JP7316214B2 - N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-n-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩、医薬製剤、製造方法およびヘルペスウイルスの処置のためのその使用 - Google Patents
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-n-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩、医薬製剤、製造方法およびヘルペスウイルスの処置のためのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、抗ウイルス活性物質、特にN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの塩、より特に遊離塩基のマレイン酸塩、(前記アセトアミド化合物は、これ以降、「プリテリビル」とも呼ばれ得る)、その医薬製剤、ならびにこれらの塩の製造方法の分野に関する。本発明はまた、ヒト単純ヘルペスウイルス感染症の処置および/または予防における、前記塩、特にマレイン酸塩およびその医薬製剤それぞれの使用に関する。
N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミド(すなわち、「プリテリビル」)、その遊離塩基およびメシル酸塩は、例えばWO2006/103011A1に開示されているとおり、単純ヘルペスウイルス(単純ヘルペスウイルス1および2はそれぞれ;以降、HSV-1およびHSV-2と略される)の処置に使用される既知の抗ウイルス化合物である。
WO03/000259A1は、ヒトにおけるヘルペス感染症の処置における置換されたチアゾリルアミドの局所適用、局所適用に好適な調製物およびその製造方法を記載している。
2-Me-THF 2-メチルテトラヒドロフラン
ac アセトン
ACN アセトニトリル
am. 非結晶性
API 活性薬剤成分
COX シクロオキシゲナーゼ
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HP-β CD ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン
Hept n-ヘプタン
HSV 単純ヘルペスウイルス
IPA イソプロパノール
LIMS-サンプル/ID 分析サンプル用にLIMSシステムによって提供された独自の番号
LIMS-タスク/ID 分析タスク/計測用にLIMSシステムによって提供された独自の番号
MVTR 水蒸気透過率
MCH メチルシクロヘキサン
MEK 2-ブタノン(メチルエチルケトン)
MIBK メチルイソブチルケトン
NSAID 非ステロイド性抗炎症薬
NMP n-メチルー2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴(分光法)
PSAs 圧感接着剤を生じさせる。
STX サキシトキシン
TBME tertブチルメチルエーテル(MtBE)
TGA 熱重量法
THF テトラヒドロフラン
Tol トルエン
TTX テトロドトキシン
XRPD X線粉末回折
本発明を詳細に説明する前に、本明細書を通じて使用される特定の専門用語についての定義を提供することが好都合であると思われる。本発明を特定の実施形態に関して説明するが、この説明は限定的な意味で解釈されるべきではない。本発明の代表的な実施形態を詳細に説明する前に、本発明を理解する上で重要な定義を示す。
本発明に関連する「プリテリビル」という用語は、化合物N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミド自体を意味する。すなわち、例えば「プリテリビルの遊離塩基」などまたは類似の表現は、化合物N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基を意味する。同様に、プリテリビルのメシル酸塩は、化合物N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドのメシル酸塩を意味するものである。
組成物の構成要素に関するそれぞれの代替物、医薬組成物のタイプ、構成要素の濃度、投与の期間、投与の頻度、処置される医療適用に言及される場合はいつでも、これらが技術的に可能であれば、個々の組み合わせを作製できることを、当業者はすぐに理解するであろうし、または技術的に不可能であれば、別の方法で明確に示した。
一実施形態において、本願は、分子式HO2CCHCHCO2Hを有する、N-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩に関する。本発明の前記マレイン酸塩の特徴的性質は、図1に示されている。そのマレイン酸塩のOrtep Plotは、図2に示されている。その特徴的なXRPDピークは、図10および11に示されている。
一般的に、皮膚バリアを通過する迅速な薬物送達は、局所塗付形態にとって重要である。溶解状態の薬物だけが表皮の角質層を横断できるので、懸濁薬物形態が局所送達特性に対して重大な影響を有する場合がある。懸濁形態の薬物によると、懸濁薬物はまず溶液中に入り込む必要があるはずなので、局所的に送達された薬物の量が少ない場合がある。これはまた、局所塗付形態の薬物送達も遅延させるであろう。
pHは、患者コンプライアンス、薬物安定性、および活性部分の皮膚浸透に対するその影響により、特に局所製剤にとって重要なパラメータである。最も伝統的な局所製剤は、例えばゲルや、クリームや、ローションなどの水性系ベースであるが、しかしながら、オイル、軟膏剤などの非水性系もまた、疎水性薬物に使用される。非水性製剤の正確なpH測定は、水性製剤と比較して、はるかに複雑である。
非水性系の見かけのpHを計測しながら、いくつかの実用的な困難に遭遇する可能性がある。
・pH電極の大部分は、H+活性を検出するためにガラス球の外側の水和ゲル層に依存している。非水性サンプルの低い含水量によるゲル層の脱水が、遅い応答時間と不正確な測定値をもたらす。
・非水性系は、低い電気コンダクタンスを有する可能性があるので、そのため、H+活性の変化を検出するのに必要とされる電気成分の効率を減下させる。
・pH計を較正するのに使用される水性緩衝液は、非水性サンプルに適合し得ないので、そのため、その結果をそのまま解釈することはできない。
本発明による塩化合物、特にマレイン酸塩、およびその医薬組成物はまた、ヘルペスウイルスに感染している、例えばHSV-1および/またはHSV-2に感染している生物体の、例えばヒトの、身体の部分に適用されるパッチを使用して投与されることもできる。より特に、本発明の斯かるパッチは、皮膚接着層、裏打ち層および剥離ライナーを含み、該接着層は、本発明の塩化合物、特に本発明のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩、および/または低揮発性溶剤中に溶解された他の活性化合物、および高揮発性溶剤中に可溶性のポリマー接着剤を含む。本発明の塩化合物、特に本発明のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩は、抗ウイルス物質として、低揮発性溶剤中に溶解した処置的および予防的有効量、例えば乾燥接着層の0.1~10重量%で、接着層内に組み込まれてもよい。
本発明の塩の製造プロセス
プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩
本発明の他の側面において、プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩の製造プロセスを提供する。
i) 混合手段、好ましくはオーバヘッド撹拌機を備えた混合手段を準備し、
ii) ステップi)の前記混合手段に460~490gのプリテリビルの遊離塩基を充填し、
iii) ステップii)のプリテリビルの遊離塩基を、3~5倍量の水で懸濁し、
iv) ステップiii)の懸濁液を、好適な加熱手段によって45~55℃まで加熱し、
v) 結果として生じる溶液を得るまで、固形の225~240gのマレイン酸を40~90分間の期間にわたって加え、
vi) ステップv)で得られた溶液を44~52℃まで冷やし、
