KR20140045511A - 아미딘 화합물 또는 그의 염 - Google Patents

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야스노부 우시키
후미히토 우시야마
토루 야마구치
나오야 오노
게이코 야마모토
리사 츠루타
야스히로 츠츠이
노리토모 후지노
아유무 모리
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
도야마 가가쿠 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 칸디다속균이나 아스퍼질러스속균, 백선속균을 비롯한 병원성 진균에 대하여 항진균 활성을 나타내고, 의약품으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 데에 있다. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 항진균제로서 유용하다.
Figure pct00467

(식 중, A1은 질소 원자, 또는 식 CR6으로 표시되는 기를 나타내고, A2 및 A3은 동일하거나 또는 상이하고, 질소 원자, 또는 식 CH로 표시되는 기를 나타내고, R1은 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기 등을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기 또는 C1 - 6알콕시기를 나타내고, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 - 6할로알킬기 또는 C1 - 6알킬기 등을 나타냄)

Description

아미딘 화합물 또는 그의 염{AMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 병원성 진균에 대하여 항진균 활성을 갖는 신규인 아미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이들을 함유하는 항진균제에 관한 것이다.
최근에, 고령화 사회의 급속한 진전이나 생활 습관병 등의 만성 질환의 증가에 따라, 병원성 진균에서 기인하는 심재성 진균증 및 표재성 진균증에 이환하는 리스크도 또한 증가하고 있다. 침습성 칸디다증 등의 위독한 심재성 진균증은 종종 치사적 질환이 된다. 본래, 칸디다 등의 진균에 대한 숙주 생체측의 주요한 방어 기구는 호중구에 의한 비특이 면역에 의한다고 생각되고 있다. 이 방어 기구가 정상적으로 기능하고 있는 경우에는 진균에 감염하는 위험성은 적다. 그러나, 최근에, 이 생체의 면역 기능의 저하를 가져오는 악성 종양 및 에이즈 등의 기초 질환을 갖는 환자수의 증가, 제암제·면역 억제제 등의 번용, 항균 항생 물질·스테로이드 호르몬의 다용, 장기간에 걸친 중심 정맥 영양 및 정맥 카테터의 사용 등에 의해 심재성 진균증에 이환하는 위험이 증대하고 있다(비특허문헌 1).
이러한 심재성 진균증의 약제는 암포테리신 B, 프루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 카스포푼진 및 미카푼진의 9종류에 지나지 않는다. 암포테리신 B는 살균 작용이 매우 강하지만, 신독성 등의 부작용의 문제가 있어, 임상 사용에는 제약이 있다. 프루시토신은 내성화하는 등의 문제가 있기 때문에, 현재에서는 단독으로 사용되는 것은 드물다. 카스포푼진 및 미카푼진은 크립토코커스속에 대한 활성이 약하다. 그 밖의 약제는 모두 아졸계 항진균제로 총칭되고, 그의 진균에 대한 살균 작용은 암포테리신 B의 것에 비교하여 일반적으로 떨어지는 경향이 있지만, 유효성과 안전성의 균형으로부터, 현재 가장 다용되고 있다(비특허문헌 2).
현재, 플루코나졸의 반복 투여를 받은 에이즈 환자의 구강 인두 칸디다증 병소로부터, 플루코나졸 내성 칸디다·알비칸스(Candida albicans)가 고빈도로 검출되고 있다. 더구나, 내성주 중 많게는 이트라코나졸 및 그 밖의 아졸계 약제에도 교차 내성을 나타낸다. 또한, 만성 점막 피부 칸디다증 또는 심재성 칸디다증을 발증한 비에이즈 환자에 대해서도, 내성주의 분리가 보고되어 있다(비특허문헌 3). 내성의 문제는 증가의 일로를 걷고 있는 심재성 진균증 환자의 매니지먼트에 심각한 영향을 준다(비특허문헌 3).
한편, 백선균에 의하여 야기되는 조백선증은 표재성 진균증 중 1종이고, 치료에 3 내지 6개월 걸리는 난치성의 질환이다. 현재 그의 치료약으로서, 이트라코나졸 및 테르비나핀의 경구제가 치료에 이용되고 있다. 그러나 양약제로도 보고에 의하여 차는 있지만, 치유율이 충분하다고는 할 수 없고, 재발도 인정되고 있는 것이 현실이다(비특허문헌 4, 5). 또한 테르비나핀으로서는 약제를 6개월간 매일 복용하지 않으면 안되고, 장기간 투여에서 기인하는 복약 컴플라이언스의 나쁜점도 지적되어 있다(비특허문헌 6). 부작용도 양약제와도 대략 10％ 이상으로 인정되고, 5％ 정도의 환자에서는 간 기능 검사치를 비롯한 임상 검사치 이상이 확인되어 있다. 이트라코나졸로서는 다른 많은 약제와 약물 상호 작용을 나타내는 것이 알려져 있고, 다른 약제와의 병용이 어려운 점에서 치료약으로서 선택되지 않은 케이스도 있다.
이상의 점으로부터 심재성 진균증 치료약으로서는 안전성 및 내성균에 대한 약효가 기존약보다 우수한 것, 조백선 치료약으로서는 기존의 약제보다도 치유율, 재발율이 향상하여, 투여 기간이 단축된 것, 또는 안전성이나 약물 상호 작용이 개선된 약제의 등장이 강하게 요망되고 있다.
아미딘 구조를 갖고, 살균제로서 유용한 화합물(특허문헌 1)이 개시되어 있고, 이들이 특정한 진균에 대한 항진균제로서도 유용한 것(특허문헌 2)이 개시되어 있지만, 백선균에 대해서도 항진균 활성을 갖는 것은 기재되어 있지 않다.
국제 공개 제00/46184호 공보 국제 공개 제2004/037239호 공보
임상과 미생물, 제17권, 제265-266페이지, 1990년 임상과 미생물, 제21권, 제277-283페이지, 1994년 임상과 미생물, 제28권, 제51-58페이지, 2001년 BMJ.318: 1031-5.1999 Arch Dermatol.138(3): 353-7.2002 J. New Rem. and Clin. 56(9): 228-236. 2007
본 발명의 과제는 칸디다속균이나 아스퍼질러스속균, 백선속균을 비롯한 병원성 진균에 대하여 항진균 활성을 나타내고, 의약품으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 항진균 활성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
Figure pct00001
(식 중,
A1은 질소 원자, 또는 식 CR6으로 표시되는 기를 나타내고, R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 식 COR7로 표시되는 기를 나타내고, R7은 히드록시기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬기, 아릴기, 또는 식 NR8R9로 표시되는 기를 나타내고,
R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
R8 및 R9는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고,
A2 및 A3은 동일하거나 또는 상이하고, 질소 원자 또는 식 CH로 표시되는 기를 나타내고,
R1은 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 식 OR10으로 표시되는기, 식 COR11로 표시되는 기, 식 NR12CO2R13으로 표시되는 기, 식 NR14CONR15R16으로 표시되는 기, 식 NR17COR18로 표시되는 기, 식 NR19SO2R20으로 표시되는 기, 또는 식 OCONR21R22로 표시되는 기를 나타내고,
R10, R13, R15, R16, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-6시클로알킬기, 아다만틸기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기를 나타내고,
R11은 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 아다만틸기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 또는 식 NR23R24로 표시되는 기를 나타내고,
R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기를 나타내고,
R12, R14, R17 및 R19는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
R18 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 아다만틸기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기를 나타내고,
치환기군 1은 할로겐 원자, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 식 -OR25로 표시되는 기, 식 -COR26으로 표시되는 기, 식 -NR27R28로 표시되는 기, 및 식 -SO2R29로 표시되는 기로 이루어지는 군이고,
R25는 수소 원자, C1 - 6알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 C1 - 6알카노일기를 나타내고,
R26은 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 또는 식 NR30R31로 표시되는 기를 나타내고,
R30 및 R31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
R30 및 R31은 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고,
R27 및 R28은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
R29는 C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기를 나타내고,
치환기군 2는 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬기, C1-6할로알킬기, 시아노기, C1 - 6알킬술파닐기, C1 - 6알킬술피닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1 - 6알킬아미노술포닐기, 및 식 COR32로 표시되는 기로 이루어지는 군이고,
R32는 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 또는 식 NR33R34로 표시되는 기를 나타내고,
R33 및 R34는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
R33 및 R34는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C1-6할로알킬기 또는 C1 - 6알콕시기를 나타내고,
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 - 6할로알킬기 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고, 상기 C1 - 6알킬기는 히드록시기, 및 식 COR35로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고,
R35는 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 또는 식 NR36R37로 표시되는 기를 나타내고,
R36 및 R37은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
R36 및 R37은 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고, 또는
R4 및 R5는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타냄)
식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 병원성 진균에 대하여 항진균 활성을 갖고, 항진균제로서 유용하다. 또한, 별도의 양태로서는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 안전성도 우수하고, 칸디다속균, 아스퍼질러스속균 및 백선속균에 대한 항진균제로서 유용하다.
본 발명에서, Cx -y란 탄소수가 x 내지 y인 것을 의미한다.
C1 - 6알킬기란, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
C1 - 6알콕시기란, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
C1 - 6할로알킬기란, 상기 C1 - 6알킬기의 임의의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 기를 의미하고, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 등을 들 수 있다. 할로겐 원자의 치환수는 1 내지 3이 바람직하다.
C1 - 6알킬술파닐기란, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬술파닐기를 의미하고, 예를 들면 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 이소프로필술파닐, 부틸술파닐, 이소부틸술파닐, sec-부틸술파닐, tert-부틸술파닐, 펜틸술파닐, 이소펜틸술파닐, 헥실술파닐 등을 들 수 있다.
C1 - 6알킬술피닐기란, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬술피닐기를 의미하고, 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 헥실술피닐 등을 들 수 있다.
C1 - 6알킬술포닐기란, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬술포닐기를 의미하고, 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 들 수 있다.
C1 - 6알킬아미노술포닐기란, 상기 C1 - 6알킬기에서 1 또는 2개 치환된 아미노기가 SO2를 통해 결합하는 기를 의미하고, 예를 들면 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 메틸에틸아미노술포닐 등을 들 수 있다.
C3 - 6시클로알킬기란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
C1 - 6알카노일기란, 탄소수가 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알카노일기를 의미하고, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소발레릴, 피발로일 등을 들 수 있다.
복소환기란, 예를 들면 단환 복소환기, 이환 복소환기를 들 수 있다.
단환 복소환기란, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 2-피롤릴, 이미다졸릴, 3-피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸리디닐, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라질, 피롤리디닐, 피페라지닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 2-티오모르폴리닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 들 수 있다. 단환 복소환기는 환 구성 원자로서, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 4 내지 6원인 것이 바람직하다. 상기 단환 복소환기 중, 환 구성 원자로서 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 불포화 결합을 갖지 않는 구조를 포화 복소환이라고 한다.
이환 복소환기란, 예를 들면 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 쿠마리닐, 크로메닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 퀴누클리디닐, 1,3-벤조디옥사닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조모르폴리닐, 벤조모르폴로닐, 2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일, 3,4-디히드로-2H-피리도(4,3-b)(1,4)옥사진-7-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도(3,2-b)(1,4)티아진-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조티아진-6-일, 3,4-디히드로-2H-피라노(2,3-c)피리딘-6-일, 3,4-디히드로-2H-(1,4)디옥세피노(2,3-c)피리딘-8-일, (1,3)디옥솔로(4,5-c)피리딘-6-일, 6-옥시도-2,3-디히드로(1,4)디옥시노(2,3-c)피리딘-7-일, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프틸리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-2-일, 1,4-벤조디티아닐, 티에노(3,2-b)티오펜-2-일, 7-옥소-7,8-디히드로-6H-피리미드(5,4-b)(1,4)옥사진-4-일 등을 들 수 있다.
아릴기란, 예를 들면 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 들 수 있다.
아릴술포닐기란, 예를 들면 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐, 나프탈렌술포닐 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
A1이 질소 원자, 또는 식 CH로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
A2 및 A3이 식 CH로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
R1이 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 식 OR10으로 표시되는 기, 식 COR11로 표시되는 기, 또는 식 NR12CO2R13으로 표시되는 기인 화합물이 바람직하다.
R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 C1 - 6알킬기인 화합물이 바람직하고, 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기를 나타내고, 상기 C1 - 6알킬기는 히드록시기, 및 식 COR35로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또는 R4 및 R5가 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내는 화합물이 바람직하고, 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
항진균제란, 병원성 진균에 작용하여, 그의 생육을 억제 또는 살균하는 능력을 갖는 물질을 의미한다. 진균의 번식을 억제하거나, 일부 진균을 죽여 그의 수를 감소시키기도 하는 것과 같은 것일 수도 있다.
병원성 진균이란, 예를 들면 효모 모양 진균, 실상 진균, 접합균 등을 들 수 있다. 효모 모양 진균으로서, 예를 들면 칸디다속(칸디다·알비칸스, 칸디다·글라브라타, 칸디다·길리에몬디, 칸디다·쿠르세이, 칸디다·파라프실로시스, 칸디다·트로피칼리스 등), 크립토코커스속(크립토코커스·네오포르만스 등), 말라세지아속(말라세지아·푸르푸르 등), 트리코스포론속(트리코스포론·아사히 등)을 들 수 있다. 실상 진균으로서, 예를 들면 아스퍼질러스속(아스퍼질러스·후미가츠스, 아스퍼질러스·테레우스, 아스퍼질러스·니겔, 아스퍼질러스·프라바스 등), 백선균속(트리코피톤·루브럼, 트리코피톤·멘타그로피테스, 트리코피톤·톤즈란스 등), 푸사리움속(푸사리움·솔라니 등), 세도스포리움속(세도스포리움·아피오스펠맘 등), 소포자균(마이크로스포룸·카니스 등)을 들 수 있다. 접합균으로서, 예를 들면 무코르속(무코르·플럼베우스 등), 리조푸스속(리조푸스·오리제 등), 아브시디아속(아브시디아·코림비페라 등)을 들 수 있다.
