UA126163C2 - Енантіомери серії противірусних сполук - Google Patents
Енантіомери серії противірусних сполук Download PDFInfo
- Publication number
- UA126163C2 UA126163C2 UAA202002635A UAA202002635A UA126163C2 UA 126163 C2 UA126163 C2 UA 126163C2 UA A202002635 A UAA202002635 A UA A202002635A UA A202002635 A UAA202002635 A UA A202002635A UA 126163 C2 UA126163 C2 UA 126163C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylene
- compounds
- herpes
- patients
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 168
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 65
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 25
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 claims description 20
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 17
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 12
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 7
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 5
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 claims description 5
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- 102000016559 DNA Primase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010092681 DNA Primase Proteins 0.000 claims description 4
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 claims description 4
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims description 4
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 2
- 101100049050 Arabidopsis thaliana PVA41 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100119767 Caenorhabditis elegans fat-4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100468762 Caenorhabditis elegans ric-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 claims 1
- 241001311547 Patina Species 0.000 claims 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 claims 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 claims 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000062645 predators Species 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 42
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- -1 amide derivatives of 2-ureido-thiazole-5-sulfonic acid Chemical class 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 20
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- OTBFUMSMIVYLAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical group NS(=O)(=O)C1=CN=CS1 OTBFUMSMIVYLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 5
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010033547 Carbonic Anhydrase I Proteins 0.000 description 3
- 102100025518 Carbonic anhydrase 1 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDVASEGYNIMXJL-UWVGGRQHSA-N (-)-sabinene Chemical compound C=C1CC[C@]2(C(C)C)[C@H]1C2 NDVASEGYNIMXJL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole Chemical class C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VISRZDUYOILUHO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-N-(5-sulfonyl-2H-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical class S(=O)(=O)=C1C=NC(S1)NC(CC1=CC=CC=C1)=O VISRZDUYOILUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IVZKZONQVYTCKC-UHFFFAOYSA-N bay 57-1293 Chemical compound N=1C(C)=C(S(N)(=O)=O)SC=1N(C)C(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=N1 IVZKZONQVYTCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- GBFOVGYSKHACRD-UHFFFAOYSA-N dichloro-imino-oxo-lambda6-sulfane Chemical class ClS(Cl)(=N)=O GBFOVGYSKHACRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 229950008007 pritelivir Drugs 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004111 sulfinimidoyl group Chemical group [H]\N=S(\*)* 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- YTQDJZOARIHJGS-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylurea Chemical class NC(=O)NC1=NC=CS1 YTQDJZOARIHJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLFGGJFWKXTOGJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroindol-1-amine Chemical class C1=CC=C2N(N)CCC2=C1 WLFGGJFWKXTOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGYHEIFRKKUZTD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-sulfonamide Chemical class NC1=NC=C(S(N)(=O)=O)S1 VGYHEIFRKKUZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101000984236 Homo sapiens Carbonic anhydrase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000760643 Homo sapiens Carbonic anhydrase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001189642 Theroa Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940008235 acyclovir sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FRVHOWJAAYZDOU-UHFFFAOYSA-M chlororuthenium;hydrate Chemical compound O.[Ru]Cl FRVHOWJAAYZDOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N cyclopropanethiol Chemical compound SC1CC1 NQUFBBVYXNYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 101150010415 eat-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 102000057327 human CA2 Human genes 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N mercury(I) oxide Inorganic materials O1[Hg][Hg]1 RPZHFKHTXCZXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O OIXMUQLVDNPHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000010346 psychosocial stress Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000020364 urothelial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується нових противірусних сполук з певною стереоконфігурацією, особливо певних нових енантіомерів, способу їх одержання і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, як противірусних лікарських засобів.
Description
Область техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується нових противірусних сполук з певною стереоконфігурацією, особливо певних нових енантіомерів, способу їх одержання і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, у якості противірусних лікарських засобів.
Уведення
Пандемії вірусних інфекцій переслідували людство із прадавніх часів, викликаючи шкірно- слизуваті інфекції, такі як герпес на губах і генітальний герпес. Симптоми захворювання часто ускладнюють повсякденне життя, і іноді інфекції вірусу простого герпесу (ВПГ) є причиною небезпечних для життя (енцефаліт) або захворювань, що погіршують зір (кератит), особливо в немовлят, людей похилого віку й пацієнтів з імунодефіцитом, таких як пацієнти після трансплантацій або пацієнти з раковими захворюваннями або пацієнти з уродженим синдромом імунодефіциту або імунодефіцитним захворюванням. Після інфекції альфагерпесвіруси довічно присутні в нейронах хазяїна в латентній формі, періодично повторно активуються й часто приводять до значного психосоціального стресу в пацієнта. У наш час від цього немає ліків.
На даний момент, вакцини, інтерлейкіни, інтерферони, терапевтичні білки, антитіла, імуномодулятори й низькомолекулярні ліки зі специфічною або неспецифічною дією поступаються або за ефективністю, або за необхідним профілем безпеки, і не можуть замінити нуклеозидні лікарські засоби ацикловір, валацикловір і фамцикловір у якості препаратів першого вибору.
Відомі тіазоліламіди на даний момент є найбільш потужними лікарськими засобами в стадії розробки. Ці противірусні засоби мають новий механізм дії й демонструють низький рівень резистентності іп мійго і більш високу ефективність на моделях тварин у порівнянні з нуклеозидними лікарськими засобами, однак дослідження утруднені через активність у відношенні нецільової карбоангідрази й незвичайного фармакокінетичного профілю.
У даній патентній заявці описані нові противірусні сполуки, які характеризуються відсутністю (або, щонайменше, значним зниженням) активності у відношенні карбоангідрази, які демонструють поліпшену розчинність і придатний фармакокінетичний профіль для застосування як лікарського засобу.
Попередній рівень техніки
Зо 2-амінотіазол-5-сульфонаміди відомі з публікації С. 7іедіег еї а!., У. Огд. Спет. 1960:25,1454.
Крім того, в Сегтап ОПепіедипо55зспгій 2101640 описані М-тіазол-2-іл-аміди й -сечовини, які виявляють гербіцидну дію.
УО97/24343 стосується похідних фенілтіазола, які мають проти-герпесвірусні властивості.
УМО99/42455 також стосується похідних фенілтіазола, які мають проти-герпесвірусні властивості.
ММО99/47507 стосується похідних 1,3,4-тіадіазолівб, які мають проти-герпесвірусні властивості.
М/О00147904 (АТ) і відповідний О52004/0006076 стосуються тіазоліламідів, які мають проти- герпесвірусні властивості.
МО2003/000259 стосується місцевого застосування тіазоліламідів.
УО2004060860 (Аг) стосується способу пригнічення реплікації вірусу герпесу.
МО00220014 (А1) стосується неконкурентних інгібіторів геліказа-праймази.
У/О00212211 (АТ) стосується зворотних похідних тіазоліламіда.
МО0053591 (А1) стосується похідних тіазолілсечовини і їх застосування як противірусних засобів.
М/003000260 (АТ) стосується тіазоліламідів і їх застосування як противірусних засобів.
МУО0196874 (АТ) і ЕР1Т319185 (А!) стосуються способу ідентифікації сполук, які мають проти-герпесвірусну дію.
УО2004015416 стосується способів ідентифікації засобів, які мають протимікробну дію.
УМ003007946 стосується вторинних похідних 1,3-тіазол-5-іл сульфонаміда і їх застосування як противірусних засобів.
УО0076966 стосується похідних індолініламіда. рЕ19959958 стосується нових амідних похідних 2-уреїдо-тіазол-5--сульфонової кислоти, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо проти інфекцій простого герпесу. рЕ10210319 стосується нових похідних тіазол-5-сульфонаміда, які можуть застосовуватися для лікування вірусних інфекцій у людей і тварин, особливо інфекцій простого герпесу або цитомегаловіруса в людей.
РЕ10129717 стосується комбінованого препарату, який містить нуклеозидну сполуку й похідне 5-сульфоніл-2-фенілацетамідо-тіазола, який може застосовуватися в якості противірусного засобу, ефективного проти вірусів герпесу, особливо простого герпесу.
РЕ10129716 стосується комбінованого препарату, який може застосовуватися в якості противірусного засобу, ефективного проти вірусів герпесу, особливо простого герпесу, що містить ацетилсаліцилову кислоту й похідне 5-сульфоніл-2-фенілацетамідо-тіазола. рЕ10044358 стосується нових похідних тіазол-5-сульфонаміда, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо для боротьби з інфекцією простого герпесу. рЕ10044328 стосується нових похідних тіазол-5-сульфонаміда, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо для боротьби з інфекцією простого герпесу.
О0Е10039265 стосується нових похідних 2-ациламіно-5-аміносульфоніл-1,З-тіазола, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо для лікування або профілактики вірусних інфекцій простого герпесу.
НАР2О140352 стосується /М-(5-аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|(4-(2- піридиніл)феніл|ацетамід мезилат моногідрату.
УМО2006103011 і ЕР1865921 стосуються фармацевтичного препарату /- М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)фенілі ацетаміда.
ММО2005075435 стосується сполук, що представляють собою модулятори АТФ-єднального касетного транспортера, які застосовують, серед іншого, у лікуванні кистозного фіброзу й хвороби Альцгеймера.
В УМО2018095576, УМО2018096170 і УМ/О2018096177 описані фармацевтичні препарати солей або вільних основ прителівіра для зовнішнього застосування й нові поліморфи прителівіра (наприклад, напівгідрат вільної основи або малеатна сіль).
УМО2018127207 стосується інших похідних тіазол-5-сульфонаміда.
Однак, ніякі з перерахованих документів з попереднього рівня техніки не покривають аміносульфонімідоїльні, метилсульфонімідоїльні, циклопропілсульфонімідоїльні або 5- метилсульфонімідоїльні-похідні тіазолілацетамідних серій.
У неопублікованій міжнародній заявці РСТ/ЕР2017/058077 описані нові противірусні сполуки, які мають загальну формулу (І) в' ве ву о М ув в я З в 5 4
Ав (), де Х може бути мА. МА. о МВ о, мВ
Й ї М ХА ч То Мдвз й тв і ьо чт тв" ; ; ; , де замісники мають зазначені в цій заявці значення, однак у ній не розкриті які-небудь певні стереоіїзомери або певні стереоконфігурації яких-небудь із розкритих сполук.
У даному винаході описані нові противірусні сполуки з певною стереоконфігурацією, які мають наведені в даному тексті формули (Іа) і (ІБ), певні нові енантіомери, а також їх зненацька поліпшені характеристики, а крім того описаний спосіб їх одержання із суміші стереоізомерів, що мають наведену в даному тексті загальну формулу (1).
Крім того, аналогічно суміші, яка містить стереоізомери сполук за даним винаходом, нові виділені енантіомери теж показують відсутність або, щонайменше, значне зниження активності у відношенні нецільової карбоангідрази при поліпшеній розчинності, і було виявлено, що вони більш активно працюють у лікуванні вірусних інфекцій, таких як, зокрема, вірус простого герпесу.
Ще більш неочікувано, енантіомери, які характеризуються оптичним обертанням проти годинникової стрілки, ліво- або негативно-обертаючі в поляриметрі або при спектроскопії кругового дихроїзму, які елююються першими із зазначеного хірального ВЕРХ стовпчика, мають іп мійго активність вище (щонайменше з фактором 2), ніж відповідні енантіомери, що демонструють у поляриметрі обертання за годинниковою стрілкою, декстро- або позитивне, і при цьому елююються останніми із зазначеного хірального ВЕРХ стовпчика.
Зненацька було виявлено, що енантіомери з негативним питомим обертанням мають більшу площу під кривою у фармакокінетичному профілі, у порівнянні з відповідною сумішшю стероіїзомерів або рацематом або енантіомером з позитивним питомим обертанням.
Поліпшений фармакокінетичний профіль обраних стереоізомерів обумовлює істотну противірусну дію в ссавців, що підходить для клінічних випробувань на людях і застосування як лікарського засобу.
Докладний опис винаходу
Даний винахід стосується противірусних сполук з певною стереоконфігурацією, які мають загальну формулу в' в' ве ру о М ве в о М і С й ШИ 6 5 6 5 в (іа) /або вв (Ів) їх енантіомера, діастереоїзомера, таутомера, М-оксиду, сольвату, готової форми й фармацевтично прийнятної солі, де у формулі (Іа) і (ІБ)
Х обраний з
МА. МА. о МА о МВ
ДІ ДІ М/Й Х/ 5. 5. 5. 5. 4 "Мвгвз 4 в" 4 "7МВгвз Є в" ; ; і ;, або м. мА о мВ о МВ
Ї Ї М М ч Тема чч та" т "вед: чч та ; ; і ; відповідно;
АВ' обраний з Н, атома галогену, С:-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, гідрокси-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, галоген-Сз-6-циклоалкілу, -0-С1-6-алкілу, - О-галоген-С:1-в-алкілу й -МН-С:-в-алкілу;
АВ? обраний з Н, -СМ, -Мог, Сі-о-алкілу, Сг-о-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-зо-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-юо-алкілен-(5-10--ленного гетероарила),
Со-іо-алкілен-(6-10--ленного арила), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарила), Со-о-алкілен-
ОВ", Со-о-алкілен-Со2В", Со-о-алкілен-С(-О)МА "В", Со-о-алкілен-С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-
С(-О)МА"5о2А"З, Со-о-алкілен-С(-5)МА"Бог2В", Со-о-алкілен-С(-О)8А", Со-о-алкілен-С(-5)А",
Со-о-алкілен-5А"!, Со-о-алкілен-бохА"З, Со-о-алкілен-5ОзА"!, Со-о-алкілен-бо2МАН2, Со-1о- алкілен-МА"С(-О)А", | Соло-алкілен-МА"С(-5)8", / Соло-алкілен-МА""Зо2А"З, / Со-о-алкілен-
МА"С(-О)МА" В", Со-о-алкілен-МА"С(-5)МА" ВА, Со-ло-алкілен-МА""Бо2МА" В, Со-о-алкілен-
МА" В", де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксо- групи, СМ, -МО», ОВ", О-Сгв-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, атома галогену, бог", Ф(-О)МА" В", С(-О)МА" бог", Ф(-0)8", БА", бБохв", 5ОЗВ", РІ-ОХОВ 2,
БогМА" В", МА"О(-О)8", МА БогА"З, МА" О(-О)МА" В, МА" Зог2МА В"г, Сз-о-циклоалкілу, О-
Сз-о-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу й МАЕ" В";
ВЗ обраний з Н, С:-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, -0О-С:-в-алкілу, -О-галоген-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу й Сз-вє-гетероциклоалкілу, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл опціально заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксо-групи, Сі-3- алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу, СОН; або 2 ї ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з О, 5 або М, де зазначений цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з- алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, 5ЗО2-С1-з-алкілу, СОН;
А" обраний з Н, Сі-в-алкілу, Сі-в-ацилу, Сг-в-алкенілу, Сзв-циклоалкілу й Сз-в- гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл опціально заміщені 1- 5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксо-групи, С.-з-алкілу, галоген-
Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу;
Во і Її 5 ії КУ незалежно обрані з Н, атома галогену, С:-в-алкілу, МНе2, МНС: -в-алкілу, М(Сч-в- алкіл)г2, Сов-алкілен-С(-О)МН»; або р і 25 і В» ї ВУ незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з О, 5 або М, де цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сз-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 502-С:-з-алкілу, СОН; або Р» і 5 ії К5 ї КУ незалежно разом із двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, де зазначений цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сі-з-алкілу, галоген-С:1-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу,
СОН;
В' обраний з б-членного арилу й 5- або б-членного гетероарилу, де арил і гетероарил опціально заміщені 1-4 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, Ст-в- алкілу, О-Сі-в-алкілу, Сз-в-циклоалкілу, О-Сз--циклоалкілу, Сзе-гетероциклоалкілу, О-Сз-6- гетероциклоалкілу, ЗОу-С1-в-алкілу, СОН, С(-0)0-Сі.в-алкілу, 6-10-членного арилу, 5- або 10- членного гетероарилу, О-(6-10-членного арилу) і О-(5- або 10-членного гетероарилу), де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил опціально заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВ'З, СО", МАВ, С(-О)ВА, б(-5)8", Ф(-О)МА"А, МА"ТО(-О)МА"А, МА "ЧО(-О0)ОВ88, "С(-ОМА"ЛА, б(-5)МА Ве,
МА" Ф(-5)МА" В, МА" С(-5)О8'8, "С(5)МА В; 50у-С1-в-алкілу, ЗО,-галоген-Сі-в-алкілу, ЗК",
ОХ, 5038", 5О2МА ТВ, МА" 50283, МА" 5О»МА "Ве;
АВ обраний з Н, -СМ, -МО», Сі-о-алкілу, Сголо-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10-ч-ленного гетероарилу),
Со-іо-алкілен-(6-10--ленного арилу), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-
ОВ", Со-ло-алкілен-СО2В", Со-о-алкілен-С(-О)МА" В", Со-іо-алкілен(-5)МА!В"2, Со-о-алкілен-
С(-О)МА"5О»В, Соло-алкілен-С(-5)МА" 5028", Со-о-алкілен-С(-О)8", Со-ло-алкілен-С(-5)8",
Со-о-алкілен-5А", Со-о-алкілен-5ОХ-Н'З, Со-юо-алкілен-5ОзА", Со-о-алкілен-5О2МА В, Со-10- алкілен-МА"С(-0О)8", 0 Соло-алкілен-МА" С(-5)8", Со-ло-алкілен-МА" ОА", / Со-ло-алкілен-
МА"С(-О)МА" В, 0 Со-ло-алкілен-МА" Сб(-5)МА" ВА, / Соло-алкілен--МА"-502-МА" В, 0 Со-1о- алкілен-МА' "В", де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксо-групи, СМ, -МО», ОВ", О-Сг2-в-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, атома галогену, СО", СОМА"В, СОМА"' 502", СО", 5ОХА", 5ОЗН, РО(ОН)»,
ЗО2МА"А:, МА "ТСОВ", МАЛО», МА "Л-СО-МА ТВ, МА"Л-502-МА В, Сз-ло-циклоалкілу, О-
Сз-о-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-ло-гетероциклоалкілу й МА" В'2;
ВЗ обраний з Сі-іо-алкілу, Сго-о-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-о-циклоалкілу, Со-1о- алкілен-Сз-ло-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-(6-10- членного арилу), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-ОВ", Со-о-алкілен-
СО»В", Со-ло-алкілен-С(-О)МА" В", Со-о-алкілен-С(-5)МА" В, Со-іо-алкілен-С(-0О)МА"5О»2В',
Со-о-алкілен-С(-5)МА"5О»2В", Со-о-алкілен-С(-О)В8", Со-о-алкілен-С(-5)А8", Со-о-алкілен-5 В",
Со-о-алкілен-5ОхХА"З, Со-о-алкілен-зОзА", Со-о-алкілен-5ЗО2МА" В, Со-о-алкілен-МА"С(-О)А",
Со-о-алкілен-МА"С(-5)А", Со-о-алкілен-МА"5О»2В"З, Со-ло-алкілен-МА"С(-О)МА" А, 0 Со-1о- алкілен-МА""С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-МА"5О2МА" В, Соло-алкілен-МА"В":?, де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксо-групи, СМ, -МО»,
ОВ", 0 О-Сгов-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-Сів-алкілу, атома галогену, СО2В',
С(-О)МА" В, С(-0)МА" 5028", С(-0)8", 58", 5ОХА", 5ОЗА", РІ-ОХОВ")», 5О2МА В,
МА"С(-0О)А", МА"502Н8"З, МА"С(-О)МА" В, МА"5О2МА "В, Сз-ло-циклоалкілу, О-Сз-10- циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-ло-гетероциклоалкілу й МА" В";
А" незалежно обраний з Н, Сі-в-алкілу, Сов-алкілен-Сзло-циклоалкілу й Со-в-алкілен-Сз-10- гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл й гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1- 6 замісниками, незалежно обраними з групи, яка складається з атома галогену, -СМ, ОН, оксо- групи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, МН», МН(Сі-з-алкіл),
М(Сі-з-алкіл)», Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкілу, ЗО2-МНО:-з-алкілу,, 502-М(Сч-з-алкіл)» і
ЗО2-С1-з-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з ЕР, ОН, оксо-групи, СНз, СНЕ» і СЕз;
В"? незалежно обраний з Н, Сі.в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу й Сз-є-циклоалкілу;
або КИ Її "2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, де цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, С:-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-3- алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О02-С1-з-алкілу, СОН;
ВАЗ незалежно обраний з С|і-в-алкілу, Со-в-алкілен-Сз-о-циклоалкілу й Сов-алкілен- Сз-10- гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл й гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1- 6 замісниками, незалежно обраними з групи, яка складається з атома галогена, -СМ, ОН, оксо- группи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, МН», МН(Сі-з-алкіл),
М(Сі-з-алкіл)», Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкілу, ЗО2-МНО:-з-алкілу,, 502-М(Сч-з-алкіл)» і
ЗО2-С1-з-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з Е, ОН, оксо-групи, СНз, СНЕ» і СЕз; п обрано з 0 і 1; х незалежно обрано з 1 і2; у незалежно обрано з3 0, 1 і 2; і де В' необов'язково з'єднаний з одним залишком, обраним з К2, ВУ, Ве, ВУ, В'Є або К"2, утворюючи 5-8-членний гетероцикл, який необов'язково заміщено 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сз-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О02-С:-з-алкілу, СОН.