vii) ステップvi)の溶液のアリコートを、プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩と共に導入し、
viii) ステップvii)の結果として生じる懸濁液を、1.5~2.5時間にわたって18~24℃まで冷まし、
ix) ステップviii)の懸濁液を一晩撹拌することを続いておこない、
x) ステップix)の懸濁液を、結果として生じる濾過ケーキが得られるように濾過し、
xi) ステップx)で得られた固形の濾過ケーキを、混合手段、好ましくはフラスコに移し、
xii) 以下の条件を適用しながら、恒量を得るように、25~32時間にわたるステップxi)の混合手段のロータリーエバポレーションを続いておこない:
a. 30~40℃の周囲温度、
b. 15~25mbarの圧力、
xiii) 均質化を続いておこない、好ましくは乳鉢と乳棒を用いた均質化を続いておこない、
xiv) 本発明によるプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩を得るようにする。
i) オーバヘッド撹拌機を備えた混合フラスコを準備し、
ii) ステップi)の前記混合フラスコに約475.4gのプリテリビルの遊離塩基を充填し、
iii) ステップii)のプリテリビルの遊離塩基を、約4倍量の水で懸濁し、
iv) ステップiii)の懸濁液を、好適な加熱手段によって約51℃まで加熱し、
v) 結果として生じる溶液を得るまで、固形の約232gのマレイン酸を約60分間の期間にわたって加え、
vi) ステップv)で得られた溶液を約48℃まで冷やし、
vii) ステップvi)の溶液のアリコートを、プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩と共に導入し、
viii) ステップvii)の結果として生じる懸濁液を、約2時間にわたって約21℃まで冷まし、
ix) ステップviii)の懸濁液を一晩撹拌することを続いておこない、
x) ステップix)の懸濁液を、結果として生じる濾過ケーキが得られるように濾過し、
xi) ステップx)で得られた固形の濾過ケーキを、混合手段、好ましくはフラスコに移し、
xii) 以下の条件を適用しながら、恒量を得るように、約28時間にわたるステップxi)の混合手段のロータリーエバポレーションを続いておこない:
a. 約35℃の周囲温度、
b. 約20mbarの圧力、
xiii) 均質化を続いておこない、好ましくは乳鉢と乳棒を用いた均質化を続いておこない、
xiv) 本発明によるプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩を得るようにする。
プリテリビルの遊離塩基形のN-メチル-N-(4-メチル-5-スルファモイルチアゾール-2-イル)-2-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミド硫酸塩
プリテリビルの遊離塩基形の硫酸塩の製造プロセス
一般的なプロセスの説明:
すべての同等物、体積(L/kg)および重量(kg/kg)は、プリテリビルの出発物質遊離塩基の重量を指す。オーバヘッド撹拌機を備えた2.5Lスルホン化フラスコ内で、プリテリビルの遊離塩基(1当量、1wt、250.0g)を、水(4.0vol.)およびエタノール(4.0vol.)中に懸濁する。懸濁液を50℃まで加熱する。水(0.256vol.)中の硫酸の溶液(96%、1.05当量、0.256wt)を調製し、15%の溶液を50℃にて懸濁液に加える。50℃にて5分後に、懸濁液は、より粘度の高い懸濁液に変わるので、それを50℃にて更に150分間撹拌する。残った硫酸水溶液を、50℃にて75分間の間に懸濁液に加える。懸濁液を、3時間の間に21℃まで冷まし、前記21℃にて13時間撹拌した。懸濁液を濾過し、そして、濾過ケーキを水(0.8vol.)とエタノール(0.8vol.)の混合物で洗浄する。フィルタ上の濾過ケーキの脱溶剤後に、固形物をフラスコに移し、ロータリーエバポレーター(35℃、<20mbar、6時間)により恒量まで乾燥させた。
294.43gのプリテリビル遊離塩基の硫酸塩(アッセイ向けに補正しなかった収率94.7%)。
NMRによるエタノール量:<100ppm(定量限界未満)。
カールフィッシャー滴定による水分含量:6.33% w/w(一水和物3.5%、二水和物6.7% w/w)。
NMRによるアッセイ:一硫酸塩として95.3% w/w(NMRによる推定一硫酸塩含有量はカールフィッシャー滴定より高くなる)。
プリテリビルの遊離塩基として76.6% w/w。
硫酸塩:18.1% w/w、理論値(一水和物一硫酸塩):18.9% w/w、(推定、(異なる遊離塩基)対(100%-水分含量))。
19.4% w/w(元素分析およびNMRアッセイから推定)(プリテリビルの遊離塩基)。
1Lのエタノールおよび1Lの水中に懸濁したプリテリビルの遊離塩基を50℃の温度まで加熱する。0.16当量の硫酸を1分間の間に加える。約5分後に、粘性の懸濁液が形成される。更に約2時間の撹拌を続いておこなって、撹拌懸濁液を得、そして、0.9当量の硫酸を、50℃の温度にて75分間の間に加える。懸濁液を、室温まで冷まし、更に18時間撹拌する。濾過し、0.4Lのエタノール/水 1/1(v/v)で洗浄し、そして真空中での乾燥を続いておこなう。
未精製のプリテリビル遊離塩基の硫酸塩を得た:294.4gの白色固体(乾燥質量:93.6%(160℃)、<100ppmのエタノール)。
硫酸塩含有量:未決定(元素分析から推定される)。
NMR:一硫酸塩として推定して85.7% w/w
TGA:6.48%の重量減少
カールフィッシャー:6.23% w/wの水
等級(純度):250G
生成物(%理論値):94.7(未修正)
プリテリビルの遊離塩基形のエタン-1,2-ジスルホン酸塩の製造プロセス
プリテリビルの遊離塩基形のエタン-1,2-ジスルホン酸塩の製造プロセスの概説:
IPC:96.84%の乾燥質量(160℃)。
305.12gの未精製のプリテリビルの遊離塩基形のエタン-1,2-ジスルホン酸塩(アッセイアッセイ向けに補正しなかった収率98.7%)。
プリテリビルの遊離塩基形のエタン-1,2-ジスルホン酸塩の特徴づけ
NMRによるエタノール量:不検出。
カールフィッシャー滴定による水分含量:3.48% w/w(一水和物1.8%、二水和物3.5% w/w)。
NMRによるアッセイ:ヘミスルホン酸塩として95.6% w/w。
遊離塩基として77.3% w/w。
プリテリビルの遊離塩基を、1Lのエタノールと1Lの水1中に懸濁し、54℃の温度まで加熱する。0.09当量のエタン-1,2ジスルホン酸(11.6g)を、11.6gの水中に溶解し、そして、シリンジフイルターにかけて濾過する。前記エタン-1,2ジスルホン酸溶液を、1分間の間に遊離塩基懸濁液に加える。エタン-1,2ジスルホン酸塩の種を加える。懸濁液を、54℃にて40分間撹拌する。0.51当量のエタン-1,2-ジスルホン酸(66.4g)を、54℃にて、1時間の間に水中(66g、シリンジフイルターにかけて濾過した)に溶解した。54℃にて90分間の撹拌を続いておこなう。混合物を、室温まで冷まし、室温にて更に18時間撹拌する。濾過し、エタノール/水 1/1(v/v、0.4L)で洗浄し、そして真空中での乾燥を続いておこなう。
未精製のエタン-1,2ジスルホン酸塩:305.1gの白色固体(乾燥質量:96.8%(160℃)、NMRで見えるエタノールはない。
エタン-1,2-ジスルホン酸含有量:0.53当量(NMR)
NMR:ヘミ塩として推定して95.6% w/w。
カールフィッシャー:3.48% w/wの水
等級(純度):250g
生成物(%理論値):98.7(未修正)
プリテリビルの遊離塩基形のベンゼンスルホン酸塩の製造プロセス
プリテリビルの遊離塩基形のベンゼンスルホン酸塩の製造プロセスの概説
IPC:99.63%の乾燥質量(160℃)。
322.51gのプリテリビルの遊離塩基形のベンゼンスルホン酸塩(アッセイ向けに補正しなかった収率92.6%)。
プリテリビルの遊離塩基形のベンゼンスルホン酸塩の特徴づけ
NMRによるエタノール量:500ppm
カールフィッシャー滴定による水分含量:0.17% w/w(一水和物3.1% w/w)
NMRによるアッセイ:ベンゼンスルホン酸塩として102.1% w/w。
遊離塩基として73.4% w/w
