KR20100135303A - 시클로펜틸아크릴산아미드 유도체 - Google Patents

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KR20100135303A
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야스미치 후쿠다
요시카즈 아사히나
마사노리 타카도이
마사노리 야마모토
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

혈당 강하 작용을 가지는 화합물을 제공하여 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방에 도움이 되는 것을 목적으로 한다.
일반식(1)
Figure pct00110

(식 중, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 하이드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, C1∼C6의 알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술피닐기, C1∼C6의 알킬술포닐기 또는 C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알킬술포닐기를 나타내고, A는 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.

Description

시클로펜틸아크릴산아미드 유도체{CYCLOPENTYLACRYLIC ACID AMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 글루코키나아제(glucokinase)(이하, GK로 줄이기도 함)의 활성화 물질에 관한 것이다. 또한 본 발명은 GK의 활성화 물질을 유효 성분으로 하는 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
후생 노동성의 2002년 환자조사에서는, 일본의 당뇨병 총 환자수는 228만명이고, 같은 해 이루어진 당뇨병 실태조사에서는 "당뇨병이 강하게 의심되는 사람"과 "당뇨병일 가능성을 부정할 수 없는 사람"을 합하면 1620만명으로 증가하고 있어 문제가 되고 있다.
일본내 시장은, 일본인은 인슐린 분비능이 약하다는 유전적 요인이 있어, 인슐린 분비 부전이 중심이 되고 있다. 그러나 식생활의 서구화로 인해 최근 인슐린 저항성 환자수가 서서히 증가해 오고 있다. 이 때문에 인슐린 분비 부전과 인슐린 저항성 모두에 대해 유효성을 기대할 수 있는 약제가 바람직하다.
글루코오스의 인산화를 촉매하는 글루코키나아제(GK)는 체내 글루코오스 센서로서 기능하고 있으며, 고(高)글루코오스일 때에 인슐린의 분비나 간장에 있어서의 글루코오스 이용을 항진시킨다. 당뇨병 환자는 체내 글루코오스 농도의 항상성이 정상으로 유지되지 않고 있는 상태이므로, GK를 활성화시킴으로써 췌장에서는 글루코오스 농도 의존성의 인슐린 분비를 촉진시키고, 간장에서는 글루코오스 이용의 항진이나 글루코오스 방출의 억제를 일으켜(dual action) 혈당을 저하시킨다(비특허문헌 1∼3). 그러한 이유로, 당뇨병 치료약으로서 인슐린 분비 부전(췌장 작용)과 인슐린 저항성(간장 작용) 양쪽에 효과를 나타내는 GK 활성화 물질을 제공하는 것이 바람직하다.
이러한 GK 활성화 물질로서, 아릴시클로알킬프로피온아미드류(특허문헌 1), 2,3-디치환 트랜스 올레핀계 N-방향족 복소환- 또는 우레이도(ureido)프로피온아미드류(특허문헌 2), 알키닐페닐헤테로 방향환 아미드(특허문헌 3), 히단토인류(특허문헌 4), 치환 페닐아세트아미드류(특허문헌 5), 파라-알킬, 알릴, 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴(카르보닐 또는 술포닐)아민 치환 페닐아미드류(특허문헌 6), 알파-아실 및 알파-헤테로원자 치환 벤젠아세트아미드류(특허문헌 7), 테트라졸릴페닐아세트아미드류(특허문헌 8), 축환(縮環) 헤테로 방향족류(특허문헌 9), 헤테로환 혹은 탄소원의 1개가 치환된 시클로알칸을 가지는 페닐아세트아미드류(특허문헌 10) 등 다양한 아미드 화합물이 알려져 있다(특허문헌 11∼21). 그러나 2개의 불소원자가 시클로펜틸기의 다른 탄소원자에 치환한 구조를 가지는 아크릴산아미드 화합물에 대해서는 개시가 없다.
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Diabetes 45, 223-241(1996) Diabetes 41, 792-806(1992) FASEB J. 10, 1213-1218(1996)
본 발명은 뛰어난 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지는 화합물을 제공하여 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방에 도움이 되는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 아크릴산아미드 화합물의 3위에 3,4-디플루오로시클로펜틸기를 가지는 것 중에서 어느 특정한 입체 구조를 가지는 화합물이 뛰어난 GK 활성화 작용, 혈당 강하 작용을 나타내는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
1) 일반식(1)
Figure pct00001
(식 중, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 하이드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, C1∼C6의 알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술피닐기, C1∼C6의 알킬술포닐기 또는 C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알킬술포닐기를 나타내고, A는 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
2) R1 및 R2가, 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자 또는 C1∼C6의 알킬술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
3) R1이 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2가 C1∼C6의 알킬술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
4) R1이 수소원자이고, R2가 C1∼C6의 알킬술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
5) R1이 수소원자이고, R2가 시클로프로필술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
6) R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
7) 일반식(1a)
Figure pct00002
(식 중, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같음)
로 표시되는 1)∼6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
8) 일반식(1b)
Figure pct00003
(식 중, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같음)
로 표시되는 1)∼6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
9) A가, 무치환 또는 할로겐원자, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알킬기, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 혹은 식
-(O)p(CH2)mC(O)OR3
(식 중, R3은 수소원자 또는 C1∼C6의 알킬기를 나타내고, m은 0∼2의 정수를 나타내며, p는 0 또는 1을 나타낸다.)로 표시되는 기로 모노치환된 헤테로아릴기인 1)∼8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
10) A가, 할로겐원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 하이드록시알킬기로 모노치환된 헤테로아릴기인 1)∼8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
11) A가, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알콕시기 또는 C1∼C3 알콕시-C1∼C3 알콕시기로 모노치환된 헤테로아릴기인 1)∼8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
12) A가, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알킬술파닐기로 모노치환된 헤테로아릴기인 1)∼8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
13) A가, 무치환 또는 모노치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 1개의 헤테로원자는 결합환원자에 인접하는 질소원자인 9)∼12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
14) A가, 무치환 또는 모노치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환을 가지는 축합 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 1개의 헤테로원자는 결합환원자에 인접하는 질소원자인 9)∼12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
15) A가, 무치환 또는 치환기를 가지는 하기에서 선택되는 방향족 복소환인 9)∼12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
Figure pct00004
16) (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(1,2-디하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(1,2-디하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]티아졸-2-일}아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2-하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-에틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산 아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메틸에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-에톡시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에틸티오)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2 -일옥시)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, 5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)]아크릴산아미드}피라진-2-일포스폰산디에틸, (5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)]아크릴산아미드}피라진-2-일)메틸포스폰산디에틸, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3- 일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(이속사졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[6-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, 및 (E)-2-{2-[(R)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일옥시}아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
17) (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (+)-(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]아크릴산아미드, (-)-(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)티아졸-2-일]아크릴산아미드, 3-{2-[(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸-4-일}프로피온산메틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-에틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메톡시피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(메틸티오)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메틸에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-에톡시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}아크릴산아미드, 5-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일포스폰산디에틸, (5-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일)메틸포스폰산디에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-메틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-에틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(이속사졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[6-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)아크릴산아미드, 2-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}벤조[d]티아졸-6-카르본산 2-메틸에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-N-(5-부톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴산아미드, 및 2-{2-[(R)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일옥시}아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
18) (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, 및 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
19) (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, 및 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 1)에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염,
20) 1)∼19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 투여하는 당뇨병의 치료 또는 예방방법,
21) 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 1)∼19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 사용,
22) 1)∼19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염 및 약학적으로 허용될 수 있는 담체(擔體;carrier)를 함유하는 의약 조성물,
23) 일반식(2)
Figure pct00005
(식 중, R1 및 R2는 동일 또는 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 하이드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, C1∼C6의 알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술피닐기, C1∼C6의 알킬술포닐기 또는 C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알킬술포닐기를 나타낸다.)로 표시되는 화합물,
24) R1이 수소원자이고, R2가 시클로프로필술포닐기인 23)에 기재된 화합물,
25) R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 23)에 기재된 화합물,
에 관한다.
본 발명에 의해, 뛰어난 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지며, 부작용(예를 들면, QT 간격연장(hERG 전류 억제에 관련됨), 인슐린 유도성 저혈당증 등)이 적은 화합물이 제공되어 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방이 뛰어난 의약의 제공이 가능해졌다.
할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 의미한다.
C1∼C6의 알킬기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬기 또는 탄소수 3∼6의 환상 알킬기이고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기 등을 들 수 있다.
C1∼C6의 알콕시기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알콕시기 또는 탄소수 3∼6의 환상 알콕시기이고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기 등을 들 수 있다.
C1∼C6의 알킬술파닐기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술파닐기 또는 탄소수 3∼6의 환상의 알킬술파닐기이고, 예를 들면 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, 부틸술파닐기, 이소부틸술파닐기, sec-부틸술파닐기, tert-부틸술파닐기, 시클로프로필술파닐기, 시클로부틸술파닐기, 시클로펜틸술파닐기 등을 들 수 있다.
C1∼C6의 알킬술피닐기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술피닐기 또는 탄소수 3∼6의 환상의 알킬술피닐기이고, 예를 들면 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, sec-부틸술피닐기, tert-부틸술피닐기, 시클로프로필술피닐기, 시클로부틸술피닐기, 시클로펜틸술피닐기 등을 들 수 있다.
C1∼C6의 알킬술포닐기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술포닐기 또는 탄소수 3∼6의 환상의 알킬술포닐기이고, 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 시클로프로필술포닐기, 시클로부틸술포닐기, 시클로펜틸술포닐기 등을 들 수 있다.
C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알킬술포닐기란, 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알콕시기 또는 탄소수 3∼6의 환상 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼6의 직쇄 혹은 분기쇄의 알킬술포닐기이고, 예를 들면 메톡시메틸술포닐기, 메톡시에틸술포닐기, 메톡시프로필술포닐기, 이소프로폭시메틸술포닐기, 시클로프로폭시메틸술포닐기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기는 환의 구성원자로서 유황원자, 산소원자, 질소원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 혹은 6원 방향족 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 임의로 벤젠환 또는 5원 혹은 6원 방향족 복소환과 축합환을 형성해도 된다. 바람직한 헤테로아릴기로서는 상기 방향족 복소환이 유황원자, 산소원자, 질소원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 1개의 헤테로원자가 결합환원자에 인접하는 질소원자인 기를 들 수 있다. 또한 결합환원자란, 아미드기의 질소원자와의 결합에 관여하는 환내 원자를 의미하고, 이러한 결합환원자로서는 탄소원자가 바람직하다.
바람직한 헤테로아릴기로서는, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아지닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 피리도티아졸릴(pyridothiazolyl)기, 퀴놀리닐기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 티아졸릴기, 피라졸릴기, 피라지닐기, 피리딜기, 티아졸로[5,4-b]피리디닐기, 티아디아졸릴기 또는 피리도티아졸릴기이다.