У контексті даного винаходу термін "С.і-іо-алкіл" означає насичений алкільний ланцюг, який містить 1-10 атомів вуглецю, який може бути лінійним або розгалуженим. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, ноніл і децил. Кращим є "С:-в-алкіл", більш бажаним є "С|і-4-алкіл", найбільш бажаним є "С. -з-алкіл".
Термін "галоген-С:і-зо-алкіл" або "галоген-Сі-в-алкіл", відповідно, означає, що один або більше атомів водню в алкільному ланцюзі заміщені на атоми галогену, як описано нижче.
Кращим прикладом є утворення -СЕз групи.
Термін "гідрокси-С:і-в-алкіл" означає, що один або більше атомів водню в алкільному ланцюзі, визначення якого дано вище, замінені на гідроксильну групу (-ОН). Приклади включають гідроксиметил, 1-гідроксиетил, 2-гідроксиетил, 1,2-дигідроксиетил, З-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 1-гідроксипропіл, 1-гідроксипропан-2г-іл, 2-гідроксипропан-2-іл, 2,3- дигідроксипропіл, 1,3-дигідроксипропан-2-іл, З-гідрокси-2-метил-пропіл, 2-гідрокси-2-метил- пропіл, 1-гідрокси-2-метил-пропіл і т.д... Кращим прикладом є гідроксиметил (-СН2ОН).
Термін "Сг2-о-алкеніл" означає алкільний ланцюг, який містить 1-10 атомів вуглецю, який може бути лінійним або розгалуженим, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець- вуглець. Приклади включають етеніл, пропеніл, деценіл, 2-метиленгексил і (2Е, 4Е)-гекса-2,4- диеніл. Кращим є "Сг-в-алкеніл".
Термін "Сг2-о-алкиніл" означає алкільний ланцюг, який містить 1-10 атомів вуглецю, який може бути лінійним або розгалуженим, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець- вуглець. Приклади включають етиніл, пропиніл і дециніл. Кращим є "Сг2-в-алкиніл".
Термін "Со-о-алкілен" означає, що відповідна група є двовалентною й з'єднує приєднаний залишок з іншою частиною молекули. Крім того, у контексті даного винаходу термін "Со-алкілен" означає зв'язок. Кращим є "Со-в-алкілен".
Сз-ло-циклоалкільна група або Сз-о-карбоцикл означає насичену або частково ненасичену моно-, бі-, спіро- або поліциклічну систему, яка містить 3-10 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, біцикло|2.2.2|октил, біцикло|2.2.1|)гептил, адамантил і пентациклоЇ4.2.0.025.058.05Локтил.
Кращою є Сз.-в-циклоалкільна група. Більш переважною є циклопропільна група.
Сз-ло-гетероциклоалкільна група означає насичену або частково ненасичену 3-10-членну вуглецеву моно-, бі-, спіро- або поліциклічну систему, у якій 1, 2 або З атома вуглецю заміщено на 1, 2 або З гетероатоми, відповідно, де гетероатоми незалежно обрані з М, 0, 5, 5О і 50».
Приклади включають епоксидил, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, 1,4-диоксаніл, морфолініл, 4-хінуклідиніл, 1,4-дигідропіридиніл і
З,6б-дигідро-2Н-тіопіраніл. Сз-о-гетероциклоалкільна група може бути приєднана через атом вуглецю або атом азоту. Кращою є Сз-є-гетероциклоалкільна група. 5-10-членна моно- або біциклічна гетероароматична циклічна система (у тексті даної заявки також позначається як гетероарил), яка містить до 5 гетероатомів, означає моноциклічний гетероароматичний цикл, такий як піроліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, оксадіазоліл і тіадіазоліл. Кращими є 5-6- бо членні моноциклічні гетероароматичні цикли. Також даний термін означає біциклічну систему, у якій гетероатом (гетероатоми) можуть бути присутніми в одному або у двох циклах, включаючи атоми в голові моста. Приклади включають хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензодиоксаніл, бензофураніл, бензоксазоліл, індоліл, індолізиніл. і піразоло|1,5-а|Іпіримідиніл. Атом азоту або сірки в гетероарильній системі також може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5, 5-діоксиду. Якщо не зазначене інше, гетероарильна система може бути приєднана через атом вуглецю або атом азоту. Приклади М-приєднаних гетероциклів представляють собою /
М як. кот, М ї-/ ех і. 6-10--ленна моно- або біциклічна ароматична система (у тексті даної заявки також позначається як арил) означає ароматичний вуглецевий цикл, такий як феніл або нафтил.
Кращими є 5-6-членні ароматичні цикли (арил), такі як, зокрема, феніл.
Термін "М-оксид" позначає сполуки, у яких атом азоту в гетероароматичній системі (переважно, піридиніл) окиснений. Такі сполуки можна одержувати відомим способом за допомогою введення в реакцію сполуки за даним винаходом (наприклад, з піридинільною групою) з Нг2О: або надкислотою в інертному розчиннику.
Атом галогену обраний з атома фтору, хлору, брому й йоду, переважні атом фтору й атом хпору.
Крім того, сполуки за даним винаходом частково піддані таутомеризму. Наприклад, якщо гетероароматична група, яка містить атом азоту в циклі, має замісник у вигляді гідрокси-групи на атомі вуглецю, сусідньому з атомом азоту, може виникнути наступна таутомерія: (в) он н пн Вінн, -5 З - ч-
Сз-ло-циклоалкільна або Сз-іо-гетероциклоалкільна група може бути приєднана лінійно або спіроциклічно, наприклад, коли циклогексан заміщений гетероциклоалкільною оксетановою групою, можливе утворення наступних структур: су 3 і .
Кваліфікованому фахівцеві зрозуміло, що коли списки альтернативних замісників включають члени, які через їхню валентність або з інших причин не можуть застосовуватися для заміщення конкретної групи, передбачається, що даний список повинен бути прочитаний знаючим кваліфікованим фахівцем, як такий, що включає тільки ті члени зі списку, які підходять для
Зо заміщення конкретної групи.
Оптичне обертання (позначуване в тексті як (-) або (ж)), що вказується в назві сполуки й у номері Прикладу, відноситься до значення, вимірюваного при 365 нм, якщо інше не зазначене особливо.
Сполуки застосовувані або отримувані за даним винаходом можуть мати форму фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, отримані з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти й органічні основи або кислоти. У випадку, коли сполуки за даним винаходом містять одну або більше кислотних або основних груп, цей винахід також включає їхні відповідні фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема, їх фармацевтично прийнятні солі. Таким чином, сполуки за даним винаходом, які містять кислотні групи, можна застосовувати відповідно до даного винаходу, наприклад, у вигляді солей лужних металів, солей луго-земельних металів або солей амонію. Більш конкретні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або аміачні солі або солі з органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки за даним винаходом, які містять одну або більше основних груп, тобто груп, які можуть бути протоновані, можуть застосовуватися відповідно до даного винаходу у формі їх солей, що утворюються при додаванні неорганічних або органічних кислот. Приклади придатних кислот включають хлороводень, бромоводень, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталіндисульфокислоту, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, півалінову кислоту, диетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту й інші кислоти, відомі кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки. Якщо сполуки за даним винаходом одночасно містять кислотні й основні групи в молекулі, цей винахід також включає, крім зазначених сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвіттер-іони). Відповідні солі можна одержувати звичайними способами, відомими кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки, наприклад, уведенням їх у реакцію з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або в диспергуючому середовищі, або за допомогою аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також включає всі солі сполук за даним винаходом, які через низьку фізіологічну сумісність не підходять для безпосереднього застосування у фармацевтичних засобах, але які можна застосовувати, наприклад, у якості інтермедіатів для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.
Залежно від моделі заміщення, певні сполуки за даним винаходом можуть мати стереоізомерні форми, які або є дзеркальним відображенням один одного (енантіомери), або не є дзеркальним відображенням один одного (діастереоіїзомери). Даний винахід стосується як енантіомерів, так і діастереоізомерів і їх відповідних сумішей. Аналогічно діастереоізомерам, рацемічні форми можна розділяти на стереоізомерно індивідуальні компоненти відомим способом.
В обсяг даного винаходу включені сполуки, які перетворюються в діючі речовини, які мають
Формули (Іа), (ІБ) Па) і (Б) усередині організму (так звані проліки).
Даний винахід стосується, зокрема, наступних варіантів, здійснення:
Зо Особливо переважний варіант винаходу стосується сполук, які мають наведену вище 8 8 8
Кф Кф Кф 5. 5. .5 ч щи ж "в че - мг Ме
Формулу (Іа) і/або (ІБ), де Х обраний з і , або Й 8 о ул ьо ; відповідно; і де Б", В, ВУ, В", Ве, Не, ВУ, ВУ, В", НВ, ВУ, А", В", ВУ, п, х і у мають значення, зазначені в кожному з варіантів здійснення, описаних у даному тексті.
Ще більш переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук, які мають наведену вище Формулу (Іа) і/або (ІБ), де Х обраний з 8 8
КЛ Ку 5.,, в З в є в че в і ; Відповідно; і де К", Вг, ВЗ, І", В», Ве, ВУ, Ве, В", ВВ, Ве, В", В, В", п, х і у мають значення, зазначені в кожному з варіантів здійснення, описаних у даному тексті.
В альтернативному кращому варіанті, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
В' обраний з Н, галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-є-алкілу, гідрокси-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, галоген-Сз-6-циклоалкілу, -0-С1-6-алкілу, -О-галоген-Сі-в-алкілу й -МН-С.:-в-алкілу;
В іншому переважному варіанті, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
А' обраний з Н, галогену, С.-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, галоген-Сз-6- циклоалкілу, -0-С1-в-алкілу, -О-галоген-Сі-в-алкілу й -МН-С:-в-алкілу;
У більш переважному варіанті, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення К' є С/і.-в-алкіл або Сз.є-циклоалкіл.
У ще більш переважному варіанті, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення К' являє собою метил або циклопропіл.
В альтернативному переважному варіанті, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
АВ? обраний з Н, -СМ, -МО», Сі-о-алкілу, Сгло-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-юо-алкілен-(5-10--ленного гетероарила),
Со-іо-алкілен-(6-10--ленного арила), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарила), Со-о-алкілен-
ОВ", Со-о-алкілен-СО2В", Со-о-алкілен-С(-О)МА"В"2, Со-ло-алкілен-С(-5)МА"В2, Со-о-алкілен-
С(-О)МА"5о2А"З, Со-о-алкілен-С(-5)МА"Бог2В", Со-о-алкілен-С(-О)8А", Со-о-алкілен-С(-5)А",
Со-о-алкілен-5А"!, Со-о-алкілен-бохА"З, Со-о-алкілен-5ОзА"!, Со-о-алкілен-бо2МАН2, Со-1о- алкілен-МА"С(-О)А", | Соло-алкілен-МА""С(-5)8", Со-о-алкілен-МА"5О2А"З, / Со-о-алкілен-
МА"С(-О)МА "В, Со-о-алкілен-МА" С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-МА"ЗО»МА" В, Со-о-алкілен-
МА" В", де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксо- групи, СМ, -Мог2, ОВ", О-Сгв-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, атома галогену, бог", Ф(-О)МА" В", С(-О)МА" бог", Ф(-0)8", БА", бБохв", 5ОЗВ", РІ-ОХОВ 2,
БогМА" В", МА"О(-О)8", МА БогА"З, МА" О(-О)МА" В, МА" Зог2МА В"г, Сз-о-циклоалкілу, О-
Сзло-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу й МЕ" В'2;
ВЗ обраний з Н, С.-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, -О-С:-в-алкілу, -О-галоген-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу й Сз-вє-гетероциклоалкілу, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл опціально заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксо-групи, Сі-3- алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу, СОН; або 2 ї ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обрані з 0, 5 або М, де зазначений цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з- алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, 5О2-Сі1-з-алкілу, СОН; і
Ко) А", В", В" ї х мають значення, зазначені в кожному з описаних у даному тексті варіантів здійснення.
В іншому переважному варіанті в комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
В2 ії ЕЗ незалежно обрані з Н або С.-з-алкілу, або 2 ії ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 3-8-членне кільце.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
Всі єн.
В альтернативному переважному варіанті в комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
А? обраний з Н, -СМ, -МО», Сі-о-алкілу, Сгло-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10-ч-ленного гетероарилу),
Со-іо-алкілен-(6-10--ленного арилу), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-
ОВ", Со-ло-алкілен-СО2В", Со-о-алкілен-С(-О)МА" В, Со-іо-алкілен(-5)МА! В": Со-о-алкілен-
Ф(-0О)МА "ОА, Соло-алкілен-С(-5)МА" ЗОВ", Со-ло-алкілен-С(-О)А", Со-о-алкілен-С(-5)А,
Со-о-алкілен-5А", Со-о-алкілен-5ОХ-Н'З, Со-юо-алкілен-5ОзА", Со-о-алкілен-5О2МА В, Со-10- алкілен-МА"С(-О)А", | Соло-алкілен-МА"С(-5)8", Со-ло-алкілен-МА"5О2А", / Со-о-алкілен-
МА"С(-О)МА"В, 0 Соло-алкілен-МА""С(-5)МА" А, / Соло-алкілен-МА"-502-МА"ВА, Со-1о- алкілен-МА" В", де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксо-групи, СМ, -МО», ОВ", О-С2-в-алкілен-ОВ", Су-в-алкілу, галоген-С.-в-алкілу, атома галогену, СО2В", СОМА"В, СОМА" 5028", Сов", 50,58", 50ОЗН, РО(ОН)»,
ЗО2МА" В, МА"СОВ", МА"5О2А", МА"Л-СО-МА В, МА" -502-МА "В", Сз-о-циклоалкілу, О-
Сз-о-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу й МЕ" В"; і
В", В", В'"З ї х мають значення, зазначені в кожному з описаних у даному тексті варіантів здійснення.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
АВ обраний з Н, -СМ, -МО», Сі-з-алкілу, С(-О)К", С(-0)-0-В'", де К'" є (лінійний або 60 розгалужений) Сі-4«-алкіл.
У найбільш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЗ обраний з Н.
В альтернативному переважному варіанті, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
ВЗ обраний з Сі-іо-алкілу, Сго-о-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-о-циклоалкілу, Со-1о- алкілен-Сз-ло-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-(6-10- членного арилу), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-ОВ", Со-о-алкілен-
СО»В", Со-ло-алкілен-С(-О)МА" В", Со-о-алкілен-С(-5)МА" В, Со-іо-алкілен-С(-0О)МА"5О»2В',
Со-о-алкілен-С(-5)МА" 5О2ВА", Со-о-алкілен-С(-О)А", Со-о-алкілен-С(-5)8, Со-о-алкілен-5 В,
Со-о-алкілен-5ОХА "З, Со-о-алкілен-5ОзА", Со-о-алкілен-5О2МА" В, Со-о-алкілен-МА С(-О)В8,
Со-о-алкілен-МА"С(-5)А", Со-о-алкілен-МА"5О»2В"З, Со-ло-алкілен-МА"С(-О)МА" А, 0 Со-1о- алкілен-МА""С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-МА"5О2МА" В, Соло-алкілен-МА"В":?, де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксо-групи, СМ, -МО»,
ОВ", 0 О-Сгов-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-Сів-алкілу, атома галогену, СО2В',
С(-О)МА" В, С(-0)МА" 5028", С(-0)8", 58", 5ОХА", 5ОЗА", РІ-ОХОВ")», 5О2МА В,
МА"С(-0О)А", МА"502Н8"З, МА"С(-О)МА" В, МА"5О2МА "В, Сз-ло-циклоалкілу, О-Сз-10- циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу й МК" В"; і
А", В", В" ї х мають значення, зазначені в кожному з описаних у даному тексті варіантів здійснення.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
А? вибраний 3 0 Сізло-алкила, Со-зо-алкілен-Сзло-циклоалкени, Со-ло-алкілен-Сз-10- гетероциклоалкіл, де алкіл, алкілен, циклоалкіл і гетероциклоалкіл незаміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з оксо-групи, СМ, -МО», ОВ", О-С2- в-алкілен-ОВ", С: -в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, галогену; і
АВ" має значення, вказані в будь-якому з описаних в цьому тексті варіантів здійснення.
