m/z 394 (M-1)+, 396 (M+1)+.
EJEMPLO 108 4-(2-fr4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihídro-1 ,3-tiazol-2- inam!no>etll)bencensulfonam¡da Tiempo de retención de la HPLC = 3.49 minutos. LC/MS: m/z 439 (M+1)+.
EJEMPLO 109 3-{f4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-d¡h¡dro-1 ,3-tiazol-2- illamino)benzamida Tiempo de retención de ia HPLC = 3.57 minutos. LC/MS: m/z 375 (M+1)+. Los compuestos en los Ejemplos 110 - 1 15 se hacen de acuerdo con el Esquema de Reacción A, con la modificación de que una tiourea de fórmula III se hace de acuerdo con un método descrito por Walczynski K. et al. en // Fármaco 55 (2000) 569-574 (Esquema de Reacción E), o por Rasmussen, F.J. et.al., en Synthesis 1988, 456-459.
ESQUEMA DE REACCION E EJEMPLO 110 2 (2,6-Difluoro-fenilam¡no)-metilen1-5-quinolin-6-Hmetilen-tiazoiidin ona Se agregó gota a gota cloruro de benzoilo (5.44 g, 38 mmoles) a una solución de tiocianato de amonio (2.55 g, 42.6 mmoles) en acetona. La solución se sometió a reflujo durante 10 minutos, tiempo después del cual se agregó gota a gota una solución de 2,6-difluoro-anilina (5.0 g, 38.8 mmoles) en acetona, y al solución se sometió a reflujo durante aproximadamente 5 minutos. La solución se vertió a continuación en 500 mL de agua, y se precipitó el sólido resultante. El sólido cristalino separado se recolectó mediante filtración y, se calentó a continuación en una solución de NaOH (3 g en 50 mL de H2O). La solución se acidificó con HCI concentrado, a continuación se hizo ligeramente básica utilizando NH4OH concentrado. Se observó un sólido cristalino y se recolectó para obtener la (2,6-difluoro-fenil)-tiourea. Una mezcla de la tiourea (5.7 g, 30.3 mmoles), AcONa (2.43 g) y CICH2C02H (2.86 g) en AcOH (20ml_) se calentó a reflujo a 130°C durante cuatro horas. La mezcla se vertió en agua, y el sólido formado se aisló mediante filtración. Este se lavó con agua para proporcionar la tiazolidinona deseada (un compuesto de fórmula IV, en la cual R es 2,6-difluorofenilo) (6.75 g, 29.6 mmoles). Una mezcla de la tiazolidinona (200 mg, 0.8 mmoles), 6-formil quinolina (137 mg, 0.8 mmoles) y AcONa (21 1 mg, 2.4 mmoles) en AcOH (10 ml_) se calentó a reflujo a 130°C durante 2 días. Se agregó agua a la solución, y se generó un sólido que se recolectó mediante filtración y se lavó con agua, seguido por deshidratación in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+/-) MS m/e = 368.0 (M+H). HPLC (tr) - 4.53 minutos.
EJEMPLO 111 2-r(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilan1-5^uinolin-6-ilmatilen-tiazolidin^- ona Preparado de acuerdo al procedimiento como en el Ejemplo 110 anterior, excepto que utilizando la 4-cloro-2-metil-fenil)-tiourea (2.00 g, 9.98 mmoles; comercialmente disponible) como la tiourea apropiada. El compuesto del título fue un sólido amarillo. ES (+/-) MS m/e = 379.8 (M+H). HPLC (tr) - 5.19 minutos.
EJEMPLO 112Acido r2,4-d¡cloro-5-(4-oxo-5-quinolin-S-ilmetilen-tiazol¡din 2-ilidenamino)-fenoxn-acético Preparado de acuerdo al Ejemplo 110, excepto que se utiliza el ¡sotiocianato de benzoilo comercialmente disponible, en lugar del generado in situ. Se formó un sólido precipitado y se recolectó para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón amarillento. ES (+/-) MS m/e = 416.0 (M+H). HPLC (tr) -5.24 minutos.