プリテリビルの遊離塩基を、1Lのエタノールと1Lの水1中に懸濁し、52℃の温度まで加熱する。0.15当量のベンゼンスルホン酸(16.4g)を、1分間の間に、水(6.3g)中の溶液として加える。プリテリビルの遊離塩基形のベンゼンスルホン酸塩の種を加え、52℃の温度にて30分間撹拌する。0.85当量のベンゼンスルホン酸(94.0g)を、90分間の間に、水(30.5g)中の溶液として加える。この混合物を、室温まで冷ます。更に、室温にて約18時間の撹拌を続いておこなう。濾過し、0.4Lのエタノール/水 1/1(v/v)で洗浄し、そして真空中での乾燥を続いておこなう。
未精製のプリテリビルの遊離塩基形のベンゼンスルホン酸塩:322.5gの白色固体(乾燥質量:99.6%(160℃))。
500ppmのエタノール
ベンゼンスルホン酸含有量:0.93当量(NMR)
NMR:一硫酸塩として推定して102.1% w/w
TGA:0.15%の重量減少
カールフィッシャー:0.17% w/wの水
等級(純度):250g
生成物(%理論値):92.6(未修正)
プリテリビルの遊離塩基形のエタンスルホン酸塩の製造プロセス
プリテリビルの遊離塩基形のエタンスルホン酸塩の製造プロセスの概説
エタンスルホン酸(1.56当量、0.427wt)を、水(0.43vol.)中に溶解し、そして、50分間の間に加える。懸濁液を、3時間の間、21℃に冷まし(約38℃前後にて、粘性の懸濁液が形成され得る)、そして、21℃にて14時間の更に撹拌を続いておこなう。懸濁液を濾過し、そして、濾過ケーキを水(0.8vol.)とエタノール(0.8vol.)の混合物で洗浄する。フィルタ上の濾過ケーキの脱溶剤後に、固形物をフラスコに移し、ロータリーエバポレーター(35℃、<20mbar、4時間)により恒量まで乾燥させた。
IPC:96.31%の乾燥質量(160℃)。
314.28gの未精製のプリテリビルの遊離塩基形のエタンスルホン酸塩(アッセイ向けに補正しなかった収率98.7%)。
特徴づけ:
NMRによるエタノール量:220ppm
カールフィッシャー滴定による水分含量:3.35% w/w(一水和物3.4% w/w)。
NMRによるアッセイ:マレイン酸塩として95.0% w/w。
遊離塩基として72.1% w/w。
プリテリビルの遊離塩基を、1Lのエタノールと1Lの水1中に懸濁し、60℃の温度まで加熱する。1.56当量のエタンスルホン酸(106.8g)を、水(107g)中に溶解し、そして、50分間の間に懸濁液に加える。懸濁液を、室温まで冷まし、18時間更に撹拌する。濾過し、0.4Lのエタノール/水 1/1(v/v)で洗浄し、そして真空中での乾燥を続いておこなう。
未精製のプリテリビルの遊離塩基形のエタンスルホン酸塩:314.3gの白色固体(乾燥質量:96.3%(160℃))
200ppmのエタノール(NMR)
1当量のエタンスルホン酸(NMR)
NMR:モノエシル酸塩として推定して95.0% w/w
TGA:3.46%の重量減少
カールフィッシャー:3.35% w/wの水
等級(純度):250g
生成物(%理論値):98.7(未修正)
本発明のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩以外に、発明者らは、更に驚いたことに、4種類の追加の塩を見出し、そしてそれらは、以下のとおりであった:
i) すべてが結晶性であり、
ii) すべてが水を含み、
iii) NMRデータによると、本明細書の範囲外であろう残留エタノール存在はなかった。
iv) DSCは、すべての塩について見込まれる形態変化を示し、および
v) 本発明の同定された塩形態のすべてが、40℃/75%の相対湿度にて4週間にわたり物理-化学的に安定である。
N-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩。
前記マレイン酸塩が、少なくとも29時間にわたる、300nm~800nmに及ぶ波長、および少なくとも120万Lux時間の光暴露量、および少なくとも200Wh/m2の光暴露エネルギーの光暴露の後に、少なくともN-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基の70%残留の光安定性を特徴とし、そのとき、前記光安定性が「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定される、実施形態1に記載のマレイン酸塩。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、6.6、15.9、16.2、18.1、20.5、22.5、26.1、および28.6 2θにて特徴的なXRPDピークを有することを更なる特徴とする、実施形態1~2のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、水性溶液中、室温および3.5~7.0のpHにて2週間の保存後に、出発濃度の少なくとも85%の前記マレイン酸塩の回収を特徴とする物理-化学的安定である、実施形態1~3のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、約0.48mg/mLの水中での溶解性を特徴とする、実施形態1~4のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
前記医薬組成物が、更に少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を含む医薬組成物。
少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤と共に、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を処方することによって得られる光安定性医薬組成物。
抗炎症薬、抗ウイルス剤、中枢または末梢作用鎮痛剤、(局所)麻酔薬から成る群から選択される別の医薬的活性成分を更に含む、実施形態6または7に記載の医薬組成物。
前記局所麻酔剤がリドカインである、実施形態8に記載の医薬組成物。
Octisalate、二酸化チタン、酸化亜鉛、PABA、ホモサレート、トロラミンサリチレート、Dioxybenzone、スルイソベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、エカムスル、メラジメート、シノキセート、オクトクリレンを含む群から選択される紫外線遮断剤を更に含む、実施形態6~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を含む局所医薬製剤であって、ここで、前記製剤は、パッチ投与、クリーム、軟膏剤、軟膏、ゲル、スキンローション、ワックス製剤、リップスティック、トニック、ムース、フォーム、フィルム、乳濁液、ペースト、溶液、オイル、およびリポゲルのための製剤を更に含んでいる。
前記マレイン酸塩が、ICHガイドラインQ1Bに従って計測したときに、約95~105%の平均回収パーセンテージを有する、実施形態11に記載の局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、ICHガイドラインQ1Bに従って計測した場合に、95~105%の範囲に及ぶ、好ましくは約100%面積/面積の平均純度を有する、実施形態11~12のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、0.1~10% w/wの量の溶存形態で存在する、実施形態6~13のいずれか一項に記載の医薬組成物または局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、3.0~8% w/wの量で存在する、実施形態6~14のいずれか一項に記載の医薬組成物または局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、4~7% w/wの量で存在する、実施形態6~15のいずれか一項に記載の医薬組成物または局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、5.0% w/wの量で存在する、実施形態6~16のいずれか一項に記載の医薬組成物または局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、1.0~10% w/w、特に5.0% w/wの量で存在し、かつ、前記局所医薬製剤が軟膏剤であり、かつ、前記軟膏剤を1日に1~10回、1日に2~10回、1日に3~8回、1日に3~7回、1日に4~6回、または1日に5回投与する、実施形態11~17のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が、1.0~7.5% w/w、特に5.0% w/wの量で存在し、かつ、前記局所医薬製剤が軟膏剤であり、かつ、前記軟膏剤を1日に1~10回、1日に2~10回、1日に3~8回、1日に3~7回、1日に4~6回、または1日5回投与し、かつ、前記軟膏剤を2~14日間、3~10日間、3~7日間、4~5日間の期間にわたって、または5日間もしくは4日間にわたって投与する、実施形態11~18のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
