JP2008515955A - 貧血の治療のためのＰＩ３キナーゼγ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、赤血球欠乏に関する障害の治療のための医薬の製造のための選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤の使用に関する。特には、本発明は、貧血、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、及び赤芽球癆（pure red cell anaemia)の治療のための選択性ＰＩ３キナーゼガンマ阻害剤、例えば、置換されたアゾリジノン−ビニル融合ベンゼン誘導体（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ、ｎ、Ｒ1、及びＲ2は明細書中に詳細に記載される）の使用に関する。

Description

本発明は、赤血球欠乏に関する障害の治療のための医薬の製造のための選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤の使用に関する。特には、本発明は、貧血、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、及び赤芽球癆（pure red cell anaemia)の治療のための選択性ＰＩ３キナーゼガンマ阻害剤、例えば、置換されたアゾリジノン−ビニル融合ベンゼン誘導体の使用に関する。
貧血の治療における使用のためのエリスロポエチン：
エリスロポエチン（ＥＰＯ）は糖タンパク質であり、未成熟赤血球細胞の増殖及び分化（赤血球新生 (erythrogenesis)）の主な制御因子である。ＥＰＯは、低酸素（血液又は組織中の低酸素レベル）に応答して胎児肝臓及び成人腎臓中で産生される。これが骨髄及び他の造血組織中の前駆細胞上のＥＰＯ受容体（ＥＰＯＲ）を標的とする場合、これは血流中を循環する。組換えヒトエリスロポエチン（ｒＨｕＥｐｏ又はエポエチンα）は、ＥＰＯＧＥＮ．ＲＴＭ（エポエチンα、組換えヒトエリスロポエチン）(Amgen Inc., Thousand Oaks, Calif)；レコルモン(Roche)として、及びＰＲＯＣＲＩＴ．ＲＴＭ（エポエチンα、組換えヒトエリスロポエチン）(Ortho Biotech Inc., Raritan, N.J.)として商業的に入手可能である。
治療上使用する場合、ＥＰＯは静脈内又は皮下注射のいずれかにより投与される。ＥＰＯの投与量は、通常、７２０ＩＵ／ｋｇ体重を超えない。
ＥＰＯが相対的に大きな糖タンパク質であるという事実は、製造コスト及び当該治療剤の送達の方法に対して不利に影響する。
エリスロポエチンの重要性を考えると、ＥＰＯに代わることができる有機分子を同定すること、あるいはＥＰＯにより通常誘発される効果を強化又は高めることができることが極めて望ましい。
ＰＩ３キナーゼ：
細胞血漿膜は、様々なシグナル伝達経路において得られる大量の二次メッセンジャーとみなすことができる。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能及び制御に関して、これらの酵素は、膜リン脂質プールから二次メッセンジャーを産生する（クラスＩ ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋγ））二重特異性キナーゼ酵素であり、これは、これらが脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）並びに分子内制御機構としての自己リン酸化を含む他のタンパク質基質のリン酸化が可能であることを示すプロテインキナーゼ活性を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、様々な細胞外シグナル、例えば、成長因子、分裂促進因子、インテグリン（細胞間相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルス及び神経伝達物質、例えば、本明細書のスキーム１に記載されるものに応答して、そしてまた他のシグナル伝達分子、例えば、小ＧＴＰアーゼ、キナーゼ又はホスファターゼによる細胞内交差調整（クロストーク、オリジナルシグナルが、細胞内シグナル伝達現象により第二ステップにおいてＰＩ３Ｋにシグナルを伝達するいくつかの平行経路を活性化できること）により活性化される。
イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体（例えば、受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）の血漿膜中に集まるＧタンパク質結合膜貫通受容体に結合することで開始する。
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩＰ（４，５）２を、ＰＩＰ（３，４，５）３に変換し、これは順番に、５’特異性ホスホイノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドの他の３’リン酸化形態に更に変換し、これによりＰＩ３Ｋ酵素活性は、直接的又は間接的に、細胞内シグナル伝達において二次メッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの産生をもたらす(Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72 (1997) by Vanhaesebroeck B et al., Chem Rev. 101(8) p.2365-80 (2001) by Leslie N.R et al (2001); Annu Rev Cell Dev Biol. 17 p.615-75 (2001) by Katso R. et al. and Cell Mol Life Sci. 59(5) p.761 -79 (2002) by Toker a. et al.)。触媒サブユニット、対応する制御サブユニットによるこれらの制御、発現パターン、及びシグナル伝達に特異的な機能により分類された複数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δ及びγ）は当該酵素反応を行う(Exp Cell Res. 25(1) p.239-54 (1999) by Vanhaesebroeck B. and Annu Rev Cell Dev Biol. 17 p.615-75 (2001) by Katso R. et al)。
進化上保存されたアイソフォームｐ１１０α及びβは偏在的に発現し、一方δ及びγは造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞及び内皮細胞中でより特異的に発現する(Trends Biochem Sci. 22(7) p.267-72 (1997) by Vanhaesebroeck B et al.)。これらの発現はまた、細胞、組織の種類、及び刺激、並びに疾患状況に依存する誘発可能な態度において制御されうる。
Figure 2008515955
 スキーム１において上に示されるとおり、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素におけるホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のリン酸化に関係する。ＰｔｄＩｎｓの３，４，５−トリフォスフェート（ＰｔｄＩｎｓ(３，４，５)Ｐ3)、ＰｔｄＩｎｓ(３，４)Ｐ2及びＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞遊走、走化性、浸潤、細胞骨格再編、細胞形態変化、小胞輸送、及び代謝経路を含む、様々なシグナル伝達経路のための二次メッセンジャーとして作用する。
２つの化合物、ＬＹ２９４００２及びワートマニンは、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬として知られている。これらの化合物は、非選択的なＰＩ３Ｋ阻害薬である。
Figure 2008515955
ＬＹ２９４００２は、ＣＤ３４＋前駆細胞からのＥＰＯ誘発赤血球新生を阻害することが報告されている(June H. Myklebust et al., Experimental Hematology 30 (2002), 990)。また、ワートマニンがＥＰＯ誘発赤血球分化からＫ５６２赤白血病細胞を保護することも報告されている(L. Neri et al. Cellular Signalling 14 (2002) 21)。
アゾリジノン−ビニルベンゼン誘導体は、ＰＣＴ／ＥＰ０２／１００７９８に記載されている。該化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、特にＰＩ３キナーゼγの阻害剤であるといわれ、そして自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性疾患、細菌又はウイルス感染、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶、又は肺損傷の治療及び／又は予防において有用であるといわれている。