У ще більш кращому варіанті здійснення, в комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення
Зо В вибраний з С.-4-алкілу та Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл незаміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з фтору і метилу.
У ще більш кращому варіанті здійснення, в комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, Е? вибраний з метилу, етилу, ізопропілу і циклопропілу.
У найбільш кращому варіанті здійснення, в комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, ЕР вибраний з метилу і циклопропілу.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполук, що мають зображену вище формулу (Іа) та/або (ІБ), в комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, де
А" обраний з С|і-в-алкілу, Сі-є--ацилу, Сз--циклоалкілу й Сз-в-гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксо-групи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-
Сі-з-алкілу, О-галоген-С: з-алкілу;
Во ї КК, і 5 і КУнезалежно обрані з Н і С. -з-алкілу; або Ко ії б, і КУ ї КУ незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з ОО, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, ОН, оксо-групи,
Ме(-Снз), ОмМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ»; або з і ВУ, і 25 ї ЕУ незалежно разом із двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, ОН, оксо-групи,
Ме(-Снз), ОмМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ»;
В' обраний з б-членного арилу й 5- або б-членного гетероарилу, де арил і гетероарил опціонально заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНвз),
ОМе(-0О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ», і заміщені б--ленним арилом і 5- або б-членним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВ, бО28", МАВ, С(-СО)В8", С(-5)8,
С(І-О)МА "НВ, МА"С(-О)МА "В, МА" С(-О0ОН8, "СОМ В, С(-5)МА" В",
МА"О(-5)МА "В, МА" О(-5)0О85, "С(-5)МА" В2; 50ОУ-С1-в-алкілу, ЗОу-галоген-Сі-в-алкілу, ЗК,
ЗОХАЗ, Оз", ОМА В: МА "ТЗОВ, МА "ЗО МА В; і де інші замісники мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті.
В іншому кращому варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, БК" обраний з Сі-в-алкілу, Сі--ацилу, Сзв-циклоалкілу й Сз-в- гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксо-групи, Сі-3- алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С.1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЕ" обраний з С.і-з-алкілу й галоген-С:-з-алкілу.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЕ" обраний з Ме(-СНвз).
В альтернативному переважному варіанті здійснення в комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, Р і Бе, і ВЕУ і КУ незалежно обрані з Н, атома галогену, Сч- в-алкілу, МН», МНС -в-алкілу, М(С-в-алкіл)2, Сов-алкілен-С(-О)МН»; або ЕК? ії Кб і ВУ і КУ незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обрані з 0, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сі-з- алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу, СОН; або 5 і КУ, і К5 ії КУ незалежно разом із двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксо-групи, Сі-з-алкілу, галоген-С:1-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу,
Сон.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, ЕЕ і ЕК, і БУ і БУ незалежно обрані з Н, С:-з-алкілу й галоген-С:-з3-
Зо алкілу.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, ЕЕ і Ке, і КЕ» ї КУ представляють собою атоми водню.
В альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, п обраний з 0 і 1.
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, п дорівнює 0.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, Б' обраний з б-членного арилу й 5- або 6- членного гетероарилу, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-4 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, Сіі-в-алкілу, О-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О-Сз-6є-циклоалкілу, Сз--гетероциклоалкілу, О-Сз--гетероциклоалкілу, ЗО,у-С1-6- алкілу, СОН, С(-0)0-С:.-в-алкілу, 6-10-членного арилу, 5- або 10-членного гетероарилу, О-(6- 10-ч-ленний арил) і О-(5- або 10-ч-ленний гетероарил), де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ. ОВ бо", МА", С(-0)8", б(-5)8", С(-О)МА "В,
МА"С(-О)МА Ве, МА"С(-0)О88, "С(О)МА В, С(-5)МА" Ве, МА"О(-5)МА "В,
МА"С(-5)0О85, "С(-5)МА ВЛ; 5О,-Сі-в-алкілу, 5О,-галоген-Сі-в-алкілу, ЗК", 5ОХАЗ, 5ОзВ,
ЗО2МА" В, МА" ОА, МА" ЗО2МА В»,
А", В", А, х і у мають значення, зазначені в будь-якому з описаних у даному тексті варіантів здійснення.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, В" обраний з б-ч-ленного арила й 5- або б-членного гетероарила, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ», і заміщені б--ленним арилом і 5- або б--ленним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВЗ, бО2вВ", МА"А, С(-О)В8, б(-5)8", Ф(-О)МА"А, МА"ТО(-О)МА"А, МА "ЧО(-О0)ОВ88, "С(-ОМА"ЛА, б(-5)МА Ве,
МА"О(-5)МА "В, МА" О(-5)0О85, "С(-5)МА" В2; 50ОУ-С1-в-алкілу, ЗОу-галоген-Сі-в-алкілу, ЗК,
ЗОХАЗ, Оз", ОМА В: МА "ТЗОВ, МА "ТЗО2МА В,
В", В"г, В", х і у мають значення, зазначені в будь-якому з описаних у даному тексті варіантів здійснення.
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЕ" обраний з б-ч-ленного арила й 5- або б-членного гетероарила, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ», і заміщені б--ленним арилом і 5- або б--ленним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ».
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується сполук, які мають зображену вище формулу (Іа) і/або (ІБ), у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, де КК" є феніл, необов'язково заміщений 1-4 замісниками (КУ), які незалежно мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті для можливих замісників К", і які представлені формулами (Іа) і/або (ПІБ) в' в' ее СН Ф) М ве ру о М
М З М З в' в Це в? во і. (55.4 (па) (5. (Б).
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, Н/ обраний з фенілу, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з Е, СІ, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:», і заміщений б-членним арилом і 5- або б-членним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з Е, СІ, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-
СнНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОС».
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЕ" обраний із незаміщеного фенілу, який заміщений фенілом або піридилом, де феніл або піридил необов'язково заміщено 1-5 замісниками, незалежно обраними з Е, СІ, ОН, Ме (-СНз), ОМе (-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:.
У найбільш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, К/ обраний з незаміщеного фенілу, який заміщений фенілом або піридилом, де феніл або піридил необов'язково заміщено 1-3 замісниками, обраними з Е, Ме (-
СНз), ОМе (-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:.
Ще більш переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук, які мають
Зо зображену вище формулу (Іа) і/або (ІБ) і/або (Па) і/або (ПІБ), у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, де В" обраний із групи, яка складається з й о
М
Е з 1 і з
Е й с
М
Е переважно з і .
Інший альтернативний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук, які мають зображену вище формулу (Іа) і/або (ІБ), у комбінації з будь-якими з описаних вище або нижче варіантів здійснення, де група ее ж Ф) я 6 5 в'в в" у формулі (Іа) і/або (ІБ) обрана із групи, яка складається з 0 щ
Щі (в) М (в) их их з з
Е
З ох
Е р Е ду
ЩІ і переважно з
Е й с
М о Щі о
Е лу і .
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, формула (Іа) або (ІБ) обрана з (К2)6з й щи /
У (в) М ГГ о С 720 і 5 в і/або (Кз й хх | /
У (в, р М емн х 20
Ї З Кк ; де
Во обраний з С. .-4-алкілу й Сз-є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл незаміщені або заміщені 1-
З замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з Е або Ме;
В? обраний з Е, СІ, ОН, Ме, ОМе, СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ»; і
У обраний з азоту або вуглецю.
У більш переважному варіанті здійснення, формула (Іа) або (ІБ) обрана з (Ко й щи /
У о р ва Мн 7 20
Ї 5 Кк і/або (Ко й
ХУ | Тл у 9 р пн БЕеМн х 20
Ї 5 Кк де
В29 обраний з метилу, етилу, ізопропілу й циклопропілу;
В? обраний з Е, СІ, метилу, СНЕ», СЕз; і
У обраний з азоту або вуглецю.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, сполуки, що мають формулу (Іа) і/або (ІБ), обрані з й щи /
М в) р все Мн ши й че | Тл ї о р «М емн ! в ;
Е
Тл ї ОД
Е р ши
Е
Ф ;
ЗОбода
Е
! в «і ще (в)
М о де Яснн 2
Ї» г (в)
М (в) ру Ломн п
Е ,
Ф , о ї Х ї- МН й р х
М Їх» і
Е
Ф ,
ОКУ, кн
Е АХ К М
5 .
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, які мають формулу (Іа), які обрані із групи, яка складається з
Е
ФІ Ї
(в) М
КК»
Е - шо у (в) М п
ДІ
Ж У-тте
М 5 :
Е з
ФІ Ї
(в) М я
Е -
ГА і
Є (в) М ТІ
ДІ
Ж у
М 5 :
Інший аспект даного винаходу стосується сполук, які мають формулу (ІБ), які обрані із групи, яка складається з
Е
ФІ Ї
(в) М
Щі Хо ши
Е ті
ХУ, в)
М (в) М Д я Х п" 5Е-МН шо
Е з 8 (в) М
ОО
Е
А с. в)
М (в) М Д
Ж Х "ие вБ-МН
Її А і .
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, сполуки, що мають формулу (Іа) і/або (ІБ), обрані з наступних: (-)У-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-2-(4-(піридин-2- іл/уфеніл)ацетамід, (-)-(5)-2-(2,5'-Дифтор-|(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)лацетамід, (-)-М-(5-"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-М-метил-2-(4-(піридин-2- ілуфеніл)ацетамід, і (-)-М-(5-"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2,5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-
М-метилацетамід.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, сполуки, що мають формулу (Іа) і/або (ІБ), обрані з наступного: (-)У-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-2-(4-(піридин-2- іл/уфеніл)ацетамід.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, сполуки, що мають формулу (Іа) або (ІБ), обрані з наступного: (-)-(5)-2-(2,5'-Дифтор-|(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)ацетамід.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, сполуки, що мають формулу (Іа) або (ІБ), обрані з наступного
(-)-М-(5-"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-М-метил-2-(4-(піридин-2- іл/уфеніл)ацетамід.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, сполуки, що мають формулу (Іа) або (ІБ), обрані з наступного (-)-М-(5-"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2,5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-
М-метилацетамід.
Одержання енантіомерів
Енантіомери за даним винаходом можна одержати поділом і виділенням відповідних стереомірно чистих сполук із продуктів, одержуваних нестереоселективним синтезом, що дають суміш відповідних енантіомерів, за допомогою ВЕРХ на хіральному стовпчику, як, наприклад, описано нижче в Прикладах 7, 7а, 7р і 7с.
Крім того, можна одержувати енантіомери стереоселективним синтезом, як описано нижче, і, за необхідності, застосовувати далі препаративну ВЕРХ на хіральному стовпчику або кристалізацію хіральних сполук і т.д.
Крім того, можна одержувати енантіомери методами стереоселективного синтезу, як описано нижче. Найбільш відомими хіральними сполуками тетракоординованої сірки є сульфоксиміни, які формально виходять із ахіральних несиметричних сульфонів при заміні одного або двох атомів кисню на іміно-азот. Як наслідок, заміна обох атомів кисню в несиметричних сульфонах на різні іміно--рупи приводить до інших хіральних тетракоординованих структур, а саме сульфодиїмідів. Цікаво, що були також отримані хіральні оптично активні сульфонімідоїл хлориди. Завдяки наявності гарної групи, що йде, ці хлориди є прекрасними субстратами для реакції нуклеофільного заміщення й 3 високою стереоселективністю дають відповідні складні ефіри й аміди.
Синтези оптично активних сульфоксимінів можливі також з оптично активних сульфоксидів.
В огляді Спет. Гей. 2004:33,482 узагальнені шляхи синтезу сульфоксимінів. У недавній публікації Апдем/. Спет. пі Ей. 2016:55,7203 даний огляд сучасного стану синтезу сульфоксимінів.
Хіральний синтез сульфоксимінів можна здійснити окисненням легко доступних хіральних сульфоксидів (наприклад, див. Ого. Гей. 2006:8,2349) або шляхом хірального розщеплення
Зо рацемічного інтермедіата або рацемічної фінальної сполуки через тартрат (наприклад, див.
УМО2012038411) або за допомогою камфорасульфокислоти (наприклад, див. Теїгапеагоп:
Авутт. 2001 :12,1255).
Таким чином, в іншому аспекті даний винахід стосується також способу одержання сполук, які мають зображену вище формулу (Іа) і/або (ІБ), наприклад, зокрема, сполук за одним з описаних вище варіантів здійснення, де зазначений спосіб включає наступні стадії: а) одержання суміші, що містить сполуки, які мають формули (Іа) і (ІБ); така суміш представлена загальною формулою (1): в'
В ву о М хх
Ж ут в я З в 5 4
Кк в (),ї р) поділ і виділення сполук, які мають формулу (Іа) і/або (ІБ), із застосуванням ВЕРХ на хіральному стовпчику; де у формулі (І) замісники мають значення, зазначене в описаних вище варіантах здійснення.
Кваліфікованому фахівцеві буде очевидно, що в способі за даним винаходом замісники у формулі (І) мають значення, що відповідають описаному вище значенню кожного конкретного замісника.
У більш переважному варіанті здійснення, формула (Іа) і/або (ІБ) обрана з
(827)03 й
ХУ | і;
У (о, р Лемн 7. 20
Ї 5 Кк імабо (Ко й
ХУ | і;
У (в) р нале 20
Ї 5 Кк і на стадії Б) поділ на хіральному стовпчику дає чистий (-)-енантіомер.
В іншому аспекті, даний винахід стосується способу одержання сполук, які мають зображену вище формулу (Іа) і/або (ІБ), наприклад, зокрема, сполук за будь-яким з описаних вище варіантів здійснення, шляхом стереоселективного синтезу й необов'язково - з наступною препаративною ВЕРХ на хіральному стовпчику або із кристалізацією з хіральними сполуками.
Відповідно, в іншому аспекті, даний винахід стосується сполук, одержуваних кожним з описаних у даному тексті способів.
Інший аспект даного винаходу стосується сполук за будь-яким з описаних вище варіантів здійснення, а також сполук, одержуваних кожним з описаних у даному тексті способів, для застосування як лікарського засобу.
Зокрема, даний винахід стосується описаних у даному винаході сполук для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, викликаного вірусними інфекціями.
Більш конкретно, даний винахід стосується описаних у даному винаході сполук для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, викликаного вірусними інфекціями, причиною яких є віруси дикого типу або генетично модифіковані віруси, що кодують геліказу й/або праймазу, за допомогою інгібування ензимів - гелікази й/або праймази.
Більш конкретно, даний винахід стосується описаних у даному винаході сполук для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, викликаного вірусними інфекціями, причиною яких є віруси дикого типу або генетично модифіковані віруси, нуклеїнові кислоти яких кодують геліказу й/або праймазу, і відповідні ензими можуть інгібуватися зазначеними сполуками в концентраціях нижче 100 мкМ іп міїго.
Більш конкретно, даний винахід стосується застосування описаних сполук за даним винаходом в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу або, конкретніше, ВГЛІ, який називають також ВПГ-1, і/або ВГЛ2, який називають також ВПГ-2.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування описаних сполук за даним винаходом в лікуванні або профілактиці нейродегенеративних захворювань, викликаних вірусами, таких як, зокрема, хвороба Альцгеймера.
В іншому аспекті, даний винахід стосується застосування описаних сполук за даним винаходом в лікуванні й профілактиці герпетичних інфекцій, зокрема, інфекцій простого герпесу, у пацієнтів із проявами герпесу на губах, генітального герпесу й обумовленого герпесом кератиту, хвороби Альцгеймера, енцефаліту, пневмонії, гепатиту, або при ризику поширення вірусу без прояву симптомів; у пацієнтів з подавленим імунітетом, таких як пацієнти зі СНІД, пацієнти з раковими захворюваннями, пацієнти з генетичним або вродженим імунодефіцитом, пацієнти після трансплантацій; немовлята й діти; у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, для пригнічення рецидивів (супресивна терапія) або поширення вірусу; у пацієнтів, зокрема, у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, резистентних до нуклеозидної противірусної терапії, такої як терапія ацикловіром, пенцикловіром, фамцикловіром, ганцикловіром, валацикловіром, або резистентних до фоскарнету або цидофовіру.
В іншому аспекті, цей винахід стосується описаних сполук, які мають ІСво значення (НеМ- 1//его) в іп міго аналізі активності й селективності Н5М-1 на клітинах Мего, описаному в
Прикладах у даному винаході, переважно нижче 100 мкМ, більш переважно ІСзо нижче 10 мкМ і, зокрема, особливо переважно ІСзо нижче 1 мкМ.
В іншому аспекті, цей винахід стосується описаних сполук за даним винаходом, які мають значенням ЕОзо у тваринній моделі іп мімо, описаній в Прикладах у даному винаході, переважно менше 10 мг/кг для ВПГ-1, більш переважно менше 5 мг/кг для ВПГ-1, і, зокрема, особливо переважно менше 2 мг/кг для ВПГ-1.
В іншому аспекті, цей винахід стосується описаних сполук, які відрізняються відсутністю або зменшеним інгібуванням карбоангідрази, зокрема, інгібуванням карбоангідрази ! і/або карбоангідрази І. У контексті даного винаходу, відсутність або зменшення інгібування карбоангідрази, зокрема, визначають за значеннями ІСвхо (інгібуюча концентрація) у тесті активності карбоангідрази ЇЇ згідно з роботою К. Іуег еї аї. У. Віотої. Зсгеєп. 2006, 11:782 і/або в тесті активності карбоангідрази І згідно з роботою А. К. Каїгй2Ку еї а). У. Мед. Спет. 1987, 30:2058, що становлять ІСво 22.0 мкМ, переважно »3.0 мкМ, більш переважно » 5.0 мкМ. Ще більш переважно, відсутність або зменшення інгібування карбоангідрази в контексті даного винаходу, зокрема, визначають за значеннями ІСбво (інгібуюча концентрація) в аналізі активності людської карбоангідрази ІЇ, докладно описаному в Прикладах у даному винаході, що становлять
ІСво »2.0 мкМ, переважно »3.0 мкМ, більш переважно »5.0 мкМ, і найбільш переважно 210.0
МКМ.