EJEMPLO 1 32-r2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino1-5-quinolin-6- ilmetilen-tiazolidin-4-ona Preparado de acuerdo al Ejemplo 110, excepto que se utiliza el isotiocianato de benzoüo comercialmente disponible, en lugar del generado in situ. Se formó un sólido precipitado y se recolectó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. ES (+/-) MS m/e = 474.2 (M+H). HPLC (tr) - 5.54 minutos.
EJEMPLO 114Acido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-t¡azolidin-2- ilidenamino)-benzoico Preparado de acuerdo al Ejemplo 1 10, excepto que se utiliza el isotiocianato de benzoüo comercialmente disponible, en lugar del generado in situ. La tiourea no se cristalizó, de manera que la solución se eliminó in vacuo y se utilizó en el paso de la tiazolidinona. Las sales de sodio se filtraron durante este paso, mientras la solución de HOAc aún estaba caliente, El paso final proporcionó un precipitado sólido que se recolectó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+/-) MS m/e = 410.2 (M+H). HPLC (tr) - 4.12 minutos.
EJEMPLO 115Acido r2,4-dicioro-5-(4-oxo-5-quinol¡n-6-ilmetilen-tiazolidin- 2-ilidenamino)-fenoxil-acético Preparado de acuerdo al Ejemplo 110, excepto que se utilizó isotiocianato de benzoilo comercialmente disponible en lugar del generado in situ. La anilina inicial, el áster etílico del ácido (5-amino-2,4-dicloro-fenoxi)-acético, se hidrolizó a un ácido mediante agitación con NaOH. La tiourea no cristalizó, de manera que la solución se eliminó in vacuo, y se utilizó en el paso de la tiazolidinona. Las sales de sodio se filtraron durante este paso, mientras la solución de HOAc se mantenía caliente. El paso final proporcionó un precipitado sólido, el cual se recolectó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. ES (+/-) MS m/e = 474.0 (M+H). HPLC (tr) - 4.73 minutos.
Métodos y datos biológicos Como se demostró por los compuestos representativos de la presente invención en el Cuadro 1 , los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas valiosas, debido a su capacidad potencial para inhibir la enzima cinasa hYAK3. Los ensayos de fosforilación adecuados se llevaron a cabo como sigue: Ensayos de proximidad de centelleo de YAK3 utilizando Ser164 de proteína básica de mielina como el fosfoaceptor La fuente del péptido del sustrato de Ser164. La Ser164 biotinilada, el péptido S164A (Biotinyl-LGGRDSRAGS MARR-OH), una secuencia derivada del término C de la proteína básica de mielina bovina (MBP) con Ser162 sustituida como Alai 62, se compró de California Peptide Research Inc. (Napa, CA), y su pureza se determinó mediante HPLC. La fosforilación ocurre en la posición 164 (marcada como S* anteriormente). La masa molecular calculada del péptido fue de 2166 dalton. La muestra sólida se disolvió a 10 mM en DMSO, se tomaron alícuotas y se almacenó a -20°C hasta su uso.
La fuente de la enzima hYAK3: Glutation-S-Transferasa (GST)-hYak3-His6 que contiene 124-526 residuos de aminoácidos de YAK3 (aa 124-526 de la SEQ ID NO 2., en la Patente de E.U.A. no. 6,323,318), se purificó del sistema de expresión del baculovirus en células Sf9 utilizando cromatografía en columna con Glutation Sepharosa 4B, seguido por cromatografía en columna con Ni-NTA-Agarosa. Típicamente, se alcanzó una pureza mayor que el 65%. Las muestras, en Tris 50 mM, NaCI 150 mM, glicerol al 10%, Tritón al 0.1 %, imidazol 250 mM, ß-mercapto etanol 10 mM, pH 8.0, se almacenaron a -80°C hasta el uso.