본 발명의 항진균제는 칸디다속균, 아스퍼질러스속균 및 백선속균 등의 균종에 대하여 우수한 항진균 작용을 나타내고, 백선속균에 대하여 보다 우수한 항진균 작용을 나타낸다.
또한, 별도의 양태로서는, 본 발명의 항진균제는 칸디다·알비칸스, 아스퍼질러스·후미가츠스, 트리코피톤·루브럼, 트리코피톤·멘타그로피테스, 말라세지아·푸르푸르 및 크립토코커스·네오포르만스 등의 균종에 대하여 우수한 항진균 작용을 나타낸다.
식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 우수한 안전성을 나타낸다. 안전성은 여러 가지 시험에 의하여 평가되지만, 예를 들면 세포 독성 시험, hERG 시험, 반복 투여 독성 시험, 시토크롬 P450(CYP) 활성 저해 시험, 대사 의존성 저해 시험, 생체 내(in vivo) 마우스 소핵 시험 및 생체 내(in vivo) 래트 간 UDS 시험 등으로부터 선택되는 각종 안전성 시험 등으로 평가할 수 있다.
식 (I)의 화합물의 염으로서는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 페놀성 히드록시기 또는 카르복시기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염이란, 진균 감염증의 화학 요법 및 예방에 있어서 사용되는 염을 의미한다. 이들은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 스테아르산, 숙신산, 에틸숙신산, 말론산, 락토비온산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산(토실산), 라우릴황산, 말산, 아스파라긴산, 글루탐산, 아디프산, 시스테인, N-아세틸시스테인, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 요오드화수소산, 니코틴산, 옥살산, 피크르산, 티오시안산, 운데칸산, 아크릴산 중합체 및 카르복시비닐 중합체 등의 산과의 염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등의 무기 염기와의 염, 모르폴린 및 피페리딘 등의 유기 아민, 및 아미노산과의 염을 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우가 있고, 이들도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물에는 호변 이성체, 기하 이성체 등의 입체 이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들도 포함한다.
본 발명의 화합물에는 투여할 때에 프로드러그로서 기능하는 화합물도 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들도 포함한다. 프로드러그로서 기능하는 화합물군은, 바람직하게는 이하와 같은 특징을 갖는다.
(1) 프로드러그 화합물 자체는 항균 활성을 가질 수도 있지만, 필수가 아니다.
(2) 투여 후, 프로드러그로서 기능하는 관능기가 체내의 적당한 효소에 의하여 절단되어, 목적으로 하는 약리 활성을 나타내는 화합물로 변환된다. 이때, 프로드러그 자체에 항균 활성이 있으면, 체내의 효소에 의한 절단을 받지 않고 프로드러그인 채로 약효를 나타낼 수도 있다. 또한, 프로드러그체 및 체내의 효소에 의해 절단된 화합물이 함께 혼재하고 있을 수도 있다.
(3) 프로드러그화함으로써, 수용성의 증대, 약효 작용의 증강이나 지속, 부작용이나 독성의 경감, 안정성의 향상 등이 기대된다. 특히 바람직하게는, 수용성의 증대가 기대된다. 예를 들면, 주사제 또는 점적제로서 프로드러그를 사용하는 경우, 투여액량의 소량화 등과 같은 투여 조건의 개선이 가능해지고, 유효 성분량의 증량화나, 혈중 농도의 상승에 의한 약효의 증강 등을 기대할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 또는 2개 이상의 의약적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 의약적 제제로 할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로서, 물, 젖당, 덱스트로오스, 프룩토오스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 검, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조소르베이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세린, 호마유, 올리브유, 대두유 등의 각종 유 등이 포함된다. 또한, 상기한 담체, 부형제 또는 희석제에 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 증량제, 결합제, 붕해제, pH 조정제, 용해제 등의 첨가제가 혼합되어, 상용의 제제 기술에 의하여 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루제, 액제, 유제, 현탁제, 연고제, 주사제, 피부 첩부제 등의 경구 또는 비경구용 의약으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 성인 환자에 대하여 1회의 투여량으로서 1 내지 5000mg를 1일 1회 또는 수회에 나누어 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 투여량은 치료 대상이 되는 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의해 적절하게 증감하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 약제와의 조합으로 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 의하여 합성할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
일반적 제조 방법 1
Figure pct00002
식 중, L1 및 L2는 할로겐 원자, C1 - 6알킬술포닐-O-기 또는 아릴술포닐-O-기 등의 탈리기를 나타내고, Alk는 C1 - 6알킬기를 나타내고, 기타 식 중의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, A2 및 A3은 상기와 동일한 의미이다.
공정 1-1
일반식 (1-b)의 화합물은 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매나, 물, 아세토니트릴, 또는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 중, 일반식 (1-a)의 화합물에 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
공정 1-2
일반식 (1-c)의 화합물은 일반식 (1-b)의 화합물에 농질산 또는 농질산과 황산과의 혼합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
공정 1-3
일반식 (1-d)의 화합물은 산의 존재하, 일반식 (1-c)의 화합물을 디에틸포스포로디티오산 등으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 국제 공개 제06/137658호 공보 및 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 제33권, 제2715-2720페이지, 1990년] 등에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법으로 행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것일 수 있고, 아세트산에틸 등의 에스테르류를 들 수 있다. 이 반응에 사용되는 산으로서는 염산 등을 들 수 있다. 이 반응에 있어서, 디에틸포스포로디티오산 등의 사용량은 일반식 (1-c)의 화합물에 대하여 1-50 당량, 바람직하게는 1-5 당량일 수 있다. 또한 산의 사용량은 1-50 당량일 수 있다. 이 반응은 0℃-200℃, 바람직하게는 0℃-50℃에서 30분 내지 48시간 실시할 수 있다.
공정 1-4
일반식 (1-f)의 화합물은 일반식 (1-d)의 화합물과 일반식 (1-e)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 국제 공개 제05/115382호 공보 및 미국 특허 제20060052420 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것일 수 있고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올등의 알코올류나, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류 및 물을 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용할 수도 있다. 이 반응에 있어서, 일반식 (1-e)의 화합물의 사용량은 일반식 (1-d)에 대하여 1-50 당량, 바람직하게는 1-5 당량일 수 있다. 이 반응은 0℃-200℃, 바람직하게는 실온-150℃에서 30분 내지 48시간 실시할 수 있다.
공정 1-5
일반식 (1-g)의 화합물은 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매 중이나, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 또는 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매 중, 팔라듐 카본이나 라니-니켈, 수산화팔라듐 등의 촉매 존재하, 일반식 (1-f)의 화합물에 수소 첨가함으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (1-g)의 화합물은 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 수용액 중, 예를 들면 철(파우더)나 염화주석 등의 환원제와 염산 또는 염화암모늄 존재하, 일반식 (1-f)의 화합물을 반응시킴으로써도 제조할 수 있다. 환원제는 일반식 (1-f)의 화합물에 대하여 2-5 당량을 이용한다. 이 반응은 실온 내지 용매 환류 온도이고, 반응 시간은 30분 내지 24시간이다.
공정 1-6
일반식 (1-k)의 본 발명 화합물은 일반식 (1-h)의 화합물을 염화옥살릴 또는 염화포스포릴 등과 반응시킴으로써 얻어지는 염화카르바모일체를, 일반식 (1-g)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 문헌[Journal of Organic Chemistry, 제73권, 제8954-8959페이지, 2008년], 및 국제 공개 제09/045830호 공보 등에 기재된 방법, 또는 그것에 준한 방법으로 행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것일 수 있고, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있고, 이들은 혼합하여 사용할 수도 있다. 이 반응에 있어서, 일반식 (1-h)의 화합물의 사용량은 일반식 (1-g)에 대하여 1-50 당량, 바람직하게는 1-5 당량일 수 있다. 이 반응에 있어서, 염화옥살릴 또는 염화포스포릴 등의 사용량은 일반식 (1-h)에 대하여 1-50 당량, 바람직하게는 1-5 당량일 수 있다. 이 반응은 -78℃-200℃, 바람직하게는 0℃-50℃에서 30분 내지 48시간 실시할 수 있다.
또한, 일반식 (1-k)의 본 발명 화합물은 일반식 (1-g)의 화합물을 (+)-10-캄포술폰산이나 p-톨루엔술폰산 등의 산 촉매 존재하, 일반식 (1-i)의 화합물과 반응시킴으로써 얻어지는 포름이미데이트 화합물에, 일반식 (1-j)의 아민을 반응시킴으로써도 제조할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것일 수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 수용액이 좋다.
일반적 제조 방법 2
Figure pct00003
식 중의 L2, Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A2 및 A3은 상기와 동일한 의미이다.
공정 2-1
일반식 (2-a)의 화합물은 일반식 (1-d)의 화합물의 니트로기를 「공정 1-5」와 동일한 방법으로 환원함으로써 제조할 수 있다.
공정 2-2
일반식 (2-b)의 화합물은 일반식 (2-a)의 화합물과 일반식 (1-h)의 화합물 또는 일반식 (1-i)의 화합물과 일반식 (1-j)의 화합물을 「공정 1-6」과 동일한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
공정 2-3
일반식 (1-k)의 본 발명 화합물은 일반식 (2-b)의 화합물과 일반식 (1-e)의 화합물을 「공정 1-4」와 동일한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적 제조 방법 3
Figure pct00004
식 중의 Alk, R1, R2, R3, R4, R5, A2 및 A3은 상기와 동일한 의미이다.
공정 3-1
일반식 (3-b)의 화합물은 일반식 (1-c)의 화합물을 o-디클로로벤젠이나 m-크실렌, 데칼린 등의 방향족 탄화수소계 용매 중, [3+2] 환화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 실온 내지 용매 환류 온도, 바람직하게는 150℃-200℃에서 실시할 수 있다.
공정 3-2
일반식 (3-c)의 화합물은 일반식 (3-b)의 화합물의 니트로기를 「공정 1-5」와 동일한 방법으로 환원함으로써 제조할 수 있다.
공정 3-3
일반식 (3-d)의 본 발명 화합물은 일반식 (3-c)의 화합물과 일반식 (1-h)의 화합물 또는 일반식 (1-i)의 화합물과 일반식 (1-j)의 화합물을 「공정 1-6」과 동일한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적 제조 방법 4
Figure pct00005
식 중, L3은 시아노기, 또는 보호되어 있을 수도 있는 카르복시기를 나타내고, L4는 할로겐 원자, C1 - 6알킬술포닐-O-기 또는 아릴술포닐-O-기 등의 탈리기를 나타내고, 기타 식 중의 L2, R1, R2, R3, R6, A2 및 A3은 상기와 동일한 의미이다.
공정 4-1
일반식 (4-b)의 화합물은 일반식 (1-e)의 화합물과 일반식 (4-a)의 화합물을 「공정 1-4」와 동일한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
공정 4-2
일반식 (4-c)의 화합물로서, 1-클로로-2,5-디메틸-4-니트로벤젠 등이 알려져 있다. 일반식 (4-d)의 화합물은 염기의 존재하, 일반식 (4-b)의 화합물을 일반식 (4-c)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것일 수 있고, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매 및 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있고, 아미드류가 바람직하다.
이 반응에 있어서, 사용되는 염기로서는, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 등의 유기 염기; 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 바람직한 염기로서는 칼륨tert-부톡시드를 들 수 있다.
염기의 사용량은 일반식 (4-b)의 화합물에 대하여 1-20 당량일 수 있고, 바람직하게는 1-5 당량이다. 일반식 (4-d)의 화합물의 사용량은 일반식 (4-b)의 화합물에 대하여 1-20 당량, 바람직하게는 1-5 당량일 수 있다. 이 반응은 0-200℃, 바람직하게는 0-150℃에서 10분간-48시간 실시할 수 있다.
공정 4-3
일반식 (1-f)의 화합물은 산의 존재하 또는 비존재하, 일반식 (4-d)의 화합물을 탈탄산 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응으로 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 끼치지 않는 것일 수 있고, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매 및 테트라히드로푸란, 아니솔, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류를 들 수 있고, 에테르류가 바람직하다.
이 반응에 있어서, 소망에 의해 사용되는 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 염화수소 및 브롬화수소 등의 무기산이나, 아세트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산, 및 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산 등을 들 수 있다. 바람직한 산으로서는 염산을 들 수 있다. 산의 사용량은 일반식 (4-d)의 화합물에 대하여 0.001 당량 이상 이용할 수 있고, 바람직하게는 0.01-5 당량이다. 또한, 산을 용매로서 이용할 수도 있다. 이 반응은 0-200℃, 바람직하게는 50-150℃에서 10분간-48시간 실시할 수 있다. 일반식 (1-f)의 화합물은 일반적 제조 방법 1의 「공정 1-5」 및 「공정 1-6」을 거쳐, 일반식 (1-k)의 본 발명 화합물로 유도할 수 있다.
실시예
이하에, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 중의 약호를 이하에 나타내었다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카 겔 크로마토그래피에 있어서의 담체는 간토 가가꾸 가부시끼가이샤 제조 실리카 겔 60N, 또는 바이오타지(Biotage) 가부시끼가이샤 제조 SANP 카트리지(Cartridge) HP-sil, 또는 그레이스(GRACE) 가부시끼가이샤 제조 레벨러리스 실리카 카트리지(Reveleris Silica Cartridge), NH형 실리카 겔 크로마토그래피에 있어서의 담체는 후지 실리시아 가가꾸 가부시끼가이샤 제조 크로마토렉스(Chromatorex) NH-DM1020, 또는 바이오타지 가부시끼가이샤 제조 SANP 카트리지 KP-NH를 이용하였다. 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피는 멜크 가부시끼가이샤 제조 PLC 플레이트 실리카 겔 60F254, NH형은 후지 실리시아 가가꾸 가부시끼가이샤 제조 크로마토렉스 NH-DM1020을 이용하였다. 상 분리기(Phase separator)는 바이오타지 가부시끼가이샤 제조의 것을 이용하였다. HP-20은 수펠코(SUPELCO)사 제조의 것을 이용하였다. NMR 스펙트럼은 양성자 NMR을 나타내고, 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 이용하여, δ값을 ppm으로 나타내었다.