A의 '치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기'로서는, 무치환 또는 모노치환의 헤테로아릴기가 바람직하고, 치환기로서는 할로겐원자, 할로겐원자 또는 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알킬기(메틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 플루오로에틸기, 디플루오로메틸기, 1,2-디하이드록시에틸기 등), 할로겐원자 또는 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알콕시기, C1∼C3 알콕시-C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시카르보닐-C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알콕시카르보닐-C1∼C6 알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술파닐기, C1∼C3 알킬기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 아미노알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술파닐-C1∼C6 알콕시기, 아릴기(페닐기 등), 헤테로아릴기, C1∼C6의 알킬기로 치환되어 있어도 되는 지방족 헤테로시크릴기(모르폴리노기, 디옥솔릴(dioxolyl)기 등), 지방족 헤테로시크릴카르보닐기, 지방족 헤테로시크릴술포닐기, 지방족 헤테로시크릴-C1∼C3 알킬기, 지방족 헤테로시크릴-C1∼C3 알콕시기, 지방족 헤테로시크릴옥시-C1∼C3 알콕시기, C1∼C3 알킬기로 치환되어도 되는 아미노술포닐기, C1∼C6의 하이드록시알킬술파닐기, 니트로기, 시아노기, 식
-(O)p(CH2)mC(O)OR3
(식 중, R3은 수소원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C3 알콕시-C1∼C3 알킬기를 나타내고, m은 0∼2의 정수, p는 0 또는 1을 나타낸다.)로 표시되는 기, 식
-(CH2)mP(O)R4R5
(식 중, R4 및 R5는 동일 또는 다르며 수산기, C1∼C3의 알킬기 또는 C1∼C3 알콕시기를 나타내고, m은 0∼2의 정수를 나타낸다.)로 표시되는 기를 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 그 염이란, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 주석산 등과 같은 무기 또는 유기의 산과의 임의의 염 등이다.
본 발명 화합물의 구체예로서는 이하의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(1,2-디하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(1,2-디하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]티아졸-2-일}아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2-하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-에틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메틸에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(3-메톡시 프로폭시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-에톡시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에틸티오)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, 5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)]아크릴산아미드}피라진-2-일포스폰산디에틸, (5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)]아크릴산아미드}피라진-2-일)메틸포스폰산디에틸, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일] 아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(이속사졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[6-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-2-{2-[(R)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일옥시}아세트산에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (+)-(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]아크릴산아미드, (-)-(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일 술포닐)티아졸-2-일]아크릴산아미드, 3-{2-[(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸-4-일}프로피온산메틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-에틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메톡시피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(메틸티오)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메틸에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-에톡시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}아크릴산아미드, 5-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일포스폰산디에틸, (5-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일)메틸포스폰산디에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-메틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-에틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(이속사졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[6-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)아크릴산아미드, 2-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}벤조[d]티아졸-6-카르본산 2-메틸에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-N-(5-부톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴산아미드, 2-{2-[(R)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일옥시}아세트산에틸, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물은 일반식(2)로 표시되는 화합물을 중간체로 해서 예를 들면 하기의 제조 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure pct00006
(식 중, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같음)
본 공정은 상기 일반식(2)로 표시되는 화합물과 헤테로아릴아민을 적당한 시약 존재하에서 반응시켜, 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다.
본 반응은 일반적인 축합제를 사용하는 방법이나, 활성 에스테르법, 혼합산무수물법, 산할로겐화물법, 또는 카르보디이미드법 등을 적절히 채용하여 실시할 수 있다. 이러한 반응의 경우에 사용되는 시약으로서는, 예를 들면 염화티오닐, 염화옥잘릴(oxalyl chloride), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄아이오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산클로리드, 디페닐인산아지드, N,N-디숙시니미딜카보네이트(disuccinimidyl carbonate), N,N'-디숙시니미딜옥잘레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸, 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트, N-브로모숙신이미드/트리페닐포스핀 등을 들 수 있다. 본 공정에서는 상기 시약과 함께 염기나 축합 보조제를 사용해도 된다. 이 경우에 사용되는 염기로서는, 반응에 관여하지 않는 한 어떠한 염기도 사용할 수 있는데, 예를 들면 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드, 수소화나트륨, 수소화 칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물, n-부틸리튬, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 알칼리금속 유기 염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 이미다졸, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 등의 3급 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 또한 축합 보조제로서는, 예를 들면 N-하이드록시벤조트리아졸 수화물, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드, 3-하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸, 펜타플루오로페놀 등을 사용할 수 있다. 반응 용매로서는, 반응에 관여하지 않는 한 어떠한 용매도 사용할 수 있는데, 예를 들면 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 니트로메탄, 니트로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피페리돈, 술포란, 또는 디메틸술폭시드 등의 비(非)프로톤성 극성 용매가 바람직하게 사용된다. 반응은 통상 -78℃∼200℃에서 원활하게 진행한다.
또한, 본 발명의 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물은 하기의 제조 공정에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure pct00007
(식 중, R6은 치환기를 가지고 있어도 되는 알콕시기 또는 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기를 나타내고, R7은 붕산 유도체, 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내며, X는 할로겐원자를 나타낸다. R1 및 R2는 상기 정의와 같음)
(제1공정)
본 공정은 (3)을 글리옥실알데히드(glyoxylaldehyde)와 염기 존재하에서 반응시켜 아크릴산 유도체(4)를 제조하는 것이다. 본 반응에서 사용되는 염기로서는, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리금속 아미드, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 탄산칼륨, tert-부톡시칼륨, n-부틸리튬 등을 예시할 수 있는데, 본 반응에서는 리튬비스(트리메틸실릴)아미드가 바람직하다.
본 반응에 사용하는 용매는 반응에 관여하지 않는다면 어떠한 것도 사용할 수 있는데, 예를 들면 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 등이 사용된다. 반응은 -80℃∼80℃에서 원활하게 진행한다.
(제2공정)
본 공정은 상기 제1공정에서 얻어지는 상기 식(4)로 표시되는 3-(3,4-디플루오로시클로펜틸)아크릴산 유도체를 분자상 할로겐을 이용해서 할로겐화한 후, 염기를 작용시켜 3-(3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-할로게노아크릴산 유도체를 제조하는 것이다.
본 반응에서 사용하는 염기에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 및 탄산바륨 등의 탄산염, 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 포스파젠 베이스(phosphazene base) 및 펜타이소프로필구아니딘 등의 유기 염기를 예시할 수 있는데, 본 반응에는 트리에틸아민이 바람직하다.
본 반응에 사용하는 용매는 반응에 관여하지 않는다면 어떠한 것도 사용할 수 있는데, 예를 들면 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매 등이 사용된다. 반응은 -80℃∼80℃에서 원활하게 진행한다.
(제3공정)
본 공정은 촉매 및 염기 존재하, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 상기 제2공정에서 얻어지는 상기 식(5)로 표시되는 3-(3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-할로게노아크릴산 유도체와 반응시켜 3-(3,4-디플루오로시클로펜틸)-2-(치환 페닐)아크릴산 유도체를 제조하는 것이다.
일반식 중, R7이 할로겐원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기일 경우에는 예를 들면 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로리드 등의 팔라듐 착체와 아세트산칼륨 등의 아세트산염 존재하, 붕산 또는 피나콜레이토디보론(pinacolato diboron) 등을 작용시킴으로써 붕산 유도체로 변환하여 사용할 수 있다. 이렇게 해서 얻어지는 붕산 유도체는 단리 정제하여 사용하거나, 또는 반응계 중에서 조정한다.
본 반응에서 사용하는 촉매로서는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 아세트산팔라듐, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로리드 등의 팔라듐 착체를 사용할 수 있다.
본 반응에서 사용하는 염기에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘 및 탄산바륨 등의 탄산염, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등의 아세트산염이 사용된다.
본 반응에 사용하는 용매는 반응에 관여하지 않는다면 어떠한 것도 사용할 수 있는데, 예를 들면 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 니트로메탄, 니트로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, 및 벤질알코올 등의 알코올계 용매 및 물 등을 단일 또는 2종류 및 3종류를 조합해서 사용된다. 반응은 -80℃∼150℃에서 원활하게 진행한다.
또한, 본 발명의 하나의 양태는 식(1)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약에 관한다. 본 발명의 의약은 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지므로, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 고지혈증(고LDL 콜레스테롤혈증, 고(高)트리글리세라이드혈증 및 저HDL 콜레스테롤혈증), 비만, 인슐린 저항성, 내당능 이상, 메타볼릭 신드롬(metabolic syndrome) 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 의약은 경구 또는 직장내, 피하, 정맥내, 근육내, 경피 등의 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 의약으로서 사용하기 위해서는 고체 조성물, 액체 조성물, 및 기타 조성물 중 어느 형태여도 되며, 필요에 따라 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 상용되는 부형제(賦形劑;excipient), 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 혹은 비수성 용매 등을 첨가하고, 상용되는 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 다른데, 성인에 대하여 경구 투여할 경우, 바람직하게는 약 0.01∼약 1000mg/kg체중/일이고, 보다 바람직하게는 약 0.5∼약 200mg/kg체중/일이며, 이것을 1일 1회 또는 몇 회로 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염은 필요하다면 1종 이상의 GK의 활성화 물질 이외의 약제와 병용할 수 있다. 예를 들면, 술포닐 우레아류, 비구아니드(biguanide)류, 글루카곤 안타고니스트(glucagon antagonist), α-글루코시다아제(glucosidase) 저해제, 인슐린 분비 촉진 물질, 인슐린 증감제 등을 포함하는 1 또는 그 이상의 항당뇨병제 혹은 항고혈당제 또는 항비만제와의 조합으로 적절히 사용될 수 있다.
술포닐 우레아류로서는 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피리드(glipiride), 글리피지드(glipizide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리클라지드(gliclazide), 글리속세피드(glisoxepide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 글리보르누리드(glibornuride), 톨부타미드(tolbutamide), 톨라자미드(tolazamide), 카르부타미드(carbutamide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리헥사미드(glyhexamide), 펜부타미드(phenbutamide), 톨시클라미드(tolcyclamide) 등을 들 수 있고, 비구아니드류로서는 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 등을 들 수 있으며, 글루카곤 안타고니스트로서는 펩티드 또는 비펩티드 글루카곤 안타고니스트를 들 수 있고, α-글루코시다아제 저해제로서는, 아카르보스(acarbose), 보글리보스(voglibose), 미글리톨(miglitol) 등을 들 수 있고, 인슐린 증감제로서는 트로글리타존(troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone) 등을 들 수 있으며, 항비만제로서는 시부트라민(sibutramine), 올리스타트(orlistat) 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염은 다른 항당뇨병제, 항고혈당제 또는 항비만제와, 동시, 연속 또는 분할해서 투여할 수 있다.
<실시예 1>
3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]아크릴산에틸
Figure pct00008
(1α,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸트리페닐포스포늄아이오다이드(2.67g)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 현탁하고, -40℃ 아르곤 분위기하 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1mol/L 테트라하이드로푸란 용액, 5.30mL)를 첨가한 후, 동(同) 온도로 2시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 -40℃로 냉각하면서 2-[(4-메틸티오)페닐]옥소아세트산에틸(1.12g)의 테트라하이드로푸란(3.70mL) 용액을 적하한 후, 동 온도로 2시간, 실온에서 18시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고 3mol/L 염산으로 pH 2로 한 후, 테트라하이드로푸란을 감압 증류제거하고 잔류물을 아세트산에틸(20mL×2)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하여 포화 식염수로 세정(10mL)하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸티오)페닐]아크릴산에틸(1.54g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(t, J=7.3Hz, 3H), 1.30(t, J=7.3Hz, 3H), 1.84-2.19(m, 6H), 2.28-2.42(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.55-2.69(m, 1H), 3.17-3.31(m, 1H), 4.21(q, J=7.3Hz, 2H), 4.27(q, J=7.3Hz, 2H), 4.68-5.04(m, 4H), 6.13(d, J=9.8Hz, 1H), 7.00(d, J=10.4Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.22-7.25(m, 6H).
MS(ESI+) m/z: 327(MH+).