このたび、驚くべきことに、選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が赤血球欠乏に関する障害の治療に有用であるということが発見された。具体的には、本発明は、貧血、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、及び赤芽球癆の治療のための選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤、例えば、式（Ｉ）の置換されたアゾリジノン−ビニル融合ベンゼン誘導体の使用に関する。
Figure 2008515955
 式中、Ａ、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、本明細書中に詳細に記載される。
発明の説明
以下のパラグラフは、本発明の化合物を構成する多様な化学部分の定義を供し、そして、他に広い定義を設定しない限り、本明細書及びクレームを通して一律に適用することが意図される。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１〜６の炭素原子を有する一価のアルキル基を意味する。当該語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等といった基により代表される。
「アリール」は、１つの環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル）を有する６〜１４の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、アリール置換基、例えば、ベンジル、フェネチル等を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式若しくは三環式融合環を有するヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基の好ましい例は、任意的に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニジル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、チノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルを含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等を含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は、エチニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等を含む。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、２−フェニルビニル等を含むアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を意味する。
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、２−（３−ピリジニル）ビニル等を含むヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を意味する。
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、且つ少なくとも１〜２のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味し、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」は、フェニルエチニル等を含むアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルキニル基を意味する。
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」は、２−チエニルエチニル等を含むヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルキニル基を意味する。
「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８の炭素原子の飽和炭素環式基を意味する。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、上の定義に従うＣ3−Ｃ8−シクロアルキル基を意味する。ここで最大３つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは水素又はメチルと定義される）から成る群から選択されるヘテロ原子により置換されている。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン等を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル等を含むシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル等を含むヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ」は、２−カルボキシエチル等を含むカルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル」は、２−アセチルエチル等を含むアシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「アリールアシル」は、２−アセチルフェニル等を含むアシル置換基を有するアリール基を意味する。
「ヘテロアリールアシル」は、２−アセチルピリジル等を含むアシル置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
「Ｃ3−Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する３員〜８員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ」は、２−（アセチルオキシ）エチル等を含むアシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシエトキシ、フェノキシ等である。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシは、２−エトキシエチル等を含むアルコキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」は、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル等を含むアルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、又はＣ1−Ｃ6−アルキル、又はアリール、又はヘテロアリール、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」は、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル等を含むアミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ」は、２−（プロピオニルアミノ）エチル等を含むアシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「ウレイド」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、そしてここでＲ’及びＲ”は、これらが結合する窒素原子と一緒に、任意的に３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド」は、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル等を含むウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「カルバメート」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
「アミノ」は、−ＮＲＲ’基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「アリール」、又は「ヘテロアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲ及びＲ’は、これらが結合する窒素原子と一緒に、任意的に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ」は、２−（１−ピロリジニル）エチル等を含むアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
