JP6918823B2 - 抗ウイルス剤として有用なアミノチアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
特許文献2は、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献3は、同様に、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献4は、抗ヘルペスウイルス特性を有する1,3,4−チアジアゾール誘導体に関する。
特許文献7は、チアゾリルアミドの局所適用に関する。
特許文献8は、ヘルペスウイルスの複製を阻害する方法に関する。
特許文献9は、ヘリカーゼ−プライマーゼの非競合阻害剤に関する。
特許文献10は、逆チアゾリルアミド誘導体に関する。
特許文献11は、チアゾリル尿素誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの利用に関する。
特許文献12は、チアゾリルアミド及び抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
特許文献13及び特許文献14は、抗ヘルペス活性を有する化合物の同定方法に関する。
特許文献15は、抗菌作用を有する薬剤の同定方法に関する。
特許文献16は、二級の1,3−チアゾール−5−イル−スルホンアミド誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関する。
特許文献17は、インドリニルアミド誘導体に関する。
特許文献18は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペス感染症に対して有用である新規な2−ウレイド−チアゾール−5−スルホン酸アミド誘導体に関する。
特許文献19は、ヒト及び動物におけるウイルス感染、特に単純ヘルペス又はヒトサイトメガロウイルス感染の治療に有用である新規なチアゾール−5−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献20は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに有効な抗ウイルス剤として有用である、ヌクレオシド化合物及び5−スルホニル−2−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する配合剤に関する。
特許文献21は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに有効な抗ウイルス剤として有用であり、アセチルサリチル酸及び5−スルホニル−2−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する配合剤に関する。
特許文献22は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペス感染の制御に有用である新規なチアゾール−5−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献23は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペス感染の制御に有用である新規なチアゾール−5−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献24は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペスウイルス感染症の治療又は予防に有用である新規な2−アシルアミノ−5−アミノスルホニル−1,3−チアゾール誘導体に関する。
特許文献25は、N−[5−アミノスルホニル]−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドメシラート一水和物に関する。
特許文献26及び特許文献27は、N−[5−(アミノスルホニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]−N−メチル−2−[4−(2−ピリジニル)フェニル]アセトアミドの医薬品製剤に関する。
特許文献28は、特に、嚢胞性線維症及びアルツハイマー病の治療に有用なATP結合カセット・トランスポーターモジュレーターである化合物に関する。
但し、Xが下記のいずれかである場合は、R1は水素(H)ではないことが好ましい。
前記式(I)において、xは、1及び2から独立して選択される。
前記式(I)において、yは、0、1及び2から独立して選択される。
Xは、下記からなる群から選択され、
及び/又は下記からなる群から選択され、
Xは、下記からなる群から選択され、
R4は、C1−6−アルキル、C1−6−アシル、C3−8−シクロアルキル及びC3−8−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
R5、R6、R5’及びR6’は独立して、H及びC1−3−アルキルから選択され;
又はR5、R6、R5’及びR6’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、OH、オキソ、Me(−CH3)、OMe(−O−CH3)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
又はR5、R5’、R6及びR6’は独立して、それらが結合する隣接する2個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、OH、オキソ、Me(−CH3)、OMe(−O−CH3)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
R7は、6員環アリール及び5又は6員環ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、OH、Me(−CH3)、OMe(−O−CH3)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、6員環アリール及び5又は6員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、OH、R13、OR13、CO2R11、NR11R12、C(=O)R11、C(=S)R11、C(=O)NR11R12、NR11C(=O)NR11R12、NR11C(=O)OR13、OC(=O)NR11R12、C(=S)NR11R12、NR11C(=S)NR11R12、NR11C(=S)OR13、OC(=S)NR11R12、SOy−C1−6−アルキル、SOy−halo−C1−6−アルキル、SR11、SOxR13、SO3R11、SO2NR11R12、NR11SO2R13、NR11SO2NR11R12から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