<실시예 2>
3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 아크릴 산에틸
Figure pct00009
3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸티오)페닐]아크릴산에틸(3.00g)을 디클로로메탄(31mL)에 용해하고, 빙수욕(ice bath)상에서 냉각하면서 m-클로로과안식향산(5.37g)을 첨가하여 동 온도로 0.5시간, 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고 여과액을 디클로로메탄(42mL)으로 희석하였다. 이 디클로로메탄 용액을 10% 아황산나트륨 수용액(20mL×2), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL×2), 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하여 3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸] -2-[4-(메틸술포닐)페닐]아크릴산에틸(3.41g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.30(t, J=7.3Hz, 3H), 1.31(t, J=7.3Hz, 3H), 1.86-2.20(m, 6H), 2.30-2.56(m, 3H), 3.06(s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.35-3.48(m, 1H), 4.24(q, J=7.3Hz, 2H), 4.29(q, J=7.3Hz, 2H), 4.69-5.10(m, 4H), 6.29(d, J=9.8Hz, 1H), 7.09(d, J=10.4Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.89-7.93(m, 2H), 7.93-7.97(m, 2H).
MS(EI) m/z: 358(M+).
<실시예 3>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 아 크릴산메틸
Figure pct00010
3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아크릴산에틸(5.00g)을 메탄올(26mL)에 현탁하고, 실온하 460mg의 나트륨과 20mL의 메탄올로부터 조제한 나트륨메톡시드 용액을 적하하고 실온에서 3시간 교반하였다. 메탄올을 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 여과 추출하고, 메탄올(50mL)로 세정하여 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아크릴산메틸(3.98g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.87-2.20(m, 4H), 2.43-2.58(m, 1H), 3.10(s, 3H), 3.78(s, 3H), 4.69-4.95(m, 2H), 7.12(d, J=11.0Hz, 1H), 7.34(d, J=7.9Hz, 2H), 7.96(d, J=7.9Hz, 2H).
MS(EI) m/z: 344(M+).
<실시예 4>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]아크릴산
Figure pct00011
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아크릴산메틸(3.95g)에 농황산(6.89mL), 아세트산(37.1mL), 및 물(22.5mL)의 혼합액을 첨가하고, 103℃(내부온도)에서 3시간 가열 교반하였다. 방랭(放冷) 후 반응액을 감압 증류제거하고, 잔사에 물(37mL)을 첨가하여 석출물을 여과 추출하고 물(100mL)로 세정하였다. 여과 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 용해하고 디클로로메탄 추출(15mL×2)하였다. 수층에 빙수욕상에서 냉각하면서 농염산을 첨가하여 산성화하고 석출물을 여과 추출해서 물(100mL)로 세정하여 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아크릴산(3.26g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.88-2.21(m, 4H), 2.47-2.62(m, 1H), 3.09(s, 3H), 4.73-4.97(m, 2H), 7.24(d, J=10.4Hz, 1H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.94-7.99(m, 2H).
MS(EI) m/z: 330(M+).
<실시예 5>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드 (발명 화합물 1A)
Figure pct00012
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]아크릴산(343mg)에 염화티오닐(3.43mL)을 첨가하여 45분 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 염화티오닐을 증류제거하고, 톨루엔(3mL×3)을 첨가하여 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사에 식염-빙수욕상에서 2-아미노티아졸(104mg)의 피리딘 용액(1.37mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30mL)로 희석하고 1mol/L 염산(30mL×2), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL×2), 포화 식염수(30mL)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하고, 또한 얻어진 화합물을 디에틸에테르를 사용해서 세정하여 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드(154mg)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z: 413(MH+).
HRMS(ESI+) for C18H19F2N2O3S2(MH+): calcd, 413.08051; found, 413.08048.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.82-2.01(m, 2H), 2.07-2.25(m, 2H), 2.48-2.60(m, 1H), 3.25(s, 3H), 4.84-5.08(m, 2H), 7.83(d, J=10.4Hz, 1H), 7.21(brs, 1H), 7.47(d, J=8.6Hz, 2H), 7.51(d, J=3.1Hz, 1H), 7.94(d, J=8.6Hz, 2H), 12.4(brs, 1H).
<실시예 6>
발명 화합물 2A∼62A를 실시예 5와 동일한 조작에 의해 제조하였다.
또한 표 중의 선광도는, 발명 화합물 7A, 8A, 40A, 41A, 53A, 54A는 메탄올을 용매로 하고, 발명 화합물 51A, 52A는 디클로로메탄을 용매로 하고, 나머지는 클로로포름을 용매로 해서 측정하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
<실시예 7>
(E)-2-[4-( 시클로프로필티오 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로 펜틸] 아크릴산에틸
Figure pct00026
(1α,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸트리페닐포스포늄아이오다이드(60.9g)를 테트라하이드로푸란(186mL)에 현탁하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1mol/L 테트라하이드로푸란 용액, 120mL)를 첨가한 후, 동 온도로 1시간 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 빙수욕상에서 냉각하면서 [(4-시클로프로필티오)페닐]옥소아세트산에틸(25.0g)의 테트라하이드로푸란(120mL) 용액을 적하한 후, 동 온도로 1시간, 실온에서 5시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물(230mL)을 첨가하고 1mol/L 염산으로 pH 6으로 한 후, 테트라하이드로푸란을 감압 증류제거하고 잔류물을 아세트산에틸(2×540mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하여 포화 식염수(180mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 (E)-2-[4-(시클로프로필티오)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(12.2g), (Z)-2-[4-(시클로프로필티오)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(7.71g), 및 E, Z 혼합물인 2-[4-(시클로프로필티오)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(14.5g)을 얻었다. 이 중 표제 화합물만을 다음 공정으로 진행시켰다.
MS(EI) m/z: 352(M+).
HRMS(EI) for C19H22F2N202S(M+): calcd, 352.1309; found, 352.1302.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.69-0.73(m, 2H), 1.04-1.11(m, 2H), 1.28(t, J=7.3Hz, 3H), 1.89-2.03(m, 2H), 2.06-2.21(m, 3H), 2.58-2.69(m, 1H), 4.22(q, J=7.3Hz, 2H), 4.73-4.92(m, 2H), 6.97(d, J=10.4Hz, 1H), 7.03-7.37(m, 2H).
<실시예 8>
(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ] 아크릴산에틸
Figure pct00027
(E)-2-[4-(시클로프로필티오)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(8.81g)을 디클로로메탄(90mL)에 용해하고, 빙수욕상에서 냉각하면서 m-클로로과안식향산(14.6g)을 첨가한 후, 동 온도로 1시간, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고 여과액을 디클로로메탄(150mL)으로 희석하였다. 이 디클로로메탄 용액을 10% 아황산나트륨 수용액(2×35mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(2×35mL), 물(35mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 (E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(9.54g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 384(M+).
HRMS(EI) for C19H22F2N204S(M+): calcd, 384.1207; found, 384.1163.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03-1.10(m, 2H), 1.30(t, J=7.3Hz, 3H), 1.34-1.41(m, 2H), 1.91-2.17(m, 4H), 2.47-2.58(m, 2H), 4.24(q, J=7.3Hz, 2H), 4.74-4.94(m, 2H), 7.08(d, J=10.4Hz, 1H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.87-7.92(m, 2H).
<실시예 9>
(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클 로펜틸]아크릴산
Figure pct00028
(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(9.54g)에 농황산(15.0mL), 아세트산(80.0mL), 및 물(48.0mL)의 혼합액을 첨가하여 98℃(내부온도)에서 6시간 가열 교반하였다. 방랭 후 반응액을 감압 증류제거하고, 잔사에 물(80mL)을 첨가하여 석출물을 여과 추출하고 수세하였다. 여과 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)에 용해하고 디클로로메탄(50mL×2)으로 세정하였다. 수층에 빙수욕상에서 냉각하면서 농염산을 첨가하여 산성(pH 1)으로 하고 석출물을 여과 추출하였다. 여과 추출물을 물(100mL)로 세정하여 (E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산(7.79g)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 356(M+).
HRMS(EI) for C17H18F2N2O4S(M+): calcd, 356.0894; found, 356.0870.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05-1.10(m, 2H), 1.30-1.41(m, 2H), 1.91-2.19(m, 4H), 2.46-2.62(m, 2H), 4.76-4.94(m, 2H), 7.24(d, J=11.0Hz, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.91-7.93(m, 2H).
<실시예 10>
(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클 로펜틸]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드 (발명 화합물 1B)
Figure pct00029
(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산(108mg)에 염화티오닐(1.00mL)을 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 염화티오닐을 증류제거하고, 톨루엔(0.5mL)을 첨가하여 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 탈수 테트라하이드로푸란(0.4mL)에 용해하고, 식염-빙수욕상에서 2-아미노티아졸(30.3mg)의 피리딘 용액(0.40mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(5mL)로 희석하고 1mol/L 염산(8mL×2), 포화 탄산수소나트륨 수용액(3mL), 포화 식염수(3mL)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 용매를 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;클로로포름:아세톤=20:1)로 정제하고, 또한 얻어진 화합물을 디에틸에테르를 이용해서 세정하여 (E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드(66.5mg)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z: 439.1(MH+).
HRMS(ESI+) for C20H21F2N2O3S2(MH+): calcd, 439.09616; found, 439.09701.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(ddd, J=13.4, 6.7, 2.5Hz, 2H), 1.45(ddd, J=10.4, 6.1, 1.8Hz, 2H), 1.93-2.17(m, 4H), 2.37-2.17(m, 1H), 2.57(tt, J=8.0, 4.9Hz, 1H), 4.73-4.94(m, 2H), 7.03(d, J=3.7Hz, 1H), 7.27(d, J=9.4Hz, 1H), 7.41(d J=3.67Hz, 1H), 7.45(dt, J=8.6, 1.8Hz, 2H), 8.03(dt, J=8.5, 1.8Hz, 2H), 8.51(brs, 1H).
<실시예 11>
발명 화합물 2B∼109B를 실시예 10과 동일한 조작에 의해 제조하였다.
또한 표 중의 선광도는, 발명 화합물 6B, 7B는 메탄올을 용매로 하고, 나머지는 클로로포름을 용매로 해서 측정하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
<실시예 12>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 에틸티오 ) 페닐 ] 아크릴산에틸
Figure pct00055
실시예 1의 방법에 따라, (1α,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸트리페닐포스포늄아이오다이드(3.00g), 및 2-[(4-에틸티오)페닐]옥소아세트산에틸(1.34g)로부터, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸티오)페닐]아크릴산에틸(773mg), (Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸티오)페닐]아크릴산에틸(498mg), 및 E, Z 혼합물인 3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸티오)페닐]아크릴산에틸(249mg)을 얻었다. 이 중 표제 화합물만을 다음 공정으로 진행시켰다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.28(t, J=7.3Hz, 3H), 1.35(t, J=7.3Hz, 3H), 1.88-2.18(m, 4H), 2.55-2.68(m, 1H), 2.97(q, J=7.3Hz, 2H), 4.22(q, J=7.3Hz, 2H), 4.70-4.96(m, 2H), 6.97(d, J=10.4Hz, 1H), 7.05(d, J=8.6Hz, 2H), 7.29(d, J=8.6Hz, 2H).
MS(ESI+) m/z: 341.1(MH+).
<실시예 13>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 에틸술포닐 ) 페닐 ] 아 크릴산에틸
Figure pct00056
실시예 2의 방법에 따라, 실시예 12의 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸티오)페닐]아크릴산에틸(730mg)로부터 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]아크릴산에틸(665mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.18-1.40(m, 6H), 1.90-2.20(m, 4H), 2.45-2.58(m, 1H), 3.16(q, J=7.3Hz, 2H), 4.24(q, J=7.3Hz, 2H), 4.71-4.95(m, 2H), 7.09(d, J=10.4Hz, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 2H), 7.92(d, J=7.9Hz, 2H).