「アンモニウム」は、正に帯電した−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、独立に、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」、又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、そしてＲ及びＲ’は、これらに結合する窒素原子と一緒に、任意的に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアンモニウム」は、２−（１−ピロリジニル）エチル等を含むアンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を意味する。
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ2−Ｒ基を意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチル等を含むスルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「スルホニル」は、「−ＳＯ2−Ｒ」基を意味し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル」は、２−（メチルスルホニル）エチル等を含むスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
「スルフィニル」は、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル」は、２−（メチルスルフィニル）エチル等を含むスルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
「スルファニル」は、−Ｓ−Ｒ基を意味し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、例えば、−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。好ましくは、スルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニル等を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル」は、２−（エチルスルファニル）エチル等を含むスルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳＯ2−Ｒ’基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル等を含むスルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を意味する。
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ2−ＮＲＲ’基を意味し、ここで各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノスルホニル」は、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチル等を含むアミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を意味する。
「置換された又は置換されていない」：個々の置換基の定義により制約されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」等の上記に示される基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等から成る群から選択される１〜５つの置換基で任意的に置換されていてよい。あるいは上記置換基は、また、特に近接官能置換基に関係する場合、近接置換基が閉環した条件、例えば、ラクタム、ラクトン、環式無水物だけでなく、例えば、保護基を得るために、閉環により形成されたアセタール、チオアセタール、アミナールを含んで成ってよい。
「医薬的に許容される陽イオン塩又は複合体」は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及び有機アミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エチレン−ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカイン、並びに式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”のアミン（ここで、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”は独立に、水素、アルキル、又はベンジルである）を伴う塩、として定義されることを意図する。特に好ましい塩はナトリウム及びカリウム塩である。
「医薬的に許容される塩又は複合体」は、所望の生物活性を維持する、以下に認識される本発明の化合物の塩又は複合体を意味する。このような塩の例は、制限することなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）で形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸（pamoic acid）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ−ガラクツロン酸で形成される塩を含む。上記化合物はまた、特に、式ＮＲＲ’Ｒ”+Ｚ-（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立に、水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、そしてＺは、塩素、臭素、ヨウ素、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホナート、スルホナート、ホスフェート、又はカルボキシエート（例えば、ベンゾアート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マルケート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）を含むカウンターイオンである）の四級アンモニウム塩を含む、当業者に既知な医薬的に許容される四級塩として投与することができる。
「医薬的に活性な誘導体」は、レシピエントに対して投与され、本明細書中に開示される活性を直接的に又は間接的に供するいずれかの化合物を意味する。
「鏡像体過剰率」（ｅｅ）は、不斉合成、即ち、非ラセミ出発物質、及び／又は試薬、又は少なくとも１つの鏡像選択的な工程を含んで成る合成により得られ、それによって、少なくとも約５２％ｅｅにおける過剰の鏡像異性体が産出する生成を意味する。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物はまた、その互変異性体、その幾何異性体、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体としての光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩を含んで成る。本発明の式の好ましい医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸と形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
本発明の化合物は、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、又は本質的に純粋なＥ異性体又はＺ異性体として得ることができる。Ｅ／Ｚ異性は、好ましくは、フェニルとアゾリジノン部分を連結するビニル部分に関係する。具体的な態様において、式（Ｉ）の化合物はＺ異性体である。
本発明の第一の観点は、赤血球欠乏に関する障害の治療のための医薬の製造における選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤としての使用を含む。このようなＰＩ３キナーゼγ阻害剤は、式（Ｉ）
Figure 2008515955
 の化合物、並びにその異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び活性誘導体であってよく、そして赤血球欠乏に関する障害の予防及び／又は治療のための医薬の調製のために使用することができる。
好ましい態様において、選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤は、溶血性貧血、再生不良性貧血、及び赤芽球癆を含む血液障害の治療及び／又は予防のために有用である。
具体的な態様において、血液障害の治療は、少量のエリスロポエチン（ＥＰＯ）又はその変異体若しくは類似体を使用する初回又は同時感作工程を含んで成る。