及び残りの置換基は本明細書に記載される実施形態のいずれかで定義した意味を有する。
又はR5、R6、R5’及びR6’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−CN、−NO2、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
又はR5、R5’、R6及びR6’は独立して、それらが結合する隣接する2個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−CN、−NO2、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
Xは、下記からなる群から選択され、
Xは下記から選択され、
又はR2及びR3は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1個のヘテロ原子を含む5〜6員環を完成し、該環は非置換又はF、Cl、OH、オキソ、Me(−CH3)、CHF2及びCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
R8は、H、−CN、−NO2、OH、C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル及びO−フルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R9は、C1−3−アルキル、t−ブチル、フルオロ−C1−3−アルキル、シクロプロピル、フルオロ−C1−3−アルキル−シクロプロピル、C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択され;
R10は、−CN、OH及び−NO2から選択され;及び
R12は、H、Me(−CH3)及びEt(−CH2−CH3)から独立して選択される。
R2及びR3は、独立してH、Me(−CH3)、Et(−CH2−CH3)、−CH2CH2OH及び−CH2CH2Fから選択されてもよい。
R2及びR3はHであってもよい。
R8は、H、−CN、−NO2、OH、C1−3−アルキル、O−C1−3アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル及びO−フルオロ−C1−3−アルキルから選択されてもよい。
R8は、H、−CN、−NO2、OH、Me(−CH3)、Et(−CH2−CH3)、OMe(−O−CH3)及びOEt(−O−CH2−CH3)から選択されてもよい。
R8は、H及びCNから選択されてもよい。
R9は、C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル、シクロプロピル及び−C3−10−ヘテロシクロアルキルから選択されてもよい。
R9は、Me(−CH3)、Et(−CH2−CH3)、CHF2、CF3、シクロプロピル及びオキセタンから選択されてもよい。
R9は、Me(−CH3)又はシクロプロピルであってもよい。
R9は、Me(−CH3)であってもよい。
R10は、−CN、OH及び−NO2から選択されてもよい。
R10は、−CNであってもよい。
R12は、独立して、H、Me(−CH3)及びEt(−CH2−CH3)から選択されてもよい。
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
DMF ジメチルホルムアミド
DCM ジクロロメタン
THF テトラヒドロフラン
PE 石油エーテル
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5―b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸
rt 室温
TFA トリフルオロ酢酸
TMS トリメチルシリル
EDC・HCl 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
TBDMSCI tert−ブチルジメチルシリルクロリド
(実施例1)2−(2’,5’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−(5−(N−(4−メトキシベンジル)スルフィンアモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−N−メチルアセトアミド
塩化スルホニルP1c(167mg、366μmol)のDCM(2.5mL)溶液を−20℃まで冷却し、次いでNEt3(102μL、732μmol)、及びPPh3(86mg、329μmol)及びp−メトキシベンジルアミン(72μL、549μmol)の冷却されたDCM(0.8mL)溶液を添加した。混合物を0℃で15分間、室温で1時間攪拌し、次いでPE(40mL)で希釈した。沈殿物をDCM(2mL)に溶解し、Et2O(25mL)から再び沈殿させた。上清を濃縮乾固し、残渣をさらに精製することなく使用した。MS実測値:542.3[M+H]+。
工程1:N−(5−(N−(tert−ブチルジメチルシリル)スルファモイル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−2−(2’,5’−ジフルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−N−メチルアセトアミド(3a)
中間体3a(約286μmol)のDCM(3mL)溶液にTEA(1.43mmol、200μL)を加え、混合物を−20℃に冷却した。次いで、トリフェニルホスフィンジクロライド(572μmol、191mg)の冷却された(−20℃)DCM(600μL)溶液を添加した。室温で2.5時間攪拌を続け、混合物を氷冷下で25%NH3(水性)及びTHF(1:2、v/v、30mL)の混合物に注いだ。有機相を分離し、EtOAcで希釈した。水相をEtOAcで抽出し、有機相を合わせて、水で洗浄し、1M KHSO4で2回、塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をDCM(1mL)に溶解し、PEで沈殿させた。得られた沈殿物をDCM(1mL)に溶解し、Et2Oで沈殿させて、目的分子3(79mg、両工程にわたって50%)を得た。
中間体P4b(1.4g、3.48mmol)のMeOH(35mL)溶液を0℃に冷却し、次いでペルオキシモノ硫酸カリウム(1.09g、1.77mmol)の水溶液(18mL)を添加し、該溶液を0℃で20分間撹拌し、飽和Na2S2O3溶液で急冷し、EtOAc(2x)で抽出した。結合された有機層を水(2x)及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE/DCM/MeOH=1:0:0〜1:1:0〜0:19:1)により精製し、目的化合物4(419mg、29%)を得た。1H−NMR(CDCl3、250MHz)δ:7.57−7.53(m、2H)、7.37(d、2H)、7.17−6.98(m、3H)、4.09(s、2H)、3.75(s、3H)、2.96(s、3H)、2.51(s、3H)。MS実測値:421.3[M+H]+、841.5[2M+H]+。