前記マレイン酸塩が5.0% w/wの量で存在し、かつ、前記局所医薬製剤が軟膏剤であり、かつ、前記軟膏剤を1日に5回投与し、かつ、前記軟膏剤を4日間の期間にわたって投与する、実施形態11~19のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、前記マレイン酸塩が、前記組成物を用いた局所処置方法において、対象となった個体への適用の少なくとも1時間後に、表皮および真皮において少なくとも≧10nMの濃度に達するのに十分な量で存在する、実施形態11~20のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、前記局所医薬製剤が、3.5~7.0、特に4.0~5.0の見かけのpHを有する、実施形態11~21のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、前記マレイン酸塩が、室温、かつ、3.5~7.0、特に4.0~5.0の見かけのpHにて2週間の保存後に、少なくとも85%の物理-化学的安定性を有する、実施形態11~22のいずれか一項に記載の局所医薬製剤。
薬剤としての使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
ヘルペス感染症の処置および/または予防方法における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
ヘルペス感染症の処置および/または予防における使用のためのものであって、ここで、前記ヘルペスウイルスが単純ウイルス目から選択される、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
前記単純ウイルスが、単純ヘルペスウイルス1または単純ヘルペスウイルス2から選択される、実施形態25~26のいずれか一項に記載の使用のためのマレイン酸塩。
単純ヘルペスウイルス亜型1または2感染症の発生の処置または抑制方法、あるいは単純ヘルペスウイルス亜型1または2感染症の伝染の抑制方法であって、それを必要としている対象に、有効量の、実施形態1~5のいずれか一項に記載のN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]の遊離塩基形のマレイン酸塩を投与することを含む方法。
それを必要としている対象の処置における経口医薬製剤での使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
それを必要としている対象の、ヘルペス感染症と、特に単純ヘルペス感染症の処置および/または予防における経口医薬製剤での使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
それを必要としている対象の処置における局所医薬製剤での使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
それを必要としている対象への局所投与における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩であって、ここで、前記局所投与が、皮膚および粘膜表面への適用、例えば、顔面適用、口唇、性器、および眼部への適用を含む。
それを必要としている対象への全身投与における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
再発性口唇ヘルペスの処置および/または予防方法における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
口唇ヘルペスの前駆症状的段階の兆候示す患者、紅斑を患っている患者、口唇丘疹を示す患者、口唇小水疱を患っている患者、口唇に潰瘍および/または軟性痂皮(soft crusts)を患っている患者、口唇に硬性痂皮(hard crusts)を患っている患者、後遺性口唇紅斑を患っている患者の群から選択される再発性口唇ヘルペスの処置および/または予防方法における使用のための実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
外陰部ヘルペスの処置および/または予防方法における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
ヘルペス性角膜炎の処置および/または予防における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩
ヘルペス髄膜炎および/またはヘルペス脳炎の処置および/または予防による使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
新生児のヘルペス感染症の処置および/または予防における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
免疫応答性個体および/または免疫不全個体におけるヘルペス感染症の処置および/または予防における使用のための、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
前記免疫不全個体が、臓器移植の受容個体、別のウイルスまたは細菌による感染症、特にHIVおよび/または別のヘルペスウイルスによる感染症を患っている個体、および少なくとも1種類の抗ウイルス作用に対して耐性である単純ヘルペスウイルスに感染している個体を含む群から選択される、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
それを必要としている対象に、実施形態1~5のいずれか一項に記載のマレイン酸塩を投与することを含む、ヘルペス感染症の処置および/または予防方法。
実施形態1~5のいずれか一項に記載のN-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩の製造のためのプロセスであって、前記プロセスは、以下のステップを含む:
i) 混合手段、好ましくはオーバヘッド撹拌機を備えた混合手段を準備し、
ii) ステップi)の前記混合手段に460~490gのプリテリビルの遊離塩基を充填し、
iii) ステップii)のプリテリビルの遊離塩基を、3~5倍量の水で懸濁し、
iv) ステップiii)の懸濁液を、好適な加熱手段によって45~55℃まで加熱し、
v) 結果として生じる溶液を得るまで、固形の225~240gのマレイン酸を40~90分間の期間にわたって加え、
vi) ステップv)で得られた溶液を44~52℃まで冷やし、
vii) ステップvi)の溶液のアリコートを、未精製のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩と共に導入し、
viii) ステップvii)の結果として生じる懸濁液を、1.5~2.5時間にわたって18~24℃まで冷まし、
ix) ステップviii)の懸濁液を一晩撹拌することを続いておこない、
x) ステップix)の懸濁液を、結果として生じる濾過ケーキが得られるように濾過し、
xi) ステップx)で得られた固形の濾過ケーキを、混合手段、好ましくはフラスコに移し、
xii) 以下の条件を適用しながら、恒量を得るように、25~32時間にわたるステップxi)の混合手段のロータリーエバポレーションを続いておこない:
a. 30~40℃の周囲温度、
b. 15~25mbarの圧力、
xiii) 均質化を続いておこない、好ましくは乳鉢と乳棒を用いた均質化を続いておこない、
xiv) 本発明によるプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩を得るようにする。