LC-MS는, HPLC은 아길런트(Agilent) 1100을, MS(ESI) 측정은 마이크로매스 플랫폼(MicroMass Platform) LC를 이용하여 측정하였다. 이용한 칼럼, 용매 및 측정 조건은 하기와 같다.
칼럼: 워터스(Waters), 선파이어(SunFire) C18, 2.5㎛, 4.6×50mm 칼럼
용매: CH3CN(0.10％ CF3COOH), H2O(0.10％ CF3COOH)
측정 조건: 0 내지 0.5분(10％ CH3CN), 5.5분(80％ CH3CN), 6.0 내지 6.3분(99％ CH3CN)의 경사 용리
LC-분취는 길슨(GILSON) 분취용 HPLC 시스템을 이용하였다. LC-분취에 이용한 칼럼, 용매 및 측정 조건은 하기와 같다.
칼럼: 워터스, 선파이어 Prep C18, OBD 5.0㎛, 30×50mm 칼럼
용매: CH3CN(0.1％ CF3COOH), H2O(0.1％ CF3COOH)
측정 조건: 0 내지 2분(10％ CH3CN), 11분(80％ CH3CN), 13.5분(95％ CH3CN)의 경사 용리
또한, 실시예 중의 약호를 이하에 나타내었다.
(+)-CSA: (+)-10-캄포술폰산
APCI: 대기압 화학 이온화법
aq.: 수용액
DMSO-d6: 6중수소화디메틸술폭시드
ESI: 전기 분무 이온화법
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBt·H2O: 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물
LC: 액체 크로마토그래피
WSC·HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
s: 싱글렛
br.s.: 브로드 싱글렛(폭넓은 싱글렛)
d: 더블렛
dd: 더블더블렛
dt: 더블트리플렛
m: 멀티플렛
t: 트리플렛
td: 트리플더블렛
tt: 트리플트리플렛
q: 콰르텟
quin: 퀸텟
참고예 1-1
(2,5-디메틸-4-니트로페닐)아세토니트릴
Figure pct00006
(2,5-디메틸페닐)아세토니트릴(30g)에, 빙냉하에서 발연 질산(103mL)을 적하하고, 빙냉하에서 30분 교반하였다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 클로로포름/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 90/10)로 정제한 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 60/40)로 2회 정제하여, 표제 화합물(12g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00007
참고예 1-2
2-(2,5-디메틸-4-니트로페닐)에탄티오아미드
Figure pct00008
참고예 1-1의 수법으로 얻은 화합물(6.0g)에, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(100mL), 디에틸포스포로디티오산(7.9mL)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 헥산/아세트산에틸=3/1로 세정하여 표제 화합물(6.3g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00009
참고예 1-3
2-(4-아미노-2,5-디메틸페닐)에탄티오아미드
Figure pct00010
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(5.0g)의 에탄올/물=1/1(50mL) 용액에, 염화암모늄(3.6g), 철분(3.7g)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(3.3g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00011
참고예 1-4
N-에틸-N-메틸포름아미드
Figure pct00012
N-에틸-N-메틸아민(10g)의 에탄올(25mL) 용액에, 빙냉하, 포름산에틸(27ml)을 가하여, 65℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉하여, 30분간 교반 후, 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(11g)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00013
참고예 1-5
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸페닐]에탄티오아미드
Figure pct00014
참고예 1-4의 수법으로 얻은 화합물(2.4g)의 클로로포름(15mL) 용액에, 염화옥살릴(2.0mL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 1-3의 수법으로 얻은 화합물(3.3g)의 클로로포름(10mL) 용액을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출, 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제한 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=66/34 → 20/80)로 정제하여, 표제 화합물(1.0g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00015
참고예 2-1
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸 브롬화수소산염
Figure pct00016
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 2-프로판올(10mL) 현탁액에, 2-브로모-4'-메틸아세토페논(0.21g)을 가하여, 질소 분위기하 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온에서 방냉 후, 생성된 석출물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 표제 화합물(0.19g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00017
참고예 2-2
2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아닐린 브롬화수소산염
Figure pct00018
참고예 2-1의 수법으로 얻어진 화합물(0.19g)의 메탄올(10mL)의 현탁액에, 10％ 팔라듐-탄소(93mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 19시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.16g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
참고예 3-1
5-tert-부틸피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00020
2-시아노피라진(60g)의 물(1.5L) 용액에, 피발산(56mL), 페르옥소 이황산암모늄(100g)을 가한 후, 질산은(146g)을 가하여, 80℃에서 2시간 30분 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 그의 추출액에 추가로 아세트산에틸을 가한 현탁액을 여과하였다. 여과액에 포화 식염수를 가하여, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 50/50)로 2회 정제하여, 표제 화합물(54g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
참고예 3-2
1-(5-tert-부틸피라진-2-일)에타논
Figure pct00022
참고예 3-1의 수법으로 얻은 화합물(15g)의 테트라히드로푸란(300mL) 용액에, 빙냉하에서 3mol/L-메틸마그네슘 브롬화물-디에틸에테르 용액(62mL)을 가하여, 빙냉하에서 4시간 교반하였다. 빙냉물에 반응액을 가하여, 빙냉하에서 6mol/L-염산 수용액을 가하고 pH2.0 부근으로 조정하여 30분 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 83/17)로 정제하여, 표제 화합물(8.3g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00023
참고예 3-3
2-브로모-1-(5-tert-부틸피라진-2-일)에타논 브롬화수소산염
Figure pct00024
참고예 3-2의 수법으로 얻은 화합물(8.0g)의 에탄올(80mL) 용액에, 아세트산(100mL), 20 내지 30％-브롬화수소산-에탄올 용액(12mL), 브롬(1.9mL)을 가하고, 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반한 후, 브롬(0.60mL)을 추가하고, 추가로 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(16g)을 담황색 고체로서 얻었다.
참고예 3-4
2-tert-부틸-5-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]피라진
Figure pct00025
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(2.0g)의 2-프로판올(50mL) 현탁액에, 참고예 3-3의 수법으로 얻은 화합물(4.6g)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(3.4g)을 오렌지색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00026
참고예 3-5
4-{[4-(5-tert-부틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸아닐린
Figure pct00027
참고예 3-4의 수법으로 얻은 화합물(3.1g)의 메탄올(60mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(0.31g)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 6일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(1.2g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
참고예 4-1
5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00029
2-시아노피라진(6.7mL)의 물(50mL) 용액에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산(10g), 페르옥소 이황산암모늄(22g)을 가한 후, 질산은(16g)을 가하여, 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.28g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00030
참고예 4-2
1-[5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일]에타논
Figure pct00031
참고예 4-1의 수법으로 얻은 화합물(0.28g)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에, 빙냉하에서 3mol/L-메틸마그네슘 브롬화물-디에틸에테르 용액(0.87mL)을 가하여, 빙냉하에서 4시간 교반하였다. 빙냉물에 반응액을 가하여, 빙냉하에서 6mol/L-염산 수용액을 가하고 pH2.0 부근으로 조정하여 30분 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 83/17)로 정제하여, 표제 화합물(0.12g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00032
참고예 4-3
2-브로모-1-[5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일]에타논 브롬화수소산염
Figure pct00033
참고예 4-2의 수법으로 얻은 화합물(0.11g)의 에탄올(10mL) 용액에, 아세트산(12mL), 20 내지 30％-브롬화수소산-에탄올 용액(0.20mL), 브롬(20μL)을 가하여, 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반한 후, 브롬(10μL)을 추가하고, 추가로 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.15g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
참고예 4-4
2-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라진
Figure pct00034
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(86mg)의 2-프로판올(1.0mL) 현탁액에, 참고예 4-3의 수법으로 얻은 화합물(0.15g)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(0.10g)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00035
참고예 4-5
2,5-디메틸-4-({4-[5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)아닐린
Figure pct00036
참고예 4-4의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 메탄올(1mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(31mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(88mg)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00037
참고예 5-1
2-브로모-3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판산메틸
Figure pct00038
3-(4-클로로페닐)-3-옥소프로판산메틸(1.0g)의 클로로포름(20mL) 용액에, 브롬(0.12mL)을 가하고, 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반한 후, 브롬(0.12mL)을 추가하고, 추가로 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.44g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00039
참고예 5-2
4-(4-클로로페닐)-2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복실산메틸
Figure pct00040
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.34g)의 2-프로판올(5.0mL) 현탁액에, 참고예 5-1의 수법으로 얻은 화합물(0.44g)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.23g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
참고예 5-3
2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실산메틸
Figure pct00042
참고예 5-2의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 에탄올/물=1/1(2.0mL) 용액에, 염화암모늄(38mg), 철분(40mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(87mg)을 갈색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00043
참고예 6-1
2-브로모-3-(4-메틸페닐)-3-옥소프로판산메틸
Figure pct00044
3-(4-메틸페닐)-3-옥소프로판산메틸(1.0g)의 클로로포름(20mL) 용액에, 브롬(0.12mL)을 가하고, 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반한 후, 브롬(0.12mL)을 추가하고, 추가로 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(1.3g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00045
참고예 6-2
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실산메틸
Figure pct00046
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(1.1g)의 2-프로판올(20mL) 현탁액에, 참고예 6-1의 수법으로 얻은 화합물(1.3g)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.45g)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00047
참고예 6-3
2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실산메틸
Figure pct00048
참고예 6-2의 수법으로 얻은 화합물(0.45g)의 에탄올/물=1/1(2.0mL) 용액에, 염화암모늄(0.18mg), 철분(0.19g)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.28g)을 갈색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00049
참고예 6-4
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure pct00050
참고예 6-2의 수법으로 얻은 화합물(0.80g)의 메탄올(20mL) 용액에 1mol/L-수산화나트륨 수용액(6.1mL)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 고형물을 클로로포름/메탄올=100/1로 세정하여 표제 화합물(0.32g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
참고예 6-5
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-N-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00052
참고예 6-4의 수법으로 얻은 화합물(0.15g)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에, 디메틸아민 염산염(40mg), WSC·HCl(0.11g), HOBt·H2O(90mg), 트리에틸아민(0.16mL)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 34/66)로 정제하여, 표제 화합물(0.12g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00053
참고예 6-6
2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-N-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00054
참고예 6-5의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 에탄올/물=1/1(2.0mL) 용액에, 염화암모늄(41mg), 철분(42mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(92mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
참고예 6-7
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00056
참고예 6-4의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에, 염화암모늄(42mg), WSC·HCl(0.15g), HOBt·H2O(0.12g), 트리에틸아민(0.22mL)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 25/75)로 정제하여, 표제 화합물(0.18g)을 녹색 고체로서 얻었다.
Figure pct00057
참고예 6-8
2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00058
참고예 6-7의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 에탄올/물=1/1(2.0mL) 용액에, 염화암모늄(42mg), 철분(44mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(73mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
참고예 7-1
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸포름아미드
Figure pct00060
2-(메틸아미노)에탄올(2.0g)의 에탄올(4.0mL) 용액에, 포름산에틸(4.0mL)을 가하여, 70℃에서 1시간 30분 교반하였다. 실온까지 방냉하여, 10분간 교반 후, 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(2.6g)을 담황색 액체로서 얻었다.
Figure pct00061
참고예 7-2
N-{2-[(4-메톡시벤질)옥시]에틸}-N-메틸포름아미드
Figure pct00062
참고예 7-1의 수법으로 얻은 화합물(0.53g)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에 빙냉하, 60％ 수소화나트륨(0.23g)을 가하여, 10분간 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(0.84mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산에틸을 가하여, 15분 교반후, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조한 후에 건조제를 여과 분별하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 98/2)로 정제하여, 표제 화합물(0.38g)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00063
참고예 7-3
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-{2-[(4-메톡시벤질)옥시]에틸}-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00064
참고예 7-2의 수법으로 얻은 화합물(0.12g)의 클로로포름(4.0mL) 용액에, 염화옥살릴(45μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 2-2의 수법으로 얻은 화합물(0.11g)의 클로로포름(4.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 15분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=85/15 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(0.11g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00065
참고예 8
tert-부틸 N-포르밀-N-메틸글리시네이트
Figure pct00066
tert-부틸 N-메틸글리시네이트 염산염(3.0g)의 에탄올(10mL) 현탁 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민(2.3mL)을 가하고, 실온에서 20분간 교반 후, 포름산에틸(2.7mL)을 가하여, 70℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉하여, 4시간 교반 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물과 클로로포름/메탄올=10/1 용액을 가하여 용해시켰다. 유기층을 분취하여, 수층을 클로로포름/메탄올=10/1 용액으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(1.9g)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00067
참고예 9-1
4-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]벤조산메틸 브롬화수소산염
Figure pct00068
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 2-프로판올(3.0mL) 현탁액에, 4-(2-브로모아세틸)-벤조산메틸(0.11g)을 가하여, 80℃에서 2시간 30분 교반한 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 석출한 고형물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 표제 화합물(0.12g)을 담회색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
참고예 9-2
4-[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일]벤조산메틸
Figure pct00070
참고예 9-1의 수법으로 얻은 화합물(0.11g)의 에탄올(4.4mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(33mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 24시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(40mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
참고예 9-3
4-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]벤조산
Figure pct00072
참고예 9-1의 수법으로 얻은 화합물(0.28g)의 물/테트라히드로푸란=1/1(6.0mL) 용액에, 수산화리튬 일수화물(46mg)을 가하여, 실온에서 25시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L-염산 수용액을 가하여, 석출한 고형물을 여과 취출함으로써, 표제 화합물(0.22g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
참고예 9-4
N-tert-부틸-4-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]벤즈아미드
Figure pct00074
참고예 9-3의 수법으로 얻은 화합물(0.22g)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에, tert-부틸아민(90μL), WSC·HCl(0.17g), HOBt·H2O(0.14g), 트리에틸아민(0.24mL)을 가하여, 실온에서 24시간 교반한 후, 추가로 tert-부틸아민(90μL)을 가하여, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(0.16g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00075
참고예 9-5
4-[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일]-N-tert-부틸벤즈아미드
Figure pct00076
참고예 9-4의 수법으로 얻은 화합물(0.16g)의 에탄올(6.4mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(48mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 20시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=70/30 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(0.11g)을 황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00077
참고예 10-1
(4-메틸페닐)-1,3,4-옥사티아졸-2-온
Figure pct00078
4-메틸벤즈아미드(20g)의 톨루엔(60mL) 현탁액에 염화클로로카르보닐술페닐(15mL)을 가하여, 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 고형물을 헥산으로 세정하여, 표제 화합물(24g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00079
참고예 10-2
5-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-3-(4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸
Figure pct00080
참고예 10-1의 수법으로 얻은 화합물(0.73g)의 데카히드로나프탈렌(7.0mL) 현탁액에 참고예 1-1의 수법으로 얻은 화합물(0.58g)을 가하여, 160℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
참고예 10-3
2,5-디메틸-4-{[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸}아닐린
Figure pct00082
참고예 10-2의 수법으로 얻은 화합물(46mg)의 메탄올(10mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(46mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 21시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 60/40)로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
참고예 11-1
4-(4-tert-부틸페닐)-2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸
Figure pct00084
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(5.0mL) 현탁액에, 1-(4-tert-부틸페닐)-2-클로로에타논(0.22g)을 가하여, 80℃에서 3시간 30분 교반한 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 석출한 고형물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 표제 화합물(0.29g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
참고예 11-2
4-{[4-(4-tert-부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸아닐린
Figure pct00086
참고예 11-1의 수법으로 얻은 화합물(0.27g)의 에탄올(11mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(80mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(0.13g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00087
참고예 12-1
[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일](페닐)메타논 브롬화수소산염
Figure pct00088
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.38g)의 2-프로판올(10mL) 현탁액에, 3-브로모-1-페닐프로판-1,2-디온(0.38g)을 가하여, 질소 분위기하, 70℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가한 현탁액을 여과하고, 디에틸에테르로 세정하여, [2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일](페닐)메타논 브롬화수소산염(0.26g)을 담갈색 고체로서 얻었다. 또한, 얻어진 여과액을 감압하 농축하고 있는 도중에서 생성된 석출물을 여과하여, 표제 화합물(0.18g)을 얻었다.