Сполуки за даним винаходом призначені для застосування в профілактиці й лікуванні відповідних порушень і захворювань у людей і тварин.
Відповідно, даний винахід стосується застосування сполук за даним винаходом для приготування лікарського засобу.
Крім того, цей винахід стосується способу лікування захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями, такого як захворювання або порушення, пов'язане з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу, а також способу лікування нейродегенеративних захворювань, викликаних вірусами, таких як, зокрема, хвороба Альцгеймера, при цьому зазначені способи включають уведення
Зо людині або тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або композиції, яка містить сполуки за даним винаходом.
На практиці, застосовувані сполуки за даним винаходом можна комбінувати в якості діючої речовини в однорідній суміші з фармацевтичним носієм відповідно до традиційних методик приготування фармацевтичних препаратів. Носій може мати велику кількість форм, залежно від типу готової форми для введення, наприклад, пероральні або парентеральні (включаючи внутрішньовенні). При готуванні композицій для пероральної лікарської форми можна застосовувати будь-який зі звичайних фармацевтичних компонентів, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, віддушки, консерванти, барвники й т.п. у випадку рідких пероральних готових форм, таких як, наприклад, суспензії, еліксири й розчини; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, змащуючі засоби, зв'язуючі засоби, розпушувачі й так далі у випадку твердих пероральних готових форм, таких як, наприклад, порошки, тверді й м'які капсули й таблетки, при цьому тверді пероральні готові форми більш переважні, ніж рідкі готові форми.
Через легкість їх уведення, таблетки й капсули є найбільш переважною пероральною одиничною дозованою формою, і в їхньому випадку, мабуть, застосовують тверді фармацевтичні носії. За необхідності, на таблетки можна наносити покриття із застосуванням стандартних водних або безводних методик. Такі композиції й готові форми повинні містити щонайменше 0.1 95 діючої речовини. Процентний вміст діючої речовини в таких композиціях, зрозуміло, може варіюватися й може становити від близько 2 95 до близько 60 95 від ваги одиничної дозованої форми. Кількість діючої речовини в таких терапевтично придатних композиціях достатня для створення ефективного дозування. Діючі речовини також можна вводити інтраназально, у вигляді, наприклад, рідких крапель або спреїв, або у вигляді очних крапель.
Таблетки, пігулки, капсули й т.п. також можуть містити зв'язувальну речовину, таку як трагакантова камедь, камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальцій фосфат; розпушувач, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувальна речовина, таке як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин. Коли одинична дозована форма є капсулою, вона, крім речовин описаного вище типу, може містити рідкий носій, такий як жирна олія.
Різні інші речовини можна застосовувати в якості покриттів або для зміни фізичної форми лікарського препарату. Наприклад, таблетки можна покривати шелаком, цукром або двома цими речовинами. Сироп або еліксир може містити, крім діючої речовини, сахарозу в якості підсолоджувача, метил- і пропілпарабени в якості консервантів, барвник і ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий ароматизатор.
Сполуки, застосовувані за даним винаходом, також можна вводити парентерально. Розчини або суспензії цих діючих речовин можна готувати у воді, при належному змішуванні з поверхнево-активною речовиною, такою як гідрокси-пропілцелюлоза. Дисперсії можна готувати в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах у оліях. Для стандартних умов зберігання й застосування, дані готові форми містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного застосування, включають стерильні водяні розчини або дисперсії, і стерильні порошки для приготування стерильних розчинів або дисперсій безпосередньо перед ін'єкцією. У всіх випадках, лікарська форма повинна бути стерильною й повинна бути текучою в такому ступені, щоб забезпечити легке введення через шприц. Вона повинна бути стійка в умовах виробництва й зберігання й повинна бути захищена від забруднюючого впливу мікроорганізмів, таких як бактерії й гриби. Носій може бути розчинник або диспергуюче середовище, яке містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їхні придатні суміші, і рослинні олії.
Можна застосовувати будь-який придатний спосіб уведення для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективним дозуванням сполуки за даним винаходом. Наприклад, можна застосовувати пероральне, ректальне, місцеве, парентеральне (включаючи внутрішньовенне), очне, інгаляційне, назальне введення й т. п. Дозовані форми включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі й т. п. Переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально або у вигляді очних крапель, більш переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально.
Ефективне застосовуване дозування діючої речовини може варіюватися залежно від конкретної застосовуваної сполуки, способу введення, патологічного стану, що потребує лікування, і його тяжкості. Таке дозування легко може визначити кваліфікований фахівець у даній області.
Сполуки за даним винаходом також можна комбінувати з іншими діючими речовинами, зокрема, з однією або більше діючими речовинами, що виявляють сприятливу дію в лікуванні будь-якого з порушень або захворювань, описаних у даному тексті. Зокрема, сполуки за даним винаходом скомбіновані в композиції щонайменше з однією іншою діючою речовиною, ефективною у лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини), переважно захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу, і, таким чином, у результаті здійснюється так звана комбінована терапія. Щонайменше одна інша діюча речовина, ефективна в лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини), переважно обрана із групи, яка складається з нуклеозидних лікарських засобів, таких як ацикловір, валацикловір, пенцикловір, ганцикловір, фамцикловір і трифлуридин, а також таких сполук, як фомкарнет і цидофовір, або ефір цидофовіра (5)-НРМРСЇ, який містить гексаетиленгліколевий фрагмент.
Відповідно, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше нових сполук за даним винаходом і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або наповнювач і/або щонайменше одну іншу діючу речовину, ефективну в лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини).
Експериментальна частина
Суміші, які містять сполуки за даним винаходом які мають формулу (Іа) і (ІБ) ії описані в кожному з описаних вище варіантів здійснення, застосовувані на стадії а) описаного вище способу за даним винаходом, можна одержати комбінацією відомих у даній області методів, включаючи методики, представлені на Схемах І! - Ії неопублікованої міжнародної заявки на патент РСТ/ЕР2017/058077, і включаючи додаткові описані нижче деталі.
Синтез кислотного білдинг-блоку КСВ» В) СА?АяСООН можна здійснювати як описано в
УМО2001/47904 і вводити його в реакцію комбінації з придатним тіазольним білдинг-блоком.
Реакція комбінації кислотного білдинг-блоку КСВ» ВУ)СВА»АеСООН з тіазолом, що містить
Б-сульфокислотний замісник, дає інтермедіат Па (Схема ІІ), який можна перетворити в сульфонілхлорид Ір обробкою оксалілхлоридом. Реакція отриманого інтермедіата з МНКЗ2ВЗ і трифенілфосфіном дає цільову сполуку Іс, яку на фінальній стадії можна окиснити наприклад, 60 тре-бутилгіпохлоритом у присутності МНеАЗ, одержуючи цільову сполуку Па. Альтернативний спосіб одержання похідних І із застосуванням доступних сульфонімідів описаний у роботі У.
Спеп еї аі. (850 Аймапсе5 2015, 5, 4171) і здійснюється через нуклеофільне заміщення сульфонімідоїлхлориду, отриманого іп 5йи, різними амінами. Додаткові способи одержання похідних Па описані в роботах Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2013, 52, 9399 і Спеттеаспет 2013, 8, 1067.
Схема ІІ в' в' в не де о м Й (сос) ве в о х Й мно т іх ї
У ди кл МД уко нт, Хо в ї 5 он в М 5 сі в Ії З мтгвз
А б е І КА в утворення | "ВоОСІ, потім не аміду в! в ма? , , во ву о М /, вв м /, р 8-о
ЩО дит м в оНнм 8 ОН ій А, МАгвз ве ве і. ода
Реакція комбінації кислотного білдинг-блоку В'ЄСВАУ ВУ) СА»ВЯСООНн з алкілтіо-заміщеним тіазолом дає інтермедіат Ша (Схема І), який можна окиснити до алкілсульфінільного похідного
ІБ. Також, окиснення інтермедіата Ша азидним похідним МзАЗ? і ГеСі» дає сульфінімідоїльне похідне Пс, яке можна далі окиснити, наприклад, за допомогою МаІО4/ВисСіз, одержуючи сульфонімідоїльне похідне Ша. У випадку, коли КЗ є ціано-група, можна також застосовувати альтернативний спосіб (НЯМСОМ, РИКОАс)2г, потім тСРВА), описаний у роботі 5. у). Рак еї аї. (Спеттеєаснет 2013, 8, 217).
Схема ПІ в' в' в' окиснення, ве паприклад не ов о М в? по яо НО вен бори валю 5
Й р 8 т Ж й в М З х в он Нм З й (я 5 Ї, Й в в? 1. ве в і. тА в та І
М.Р8, сухий Гесі, в! в' ма" В ву о М М мВ" ве в о Ії ХХ Кк маю, висі; р М
А. Х З Хе в є А г
ВА вв мн ит
У всіх випадках, К2, ВЗ або РЗ можуть служити захисною групою, і цей захист можна знімати, наприклад, як описано в книзі Сгеепе"5 Ргоїесіїме Стоиурз іп Огдапіс Зупіпевів (ІЗВМ: 978-1-118- 05748-3).
Сполуки за даним винаходом містять хіральний атом сірки, приєднаний до тіазольного кільця, що приводить до існування двох енантіомерів, які мають К- або 5-конфігурацію за атомом сірки, які є предметом даного винаходу. Зокрема, у випадку 5-заміщених сульфоксимінів, зображених на Схемі ІМ.
Схема ІМ сне де кс вия в? хо в Зо
Іа Ір ко і і ша 5 ;
АН 7, АН
ВА ЗК
Ї (в) / ко
Ша ШЬ 5-енантіомер К-енантіомер
Загальні структури фрагментів Іа і ІБ є парами енантіомерів. У випадку, коли К? є алкіл, наприклад метил, і КУ є протон, як зображено на структурах фрагментів Ша і ШЬ, Ша має 5- конфігурацію, а ШЬ має К-конфігурацію. 5 Гомохіральні сполуки за даним винаходом можна одержати поділом рацемічної суміші методом хроматографії на хіральній нерухомій фазі, наприклад за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або технології із застосуванням надкритичних рідин, на придатній хіральній нерухомій фазі (хіральний матеріал стовпчика) і з придатними рухомими фазами, у належних умовах, таких як швидкість потоку, тиск і температура.
Альтернативно, гомохіральні сполуки за даним винаходом можна одержати методами класичного розщеплення, застосовуючи формування придатної діастереомірної солі з наступною перекристалізацією й вивільненням вільної основи. Крім того, рацемічну суміш хіральних сульфоксимінів можна розщепити на енантіомери методами органокаталітичного кінетичного розщеплення, як описано в роботі У). Ат. Спет. 5ос. 2016:138,2166.
Ще альтернативно, гомохіральні сполуки за даним винаходом можна одержати стреоселективним синтезом, який дає енантіомерно збагачені фінальні сполуки, які можна перекристалізувати з одержанням енантіомерно чистих гомохіральних сполук.
Синтез оптично активних сульфоксимінів можливий також з оптично активних сульфоксидів.
В огляді Спет. Гей. 2004:33,482 узагальнені шляхи синтезу сульфоксимінів. У недавній публікації Апдем/. Спет. Іпї. Ед. 2016:55,7203 даний огляд сучасного стану області синтезу сульфоксимінів.
На схемах реакції замісники мають значення, зазначені в даному винаході.
Абревіатури
Зокрема, описані нижче вихідні сполуки можна одержати як зазначено далі, у кожному випадку вони виходять у вигляді сумішей (або рацематів), що містять відповідні окремі стереоізомери/енантіомери, які можна одержати способом за даним винаходом.
Експериментальна частина
Приклад 4: 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(метилсульфініл)тіазол- 2-іллуацетамід
М М
Е ва од
Фі ул 4
Е
Стадія 1: М, 4-диметил-5-(метилтіо)тіазол-2-амін (Рада)
НМ М ва яд
Раа /
У розчин 5-бром-М, 4-диметилтіазол-2-аміну (2.06 г, 9.95 ммоль) в МеонН (20 мл) повільно при охолодженні льодом додавали розчин МазМе (1.74 г, 24.9 ммоль) в Меон (15 мл).
Отриману суміш нагрівали до 60"С і перемішували протягом 2 годин, упарювали й суспендували в МесмМ. Після центрифугування відокремлювали надосадовий розчин і упарювали. Отриману тверду речовину суспендували в ЕСО і центрифугували, одержуючи інтермедіат Рада.
Стадія 2: 2-(2',5'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(метилтіо)тіазол-2- іл)яацетамід (РАБ)
М М
Е ва (в) ді
Ще 5
РАЮ /
Е
Розчин аміну Р4а (994 мг; 5.71 ммоль) і СІРЕА (1.89 мл, 11.4 ммоль) у ДМФА (3 мл) охолоджували до -20 "С, потім додавали охолоджений розчин 2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4- іл)уоцтової кислоти (1.56 г, 6.28 ммоль; МО 2003/000259) і 1-(Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридинію 3-оксид гексафторфосфат (2.39 г, 6.28 ммоль) у ДМФА (5 мл), отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, виливали у воду й екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хпориду натрію (2х) і насиченим розчином МанНсоОз, сушили над Ма»5О»4, упарювали й очищали методом колоночної хроматографії (РЕ/ДХМ - від 1:0 до 1:1), одержуючи інтермедіат Р4Бб (625
МГ, 27 У).
Стадія 3: 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(метилсульфініл)тіазол-2- іл)уацетамід (4)
Зо Розчин інтермедіата РАБ (1.4 г, 3.46 ммоль) в Меон (35 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали пероксимоносульфат калію (1.09 г, 1.77 ммоль) у воді (18 мл), і отриманий розчин перемішували протягом 20 хв. при 0 "С, гасили насиченим розчином Маг252Оз і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2х) і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг2505, упарювали й очищали методом колоночної хроматографії (РЕ/ДХМ/МеОН-1:0:0, потім 1:1:0, потім 0:19:1), одержуючи Приклад 4 (419 мг, 29 95). "Н-ЯМР (СОСІз, 250 МГц) 6: 7.57-7.53 (м, 2Н), 7.37 (д, 2Н), 7.17-6.98 (м, ЗН), 4.09 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.96 (с, ЗН), 2.51 (с, ЗН). М5 знайдене: 421.3 МАНІ", 841.5 (2М.4НІ".
Отриманий продукт є сумішшю відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Приклад 5: 2-(2,5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метил-М-(1,1- диметилетокси)карбоніл) сульфинімідоїл)тіазол-2-іл)яуацетамід
М М
Е Ще те
Го, -к-4 5 / (в) і А
Розчин сполуки Р4Б (197 мг, 390 мкмоль) і тре-бутил азидоформіату (277 мг, 1.95 ммоль) у сухому, дегазованому ДХМ (1.5 мл) охолоджували до -20"С в атмосфері аргону. Потім додавали безводний ГРесСіг (49 мг, 390 мкмоль), отриманий розчин доводили до кімнатної температури й перемішували протягом 4 год., розбавляли водою й екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О» і упарювали, одержуючи Приклад 5. М5 знайдене: 520.4 МАНІ".
Отриманий продукт є сумішшю відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Приклад 6: 2-(2,5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метил-М-(1,1- диметилетокси)карбоніл) сульфонімідоїл)тіазол-2-іллацетамід
М М
Е ва о ді о 2-4 6 о
Е
У розчин сполуки 5 (100 мг, 193 мкмоль) у ТГФ (10 мл) додавали розчин МаїЇОх (206 мг, 963 мкмоль) у воді (З мл) ії розчин гідрату хлориду рутенію(І) у воді (330 мкл). Через 5 хвилин отриману суміш розбавляли водою й етилацетатом і екстрагували етилацетатом (Зх).
Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О», упарювали й очищали методом ВЕРХ, одержуючи Приклад 6.
Зо Отриманий продукт є сумішшю відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Приклад 7: 2-(2",5'-дифтор-П,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)луацетамід
М М
Е ва (в) яд ши / Хо 7
Е
У розчин сполуки 6 у ДХМ додавали 50 9Ф5-ний водяний розчин трифтороцтової кислоти при - 207С, отриману суміш перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури, упарювали й ліофілізували з розчину в суміші тре-ВИОН/НгО (4:11), одержуючи Приклад 7.1 Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц) 6: 7.56-7.53 (м, 2Н), 7.36 (д, 2Н), 7.18-6.95 (м, ЗН), 4.08 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.95 (с, ЗН), 2.51 (с, ЗН). М5 знайдене: 436.3 |МАНІ"..
Отриманий продукт є сумішшю відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Одержання енантіомерів Прикладу 7:
Приклад ТУ: (-)-(5)-2-(2",5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)яацетамід
М М
Е ва
МН
КЗ х 7 М (в)
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували й додатково характеризували шляхом поділу рацемічної суміші 7 методом хіральної 5ЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпПігаїІсе! 0О-Н, а в якості рухомої фази 70/30 об. 95 СОг/мМеОн.
Застосовувалися наступні умови:
Інформація провведення| -:/
Об'єм уведення
МКМ
2ЕХ-435-М
РІЛО
Швидкість потоку СО2 співрозчинника
РОА
Кінцева довжина хвилі
Приклад 7(-) є енантіомером, який елююється першим (час утримання: 2.4 хв., Фіг. Та і 15).
Віднесення до (5)-конфігурації було здійснено на основі рентгеноструктурного аналізу Прикладу 8.
Зазначений енантіомер додатково характеризувався негативним питомим оптичним обертанням ІФеОнозев нм-197(с-1 г/100 мл, СНО в). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) 6: 7.56-7.58 (м, 2Н), 7.45-7.36 (м, 4Н), 7.29-7.25 (м, 1Н), 4.69 (с, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.72 (с, ЗН), 3.14 (д, 9У-0.5 Гц, ЗН), 2.52 (с, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 436.3
ІМ-АНІ..