以下のステップを含む、実施形態43に記載のプロセス:
i) オーバヘッド撹拌機を備えた混合フラスコを準備し、
ii) ステップi)の前記混合フラスコに約475.4gのプリテリビルの遊離塩基を充填し、
iii) ステップii)のプリテリビルの遊離塩基を、約4倍量の水で懸濁し、
iv) ステップiii)の懸濁液を、好適な加熱手段によって約51℃まで加熱し、
v) 結果として生じる溶液を得るまで、固形の約232gのマレイン酸を約60分間の期間にわたって加え、
vi) ステップv)で得られた溶液を約48℃まで冷やし、
vii) ステップvi)の溶液のアリコートを、未精製のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩と共に導入し、
viii) ステップvii)の結果として生じる懸濁液を、約2時間にわたって約21℃まで冷まし、
ix) ステップviii)の懸濁液を一晩撹拌することを続いておこない、
x) ステップix)の懸濁液を、結果として生じる濾過ケーキが得られるように濾過し、
xi) ステップx)で得られた固形の濾過ケーキを、混合手段、好ましくはフラスコに移し、
xii) 以下の条件を適用しながら、恒量を得るように、約28時間にわたるステップxi)の混合手段のロータリーエバポレーションを続いておこない:
a. 約35℃の周囲温度、
b. 約20mbarの圧力、
xiii) 均質化を続いておこない、好ましくは乳鉢と乳棒を用いた均質化を続いておこない、
xiv) 本発明によるプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩を得るようにする。
DSCによる融点
原理:電力補償を用いた示差走査熱量測定。
装置:DSCシステム(DSC822e-Mettler Toledo)/分析用微量天秤。
手順:正確に計量した量のサンプル(典型的には1~5mg)を、清潔で乾燥したアルミニウムるつぼに入れ、穴をあけたアルミキャップで閉じた。第二のるつぼは、基準るつぼである。
条件:開始温度:20℃
加熱速度:10℃/分
終了温度:300℃
雰囲気:N2(流量20mL/分)
原理:熱重量法。
装置:オーブン、オーブン温度センサーおよびサンプル温度センサー/酸化アルミニウムパン/分析用微量天秤を含むTGA851e装置。
手順:空の酸化アルミニウムパンを、バックグラウンドカーブを得るために使用する。その後、正確に計量した量のサンプル(典型的には10mg)を、清潔で乾燥したパンに入れる。計測を、分析用取扱説明書に記載のとおりおこなう。
条件:開始温度:25℃
加熱速度:5℃/分
終了温度:300℃
雰囲気:N2(流量50mL/分)
装置:Bruker AVANCE 400MHz
溶剤:DMSO-D6またはCDCl3
内部標準:テトラメチルシラン(TMS)または溶剤ピーク
デカップリング:逆ゲート付きデカップリング
アッセイ:アッセイでは、化合物の積分面積と、内部標準(典型的にはヒドロキノンジメチルエーテル)の積分面積との比較によるACD/Spac Manager9のマクロを使用して測定される。
装置:Di-Li5MPカメラと、グラブよび測定ソフトウェアを備えたOlympus BX41;FP82加熱テーブルを備えたHotstage Mettler Toledo FP90。
方法:サンプルを対物ホルダー上にブラシを用いて調製する。40、100、200もしくは400×倍にて、非偏光、または2つの偏光フィルタを使用した偏光を使用して、観察をおこなう。写真をソフトウェアによって撮影し、JPEGとしてエクスポートし、縮尺は概算にすぎず、確認していない。
装置:シリコン製低バックグラウンドサンプルホルダーを使用したRigaku Corporation製MiniFlex(直径24mm、ピット0.2mm)。
チューブ:Cu、λ=1.54056Å、15kV
方法:
角度:2θ=2Å~2θ=40Å
サンプリング幅0.02[2θ]
計測時間:75分。
調製:十分な量が単離したときには、乳鉢と乳棒を用いてサンプルを粉砕する;これが、より一貫性のある結果、より少ない選択配向、および巨大な粒度を有する材料のより良好な取り扱いにつながる。サンプルホルダー上に配置した固形物を、グリースを用いて調製し、ガラス製ディスクを用いて平らにした。
純度の推定と、溶液中の溶解性の測定のために、一般的な社内法を使用する。
カラム:Phenomenex Luna 3μm C18(50×4.6mm)
検出:DAD検出装置、254nmにて記録する
希釈剤:ACN/H2O 1:1+1%のTFA中に0.5mg/mL
溶出液:
A=「H2O+0.05%のCF3COOH」
B=「CH3CN+0.05%のCF3COOH」
方法:
注入:5μL
流量:1.0mL/分
0.00% A=90.0
% B=10.0
0.10% A=90.0
% B=10.0
10.1% A=10.0
% B=90.0
12.1% A=10.0
% B=90.0
13.1% A=90.0
% B=10.0
15.1% A=90.0
% B=10.0
本発明のマレイン酸塩の濃縮溶液を、様々な結晶化実験に供したが、それは、例えば、冷却によるか、蒸留によるか、蒸気拡散によるか、または溶融からの結晶化などの様々な技術を含む。
使用した装置と方法
サンプル調製:得られたマレイン酸塩の固形物の粉末回折パターンを取得するために、約20mgのサンプルを、ポリアセテート製の2枚のホイルを使用して標準サンプルホルダー内で調製した。
試験の目的は、周囲温度にて30%のCaptisol(登録商標)、30%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β CD)、エタノール、プロピレングリコール(PG)、およびポリエチレングリコール(PEG400)中でのプリテリビルの遊離塩基、そのメシル酸、その硫酸塩、そのモノエタンスルホン酸、そのマレイン酸塩、そのモノベンゼンスルホン酸塩およびそのヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩、の溶解性を測定することであった。ジメチルスルホキシド(DMSO)が対照溶剤としての役割を果たした。
試験品目
参照品目:プリテリビルの遊離塩基
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:BX01AWL微粉化
試験品目:
プリテリビルの遊離塩基形のメシル酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のスルホン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のモノエタンスルホン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のモノベンゼンスルホン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩
サンプル調製
ガラスバイアル内に試験品目を計り入れ、適切な溶剤を添加することによって、懸濁液を調製した。その懸濁液を、短時間、ボルテックス混合し、22時間オーバヘッドで振り混ぜた。アリコート(500μL)を、ポリフッ化ビニリデン膜を備えた濾過装置に移し、そして遠心分離によって固形物を分離した。濾液を、アセトニトリル/メタノール/水/酢酸(25+25+50+0.5、v+v+v+v)で希釈した(1:100)。
20.0~1001μg/Lの範囲を網羅する較正のサンプルを調製した。バッチ内対照のために、3つの異なった濃度レベル(50.0、300、801μg/mL)にて、QCを調製した。
クロマトグラフィー分離を、1%の酢酸と、1%の酢酸を含有したアセトニトリル/メタノール(1+1、v+v)とを使用した勾配溶出によって、Phenomenex Luna C18(2)、5μmカラム(150×2mm)で実施した。検出のために、ダイオードアレイ検出装置を使用した。吸光度を300nmの波長で記録した。詳細な方法説明を、原資料データフォルダ内にファイルした。
すべての計算をMicrosoft Excel2010で実施した。平均データを算術平均として与えた。