Figure pct00089
참고예 12-2
[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일](페닐)메타논
Figure pct00090
참고예 12-1의 수법으로 얻은 화합물(0.24g)의 에탄올(15mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(73mg)를 가하여 수소 분위기하, 50℃에서 38시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(87mg)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00091
참고예 13-1
5-tert-부틸-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드
Figure pct00092
5-tert-부틸-1,3-티아졸-2-카르복실산(2.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(25mL) 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(2.0g), WSC·HCl(3.9g), HOBt·H2O(3.1g), 트리에틸아민(7.1g)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 물에 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(3.1g)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00093
참고예 13-2
1-(5-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)에타논
Figure pct00094
참고예 13-1의 수법으로 얻은 화합물(3.1g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에, 빙냉하에서 3mol/L-메틸마그네슘 브롬화물-디에틸에테르 용액(6.8mL)을 가하여, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 빙냉물에 반응액을 가하여, 빙냉하에서 6mol/L-염산 수용액을 가하고 pH2.0 부근으로 조정하여 30분 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(1.9g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
참고예 13-3
2-브로모-1-(5-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)에타논 브롬화수소산염
Figure pct00096
참고예 13-2의 수법으로 얻은 화합물(0.50g)의 에탄올(5.0mL) 용액에, 아세트산(5.5mL), 20 내지 30％-브롬화수소산-에탄올 용액(0.75mL), 브롬(0.11mL)을 가하여, 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반한 후, 브롬(80μL)을 추가하고, 추가로 밀폐 조건하 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(0.94g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
참고예 14-1
2-브로모-1-(5-플루오로피리딘-3-일)에타논 브롬화수소산염
Figure pct00097
1-(5-플루오로피리딘-3-일)에타논(0.50g)의 에탄올(5.0mL) 용액에, 아세트산(6.0mL)을 가하고, 빙냉하, 20 내지 30％-브롬화수소산-에탄올 용액(1.0mL), 브롬(0.30mL)을 가하여, 70℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(1.30g)을 엷은 오렌지색 고체로서 얻었다.
참고예 14-2
3-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]-5-플루오로피리딘 2브롬화수소산염
Figure pct00098
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 2-프로판올(6.0mL) 현탁액에, 참고예 14-1의 수법으로 얻은 화합물(0.27g)을 가하여, 80℃에서 2시간 30분 교반한 후, 실온에서 1시간 방치하였다. 석출한 고형물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하여, 표제 화합물(0.17g)을 담황갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00099
참고예 14-3
4-{[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸아닐린
Figure pct00100
참고예 14-2의 수법으로 얻은 화합물(0.17g)의 에탄올(6.7mL) 용액에, 10％ 팔라듐-탄소(50mg)를 가하여 수소 분위기하, 실온에서 22시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 재차 10％ 팔라듐-탄소(50mg)를 가하여 수소 분위기하, 40℃에서 4시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 60/40)로 정제하여, 표제 화합물(82mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00101
참고예 15
3-(브로모아세틸)-6-tert-부틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00102
3-(아세틸)-6-tert-부틸피리딘-2(1H)-온(0.50g)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에 5,5-디브로모바르비투르산(0.41g)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축하고 있는 도중에서 생성된 석출물을 여과하여, 표제 화합물(0.28g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
참고예 16
2-브로모-1-(5-메톡시피라진-2-일)에타논
Figure pct00103
1-(5-메톡시피라진-2-일)에타논(0.35g)의 클로로포름(7.0mL) 용액에, 테트라부틸암모늄 3브롬화물(1.2g)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉 후 클로로포름으로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 80/20)로 정제하여, 표제 화합물(26mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
참고예 17-1
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-(프로판-2-일옥시)-1,3-티아졸
Figure pct00105
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.21g)의 2-프로판올(5.0mL) 현탁액에, 클로로아세트산이소프로필(0.58mL)을 가하여, 80℃에서 4시간 교반한 후, 실온까지 방냉하였다. 석출한 고형물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(94mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
참고예 17-2
2,5-디메틸-4-{[4-(프로판-2-일옥시)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아닐린
Figure pct00106
참고예 17-1의 수법으로 얻은 화합물(85mg)의 에탄올(3.0mL) 용액에, 20％ 수산화팔라듐(26mg)을 가하여, 수소 분위기하, 50℃에서 18시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여, 에탄올 및 클로로포름으로 세정 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(49mg)을 갈색 유상물로서 얻었다.
참고예 18
3-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1,2-디온
Figure pct00107
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1,2-디온(0.65g)의 클로로포름(6.0mL) 용액에, 브롬(0.62mL)을 가하여, 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하고, 표제 화합물(1.1g)을 황색 유상물로서 얻었다.
참고예 19
2-브로모-1-(5-메틸피라진-2-일)에타논
Figure pct00108
1-(5-메틸피라진-2-일)에타논(1.9g)의 클로로포름(28mL) 용액에, 질소 분위기하, 2,6-루티딘(2.7mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(3.0mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(3.0g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 15분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 60/40)로 정제한 후, 추가로 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 80/20으로 정제하여, 표제 화합물(2.1g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00109
참고예 20-1
2,5-디메틸-5-니트로피리딘-1-산화물
Figure pct00110
질소 분위기하, 2,5-디메틸-5-니트로피리딘(1.2g)의 클로로포름(10mL) 용액에 빙냉하, 카르바미드퍼옥시드(1.9g), 트리플루오로아세트산 무수물(2.3mL)을 적하하여, 빙냉하에서 30분 교반 후, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 0/100)로 정제하여, 표제 화합물(1.0g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00111
참고예 20-2
2-클로로-3,6-디메틸-5-니트로피리딘
Figure pct00112
참고예 20-1의 수법으로 얻은 화합물(0.98g)에 염화포스포릴(6.0mL)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉 후, 얼음물에 가하여 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.56g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
참고예 20-3
시아노(3,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세트산tert-부틸
Figure pct00114
참고예 20-2의 수법으로 얻은 화합물(0.45g)의 테트라히드로푸란(5.0mL) 용액에, 시아노아세트산tert-부틸(0.51g), 탄산칼륨(0.83g)을 가하고, 16시간 가열 환류 후, 추가로 시아노아세트산tert-부틸(0.51g)을 가하여, 16시간 가열 환류하였다. 실온까지 방냉 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.40g)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
참고예 20-4
(3,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-일)아세토니트릴
Figure pct00115
참고예 20-3의 수법으로 얻은 화합물(0.40g)의 톨루엔(5.0mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물(42mg)을 가하여, 1일 가열 환류하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.16g)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00116
참고예 20-5
2-(3,6-디메틸-5-니트로피리딘-2-일)에탄티오아미드 염산염
Figure pct00117
참고예 20-4의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)에, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(2.0mL), 디에틸포스포로디티오산(0.13mL)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 헥산/아세트산에틸=3/1로 세정하여 표제 화합물(0.10g)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00118
참고예 20-6
2,5-디메틸-6-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-3-니트로피리딘
Figure pct00119
참고예 20-5의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 2-프로판올(2.0mL) 현탁액에, 2-브로모-4'-메틸아세토페논(91mg)을 가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 제조하여, 표제 화합물(83mg)을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00120
참고예 20-7
2,5-디메틸-6-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피리딘-3-아민
Figure pct00121
참고예 20-6의 수법으로 얻은 화합물(80mg)의 에탄올/물=1/1(1.0mL) 용액에, 염화암모늄(38mg), 철분(39mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(27mg)을 적색 고체로서 얻었다.
Figure pct00122
참고예 21-1
4,4'-비-1,3-티아졸-2-일아세토니트릴
Figure pct00123
2-클로로-1-(1,3-티아졸-4-일)에타논(4.9g), 2-시아노에탄티오아미드(3.3g) 및 탄산칼륨(4.6g)의 N,N-디메틸포름아미드(49mL)의 현탁액을 질소 분위기하, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 잔류물에 이소프로필에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 엷은 오렌지색 고체의 표제 화합물(2.8g)을 얻었다.
Figure pct00124
참고예 21-2
4,4'-비-1,3-티아졸-2-일(2,5-디메틸-4-니트로페닐)아세토니트릴
Figure pct00125
참고예 21-1의 수법으로 얻은 화합물(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에, 질소 분위기하, 실온에서 1-클로로-2,5-디메틸-4-니트로벤젠(49mg)을 가하고, 69℃에서 칼륨tert-부톡시드(30mg)를 가하여, 60 내지 70℃에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1-클로로-2,5-디메틸-4-니트로벤젠(22mg) 및 칼륨tert-부톡시드(14mg)를 가하여, 동 온도에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 아세트산 22μL, 물 및 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 에틸에테르 및 이소프로필에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 황갈색 고체의 표제 화합물(29mg)을 얻었다.
Figure pct00126
참고예 21-3
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4,4'-비-1,3-티아졸
Figure pct00127
참고예 21-2의 수법으로 얻은 화합물(0.43g)의 디옥산(4.3mL) 용액에 실온에서 12mol/L-염산(4.3mL)을 가하여, 가열 환류하 4시간 40분 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 아세트산에틸을 가하여, 1mol/L-수산화나트륨 수용액으로 pH10으로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 톨루엔/아세트산에틸=10/1)로 정제하여, 이소프로필에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 미적색 고체의 표제 화합물(0.30g)을 얻었다.
Figure pct00128
참고예 21-4
4-(4,4'-비-1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디메틸아닐린
Figure pct00129
참고예 21-3의 수법으로 얻은 화합물(0.30g)의 에탄올(3.0mL) 및 아세트산에틸(3.0mL) 현탁액에 실온에서 10％ 팔라듐-탄소(60mg)를 가하여, 수소 분위기하, 50℃에서 40분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올(3.0mL), 아세트산(1.0mL) 및 10％ 팔라듐-탄소(60mg)를 가하고, 수소 분위기하, 40 내지 50℃에서 1시간 45분 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(3.0mL), 아세트산(1.0mL) 및 10％ 팔라듐-탄소(60mg)를 가하여, 수소 분위기하, 40 내지 50℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 클로로포름을 가하여, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 에틸에테르 및 이소프로필에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 엷은 갈색 고체의 표제 화합물(0.24g)을 얻었다.
Figure pct00130
참고예 22
4-((4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일)메틸)-2,5-디메틸아닐린
Figure pct00131
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 이소프로필알코올(2.0mL) 용액에 실온에서 2-브로모-4'-클로로아세토페논(0.25g)을 가하여, 80 내지 90℃에서 1시간 20분 교반하였다. 12mol/L-염산(1.0mL) 및 염화주석(II)(0.50g)을 가하고, 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(10mL), 아세트산에틸(10mL) 및 20％-수산화나트륨 수용액(4mL)을 가하여, 불용물을 여과 제거하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합하여, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸의 경사 용리=80/20 → 67:33)로 정제하여, 담갈색 고체의 표제 화합물(0.11g)을 얻었다.