Альтернативний поділ енантіомерів для Прикладу 7(-):
Зазначену в заголовку сполуку одержували й додатково характеризували шляхом поділу рацемічної суміші 7 методом хіральної 5ЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази 0) 20х250 мм, 10 мкм (ВОаїсеї), а в якості рухомої фази СО2/ЛПС:АСМ-55/45, при наступних параметрах:
Прилад: 5ЕС-80 (Тнаг, УМаїег5)
Температура стовпчика: 35960
Швидкість потоку: 80 г/хв.
Протитиск: 100 бар
Довжина хвиля детектора: 254 нм
Час циклу: 4 хв.
Розчин зразка: 60 г розчинено в 2000 мл ІПС
Об'єм уведення: 4.5 мл
Приклад 7(-) є енантіомером, який елююється першим (час утримання: 3.1 хв.). Він має позитивне питоме оптичне обертання |Ф12О5во нм -3.47(с-0.9644 г/ 100 мл, АСМ).
Приклад 7: (9)3-(8)-2-(2",5'-дифтор-П1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)яацетамід ще
Е ва є О-
С хх 7 7 хо
Е
Зазначену в заголовку сполуку одержували й додатково характеризували шляхом поділу
Зо рацемічної суміші 7, отриманої в Прикладі 7, методом хіральної 5ЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпПігаісеІ 0О-Н, а в якості рухомої фази 70/30 об. 95 сСоОгумеон.
Застосовувалися наступні умови:
Інформаціяпровведенняїї -:/ /
Об'єм уведення
МКМ) 2ЕХ-435-М
РІО
Температура стовпчика
Швидкість потоку СО2
Швидкість потоку 12 співрозчинника "
Перепад тиску
Початкова довжина хвилі 214
РОА
Кінцева довжина хвилі
Приклад 7(х) є енантіомером, який елююється другим (час утримання: 3.2 хв., Фіг. Та і 1с).
Віднесення (К)-конфігурації було проведено за даними рентгеноструктурного аналізу Прикладу 8.
Зазначений енантіомер додатково характеризувався позитивним питомим оптичним обертанням |ФеОнозе5 нм 207(с-1 г/100 мл, САС»). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) 5: 7.56-7.58 (м, 2Н),), 7.45-7.36 (м, 4Н), 7.29-7.25 (м, 1Н), 4.69 (с, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.72 (с, ЗН), 3.14 (д, 9У-0.5 Гц, ЗН), 2.52 (с, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 436.3
ІМ-ААНІ..
Приклад та: М-(5-«(Циклопропілсульфонімідоїл)-4-метил-тіазол-2-іл|-2-(4-(2,5- дифторфеніл)феніл|-М-метил-ацетамід
М М
Е ва їн 5
Щі /К, та о
Е
Стадія 1: Циклопропантіол (Р7аа) нь5
Р7аа І
У розчин циклопропілмагній броміду (80 мл, 80 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали сірку (2.56 г, 80 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кип'ятінні протягом 1 години. Після охолодження до 0 "С, додавали ГіАїІНа (0.76 г, 80 ммоль), суміш перемішували при кип'ятінні протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури. Повільно додавали 25 95-ний водяний розчин На5О»4, і суміш екстрагували діетгиловим ефіром. Органічну фазу промивали водою, насиченим водяним розчином Мансоз і насиченим водяним розчином хлориду натрію, потім сушили над Ма»5Ох4. Отриманий сирий продукт Р7аа прямо використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 5-«"Циклопропілтіо)-М, 4-диметилтіазол-2-амін (Р7аб)
м М ва й
Ртар 5
У розчин 5-бром-М, 4-диметилтіазол-2-аміну в ДМФА (20 мл) (2.5 г, 12.1 ммоль) додавали розчин сирого продукту Р7аа зі Стадії 1 (80 ммоль, теор.) і К»2СОз (3.3 г, 24.2 ммоль), і отриману суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували через целіт, додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою, насиченим водяним розчином МанНсо»з і насиченим водяним розчином хлориду натрію, потім сушили над
Маг5О., фільтрували й упарювали. Отриманий залишок очищали методом колоночної хроматографії на силікагелі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (0.60 г, 25 95) у вигляді твердої речовини.
М-(5-«Циклопропілсульфонімідоїл)-4-метил-тіазол-2-іл|-2-(4-(2,5-дифторфеніл)феніл|-М- метил-ацетамід (7а)
Приклад 7а одержували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 7, використовуючи сполуку Р7аБб у якості вихідного. "Н-ЯМР (СОСІз, 400 МГц) 5: 7.56-7.54 (м, 2Н), 7.35 (д, 9-84 Гу, 2Н), 7.14-7.07 (м, 2Н), 7.02-6.97 (м, 1Н), 4.07 (с, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 3.22-2.84 (с, ушир., 1Н), 2.70- 2.66 (м, 1Н), 1.41-1.34 (м, 1Н), 1.30-1.21 (м, 1Н), 1.10-1.01 (м, 1Н), 1.00-0.91 (м, 1Н). Мас-спектр (знайдено): 461.1 (МАНІ.
Отриманий продукт є суміш відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Одержання енантіомерів сполуки 7а:
Приклад 7а(-): (-)-М-(5--"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2',5'-дифтор-
П,1-біфеніл|-4-іл)у-М-метилацетамід щи
Е ва иа
Би Н
Ф Ле та «І
Е
"абсолютна конфігурація невідома
Стадія а)
Одержували рацемічну суміш 7а за Прикладом 7а, що містить суміш відповідних енантіомерів/стереоізомерів.
Стадія Б)
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 7а методом хіральної
Зо ЗЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпігаІсе! 0-3, а в якості рухомої фази 65/35 об. 95 СО2/(ЕЮН/АСМ).
Застосовувалися наступні умови:
Приклад 7а(-) є енантіомером, який елююється першим (час утримання: 1.8 хв., Фіг. 2аї 25).
Зазначений енантіомер додатково характеризувався негативним питомим оптичним обертанням |ФфеОназе5 нм -847(с-0.5 г/100 мл, СНСІз), (ФОмавво нм-227(с-1 г/ 100 мл, СНО з). "Н-ЯМР (Сасіз, 400 МГц) б: 7.54 (д, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.35 (д, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.15-7.08 (м, 2Н), 7.02-6.98 (м, 1Н), 4.08 (с, 2Н), 3.74 (з, ЗН), 3.06 (с, 1Н), 2.71-2.67 (м, 1Н), 1.41-1.36 (м, 1Н), 1.31- 1.26 (м, 1Н), 1.08-1.05 (м, 1Н), 0.98-0.94-0.91 (м, 1Н). Мас-спектр (знайдено): 461.0 (МАНІ.
Приклад 7а(ж): (ж)-М-(5--"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2',5'-дифтор-
П,1-біфеніл|-4-іл)у-М-метилацетамід щи
Е ва
Я О- вн
Фі ре та(су
Е
"абсолютна конфігурація невідома
Стадія а)
Одержували рацемічну суміш 7а за Прикладом 7а, що містить суміш відповідних енантіомерів/стереоізомерів.
Стадія Б)
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 7а методом хіральної
ЗЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпігаісеІ О0О-3, а в якості рухомої фази 65/35 об. 95 СО2/(ЕЮН/АСМ).
Застосовувалися наступні умови:
Приклад 7асх) є енантіомером, який елююється другим (час утримання: 2.3 хв., Фіг. 2а і 26).
Зазначений енантіомер додатково характеризувався позитивним питомим оптичним обертанням |ФеОназе5 нм -832(с-0.5 г/100 мл, СНО Ів), Ф|Омавво нм 723(с-1 г/ 100 мл, СНО Із). "Н-ЯМР (Сасіз, 400 МГц) б: 7.54 (д, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.35 (д, 9У-8.0 Гц, 2Н), 7.15-7.08 (м, 2Н), 7.02-6.98 (м, 1Н), 4.08 (с, 2Н), 3.74 (с, ЗН), 3.06 (с, 1Н), 2.71-2.67 (м, 1Н), 1.41-1.36 (м, 1Н), 1.31- 1.26 (м, 1Н), 1.08-1.05 (м, 1Н), 0.98-0.94-0.91 (м, 1Н). Мас-спектр (знайдено): 461.0 ІМ-А-НІ".
Приклад тр: М-(5-(циклопропілсульфонімідоїл)-4-метил-тіазол-2-іл|-М-метил-2-(4-(2- піридил)феніл|ацетамід щи ва (в) З / 7» 7 --
М Ко 7р Кк Ї
Приклад 76 одержували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 7а, використовуючи 2-(4-(піридин-2-ілуфеніл)уоцтову кислоту замість /2-(25'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)уоцтової кислоти. "Н-ЯМР (СОСІ», 400 МГц) б: 8.70-8.68 (м, 1Н), 7.99 (д, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.80-7.65 (м, 2Н), 7.37 (д, 9-8.4 Гц, 2Н), 7.30-7.21 (м, 1Н), 4.09 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 3.06 (с, 1Н), 2.72-2.62 (м, 1Н), 2.63 (с, ЗН), 1.42-1.22 (м, 2Н), 1.10-0.92 (м, 2Н). Мас-спектр (знайдено): 427.2 МАНІ".
Отриманий продукт є суміш відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Одержання енантіомерів сполуки 70:
Приклад 75): (-)-М-(5-«"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-М-метил-2-(4- (піридин-2-ілуфеніл)ацетамід їж ва г й: я МН
М др ке тьО «І "абсолютна конфігурація невідома
Стадія а)
Одержували рацемічну суміш 7р за Прикладом 7р, що містить суміш відповідних енантіомерів/стереоізомерів.
Стадія Б)
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 76 методом хіральної
ЗЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпігаІсе! О2-Н, а в якості рухомої фази 55/45 об. 95 СО2ІПС/АСМ, 3:2).
Застосовувалися наступні умови:
СЕН ій
Стовпчик 5МКМ співрозчинника І хвилі РОА
Кінцева довжина хвилі
Приклад 75(-) є енантіомером, який елюється першим (час утримання: 1.8 хв., Фіг. За і ЗБ).
Зазначений енантіомер додатково характеризувався негативним питомим оптичним обертанням |ФОназев нм-1717(с-1 г/100 мл, СНО з), (сЦОмавво нм-247(с-1 г/100 мл, СНО»). "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) б: 8.67-8.66 (м, 1Н), 8.07 (д, 9У-8.5 Гц, 2Н), 7.97-7.87 (м, 2Н), 7.39 (д, 9-8.5 Гц, 2Н), 7.36-7.34 (м, 1Н), 4.65 (с, 1Н), 4.22 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 2.82-2.79 (м, 1Н), 2.54 (с, ЗН), 1.11-1.07 (м, 1Н), 0.99-0.91 (м, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 427.2 МАНІ".
Приклад 7Б(ж): /(()-М-(5-"Циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-М-метил-2-(4- (піридин-2-іл)уфеніл)ацетамід
Її я ва й: одн 5
ДМ Хо т(8 «г «абсолютна конфігурація невідома » абсолютна конфігурація невідома
Стадія а)
Одержували рацемічну суміш 7р за Прикладом 7р, що містить суміш відповідних енантіомерів/стереоізомерів.
Стадія Б)
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 76 методом хіральної
ЗЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпігаЇІсе! О2-Н, а в якості рухомої фази 55/45 об. 95 СО2ІПС/АСМ, 3:2).
Застосовувалися наступні умови: товпчик
МКМ співрозчинника І хвилі РОА
Кінцева довжина хвилі
Приклад 7Б(х) є енантіомером, який елююється другим (час утримання: 2.8 хв., Фіг. За і Зс).
Зазначений енантіомер додатково характеризувався позитивним питомим оптичним обертанням |ФфеОнозев нм -1707(с-1 г/100 мл, СНІ»), (ФДРОмавво нм 227(с-1 г/ 100 мл, СНО»).
"Н-ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц) 6: 8.67-8.66 (м, 1Н), 8.07 (д, У-8.5 Гц, 2Н), 7.97-7.87 (м, 2Н), 7.39 (д, 9-8.5 Гц, 2Н), 7.36-7.34 (м, 1Н), 4.65 (с, 1Н), 4.22 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 2.82-2.79 (м, 1Н), 2.54 (с, ЗН), 1.11-1.07 (м, 1Н), 0.99-0.91 (м, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 427.2 |МАНІ"..
Приклад то: М-метил-М-(4-метил-5-(метилсульфонімідоїл) тіазол-2-іл|-2-(4-(2- піридил)феніл|ацетамід
М М ва
У (в) ут ма с ду 7с / Хо
Приклад 7с одержували за методикою, аналогічною описаній в Прикладі 7, використовуючи 2-(4-(піридин-2-ілуфеніл)уоцтову кислоту замість /2-(25'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)уоцтової кислоти. "Н-"ЯМР (ДМСО-адв, 400 МГц) б: 8.67-8.66 (м, 1Н), 8.07 (д, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.97-7.88 (м, 2Н), 7.40-7.34 (м, ЗН), 4.67 (с, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 3.13 (с, 1Н), 2.52 (с, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 401.1 (МАНІ.
Отриманий продукт є суміш відповідних енантіомерів/ стереоізомерів і може використовуватися для одержання окремих енантіомерних сполук за даним винаходом, наприклад, на стадії а) описаного нижче способу за даним винаходом, за допомогою виділення з них енантіомерів.
Одержання енантіомерів сполуки 7с:
Приклад 7с(-): (-)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-2-(4-(піридин-2- іл)уфеніл)ацетамід
М М ва ху (в) у а
М тс хо «абсолютна конфігурація невідома
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 7с методом хіральної
ЗЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпігаІсе! 0О0О-3, а в якості рухомої фази 70/30 об. 95 СОг/(Меон/АСМ, 111).
Застосовувалися наступні умови:
СНІВАГ.СЕЇГ. 00-3 (4.67100 мм, З мкм
АСМ/Меой (11 2000 фунт/кв.дюйм
РОА 280.0 нм (200-600)нм
Початкова довжина хвилі РОА
Кінцева довжина хвилі РОА
Приклад 7с(-) є енантіомером, який елююється першим (час утримання: 5.6 хв., Фіг. 4аї 460).
Зазначений енантіомер додатково характеризувався негативним питомим оптичним обертанням |ФеОназвв нм-197(с-1 г/100 мл, СНО Із). "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) б: 8.67-8.66 (м, 1Н), 8.07 (д, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.97-7.88 (м, 2Н),
Зо 7.40-7.34 (м, ЗН), 4.67 (с, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 3.13 (с, 1Н), 2.52 (с, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 401.1 (МАНІ.
Приклад 7с(ж): (жї)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-2-(4-(піридин- 2-іл)/феніл)ацетамід щи ва
Од ОУ- т АМН
Кк р / Хо то(ю "абсолютна конфігурація невідома
Стадія а)
Одержували рацемічну суміш 7с за Прикладом 7с, що містить суміш відповідних енантіомерів/стереоізомерів.
Стадія Б)
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 7с методом хіральної
ЗЕС хроматографії, використовуючи в якості нерухомої фази СпігаісеІ О0О-3, а в якості рухомої фази 70/30 об. 95 СОг/(Меон/АСМ, 111).
Застосовувалися наступні умови:
Приклад 7с(х) є енантіомером, який елююється другим (час утримання: 6.0 хв., Фіг. 4а і 4с).
Зазначений енантіомер додатково характеризувався позитивним питомим оптичним обертанням |ФеОнозев нм 187(с-1 г/100 мл, СНО»). "Н-ЯМР (ДМСО-ав6, 400 МГц) б: 8.67-8.66 (м, 1Н), 8.07 (д, 9У-8.4 Гц, 2Н), 7.97-7.88 (м, 2Н), 7.40-7.34 (м, ЗН), 4.67 (с, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.71 (с, ЗН), 3.13 (с, 1Н), 2.52 (с, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 401.1 (МАНІ.
Приклад 8: (К)-М-(5-(М-ацетил-5-метилсульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2',5'-дифтор-
П1,1-біфеніл|-4-іл)у-М-метилацетамід (8)
Е
(в)
Ше
Ф Ї р сл
Е І ши 8
У розчин ізомера, який елююється другим, із Прикладу 7 (400 мг, 0.91 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали МЕЇз (185 мг, 1.82 ммоль). Реакційну суміш перемішували 10 хвилин і потім додавали в одне приймання АссІі (107 мг, 1.35 ммоль). Після перемішування протягом ще 30 хвилин, суміш упарювали у вакуумі й очищали методом препаративної ВЕРХ, одержуючи Приклад 8 (280 мг, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6: 7.57 (д, 9У-6.8 Гц, 2Н), 7.46-7.36 (м, 4Н), 7.30-7.25 (м, 1Н), 4.26 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 3.53 (с, ЗН), 2.53 (с, ЗН), 1.97 (с,
ЗН). Мас-спектр (знайдено): 478.1 ІМ-ААНІ».
Визначення абсолютної стереоконфігурації:
Сполуку 8 кристалізували з диіїзопропілового ефіру за кімнатної температури (повільне
Зо випарювання), одержуючи безбарвну призму. Абсолютна конфігурація за ацетильованим сульфоксимінівим фрагментом була визначена в цьому кристалі як (К)-конфігурація. Це ілюструє діаграма Огіер-Ріої (50 9о) зі схемою нумерації для Прикладу 8 (Фіг. 5).
Дані кристала й уточнення структури для сполуки 8: . б22 Н21 г2 МЗ формули випромінювача а-907 нини ес в-96.088(2)7 я- ЗЕ у-9о . 0.16х0.08х0.04 ета
Охкг9,-15хІ«:15 . . 3791 |К(інт) -
Завершеність до тета - о
Корекція поглинання й по еквівалентах
Метод
Метод уточнення найменших квадратів Е2 по повній матриці . В81-0.0213,
К фактори (»25ідта(І . В81-0.0214,
Абсолютний структурний
Коефіцієнтекстинкції | - щільність (хв. і макс.) е.А-3
Довжини зв'язків ІА)Ї і кути ("| для сполуки 8:
е(тев 11111114) 11111111 м(3)-с(е13)-с(ег) 711128 111
Торсіонні кути (|) для сполуки 8:
Торсіонні кути (|) для сполуки 8:
Приклад 9: тре-бутил (4-(бромметил)-2-(2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М- метилацетамідо)тіазол-5-ілух(метил)(оксо)-16-сульфанеіліден)карбамат
М М Вг ва
Е Щі (в) о ма (в)
Е 9 р ко (в)
У розчин Прикладу 6 (1.50 г, 2.80 ммоль) в СНСіз (50 мл) додавали М-бромсукцинімід (524 мг, 2.94 ммоль) і бензоїлпероксид (136 мг, 0.56 ммоль). Отриманий розчин перемішували при 70 7С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, гасили насиченим розчином
Маг52Оз (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднану органічну фазу упарювали й очищали методом колоночної флеш-хроматографії (ЕА:РЕ-1:2), одержуючи
Приклад 9 у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 10: 2-(2,5'-Дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-(4-«гідроксиметил)-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-М-метилацетамід
М М он
Ва
Ще але с
Е 10 ото
У розчин Прикладу 9 (600 мг, 0.98 ммоль) в 1,4-диоксані (15 мл) додавали НгО (10 мл) (396 мг, 2.40 ммоль) і потім перемішували при 100 "С протягом ночі, охолоджували й екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднану органічну фазу упарювали й очищали методом колоночної флеш-хроматографії (ЕА:РЕ-1:1), одержуючи Приклад 10 у вигляді білої твердої речовини.