プリテリビルの遊離塩基、そのメシル酸塩、そのスルホン酸塩、そのモノエタンスルホン酸塩、そのマレイン酸塩、そのモノベンゼンスルホン酸塩、およびそのヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩を、周囲温度にてCaptisol(登録商標)、HP-β-シクロデキストリン(HP-β CD)、エタノール、プロピレングリコール(PG)およびポリエチレングリコール(PEG400)中に溶解した。ジメチルスルホキシド(DMSO)が対照溶剤としての役割を果たした。
詳細に関しては、図48~49を参照。
この試験の目的は、断食状態の人工胃液(FaSSGF)、食事摂取状態の人工腸液(FeSSIF)および断食状態の人工腸液(FaSSIF)中のモノエタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩およびヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩の相対溶解性を測定することである。
プリテリビルの遊離塩基とそのメシル酸塩との相対溶解性を更に詳細に測定し、基準として使用した。
試験品目
試験品目:モノエタンスルホン酸塩
MWモノエタンスルホン酸塩:530.6g/mol
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV4
試験品目:マレイン酸塩
MWマレイン酸塩:939.1g/mol
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV3
試験品目:モノベンゼンスルホン酸塩
MWモノベンゼンスルホン酸塩:578.7g/mol
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV2
試験品目:ヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩
MWヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩:1013.2g/mol
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV1
MWプリテリビル遊離塩基形態:402.5g/mol
純度:n.d.
バッチ番号:BHC-BXO1AWL微粉化
基準品目:メシル酸塩
MWメシル酸塩:516.2g/mol
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99.8%
バッチ番号:BHC-BXR3NC1微粉化
断食状態の人工胃液(FaSSGF)
SIF Powder Originalを、塩化ナトリウム溶液(34.2mM、pH1.6)に加え、0.06g/Lの終濃度を得た。
10.5mMの水酸化ナトリウム(MW40)、28.7mMのリン酸二水素ナトリウム(MW119.98)および106mMの塩化ナトリウム(MW58.44)から成るバッファーを調製した。1Nの塩酸の添加によって、pHを6.5に調整した。SIF Powder Originalを加えて、2.24g/Lの終濃度を得た。
101mMの水酸化ナトリウム(MW40)、144mMの氷酢酸(MW60.05)および203mMの塩化ナトリウム(MW58.44)から成るバッファーを調製した。1Nの塩酸の添加により、pHを5に調整した。SIF Powder Originalを加えて、11.2g/Lの終濃度を得た。
すべてのサンプルを、3つの個別の初期重量を用いた三連として調製した。
約12mgの試験品目を計量し、600μLのFaSSGF、FaSSIFまたはFeSSIF(終濃度20mg/mL)を添加することによって三連として、モノエタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩、ヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩、メシル酸塩またはプリテリビル遊離塩基の懸濁液を調製した。懸濁液を、37℃にてインキュベートした。0、0.5、1および2時間後に、固形物の除去のために(約15000×gおよび37℃にて10分間)、アリコート(100μL)を遠心分離デバイス(ポリビニリデンジフルオリド膜、0.2μm)に移した。FaSSGF濾液を、1:1000の最終的な希釈までアセトニトリルで希釈した。FaSSIF濾液を1:50の最終的な希釈まで、およびFeSSIF濾液を1:100の最終的な希釈まで、アセトニトリルで希釈した。
プリテリビルの遊離塩基形のメシル酸塩の較正溶液および品質管理溶液を、アセトニトリル/DMSO 4+1(v+v)中に調製した。10μL較正または品質管理溶液を、内部標準を含有するメタノール/水(1+1、v+v)に加えた(すなわち、メタノール/水(1+1、v+v)+1%の酢酸中のプリテリビル遊離塩基の安定同位体、1000μg/L)。較正サンプルを、10~1000μg/Lの範囲内で調製した。品質管理サンプルを、バッチ内対照として3つの異なるレベル(25、300、および800μg/L)にて調製した。
移動相として1%の酢酸と、1%の酢酸を含有するアセトニトリル/メタノール(1/1、v/v)とを使用した勾配溶出による、Phenomenex Luna PFP(2)、3μmカラム(100×2mm)により、クロマトグラフィー分離を実施した。検出のために、トリプルステージ質量分析計(3200 QTrap)を使用し、そして、ポジティブ多段階反応観察モード(MRM遷移403.6→196.3)で作動させた。
モノエタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩、ヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩、プリテリビルの遊離塩基およびそのメシル酸塩の相対溶解性を、37℃にて2時間のインキュベーションの間、FaSSGF、FaSSIFおよびFeSSIF中で測定した。モノエタンスルホン酸塩は、調査した媒質FaSSGF、FaSSIFおよびFeSSIFにおいてすべての試験品目で最も高い相対溶解性を示した。FaSSGF中のヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩の溶解性は、マレイン酸塩およびモノベンゼンスルホン酸塩の溶解性より高いことがわかった。FaSSIFおよびFeSSIFにおいて、マレイン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩およびヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩は、基本的に類似した濃度を示した。FaSSGFおよびFaSSIFにおける経時的な異常な濃度減少は、いくつかの実験設定で観察された遊離塩基の加水分解によって一部説明されるであろう。加水分解産物が測定されなかったので、相対溶解性だけが結果の更なる評価に使用されるべきである。参照品目遊離塩基プリテリビルおよびそのメシル酸塩の溶解性が、予想どおりであり、以前の調査と十分に一致することがわかった。まとめられた結果を図47で示す。
溶解特性に関してより大きい変化は、PGおよびPEGで測定された。
詳細な結果に関しては、図47を参照。
試験の目的は、2週間の期間わたる、周囲温度および50℃にて、30%のCaptisol(登録商標)、30%のヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β CD)、エタノール、プロピレングリコール(PG)、およびポリエチレングリコール(PEG400)中でのプリテリビル遊離塩基およびそのメシル酸塩、硫酸塩、モノエタンスルホン酸、マレイン酸塩、モノベンゼンスルホン酸塩およびヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩の安定性を測定することであった。更に、水中でのプリテリビルの遊離塩基およびその前述の塩の溶解性を測定し、および得られたpHを計測した。
試験品目
参照品目:プリテリビルの遊離塩基
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:BX01AWL微粉化
試験品目:
プリテリビルの遊離塩基形のメシル酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のスルホン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のモノエタンスルホン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のモノベンゼンスルホン酸塩