Ensayo de la cinasa de la hYAK3 purificada: Se realizaron ensayos en placas de 96 pozos (Costar, Catálogo No. 3789), o de 384 pozos (Costar, Catálogo No. 3705). La mezcla de reacción (en 20, 25 ó 40 µ? de volumen), contuvo en concentraciones finales, amortiguador Hepes 25 mM, pH 7.4; MgCI2 10 mM; ß-mercapto etanol 10 mM; Tween-20 al 0.0025%; ATP 0.001 mM, 0.1 MCÍ de [?-33?]???; MYAK3 purificada (7-14 ng/ensayo; 4 nM final); y péptído Ser164 4 µ?. Los compuestos, titulados en DMSO, se evaluaron a concentraciones que varían de 50 µ? a 0.5 nM. Las concentraciones del ensayo final de DMSO no excedieron el 5%, resultando en menos que un 15% de pérdida de la actividad de la YAK3 con relación a los controles sin DMSO. Las reacciones se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente y se detuvieron por la adición de 75 ul de 0.19 µg de perlas de Proximidad de Centelleo de Estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech, Catálogo No. RPNQ 0007) en PBS, pH 7.4, EDTA 10 mM, Tritón X-100 al 0.1%, ATP 1 mM. Bajo las condiciones del ensayo definidas anteriormente, la Km (aparente) del ATP, se determinó como 7.2 +/- 2.4 µ?.
CUADRO 1 Leyenda pCI5o = -logio(CI50) Utilidad de la presente invención Los datos biológicos anteriores, muestran claramente que los compuestos de fórmula I o II son útiles para tratar o prevenir estados de enfermedad, en los cuales están implicadas las proteínas hYAK3, especialmente enfermedades de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos, incluyendo, de manera no exclusiva, anemias debidas a insuficiencia renal o a una enfermedad crónica, tales como autoinmunidad, VIH o cáncer, y anemias inducidas por fármacos, síndrome mielodisplásico, anemia aplásica, mielosupresión y citopenia. Los compuestos de fórmula I o II son especialmente útiles para tratar enfermedades del sistema hematopoyético, particularmente anemias. Tales anemias incluyen una anemia seleccionada del grupo que comprende: anemia aplásica y síndrome mielodisplásico. Tales anemias también pueden incluir aquéllas en donde la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria, seleccionada del grupo que consiste de: cáncer, leucemia y linfoma. Tales anemias también incluyen aquéllas en donde la anemia es una consecuencia de una enfermedad primaria seleccionada del grupo que consiste de: enfermedad, falla o daño renal. Tales anemias incluyen aquéllas en donde la anemia es una consecuencia de la quimioterapia o radioterapia, en particular en donde la quimioterapia es quimioterapia para el cáncer o tratamiento con AZT para la infección por VIH. Tales anemias incluyen aquéllas en donde la anemia es una consecuencia de un transplante de médula ósea o un transplante de células troncales. Tales anemias también incluyen anemia de niños recién nacidos. Tales anemias también incluyen aquéllas que son una consecuencia de una infección viral, fúngica, microbiana o parasitaria. Los compuestos de fórmula I o II son también útiles para mejorar el número de eritrocitos normales. Tal mejora es deseable para una variedad de propósitos, especialmente propósitos médicos, tales como la preparación de un paciente para la transfusión y preparación de un paciente para la cirugía.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la cual R es cicloalquilo de C3-6 o naftilo; o R es en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo de C -6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6> -N02, -S(=0)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3, o -C02alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci_6, -Salquilo de Ci_6, -Oalquilo de Ci-6, -N02, -S(=0)- alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02alquilo de C1-6, -CONH2, -NH2, -OCH2(C=0)OH, -OCH2CH2OCH3, -SO2NH2, -CH2SO2CH3, -NH(C=NH)CH3; o R2 y R3 pueden ser, de manera independiente, un radical de la fórmula R es en la cual q es uno o dos; R4 es hidrógeno, halógeno, o -SO2NH2; o R es -(CH2)n-NRkR'. en la cual n es 2 ó 3, y Rk y R1 son, de manera independiente -alquilo de d-6; o -NRkR' juntos forman R es en la cual R5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilos de C-i-6 o halógeno, o alquilo de C-¡-6; o Q es la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte con la condición de que la posición orto a Y es N u O; o Q es en la cual Y es N o CH; J es hidrógeno, NH2, OH u -Oalquilo de Ci-6; y L es hidrógeno, NH2, halógeno, -NO2, u -Oalquilo de C-i.6, para preparar un medicamento para inhibir la hYAK3 en un mamífero. 