同様の方法で、ZがシクロプロピルであるNaS−Zを用いて、実施例の化合物7aを調製することができる。
中間体P8a(670mg、1.85mmol)の氷酢酸(25mL)溶液に、Mn(OAc)3・2H2O(1.49g、5.55mmol)を加え、混合物を80℃に加熱した。次いで、亜リン酸ジメチル(327μL、2.78mmol)を添加した。1.5後、追加のMn(OAc)3・2H2O(0.75g)及び亜リン酸ジメチル(218μL)を添加した。1.5時間後、混合物を冷却し、水に注ぎ、EtOAc(2x)で抽出した。結合された有機層を水、飽和NaHCO3溶液(2x)及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=1:0〜25:1)で精製して、目的化合物8(539mg)を得た。MS実測値:467.4[M+H]+、933.6[2M+H]+。
メチルアセトアミド
本発明に係る一般式(I)及び式(II)の化合物は予期せぬ驚くべき作用スペクトルを示す。それらは、特にヘルペスウイルス科の代表に対して、とりわけ単純ヘルペスウイルス(HSV)に対して抗ウイルス作用を示すだけでなく、溶解性を改善し、炭酸脱水酵素活性を減少することができる。これらの化合物の特性は、改善された薬物動態学的プロファイルをもたらし、結果としてインビボでの強力な抗ウイルス活性をもたらす。よって、ウイルス、特にヘルペスウイルスにより引き起こされる障害、とりわけ単純ヘルペスウイルスにより引き起こされる障害の治療及び予防に適している。
ウイルスと細胞:
以下の条件下で、ベロ細胞(ATCC CCL−81)上でHSV(HSV−1 Walki、HSV−1F、HSV−2 MS、HSV臨床分離株及びHSV耐性株)を培養した。細胞をM199培地(5%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン)を37℃、5%CO2で細胞培養瓶中で培養した。細胞を週に2回分裂させた(1:4)。感染のために、培地を除去し、細胞をハンクス溶液で洗浄し、0.05%トリプシン、0.02%EDTAを用いて脱着させ、4×105細胞/mLの密度で上記条件で24時間培養した。培地を除去し、ウイルス溶液を175cm2表面当たり2mLの容量でm.o.i<0.05にて添加した。感染した細胞を37℃、5%CO2で1時間培養し、次いで培地を175cm2瓶当たり50mLの容量となるように作成した。感染の3日後、培養物は明確な細胞変性効果の徴候を示した。該ウイルスは、感染した培養物を2回凍結(−80℃)及び解凍(37℃)することによって放出した。細胞残渣を遠心分離(300g、10分、4℃)により除去し、上清を−80℃でアリコートで凍結させた。
1)口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎等を示す患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染症の治療及び予防。
2)抑制された免疫系を有する患者(例えば、AIDS患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、移植患者)におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
3)新生児及び乳児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染症の治療及び予防。
4)再発を抑制(抑制療法)するための、ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
5)アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル等のヌクレオシド抗ウィルス療法に耐性のあるヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
炭酸脱水酵素II活性及びそれぞれの阻害は、非特許文献2に従って実施可能であり、又は炭酸脱水酵素I活性の場合には、ヒト出発材料に基づき非特許文献3に従って実施可能である。
(酵素無しでの変色までの時間−酵素及び阻害剤存在下での変色までの時間)/
(酵素なしでの変色までの時間−酵素存在での変色までの時間)。
水溶解度の測定は、非特許文献12に従い実施される。文献からの関連情報を以下に記載する。
薬物動態
実施例3に対し、雄のマウス株C57BL/6Jにおいて、5mg/kg(異種血漿中5%DMSO、2.5ml/kg)の静脈内(i.v.)投与量及び10mg/kg(DMSO/0.5%HPMC(5:95)、5ml/kg)の経口投与量(p.o)で、薬力学的パラメータを測定した。10mg/kg p.oでの最大血漿濃度は、投与後13.9μM(cmax)1時間(tmax)に達した。最終半減期は、経口投与10mg/kgで3.5時間までであり、それぞれのバイオアベイラビリティーは94%である。処置マウスの脳中の重要な濃度(2−3μM、1000ng化合物/g脳)は、10mg/kgの経口投与量で投与経過6時間後に検出される。
動物実験は、特許文献31又はその後の非特許文献13又は14に従い実施される。生体内(動物モデル)での本発明(開示された化合物)の抗ウイルス活性を評価する上記文献の関連する実験の詳細を以下に記載する。
6週齢の雌のマウス、BALB/ABom株を市販の飼育者から得た。
動物を密封ガラス容器中Et2Oで麻酔した。50μLのウイルスストック希釈液(感染投与量5×104PFU(プラーク形成単位))をピペットを用いて麻酔した動物の鼻に導入した。動物の90〜100%において、この感染投与量は、平均して5〜8日後に顕著な呼吸器症状や中枢神経症状を伴う全身感染により死亡する。
感染から6時間後、5日の期間中、1日3回午前7時、午後2時及び午後7時(tid)に、又は1日2回午前7時及び午後7時(bid)に、又は1日1回午後1時(od)に、体重の0.1〜150mg/kgの投与量で動物を治療した。化合物をDMSOに予め溶解し、水又はPBS中の0.5%HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)(DMSO/0.5%HPMC(最大5:95、理想的には水又はPBS中に1.5%DMSO、0.5%HPMC)に再懸濁した。最後の投与後、動物をさらにモニターし、死亡時刻を決定した。
Claims (18)
- 下記式(I)で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物及び薬学的に許容される塩。