プリテリビルの遊離塩基形のヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩
サンプル調製
ガラスバイアル内に試験品目を計り入れ、適切な溶剤を添加することによって、懸濁液を調製した。その懸濁液を、短時間、ボルテックス混合し、22時間オーバヘッドで振り混ぜた。アリコート(500μL)を、ポリフッ化ビニリデン膜を備えた濾過装置に移し、そして遠心分離によって固形物を分離した。濾液を、アセトニトリル/メタノール/水/酢酸(25+25+50+0.5、v+v+v+v)で希釈した(1:50~1:500)。安定性および溶解性を、過飽和溶液の希釈濾液の濃度測定で測定した。
20.0~1001μg/Lの範囲を網羅する較正のサンプルを調製した。バッチ内対照のために、3つの異なった濃度(50.0、300、801μg/mL)にて、QCを調製した。
クロマトグラフィー分離を、1%の酢酸と、1%の酢酸を含有したアセトニトリル/メタノール(1+1、v+v)とを使用した勾配溶出によって、Phenomenex Luna C18(2)、5μmカラム(150×2mm)で実施した。検出のために、ダイオードアレイ検出装置を使用した。吸光度を300nmの波長で記録した。
すべての計算をMicrosoft Excel2010で実施した。平均データを算術平均として与えた。回収を、計測した出発濃度(t0)との比較で算出した。
すべてのサンプルを調製し、そして、A&M Labor fur Analytik und Metabolismusforschung Service GmbH(A&M 15-034)にて照射した。処理後に、サンプルを、分析が実施するAiCurisへの発送まで急速冷凍して保存した。
基準品目と試験品目
基準品目:プリテリビルの遊離塩基
MW遊離形態:402.5g/mol
純度:99%
バッチ番号:BX01AWL微粉化
プリテリビルの遊離塩基(Batch BXR2KVE)
プリテリビルの遊離塩基形のメシル酸塩(Batch Car-NE023932Batch05-2010)
プリテリビルの遊離塩基形のスルホン酸塩(Batch Carbogen-NE-021681-A-1-3未精製1#1)
プリテリビルの遊離塩基形のモノエタンスルホン酸塩(Batch Carbogen-NE-026323-A-1-1未精製1#1)
プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩(Batch Carbogen-NE-026322-A-1-1未精製1#1)
プリテリビルの遊離塩基形のモノベンゼンスルホン酸塩(Batch Carbogen-NE-026321-A-1-1未精製1#1)
プリテリビルの遊離塩基形のヘミエタン-1,2-ジスルホン酸塩(Batch Carbogen-NE-026320-A-1-1未精製1#1)
すべてのサンプルを調製し、そして、A&M Labor fur Analytik und Metabolismusforschung Service GmbH(A&M 15-034)にて照射した。処理後に、サンプルを、分析が実施するAiCurisへの発送まで急速冷凍して保存した。
それぞれの固形の試験品目から、2つのサンプルを調製した。(遊離塩基に対して補正した)約20mgのそれぞれの試験品目を、クォーツガラスバイアル内に計り入れた。第二のアリコートを遮光ガラスバイアル内に計り入れた(暗所対照)。両方のサンプルを、照射チャンバー内に配置した。
(遊離塩基に対して補正した)約20mgのそれぞれの試験品目を計量し、0.1Mの塩酸/アセトニトリル(75+25、v+v)中に溶解し、そして、プリテリビルの遊離塩基の300μg/mLの一定濃度を得た。2つのアリコートを(照射および暗所対照サンプル)調製した。
サンプル(溶液および固体)に、29時間、ガラスフィルターを通して765Wh/m2にてキセノンランプで照射した(UV光の総適用量約2000Wh/m2)。使用した器具は、Suntest CPS+(Atlas)であった。ガラスフィルターの使用によって、>310nmの波長だけが照射され、ID65標準(屋内の間接的な日光標準)のシミュレーションが可能になった。照射した光にはまた、完全なVISスペクトルも含まれた。記録された平均チャンバー熱の温度は38℃であった。照射後に、すべてのサンプルを急送冷凍して分析まで保存した。
照射した固形物および暗所対照を解凍し、そして2~3mgを計量し、3mg/mLの濃度にて0.1Mの塩酸/アセトニトリル(75+25、v+v)中に溶解した。続いて、その溶液を、0.3mg/mLの終濃度まで0.1Mの塩酸/アセトニトリル(75+25、v+v)で希釈した。溶液を解凍し、分析のために新しいガラスバイアルに移した。
%ピーク面積を、すべての試験サンプルにおいてプリテリビル遊離塩基に関して測定した。クロマトグラフィー分離を、1%の酢酸と、1%の酢酸を含有するアセトニトリル/メタノール(1+1、v+v)とを使用した勾配溶出による、Phenomenex Luna C18(2)、5μmカラム(150×2mm)により実施した。検出のために、ダイオードアレイ検出装置を使用した。吸収を280nmの波長で記録した。詳細な方法の説明を、原資料データフォルダ内にファイルした。
すべてのサンプル(固形物および溶液)を、分析前に、約0.3mg/mLの終濃度まで、0.1Mの塩酸/アセトニトリル(75+25、v+v)で溶解するかまたは希釈した。分解の程度を、(UV活性)分解産物のクロマトグラフィー分離によって、およびクロマトグラムあたりの総ピーク面積のそれぞれのパーセンテージ(%総ピーク面積)の測定によって測定した。塩は溶液中で解離するので、プリテリビル遊離塩基のピーク面積をすべてのサンプルで測定した。
99.7~100%のプリテリビルの遊離塩基の%総ピーク面積で急速冷凍して保存したとき、プリテリビル遊離塩基およびその塩の未処理の固形物が、非常に安定していることがわかった。個々の分解産物は、%総ピーク面積≦0.5%で見られた。固形の遊離塩基および固形の塩は、2000Wh/m2の総用量でのUV光の照射に対して良好な安定性を示した。照射した固形物および対応する暗所対照サンプルの溶液において、有意な分解は観察されなかった。単一の分解産物が、%総ピーク面積≦0.5%の少量で見られた。測定されたプリテリビルの遊離塩基の%総ピーク面積は、97.4%~100%に及んだ。
試験したN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの固形の遊離塩基および固形の塩は、2000Wh/m2の総用量でのUV光の照射に対して十分な安定性を示した。照射した固形物および対応する暗所対照サンプルの溶液において、有意な分解は観察されなかった。個々の分解産物が、≦0.5%の%総ピーク面積を有する少量で見られた。測定されたN-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基のピーク面積は、図45~46および52~53に示したとおり、97.4%~100%に及んだ。
本発明によるプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩を、1H-NMRおよび13C-NMR分析、FT-IR分析、UV-Vis分析、およびMass Spectrometryによって更に特徴づけした。
1Hおよび13C核磁気共鳴
プロトンおよび炭素核磁気共鳴分析を、Bruker-AV500Mhz NMR分光計により重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)中で記録した。スペクトルを、0.6mLの重水素化溶剤中に10~20mgのサンプルを溶解して得た。スキャン数:128(1H-NMR)、2048(13C-NMR)。
FTIRスペクトルを、Diamond単反射ATRシステムを備えたAgilentCary 630分光計を使用して記録した。各計測前にバックグラウンドを得、そして、スペクトルを、4000~600cm-1の範囲内の4cm-1の分解能にて128スキャンにより得た。
UV-Vis測定を、光電子増倍管検出装置、二重ビーム光、ならびにD2およびW光源を備えたShimadzu UV-2401PC分光光度計により1cmのクォーツキュベット中、室温にて実施した。サンプル調製のために、サンプルを、アセトニトリル(25g/mL)中に溶解し、次いで、200~900nmの波長域内でのUV可視分光法によって分析した。