本発明の更なる観点は、ＰＩ３キナーゼγ阻害剤、及び医薬的に許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。具体的な態様において、該医薬組成物は、更にエリスロポエチン（ＥＰＯ）、その変異体又は類似体を含有する。
本発明の医薬組成物は、様々な経路、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内により投与することができる。
同時、前、又は後におけるＰＩ３キナーゼγ阻害剤の投与と組み合わせる場合、ＥＰＯの投与量は、通常、約３００ＩＵ／ｋｇ体重、より好ましくは約２５０ＩＵ／ｋｇ体重を超えず、更により好ましくは２５０、１５０、７５又は５０ＩＵ／ｋｇ体重以下である。
式（Ｉ）中の置換基は、以下のとおり定義される：
Ａは、置換されていない若しくは置換された５〜８員の複素環基、又は置換されていない若しくは置換された炭素環式基である。
上記炭素環式基は、置換されていない若しくは置換されたアリール、置換されていない若しくは置換されたヘテロアリール、置換されていない若しくは置換されたシクロアルキル、又は置換されていない若しくは置換されたヘテロシクロアルキルと融合してよい。
このような複素環基又は炭素環式基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びへテロシクロアルキル、例えば、フェニル、フェナントレニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ピロリジン、ピペリジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニジル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、チノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリルを含んで成る。
更に代表的な複素環基又は炭素環式基Ａは、置換されていない若しくは置換されたジオキソール、置換されていない若しくは置換されたジオキシン、置換されていない若しくは置換されたジヒドロフラン、置換されていない若しくは置換された（ジヒドロ）フラニル、置換されていない若しくは置換された（ジヒドロ）オキサジニル、置換されていない若しくは置換されたオキサジノイル、置換されていない若しくは置換されたピリジニル、置換されていない若しくは置換されたイソキサゾリル、置換されていない若しくは置換されたオキサゾリル、置換されていない若しくは置換された（ジヒドロ）ナフタレニル、置換されていない若しくは置換されたピリミジニル、置換されていない若しくは置換されたトリアゾリル、置換されていない若しくは置換されたイミダゾリル、置換されていない若しくは置換されたピラジニル、置換されていない若しくは置換されたチアゾリル、置換されていない若しくは置換されたチアジアゾリル、置換されていない若しくは置換されたオキサジアゾリルを含む。
ＸはＳ、Ｏ又はＮＨ、好ましくはＳである。
Ｙ1及びＹ2は、それぞれ独立して、Ｓ、Ｏ又は−ＮＨから成る群から選択され、好ましくはＯである。
Ｚは、Ｓ又はＯであり、好ましくはＯである。
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、又はカルバメートを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。特定の態様において、Ｒ1はＨである。
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルウレイド、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、置換されていない若しくは置換されたアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。
ｎは、０、１又は２の整数であり、好ましくはｎは０又は１である。最も好ましくはｎ＝０である。
本発明の特定の態様に従うと、Ｒ1及びＲ2は共にＨである。
本発明に従う更に特定の態様において、ＸはＳであり、Ｙ1及びＹ2は共にＯであり、Ｒ1及びＲ2は上述のとおりであり、そしてｎは０である。
式（Ｉ）の特定のサブグループは、式（Ｉｃ）を有する化合物であり、式中、Ｒ1、Ｙ1は上述のとおりであり、そしてＷはＯ又はＳである；特には、Ｒ1は、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基、又は、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ5アルケニル基、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイドであってよい。
Figure 2008515955
より更なる化合物は、式（II−ａ）を有する。
Figure 2008515955
Ａは、置換されていない若しくは置換されたジオキソール、置換されていない若しくは置換されたジオキシン、置換されていない若しくは置換されたジヒドロフラン、置換されていない若しくは置換された（ジヒドロ）フラニル、置換されていない若しくは置換された（ジヒドロ）オキサジニル、置換されていない若しくは置換されたオキサジノイル、置換されていない若しくは置換されたピリジニル、置換されていない若しくは置換されたイソキサゾリル、置換されていない若しくは置換されたオキサゾリル、置換されていない若しくは置換された（ジヒドロ）ナフタレニル、置換されていない若しくは置換されたピリミジニル、置換されていない若しくは置換されたトリアゾリル、置換されていない若しくは置換されたイミダゾリル、置換されていない若しくは置換されたピラジニル、置換されていない若しくは置換されたチアゾリル、置換されていない若しくは置換されたチアジアゾリル、置換されていない若しくは置換されたオキサジアゾリルから成る群から選択される。
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルウレイド、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、置換されていない若しくは置換されたアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。
より具体的なチアゾリジノン−ビニル融合ベンゼン誘導体は、式（II）
Figure 2008515955
 並びにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に活性な誘導体である。ここでＹ1、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2は上述のとおりであり、そしてｎは０又は１である。
特定の態様において、Ｒ1は、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、置換されていない若しくは置換されたアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくは−ヘテロシクロアルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルアリールである。
特定の態様において、Ｙ1はＯである。
より更なるチアゾリジノンビニル融合ベンゼン誘導体は、式（III ）
Figure 2008515955
 並びにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に活性な誘導体である。ここでＲ1、Ｒ2は上述のとおりである（破線は二重結合の任意の存在を表す）。
また、更なる態様は、式（IV）、（Ｖ）及び（VI）の化合物を含んで成る：
Figure 2008515955
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニルから成る群から選択され、ここでＲ2は上に定義されるとおりである。特定の態様において、Ｒ2はアミノ部分である。
また、更なる態様は、式（Ｉ’）の化合物を含んで成る。
Figure 2008515955
Ａは、置換されていない若しくは置換された５〜８員の複素環基、又は置換されていない若しくは置換された炭素環式基である。好ましくはＡは複素環部分である。
本発明のある態様において、Ａは、ジオキソレニル又はピリジニル部分である。
ＸはＳ、Ｏ又は−ＮＲ3、好ましくはＳである。Ｒ3は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6−アルキルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。
Ｙは、Ｓ又はＯ、好ましくはＯである。
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−スルホニルオキシ、スルホニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、又はカルバメートを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ1はＨである。