Figure pct00132
참고예 23
2,5-디메틸-4-((4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸)아닐린
Figure pct00133
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물 및 클로로아세톤으로부터 참고예 22와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00134
참고예 24
4-((4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일)메틸)아닐린
Figure pct00135
(4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일)아세토니트릴로부터 참고예 21-2 내지 21-4와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00136
참고예 25-1
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure pct00137
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 2-프로판올(9.0mL) 현탁액에 3-브로모피루브산(0.15g)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 반응 용액에 1mol/L-염산 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한 후의 수층을 합성 흡착제(HP-20)를 이용하여 정제하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 40/60)로 정제하여, 표제 화합물(0.23g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
참고예 25-2
N-시클로헥실-2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00139
참고예 25-1의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL) 용액에 시클로헥실아민(40μL), N,N-디이소프로필에틸아민(0.30mL)을 가하고, 5분간 교반 후, HATU(0.16g)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(0.13g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00140
참고예 25-3
2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-N-시클로헥실-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00141
참고예 25-2의 수법으로 얻은 화합물(0.12g)의 에탄올(5.0mL) 용액에 20％ 수산화팔라듐(36mg)을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 24시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하여, 클로로포름으로 세정 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 80/20)로 정제하여, 표제 화합물(0.11g)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00142
참고예 26-1
[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일](피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00143
참고예 25-1의 수법으로 얻은 화합물(0.12g)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL) 용액에 피페리딘(50μL), N,N-디이소프로필에틸아민(0.36mL)을 가하고, 5분간 교반 후, HATU(0.19g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 80/20)로 정제하여, 표제 화합물(0.12g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00144
참고예 26-2
[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일](피페리딘-1-일)메타논
Figure pct00145
참고예 26-1의 수법으로 얻은 화합물(0.11g)의 에탄올(4.4mL) 용액에, 20％ 수산화팔라듐(33mg)을 가하여, 수소 분위기하, 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하여, 클로로포름으로 세정 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 80/20)로 정제하여, 표제 화합물(95mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00146
참고예 27
2-브로모-1-(6-메틸피리딘-3-일)에타논
Figure pct00147
1-(6-메틸피리딘-3-일)에타논(0.43g)의 클로로포름(6.5mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.63mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.69mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.63g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 15분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(0.24g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00148
참고예 28
2-브로모-1-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)에타논
Figure pct00149
1-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)에타논(0.23g)의 클로로포름(3.5mL) 용액에, 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.27mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.32mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.27g)를 가하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 15분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=99/1 → 95/5)로 정제하여, 표제 화합물(0.31g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00150
참고예 29
2-브로모-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에타논
Figure pct00151
1-(2-플루오로-4-메틸페닐)에타논(0.50g)의 클로로포름(7.5mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.65mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.71mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.64g)를 가하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=99/1 → 95/5)로 정제하여, 표제 화합물(0.72g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00152
참고예 30-1
[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]메틸아세테이트
Figure pct00153
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(1.4g)의 2-프로판올(15mL) 용액에, 3-클로로-2-옥소프로필아세테이트(0.75mL), 트리에틸아민(0.65mL)을 가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 0/100)로 정제하여, 표제 화합물(1.1g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00154
참고예 30-2
[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]메탄올
Figure pct00155
참고예 30-1의 수법으로 얻은 화합물(1.1g)의 메탄올(20mL) 용액에, 빙냉하에서 28％-나트륨메톡시드-메탄올 용액(0.20g)을 가하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액에 반응액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.75g)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00156
참고예 30-3
4-(브로모메틸)-2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸
Figure pct00157
참고예 30-2의 수법으로 얻은 화합물(0.75g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 사브롬화탄소(1.3g), 트리페닐포스핀(1.1g)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(0.79g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00158
참고예 30-4
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-[(4-메틸페녹시)메틸]-1,3-티아졸
Figure pct00159
참고예 30-3의 수법으로 얻은 화합물(50mg)의 아세톤(1.0mL) 용액에 4-메틸페놀(16mg), 탄산칼륨(45mg)을 가하여, 실온에서 4시간 교반 후, 5시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(37mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00160
참고예 30-5
2,5-디메틸-4-({4-[(4-메틸페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}메틸)아닐린
Figure pct00161
참고예 30-4의 수법으로 얻은 화합물(37mg)의 50％ 에탄올 수용액(2.0mL)에 염화암모늄(16mg), 철분(17mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(23mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00162
참고예 31-1
2,2-디브로모-1-(5-메틸피리미딘-2-일)에타논
Figure pct00163
1-(5-메틸피리미딘-2-일)에타논(0.20g)의 클로로포름(3.0mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.30mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.32mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.32g)를 가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 15분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=80/20 → 60/40)로 정제하여, 표제 화합물(0.21g)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00164
참고예 31-2
2-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]-5-메틸피리미딘
Figure pct00165
참고예 31-1의 수법으로 얻은 화합물(0.11g)의 2-프로판올(3.0mL) 용액에 참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(85mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=60/40 → 20/80)로 정제하여, 표제 화합물(26mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00166
참고예 31-3
2,5-디메틸-4-{[4-(5-메틸피리미딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아닐린
Figure pct00167
참고예 31-2의 수법으로 얻은 화합물(45mg)의 에탄올(3.0mL) 용액에 20％ 수산화팔라듐(14mg)을 가하여 수소 분위기하, 실온에서 19시간 교반 후, 촉매 교환을 행하여 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축, 건조함으로써, 표제 화합물(42mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00168
참고예 32-1
2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-4-[(프로판-2-일옥시)메틸]-1,3-티아졸
Figure pct00169
참고예 30-3의 수법으로 얻은 화합물(0.19g)의 2-프로판올(10mL) 용액에 산화은(0.66g)을 가하여, 1일 가열 환류한 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(0.10g)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00170
참고예 32-2
2,5-디메틸-4-({4-[(프로판-2-일옥시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}메틸)아닐린
Figure pct00171
참고예 32-1의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 50％ 에탄올 수용액(2.0mL)에 염화암모늄(50mg), 철분(52mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(73mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00172
참고예 33
2-브로모-1-(3-메틸피라진-2-일)에타논
Figure pct00173
1-(3-메틸피라진-2-일)에타논(0.50g)의 클로로포름(7.5mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.75mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.80mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.73g)를 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(0.58g)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00174
참고예 34-1
2,2-디브로모-1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논
Figure pct00175
1-(6-메틸피리다진-3-일)에타논(0.50g)의 클로로포름(7.5mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.72mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.79mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.71g)를 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(0.34g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00176
참고예 34-2
3-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]-6-메틸피리다진
Figure pct00177
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 2-프로판올(8.0mL) 용액에 참고예 34-1의 수법으로 얻은 화합물(0.26g)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(86mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00178
참고예 34-3
2,5-디메틸-4-{[4-(6-메틸피리다진-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}아닐린
Figure pct00179
참고예 34-2의 수법으로 얻은 화합물(83mg)의 에탄올(4.0mL) 용액에 20％ 수산화팔라듐(25mg)을 가하여 수소 분위기하, 실온에서 15시간 교반 후, 촉매 교환을 행하여 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하여, 여과액을 감압하 농축, 건조함으로써, 표제 화합물(78mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00180
참고예 35
4-(브로모아세틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00181
1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산(0.10g)의 클로로포름 용액(6.0mL)에 빙냉하에서 염화옥살릴(0.28mL) 및 N,N-디메틸포름아미드를 1적 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 톨루엔 공비한 잔류물에 클로로포름(6.0mL)을 가하고, 빙냉하에서 (디아조메틸)트리메틸실란(0.49mL)을 천천히 적하하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(6.0mL)을 가하고, 빙냉하에서 33％-브롬화수소산-아세트산 용액(0.13mL)을 천천히 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거 후, 건조함으로써, 표제 화합물(85mg)을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pct00182
참고예 36
2-브로모-1-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에타논
Figure pct00183
1-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]에타논(0.23g)의 클로로포름(7.5mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.17mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.19mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.17g)를 가하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.26g)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00184
참고예 37
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실산 브롬화수소산염
Figure pct00185
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(0.26g)의 2-프로판올(10mL) 용액에 3-브로모-2-옥소프로판산(0.17g)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 반응 용액에 디에틸에테르(20mL)를 가하여 석출한 고체를 여과 분별하고, 디에틸에테르(10mL)로 세정, 건조함으로써, 표제 화합물(0.33g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00186
참고예 38-1
5-(1-에톡시에테닐)-2-메틸피리미딘
Figure pct00187
5-브로모-2-메틸피리미딘(0.50g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(1.5g)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(0.14g)를 가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 반응액에 불화칼륨 수용액(20mL)과 디에틸에테르(20mL)를 가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 디에틸에테르로 추출, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.48g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00188
참고예 38-2
1-(2-메틸피리미딘-5-일)에타논
Figure pct00189
참고예 38-1의 수법으로 얻은 화합물(0.47g)의 아세톤(8.0mL) 용액에 1.0mol/L-염산 수용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.40g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00190
참고예 38-3
2-브로모-1-(2-메틸피리미딘-5-일)에타논
Figure pct00191
참고예 38-2의 수법으로 얻은 화합물(0.39g)의 클로로포름(6.0mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.57mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.62mL)를 빙냉하에서 가하여, 30분간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.56g)를 가하여, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 85/15)로 정제하여, 표제 화합물(0.25g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00192
참고예 39
3-(브로모아세틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00193
3-아세틸-N-메틸벤즈아미드(0.33g)의 아세트산(2.4mL) 용액에, 실온에서 브롬(95μL)의 아세트산(0.30mL) 용액을 적하하고, 실온에서 3.5시간 교반한 후, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 건조하여, 표제 화합물(0.50g)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00194
참고예 40
4-(브로모아세틸)-N-메틸시클로헥산카르복사미드
Figure pct00195
시클로헥산-1,4-디카르복실산(0.30g)의 클로로포름 용액(6.0mL)에 빙냉하에서 염화옥살릴(0.75mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.0μl)를 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(6.0mL)을 가하고, 빙냉하에서 2.0mol/L-메틸아민-테트라히드로푸란 용액(1.7mL)을 가하여, 밀폐 조건하, 빙냉에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 클로로포름(6.0mL)을 가하고, 빙냉하에서 (디아조메틸)트리메틸실란(1.3mL)을 천천히 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(8.0mL)을 가하고, 빙냉하에서 33％-브롬화수소산-아세트산 용액(0.34mL)을 천천히 적하하여, 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거 후, 건조함으로써, 표제 화합물(0.23g)을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pct00196
참고예 41
2-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤조산 브롬화수소산염
Figure pct00197
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(70mg)의 2-프로판올(3.0mL) 용액에, 2-(브로모아세틸)벤조산(0.11g)을 가하여, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 디에틸에테르를 가하여 석출한 고체를 여과 분별함으로써, 표제 화합물(92mg)을 담록색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
참고예 42-1
1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산
Figure pct00199
메틸1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실레이트(0.33g)의 메탄올(5.0mL) 용액에 1mol/L-수산화나트륨 수용액(4.3mL)을 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L-염산 수용액을 가하여, 석출한 고체를 여과 분별, 건조함으로써, 표제 화합물(0.29g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00200
참고예 42-2
N-메톡시-N-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복사미드
Figure pct00201
참고예 42-1의 수법으로 얻은 화합물(0.28g)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL) 용액에 N-메톡시메탄아민 염산염(0.23mg), WSC·HCl(0.45g), HOBt·H2O(0.36g), 트리에틸아민(0.83mL)을 가하여, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제하여, 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00202
참고예 42-3
5-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
Figure pct00203
참고예 42-2의 수법으로 얻은 화합물(90mg)의 테트라히드로푸란(2.0mL) 용액에, 빙냉하에서 3.0mol/L-메틸마그네슘 브롬화물-디에틸에테르 용액(0.20mL)을 가하여, 빙냉하에서 2시간 교반 후, 3.0mol/L-메틸마그네슘 브롬화물-디에틸에테르 용액(0.20mL)을 추가하여 2시간 교반하고, 추가로 실온에서 3주간 교반하였다. 빙냉물에 반응액을 가하여, 빙냉하에서 6mol/L-염산 수용액을 가하고 pH2.0 부근으로 조정하여 30분 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=50/50 → 0/100)로 정제하여, 표제 화합물(16mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00204
참고예 42-4
5-(브로모아세틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-온
Figure pct00205
참고예 42-3의 수법으로 얻은 화합물(15mg)의 아세트산(0.30mL) 용액에, 실온에서 브롬(4.0μL)의 아세트산(0.10mL) 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반 후, 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 또한 브롬(2.0μL)의 아세트산(0.10mL) 용액을 추가하고 추가로 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 방냉 후, 감압하 농축, 건조하여, 표제 화합물(21mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00206
참고예 43-1
5-(1-에톡시에테닐)-N-메틸피라진-2-카르복사미드
Figure pct00207
5-클로로-N-메틸피라진-2-카르복사미드(0.25g)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL) 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(0.53mL)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(55mg)를 가하여, 100℃에서 3시간 교반 후, 실온까지 방냉하여, 반응액을 감압하 농축하고, 톨루엔 공비하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=70/30 → 40/60)로 정제하여, 표제 화합물(0.23g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00208
참고예 43-2
5-아세틸-N-메틸피라진-2-카르복사미드
Figure pct00209
참고예 43-1의 수법으로 얻은 화합물(0.23g)의 아세톤(3.0mL) 용액에 1.0mol/L-염산 수용액(0.70mL)을 가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 분별, 건조함으로써, 표제 화합물(0.23g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00210
참고예 43-3
5-(브로모아세틸)-N-메틸피라진-2-카르복사미드 브롬화수소산염
Figure pct00211
참고예 43-2의 수법으로 얻은 화합물(0.20g)의 아세트산(1.6mL) 용액에 실온에서 브롬(59μL)의 아세트산(0.60mL) 용액을 적하하고, 80℃에서 1.5시간 교반 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과 분별, 건조함으로써, 표제 화합물(0.22g)을 황토색 고체로서 얻었다.