R2は、H、−CN、−NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−(5〜10員環ヘテロアリール)、C0−10−アルキレン−(6〜10員環アリール)、C0−10−アルキレン−OR11、C0−10−アルキレン−CO2R11、C0−10−アルキレン−C(=O)NR11R12、C0−10−アルキレン−C(=S)NR11R12、C0−10−アルキレン−C(=O)NR11SO2R13、C0−10−アルキレン−C(=S)NR11SO2R11、C0−10−アルキレン−C(=O)R11、C0−10−アルキレン−C(=S)R11、C0−10−アルキレン−SR11、C0−10−アルキレン−SOxR13、C0−10−アルキレン−SO3R11、C0−10−アルキレン−SO2NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11C(=O)R11、C0−10−アルキレン−NR11C(=S)R11、C0−10−アルキレン−NR11SO2R13、C0−10−アルキレン−NR11C(=O)NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11C(=S)NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11SO2NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11R12から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、CN、−NO2、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、C(=O)NR11R12、C(=O)NR11SO2R11、C(=O)R11、SR11、SOxR11、SO3R11、P(=O)(OR11)2、SO2NR11R12、NR11C(=O)R11、NR11SO2R13、NR11C(=O)NR11R12、NR11SO2NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル及びNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換される;
R3は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、−O−C1−6−アルキル、−O−ハロ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、CO2Hから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
又はR2及びR3は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−CN、−NO2、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
R4は、H、C1−6−アルキル、C1−6−アシル、C2−6−アルケニル、C3−8−シクロアルキル及びC3−8−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
R5、R6、R5’及びR6’は、H、ハロゲン、C1−6−アルキル、NH2、NHC1−6−アルキル、N(C1−6−アルキル)2、C0−6−アルキレン−C(=O)NH2から独立して選択され;
R7は、6員環アリール及び5又は6員環ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、OH、C1−6−アルキル、O−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、O−C3−6−シクロアルキル、C3−6−ヘテロシクロアルキル、O−C3−6−ヘテロシクロアルキル、SOy−C1−6−アルキル、CO2H、C(=O)O−C1−6−アルキル、6〜10員環アリール、5又は6員環ヘテロアリール、O−(6〜10員環アリール)及びO−(5又は10員環ヘテロアリール)から独立して選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、OH、R13、OR13、CO2R11、NR11R12、C(=O)R11、C(=S)R11、C(=O)NR11R12、NR11C(=O)NR11R12、NR11C(=O)OR13、OC(=O)NR11R12、C(=S)NR11R12、NR11C(=S)NR11R12、NR11C(=S)OR13、OC(=S)NR11R12、SOy−C1−6−アルキル、SOy−ハロ−C1−6−アルキル、SR11、SOxR13、SO3R11、SO2NR11R12、NR11SO2R13、NR11SO2NR11R12から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
R8は、H、−CN、−NO2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−(5〜10員環ヘテロアリール)、C0−10−アルキレン−(6〜10員環アリール)、C0−10−アルキレン−OR11、C0−10−アルキレン−CO2R11、C0−10−アルキレン−C(=O)NR11R12、C0−10−アルキレン−C(=S)NR11R12、C0−10−アルキレン−C(=O)NR11SO2R13、C0−10−アルキレン−C(=S)NR11SO2R11、C0−10−アルキレン−C(=O)R11、C0−10−アルキレン−C(=S)R11、C0−10−アルキレン−SR11、C0−10−アルキレン−SOx−R13、C0−10−アルキレン−SO3R11、C0−10−アルキレン−SO2NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11C(=O)R11、C0−10−アルキレン−NR11C(=S)R11、C0−10−アルキレン−NR11SO2R11、C0−10−アルキレン−NR11C(=O)NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11C(=S)NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11−SO2−NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11R12から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、CN、−NO2、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、PO(OH)2、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11−CO−NR11R12、NR11−SO2−NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル及びNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換される;