2 - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos, causadas por el desequilibrio o actividad inapropiada de hYAK3 en un mamífero. 3. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde las enfermedades de los sistemas eritroideos y hematopoyéticos se seleccionan del grupo que consiste de: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia. 4. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de: anemia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, mielosupresión y citopenia en un mamífero. 5. - El uso que se reclama en las reivindicaciones 1 , 2, 3 ó 4, en donde un compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: 2- (2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmet¡len)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmet¡len)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dih¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-trimet¡l-fenil¡mino)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclohexilimino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 5-Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilen-2-(cloro-fenilimino)- tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-D¡hidro-benzofuran-5-ilmet¡len)-2-o-íoIil¡m¡no-t¡azolid¡n- 4- ona; 5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolid¡n-4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fen¡l¡mino)-4-oxo-tiazolid¡n-5-il¡denmetil]-3H-benzooxazol-2-ona; 2-(2-Trifluorometil-fenilimino)-5-(2,3-d¡h¡dro-benzofuran-5-¡lmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilim¡no)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)-t¡azol¡din-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenil¡mino)-5-(2,3-dih¡dro-benzofuran-5-¡lmetilen)-tiazolid¡n-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-met¡lsulfan¡l-fen¡limino)-tiazolid¡n-4-ona; 5-(2,3-Dih¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fen¡l¡mino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metilsulfan¡l-fenil¡mino)-5-(quinol¡n-6-ilmetilen)-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Bromo-fen¡limino)-5-(quinol¡n-6-ilmetilen)-t¡azolidin-4-ona; 2-(2,3-Dimet¡l-feni1im¡no)-5-(quinol¡n-6-ilmet¡len)-tiazolidin-4-ona; 2-(Naftalen-1 -ilimino)-5-(quinolin-6-ilmetiIen)-tiazolidin-4-ona; 5-(Quinolin-6-ilmetilen)-2-(2-trifluorometil-fenilimino)-tiazol¡din-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fen¡l¡mino)-5-(qu¡nolin-6-¡lmet¡len)-tiazol¡d¡n-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1 -6]dioxin-6-ilmetilen)-t¡azol¡d¡n-4-ona; 5-(Benzo[1 ,3]d¡oxoI- 5- ilmet¡len)-2-(2-bromo-fen¡lim¡no)-t¡azol¡din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(qu¡noxalin-6-ilmetilen)-tiazol¡din-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-d¡hidro-benzo[1-6]dioxin-6-¡lmetilen)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmet¡len)-2-(2-nitro-fenil¡mino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-¡lmetilen)-2-(2-nitro-fenilimino)-tiazol¡din-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fen¡lim¡no)-5-(2,3-d¡h¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-t¡azol¡din-4-ona; Ester metílico del ácido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)- 4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil¡mino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-tr¡fluorometil-fenilimino)-5-(2,3-d¡hidro-benzofuran-5-ilmetilen)-t¡azolid¡n-4-ona; 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)-tiazol¡din-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metansulf¡nil-fenilimino)-tiaz ona; Acido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)-4-oxo-tiazolid¡n-2-¡I¡denamino]-benzoico; 5-[2-(2-Cloro-fenil¡mino)-4-oxo-tiazolidin-5-¡lidenmetil]-1 H-p¡r¡din-2-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilim¡no)-5-(quino!¡n-6-ilmetilen)-t¡azol¡d¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-met¡l-fenilim¡no)-5-(quinol¡n-6-ilmet¡len)-tiazol¡din-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-tr¡fluoromet¡l-fenil¡m¡no)-5-quinolin-6-ilmet¡len-tiazoIidin-4-ona; 5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fen¡l¡mino)-t¡azol¡din-4-ona; 5-(Benzo[1 ,2,5]tiad¡azol-5-¡lmetHen)-2-(2-bromo-fenil¡mino)-t¡azolidin-4-ona; 5-(Benzo[1 ,2,5]t¡adiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenil¡m¡no)-t¡azol¡d¡n-4-ona; 5-(Benzotiazol-6-¡lmetiIen)-2-(2,6-d¡cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-h¡droxi-3-nitro-benciliden)-tiazol¡d¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-fenil¡mino)-5-(4-h¡droxi-3-metox¡-benciliden)-t¡azolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilim¡no)-5-(4-hidrox¡-2-metox¡-benc¡l¡den)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-h¡drox¡-benciliden)-t¡azol¡d¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-fen¡limino)-5-(4-metoxi-benc¡liden)-t¡azolidin-4-ona; 