Figure pct00212
참고예 44-1
5-아세틸-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure pct00213
특허(PCT Int. Appl., 2011045258, 21 Apr 2011) 기재의 방법으로 얻어진 5-브로모-N,2-디메틸벤즈아미드(0.43g)의 N,N-디메틸포름아미드(4.3mL) 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(0.71mL)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(67mg)를 가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 불용물을 셀라이트 여과로 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=70/30 → 49/51)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물(0.57g)의 아세톤(8.0mL) 용액에 1.0mol/L-염산 수용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거 후, 건조하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=60/40 → 25/75)로 정제하여, 표제 화합물(0.22g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00214
참고예 44-2
5-(브로모아세틸)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure pct00215
참고예 44-1의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 클로로포름(2.0mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.10mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.11mL)를 빙냉하에서 가하여, 1시간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.10g)를 가하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=60/40 → 15/85)로 정제하여, 표제 화합물(70mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00216
참고예 45
4-(클로로메틸)-2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸
Figure pct00217
참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.48g)의 2-프로판올(5.0mL) 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온(0.27g)을 가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 방냉 후, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하여, 표제 화합물(0.42g)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00218
참고예 46
2-브로모-1-(3,5-디메틸피라진-2-일)에타논
Figure pct00219
1-(3,5-디메틸피라진-2-일)에타논(41mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(54μL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(59μL)를 빙냉하에서 가하여, 1시간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(53mg)를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 67/33)로 정제하여, 표제 화합물(35mg)을 조 생성물로서 얻었다.
Figure pct00220
참고예 47-1
4-{[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00221
참고예 45의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 아세톤(2.0mL) 용액에 4-히드록시-N-메틸벤즈아미드(51mg), 탄산칼륨(0.10g)을 가하여, 실온에서 4시간 교반 후, 5시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(9.1mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00222
참고예 47-2
4-{[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일]메톡시}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00223
참고예 47-1의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 50％ 에탄올 수용액(2.0mL)에 염화암모늄(16mg), 철분(17mg)을 가하여, 2시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(32mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00224
참고예 48-1
메틸2-아세틸-5-메틸벤조에이트
Figure pct00225
메틸2-브로모-5-메틸벤조에이트(752mg)의 N,N-디메틸포름아미드(8.5mL) 용액에 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난(1.22mL)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(115.1mg)를 가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세톤(10mL) 및 1mol/L-염산 수용액(3.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 클로로포름을 이용하여 2회 추출 조작을 행하였다. 유기층을 상 분리기를 이용하여 수층을 분리하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=86/14 → 65/35)로 정제하여, 표제 화합물(0.49g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00226
참고예 48-2
메틸2-(브로모아세틸)-5-메틸벤조에이트
Figure pct00227
참고예 48-1의 수법으로 얻은 화합물(0.48g)의 클로로포름(7.3mL) 용액에 질소 분위기하, 2,6-루티딘(0.50mL), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트(0.55mL)를 빙냉하에서 가하여, 1시간 교반하였다. 그 후, N-브로모숙신이미드(0.50g)를 가하여, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 10분간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=88/12 → 67/33)로 정제하여, 표제 화합물(0.59g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00228
참고예 49-1
메틸4-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]벤조에이트 브롬화수소산염
Figure pct00229
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(8.30g)의 2-프로판올(180mL) 용액에 메틸4-(브로모아세틸)벤조에이트(9.51g)를 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 2-프로판올로 세정함으로써 표제 화합물(12.94g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00230
참고예 49-2
4-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]벤조산
Figure pct00231
참고예 49-1의 수법으로 얻은 화합물(12.91g)의 메탄올(100mL) 용액에 수산화나트륨 수용액(42.2mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 50℃에서 1시간 교반하였다. 테트라히드로푸란(70mL)을 더 가하여, 70℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 1mol/L-염산 수용액을 가하여 석출한 결정을 여과 취출함으로써 표제 화합물(10.69g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00232
참고예 49-3
4-[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00233
참고예 49-2의 수법으로 얻은 화합물(11.59g)의 N,N-디메틸포름아미드(150mL) 용액에 메틸아민 염산염(2.34g), 디이소프로필에틸아민(27.48mL)을 가하고, 실온에서 5분간 교반한 후, HATU(14.36g)를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 3회 추출 조작을 행하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 87/13, 및 NH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 87/13)를 이용하여 정제하여, 표제 화합물(11.64g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00234
참고예 49-4
4-[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일]-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00235
참고예 49-3의 수법으로 얻은 화합물(11.64g)의 에탄올 용액(466mL)에 수산화팔라듐(3.88g)을 가하여, 수소 가스 분위기하, 실온에서 16시간 교반 후, 수산화팔라듐을 교환하여 추가로 18시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별 후, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 에탄올로 정석함으로써 표제 화합물(2.88g)을 백색 결정으로서 얻었다. 추가로 모액을 농축한 후, 디이소프로필에테르로 고화시킴으로써, 표제 화합물(5.15g)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00236
참고예 50-1
프로판-2-일[2-(2,5-디메틸-4-니트로벤질)-1,3-티아졸-4-일]카르바메이트
Figure pct00237
(A) 참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(50mg)과 프로판-2-일(클로로아세틸)카르바메이트(60mg)에 2-프로판올(1.0mL)을 가하여, 질소 분위기하, 1시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 프로판-2-일(클로로아세틸)카르바메이트(40mg)를 가하여, 1시간 10분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 프로판-2-일(클로로아세틸)카르바메이트(20mg)를 가하여, 50분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다.
(B) 참고예 1-2의 수법으로 얻은 화합물(0.50g) 및 프로판-2-일(클로로아세틸)카르바메이트(0.60g)에 2-프로판올(5.0mL)을 가하여, 질소 분위기하, 1시간 35분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 프로판-2-일(클로로아세틸)카르바메이트(0.40g)를 가하여, 1시간 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. (A)와 (B)의 반응 혼합물을 합하여, 유기층을 분취하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물(0.60g)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00238
참고예 50-2
프로판-2-일[2-(4-아미노-2,5-디메틸벤질)-1,3-티아졸-4-일]카르바메이트
Figure pct00239
참고예 50-1에서 얻은 화합물(0.60g), 염화암모늄(0.92g), 철분(0.48g)에 80％ 에탄올 수용액(6.0mL)을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하였다. 불용물을 여과 분별하여, 유기층을 분취하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(0.45g)을 희미한 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
실시예 1
2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-N-[(E)-피롤리딘-1-일메틸리덴]아닐린
Figure pct00241
참고예 2-2의 수법으로 얻은 화합물(0.15g)에 오르토포름산트리에틸(2.0mL) 및 (+)-CSA(11mg)를 가하여, 100℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물에 실온에서 클로로포름(2.0mL) 및 피롤리딘(0.12μL)을 가하여, 실온에서 80시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 LC-분취로 정제한 후, 동결 건조하였다. 얻어진 고형물에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 가하여, 상 분리기에서 유기층을 분리하고, 감압하 농축하여, 표제 화합물(34mg)을 적갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00242
실시예 2
N'-(4-{[4-(5-tert-부틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00243
N-에틸-N-메틸포름아미드(0.40g)의 클로로포름(10mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(0.39mL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 3-5의 수법으로 얻은 화합물(1.2g)의 클로로포름(10mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제한 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸을 가한 후, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가하여, 석출한 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(0.71g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00244
실시예 3
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00245
N-에틸-N-메틸포름아미드(60mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(59μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 2-2의 수법으로 얻은 화합물(0.15g)의 클로로포름(2.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 2mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하여 중화한 후, 유기층을 분취하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=80/20 → 20/80)로 정제하였다. 얻어진 담도색 유상물(43mg)의 아세트산에틸(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 석출한 고형물을 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정하여, 표제 화합물(38mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
실시예 4
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피라진-2-일]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00247
N-에틸-N-메틸포름아미드(26mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(25μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 4-5의 수법으로 얻은 화합물(85mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸을 가하여, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(79mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00248
실시예 5
4-(4-클로로페닐)-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-5-카르복실산메틸 2염산염
Figure pct00249
N-에틸-N-메틸포름아미드(27mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(26μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 5-3의 수법으로 얻은 화합물(85mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제한 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸을 가하여, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 황색 고체에 메탄올을 가하여, 2mol/L-염화수소-메탄올 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(46mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00250
실시예 6
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실산메틸 2염산염
Figure pct00251
N-에틸-N-메틸포름아미드(92mg)의 클로로포름(2.5mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(90μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 6-3의 수법으로 얻은 화합물(0.28g)의 클로로포름(2.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물에 메탄올을 가하여, 2mol/L-염화수소-메탄올 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(16mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00252
실시예 7
메틸N-{(E)-[(2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)이미노]메틸}-N-메틸글리시네이트
Figure pct00253
메틸N-포르밀-N-메틸글리시네이트(0.12g)의 클로로포름(6.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(79μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 2-2의 수법으로 얻은 화합물(0.26g)의 클로로포름(2.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 1시간 교반하고, 클로로포름으로 추출하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 30/70) 및 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=66/34)로 정제한 후, 추가로 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(9.0mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00254
실시예 8
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복실산
Figure pct00255
실시예 6의 수법으로 얻은 화합물(0.15g)의 물/테트라히드로푸란=1/1(2.0mL) 용액에 수산화리튬 일수화물(0.13g)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 1mol/L-염산 수용액에 가하여, 석출한 고형물을 여과 취출함으로써, 표제 화합물(19mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00256
실시예 9
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00257
참고예 7-3의 수법으로 얻은 화합물(93mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 30분간 교반하고, 클로로포름으로 추출하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(28mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00258
실시예 10
tert-부틸N-{(E)-[(2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)이미노]메틸}-N-메틸글리시네이트
Figure pct00259
참고예 8의 수법으로 얻은 화합물(0.32g)의 클로로포름(6.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(0.16mL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 2-2의 수법으로 얻은 화합물(0.38g)의 클로로포름(2.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 1시간 교반하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 80/20)로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00260
실시예 11
N-{(E)-[(2,5-디메틸-4-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)이미노]메틸}-N-메틸글리신 염산염
Figure pct00261
실시예 10의 수법으로 얻은 화합물(29mg)의 1,4-디옥산(0.30mL) 용액에 4mol/L-염화수소-1,4-디옥산(2.0mL)을 가하여, 70℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 반응액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르 및 메탄올을 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(18mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00262
실시예 12
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00263
N-에틸-N-메틸포름아미드(25mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(25μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 6-8의 수법으로 얻은 화합물(73mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제하여, 표제 화합물(38mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00264
실시예 13
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-메틸-4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-5-카르복사미드
Figure pct00265
N-에틸-N-메틸포름아미드(31mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(31μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 6-6의 수법으로 얻은 화합물(92mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제하여, 표제 화합물(47mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00266
실시예 14
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤조산메틸 2염산염
Figure pct00267
N-에틸-N-메틸포름아미드(10mg)의 클로로포름(0.5mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(10μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 9-2의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 클로로포름(1.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 3시간 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물(11mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(13mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00268
실시예 15
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤조산
Figure pct00269
실시예 14의 수법으로 얻은 화합물(0.13g)의 물/테트라히드로푸란=1/1(3.0mL) 용액에 수산화리튬 일수화물(19mg)을 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L-염산 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(0.12g)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00270
실시예 16
N'-(2,5-디메틸-4-{[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00271
N-에틸-N-메틸포름아미드(14mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(14μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 10-3의 수법으로 얻은 화합물(38mg)의 클로로포름(1.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(22mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00272
실시예 17
N'-(4-{[4-(4-tert-부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00273
N-에틸-N-메틸포름아미드(32mg)의 클로로포름(1.5mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(50μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 11-2의 수법으로 얻은 화합물(0.13g)의 클로로포름(2.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 80/20)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물(86mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(83mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00274
실시예 18
N'-(4-{[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00275
N-에틸-N-메틸포름아미드(31mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(30μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 9-5의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 클로로포름(3.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 75/25)로 정제하였다. 얻어진 유상물(11mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(14mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00276
실시예 19
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(페닐카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00277
N-에틸-N-메틸포름아미드(33mg)의 클로로포름(1.5mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(30μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 12-2의 수법으로 얻은 화합물(81mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 80/20)로 정제하였다. 얻어진 담갈색 유상물(58mg)의 아세트산에틸(1.0mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(42mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00278
실시예 20
N'-{4-[(5-tert-부틸-2,4'-비-1,3-티아졸-2'-일)메틸]-2,5-디메틸페닐}-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00279
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(35mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에, 참고예 13-3의 수법으로 얻은 화합물(50mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로써 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 및 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(22mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00280
실시예 21
N-에틸-N'-(4-{[4-(5-플루오로피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-메틸이미드포름아미드 3염산염
Figure pct00281
N-에틸-N-메틸포름아미드(67mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(30μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 14-3의 수법으로 얻은 화합물(81mg)의 클로로포름(4.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 6시간 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 50/50)로 2회 정제하였다. 얻어진 유상물(30mg)의 아세트산에틸(1.0mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 헥산을 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(29mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00282
실시예 22
N'-(4-{[4-(6-tert-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00283
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(31mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 15의 수법으로 얻은 화합물(40mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 석출한 고형물을 여과 취출하여, 얻어진 황색 고체에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물(5.5mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00284
실시예 23
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00285
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 2-브로모-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-에타논(32mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반 후, 실온에서 밤새 방치하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올=91/9)로 정제하였다. 얻어진 오렌지색 유상물의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(14mg)을 엷은 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00286
실시예 24
N-tert-부틸-4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤즈아미드 2염산염
Figure pct00287
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 tert-부틸아민(80μL), WSC·HCl(72mg), HOBt·H2O(57mg), 트리에틸아민(0.10mL)을 가하여, 실온에서 48시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 50/50)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(54mg)의 아세트산에틸(1.0mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(61mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00288
실시예 25
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-페닐-5-(페닐카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00289
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(25mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2-브로모-1,3-디페닐프로판-1,3-디온(29mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제한 후, 추가로 (OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9) 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 및 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(23mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00290
실시예 26
N-에틸-N'-(4-{[4-(5-메톡시피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-메틸이미드포름아미드 브롬화수소산염
Figure pct00291
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 16의 수법으로 얻은 화합물(26mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 석출한 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(14mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00292
실시예 27
N'-[4-({4-[(4-클로로페닐)카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2,5-디메틸페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 브롬화수소산염
Figure pct00293
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(35mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 1-(4-클로로페닐)프로판-1,2-디온(46mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물에 2-프로판올/디에틸에테르=1/10을 가하고, 석출한 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(35mg)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00294
실시예 28
N-에틸-N'-{4-[(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,5-디메틸페닐}-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00295
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 1-브로모-2-부타논(17mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=75/25)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물(14mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(17mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00296
실시예 29
N'-{4-[(4-tert-부틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,5-디메틸페닐}-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00297
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 1-브로모-3,3-디메틸-2-부타논(20mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=75/25)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(17mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00298
실시예 30
N'-{2,5-디메틸-4-[(4-{[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00299
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 3-클로로-1-((4-메틸페닐)술포닐)아세톤(28mg)을 가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(17mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00300
실시예 31
{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}카르밤산에틸 2염산염
Figure pct00301
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 에틸N-(2-클로로아세틸)카르바메이트(19mg)를 가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=50/50)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(4.0mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00302
실시예 32
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(프로판-2-일옥시)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00303
N-에틸-N-메틸포름아미드(22mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(20μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 17-2의 수법으로 얻은 화합물(49mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 실온에서 30분 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=66/34)로 정제한 후, 추가로 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(15mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00304
실시예 33
N'-(4-{[5-(2,2-디메틸프로파노일)-4-페닐-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00305
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(25mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에, 2-브로모-4,4-디메틸-1-페닐-펜탄-1,3-디온(27mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제한 후, 추가로 (NH형 실리카겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25) 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 및 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(11mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00306
실시예 34
아세트산{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}메틸 2염산염
Figure pct00307
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(28mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 1-아세톡시-3-클로로아세톤(13μL)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 75/25)로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 및 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(31mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00308
실시예 35
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸
Figure pct00309
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(69mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 브로모피루브산에틸(51mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(68mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00310
실시예 36
N'-{2,5-디메틸-4-[(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 브롬화수소산염
Figure pct00311
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(43mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 18의 수법으로 얻은 화합물(72mg)을 가하여, 80℃에서 3시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물에 2-프로판올/디에틸에테르=1/12를 가하여, 석출한 고형물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물(48mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00312
실시예 37
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(5-메틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00313
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(32mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 참고예 19의 수법으로 얻은 화합물(39mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반 후, 실온까지 방냉하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔류물에 2-프로판올/디에틸에테르=1/12를 가하여, 석출한 고형물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 갈색 고체를 LC-분취로 정제하였다. 얻어진 갈색 유상물(28mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(31mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00314
실시예 38
N'-[4-({4-[(4-클로로페닐)(히드록시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2,5-디메틸페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00315
실시예 27의 수법으로 얻은 화합물(24mg)의 메탄올(1.0mL) 용액에 빙냉하, 수소화붕소나트륨(1.0mg)을 가하여, 빙냉하에서 45분간 교반 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 얻어진 잔류물을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(4.0mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00316
실시예 39
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실산
Figure pct00317
실시예 35의 수법으로 얻은 화합물(28mg)의 물/테트라히드로푸란=1/1(2.0mL) 용액에 수산화리튬 일수화물(4.9mg)을 가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액에 1mol/L-염산 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출한 후의 수층을 합성 흡착제(HP-20)를 이용하여 정제하여, 표제 화합물(29mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00318
실시예 40
N-에틸-N'-(4-{[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00319
실시예 34에서의 수법으로 얻은 화합물(20mg)의 메탄올(1.0mL) 용액에 빙냉하에서 28％ 나트륨메톡시드-메탄올 용액(31mg)을 가하여, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 황색 유상물에 아세트산에틸 및 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(13mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00320
실시예 41
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸벤즈아미드
실시예 42
N-에틸-4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00321
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물(76mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에 메틸아민 염산염(35mg), WSC·HCl(54mg), HOBt·H2O(43mg), 트리에틸아민(80μL)을 가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올=91/9) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 0/100)로 정제한 후, 추가로 LC-분취로 정제하여, 실시예 41(10mg)을 백색 고체로서 얻었다. 또한 실시예 42(4mg)를 담황색 유상물로서 얻었다.