MS(ESI+) m/z: 373.1(MH+).
<실시예 14>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 에틸술포닐 ) 페닐 ]아크릴산
Figure pct00057
실시예 4의 방법에 따라, 실시예 13의 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]아크릴산에틸(634mg)로부터 (E)-3-(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]아크릴산(420mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.33(t, J=7.3Hz, 3H), 1.88-2.21(m, 4H), 2.47-2.62(m, 1H), 3.15(q, J=7.3Hz, 2H), 4.71-4.99(m, 2H), 7.24(d, J=10.4Hz, 1H), 7.36(d, J=7.9Hz, 2H), 7.93(d, J=7.9Hz, 2H).
MS(ESI+) m/z: 345.1(MH+).
<실시예 15>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 에틸술포닐 ) 페닐 ]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드 (발명 화합물 1C)
Figure pct00058
실시예 5의 방법에 따라, 실시예 14의 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]아크릴산(100mg), 및 2-아미노티아졸(29.0mg)로부터 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드(47.4mg)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.42(t, J=7.3Hz, 3H), 1.90-2.19(m, 4H), 2.31-2.45(m, 1H), 3.23(q, J=7.3Hz, 2H), 4.69-4.97(m, 2H), 7.02(d, J=3.3Hz, 1H), 7.26(d, J=10.4Hz, 1H), 7.42(d, J=3.3Hz, 1H), 7.47(d, J=8.6Hz, 2H), 8.04(d, J=8.6Hz, 2H), 8.54(brs, 1H)
MS(ESI+) m/z: 427.1(MH+).
HRMS(ESI+) for C19H21F2N2O3S2(MH+): calcd, 427.09616; found, 427.09624.
<실시예 16>
발명 화합물 2C, 3C를 실시예 15와 동일한 조작에 의해 제조하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
<실시예 17>
2-[4-(2- 메톡시에틸티오 ) 페닐 ]-2- 옥소아세트산에틸
Figure pct00061
염화알루미늄(파쇄상)(13.2g)의 염화메틸렌 현탁액(127mL)에 빙냉 교반하에 클로로글리옥실산에틸(8.76mL)을 적하하고, 이어서 (2-메톡시에틸)페닐술피드(12.0g)를 적하하였다. 실온하 2시간 교반하고, 반응 혼합액을 빙수(200mL)에 붓고 10분간 교반하였다. 분층한 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정(40mL×3)하고, 이어서 포화 식염수로 세정(60mL)하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 감압 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 2-[4-(2-메톡시에틸티오)페닐]-2-옥소아세트산에틸(1.98g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.42(t, J=7.0Hz, 3H), 3.23(t, J=6.7Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 3.65(t, J=6.7Hz, 2H), 4.44(q, J=7.0Hz, 2H), 7.36(d, J=8.6Hz, 2H), 7.92(d, J=8.6Hz, 2H).
MS(ESI+) m/z: 269.1(MH+).
<실시예 18>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메톡시에틸티오 ) 페닐 ] 아크릴산에틸
Figure pct00062
실시예 1의 방법에 따라, (1α,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸포스포늄아이오다이드(3.00g), 및 실시예 17의 2-[4-(2-메톡시에틸티오)페닐]-2-옥소아세트산에틸(1.51g)로부터, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메톡시에틸티오)페닐]아크릴산에틸(639mg), (Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메톡시에틸티오)페닐]아크릴산에틸(67mg), 및 E, Z 혼합물인 3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메톡시에틸티오)페닐]아크릴산에틸(1.01g)을 얻었다. 이 중 표제 화합물만을 다음 공정으로 진행시켰다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 1.86-2.19(m, 4H), 2.54-2.67(m, 1H), 3.14(t, J=6.7Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.61(t, J=6.7Hz, 2H), 4.22(q, J=7.1Hz, 2H), 4.71-4.94(m, 2H), 6.97(d, J=10.4Hz, 1H), 7.06(d, J=8.6Hz, 2H), 7.34(d, J=8.6Hz, 2H).
MS(ESI+) m/z: 339.1(MH+).
<실시예 19>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-(2- 메톡시에틸술포닐 ) 페닐 ] 아크릴산에틸
Figure pct00063
실시예 2의 방법에 따라, 실시예 18의 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(메톡시에틸티오)페닐]아크릴산에틸(600mg)로부터 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]아크릴산에틸(573mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.90-2.18(m, 4H), 2.45-2.57(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.42(t, J=6.4Hz, 2H), 3.79(t, J=6.4Hz, 2H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.73-4.95(m, 2H), 7.09(d, J=10.4Hz, 1H), 7.34(d, J=8.6Hz, 2H), 7.92(d, J=8.6Hz, 2H).
MS(CI+) m/z: 403.1(MH+).
<실시예 20>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-(2- 메톡시에틸술포 닐) 페닐 ]아크릴산
Figure pct00064
실시예 4의 방법에 따라, 실시예 19의 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]아크릴산에틸(550mg)로부터 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]아크릴산(428mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.91-2.19(m, 4H), 2.49-2.61(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.42(t, J=6.1Hz, 2H), 3.79(t, J=6.1Hz, 2H), 4.74-4.96(m, 2H), 7.23(d, J=10.4Hz, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 2H), 7.93(d, J=7.9Hz, 2H).
MS(CI+) m/z: 375.1(MH+).
<실시예 21>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-(2- 메톡시에틸술포 닐) 페닐 ]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드
Figure pct00065
실시예 5의 방법에 따라, 실시예 20의 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]아크릴산(100mg), 및 2-아미노티아졸(26.7mg)로부터 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드(44.8mg)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.90-2.20(m, 4H), 2.38-2.52(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.48(t, J=5.8Hz, 2H), 3.87(t, J=5.8Hz, 2H), 4.72-4.95(m, 2H), 7.01(d, J=3.7Hz, 1H), 7.26(d, J=10.4Hz, 1H), 7.40(d, J=3.7Hz, 1H), 7.45(d, J=7.9Hz, 2H), 8.05(d, J=7.9Hz, 2H), 8.63(brs, 1H).
MS(ESI+) m/z: 457.1(MH+).
HRMS(ESI+) for C20H23F2N2O4S2(MH+): calcd, 457.10673; found, 457.10653.
<실시예 22>
발명 화합물 2D, 3D를 실시예 21과 동일한 조작에 의해 제조하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
<실시예 23>
에틸 2-(5-{(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ] 아크릴산아미드 }피라진-2- 일옥시 )아세트산
·제1공정
5-(4- 메톡시벤질옥시 )피라진-2-아민
Figure pct00068
4-메톡시벤질알코올(2.14mL)에 실온 아르곤 분위기하 수소화나트륨(유성, 60%)(78.8mg)을 첨가하고, 동일 조건하 30분간 교반하였다. 이어서 반응 혼합액을 금속 봉인관(seal tube)에 옮기고, 구리분말(146mg), 및 2-아미노-5-브로모피라진(300mg)을 첨가하여 160℃에서 약 6시간 가열 교반하였다. 냉각 후 25% 암모니아 수용액, 및 물을 반응액에 부어 실온하 1시간 교반하고, 반응 혼합액을 셀라이트(Celite) 여과하였다. 여과액에 물(20mL)을 첨가하고 아세트산에틸 추출(20mL×3)하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 5-(4-메톡시벤질옥시)피라진-2-아민(104mg)을 얻었다.
1H NMR(CHCl3, 400MHz) ·3.81(s, 3H), 4.12(brs, 2H), 5.21(s, 2H), 6.90(d, J=8.5Hz, 2H), 7.37(d, J=8.5Hz, 2H), 7.56(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(d, J=1.2Hz, 1H).
MS(EI) m/z: 231.1(M+).
HRMS(EI+) for C12H13N3O2
(M+): calcd, 231.1008; found, 231.0988.
·제2공정
(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클 로펜틸]-N-[5-(4- 메톡시벤질옥시 )피라진-2-일] 아크릴산아미드
Figure pct00069
실시예 10에서 얻어진 (E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산의 산염화물(146mg)의 탈수 테트라하이드로푸란(0.49mL) 용액에, 실온 아르곤 분위기하 5-(4-메톡시벤질옥시)피라진-2-아민(90mg)의 탈수 피리딘 용액(0.49mL)을 적하하고 실온에서 약 2시간 교반하였다. 반응 혼합액에 아세트산에틸을 첨가하고 10% 구연산 수용액으로 세정하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정(10mL×2)한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정(10mL)한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 (E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메톡시벤질옥시)피라진-2-일]아크릴산아미드(160mg)를 얻었다.
1H NMR(CHCl3 , 400MHz) ·1.10-1.17(m, 2H), 1.40-1.48(m, 2H), 1.94-2.20(m, 4H), 2.36-2.49(m, 1H), 2.51-2.59(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.72-4.94(m, 2H), 5.32(s, 2H), 6.90(d, J=8.5Hz, 2H), 7.15(d, J=10.3Hz, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 2H), 7.44(brs, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 2H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 8.02(d, J=8.5Hz, 2H), 9.13(d, J=1.2Hz, 1H).
MS(ESI+) m/z: 570.2(MH+).
HRMS(ESI+) for C29H30F2N3O5S
(MH+): calcd, 570.18742; found, 570.18681.
·제3공정
(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클 로펜틸]-N-(5- 하이드록시피라진 -2-일) 아크릴산아미드
Figure pct00070
(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메톡시벤질옥시)피라진-2-일]아크릴산아미드(100mg)의 탈수 디클로로메탄 용액(1mL)에, 실온 아르곤 분위기하 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고 5분간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 하고 클로로포름 추출(20mL×2)하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정(20mL)한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;클로로포름:아세톤=5:1)로 정제하여 (E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-하이드록시피라진-2-일)아크릴산아미드(41mg)를 얻었다.
1H NMR(CHCl3, 400MHz) ·1.11-1.18(m, 2H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.92-2.18(m, 4H), 2.36-2.49(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 4.74-4.95(m, 2H), 7.11(d, J=10.9Hz, 1H), 7.28(brs, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz, 2H), 7.95(d, J=1.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.5Hz, 2H), 8.48(d, J=1.2Hz, 1H).
MS(ESI+) m/z: 450.1(MH+).
HRMS(ESI+) for C21H22F2N3O4S
(MH+): calcd, 450.12991; found, 450.12959.
·제4공정
에틸 2-(5-{(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ] 아크릴산아미드 }피라진-2- 일옥시 )아세트산
Figure pct00071
(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-하이드록시피라진-2-일)아크릴산아미드(150mg)의 탈수 톨루엔 용액(5mL)에, 실온 아르곤 분위기하 브로모아세트산에틸(74㎕), 및 산화은(92.9mg)을 첨가하고, 아르곤 분위기하 100℃로 약 22시간 가열 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합액을 셀라이트 여과하고, 여과 후 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매;클로로포름:아세톤=5:1)로 정제하여 에틸 2-(5-{(E)-2-[4-(시클로프로필술포닐)페닐]-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일옥시)아세트산(35mg)을 얻었다.
IR(ATR) 3300, 2983, 1746, 1666, 1603, 1519, 1400, 1375, 1353, 1316, 1292, 1208, 1186, 1140, 1087, 1044, 1025, 994, 972cm-1.