5-(3-Cloro-4-hidroxi-benciliden)-2-(2-cIoro-fenilimino)-t¡azol¡din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi- benc¡liden)-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-fenil¡m¡no)-5-(3-fluoro-4-hidrox¡-benciliden)-t¡azolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benc¡liden)-tiazolidin-4-ona; 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benc¡l¡den)-2-o-tolilim¡no-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-fen¡limino)-5-qu¡nol¡n-6-ilmet¡len-tiazolidin-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimetil-fen¡limino)-tiazolidin-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazol¡din-4-ona; 2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinol¡n-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-D¡h¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-d¡metilamino-etilam¡no)-tiazol-4-ona; N'-(4-oxo-5-quinolin-6-¡lmet¡len-4,5-dihidro-t¡azol-2-il)-h¡draz¡da del ácido benzoico; 2-(2-D¡met¡lamino-etilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazoIidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona; 2-Bencilamino-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(4-ter-Butil-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-¡lamino]-metil}-bencensulfonamida; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimet¡Iamino-propilamino)-tiazol-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol- 1- ¡l-propilamino)-tiazol-4-ona; N,-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-il]-hidrazida del ácido fenil carbámico; N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dih¡dro-tiazol-2-il]-h¡draz¡da del ácido benzoico; 5-Benzo[1 ,2,5]t¡ad¡azol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmet¡len-2-(2-nitro-fenilamino)-tíazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(4-[1 ,2,4]tr¡azol-1-il-benc¡liden)-tiazol-4-ona;
2- (2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]t¡adiazol-5-ilmet¡len-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Metox¡-6-metil-fenilamino)-4-oxo-4H-t¡azol-5-il¡denmet¡l]-1H-piridin-2-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-¡lmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-6-fluoro-fen¡lam¡no)-5-qu¡no!¡n-6-ilmetilen-tiazol-4-ona; 2-(2-Metox¡-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-t¡azol-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fen¡lamino)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-¡lmet¡Ien)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilam¡no)-5-(1-ox¡-piridin-4-¡lmetilen)-t¡azol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazol-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fen¡lamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 -6]dioxepin-7-ilmetilen)-t¡azol-4-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmet¡len-2-(2-bromo-fenilamino)-t¡azol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fen¡lamino)-5-(2-metox¡-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metox¡-pir¡d¡n-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifluoromet¡l-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fen¡lam¡no)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazol-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona; 2-(2-Nitro-fenilam¡no)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diam¡no-benciliden)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenil¡mino)-4-oxo-tiazol¡din-5-¡lidenmetil]-1-met¡l-1 H-piridin-2-ona; 2-(2-Cloro-5-nitro-fenilam¡no)-5-quinolin-6-¡lmetiIen-t¡azol-4-ona; 2-(5-Am¡no-2-cloro-fen¡lam¡no)-5-quinolin-6-ilmetiIen-tiazol-4-ona; Clorhidrato de la N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-d¡h¡dro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetam¡d¡na; 4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]amino}benzamida; 3-{[4-oxo-5-(6- quinol¡ni1metiliden)-4,5-d¡hidro-1 ,3-tiazol-2-il]amino}bencensulfonam¡da; 4-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmeti!iden)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]amino}-N-2-piridinilbencensulfonamida; 2-({4-[(4-metil-1-piperacinil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({4-[(metiIsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmetiliden)-1 ,3-tiazol-4(^ 2-{[4-(4-metil-1 iperac¡nil)fenil]am¡no}-5-(6-quinol¡n??met¡lider?)