質量スペクトルを、50~20000m/zの質量範囲、m/z 1220にて16500FWHM(半値全幅)の分解能および≦5ppmの質量精度を有する、Bruker Daltonics HLPC MS TOF MicroTOF IIにより得た。使用したイオン化モード:ESI Negative。
1H-NMRおよび13C-NMR分析
重水素化DMSO中のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩のプロトンおよび炭素NMRスペクトル(図12および14、ならびに図13および15の表を参照)は、有意な不純物を示さなかった。
プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩のFTIRスペクトルを図16に示し、そして、対応するピークリストは図17の表中で入手できる。
アセトニトリル(4g/mL溶液)中のプリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩のUV-Visスペクトル(200~900nmに及ぶ)を図18~19に示す。
プリテリビルの遊離塩基形のマレイン酸塩の質量スペクトルを図20~21に示す。
V.1 N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩の製造のための代表的なプロセス
IPC:99.26%乾燥質量(Ta160℃)。
289.29gのプリテリビルの遊離塩基形の未精製のマレイン酸塩(アッセイ向けに補正しなかった収率89.6%)。
NMRによって計測したエタノール量:1520ppm
カールフィッシャー滴定によって測定した水分含量は:3.4% w/w(一水和物3.4% w/w)
NMRによって測定したアッセイ:マレイン酸塩として98.7% w/w/遊離塩基として76.6% w/w
Claims (12)
- N-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩。
- 「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、6.6、15.9、16.2、18.1、20.5、22.5、26.1、および28.6 2θにて特徴的なXRPDピークを有することを特徴とする、N-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩の結晶。
- 少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤及び請求項1に記載のマレイン酸塩又は請求項2に記載の結晶を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤と共に、請求項1に記載のマレイン酸塩又は請求項2に記載の結晶を処方することによって得られる光安定性医薬組成物。
- 抗炎症薬、抗ウイルス剤、中枢または末梢作用鎮痛剤、(局所)麻酔薬から成る群から選択される別の医薬的活性成分を更に含む、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- オクチサレート、二酸化チタン、酸化亜鉛、PABA、ホモサレート、トロラミンサリチレート、ジオキシベンゾン、スルイソベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、エカムスル、メラジメート、シノキセート、オクトクリレンを含む群から選択される紫外線遮断剤を更に含む、請求項3~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のマレイン酸塩又は請求項2に記載の結晶を含む局所用の医薬組成物であって、パッチ投与、クリーム、軟膏剤、軟膏、ゲル、スキンローション、ワックス製剤、リップスティック、トニック、ムース、フォーム、フィルム、乳濁液、ペースト、溶液、オイル、又はリポゲルの形態に製剤化されている、医薬組成物。
- 前記マレイン酸塩又は結晶が、ICHガイドラインQ1Bに従って計測したときに、95~105%の平均回収パーセンテージを有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記マレイン酸塩又は結晶が、「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、0.1~10% w/wの量の溶存形態で存在する、請求項3~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 「Ph. Eur」および/または「USP」法による公定書収載の方法を使用して測定したとき、前記マレイン酸塩又は結晶が、前記組成物を用いた局所処置方法において、対象となった個体への適用の少なくとも1時間後に、表皮および真皮において少なくとも≧10nMの濃度に達するのに十分な量で存在する、請求項7~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヘルペス感染症の処置および/または予防方法における使用のための、請求項3~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項2に記載の結晶の製造プロセスであって、以下のステップ:
i) 混合手段を準備し、
ii) ステップi)の前記混合手段に460~490gのN-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基を充填し、
iii) ステップii)のN-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基を、3~5倍量の水で懸濁し、
iv) ステップiii)の懸濁液を加熱手段によって45~55℃まで加熱し、
v) 結果として生じる溶液を得るまで、固形の225~240gのマレイン酸を40~90分間の期間にわたって加え、
vi) ステップv)で得られた溶液を44~52℃まで冷やし、
vii) ステップvi)の溶液のアリコートを、未精製のN-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩と共に導入し、
viii) ステップvii)の結果として生じる懸濁液を、1.5~2.5時間にわたって18~24℃まで冷まし、
ix) ステップviii)の懸濁液を一晩撹拌することを続いておこない、
x) ステップix)の懸濁液を、結果として生じる濾過ケーキが得られるように濾過し、
xi) ステップx)で得られた固形の濾過ケーキを、混合手段に移し、
xii) 以下の条件を適用しながら、恒量を得るように、25~32時間にわたるステップxi)の混合手段のロータリーエバポレーションを続いておこない:
a. 30~40℃の周囲温度、
b. 15~25mbarの圧力、
xiii) 均質化を続いておこない、
xiv) 請求項2に記載のN-[5-(アミノ-スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-N-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)フェニル]アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩の結晶を得るようにする、
を含む、製造プロセス。
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JP7316214B2 (ja) | N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-n-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミドの遊離塩基形のマレイン酸塩、医薬製剤、製造方法およびヘルペスウイルスの処置のためのその使用 | |
JP7289891B2 (ja) | N-[5-(アミノスルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]-n-メチル-2-[4-(2-ピリジニル)-フェニル]-アセトアミド遊離塩基半水和物、製造方法およびその用途 |
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