Одержання енантіомерів сполуки 10:
Приклад 1ба: 2-(2,5'-Дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-(4-«гідроксиметил)-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-М-метилацетамід (перший виділений енантіомер)
М М он
Ва
Е Щі (в) лі фі с
ЗА ку ка
Е 1ба х «абсолютна конфігурація невідома
Зазначену в заголовку сполуку одержували поділом рацемічної суміші 10, отриманої в
Прикладі 10, методом хіральної ЕС хроматографії, використовуючи зазначений далі прилад і умови поділу:
Прилад: 5ЕС-80 (Тнаг, УМаїег5)
Марка стовпчика: 02 20 х 250 нм, 10 мкм (Оаїсеї)
Температура стовпчика: 35960
Швидкість потоку: 80 г/хв.
Протитиск: 100 бар
Зо Час циклу: 4 хв.
Розчин зразка: 0.37 г розчинено в 30 мл Меон
Об'єм уведення: 1 мл
Приклад 10а є енантіомером, який елююється першим (час утримання: 2.3 хв., Фіг. ба і 60).
"Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 7.57 (дд, 9У-1.3, 7.8 Гц, 2Н), 7.45-7.36 (м, 4Н), 7.29-7.25 (м, 1Н), 5.25 (т, У-5.8 Гц, 1Н), 4.78 (с, 1Н), 4.75-4.64 (м, 2Н), 4.25 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 3.21 (д, 9У-0.5
Гц, ЗН). Мас-спектр (знайдено): 452.1 МАНІ".
Приклад 10р: 2-(2,5'-Дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-(4-«гідроксиметил)-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-М-метилацетамід (другий виділений енантіомер)
М М он
Ва
АД ТО-
С « ех
Е 10р 7 о «абсолютна конфігурація невідома
Приклад 10р є енантіомером, який елююється другим (час утримання: 2.9 хв., Фіг. ба і бс).
Дані "Н-ЯМР і мас-спектрометрії відповідають Прикладу 10а.
Біологічні тести
Нові сполуки за даним винаходом демонструють несподіваний спектр дії. Вони не тільки мають противірусну дію, особливо проти представників групи вірусів герпесу, зокрема проти вірусу простого герпесу (ВПГ, Н5М), але також характеризуються поліпшеною розчинністю й меншою активністю у відношенні карбоангідрази. Такі характеристики даних сполук приводять до поліпшеного фармакокінетичного профілю нових сполук за даним винаходом й, як наслідок, до високої противірусної активності іп мімо. Тому дані сполуки можуть застосовуватися для лікування й профілактики порушень, викликаних вірусами, особливо вірусами герпесу, зокрема порушень, викликаних вірусами простого герпесу.
Нові сполуки за даним винаходом демонструють зненацька знижену активність у відношенні карбоангідрази.
Таким чином, нові сполуки за даним винаходом не мають нецільової активності або мають щонайменше знижену нецільову активність, зокрема характеризуються відсутністю побічних ефектів або зниженими побічними ефектами, викликаними карбоангідразною активністю, такими як уротеліальна гіперплазія або діуретична фармакологічна активність (5. Юигапа-
Самадпа єї а. Рипа. Аррі. Тохісої. 1992, 18:137).
Підвищена розчинність полегшує введення даних сполук до складу препаратів, поліпшує
АОМЕ характеристики, і особливо сприятлива для приготування препаратів для внутрішньовенного введення.
Розчинність у воді (РВ5, рН 7.4) визначали в ЕЄигоїїп5, Сегер, Рапіабрз» згідно з роботою С. А.
Пріпз5кКі єї аї. Аду. Огид Оеі. Нем. 1997, 46:3.
Зо Активність іп міго
Віруси й клітини:
Вірус простого герпесу НМ (НБМ-1 Уу/аїкі, НОМ-1Е, НБЗУ-2 МБ, клінічні ізоляти НМ і резистентні штами НЗМ) вирощували на клітинах Мего (АТС СС -81) у наступних умовах: клітини вирощували в середовищі М199 (5 95 фетальна бичача сироватка, 2 мМ глютамін, 100
МО/мл пеніцилін, 100 мкг/мл стрептоміцин) у флаконах для клітинних культур при 37 "С і 5 96
Со». Клітини розділяли двічі на тиждень (1:4). Для інфікування середовище видаляли, клітини промивали розчином Хенкса, обробляли розчином 0.05 95 трипсину, 0.02 95 ЕДТА й інкубували із щільністю 4х10? клітин/імл в описаних вище умовах 24 години. Середовище видаляли й додавали розчин вірусу із множинністю зараження «0.05 в обсязі 2 мл на 175 см поверхні.
Інфіковані клітини інкубували при 37 "С, 595 СО протягом 1 години, потім доводили обсяг середовища до 50 мл на 175 см? флакона. Через З дні після інфікування в культурах були видні явні ознаки цитопатичного ефекту. Вірус вивільняли за допомогою дворазового заморожування (-80 "С) і відтавання (37 "С) інфікованих культур. Залишки клітин видаляли центрифугуванням (3009, 10 хв., 4 "С) і заморожували надосадовий розчин у вигляді аліквотних проб при -80 "С.
Титр вірусу визначали за допомогою аналізу бляшкоутворення. Із цією метою висівали клітини Мего в 24-ямкові планшети із щільністю 4х105 клітин на лунку й після 24 годин інкубування (37 "С, 5 95 СО») інфікували додаванням 100 мкл інокулята (розведення (від 10-- до 10-12) стокового вірусного розчину). Через 1 годину після інфікування видаляли середовище й покривали клітини додаванням 1 мл покривного поживного середовища (0.5 96 метилцелюлоза, 0.22 95 бікарбонат натрію, 2 мМ глютамін, 100 МО/мл пеніцилін, 100 мкг/мл стрептоміцин, 5 95 фетальної бичачої сироватки в мін мальному живильному середовищі Ігла із сіллю Ерла) і інкубували З дні в клітинному інкубаторі (37 "С, 595 СбО»2). Потім фіксували клітини 4 95-ним формаліном протягом 1 години, промивали водою, забарвлювали барвником Гімза протягом 30 хвилин, потім промивали й сушили. Визначаючи кількість бляшок, оцінювали титр вірусу.
Стокові розчини, застосовувані для експериментів, мали титр від 1х105/мл до 1х108/мл.
Противірусну активність оцінювали із застосуванням запатентованої (0ОЕ10235967 і
УМО2004/015416) і згодом опублікованої методики аналізу активності й селективності (0.
Кіеутапп еї аїЇ. 9. Віотої. бсгееп. 2004; 9:578) в 96- або 384-ямкових мікропланшетах, використовуючи різні лінії клітин нейронного, лімфоїдного й епітеліального походження, такі як, наприклад, Мего (клітини нирки африканської зеленої мавпи), МЕР (мишачі ембріональні фібробласти), НЕГЕ (ембріональні фібробласти людини), МТ2 (лінія нейронних клітин людини) або дигКаї (лінія лімфоїдних Т-клітин людини). Нижче описані відповідні деталі експериментів зі згаданого вище патенту й публікації для оцінки противірусної активності сполук за даним винаходом.
Вплив сполук на поширення цитопатогенного ефекту визначали в порівнянні із сполукою порівняння - натрію ацикловіром (Зовіракс"М), схваленим для клінічного застосування засобом хіміотерапії герпесу.
Сполуки (50 мМ стоковий розчин у ДМСО) досліджували на мікропланшетах (наприклад, на 9б-ямкових плоскодонних мікропланшетах для культур клітин) при фінальній концентрації від 250 до 0.5 мкМ або, у випадку сполук із сильною противірусною дією, від 250 до 0.5 нМ в 2-4 повторностях (від 4 до 2 речовин на планшеті). Також оцінювали токсичний і цитостатичний ефекти або випадання сполук в осад. Після належного розведення сполук (1:2) на мікропланшеті у відповідному середовищі (100 мкл), додавали суспензію клітин (50 мкл, 1х107 клітин на лунку), таких як, наприклад, клітини Мего, в М199 (середовище 199 з 5 95 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глютамін і, опціонально, 100 МО/мл пеніцилін і 100 мкг/мл стрептоміцин) або клітин МЕЕ або НЕГЕ в ЕМЕМ (мінімальне поживн середовище Ігла з 10 95 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глютамін і, необов'язково, 100 МО/мл пеніцилін і 100 мкг/мл стрептоміцин), або МТ2- і УигКаї клітин в ОМЕМ ((4.5 мг/л глюкоза плюс піридоксин) з 10 95 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глютамін, 1 мМ піруват натрію, замінні амінокислоти й, опціонально, 100 МО/мл пеніцилін і 100 мкг/мл стрептоміцин) у кожну лунку, і клітини в
Зо потрібних лунках інфікували відповідною кількістю вірусу (НБМ-1 або Н5У-2, із множинністю зараження 0.0025 для клітин Мего, НЕГ Е їі МЕРК, і множинністю зараження 0.1 для клітин МТ2 і
УигКка). Потім планшети інкубували при 37 "С в СО» інкубаторі клітин (5 95 СО») кілька днів.
Після цього часу "газон" клітин, наприклад клітин Мего, у контрольних вірусних зразках, які не містять випробуваних сполук, який бере початок з 25 центрів зараження, повністю зруйнований або лізований внаслідок цитопатогенного ефекту (ЦПЕ) вірусів герпесу (100 95 ЦПЕ). Планшети спочатку оцінювали візуально за допомогою мікроскопа й потім аналізували із застосуванням флуоресціюючого барвника. У цією метою надосадовий розчин із усіх лунок відсмоктували, і лунки заповнювали додаванням 250 мкл РВ5 (фосфатно-сольовий буфер) промивного розчину.
Потім відсмоктували РВ5 і додавали в усі лунки 200 мкл розчину флуоресціюючого барвника (флуоресцеїну діацетат, 10 мкг/мл в РВ5). Після 30-90 хвилин інкубування, планшети зчитували у флуоресцентному детекторі при довжині хвилі збудливого світла 485 нм і довжині хвилі світла, що випускається, 538 нм. ІСво - це напівмаксимальна інтенсивність флуоресценції щодо незараженого клітинного контролю (значення 100 95). Значення ІСво |9б| (заражені вірусом клітини з додаванням сполуки мінус заражені вірусом клітини без додавання сполуки) поділені на (контрольний зразок заражених клітин з додаванням Зовіракса мінус заражені клітини без додавання сполук) х100) можна також зіставити з контрольним зразком, який містить придатну активну сполуку (див. опис аналізу: заражені клітини в присутності придатних концентрацій противірусної сполуки, такої як, наприклад 20 мкМ Зовіракс). Цей контрольний зразок з активною сполукою досягає значень інтенсивності флуоресценції приблизно 85-100 95 щодо незараженого контрольного зразка клітин. Результати для деяких сполук, із описаних вище
Прикладів, які є сумішшю відповідних енантіомерів (позначені в Таблиці 1 символом Ж), а також для описаних вище розділених і виділених (ж) і (-) енантіомерів з Прикладів 7, 7а, 7/6 їі 7с узагальнені нижче в Таблиці 1:
Таблиця 1 (заражені НБУ-1 ' 78 | ло5бомкм | 50250 мМкМ | лоб мМмМ
Перевага віддається противірусним сполукам за даним винаходом, у яких значення ІСво (НБУ-1/Уего) в описаному вище аналізі активності й селективності переважно нижче 100 мкм, більш переважно нижче 10 мкМ, і особливо переважно нижче 1 мкМ.
Як видно з Таблиці 1, Приклади 7, 7а, 756 і 7с демонструють противірусну активність, навіть якщо вони присутні у вигляді сумішей відповідних енантіомерів. Крім того, Приклади 7, 7а, 7/Б і 7с демонструють противірусну активність також у вигляді окремих енантіомерів, що говорить про те, що індивідуальні енантіомери також будуть мати противірусну активність.
Отримані результати також показують, що лівообертальні енантіомери, що мають негативне значення питомого обертання, зненацька мають більш високу противірусну активність у порівнянні з рацематом або правообертальними енантіомерами, що мають позитивне значення питомого обертання.
Отримані результати також показують, що 7(-) енантіомер, що має абсолютну (5)- конфігурацію, зненацька має більш високу противірусну активність у порівнянні з рацематом і 7(9 енантіомером, що має абсолютну (К)-конфігурацію.
Нові сполуки за даним винаходом, таким чином, є активними сполуками, які можна застосовувати для лікування й профілактики порушень, викликаних вірусами, зокрема вірусами герпесу, і особливо вірусами простого герпесу. Особливо активними енантіомерами є енантіомери, які мають негативне значення питомого обертання й які елююються першими із зазначеного хорального стовпчика, у випадку 7(-) мають абсолютну конфігурацію (5), і вони щонайменше у два рази активніші, ніж відповідні енантіомери із протилежною абсолютною конфігурацією (К), що мають позитивне значення питомого обертання й які елююються другими із зазначеного хірального стовпчика у випадку 7(к).
Приклади областей показань, які заслуговують згадування: 1) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у пацієнтів з такими герпетичними захворюваннями, як прояви герпесу на губах, генітальний герпес і обумовлений герпесом кератит, хвороби Альцгеймера, енцефаліту, пневмонії, гепатиту або поширення вірусу, і т.д.
Зо 2) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у пацієнтів з подавленим імунітетом (наприклад, пацієнти зі СНІД, пацієнти з раковими захворюваннями, пацієнти з генетичним або вродженим імунодефіцитом, пацієнти після трансплантацій).
З) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у немовлят і дітей. 4) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у герпес- позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, для пригнічення рецидивів або поширення вірусу (супресивна терапія). 5) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у герпес- позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, резистентних до нуклеозидної противірусної терапії, такої як терапія ацикловіром, пенцикловіром, фамцикловіром, ганцикловіром, валацикловіром і т.д.
Активність карбоангідрази
Активність карбоангідрази ЇЇ ї її пригнічення оцінювали згідно з роботою К. Іуег еї аї. 9.
Віотої. Зсгеєп. 2006, 11:782 або, у випадку карбоангідрази І, згідно з роботою А. В. КаїпеКу єї аІ. У. Мей. Спет. 1987, 30:2058, на людському вихідному матеріалі.
Нижче описана методика визначення ферментативної активності карбоангідрази за кімнатної температури методом з рН індикатором: 1 мкл інгібітора (50 мМ стоковий розчин у ДМСО) розбавляли до фінальної тестованої концентрації в діапазоні від 100 мкМ до 1 нМ (або 1 мкл води в контрольних зразках) і інкубували 2 хвилини з 0.5-2 ФО людської карбоангідрази І (180 Од/мг) в 400 мкл води й 200 мкл розчину індикатора фенолового червоного (20 мг/л). Ферментативна одиниця (ФО) - це кількість, яка подвоює швидкість, спостережувану без каталізатора. Реакцію гідратації ініціювали додаванням 100 мкл 0.5М бікарбонатного буфера (0.3М МагСОз; 0.2М Мансоз) і наступним додаванням СО» через голку (0.7х30 мм; 22Ох1.25)5 у розчин для проведення аналізу, зі швидкістю 10 мл газу на хвилину. Засікали час до зміни кольору (рН 7.2) за допомогою мікрохронометра або секундоміра.
Відсоток пригнічення обчислювали в такий спосіб: (час до зміни кольору без ферменту - час до зміни кольору з ферментом і інгібітором) / (час до зміни кольору без ферменту - час до зміни кольору з ферментом).
Значення ІСво (інгібуюча концентрація) означає мольну кількість інгібітора, яка знижує ФО- активність у тест-системі на 50 Об.
В описаній тест-системі виявили відсутність пригнічення карбоангідрази або зменшене пригнічення карбоангідрази у випадку Прикладу 7, 7(-), 7(-), 7с, 7с(-), 7с(ю) і 75. На відміну від них, Приклад 87 (М/О2001/047904) продемонстрував пригнічення карбоангідрази з діапазоном
ІСво 1-3 мкМ.
Сполуки із Прикладів, що представляють собою суміш відповідних енантіомерів, позначено в Таблиці 2 символом ї.
Як видно з Таблиці 2, Приклади 7, 7605 і 7с продемонстрували відсутнє або знижене
Зо інгібування карбоангідрази, навіть якщо вони являють собою суміші відповідних енантіомерів.
Крім того, у випадку Прикладів 7 і 7с також і виділені енантіомери продемонстрували відсутнє або знижене інгібування карбоангідрази. Це показує, що індивідуальні енантіомери також будуть демонструвати відсутнє або знижене інгібування карбоангідрази (навіть якщо це не показано в явному виді в даному тексті, як, наприклад, для Прикладу 76).
Результати наведені нижче в Таблиці 2:
Таблиця 2
Розчинність у воді (РВ5, рН 7.4)
Вимірювання розчинності у воді проводили згідно з роботою І іріп5Кі, С.А. еї аІ. Аду. Юта реї. Кеу. 1997:46,3. Необхідна інформація з літератури наведена нижче.
Розчинність у воді (мкМ колба, що струшується, 24 години інкубування, кімнатна температура) для сполуки (10 мМ стоковий розчин у ДМСО) визначали за допомогою порівняння площі основного піка (ВЕРХ-ОМЛ/ІЗ) у каліброваному стандарті (200 мкМ), що містить органічний розчинник (метанол/вода, 60/40, об/0б), із площею відповідного піка в буферному зразку (РВ5, рН 7.4). Крім того, визначали хроматографічну чистоту (965) як співвідношення площі основного піка до загальної площі піків у ВЕРХ-хроматограмі каліброваного стандарту.