-1 l3-tiazol-4(5H)-ona; 2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-5-(6-quinolinilmetiliden)-1,3-tiazoi-4(5H)-ona; 4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]amino}etil)bencensulfonamida; 3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmetiliden)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]amino}benzamida; 2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmetiIen-tiazolidin-4-ona; 2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-qu¡nolin-6-¡Imetilen-tiazolidin-4-ona; Acido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-¡lidenamino)-fenoxi]-acético; 2-[2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-feniIimino]-5-quinolin-6-ilmetiIen-tiazolidin-4-ona; Acido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-ilidenamino)-benzoico; y Acido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-iImetilen-tiazolid¡n-2-ilidenamino)-fenoxi]-acético. 6.- Un compuesto de la fórmula II, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, II en el cual R es cicloalquilo de C3-6 o naftilo; o R es en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1.6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=0)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3, o -C02alquilo de C-i-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de C -6l -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci.6, -N02, -S(=0)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02alquilo de C1-6) -CONH2, -NH2, -OCH2(C=0)OH, -OCH2CH2OCH3, -S02NH2, -CH2S02CH3> -NH(C=NH)CH3; o R2 y R3 pueden ser, de manera independiente, un radical de la fórmula R es en la cual q es uno o dos; R4 es hidrógeno, halógeno, o -S02NH2; o R es -(CH2)n-NRkR', en la cual n es 2 ó 3, y Rk y R1 son, de manera independiente -alquilo de C~i-6; o -NRkR' juntos forman Q es en la cual R5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilos de C-i-6 o halógeno, o alquilo de C-i^; o Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. 7.- El compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es cicloalquilo de C3-6 o naftilo; o R es en la cual R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo de d-6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, -N02, -S(=0)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -OCF3, o -C02alquilo de C-i-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de d-6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de C -6, -N02, -S(=0)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, -C02alquilo de C -6> -CONH2, -NH2, -OCH2(C=0)OH, -OCH2CH2OCH3, -S02NH2, -CH2S02CH3, -NH(C=NH)CH3; o R2 y R3 pueden ser, de manera independiente, un radical de la fórmula en la cual q es uno o dos; R4 es hidrógeno, halógeno, o -SO2NH2; o R es -(CH2)n-NRkR', en la cual n es 2 ó 3, y Rk y R1 son, de manera independiente -alquilo de Ci-6; o -NRkR' juntos forman Q es en la cual R5 es hidrógeno, fenilo sustituido opcionalmente con hasta tres alquilos de Ci-6 o halógeno, o alquilo de Ci_6; o Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. 8.- El compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R es en la cual R1 es halógeno, -alquilo de C-i_6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, -N02, -S(=0)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -C02H, o -C02alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de d.6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de ?1-6, -N02, -S(=O)-alquilo de C1-6, -OH, -CF3, -CN, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -NH2, o -NH(C=NH)CH3; y Q es o Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. 9.- El compuesto de fórmula II de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R es en la cual R1 es halógeno, -alquilo de Ci-6, -Salquilo de Ci-6, -Oalquilo de C -6, -N02, -S(=0)-alqu¡lo de C -6) -OH, -CF3, -CN, -C02H, o -C02alquilo de C1-6; y R2 y R3 son de manera independiente hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci-6, Salquilo de C-i-6, -Oalquilo de C-i.6, -NO2, -S(=0)-alquilo de C-i-6, CN, -C02H, -C02alquilo de C1-6, -NH2, o -NH(C=NH)CH3; y Q es Q es en la cual Y es CH; y A y B juntos son una parte de con la condición de que la posición orto a Y es N u O. 10. - Una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 6, 7, 8 ó 9, o una sal, solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo, y uno o más portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. 