1H NMR(CHCl3, 400MHz) ·1.11-1.18(m, 2H), 1.29(t, J=7.3Hz, 3H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.92-2.20(m, 4H), 2.35-2.48(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 4.24(q, J=7.3Hz, 2H), 4.73-4.95(m, 2H), 4.90(s, 2H), 7.15(d, J=10.3Hz, 1H), 7.45(d, J=8.5Hz, 2H), 7.47(brs, 1H), 7.98(d, J=1.2Hz, 1H), 8.03(d, J=8.5Hz, 2H), 9.08(d, J=1.2Hz, 1H).
MS(ESI+) m/z: 536.2(MH+).
HRMS(ESI+) for C25H28F2N3O6S
(MH+): calcd, 536.16696; found, 536.16654.
<실시예 24>
2-(5-{(E)-2-[4-( 시클로프로필술포닐 ) 페닐 ]-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오 로시클로펜틸] 아크릴산아미드 }피라진-2- 일옥시 )아세트산
Figure pct00072
IR(ATR) 3304, 2942, 2535, 1729, 1665, 1609, 1520, 1469, 1437, 1360, 1314, 1288, 1239, 1200, 1177, 1141, 1071, 1048, 1028, 994, 973cm-1.
1H NMR(DMSO, 400MHz) ·1.00-1.18(m, 4H), 1.81-2.00(m, 2H), 2.06-2.25(m, 2H), 2.45-2.60(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 4.83(s, 2H), 4.83-5.06(m, 2H), 6.69(d, J=10.3Hz, 1H), 7.47(d, J=8.5Hz, 2H), 7.89(d, J=8.5Hz, 2H), 8.21(d, J=1.2Hz, 1H), 8.72(d, J=1.2Hz, 1H), 10.7(s, 1H), 13.0(brs, 1H).
MS(ESI+) m/z: 508.1(MH+).
HRMS(ESI+) for C23H24F2N3O6S
(MH+): calcd, 508.13539; found, 508.13523.
<참고예 1>
(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸트리페닐포스포늄아이오다이드
·제1공정
안식향산[(1α,3β,4β)-3,4- 디하이드록시시클로펜틸 ]메틸
Figure pct00073
N-메틸모르폴린 N-옥시드(50% 수용액, 22.0mL) 및 사산화오스뮴(2.5% t-부탄올 용액, 1.90mL)을 아세톤(190mL)에 용해하고, 교반하면서 안식향산(3-시클로펜텐-1-일)메틸(WO93/18009, 일본국 공표특허 평7-506816)(20.2g)의 아세톤(125mL) 용액을 105분에 걸쳐 적하한 후 실온에서 15시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름(310mL) 및 물(190mL)을 첨가하여 유기층을 분리 추출하였다. 분리 추출한 유기층을 1mol/L 염산(2×90mL), 물(90mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(60mL)의 순으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔(120mL)을 첨가하고 석출 결정을 여과 추출하여 안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]메틸(16.9g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ1.71-1.78(m, 2H), 1.95-2.02(m, 2H), 2.27(br, 2H), 2.75-2.87(m, 1H), 4.19-4.23(m, 4H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.55-7.59(m, 1H), 8.01-8.04(m, 2H).
여과액을 감압 농축하여 안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]메틸과 안식향산[(1β,3β,4β)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]메틸의 혼합물(4.23g, 1H NMR의 적분비로부터 약 1:2의 혼합물)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ1.58-1.65(m, 1.3H), 1.71-1.78(m, 0.7H), 1.96-2.17(m, 2H), 2.75-2.85(m, 1H), 4.09-4.32(m, 4H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.54-7.59(m, 1H), 8.01-8.06(m, 2H).
·제2공정
안식향산 (3aα,5α,6aα)-( 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타 -1,3,2- 디옥사티올 -5-일) 메틸에스테르 S,S- 디옥시드
Figure pct00074
안식향산[(1α,3β,4β)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]메틸(5.00g)을 사염화탄소(75mL)에 현탁하고, 염화티오닐(1.90mL)을 첨가하여 교반하면서 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 염화티오닐(0.50mL)을 추가하고, 교반하면서 1시간 더 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 톨루엔(25mL)을 첨가하여 감압 농축한 후, 감압 건조하여 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라하이드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르 S-옥시드(6.09g)를 얻었다. 얻어진 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라하이드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르 S-옥시드(4.27g), 아세토니트릴(30mL) 및 사염화탄소(30mL)를 혼합하고, 과요오드산나트륨(6.46g), 염화루테늄 수화물(31.3mg) 이어서 물(30mL)을 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 불용물을 여과 제거한 후, 여과액의 유기층을 분리 추출하고, 수층을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 유기층과 디클로로메탄 추출액을 합하여 1mol/L 티오황산나트륨 수용액(2×40mL), 이어서 물(2×40mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 감압 건조하여 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라하이드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르 S,S-디옥시드(4.35g)를 얻었다.
MS(CI+) m/z: 299(MH+).
HRMS(CI+) for C13H15O6S(MH+): calcd, 299.0589; found, 299.0593.
·제3공정
안식향산[(1α,3α,4β)-3- 플루오로 -4- 하이드록시시클로펜틸 ]메틸
Figure pct00075
테트라부틸암모늄플루오리드 수화물(571mg)을 탈수 아세토니트릴(5mL)에 용해하고 감압 농축하였다. 동일한 조작을 2회 더 반복한 후 잔사를 40℃로 45분간 감압 건조하였다. 이 잔사를 탈수 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 안식향산(3aα,5α,6aα)-(테트라하이드로-4H-시클로펜타-1,3,2-디옥사티올-5-일)메틸에스테르 S,S-디옥시드(500mg)를 첨가하여, 교반하면서 45분간 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올(5mL)에 용해하고, 황산(0.15mL)을 첨가하여 교반하면서 10분 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(40mL)에 용해하여 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL) 이어서 포화 식염수(5mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출용매:헥산/아세트산에틸=1:1)으로 정제하여 안식향산[(1α,3α,4β)-3-플루오로-4-하이드록시시클로펜틸]메틸(342mg)을 얻었다.
MS(EI) m/z: 238(M+).
HRMS(EI) for C13H15FO3(M+): calcd, 238.1005; found, 238.1046.
·제4공정
안식향산[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로-시클로펜틸 ]메틸
Figure pct00076
안식향산[(1α,3α,4β)-3-플루오로-4-하이드록시시클로펜틸]메틸(326mg)을 탈수 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해하고, 비스(2-메톡시에틸)아미노유황트리플루오리드(455mg)의 탈수 테트라하이드로푸란(2mL) 용액을 첨가하여 교반하면서 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL) 안에 붓고, 아세트산에틸(2×30mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하여 포화 식염수(2×10mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산/아세트산에틸=4:1)으로 정제하여 안식향산[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로-시클로펜틸]메틸(233mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 241(MH+).
HRMS(CI+) for C13H15F2O2(MH+): calcd, 241.1040; found, 241.1043.
·제5공정
[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]메탄올
Figure pct00077
안식향산[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메틸(221mg)을 에탄올(3mL)에 용해하고, 탄산칼륨(191mg)의 물(1mL) 용액을 첨가하여 교반하면서 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼(용출용매:헥산/아세트산에틸=1:2)으로 정제하여 [(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올(123mg)을 얻었다.
MS(CI+) m/z: 137(MH+).
HRMS(CI+) for C6H11F2O(MH+): calcd, 137.0778; found, 137.0801.
·제6공정
(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸메틸아이오다이드
Figure pct00078
이미다졸(64.5mg) 및 트리페닐포스핀(124mg)의 디클로로메탄 용액(2.0mL)에 빙냉하에서 요오드(120mg)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, [(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]메탄올(43.0mg)의 디클로로메탄 용액(0.5mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반한 후 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸메틸아이오다이드(28.0mg)를 얻었다.
MS(EI) m/z: 246(M+).
HRMS(EI) for C6H9F2I(M+): calcd, 245.9717; found, 245.9741.
·제7공정
(1α,3α,4α)-(3,4- 디플루오로시클로펜틸 ) 메틸트리페닐포스포늄아이오다이드
Figure pct00079
(1α,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸아이오다이드(9.84g), 트리페닐포스핀(12.6g), 및 아세토니트릴(3mL)을 혼합하고 90∼95℃로 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴(2mL)을 추가하고, 90∼95℃로 20시간 더 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물에 디에틸에테르(50mL)를 첨가하고, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 디에틸에테르(50mL)에 현탁하여 여과 추출하고, 결정을 적량의 디에틸에테르로 세정한 후 감압 건조하여 표제 화합물(20g)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.72-1.85(m, 2H), 2.17-2.29(m, 2H), 2.69-2.82(m, 1H), 3.86(dd, J=7.3, 2.4Hz, 1H), 3.89(dd, J=7.3, 2.4Hz, 1H), 4.74-4.92(m, 2H), 7.31-7.90(m, 15H).
<참고예 2>
2-(5- 아미노피라진 -2- 일티오 )에탄올
Figure pct00080
WO2004/052869에 기재된 방법을 참고로, 2-아미노-5-브로모피라진 1.00g(5.75mmoL)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(15.1mL)에 2-하이드록시-1-에탄티올(0.93mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.39g)을 첨가하고, 봉인관 중 120℃로 약 3시간 가열 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 물로 희석하고, (디클로로메탄:에탄올=5:1) 혼합액으로 추출하였다(100mL×6). 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1, 이어서 아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제한 후 재결정(클로로포름)하여, 470mg의 황색 침상(針狀) 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 44%).
MS(EI+) m/z: 171(M+).
HRMS(EI+) for C6H9N3OS(M+): calcd, 171.0466; found, 171.0451.
<참고예 3>
5-[2-( 메틸티오 ) 에톡시 ]피라진-2-아민
Figure pct00081
WO2007007886에 기재된 방법을 참고로, 빙냉 교반하 메틸티오에탄올(7.88mL)에 수소화나트륨(50% 유상물)(314mg)을 첨가하고, 이어서 구리(490mg), 및 2-아미 노-5-브로모피라진(1.00g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브(autoclave)에 넣고, 160℃로 약 5시간 가열 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물에 물(50mL)과 아세트산에틸(50mL)을 넣고 희석한 후, 25% 암모니아수(2mL)를 첨가하여 염기성으로 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여 유기층과 수층을 분층하였다. 수층을 아세트산에틸 추출(50mL×2)하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨 건조하고 여과하여, 용매를 감압 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1), 이어서 프리파라티브(preparative) TLC(클로로포름:메탄올=10:1, 이어서 NH 실리카겔, 헥산:아세톤=3:1)로 정제하여 59.2mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 6%).
MS(EI+) m/z: 185(M+).
HRMS(EI+) for C7H11N3OS(M+): calcd, 185.0623; found, 185.0613.
<참고예 4>
5-(2- 에톡시에톡시 )피라진-2-아민
Figure pct00082
참고예 3의 방법에 따라, 2-아미노-5-브로모피라진(3.48g), 및 에톡시에탄올(36.0g)로부터 1.50g의 황색 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 41%).
MS(EI+) m/z: 183(M+).
HRMS(EI+) for C8H13N3O2(M+): calcd, 183.1008; found, 183.0996.
<참고예 5>
5-(3- 메톡시프로폭시 )피라진-2-아민
Figure pct00083
참고예 3의 방법에 따라, 2-아미노-5-브로모피라진(3.48g), 및 메톡시프로판올(18.0g)로부터 644mg의 황색 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 18%).
MS(EI+) m/z: 183(M+).
HRMS(EI+) for C8H13N3O2(M+): calcd, 183.1008; found, 183.1011.