실시예 41
실시예 42
Figure pct00323
실시예 43
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-(프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염
Figure pct00324
실시예 39에서의 수법으로 얻은 화합물(31mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에 2-프로필아민(10μL), N,N-디이소프로필에틸아민(80μL)을 가한 후, HATU(42mg)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(18mg)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00325
실시예 44
N-벤질-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염
Figure pct00326
실시예 39의 수법으로 얻은 화합물(28mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL) 용액에 벤질아민(10μL), N,N-디이소프로필에틸아민(70μL)을 가한 후, HATU(38mg)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 60/40)로 정제한 후, 추가로 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸=66/34)로 정제하였다. 얻어진 무색 유상물(9.0mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(10mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00327
실시예 45
N'-{4-[(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)메틸]-2,5-디메틸페닐}-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00328
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(26mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2- 브로모-1-시클로프로필에탄-1-온(16mg)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(22mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(25mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00329
실시예 46
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00330
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(23mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤(17mg)을 가하여, 80℃에서 8시간 교반하였다. 그 후, p-톨루엔술폰산 일수화물을 촉매량 가하여, 80℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=97/3 → 80/20)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(15mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(17mg)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00331
실시예 47
N'-(2,5-디메틸-6-{[4-(4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피리딘-3-일)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00332
N-에틸-N-메틸포름아미드(11mg)의 클로로포름(0.5mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(10μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 20-7의 수법으로 얻은 화합물(25mg)의 클로로포름(0.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(22mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00333
실시예 48
N'-[4-(4,4'-비-1,3-티아졸-2-일메틸)-2,5-디메틸페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00334
N-에틸-N-메틸포름아미드(40mg)의 에틸에테르(1.0mL) 용액에 실온에서 염화포스포릴(30μL)을 가하여, 질소 분위기하, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 상층을 제거하고, 하층에 에틸에테르를 가하여, 상층을 제거하는 조작을 3회 행하였다. 얻어진 유상물에 실온에서 에틸에테르 1mL 및 참고예 21-4의 수법으로 얻은 화합물(50mg)을 가하여, 질소 분위기하, 실온에서 2시간 20분 교반하여, 가열 환류하 2시간 15분 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 밤새 방치하였다. 물을 가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH9로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 아세트산에틸(1mL), 4.9mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(0.1mL) 및 에탄올을 가하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 엷은 갈색 고체의 표제 화합물(35mg)을 얻었다.
Figure pct00335
실시예 49
N'-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00336
참고예 22의 수법으로 얻은 화합물(0.10g)의 피리딘(1.0mL) 용액에 실온에서 N-에틸-N-메틸포름아미드(70μL) 및 메실클로라이드(30μL)를 가하여, 60 내지 70℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 메실클로라이드(30μL)를 가하여, 70 내지 80℃에서 20분간 교반하고, N-에틸-N-메틸포름아미드(0.14mL) 및 메실클로라이드(0.12mL)를 가하여, 동 온도에서 2시간 10분 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 물 및 에틸에테르 20mL를 가하여, 탄산수소나트륨으로 pH8로 조정하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 탄산칼륨으로 pH9로 조정하여, 에틸에테르로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합하여, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에틸에테르, 4mol/l-염화수소-디옥산(0.15mL) 및 아세트산에틸을 가하여, 고형물을 여과 취출하였다. 물 및 에틸에테르를 가하여, 수층을 탄산칼륨으로 포화하고, 유기층을 분취하여, 수층을 에틸에테르로 추출하였다. 유기층 및 추출액을 합하여, 무수 황산마그네슘 및 활성탄(20mg)을 가하고, 30분간 방치하여, 불용물을 여과 제거하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 4mol/L-염화수소-디옥산(0.15mL)을 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 갈색 고체의 표제 화합물(65mg)을 얻었다.
Figure pct00337
실시예 50
N'-{2,5-디메틸-4-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]페닐}-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00338
참고예 23의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 2와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00339
실시예 51
N'-(4-{[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00340
참고예 24의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 2와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00341
실시예 52
N-시클로헥실-2-{[5-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-3,6-디메틸피리딘-2-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 2염산염
Figure pct00342
N-에틸-N-메틸포름아미드(38mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(40μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 25-3의 수법으로 얻은 화합물(99mg)의 클로로포름(4.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 50/50)로 정제하였다. 얻어진 오렌지색 거품상물(63mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(70mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00343
실시예 53
N'-(2,5-디메틸-6-{[4-(피페리딘-1-일카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}피리딘-3-일)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00344
N-에틸-N-메틸포름아미드(35mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액에, 질소 분위기하, 염화옥살릴(30μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 26-2의 수법으로 얻은 화합물(88mg)의 클로로포름(3.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 50/50)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물(58mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(57mg)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00345
실시예 54
N-에틸-N'-(4-{[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00346
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에타논(26mg)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 갈색 유상물(39mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(46mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00347
실시예 55
N-에틸-N'-(4-{[4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-메틸이미드포름아미드 브롬화수소산염
Figure pct00348
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(26mg)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 석출한 고체를 여과 분별함으로써, 표제 화합물(27mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00349
실시예 56
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00350
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(30mg)을 가하여, 80℃에서 45분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(35mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00351
실시예 57
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00352
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 27의 수법으로 얻은 화합물(24mg)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 50/50)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(38mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(45mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00353
실시예 58
N'-(4-{[4-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 브롬화수소산염
Figure pct00354
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 28의 수법으로 얻은 화합물(28mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 석출한 고체를 여과 분별함으로써, 표제 화합물(41mg)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00355
실시예 59
N-에틸-N'-(4-{[4-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00356
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 29의 수법으로 얻은 화합물(26mg)을 가하여, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 오렌지색 유상물(33mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(36mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00357
실시예 60
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[(4-메틸페녹시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00358
N-에틸-N-메틸포름아미드(8.2mg)의 클로로포름(0.5mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(7.1μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 30-5의 수법으로 얻은 화합물(20mg)의 클로로포름(0.5mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=100/0 → 91/9)로 정제한 후, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(6.5mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00359
실시예 61
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(5-메틸피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00360
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 특허(WO2008/116665)에 기재된 방법으로 얻어진 2-브로모-1-(5-메틸피리딘-2-일)에타논(24mg)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=90/10 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 오렌지색 유상물(35mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(40mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00361
실시예 62
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(5-메틸피리미딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00362
N-에틸-N-메틸포름아미드(16mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(20μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 31-3의 수법으로 얻은 화합물(39mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 80/20)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물에 아세트산에틸(0.5mL)을 가하고, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(14mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00363
실시예 63
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[(프로판-2-일옥시)메틸]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00364
N-에틸-N-메틸포름아미드(35mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(30μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 32-2의 수법으로 얻은 화합물(73mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물에 아세트산에틸(0.50mL)을 가하고, 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가한 후, 감압하 농축하여, 표제 화합물(70mg)을 무색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00365
실시예 64
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(3-메틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00366
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(25mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 33의 수법으로 얻은 (38mg)를 가하여, 80℃에서 45분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(35mg)의 아세트산에틸(0.5mL), 메탄올 용액(0.5mL)에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(41mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00367
실시예 65
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00368
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2-브로모-1-(피라진-2-일)에타논 브롬화수소산염(32mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 60/40)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(30mg)의 아세트산에틸(0.5mL), 메탄올 용액(0.5mL)에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(35mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00369
실시예 66
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(6-메틸피리다진-3-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00370
N-에틸-N-메틸포름아미드(31mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(30μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 34-3의 수법으로 얻은 화합물(73mg)의 클로로포름(4.0mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 70/30)로 정제하여, 표제 화합물(47mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00371
실시예 67
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00372
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(25mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 참고예 35의 수법으로 얻은 화합물(85mg)을 가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 83/17) 및 분취용 실리카 겔 박층 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제한 후, 추가로 LC-분취로 정제하였다. 얻어진 담갈색 거품상물(26mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(24mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00373
실시예 68
N-에틸-N'-[4-({4-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2,5-디메틸페닐]-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00374
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(60mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 참고예 36의 수법으로 얻은 화합물(141mg)을 가하여, 80℃에서 90분간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 0/100으로부터 클로로포름/메탄올=92/8)로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(104mg)의 아세트산에틸(1.0mL), 메탄올 용액(1.0mL)에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(78mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00375
실시예 69
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸벤젠술폰아미드 브롬화수소산염
Figure pct00376
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 특허(U.S.2007/0049620)에 기재된 방법으로 얻어진 4-(브로모아세틸)-N-메틸벤젠술폰아미드(57mg)를 가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 분별함으로써, 표제 화합물(40mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00377
실시예 70
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00378
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 1-메틸피페라진(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 0/100)로 정제하였다. 얻어진 담황색 유상물(29mg)의 아세트산에틸(2.0mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 10분간 교반하고, 디에틸에테르(4.0mL)를 가하여 석출한 검상 고체를 여과 분별, 건조하여, 표제 화합물(27mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00379
실시예 71
N-시클로헥실-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염
Figure pct00380
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 N-메틸시클로헥산아민(14μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 LC-분취로 정제하였다. 얻어진 황색 유상물(34mg)의 아세트산에틸(2.0mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(2.0mL)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출한 검상 고체를 여과 분별, 건조하여, 표제 화합물(33mg)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00381
실시예 72
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 2염산염
Figure pct00382
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(34mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에, 참고예 38-3의 수법으로 얻은 화합물(28mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 담황색 고체(31mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(33mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00383
실시예 73
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 3염산염
Figure pct00384
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(2.0mL) 용액에 특허(U.S.2007/0049620)에 기재된 방법으로 얻어진 2-브로모-1-(1-메틸피페리딘-4-일)에타논(50mg)을 가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=95/5 → 70/30)로 정제하였다. 얻어진 오렌지색 유상물(30mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에 4mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액(1.0mL)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 표제 화합물(38mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00385
실시예 74
N-시클로펜틸-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00386
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 시클로펜탄아민(11μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(36mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00387
실시예 75
N-시클로부틸-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00388
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 시클로부탄아민(9.3μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00389
실시예 76
N-tert-부틸-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00390
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 2-메틸프로판-2-아민(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00391
실시예 77
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00392
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 1-(5-메틸피라진-2-일)메탄아민(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(22mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00393
실시예 78
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-(2-페닐에틸)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00394
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에, 2-페닐에탄아민(14μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(39mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00395
실시예 79
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-[2-(피라진-2-일)에틸]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00396