1 . - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-di idro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2- Cloro-fenilimino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmet¡len)-t¡azolidin-4-ona; 5-(2,3-Dih¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2,4,6-tr¡metil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-Ciclohexilimino-5-(2,3-d¡hidro-benzo[1-6]diox¡n-6-¡lm6tilen)-tiazol¡din-4-ona; 2-Ciclohexilim¡no-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmet¡len)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenil¡m¡no)-4-oxo-tiazolidin-5-il¡denmetil3-3H-benzooxazol-2-ona; 2-(2-Trifluorometil-feni1im¡no)-5-(2,3-d¡h¡dro-benzofuran-5-¡lmet¡len)-t¡azoi¡din-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ílmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetileri)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-b6nzofuran-5-i1metilen)-2-(2-metilsulfanil-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-D¡hidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-fluoro-fen¡l¡mino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(quinol¡n-6-ilmetilen)-t¡azolidin- 4- ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,3-Dimetil-fen¡limino)-5-(qu¡nolin-6-¡lmetilen)-t¡azol¡d¡n-4-ona; 2-(Naftalen-1 - ¡limino)-5-(qu¡nolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 5-(Quinolin-6-¡lmetilen)-2-(2-tr¡fluorometil-fenilimino)-t¡azolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-trifIuorometil-fenil¡mino)- 5- (quinol¡n-6-¡lmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilim¡no)-5-8quinolin- 6- ilmetilen)-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilimino)-5-(2,3-d¡h¡dro-benzo[1-6]dioxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(quinoxalin-6-ilmetilen)-t¡azol¡din-4-ona; 2-(2,6-D¡cloro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]d¡oxin-6-ilmet¡len)-t¡azol¡d¡n-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzo[1-6]d¡oxin-6-ilmetilen)-2-(2-nitro-fenil¡m¡no)-tiazol¡din-4-ona; 5-(2,3-D¡hidro-benzofuran-5- ilmetilen)-2-(2-nitro-fenilim¡no)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilim¡no)-5-(2,3-dih¡dro-b6nzofuran-5-ilmet¡len)-t¡azolidin-4-ona; Ester metílico del ácido 3-cIoro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzo¡co; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-¡Imetilen)-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-4-trifluorometil-fenil¡mino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-t¡azolidin-4-ona; 2-(4-Bromo-2-cloro-fenilimino)-5-(2,3-d¡hidro-benzofuran-5-ilmetilen)-tiazol¡din-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metansulfm^ ona; Acido 3-cloro-4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-tiazolidin-2-ilidenamino]-benzoico; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1 H-piridin-2-ona; 2-(2-Metilsulfanil-fenilimino)-5-(qu¡nolin-6-ilmeti1en)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-metil-fenilim¡no)-5-(quinolin-6-¡lmetilen)-tiazolidin 4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(quinolin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(2,3-dihidro-benzo[1-6]d¡oxin-6-ilmetilen)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-4-trifluoromet¡l-fenil¡m¡no)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-bromo-fenilimino)-t¡azolidin-4-ona; 5-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen)-2-(2-cloro-5-fluoro-fenil¡mino)-t¡azolidin-4-ona; 5-(Benzotiazol-6-ilmetilen)-2-(2,6-dicloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-feniIimino)-5-(4-h¡droxi-3-nitro-benciliden)-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-hidroxi-3-metoxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fen¡limino)-5-(4-hidroxi-benciliden)-tiazol¡din-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(4-metoxi-benciliden)-tiazolid¡n-4-ona; 5-(3-Cloro-4-hidroxi- benciliden)-2-(2-cloro-fenilimino)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-metoxi-benciliden)-tiazol¡d¡n-4-ona; 2-(2,6-D¡cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Cloro-5-fluoro-fenilimino)-5-(3-fluoro-4-hidroxi-benciliden)-tiazolidin-4-ona; 5-(3-Fluoro-4-hidroxi-benciliden)-2-o-tolilim¡no-tiazolid¡n-4-ona; 2-(2-Cloro-fen¡l¡mino)-5-quino!in-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,4,6-trimet¡l-fenilim¡no)-tiazol¡din-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetilen-2-o-tolilimino-tiazolidin-4-ona; 2-(2-Metoxi-fenilimino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazoridin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-tiazol-4-ona; N'-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-4,5-dihidro-tiazol-2-il)-hidrazida del ácido benzoico; 