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルウレイド、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、置換されていない若しくは置換されたアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルへテロアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニルアリール若しくは−ヘテロアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニルアリール若しくは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ2はＨである。
特定の態様において、Ｒ1及びＲ2は共にＨである。
Ｇは、置換された若しくは置換されていないＣ1−Ｃ6−アルキル、置換された若しくは置換されていないＣ2−Ｃ6−アルケニル、置換された若しくは置換されていないＣ2−Ｃ6−アルキニル、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−ヘテロアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル−アリール若しくは−ヘテロアリール、置換されていない若しくは置換されたＣ2−Ｃ6−アルキニル−アリール若しくは−ヘテロアリール、置換された若しくは置換されていないＣ1−Ｃ6−アルコキシ、シアノ、置換された若しくは置換されていないＣ1−Ｃ6−アシルであり、あるいはＧはスルホニル部分である。
特には、Ｇは、スルホニル部分、シアノ、又は置換された若しくは置換されていないＣ1−Ｃ6−アルコキシを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される。
具体的な化合物は：
例 名称
１ ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
２ ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
３ ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
４ ５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５ （５−［２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
６ ５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
７ ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
８ ５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
９ ３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
１０ ５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
１１ ５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
１２ ５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
１３ ５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
１４ ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン−シアンアミド、
である。
式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ／ＥＰ０２／１００７９８及びＥＰ−０３１０２３１３．８に記載される方法に従い得ることができる。
本発明の医薬組成物は、典型的には、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る。当業者は、医薬組成物を処方するために適当な、このような様々な担体、希釈剤又は賦形剤化合物を認識する。
慣習的に利用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒の本発明の化合物を医薬組成物及びその単位投与量とすることができ、そしてこのような形態において、固体、例えば、錠剤、若しくは充填カプセル、又は液体、例えば、溶液、懸濁液、乳液、エリキシル、若しくはこれらを充填したカプセル、経口使用のための全てのもの、又は非経口用（皮下を含む）無菌注射溶液の形態において利用することができる。このような医薬組成物及びこれらの単位剤形は、更なる活性化合物又は原理を伴いあるいは伴わずに、慣習的な比率における成分を含んで成ってよく、そしてこのような単位剤形は、利用するために、意図される毎日の投与量の範囲と釣り合った、いずれか適当な有効量の活性成分を含んでよい。
本発明の医薬組成物は、多様な経路、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内により投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとってよい。しかしながら、より一般的には、当該組成物は、正確な投与量を促進するための単位剤形において供される。「単位剤形」の語は、ヒト対象、及び他の動物のための単位用量として物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適当な医薬的賦形剤とともに、所望の治療効果を生じるためにあらかじめ測定された活性物質の量を含む。典型的な単位剤形は、液体組成物の前充填、前測定アンプル若しくはシリンジ、又は固形組成物の場合には、ピル、錠剤、カプセル等を含む。このような組成物において、ＰＩ３キナーゼγ阻害剤は通常微量な成分であり（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）、多様なビヒクル又は担体を伴い、そして所望の剤形の形成を助ける残部を伴う。
経口投与に適当な液体形態は、バッファー、懸濁及び分散剤、着色料、芳香剤等を伴う適当な水性又は非水性ビヒクルを含んでよい。
固体形態は、例えば、いずれかの以下の成分又は同様の性質の化合物を含んでよい：結合剤、例えば、微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン；賦形剤、例えば、スターチ又はラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；滑走剤、例えば、コロイド性シリコンジオキシド；甘味料、例えば、スクロース又はサッカリン；又は芳香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー。
注射用組成物は、典型的には、注射用無菌生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、又は当業界に既知な又は他の注射用担体に基づく。上述のように、このような組成物中のＰＩ３キナーゼγ阻害剤は、典型的には、しばしば注射用担体等の残部を伴う０．０５〜１０重量％の範囲の微量成分である。該注射用組成物はまた、ＥＰＯ又は変異体又は類似体を含有してもよい。
経口投与用又は注射用組成物のための上述の成分は、専ら代表的なものである。更なる物質、並びに加工技術等はRemington's Pharnaaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート５に記載され、本明細書中に参照として組み入れられている。
本発明の化合物はまた、持続放出形態において、又は持続性放出薬剤送達系から投与することができる。代表的な持続性放出物質の記載は、Remington's Pharmaceutical Sciencesにおいて見つけることができる。
例１５：生物試験
本発明において使用される化合物は、ＰＩ３キナーゼγの選択的阻害剤である。従って、本発明は、ＰＩ３キナーゼα又はδの阻害よりも、ＰＩ３キナーゼγの阻害において少なくとも２倍の活性を示す。より好ましくは、ＰＩ３キナーゼα又はδの阻害よりも、ＰＩ３キナーゼγの阻害において４倍の活性を示し、最も好ましくは６倍の活性を示す。
ＰＩ３キナーゼのアイソフォームに関するこれらの選択性における該化合物を評価するために、これらは以下の結合アッセイにかけることができる：
ａ）ハイスループットＰＩ３Ｋ脂質キナーゼアッセイ（結合アッセイ）：
該アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA, Amersham)と高親和性及び高特異性を伴いリン脂質と結合するネオマイシン（ポリ陽イオン性抗生物質）の能力を組み合わせる。該シンチレーション近接アッセイは、弱放射性アイソトープ（例えば、3Ｈ、125Ｉ、33Ｐ）の特性に基づく。ＳＰＡビーズのネオマイシンでのコーティングは、ネオマイシンに対する特異的な結合を介してＳＰＡビーズに放射性リン脂質を捕獲することにより、同じウェル中の組換えＰＩＳＫ及び放射性ＡＴＰでのインキュベーション後のリン酸化脂質基質の検出を許容する。