У водній тест-системі для оцінки розчинності була виявлена значно збільшена розчинність (щонайменше на порядок) для Прикладу 7, у порівнянні із Прикладом 87 (М/О2001/047904).
Сполуки із Прикладів, що представляють собою суміш відповідних енантіомерів, позначено в Таблиці З символом ї.
Отримані результати наведені нижче в Таблиці 3:
Таблиця З тестована концентрація 200 мкМ) детектора (нмі чистота (Ос)
Порівн. приклад 87
Аналогічно, можна чекати гарної розчинності для індивідуальних енантіомерів.
Механізм дії
Для з'ясування механізму дії сполук, були обрані резистентні віруси герпесу в присутності, наприклад, 2 мкм Прикладу 7(-) або Прикладу 7с(-) згідно з роботою б. Ківеутапп еї аї. Маї. Мед. 2002;8,392.
ДНК вірусу одержували як описано й використовували в якості темплата в подальшій ПЦР реакції із застосуванням наступних параметрів методу: 5 хв. денатурування при 95 "С, 35 циклів 95" денатурування 30 сек, відпалювання при 60 "С 30 секунд, ампліфікація/подовження при 7270 30 секунд, фінальна стадія 5 хвилин при 72 "С, потім охолодження до 4-57; ПЦР праймери: Ріїтег тем НеМІ1/2 (5" аїдадссдсдасаддаас 3"), Ріїтег йма нНеМ1/2 (5" ддюдададанаасодсссід 3"). Ампліфіковані продукти (розмір -849 пар основ) очищали електрофорезом на 1 95 агарозному гелі й потім секвенували за допомогою праймера для секвенування (5" Чаасодсссідіассасасс 3"). Секвенування встановило, що надають резистентність мутації КЗ3560) і КЗ56К у геліказному гені НЗМ-1 у порівнянні із чутливою лінією, використовуваною в якості вихідного матеріалу, до окремих резистентних вірусів у присутності сполук із Прикладу 7(-) і 7с(-). Мутація КЗ56К є новою й не була раніше описана для ННУ-1.
Активність іп мімо
Фармакокінетика
Параметри фармакокінетики визначали для сполуки із Прикладу 7, 7(-), 7(к) і 7з на самцях мишей лінії С57ВІ /652 при внутрішньовенному уведенні (і.м.) у дозуванні 5 мг/кг (5 96 ДМСО в гетерологічній плазмі, 2.5 мл/кг) і при пероральному уведенні (р.о) у дозуванні 10 мг/кг (ДМСО/ 0.5 96 НРМС (5:95), 5 мл/кг).
Зо Зненацька було виявлено, що енантіомери з негативним питомим обертанням мають більш переважний фармакокінетичний профіль, що ілюструється Прикладом 7с(-), який демонструє найвищу експозицію на лінії мишей С57ВІ /6 у плані Смакс (6647 нг/мл) і АОС (38034 нг"ч/мл) при 10 мг/кг перорально (ДМСО)/ 0.5 95 НРМС (5:95), 5 мл/кг), у порівнянні з рацематом (Приклад 7с,
Смакс 4289 нг/мл, АОС 22482 нг"ч/мл) і протилежним енантіомером (Приклад 7с(), Смакс 5704 нг/мл, АОС 31237 нг"ч/мл), що мають позитивне питоме обертання. Крім того, Приклад 7 демонструє найвищу експозицію в мозку (4133-14 мкм, 6000 нг/г мозку), що уможливлює лікування герпетичного енцефаліту.
Тваринна модель
Експерименти на тваринах проводили згідно з патентом МУО2001/047904 або наступними публікаціями (Ц. А. К. Веїх еї а. Апійтісгоб. Адепі5 Спетоїпег. 2002; 46:1766 або б. КІіеутапп еї аі. Маї. Меа. 2002;8:392). Нижче описані деталі експерименту із зазначеного вище патенту й публікації з оцінки противірусної активності сполук за даним винаходом іп мімо (тваринні моделі).
Тварини:
Самки мишей б-тижневого віку, лінії ВА В/Са;аВот, придбані в комерційного постачальника.
Зараження:
Тварин піддавали анестезії діетиловим ефіром у закритій скляній посудині. 50 мкл розведення стокового вірус-утримуючого розчину (доза, що інфікує, 5 х 1074 БУО (бляшкоутворюючі одиниці)) уводили в ніс приспаних тварин за допомогою піпетки. В 90-100 95 тварин така доза, що інфікує, викликає загибель внаслідок системної інфекції з вираженими симптомами в респіраторній і центральній нервовій системі, у середньому протягом 5-8 днів.
Тестування й оцінка:
Через 6 годин після зараження тваринам уводили сполуку в дозуванні 0.1-150 мг/кг маси тіла, З рази на добу в 7.00, 14.00 і 19.00, або 2 рази на добу в 7.00 і 19.00, або один раз на добу в 13.00, протягом 5 днів. Сполуки були розчинені в ДМСО й ресуспендовані в 0.5 95-ном розчині
НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза) у воді або РВ5 (ДМСО/О0О.5 95 НРМС (макс. 5:95 в ідеалі 1595 ДМСО, 0.595 НРМС у воді або РВ5)). Після останнього введення продовжували відслідковувати стан тварин і фіксували час смерті.
Порівняння кривих виживання показало для сполуки із Прикладу 7, наприклад, значення
ЕОзо менше 10 мг/кг для НОМ-1 або НБЗМ-2, де ЕЮз5о означає, що 50 95 заражених тварин виживало при такому дозуванні. Зокрема, енантіомер Приклад 7(-) показав значення ЕОбво менше 5 мг/кг для НОМ-1.
Однак, судячи з даних іп мімо для Прикладу 7, навіть незважаючи на тестування в контексті даної заявки у вигляді суміші відповідних енантіомерів, можна чекати активності також від індивідуальних енантіомерів.
Нові активні енантіомери за даним винаходом можна відомим чином увести до складу загальновідомих готових форм, таких як таблетки, каплети, покриті цукром таблетки, пігулки, гранули, аерозолі, сиропи, застосовуючи фармацевтично прийнятні носії й розчинники.
Терапевтично активна сполука в кожному випадку повинна бути присутня у концентрації приблизно від 0.1 до 99595 від загальної ваги суміші, тобто в кількості, достатній для забезпечення цільового режиму дозування.
Препарати готують, наприклад, за допомогою розведення діючих речовин розчинниками й/лабо допоміжними речовинами, за необхідності із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, і за можливості, наприклад якщо розріджувачем є вода, із застосуванням придатних органічних розчинників як допоміжних розчинників.
Уведення здійснюють звичайним способом, переважно перорально, парентерально або місцево, зокрема сублінгвально або внутрішньовенно.
У випадку парентерального введення, можна застосовувати розчини діючих речовин, приготовлених у придатних рідких носіях.
У цілому, було підтверджено, що у випадку внутрішньовенного введення переважно застосовувати кількості приблизно від 0.001 до 20 мг/кг, переважно приблизно від 0.01 до 10
Зо мг/кг ваги тіла для досягнення ефективних результатів, а у випадку перорального введення дозування переважно становить приблизно від 0.01 до 30 мг/кг, переважно від 0.1 до 20 мг/кг ваги тіла.
Незважаючи на це, може виявитися необхідним, за наявності такої можливості, вийти за зазначені межі, і зокрема це залежить від ваги тіла або способу введення, від індивідуальної відповіді на лікарський засіб, типу препарату й часу або інтервалів між уведеннями. Так, у деяких випадках можна обійтися кількостями менше зазначеної нижньої межі, а в інших випадках необхідно перевищити зазначену верхню межу. У випадку введення щодо більших дозувань можна порадити розділити їх на кілька окремих порцій для введення протягом дня.
За необхідності можна комбінувати сполуки за даним винаходом з іншими діючими речовинами, зокрема із противірусними діючими речовинами, у рамках так званої комбінованої терапії.
Опис Фігур
Фіг. Та: Хіральна 5ЕС хроматограма суміші Прикладу 7(-) і 7(к).
Фіг. 1р: Хіральна 5ЕС хроматограма Прикладу 7(-).
Фіг. 1с: Хіральна ЕС хроматограма Прикладу 7(к).
Фіг. 2а: Хіральна 5ЕС хроматограма рацемічної суміші 7а(-) і 7асю).
Фіг. 2р: Хіральна 5ЕС хроматограма 7а(-).
Фіг. 2с: Хіральна 5ЕС хроматограма 7аск).
Фіг. За: Хіральна 5ЕС хроматограма суміші 7Б(-) і 7Б(к).
Фіг. Зр: Хіральна 5ЕС хроматограма 7 Б(-).
Фіг. Зс: Хіральна 5ЕС хроматограма 7Б(к).
Фіг. 4а: Хіральна 5ЕС хроматограма суміші 7с(-) і 7с().
Фіг. 4р: Хіральна 5ЕС хроматограма 7 с(-).
Фіг. 4с: Хіральна 5ЕС хроматограма 7с(ю).
Фіг. 5: Діаграма Опер-Ріої (50 95) Прикладу 8 зі схемою нумерації.
Фіг. ба: Хіральна 5ЕС хроматограма суміші 10а і 105.
Фіг. 6р: Хіральна 5ЕС хроматограма 10а (ізомер, який елююється першим).
Фіг. бс: Хіральна 5ЕС хроматограма 105 (ізомер, який елююється другим). 60 ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» ІННОВЕЙТІВ МОЛЕКЬЮЛЗ ГМБХ «120» НОВІ ЕНАНТІОМЕРИ СЕРІЇ ПРОТИВІРУСНИХ СПОЛУК «1305 неТаЗя «ій» РІ? КЯЗОЯУХО «іЗіх 0-5 «іб0з З «РЖйх о расепківйп Уго 3.5 ка «рії» 18 «ейоз ЩА «243ж Вегнеєх чішрівж і «ВО 1 | ; «одвцссока акадавас її «10» 2 клі жо кий ПІНА «235» Некрек яіщртех тіки «005 2 чохосасоа гвасасссто аа «ах 3 -віїх 2 аїр» їЖа І «її Вегрез зішрією іге5 «з 3 ттавсдссск сассвосаєс КЕ
Claims (15)
1. Сполука, представлена формулою (К7)о-з т щи / У (о) М ГГ. ЛО як Й 20 Ї 5 в де Во вибраний з С..4-алкілу й Сз.є-циклоалкілу, де алкіл і циклоалкіл незаміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з Е або Ме; В? вибраний з Е, СІ, ОН, Ме, ОМе, СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:»; і У вибраний з атома азоту або вуглецю; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка складається з т ХУ Тл М (в); ЛО Мен ; в
Е Ф /, (в) М Ф о пес ВлЕМН Е ї в г в) м о ру Ломн її їх Е з Ф ; Ф о р мМ мн Е її їх або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1 або 2, вибрана з наступних: (-)У-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)-2-(4-(піридин-2-іл)уфеніл)ацетамід, (-)-(5)-2-(2,5'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метилсульфонімідоїл))тіазол- 2-іл)уацетамід, (-)-М-(5-(циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-М-метил-2-(4-(піридин-2- іл)/феніл)ацетамід та (-)-М-(5-(циклопропансульфонімідоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2',5'-дифтор-(1,1"-біфеніл/|-4-іл)-М- метилацетамід, або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за пп. 1, 2 або 3, що має структуру: Е Ф ; ОД Е ра | ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, що включає наступні стадії: а) одержання суміші, що містить сполуки формул: (82703 (82)03 а | й хх (в; х (в У ом ЦІВ У (9) М Л/ мн М 5 в" м 5 в" га така суміш представлена загальною формулою (ГГ):
т ХУ о У о р, Лемн М 8 Ме: (Зі р) поділ і виділення сполук формули за будь-яким з попередніх пунктів, із застосуванням ВЕРХ на хіральному стовпчику; де у формулі (І) замісники мають значення, зазначені в попередніх пунктах.
6. Спосіб за п. 5, де на стадії Ь поділ на хіральній колонці дає чистий (-)-енантіомер.
7. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пунктів 1-4 шляхом стереоселективного синтезу й необов'язково з наступною препаративною ВЕРХ на хіральній колонці або із кристалізацією з хіральними сполуками.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або одержувана способом за будь-яким із пп. 5-7 для застосування як лікарського засобу.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або одержувана способом за будь-яким із пп. 5-7 для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, викликаного вірусними інфекціями.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або одержувана способом за будь-яким із пп. 5-7 для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, викликаного вірусними інфекціями, причиною яких є віруси дикого типу або генетично модифіковані віруси, нуклеїнові кислоти яких кодують геліказу й/(або праймазу, де вірус чутливий до зазначених сполук, механізм дії яких спрямований на геліказу й/або праймазу.
11. Сполука за будь-яким із пп. 9-10, де захворювання або порушення викликане вірусними інфекціями, причиною яких є віруси герпесу.
12. Сполука за п. 11, де захворювання або порушення викликане вірусними інфекціями, причиною яких є вірус простого герпесу.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або одержувана способом за будь-яким із пп. 5-7 для застосування в лікуванні або профілактиці нейродегенеративних захворювань, викликаних вірусами, таких як хвороба Альцгеймера.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 або одержувана способом за будь-яким із пп. 5-7 для застосування в лікуванні або профілактиці герпетичних інфекцій, зокрема інфекцій простого герпесу, у пацієнтів із проявами герпесу на губах, генітального герпесу й обумовленого герпесом кератиту, хвороби Альцгеймера, енцефаліту, пневмонії, гепатиту, або при ризику Зо поширення вірусу без прояву симптомів; у пацієнтів з пригніченим імунітетом, таких як пацієнти зі СНІД, пацієнти з раковими захворюваннями, пацієнти з генетичним або вродженим імунодефіцитом, пацієнти після трансплантацій; немовлята й діти; у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема у пацієнтів із простим герпесом, для пригнічення рецидивів або поширення вірусу (супресивна терапія); у пацієнтів, зокрема у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема у пацієнтів із простим герпесом, резистентних до нуклеозидної противірусної терапії, такої як терапія ацикловіром, пенцикловіром, фамцикловіром, ганцикловіром, валацикловіром, або резистентних до фоскарнету або цидофовіру.
15. Фармацевтична композиція, яка містить одну або більше сполук за будь-яким з пп. 1-4 або одержуваних способом за будь-яким із пп. 5-7 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або допоміжну речовину, і/або щонайменше одну додаткову діючу речовину (противірусний засіб або імуномодулююча сполука), яка ефективна в лікуванні захворювання або порушення, викликаного вірусними інфекціями.
Зкдекаїсай Же жестів бат біо Мона Ху ЕНЯТ ВНБО ВУ КЕ КОМА МАВ ЗМК БЕЕ Х Тк бат ке Мем Бонн Я БІО яки ЕС ХЕ дае ВК м а сами Уапрюканвех 35.5 СХ щізи Кяха х.й Ма-ваікави Жівж Дж Зий ув нак Ж гі Тести БАЄЖ єї живе Яна ки 387 Ваей Бежкеага З Вкевияпка бІхи 1 ЖИ Яке. Межа ТЕ ВКА ЖК Жемелеьуєа ШУ ШИ шнннНнаяаяаанннннаанааиаанаииниинннннн Жах Ти Зкохаезе Зх Ви дз. дез 5 Безе р! Е.В зле На дао тий ХВ. З х 3,38 ФАО ята ЗВУ Ж. ваах ан се Ко их нн і. у ; гг смс вко ПВ ї МКМ К ТА Аа 5 Ж: їх Здгяльне поглинання пшЕ я овар жан теестсетстсясх КІ Бо япьне ПОЛюНВН сх Я схе ше ВАВ ЕМ УВА г : ж в ! г: їх діду зрккекююкююююєюкюєює юю вн нн ніна Я В гЗ . - З ї ЩО лад урок Шини нин Я КУ я. Ж: Я і я 3 К 53 з знижен ижу книжку нжи жи ши пи . іш Е ШИ І : ОА ЗЕ М 2 ї ГКД ШК Кх Ї ї ЩО «Е Е і ї З я я не пня нн но ї. КУ ж СІ Я о - їх х Ж оно нн КОН З Еш шк ї с З Ж 3 і «В у з З ЩО Ду Уретутфутетт тити ДОД нин ВК ппотиттечячтх ткуння пчте мн муч няття тить т І і» ШИ 548: шпииить ох М ООН у, ДОН ща ї ЗУ Е М в ре пи З ї З Х Що І ТЕ х й Б ї в я ИН ще, що меКеуВ СХЕМУ Що З БК ММ КК я о - т що я У й» а Ко ж я ех я оон же ЗУ ср ВОК Мо Ко
Фіг. ЛА тек ХаЖа Якасет ВЕ сяйві кеВ. ква Х Мей р НКУ вех.авт 5 КУ Пи я ВН ек А ла І Хо бамов лиже «ТК АК ой 5 Ж с А УК ПИНаНК пише Ф го тик мое лен Ж «Мт, че Я о С МУ ДлеХ Ве і тов зт КВ ЩЕ их, КУ По Я з год мк СЯ. ї Е У Ко Я по о НН КЗ ож ЕІ Ве За : г: Под Ще і . ші | . ЖЖ ЖЕ нтттютосетитечинпооеоаанинннленсннсня У даеаннччннюв іонів віта ідостедееодєевтє состав че ссввчвссотевводетввесох г Я Її: : ЕЗ КОЖ Ко нан нн В що КЗ «В ї а у сен МВ Ж: ї Ж: хо АК : х. х. ; я і : г : г Ж ож В : г ЕЕ Б 5 ! Я ї ВУ ет зн Е ї Ше : і : г Я втома наван нав СХ знаоввавннв нав навала ввів вовна вав внви наван нвнй ання. КО Її сх не | ; : . о а ЗОБА шо ї Е вин нн нн В п и ни В ни и м и ПН ЕЗ й Ей І ЩЕ 4 5 й щ : НИ нн Мас, що кинув'іхвни . пишно КЕ.