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 2-(피라진-2-일)에탄아민(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(87μL)을 가한 후, HATU(45mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(48mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00397
실시예 80
N-에틸-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00398
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(41mg)의 1-메틸-2-피롤리돈(2.0mL) 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(21mg)을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후에, 피라진-2-아민(14mg)을 가하고, 실온에서 1시간, 100℃에서 3.5시간 교반 후, 실온에서 밤새 교반하고, 추가로 100℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(2.5mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00399
실시예 81
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00400
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 2-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에타논(56mg)을 가하고, 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 90/10)로 정제하여, 표제 화합물(36mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00401
실시예 82
3-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00402
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 39의 수법으로 얻은 화합물(65mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=65/35 → 12/88)로 정제하여, 표제 화합물(40mg)을 담도색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00403
실시예 83
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-(펜탄-3-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00404
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 펜탄-3-아민(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(85μL)을 가한 후, HATU(44mg)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(39mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00405
실시예 84
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-(2-메틸프로필)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00406
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 2-메틸프로판-1-아민(11μL), N,N-디이소프로필에틸아민(85μL)을 가한 후, HATU(44mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(32mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00407
실시예 85
N-(2,2-디메틸프로필)-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00408
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 2,2-디메틸프로판-1-아민(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(85μL)을 가한 후, HATU(44mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(42mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00409
실시예 86
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-(2-메틸부탄-2-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드
Figure pct00410
참고예 37의 수법으로 얻은 화합물(40mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 용액에 2-메틸부탄-2-아민(12μL), N,N-디이소프로필에틸아민(85μL)을 가한 후, HATU(44mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(40mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00411
실시예 87
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸시클로헥산카르복사미드
Figure pct00412
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(60mg)의 2-프로판올(4.0mL) 용액에 참고예 40의 수법으로 얻은 화합물(0.11g)을 가하여, 70℃에서 1시간 교반 후, 실온까지 방냉하여, 반응액을 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(33mg)을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00413
실시예 88
2-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00414
참고예 41의 수법으로 얻은 화합물(88mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0mL) 용액에 메틸아민 염산염(13mg), N,N-디이소프로필에틸아민(0.16mL)을 가한 후, HATU(82mg)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(33mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00415
실시예 89
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00416
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(26mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 42-4의 수법으로 얻은 화합물(22mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 97/3)로 정제한 후, 추가로 LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(19mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Figure pct00417
실시예 90
5-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-메틸피라진-2-카르복사미드
Figure pct00418
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 2-프로판올(1.0mL) 용액에 참고예 43-3의 수법으로 얻은 화합물(46mg)을 가하여, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(38mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00419
실시예 91
5-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure pct00420
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(78mg)의 2-프로판올(4.0mL) 용액에 참고예 44-2의 수법으로 얻은 화합물(70mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기에서 유기층을 분리하여, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=99/1 → 89/11)로 정제하여, 표제 화합물(103mg)을 담황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00421
실시예 92
N'-(4-{[4-(3,5-디메틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00422
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(18mg)의 2-프로판올(3.0mL) 용액에 참고예 46의 수법으로 얻은 화합물(14mg)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, LC-분취로 정제하여, 표제 화합물(13mg)을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00423
실시예 93
4-({2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}메톡시)-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00424
N-에틸-N-메틸포름아미드(12mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액에 질소 분위기하, 염화옥살릴(10μL)을 가하여, 실온에서 10분 교반 후, 참고예 47-2의 수법으로 얻은 화합물(32mg)의 클로로포름(0.50mL) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(NH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=100/0 → 66/34)로 정제하여, 표제 화합물(16mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00425
실시예 94
메틸2-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-5-메틸벤조에이트
Figure pct00426
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물(221mg)의 2-프로판올(5mL) 용액에 참고예 48-2의 수법으로 얻은 화합물(200mg)을 가하여, 80℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 10분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하여, 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 헥산/아세트산에틸의 경사 용리=67/33 → 0/100 및 클로로포름/메탄올=90/10)로 정제하여, 표제 화합물(217mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00427
실시예 95
4-[2-(2,5-디메틸-4-{[(E)-(메틸아미노)메틸리덴]아미노}벤질)-1,3-티아졸-4-일]-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00428
참고예 49-4의 수법으로 얻은 화합물(30mg)의 N-메틸포름아미드(1.0mL) 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(19.4mg)를 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 수산화나트륨 용액에 가하여 중화한 후, 클로로포름을 이용하여 추출하고, 상 분리기를 이용하여 수층을 분리하여, 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 LC-분취로 정제한 후, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(OH형 실리카 겔; 클로로포름/메탄올의 경사 용리=95/5 → 50/50)로 정제하여, 표제 화합물(24mg)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00429
실시예 96
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염
Figure pct00430
실시예 39의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 43과 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00431
실시예 97
시클로헥실{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}카르바메이트 염산염
Figure pct00432
참고예 1-5의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 31과 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 98
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N-(프로판-2-일)벤즈아미드
Figure pct00434
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00435
실시예 99
N-(2,2-디메틸프로필)-4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤즈아미드
Figure pct00436
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00437
실시예 100
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}-N,N-디메틸벤즈아미드 염산염
Figure pct00438
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 마찬가지의 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00439
실시예 101
N'-[4-({4-[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)-2,5-디메틸페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00440
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00441
실시예 102
프로판-2-일{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}카르바메이트
Figure pct00442
참고예 50-2의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 2와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00443
실시예 103
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00444
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00445
실시예 104
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[4-(피페리딘-1-일카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00446
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00447
실시예 105
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(5-메틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-에틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00448
참고예 3-5와 동일한 수법으로 얻은 화합물(50mg)의 N-포르밀에틸아민(1.0 mL) 현탁액에 p-톨루엔술포닐클로라이드(37mg)를 가하여, 실온에서 13시간 15분간, 75℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=5/1)으로 정제하였다. 얻어진 유상물에 아세트산에틸 및 디에틸에테르를 가하고, 4.9mol/L-염화수소-아세트산에틸 용액을 가한 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 가하고, 고형물을 여과 취출하여, 표제 화합물(31mg)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00449
실시예 106
4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤즈아미드
Figure pct00450
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00451
실시예 107
N-에틸-4-{2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-1,3-티아졸-4-일}벤즈아미드
Figure pct00452
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00453
실시예 108
N'-(4-{[4-(tert-부톡시메틸)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-2,5-디메틸페닐)-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00454
실시예 40의 수법으로 얻은 화합물(56mg)에 95％ 아세토니트릴 수용액(1.1mL)을 가하여, 질소 분위기 및 차광하, tert-부틸브로마이드(81μL) 및 산화은(I)(82mg)을 가하여, 6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하여, 불필요물을 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아수=50/1/0.1), 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(35％ 아세토니트릴/0.05M 인산-인산칼륨 완충액(pH3))로 순차 정제하여, 표제 화합물(0.38mg)을 황색 거품상물로서 얻었다.
Figure pct00455
실시예 109
2-[4-({(E)-[에틸(메틸)아미노]메틸리덴}아미노)-2,5-디메틸벤질]-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3-티아졸-4-카르복사미드 염산염
Figure pct00456
실시예 39의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 43과 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00457
실시예 110
N'-[2,5-디메틸-4-({4-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}메틸)페닐]-N-에틸-N-메틸이미드포름아미드 염산염
Figure pct00458
실시예 15의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 24와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00459
실시예 111
N'-(2,5-디메틸-4-{[4-(5-메틸피라진-2-일)-1,3-티아졸-2-일]메틸}페닐)-N-메틸이미드포름아미드
Figure pct00460
참고예 3-5의 수법으로 얻은 화합물로부터 실시예 105와 동일한 수법에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00461
시험예
진균의 피검 물질에 대한 감수성 시험은 임상 및 실험 표준 협회(Clinical and Laboratory Standards Institute)법에 준한 미량 액체 희석법에 의해 행하였다. 감수성 시험에 이용하는 배지는 0.165mol/L 모르폴린프로판술폰산(MOPS) 및 50％ 수산화나트륨으로 pH7.0으로 조정한 RPMI1640(RPMI/MOPS)으로 하였다. 피검 물질을 DMSO에 용해하여, 96웰 마이크로 플레이트 상에서 DMSO를 이용하여 2배 단계 희석 후, 96웰 마이크로 플레이트에 1μL씩 분주하였다. 사부로(Sabouraud) 한천 배지에서 35℃ 밤새 배양한 칸디다 알비칸스 TIMM 1623을 멸균 생리 식염액에 현탁하였다. 세포수를 생물 현미경으로 계수하여, 균 현탁액을 RPMI/MOPS에서 희석하여, 접종균액(약 1×103 세포/mL)을 제조하였다. 또는, -80℃로 보존되어 있는 칸디다 알비칸스 TIMM 1623을 RPMI/MOPS에서 희석하여, 접종균액(약 1×103 CFU/mL)을 제조하였다. 5℃로 보존되어 있는 아스퍼질러스 후미가츠스(Aspergillus fumigatus) TIMM 0063을 RPMI/MOPS에서 희석하여, 접종균액(약 1×104 CFU/mL)을 제조하였다. 5℃ 또는 -80℃로 보존되어 있는 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum) NBRC 5467을 RPMI/MOPS에서 희석하여, 접종균액(약 2×103 CFU/mL)을 제조하였다. 접종균액 199μL를 각 웰에 분주하여, 소정 농도의 피검 물질, 배지 및 균체가 포함되는 마이크로 플레이트를 제작하였다. 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질러스 후미가츠스는 35℃에서 2일간 배양하였다. 트리코피톤 루브럼은 35℃에서 4일간 배양하였다. 배양 종료 후, 육안에 의해 MIC 판정을 행하였다. 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질러스 후미가츠스의 MIC는 피검 물질 무첨가의 발육 대조에 비교하여 약 50％의 생육 저해가 보이는 가장 낮은 농도로 하였다. 트리코피톤 루브럼의 MIC는 피검 물질 무첨가의 발육 대조에 비교하여 약 80％의 생육 저해가 보이는 가장 낮은 농도로 하였다. 결과를 표 1 내지 표 3에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00462
[표 2]
Figure pct00463
[표 3-1]
Figure pct00464
[표 3-2]
Figure pct00465
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 병원성 진균에 대하여 항진균 활성을 갖는 점에서, 항진균제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00466

    (식 중,
    A1은 질소 원자, 또는 식 CR6으로 표시되는 기를 나타내고, R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 또는 식 COR7로 표시되는 기를 나타내고, R7은 히드록시기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬기, 아릴기, 또는 식 NR8R9로 표시되는 기를 나타내고,
    R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
    R8 및 R9는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고,
    A2 및 A3은 동일하거나 또는 상이하고, 질소 원자 또는 식 CH로 표시되는 기를 나타내고,
    R1은 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 식 OR10으로 표시되는기, 식 COR11로 표시되는 기, 식 NR12CO2R13으로 표시되는 기, 식 NR14CONR15R16으로 표시되는 기, 식 NR17COR18로 표시되는 기, 식 NR19SO2R20으로 표시되는 기, 또는 식 OCONR21R22로 표시되는 기를 나타내고,
    R10, R13, R15, R16, R21 및 R22는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-6시클로알킬기, 아다만틸기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기를 나타내고,
    R11은 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 아다만틸기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 또는 식 NR23R24로 표시되는 기를 나타내고,
    R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기를 나타내고,
    R12, R14, R17 및 R19는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
    R18 및 R20은 동일하거나 또는 상이하고, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 아다만틸기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기를 나타내고,
    치환기군 1은 할로겐 원자, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 식 -OR25로 표시되는 기, 식 -COR26으로 표시되는 기, 식 -NR27R28로 표시되는 기, 및 식 -SO2R29로 표시되는 기로 이루어지는 군이고,
    R25는 수소 원자, C1 - 6알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 C1 - 6알카노일기를 나타내고,
    R26은 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 또는 식 NR30R31로 표시되는 기를 나타내고,
    R30 및 R31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
    R30 및 R31은 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고,
    R27 및 R28은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
    R29는 C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 또는 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기를 나타내고,
    치환기군 2는 할로겐 원자, 옥소기, 히드록시기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬기, C1-6할로알킬기, 시아노기, C1 - 6알킬술파닐기, C1 - 6알킬술피닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아미노술포닐기, C1 - 6알킬아미노술포닐기, 및 식 COR32로 표시되는 기로 이루어지는 군이고,
    R32는 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 또는 식 NR33R34로 표시되는 기를 나타내고,
    R33 및 R34는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
    R33 및 R34는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기, C1-6할로알킬기 또는 C1 - 6알콕시기를 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 - 6할로알킬기 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고, 상기 C1 - 6알킬기는 히드록시기, 및 식 COR35로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고,
    R35는 히드록시기, C1 - 6알콕시기, 또는 식 NR36R37로 표시되는 기를 나타내고,
    R36 및 R37은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내거나, 또는
    R36 및 R37은 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내고, 또는
    R4 및 R5는 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기를 나타내고, 상기 C1 - 6알킬기는 히드록시기, 및 식 COR35로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또는 R4 및 R5가 결합하는 질소 원자와 일체가 되어 옥소기로 치환되어 있을 수도 있는 포화 복소환을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하고, C1 - 6알킬기인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 질소 원자, 또는 식 CH로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C3 - 6시클로알킬기, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 C1 - 6알킬기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴기, 치환기군 2로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 복소환기, 식 OR10으로 표시되는 기, 식 COR11로 표시되는 기, 또는 식 NR12CO2R13으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 항진균제.
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