５μｌの式（Ｉ）の試験化合物を含有する３８４ウェルＭＴＰ（６％ＤＭＳＯに溶解する；１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００１μＭの濃度の試験化合物を産生する）に、以下のアッセイ成分を添加する。１）５μｌ（５８ｎｇ）のヒト組換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγ、又はＧＳＴ−ＰＩ３Ｋα、又はＧＳＴ−ＰＩ３Ｋδ（Ｈｅｐｅｓ ４０ｍＭ中、ｐＨ ７．４、ＤＴＴ １ｍＭ、及びエチレングリコール ５％）、２）１０μｌの脂質ミセル、及び３）１０μｌのキナーゼバッファー（[33Ｐ]γ−ＡＴＰ ４５μＭ／６０ｎＣｉ、ＭｇＣｌ2 ３０ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、β−グリセロホスフェート １ｍＭ、Ｎａ3ＶＯ4 １００μＭ、コール酸Ｎａ ０．３％、Ｈｅｐｅｓ ４０ｍＭ中、ｐＨ７．４）。静かに撹拌しながら、室温で１８０分間のインキュベーション後、ＡＴＰ１０ｍＭ及びＥＤＴＡ５ｍＭを含有するＰＢＳ中に１００μｇのネオマイシンコーティングＰＶＴ ＳＰＡビーズを含有する溶液を６０μｌ添加することにより該反応を停止する。該アッセイは更に、静かに撹拌しながら室温で６０分間インキュベートし、ネオマイシン−ＳＰＡビーズに対してリン脂質を結合させる。１５００×ｇにおいて５分間のネオマイシンコーティングＰＶＴ ＳＰＡビーズの沈殿後、Wallac MicroBetaTM プレートカウンターにおけるシンチレーションカウントにより、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを定量する。
ＰＩ３Ｋγ、又はＰＩ３Ｋδ、又はＰＩ３Ｋαにおいて示された値は、ＩＣ50、すなわち上記標的の５０％の阻害を達成するために必要な量を意味する。
実施化合物を表１に記載する。
Figure 2008515955
ｂ）ＥＰＯ誘発赤血球形成：
赤血球集団の分化、並びに未分化幹細胞の増幅（expansion)におけるＰＩ３Ｋ阻害剤の効果の研究。２種類の異なる培養系、Ａ及びＢを調査した。
培養系Ａ（ＩＬ３を含まない）：
骨髄由来幹細胞の赤血球株への分化のみ。ＩＬ３及び他の早期作用成長因子の欠乏のため、コロニー形成単位の増幅に関して半至適系。
培養条件は：ＩＭＤＭ培養培地、３０％の事前に選択したウシ胎仔血清、１％ＢＳＡ、グルタミン、４０μｇ／ｍｌの鉄飽和トランスフェリン、１０−６モルのメルカプトエタノール、１０ｎｇ／ｍｌのＳＣＦ、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ６、７ＵのＥｐｏ。
培養系Ｂ（ＩＬ３を含む）：
コロニー形成単位アッセイ。培養条件は：ＩＭＤＭ培養培地、３０％の事前に選択したウシ胎仔血清、１％ＢＳＡ、グルタミン、４０μｇ／ｍｌの鉄飽和トランスフェリン、１０−６モルのメルカプトエタノール、１０ｎｇ／ｍｌのＳＣＦ、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ６、７ＵのＥｐｏ、１００Ｕ／ｍｌのＩＬ３、２８ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦ、０．３％の寒天。
動員したＣＤ３４陽性幹細胞を０日目において培養中に播種し、そして１３日間増幅させた。コロニーアッセイ又はフローサイトメトリーのための試料は、０、３、６、９及び１３日目に採取した。
ＣＦＵ速度（コロニー形成単位）を測定するために、式（Ｉ）の試験化合物の不存在下において先ずコロニーアッセイを行った。１３日後、コロニーの数を評価した。次に、１日目に培養系に添加した式（Ｉ）の試験化合物を使用して同じアッセイを行った。
ＰＩ−３Ｋγは、ＣＤ３４陽性幹細胞の試験管内培養の最初の１２時間において上方制御し、そしてＥｐｏ処理の続く５日は下方制御した。これにより、造血前駆細胞の増幅及び赤血球細胞分化における式（Ｉ）の試験化合物の効果が調査された。
コロニー形成単位及び細胞表面上のグリコホリンＡ（マーカー）の発現は、幹細胞赤血球形成のためのマーカーとして用いた。更に、細胞表面抗原ＣＤ３４の存在もまた、増幅した細胞系列の分化状態を評価するためにモニターした。
式（Ｉ）の試験化合物による細胞の処理は、未処理のコントロールと比較して、有核赤血球細胞の有意に高い増幅率をもたらした。例えば、実施例１の化合物（すなわち、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）の使用は、１３日目において、コントロールに対して４倍の増加をもたらした。同時期において、細胞増殖は増強されなかった。
ＧｌｙＡ陽性細胞の相対増幅率：０日目、分化の段階は、あったとしても僅かであり、ＧｌｙＡ陽性である。該抗原は、Ｅｐｏ受容体の結合により、及びより少ない程度でＴＰＯ受容体（血小板）により誘発される。増幅率は、注目の時点におけるＧｌｙＡ陽性細胞の絶対数を出発材料中のＧｌｙＡ陽性細胞の絶対数により割ることにより計算される。
式（Ｉ）の試験化合物を使用するＰＩ−３Ｋγの薬理学的阻害は、ＧｌｙＡ表面マーカーの促進的な上方制御をもたらし、それ故これらの細胞の増殖を増加させた。
成長因子の組み合わせ、ＳＣＦ、ＩＬ−６及びＥｐｏは、初期造血細胞の増幅に十分ではない。これは、これらの細胞の低い増幅をもたらす。しかしながら、このような準至適条件下でさえ、ＰＩ−３Ｋγの阻害は、ＣＤ３４陽性細胞のより高い増幅をもたらした。
ＣＤ３４陽性細胞におけるＧｌｙＡ−抗原増幅の増加は、後の分化段階だけでなく、前駆体レベルにおいてもＰＩ−３Ｋγの影響を示唆する。これは、赤血球コロニー形成単位（ＣＦＵ−Ｅ）及びバースト形成単位（ＢＦＵ）の分析により確認することができる。
ＣＦＵ−ＧＭの絶対増幅率：
骨髄前駆細胞は、選択性成長因子の組み合わせにより支持されない。従って、ＣＦＵ−ＧＭ増幅は、ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ及びＥｐｏにより補完された培地と比較して極めて低い。
参考文献リスト
Figure 2008515955

Claims (18)

  1. 赤血球欠乏に関係する障害の治療のための医薬の製造における、選択性ＰＩ３キナーゼγ阻害剤の使用。
  2. 更に、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、その変異体又は類似体の投与を含む、請求項１に記載の使用。
  3. 疾患が貧血である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の使用。
  4. 前記疾患が、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆の群から選択される、請求項３に記載の使用。
  5. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、式（Ｉ）
    Figure 2008515955
     の化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される活性誘導体であって、式中
    Ａは、５〜８員の複素環基又は炭素環式基であって、該炭素環式基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はへテロシクロアルキルと融合されてよく：
    Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり；
    Ｙ1及びＹ2は、独立に、Ｓ、Ｏ又は−ＮＨであり；
    Ｚは、Ｓ又はＯであり；
    Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ、又はカルバメートであり；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択され；
    ｎは、０、１又は２である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 前記式中、Ｙ1及びＹ2が共に酸素である、請求項５に記載の使用。
  7. 前記式中、ｎが１又は２であり、そしてＲ1及びＲ2が共にＨである、請求項５又は６に記載の使用。
  8. 前記式中、ＸがＳであり、Ｙ1及びＹ2が共にＯであり、Ｒ1及びＲ2が前記請求項において定義されたとおりであり、そしてｎが０である、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用。
  9. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、式（II−ａ）
    Figure 2008515955
     の化合物
    （式中、