<참고예 6>
5-[2-(디메틸아미노) 에톡시 ]피라진-2-아민
Figure pct00084
참고예 3의 방법에 따라, 2-아미노-5-브로모피라진(500mg), 및 2-디메틸아미노에탄올(2.56g)로부터, 121mg의 황색 유상물인 표제 화합물을 얻었다(수율 23%).
MS(CI) m/z: 183(MH+).
HRMS(CI) for C8H15N4O(MH+): calcd, 183.1246; found, 183.1242.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.33(s, 6H), 2.70(t, J=5.8Hz, 2H), 4.12(brs, 2H), 4.31(t, J=5.8Hz, 2H), 7.53(d, J=1.2Hz, 1H), 7.80(d, J=1.2Hz, 1H).
IR(ATR): 1280, 1630, 3330cm-1.
<참고예 7>
5-[2- 메틸 -2-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 프로폭시 ]피라진-2-아민
Figure pct00085
참고예 3의 방법에 따라, 2-아미노-5-브로모피라진(299mg)과 2-메틸-2-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]-1-프로판올(1.50g)로부터 60mg의 갈색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 13%).
MS(CI) m/z: 268(MH+).
HRMS(CI) for C13H22N3O3(MH+): calcd, 268.1661; found, 268.1645.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.35(s, 6H), 1.46-1.52(m, 4H), 1.59-1.72(m, 1H), 1.76-1.88(m, 1H), 3.43(td, J=8.3, 4.3Hz, 1H), 3.94(ddd, J=11.6, 5.2, 3.7Hz, 1H), 4.11(d, J=10.4Hz, 1H), 4.16(d, J=10.4Hz, 1H), 4.21(s, 2H), 4.88(q, J=2.9Hz, 1H), 7.54(d, J=1.8Hz, 1H), 7.79(d, J=1.8Hz, 1H).
IR(ATR): 1620, 1487, 1379cm-1.
<참고예 8>
1-[2-(디메틸아미노)-2- 메틸프로필 ]-1H- 피라졸 -3-아민
Figure pct00086
3-니트로-1H-피라졸(196mg)의 탈수 DMF 용액(2mL)에, 빙냉하 수소화나트륨(156mg)을 첨가하여 실온하 15분간 교반하였다. 이어서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로판-2-아민의 DMF 용액(0.52mL)을 첨가하고 실온에서 약 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하면서 포화 염화암모니아 수용액(25mL), 및 아세트산에틸(25mL)을 첨가하고 교반하여 분층하였다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 중성 구상(球狀), 아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여 90.9mg의 황색 분말상 결정인 N,N,2-트리메틸-1-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-아민을 얻었다(수율 2%).
MS(CI) m/z: 213(MH+).
HRMS(CI) for C9H17N4O2(MH+): calcd, 213.1352; found, 213.1314.
N,N,2-트리메틸-1-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-아민(70.6mg)을 에탄올-아세트산에틸 혼합액(4:1, 5mL)에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소(7mg)를 첨가하여 101kPa로 약 2시간 접촉 환원하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 증류제거하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 NH, 아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제하여 56.8mg의 황색 유상물인 표제 화합물을 얻었다(수율 94%).
MS(CI) m/z: 183(MH+).
HRMS(CI) for C9H14N4(MH+): calcd, 183.1610; found, 183.1615.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.50(s, 6H), 2.03(s, 6H), 2.53(s, 2H), 3.59(s, 2H), 5.56(d, J=2.4Hz, 1H), 7.28(d, J=2.4Hz, 1H).
IR(ATR): 1617, 1541, 1492cm-1.
<참고예 9>
5-(2- 브로모에틸티오 )티아졸-2-아민
Figure pct00087
5-(2-하이드록시에틸티오)티아졸-2-아민(2.00g)의 염화메틸렌(74.6mL) 현탁액에, 빙냉하 트리페닐포스핀(12.1g), 이미다졸(3.86g), 및 사브롬화탄소(4.44g)를 첨가하여 빙냉하 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화메틸렌(200mL), 및 물(100mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100mL)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(실리카겔 중성 구상, 아세트산에틸:헥산=1:10, 이어서 1:2)로 정제하고, 또한 헥산으로 세정하여 1.06g의 백색 분말 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 39%).
MS(EI) m/z: 238(M+).
HRMS(EI) for C5H7BrN2S2(M+): calcd, 237.9234; found, 237.9212.
<참고예 10>
5-(3- 브로모프로필티오 )티아졸-2-아민
Figure pct00088
참고예 9의 방법에 따라, 5-(3-하이드록시프로필티오)티아졸-2-아민(5.00g)으로부터 450mg의 황색 유상물인 표제 화합물을 얻었다(수율 7%).
MS(ESI) m/z: 253(MH+).
HRMS(ESI) for C6H10BrN2S2(M+): calcd, 252.94688; found, 252.94629.
<참고예 11>
5-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸티오 ]티아졸-2-아민
Figure pct00089
참고예 9의 화합물(150mg)에 1-메틸피페라진(3.47mL)을 첨가하고 60℃로 2시간 가열 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 염화메틸렌(10mL), 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 첨가하여 추출하였다. 추출을 2회 실시하고, 합일한 유기층을 포화 식염수(7mL)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 증류제거하였다. 얻어진 비정질을 디이소프로필에테르로 세정하여, 137mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 84%).
융점 106∼108℃
EIMS m/z: 258(M+).
HRMS(EI) for C10H18N4S2(M+): calcd, 258.0973; found, 258.0978.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.28(s, 3H), 2.35-2.57(m, 8H), 2.61(dd, J=8.0, 4.3Hz, 2H), 2.77(dd, J=8.0, 4.3Hz, 2H), 4.95(s, 2H), 7.09(s, 1H).
IR(ATR): 1653, 1527, 1485cm-1.
<참고예 12>
(S)-5-[2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 에틸티오 ]티아졸-2-아민
Figure pct00090
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(200mg), (S)-3-플루오로피롤리딘 염산염(210mg), 및 트리에틸아민(0.50mL)으로부터 82.3mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 40%).
융점 144∼145℃
[α]D 24-4°(c0.41, DMSO)
EIMS m/z: 247(M+).
HRMS(EI) for C9H14FN3S2(M+): calcd, 247.0613; found, 247.0646.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94-2.22(m, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.70-2.91(m, 7H), 4.99(s, 2H), 5.06-5.25(m, 1H), 7.10(s, 1H).
IR(ATR): 1649, 1533, 1491cm-1.
<참고예 13>
(R)-5-[2-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일) 에틸티오 ]티아졸-2-아민
Figure pct00091
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(200mg), (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염(210mg), 및 트리에틸아민(0.50mL)으로부터 98.8mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 48%).
융점 147℃
[α]D 23+3°(c0.43, DMSO)
EIMS m/z: 247(M+).
HRMS(EI) for C9H14FN3S2(M+): calcd, 247.0613; found, 247.0622.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94-2.22(m, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.70-2.91(m, 7H), 4.99(s, 2H), 5.06-5.25(m, 1H), 7.10(s, 1H).
IR(ATR): 1649, 1533, 1491cm-1.
<참고예 14>
5-[2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일) 에틸티오 ] 티아졸-2 -아민
Figure pct00092
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(200mg), 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(263mg), 및 트리에틸아민(0.50mL)으로부터 68.9mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 30%).
융점 127℃
EIMS m/z: 279(M+).
HRMS(EI) for C10H15F2N3S2(M+): calcd, 279.0675; found, 279.0679.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.93-2.06(m, 4H), 2.56(t, J=5.5Hz,4H), 2.64(dd, J=8.9, 5.8Hz, 2H), 2.76(dd, J=8.9, 5.8Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 7.08(s, 1H).
IR(ATR): 1609, 1519, 1478cm-1.
<참고예 15>
1-[2-(2- 아미노티아졸 -5- 일티오 )에틸]피페리딘-4- 카르본산에틸
Figure pct00093
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(150mg), 피페리딘-4-카르본산에틸(4.83mL)로부터 150mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 76%).
융점 80∼81℃
MS(CI) m/z: 316(MH+).
HRMS(CI) for C13H22N3O2S2(MH+): calcd, 316.1153; found, 316.1141.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.68-1.80(m, 2H), 1.82-1.92(m, 2H), 2.04-2.10(m, 2H), 2.21-2.31(m, 1H), 2.55-2.59(m, 2H), 2.75-2.80(m, 2H), 2.80-2.88(m, 2H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 5.00(s, 2H), 7.08(s, 1H).
IR(ATR): 1707, 1524, 1448cm-1.
<참고예 16>
(S)-{1-[2-(2- 아미노티아졸 -5- 일티오 )에틸]피롤리딘-2-일}메탄올
Figure pct00094
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(150mg), (S)-피롤리딘-2-일메탄올(3.10mL)로부터 130mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 80%).
융점 98-99℃
[α]D 24-90°(c0.54, CHCl3).
MS(CI) m/z: 260(MH+).
HRMS(CI) for C10H18N3OS2(MH+): calcd, 260.0891; found, 260.0892.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.70-1.95(m, 4H), 2.27(q, J=8.6Hz, 1H), 2.53-2.60(m, 1H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.75-2.83(m, 2H), 2.90-2.97(m, 1H), 3.14-3.20(m, 1H), 3.38(dd, J=11.0, 2.4Hz, 1H), 3.62(dd, J=11.0, 3.7Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 7.12(s, 1H).
IR(ATR): 3161, 1516, 1498cm-1.
<참고예 17>
5-{2-[ cis -3,4- 디플루오로피롤리딘 -1-일] 에틸티오 }티아졸-2-아민
Figure pct00095
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(200mg), cis-3,4-디플루오로피롤리딘 염산염(100mg), 및 디이소프로필아민(141mg)을 이용해서 반응을 행하고, 도중 요오드화칼륨(12mg)을 첨가하여, 35.0mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 19%).
MS(CI) m/z: 266(MH+).
HRMS(CI) for C9H14F2N3S2(MH+): calcd, 266.0597; found, 266.0577.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2.71-2.80(m, 4H), 2.81-2.94(m, 2H), 3.04-3.14(m, 2H), 4.89-5.12(m, 2H), 5.00(s, 2H), 7.09(s, 1H).
IR(ATR): 1645, 1530, 1490cm-1.
<참고예 18>
5-{2-[ cis -2,2- 디메틸테트라하이드로 -5H-1,3- 디옥솔로[4,5-c]피롤 -5-일] 에틸티오 }티아졸-2-아민
Figure pct00096
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(330mg), cis-2,2-디메틸테트라하이드로-5H-1,3-디옥솔로[4,5-c]피롤(280mg)로부터 127mg의 백색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 30%).
MS(ESI) m/z: 302(MH+).
HRMS(ESI) for C12H20N3O2S2
(MH+): calcd, 302.09969; found, 302.09926.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.31(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.10-2.17(m, 2H), 2.62-2.66(m, 2H), 2.74-2.78(m, 2H), 3.06(d, J=11.6Hz, 2H), 4.62-4.65(m, 2H), 4.96(s, 2H), 7.08(s, 1H).
IR(ATR): 1644, 1513, 1483cm-1.
<참고예 19>
(S)-1-[2-(2- 아미노티아졸 -5- 일티오 )에틸] 피롤리딘 -2- 카르본산메틸
Figure pct00097
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(200mg), (S)-피롤리딘-2-카르본산메틸 염산염(277mg), 및 트리에틸아민(0.50mL)으로부터 85.7mg의 황색 유상물인 표제 화합물을 얻었다(수율 36%).
[α]D 25-85°(c0.25, CHCl3).
MS(CI) m/z: 288(MH+).