Фіг. 16
Зк хижа» Завках В БВ ква ква й Знаі а ДК у КК У ККУ Ку УК кун гу й й шк -ї. ТДТУ ДУ р хе Е Е ЗегИЛЬНе УЛИНаННЯ ше ІК ТЯНа ще З Е Б о и в вно Гоа п ве г що Іа ЕК ЗЕМ Рез МИ 3 ІЙ где у ДЕ ун ЕАКуу кеетниттиннях ЩЕ НЯ пи Ж тіж : х ї ВЕ Ух ! З
В. де в винні по інн пон ї З -- М їх : У ЕООЖ НЕ ХЕ : КЕ ПОВ рент Дт . ж НУ Е і х х ШКО: : г ; У 4 ВЕ КИКсснх нн нн нн нн з в и и и г : НУ : З ГА ; а БЖ З : с ов З ї КЕ ІК Я ШЕ. з : Кая ДОЩ бард тних нн КЕ ІЗ Ж ШЕ: се Н У: я | : . Й ЕЕ ЗУ в кни кв кв кв КО кн к з х ЩЕ З Я Ж НЗ ни нн, пон З З УТ ї З ї х НУ М, ЖК п КЕ їх - : Ж: Е яю тк. спе дю одне соте сестер жюєєсхскккккхкєюкєкя хх ї а ух й ; А : З ї ИЙ, Н х спе х МІД леви їх ї я
З З. х Ж Я г. ЕЗ В Ей КЕ ї «во, І вам уВ КН . В КК КН НН НК КК НО КН КК КН НК НН КК КК НК КК КН НН НК КК КЕ КК КК НК НК НК КВК НК КО КК КК КК
Фіг. 15 Т бив: СН СОЦ ЯК ТИ :
ї м. с г. н 1 беоналевк ЕВ Е їжте Кеокуамавату: Я і Н Н Н Н Н Н Її ЖБуж вще Ве дива Я ї г с- Я а То бен ово Кік Р ХНЬЕ кв СХ НВО ВНя і І ОВО, ня ВИВеЗньцВ: Об ск і Н Н й НО, Ви ав іл «ЩА кт і Автомаскчна вика ов косому пін ни тт і з х : В 1: й : В о І: й : КЗ З Ії НЕ : З ї НЕ її : г ї НЕ НН Я З пе НЕ ІЗ ї БУ В ЩЕ В : - іі хі : СІ ЕЕ і : Щоваті Ті! НЕ : Са З НН ЕН І С її г : пл її ЕН: : ї че їі : З І тА Я ї 2.3 СД Її ват ппдехтнтя ви в п в ЕВ ОХ знненннняннняннї ака з ми во В лик ийов зро вол и нов ук ник нин зо о он и и Во ов ве нок и и вив и тов в в зна м яІАЖХ 2 З я ЖЖ ще ЗМ ЗА МІЖ Жакпяна і Н ї ше Х : Ж Її : ; Я : де я ї ще хі : К ІН : « 4 НВ : У: 11 ї В яще її ї га 1 хі ї У З т. Ї У - я Н Н І З ящЩЕ НН ї ГУ з 1: : - З 11 : - і ЩА Ї в Ж ЩЕ Я ; 1 КЕ І ЩЕ гі : т ами гі : Е | : 4 її ї в ох ї шт т а а п дер до : Ж - КК че хх ше ЗЕ в хХанлзмни БЕ В : 4 х : 4 У : М Бзк! : аг ЩЕ : 4 ЩА : Е : ЩІ Я р 3 ті : вояж ЩЕ Я КЕ : 15 : в і ті : Кк 4 хі : г З КЕ : т вжи її : Ж і 11 Н К КУ її Н ха Я НИ : і і : Н Не і «ві ш 4 Гі Я 4 г : і г г х : ДЕ ния нн и и и п ж, хх МУ Н тн ляду у у ур рути у у дру у КО Ге ще ЗЕ ще ж ме ЗА Ханилнни док жею дУЖжІВЮатЕ ння ЖЕ ЗУЄ ЕХ ВУХ ел ке Іх ох жо ух Же деїнсмо Хохахкоміхосю. Ж. сш жУюи й ж.д поста Камю пювк ва шасовісонх Ж кх чежх фак Ж песо: фо. ХЕ их йожкжсю ЩЕ Жххожком Бех ла
ВЕ. ВЕК Ккисювкое ща Фев омхми ДВ ЩЕ Зшити Ж дев леене Пор я В ПЕСЕН КК сн Прага, пЕНеЗННя ЩО У леж І весен нн нн и п в В «З з Я Е І Ко і Я ії Зх І пи. З Н «Ж ї Е оо неон нин нення З : ОН БИК ОН ЗЕ : У до ЩЕ з З К2Я Е ЕЕ со 1 т Е по і Е Яке Я 1 Я А Кеу ож ння шин нн п В КЗ і ще Е ЖЖ Б ї Б З ой тро ТЕХ п КЗ об : у (В : і.
Ж. х ї З СЕМ со й КЗ ЖЖ вк «Косово В очок що. ок п НН З Ж | Я ї г ЗК як Кхкхух КУ х : сококекок оком Зк . шо С о п ПОВ Е взівеу ЯМ МНК СКВИХІХ Е.
Фіг. ЗА
БУК МОВУ ние ЛА Ок ак кскься ТЕ Захалоце неп цанни т МЕ МШК ЕН ОВ КЕ є ака ДьНЕ ЖКНКНаКНЯ паж КЕ КОЖ нн ЗИ я ее Но не Е Е Ек : Е їх оч ї СЕ Е «кви. і : :Е Е ВЕ: КУТУ У У У У У У УКХ УК У У У У У У УК УМ у ку У Е х (Я І Е Код й : г ши ще У : я. Кх КЕ ї І: Е ще ПЕК ї . В ще : М ч їх З Ка 1 х х 2 Кі ї Е де КЗ : Я Кок щі : ІЗ ї КЗ БО : В Е НН сн п п Е ІЗ ї ХУ ї З їх К З ї Е ї з КЕ ї х З К Я Кох ї Е Е ж НИ ЕН ж Е Е Ко і ; В ІЗ Ех и . сх ВК ЧНУ ї ТХ ІЗ щ ще Е: ї ХЕ ; | ї |: ІЗ й : Я : ї х Е в Я що У ї я ск КЯ Е ж мс ннмннсвввнчлч вч Ч ЦлЧЦЧЦДчЧлЧлЧлЧ рлЩрлДдчДлд ф т НТ В КК ІЗ І: ТУТ ТЕТ Ін вв ак зних МОХ З х З З їх З Я Бе К. г Е х ст. . ще х Ж І СНО, МДЕ БХМЕУ УХИЛ і,
Фіг. ЗВ
Іг. ПжМККОКККККК ККККК ККККККККККККМК у
ДТ. у й и мам У, І М ме сх ех КУ п. муки, Вон У вн нн ЖК аа льЬНИ ЛЕК ВНЕ СЕ ЗНИК КЗ тео кН о: ДЕК КЕ рек В У МКК АМЕОККНИ МИ КК КЗ сну, МАМИ о ко Ж: З ПИ ї ОС КЗ ще ПОС ї ЩЕ КІ во що Е си, в ВЕ ї ПЕ ЩЕ Ж я З ї СУ ЩО о ЩО З Є «ВК: : х КЗ З : Ж З КЗ З ВЕ ЗВ Я Ж х КУЩННХ Ж ї ЦЕ Ж п СпКтй Та 1 Ж КУ ее КЗ ТЕ КО ЖЕ: ї Хо
Ку. ЗА ї Я Що ЖЖ пед Ж Е БК Ж ОК -К Я За КЗ -- : т з ї КО
Е с. с. І Ж Ж се хни ми Шо БИ Щ Я КЯ ШУ з : КК ї Б Я ОО ж і 5 : З КЗ ООН, скан нен нн нини Пд г ДИН Й ї Е : ї Я хх - ВК. й ЖЕ К сук, т з що І ЩЕ ї ос, зм нин "Умннннвнн ї КЗ Е ОЗ я . Ко. не ї Ж ХЕ що М Зоя Гн КО ши ї С ке Б ПЕ ї ПЕ хх КК ен они ди - с Скеккх со Кк сис пон патини, Ж п В В УМ МК Ж ново ООН ООН оо он вн Ж о ЕЯ Ж Ж й Ж Я Ж Ж х ра, і Я о МБ МІ ВАКТЯЕ ПКЕЕ о
Фіг. 9С
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17195047 | 2017-10-05 | ||
| PCT/EP2018/077022 WO2019068817A1 (en) | 2017-10-05 | 2018-10-04 | SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA126163C2 true UA126163C2 (uk) | 2022-08-25 |
Family
ID=60022026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202002635A UA126163C2 (uk) | 2017-10-05 | 2018-10-04 | Енантіомери серії противірусних сполук |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11278534B2 (uk) |
| EP (2) | EP4209491A1 (uk) |
| JP (1) | JP7215689B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200066619A (uk) |
| CN (1) | CN111433203B (uk) |
| AR (1) | AR113344A1 (uk) |
| AU (1) | AU2018344471B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020006710A2 (uk) |
| CA (1) | CA3077397A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020000869A1 (uk) |
| CR (1) | CR20200154A (uk) |
| DK (1) | DK3692039T3 (uk) |
| EA (1) | EA202090620A1 (uk) |
| EC (1) | ECSP20021132A (uk) |
| ES (1) | ES2939652T3 (uk) |
| FI (1) | FI3692039T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20230158T1 (uk) |
| HU (1) | HUE061307T2 (uk) |
| IL (1) | IL273681A (uk) |
| JO (1) | JOP20200110A1 (uk) |
| LT (1) | LT3692039T (uk) |
| MA (1) | MA50609B1 (uk) |
| MD (1) | MD3692039T2 (uk) |
| MX (1) | MX2020003369A (uk) |
| NI (1) | NI202000025A (uk) |
| PH (1) | PH12020550132A1 (uk) |
| PL (1) | PL3692039T3 (uk) |
| PT (1) | PT3692039T (uk) |
| RS (1) | RS64000B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202002420SA (uk) |
| SI (1) | SI3692039T1 (uk) |
| TW (1) | TWI706941B (uk) |
| UA (1) | UA126163C2 (uk) |
| UY (1) | UY37917A (uk) |
| WO (1) | WO2019068817A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202002150B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI3692039T1 (sl) * | 2017-10-05 | 2023-04-28 | Innovative Molecules Gmbh | Enantomeri substituiranih tiazolov kot protivirusne spojine |
| WO2019168874A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
| TW202038947A (zh) | 2018-11-28 | 2020-11-01 | 德商創新分子有限責任公司 | 在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑 |
| CN116783171A (zh) | 2020-10-29 | 2023-09-19 | 创新分子股份有限公司 | 作为抗病毒化合物的氘化氨基噻唑化合物 |
| TW202337444A (zh) | 2022-01-17 | 2023-10-01 | 德商創新分子有限責任公司 | 解旋酶引子酶抑制劑的固體結晶形式及其製備方法 |
| WO2024049760A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic urea thiazolyl compounds for treatment of hsv |
| WO2024047508A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Pharmaceutical compositions for herpes virus |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1323045A (en) | 1970-01-16 | 1973-07-11 | Shell Int Research | 2-acylaminothiazole derivatives and their use as herbicides |
| ATE227279T1 (de) | 1995-12-29 | 2002-11-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenyl thiazol derivate mit antiherpesvirus eigenschaften |
| US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| AU3289299A (en) | 1998-02-19 | 1999-09-06 | Tularik Inc. | Antiviral agents |
| WO1999047507A2 (en) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Pharmacia & Upjohn Company | 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections |
| DE19959958A1 (de) | 1999-12-13 | 2001-08-30 | Bayer Ag | Thiazolylharnstoff-Derivate |
| DE50008597D1 (de) | 1999-03-08 | 2004-12-16 | Bayer Healthcare Ag | Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel |
| DE19927415A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Bayer Ag | Indolinylharnstoffderivate |
| DE10039265A1 (de) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Bayer Ag | Thiazolylamid-Derivate |
| DOP2000000109A (es) * | 1999-12-23 | 2002-08-30 | Gerald Kleymann | Derivados de tiazolilamida |
| AU2000259734A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Gerald Kleymann | Method for identifying compounds with anti-herpes activity |
| DE10038022A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Inverse Thiazolylamid-Derivate |
| DE10044358A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-03-21 | Bayer Ag | Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate |
| DE10044353A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-04-04 | Bayer Ag | Unkompetitive Inhibitoren der Helikase-Primase |
| DE10044328A1 (de) | 2000-09-07 | 2002-03-21 | Bayer Ag | Thiazolylcarbonyl-Derivate |
| DE10129715A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Thiazolylamide |
| DE10129714A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Topische Anwendung von Thiazolylamiden |
| DE10129716A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung |
| DE10129717A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung |
| DE10131128A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Sekundäre Sulfonamide |
| DE10210319A1 (de) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Bayer Ag | Thiazolylcarbonyl-Derivate |
| DE10235967B4 (de) | 2002-08-06 | 2005-09-08 | Bayer Healthcare Ag | Methode zum Identifizieren von Substanzen mit antimikrobieller Wirkung |
| DE10300109A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Methode zur Inhibition der Replikation von Herpesviren |
| WO2005075435A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
| DE102005014248A1 (de) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid |
| WO2008067839A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Dry electrode cap for electro-encephalography |
| DE102010046720A1 (de) | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von pan-CDK-Inhibitoren der Formel (l), sowie Intermediate der Herstellung |
| EP2635124A4 (en) * | 2010-11-01 | 2014-04-16 | Romark Lab Lc | ALKYLSULFINYL-SUBSTITUTED THIAZOLIDE COMPOUNDS |
| TW201636330A (zh) | 2011-05-24 | 2016-10-16 | 拜耳知識產權公司 | 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺 |
| EP2573086A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-03-27 | AiCuris GmbH & Co. KG | N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate |
| GEP20207128B (en) | 2016-04-06 | 2020-07-10 | Molecules Gm Innovative | Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents |
| ES2941390T3 (es) | 2016-11-28 | 2023-05-22 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Hemihidrato de la base libre de la N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, métodos de fabricación y sus usos |
| CN110062755B (zh) | 2016-11-28 | 2023-08-29 | 艾库里斯有限及两合公司 | 普瑞利韦的游离碱的马来酸盐、其药物制剂、其制造方法及其用于治疗疱疹病毒的用途 |
| WO2018095576A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh | Topical pharmaceutical formulation comprising n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)-phenyl]-acetamide |
| CN110225781B (zh) | 2017-01-09 | 2022-05-17 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 噻唑衍生物及其应用 |
| SI3692039T1 (sl) * | 2017-10-05 | 2023-04-28 | Innovative Molecules Gmbh | Enantomeri substituiranih tiazolov kot protivirusne spojine |
-
2018
- 2018-10-04 SI SI201830861T patent/SI3692039T1/sl unknown
- 2018-10-04 RS RS20230156A patent/RS64000B1/sr unknown
- 2018-10-04 AU AU2018344471A patent/AU2018344471B2/en active Active
- 2018-10-04 WO PCT/EP2018/077022 patent/WO2019068817A1/en active Application Filing
- 2018-10-04 JO JOP/2020/0110A patent/JOP20200110A1/ar unknown
- 2018-10-04 SG SG11202002420SA patent/SG11202002420SA/en unknown
- 2018-10-04 US US16/753,814 patent/US11278534B2/en active Active
- 2018-10-04 ES ES18779696T patent/ES2939652T3/es active Active
- 2018-10-04 MX MX2020003369A patent/MX2020003369A/es unknown
- 2018-10-04 CN CN201880065255.2A patent/CN111433203B/zh active Active
- 2018-10-04 KR KR1020207009294A patent/KR20200066619A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-04 BR BR112020006710A patent/BR112020006710A2/pt unknown
- 2018-10-04 UY UY0001037917A patent/UY37917A/es unknown
- 2018-10-04 TW TW107135101A patent/TWI706941B/zh active
- 2018-10-04 PL PL18779696.6T patent/PL3692039T3/pl unknown
- 2018-10-04 AR ARP180102864A patent/AR113344A1/es unknown
- 2018-10-04 JP JP2020519403A patent/JP7215689B2/ja active Active
- 2018-10-04 DK DK18779696.6T patent/DK3692039T3/da active
- 2018-10-04 UA UAA202002635A patent/UA126163C2/uk unknown
- 2018-10-04 PT PT187796966T patent/PT3692039T/pt unknown
- 2018-10-04 LT LTEPPCT/EP2018/077022T patent/LT3692039T/lt unknown
- 2018-10-04 MA MA50609A patent/MA50609B1/fr unknown
- 2018-10-04 EP EP22213253.2A patent/EP4209491A1/en active Pending
- 2018-10-04 EA EA202090620A patent/EA202090620A1/ru unknown
- 2018-10-04 EP EP18779696.6A patent/EP3692039B1/en active Active
- 2018-10-04 HR HRP20230158TT patent/HRP20230158T1/hr unknown
- 2018-10-04 HU HUE18779696A patent/HUE061307T2/hu unknown
- 2018-10-04 CR CR20200154A patent/CR20200154A/es unknown
- 2018-10-04 MD MDE20200816T patent/MD3692039T2/ro unknown
- 2018-10-04 CA CA3077397A patent/CA3077397A1/en active Pending
- 2018-10-04 FI FIEP18779696.6T patent/FI3692039T3/fi active
-
2020
- 2020-03-25 PH PH12020550132A patent/PH12020550132A1/en unknown
- 2020-03-29 IL IL273681A patent/IL273681A/en unknown
- 2020-04-01 NI NI202000025A patent/NI202000025A/es unknown
- 2020-04-01 CL CL2020000869A patent/CL2020000869A1/es unknown
- 2020-04-03 EC ECSENADI202021132A patent/ECSP20021132A/es unknown
- 2020-05-04 ZA ZA2020/02150A patent/ZA202002150B/en unknown
-
2022
- 2022-01-21 US US17/581,166 patent/US20220152008A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA126163C2 (uk) | Енантіомери серії противірусних сполук | |
| US9890161B2 (en) | Derivatives and methods of treating hepatitis B infections | |
| US10537580B2 (en) | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections | |
| US9400280B2 (en) | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections | |
| EP1656373B1 (fr) | Derives de 2-acylamino-4-phenylthiazole, leur preparation et leur utilisation en tant qu'antagonistes des chimiokines | |
| JP6918823B2 (ja) | 抗ウイルス剤として有用なアミノチアゾール誘導体 | |
| US8288432B2 (en) | Tetrahydroindole derivatives as NADPH oxidase inhibitors | |
| AU2007271918A1 (en) | Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor | |
| US20210220356A1 (en) | Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases | |
| WO2004060881A1 (ja) | １，３−ベンゾチアジノン誘導体、その製造法および用途 | |
| WO2015153554A1 (en) | Novel antiviral compounds and methods using same | |
| EA041561B1 (ru) | Энантиомеры замещенных тиазолов в качестве противовирусных соединений |