    Ａは、ジオキソール、ジオキシン、ジヒドロフラン、（ジヒドロ）フラニル、（ジヒドロ）オキサジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル（ジヒドロ）ナフタレニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから成る群から選択され；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される）である、請求項５〜８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、式（II）
    Figure 2008515955
     の化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される活性誘導体であって、式中：
    Ｚ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2が前記請求項に定義したとおりであり、ｎが０又は１である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記式中、Ｙ1がＯである、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記式中、Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール又はＣ1−Ｃ6−アルキニルアリールから成る群から選択される、請求項１０又は１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、式（III ）
    Figure 2008515955
     の化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される活性誘導体であって、
    式中、Ｒ1及びＲ2が、前記請求項に定義されたとおりである、請求項５〜９のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、式（IV）、（Ｖ）及び（VI）
    Figure 2008515955
     のいずれかの化合物であって、
    式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アシル、アルコキシ、カルボニルから成る群から選択され、Ｒ2は前記請求項に定義されたとおりである、請求項５〜９のいずれか一項に記載の使用。
  15. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、式（Ｉ’）
    Figure 2008515955
     の化合物、並びにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体としてのその光学活性体、及びそのラセミ体、並びにこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される活性誘導体であって、式中、
    Ａは、５〜８員の複素環基又は炭素環式基であって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はへテロシクロアルキルと融合されてよく：
    Ｘは、Ｓ、Ｏ又は−ＮＲ3であり；
    Ｙは、Ｓ又はＯであり；
    Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボニル、アシル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ又はカルバメートを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択され；
    Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1−Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、アリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルへテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール若しくは−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール若しくは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択され；
    Ｇは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール若しくは−ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6−アルキニルアリール若しくは−ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アシル、又はスルホニル部分であり、
    Ｒ3は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6−アルキルを含んで成る、あるいはこれらから成る群から選択される、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
  16. 前記ＰＩ３キナーゼγ阻害剤が、
    ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
    ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−[（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    （５−［２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    （５−[２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン]−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    （５Ｚ）−５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
    ５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
    ２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
    ５−（３−メチルノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（４−アミノキナゾリン−６−イル）メチレン]−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−６−イル）メチレン]−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−６−イル）メチレン]−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛［４−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    エチル １−｛６−［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシレート
    エチル １−｛６−［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
    ｔｅｒｔ−ブチル １−｛６−［２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリネート
    ５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［４−（４−メチルピペリジン−ｌ−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    １−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
    １−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−５−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
    １−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
    ５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
    ２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
    ２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
    ５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    メチル ４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボキシレート
    ５−（｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
    ５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−｛［１−（３−フリルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
    ２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
    ５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
    ３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
    ５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
    メチル １−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）プロリネート
    メチル １−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｄ−プロリネート
    （５−（｛３−［（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛３−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    メチル １−（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｌ−プロリネート
    Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−メチルアクリルアミド
    ３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド
    Ｎ−シクロブチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
    ５−（｛３−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（｛３−［３−アゼパン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルアクリルアミド
    ３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
    Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
    ５−（｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    Ｎ−シクロヘプチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
    ５−（｛３−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
    Ｎ−シクロペンチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
    ３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
    ３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
    ５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロプイル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
    ５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
    ［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
    Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
    ５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    ５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
    Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
    エタンスルホン酸 （５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド
    Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
    ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸 （５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド
    ３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
    ６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミドの調製物
    キノリン−８−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド
    Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）メタンスルホンアミド
    Ｎ−［５−（２，２−ジヒドロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンｊ−ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンｊ−メタンスルホンアミド
    ビフェニル−２−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド
    ピリジン−３−スルホン酸（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−アミド
    ３−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イリデンスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
    ２−クロロ−Ｎ−（４−オキソ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−ベンゼンスルホンアミド
    ３−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン＾−オキソ−チアゾリジン−２−イリデンスルファモイル）−チオフェン−２−カルボン酸
    ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン−シアンアミド
    ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン２−（Ｏ−メチル−オキシム）
    ４−オキソ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２−イリデン−シアンアミド
    ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−ベンジルイミノ−チアゾリジン−４−オン
    ２−ベンジルイミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
    ２−プロピルイミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
    ５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−プロプイルイミノ−チアゾリジン−４−オン
    ５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−２−メチルアミノ−チアゾール−４−オン
    から成る群から選択される化合物である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
  17. エリスロポエチン（ＥＰＯ）、その変異体又は類似体、及び請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＰＩ３キナーゼγ阻害剤、並びに医薬的に許容される賦形剤を含んで成る組成物。
  18. 液体注射用である、請求項１７に記載の組成物。
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