HRMS(CI) for C11H18N3O2S2(MH+): calcd, 288.0840; found, 288.0837.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.74-1.87(m, 1H), 1.87-2.00(m, 2H), 2.04-2.18(m, 1H), 2.41(q, J=8.2Hz, 1H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.77(dd, J=7.9, 6.7Hz, 2H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.15(td, J=8.3, 3.1Hz, 1H), 3.23(dd, J=8.6, 5.5Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 5.00(s, 2H), 7.10(s, 1H).
IR(ATR): 3293, 3124, 2949, 2815, 1732, 1517, 1484cm-1.
<참고예 20>
(S)-1-[2-(2- 아미노티아졸 -5- 일티오 )에틸] 피롤리딘 -2- 카르본산에틸
Figure pct00098
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 9의 화합물(800mg), (S)-피롤리딘-2-카르본산에틸 염산염(15g), 및 이소프로필아민(9.00g)으로부터 580mg의 황색 유상물인 표제 화합물을 얻었다(수율 58%).
[α]D 25-61°(c0.28, CHCl3).
MS(CI) m/z: 302(MH+).
HRMS(CI) for C12H20N3O2S2(MH+): calcd, 302.0997; found, 302.1012.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ1.27(t, J=6.7Hz, 3H), 1.74-1.85(m, 1H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.38-2.48(m, 1H), 2.66-2.72(m, 1H), 2.77(t, J=7.3Hz, 2H), 2.90-2.97(m, 1H), 3.13-3.22(m, 2H), 4.17(qd, J=7.3, 1.2Hz, 2H), 5.35(s, 2H), 7.07(s, 1H).
IR(ATR): 1728, 1619, 1517cm-1.
<참고예 21>
5-[3-(디메틸아미노) 프로필티오 ]티아졸-2-아민
Figure pct00099
참고예 11의 방법에 따라, 참고예 10의 화합물(100mg), 디메틸아민(2M 메탄올 용액, 9.90mL)으로부터 53.5mg의 무색 분말상 결정인 표제 화합물을 얻었다(수율 62%).
MS(APCI) m/z: 216(MH+).
HRMS(APCI) for C8H14N3S2(MH+): calcd, 216.06291; found, 216.06354.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.72-1.79(m, 2H), 2.20(s, 6H), 2.35(t, J=7.3Hz, 2H), 2.68(t, J=7.3Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 7.07(s, 1H).
IR(ATR): 1647, 1514, 1493cm-1.
<참고예 22>
(Z)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ] 아크릴산에틸
Figure pct00100
참고예 1에서 합성한 [(1α,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸]트리페닐포스포늄아이오다이드(20.3g, 40mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(70mL) 용액에, 아르곤 분위기하, 4℃에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(1mol/L 테트라하이드로푸란 용액, 41.1mL, 41.1mmol)을 첨가하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 이어서, 4℃에서 글리옥실산에틸(4.24g, 41.5mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(50mL) 용액을 첨가한 후 실온에서 24시간 교반하였다. 다음으로 4℃에서, 물(20mL)을 첨가한 후에, 1mol/L 염산 수용액을 첨가하여 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4)로 분리 정제하여 옅은 황색 유상물의 표제 화합물 5.25g을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 204(M+).
HRMS(EI+) for C10H14F2O2
(M+): calcd, 204.0962; found, 204.0942.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.74-1.90(m, 2H), 2.26-2.42(m, 2H), 3.84-3.98(m, 1H), 4.16(q, J=7.1Hz, 2H), 4.80-4.90(m, 1H), 4.92-5.02(m, 1H), 5.74(dd, J=11.6, 1.2Hz, 1H), 6.22(dd, J=11.0, 9.8Hz, 1H).
<참고예 23>
(Z)-2- 브로모 -3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ] 아크릴산에틸
Figure pct00101
참고예 22의 화합물(5.00g, 24.5mmol)의 사염화탄소(15mL)의 용액에 아르곤 분위기하, -6℃에서 브롬(1.19mL, 23.2mmol)을 첨가한 후 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 무수 디클로로메탄(40mL)을 첨가하였다. 다음으로 아르곤 분위기하, 4℃에서 트리에틸아민(4.10mL, 29.4mmol)을 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 분층한 후, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합해서 1mol/L 염산 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:5)로 분리 정제하여 무색 유상물의 표제 화합물 7.33g을 얻었다.
MS(EI+) m/z: 282(M+).
HRMS(EI+) for C10H13BrF2O2
(M+): calcd, 282.0067; found, 282.0081.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.34(t, J=7.3Hz, 3H), 1.86-2.02(m, 2H), 2.28-2.44(m, 2H), 3.08-3.20(m, 1H), 4.29(q, J=7.3Hz, 2H), 4.84-4.94(m, 1H), 4.96-5.06(m, 1H), 7.29(d, J=9.2Hz, 1H).
<참고예 24>
(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 아크릴산에틸
Figure pct00102
4-브로모메틸술포닐벤젠(79.0mg, 0.33mmol)의 디메틸포름아미드(1mL) 용액에 피나콜라토디보론(88.0mg, 0.35mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로리드(8mg), 및 아세트산칼륨(98.0mg, 1.00mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기하 120℃에서 80분간 교반하였다. 다음으로 (Z)-2-브로모-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산에틸(100.0mg, 0.33mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로리드(10mg) 및 2mol/L 탄산나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 아르곤 분위기하 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 이어서 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 분리 정제하여 표제 화합물 39.3mg을 얻었다.
<참고예 25>
(E)-3-[(1β,3α,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드(비교 화합물 1)
Figure pct00103
참고예 1의 제1공정에서 얻어진 안식향산[(1β,3β,4β)-3,4-디하이드록시시클로펜틸]메틸을 이용해서 참고예 1의 제2공정 이하 제7공정과 마찬가지로 반응을 행하여 (1β,3α,4α)-(3,4-디플루오로시클로펜틸)메틸트리페닐포스포늄아이오다이드를 합성하고, 또한 실시예 1에서 실시예 5에 이르는 변환을 행하여 표제 화합물을 얻었다.
<참고예 26>
(E)-3-[(3α,4β)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드(비교 화합물 2), 및
(E)-3-[(3β,4α)-3,4- 디플루오로시클로펜틸 ]-2-[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]-N-(티아졸-2-일) 아크릴산아미드(비교 화합물 3)
Figure pct00104
참고예 1의 제3공정에서 얻어진 안식향산[(1α,3α,4β)-3-플루오로-4-하이드록시시클로펜틸]메틸을 이용하여, 수산기의 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의한 입체반전에 이은 참고예 1의 제4공정과 같이 하는 불소화를 거친 후, 에스테르기의 가수분해, 하이드록시메틸기의 산화에 의해 카르본산체로 변환하였다. 이것을 (S)-4-페닐옥사졸리디논과 축합한 후 디아스테레오머(diastereomer)를 분할하여, 비대칭 보조기를 제거한 후에 메탄올체로 환원하고, 참고예 1의 제6공정 이하의 반응을 순차 행하여 표제 화합물을 얻었다.
<시험예 1> GK 활성 측정
GK 활성은 효소 반응에 의해 생성되는 글루코오스6인산을 직접 측정하는 것이 아니라, 글루코오스-6-데하이드로게나아제(dehydrogenase)에 의한 공역 반응에 의해 생성되는 NADH량을 측정함으로써 조사하였다.
(리콤비넌트(recombinant) GK의 조제)
인간 간장형, 췌장형 GK의 클로닝(cloning) 및 조환형(組換型;recombinant) 단백의 취득
Gene Bank상에 등록되어 있는 인간 간장형 GK의 배열 Accession Number; NM_033507, 인간 췌장형 GK의 배열 Accession Number; NM_000162를 참고로 하여, 각각 인간 간장 cDNA(Clontech사제), 인간 췌장 cDNA(Clontech사제)를 주형(鑄型)으로 해서 Pyrobest DNA Polymerase(TaKaRa사제)에 의해 PCR 클로닝을 하였다. 또한 C 말단측에 (His) 6표식하여 His 태그 융합 단백으로서 대장균 내에서 가용성 획분으로 발현시켰다. 균체를 초음파 파쇄한 뒤, 원심분리를 실시하여 상청(上淸;supernatant)을 회수하였다. 회수한 상청을 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피(affinity chromatography)로 정제하였다.
정제 후, 이 효소를 12.5mM HEPES(pH 7.3), 75mM KCl, 0.5mM MgCl2, 0.5mM DTT, 2.5mM Glucose, 50% Glycerol로 -80℃로 보존하였다.
(GK 활성 측정)
앗세이(assay)는 Costar제품인 바닥이 평평한 2분의 1 영역 96홈 플레이트를 이용해서 25℃에서 행하였다. 인큐베이션 혼합액은 최종적으로 25mM HEPES 완충액(pH 7.1)(Invitrogen사 제품), 25mM KCl(와코준야쿠 제품), 2mM MgCl2(와코준야쿠 제품), 5mMD-글루코오스(와코준야쿠 제품), 1mM ATP(Roche사 제품), 1mM NAD(Sigma 제품), 1mM 디티오스레이톨(dithiothreitol)(와코준야쿠 제품), 5Unit/mL G6PDH(Sigma 제품), 0.1% BSA(Sigma사 제품) 시험 화합물 혹은 5% DMSO 및 GK가 포함되도록 조제하였다.
피험 화합물은 미리 DMSO에 용해하여, 2㎕를 HEPES 완충액(pH 7.1), KCl, MgCl2, D-글루코오스, ATP, NAD 및 디티오스레이톨을 포함하는 용액 20㎕에 첨가하였다. 다음으로 G6PDH, BSA 및 리콤비넌트 GK를 포함하는 용액을 18㎕ 첨가하여 반응을 개시시켰다. GK는 5% DMSO 존재하에서 1분당 흡광도 증가분이 0.002에서 0.003 사이가 되도록 첨가하였다. 반응 개시 후, SPECTRAmax190 마이크로 플레이트 분광광도계(몰레큘라디바이스사 제품)를 이용해서, 340nm에서의 흡광도의 증가를 15분간 측정하고, 처음 10분간의 증가분을 이용해서 활성을 평가하였다.
발명 화합물 1A, 26A, 27A, 31A, 44A, 49A, 1B, 2B, 4B, 31B, 38B, 41B, 53B, 21B, 26B는 그것을 포함하지 않는 웰과 비교해서 10μM에서 200% 이상의 인간 간장 GK 활성화 작용이 인정되었다. 특히 발명 화합물 1A의 EC50은 1μM 이하를 나타냈지만, 발명 화합물 1A의 입체 이성체인 비교 화합물 1∼3의 EC50은 모두 10μM 이상이었다.
<시험예 2> 혈당 강하 시험
ICR 마우스(수컷, 7-9주령;니혼찰스리버사)를 사용해서, 피험 화합물에 의한 혈당값에의 작용을 측정하였다. 각각의 화합물을 Gelucire44/14(상품명, Gatefosse사 제품):PEG400=60:40의 혼합액에 용해시키고, 먹이를 2시간 거른 마우스에 경구 투여(30mg/kg, 10mL/kg)하였다. 투여 직전(Pre값) 및 투여 후 0.5, 2 및 4시간의 포인트로 미정맥에서 에틸렌디아민4아세트산2칼륨을 코팅한 채혈관으로 채혈하고, 원심분리(4℃, 3,600×g, 3분간)하여 혈장 샘플을 얻었다.