2-(2-Dimetilam¡no-etilimino)-5-quinolin-6-iimetilen-tiazolidin-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(piperidin-1-ilamino)-tiazol-4-ona; 2-Bencilamino-5-(2,3-d¡h¡dro-benzofuran-5-ilmetilen)-t¡azol-4-ona; 2-(4-ter-But¡l-tiazol-2-ilamino)-5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-¡lmetilen)-tiazol-4-ona; 4-{[5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-¡lmet¡len)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-met¡l}-bencensulfonamida; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-dimetilam¡no-propilamino)-tiazol-4-ona; 5-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(3-imidazol-1-il-propilamino)-tiazol-4-ona; N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-d¡hidro-tiazol-2-il]-h¡drazida del ácido fenil carbámico; N'-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-4-oxo-4,5-dihidro-t¡azol-2-¡l]-h¡drazida del ácido benzoico; 5-Benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-nitro-fenilamino)-t¡azol-4- ona; 2-(2,6-D¡cloro-fenilamino)-5-(4-[1 ,2,4]tr¡azol-1 -il-benciliden)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]t¡adiazol-5-ilmetilen-2-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Metoxi-6-met¡l-fen¡lam¡no)-4-oxo-4H-t¡azol-5-il¡denmet¡l]-1H-p¡ridin-2-ona; 5-Benzo[1 ,2,53tiadiazol-5-ilmet¡len-2-(2-nitro-fen¡lamino)-iiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-6-fluoro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmet¡len-t¡azol-4-ona; 2-(2-Metoxi-6-metil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona; 5-Quinolin-6-ilmetilen-2-(2,3,4-trifluoro-fenilamino)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenllamino)-5-(2-oxo-2H-cromen-6-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(1 -oxi-piridin-4-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3-p-tolil-benzo[c]isoxazoI-5-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1-6]dioxepin-7-¡lrnet¡Ien)-tiazol-4-ona; 5-Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-ilmetilen-2-(2-bromo-fenilamino)-tiazol-4-ona; 2-(2,6-Dicloro-fenilamino)-5-(2-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-fenilamino)-5-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilen)-tiazol-4-ona; 2-(2-Cloro-5 rifluorometil-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol- 4- ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(4-hidroxi-
3-metoxi-benciliden)-tiazol-
4-ona;
5- (2,3-Dihidro-benzofuran-5-ilmetilen)-2-(2-metoxi-fenilamino)-tiazol-4-ona; 2-(2-Nitro-fenilamino)-5-quinolin-
6-ilmetilen-tiazol-4-ona; 2-(2-Bromo-fenilamino)-5-(3,4-diamino-benciliden)-tiazol-4-ona; 5-[2-(2-Cloro-fenilimino)-4-oxo-tiazolidin-5-ilidenmetil]-1 -metil-1 H-piridin-2-ona; 2-(2-Cloro-5-nitro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona; 2-(5-Amino-2-cloro-fenilamino)-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazol-4-ona; Clorhidrato de la N-[4-Cloro-3-(4-oxo-5-qu¡nolin-6- ¡lmet¡len-4,5-dih¡dro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamidina; 4-{[4-oxo-5-(6-qu¡nol¡nilmet¡l¡den)-4,5-dih¡dro-1,3-t¡azol-2-¡l]am¡no}benzamida; 3-{[4-oxo-5-(6-qu¡nol¡nilmetiliden)-4,5-dih¡dro-1,3-tiazol-2-il]am¡no}bencensulfonamida; 4-{[4-oxo-5-(6-quinol¡nilmetiliden)-4,5-d¡hidro-1 ,3-tiazol-2-¡l]am¡no}-N-2-piridinilbencensulfonamida; 2-({4-[(4-metil-1 -piperacinil)metil]fenil}amino)-5-(6-qu¡nolinilmet¡liden)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({4-[(metilsulfon¡l)met¡I]fenil}amino)-5-(6-quinolinilmet¡l¡den)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-({3-[(metilsulfonil)metil]fenil}am¡no)^ 2-{[4-(4-met¡l-1-p¡peracin¡l)fen¡l]am¡no}-5-(6-qu¡nol¡nilmetiliden)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 2-{[2-(3-clorofen¡l)et¡l]am¡no}-5-(6-qu¡nolinilmet¡liden)-1 ,3-tiazol-4(5H)-ona; 4-(2-{[4-oxo-5-(6-quinolin¡lmetil¡den)-4,5-dihidro-1 ,3-t¡azol-2-il]amino}etil)bencensulfonamida; 3-{[4-oxo-5-(6-quinolinilmet¡liden)-4,5-dihidro-1 ,3-tiazol-2-il]amino}benzamida; 2-[(2,6-Difluoro-fenilamino)-metilen]-5-quinolin-6-ilmet¡Ien-tiazolidin-4-ona; 2-[(2,6-Difluoro-fen¡lam¡no)-met¡len]-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-4-ona; Acido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolidin-2-il¡denamino)-fenoxi]-acético; 2-[2,4-Dicloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilimino]-5-quinolin-6-ilmet¡len-tiazolid¡n-4-ona; Acido 4-cloro-3-(4-oxo-5-quinolin-6-¡lmetilen-t¡azol¡din-2-ilidenamino)-benzoico; y Acido [2,4-dicloro-5-(4-oxo-5-quinolin-6-ilmetilen-tiazolid¡n-2-¡lidenamino)-fenoxi]-acético.
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