각 샘플을 생리식염수로 5배 희석하여 글루코오스 CII-테스트와코(상품명, 와코준야쿠 제품)를 이용해서 혈당값을 측정하였다. 96홈 평판 플레이트에 샘플, 생리식염수 및 포도당 표준액 100mg/dL(포도당 표준액 200mg/dL를 생리식염수로 2배 희석함)의 각각 10㎕/홈을 세팅하여 발색액을 150㎕/홈 첨가한 후, 37℃에 5분간 방치하여 발색시켰다. 측정은 En Vision 2103 Multilabel Reader(상품명, PerkinElmer사 제품)를 사용해서 OD 505nm로 측정하였다. 각 채혈 포인트의 Pre값에 대한 저하율로부터 글루코오스 저하율(각 채혈 포인트의 Pre값에 대한 저하율의 평균)을 산출하였다.
발명 화합물 1A, 26A, 27A, 31A, 44A, 1B, 2B, 11B, 12B, 21B, 26B, 62A, 31B, 79B, 103B, 108B, 4B, 38B, 53B, 46A, 58A, 41B는 35% 이상의 글루코오스 저하율이 인정되었다. 특히 발명 화합물 1A는 50% 이상의 저하율을 나타냈지만, 발명 화합물 1A의 입체 이성체인 비교 화합물 1∼3은 모두 30% 미만의 저하율이었다.
<시험예 3> 혈당 강하 및 인슐린 분비 촉진 시험의 용량 의존성
ICR 마우스(수컷, 7-9주령;니혼찰스리버사)를 사용해서, 피험 화합물에 의한 혈당값 및 인슐린 분비에의 작용을 측정하였다. 각각의 화합물을 Gelucire44/14(상품명, Gatefosse사 제품) PEG400=60:40의 혼합액에 용해시켜, 먹이를 2시간 거른 마우스에 경구 투여(30mg/kg, 10mL/kg)하였다. 투여 직전(Pre값) 및 투여 후 0.5, 1, 2 및 4시간의 포인트로 미정맥에서 에틸렌디아민4아세트산2칼륨을 코팅한 채혈관으로 채혈하고, 원심분리(4℃, 3,600×g, 3분간)하여 혈장 샘플을 얻었다.
각 샘플을 생리식염수로 5배 희석하여 글루코오스 CII 테스트와코(상품명, 와코준야쿠 제품)를 이용해서 혈당값을 측정하였다. 96홈 평판 플레이트에 샘플, 생리식염수 및 포도당 표준액 100mg/dL(포도당 표준액 200mg/dL를 생리식염수로 2배 희석함)의 각각 10㎕/홈을 세팅하고 발색액을 150㎕/홈 첨가한 후, 37℃에 5분간 방치하여 발색시켰다. 측정은 En Vision 2103 Multilabel Reader(상품명, PerkinElmer사 제품)를 사용해서 OD 505nm로 측정하였다. 각 채혈 포인트의 혈당값으로부터 Glucose Area Under the Curve0 .5-4 hr(Glucose AUC0 .5-4 hr)을 산출하였다.
각 샘플의 원액을 이용해서 모리나가 인슐린 측정 키트(상품명, 모리나가세이카가쿠켄큐쇼 제품)를 이용해서 인슐린 농도를 측정하였다. 각 채혈 포인트의 인슐린값으로부터 Insulin Area Under the Curve0 .5-4 hr(Insulin AUC0 .5-4 hr)을 산출하였다.
<시험예 4> 중증 당뇨병 db/db 마우스의 내당능 이상에 대한 작용
중증 당뇨병 db/db 마우스의 내당능 이상에 대한 피험 화합물의 작용을, Fyfe의 방법(Diabetologia. 2007 Jun;50(6):1277-87)에 준한 방법으로 시험하였다. db/db 마우스(수컷, 7주령;니혼찰스리버)를 사용해서 피험 화합물의 내당능 이상에 대한 작용을 측정하였다. 피험 화합물을 Gelucire44/14(상품명, Gatefosse사 제품):PEG400=60:40의 혼합액에 용해시켜, 먹이를 16∼20시간 거른 마우스에 경구 투여하고, 약액 투여 1시간 후에 글루코오스 용액 5g/kg 투여에 의한 당부하를 행하였다. 약액 투여 1시간 전, 당부하 전, 당부하 후 0.25, 0.5, 1, 2 및 4시간의 포인트로 미정맥에서 에틸렌디아민4아세트산2칼륨을 코팅한 채혈관으로 채혈하고, 원심분리하여 혈장 샘플을 얻었다. 각 샘플을 생리식염수로 10배 희석하여 글루코오스 C-II 키트(상품명, 와코쥰야쿠코교사 제품)를 이용해서 혈당값을 측정하고, 당부하 후 0.25-4시간의 혈당값 AUC를 산출하여 '당부하 후 혈당'으로 하였다.
EC50 및 ED50은 컨트롤군의 데이터를 0으로 했을 때의 각 군의 혈당 저하율을 약효의 지표로 하고, 혈중 피험 화합물 농도(Cmax) 및 투여량을 이용해서 산출하였다.
<시험예 5> hERG 전류 억제 시험
humam ether-a-go-go-related gene(hERG)을 트랜스펙트(transfect)한 HEK293 세포를 이용해서, 전위 고정하에서 세포막 전체를 통과한 hERG 전류를 홀 셀 패치 클램프법(whole cell patch clamp method)으로 기록하였다. 세포의 hERG 전류를 확인하기 위해, 막 전위를 -80mV로 유지하고 정기적으로 탈분극 펄스를 가하였다. 발생하는 전류가 안정된 후, 피험 물질을 용해시킨 관류액(적용액)을 10분간 관류시켰다. 피험 물질의 hERG 채널에 대한 작용은 +20mV, 1.5초간의 탈분극 펄스에 이은 -50mV, 1.5초간의 재분극 펄스에 의해 유도되는 tail 전류의 변화에 의해 평가하였다. 자극은 10초에 1회의 빈도로 행하였다. 실험은 34℃에서 행하였다. 유지 막 전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 tail 전류의 절대값을 구하고, 피험 물질 적용 전의 최대 tail 전류에 대한 적용 10분 후의 변화율(억제율)을 산출하였다.
발명 화합물 1A, 12A, 44A, 18B, 31B, 41B, 71B, 103B, 4B, 31A, 38B, 68B를 30μM 첨가했을 때의 hERG는 모두 50% 이하이었다.
본 발명의 글루코키나아제 활성화 물질은 뛰어난 GK 활성화 작용 또는 혈당 강하 작용을 가지며, 부작용(예를 들면, QT 간격연장(hERG 전류 억제에 관련됨), 인슐린 유도성 저혈당증 등)이 적으므로 당뇨병, 비만 등의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.

Claims (25)

  1. 일반식(1)
    Figure pct00105

    (식 중, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 하이드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, C1∼C6의 알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술피닐기, C1∼C6의 알킬술포닐기 또는 C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알킬술포닐기를 나타내고, A는 치환기를 가져도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가, 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자 또는 C1∼C6의 알킬술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자 또는 할로겐원자이고, R2가 C1∼C6의 알킬술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 C1∼C6의 알킬술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 시클로프로필술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식(1a)
    [화학식 2]
    Figure pct00106

    (식 중, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같음)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식(1b)
    [화학식 3]
    Figure pct00107

    (식 중, R1, R2 및 A는 상기 정의와 같음)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 할로겐원자, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알킬기, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알콕시기, 니트로기, 시아노기, 혹은 식
    -(O)p(CH2)mC(O)OR3
    (식 중, R3은 수소원자 또는 C1∼C6의 알킬기를 나타내고, m은 0∼2의 정수를 나타내며, p는 0 또는 1을 나타낸다.)로 표시되는 기로 모노치환된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 할로겐원자, C1∼C6의 알킬기 또는 C1∼C6의 하이드록시알킬기로 모노치환된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알콕시기 또는 C1∼C3 알콕시-C1∼C3 알콕시기로 모노치환된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 할로겐원자 혹은 수산기로 치환되어도 되는 C1∼C6의 알킬술파닐기로 모노치환된 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 모노치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 1개의 헤테로원자는 결합환원자에 인접하는 질소원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 모노치환된 5원 또는 6원 방향족 복소환을 가지는 축합 복소환으로서, 상기 방향족 복소환은 유황원자, 산소원자, 질소원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하고, 그 중 1개의 헤테로원자는 결합환원자에 인접하는 질소원자인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  15. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 무치환 또는 치환기를 가지는 하기에서 선택되는 방향족 복소환인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
    [화학식 4]
    Figure pct00108
  16. 제1항에 있어서,
    (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(5-클로로티아졸-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (+)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(1,2-디하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (-)-(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(1,2-디하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]티아졸-2-일}아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2-하이드록시에틸)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-N-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-(피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-에틸피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메톡시피라진-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산 아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메틸에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-에톡시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에틸티오)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-{5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2 -일옥시)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에톡시)피라진-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, 5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)]아크릴산아미드}피라진-2-일포스폰산디에틸, (5-{(E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸-2-(4-(메틸술포닐)페닐)]아크릴산아미드}피라진-2-일)메틸포스폰산디에틸, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-메틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3- 일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(이속사졸-3-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[6-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아크릴산아미드, 및 (E)-2-{2-[(R)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일옥시}아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  17. 제1항에 있어서,
    (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-플루오로티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-N-(5-브로모티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(4-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴산아미드, (+)-(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]아크릴산아미드, (-)-(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)티아졸-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)티아졸-2-일]아크릴산아미드, 3-{2-[(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸-4-일}프로피온산메틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(3-페닐-1,2,4-티아디아졸-5-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(메틸티오)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-N-(5-시클로프로필피리딘-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-에틸피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(5-메톡시피라진-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(메틸티오)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메틸에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(3-메톡시프로폭시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-에톡시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[2-(메틸티오)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-하이드록시에톡시)피라진-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{5-[(2S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}아크릴산아미드, 5-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일포스폰산디에틸, (5-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}피라진-2-일)메틸포스폰산디에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-메틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-에틸-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-1H-피라졸-3-일}아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(이속사졸-3-일)아크릴산아미드, (E)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[6-(디플루오로메톡시)벤조[d]티아졸-2-일]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)아크릴산아미드, 2-{(E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드}벤조[d]티아졸-6-카르본산 2-메틸에틸, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)아크릴산아미드, (E)-N-(5-부톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드, (E)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-N-[5-(2-메톡시에톡시)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]아크릴산아미드, 및 2-{2-[(R)-2-(4-(시클로프로필술포닐)페닐)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]아크릴산아미드]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일옥시}아세트산에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  18. 제1항에 있어서,
    (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, 및 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(에틸술포닐)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  19. 제1항에 있어서,
    (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(티아졸-2-일)아크릴산아미드, (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(5-메틸피라진-2-일)아크릴산아미드, 및 (E)-3-[(1α,3α,4α)-3,4-디플루오로시클로펜틸]-2-[4-(2-메톡시에틸술포닐)페닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아크릴산아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 또는 예방방법.
  21. 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 사용.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염 및 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  23. 일반식(2)
    [화학식 5]
    Figure pct00109

    (식 중, R1 및 R2는 동일 또는 다르며 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 수산기, 하이드록시아미노기, 니트로기, 시아노기, 술파모일기, C1∼C6의 알킬기, C1∼C6의 알콕시기, C1∼C6의 알킬술파닐기, C1∼C6의 알킬술피닐기, C1∼C6의 알킬술포닐기 또는 C1∼C6 알콕시-C1∼C6 알킬술포닐기를 나타낸다.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 시클로프로필술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제23항에 있어서,
    R1이 수소원자이고, R2가 메틸술포닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
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