R9は、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C0−10−アルキレン−C3−10−シクロアルキル、C0−10−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキル、C0−10−アルキレン−(5〜10員環ヘテロアリール)、C0−10−アルキレン−(6〜10員環アリール)、C0−10−アルキレン−OR11、C0−10−アルキレン−CO2R11、C0−10−アルキレン−C(=O)NR11R12、C0−10−アルキレン−C(=S)NR11R12、C0−10−アルキレン−C(=O)NR11SO2R13、C0−10−アルキレン−C(=S)NR11SO2R11、C0−10−アルキレン−C(=O)R11、C0−10−アルキレン−C(=S)R11、C0−10−アルキレン−SR11、C0−10−アルキレン−SOxR13、C0−10−アルキレン−SO3R11、C0−10−アルキレン−SO2NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11C(=O)R11、C0−10−アルキレン−NR11C(=S)R11、C0−10−アルキレン−NR11SO2R13、C0−10−アルキレン−NR11C(=O)NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11C(=S)NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11SO2NR11R12、C0−10−アルキレン−NR11R12から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、CN、−NO2、OR11、O−C2−6−アルキレン−OR11、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、CO2R11、C(=O)NR11R12、C(=O)NR11SO2R11、C(=O)R11、SR11、SOxR11、SO3R11、P(=O)(OR11)2、SO2NR11R12、NR11C(=O)R11、NR11SO2R13、NR11C(=O)NR11R12、NR11SO2NR11R12、C3−10−シクロアルキル、O−C3−10−シクロアルキル、C3−10−ヘテロシクロアルキル、O−C3−10−ヘテロシクロアルキル及びNR11R12からなる群から独立して選択される1〜7個の置換基で置換される;
R11は、H、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル及びC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、SO2−NHC1−3−アルキル、SO2−N(C1−3−アルキル)2及びSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はF、OH、オキソ、CH3、CHF2及びCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される;
R12は、H、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキルから独立して選択され;
又はR11及びR12は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜8員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−CN、−NO2、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、SO2−C1−3−アルキル、CO2Hからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
R13は、C1−6−アルキル、C0−6−アルキレン−C3−10−シクロアルキル及びC0−6−アルキレン−C3−10−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキル、NH2、NH(C1−3−アルキル)、N(C1−3−アルキル)2、C3−6−ヘテロシクロアルキル、C3−6−シクロアルキル、SO2−NHC1−3−アルキル、SO2−N(C1−3−アルキル)2及びSO2−C1−3−アルキルからなる群から独立して選択される1〜6個の置換基で置換され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はF、OH、オキソ、CH3、CHF2及びCF3からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換される;
nは、0及び1から選択され;
xは、1及び2から独立して選択され;
yは、0、1及び2から独立して選択される。] - 前記式(I)において、Xは、請求項1で定義した基から選択され;
R4は、C1−6−アルキル、C1−6−アシル、C3−8−シクロアルキル及びC3−8−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−CN、OH、オキソ、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、O−ハロ−C1−3−アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
R5、R6、R5’及びR6’は独立して、H及びC1−3−アルキルから選択され;
R7は、6員環アリール及び5又は6員環ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、OH、Me(−CH3)、OMe(−O−CH3)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、6員環アリール及び5又は6員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、OH、R13、OR13、CO2R11、NR11R12、C(=O)R11、C(=S)R11、C(=O)NR11R12、NR11C(=O)NR11R12、NR11C(=O)OR13、OC(=O)NR11R12、C(=S)NR11R12、NR11C(=S)NR11R12、NR11C(=S)OR13、OC(=S)NR11R12、SOy−C1−6−アルキル、SOy−ハロ−C1−6−アルキル、SR11、SOxR13、SO3R11、SO2NR11R12、NR11SO2R13、NR11SO2NR11R12から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
及び残りの置換基は請求項1で定義した意味を有する、請求項1記載の化合物。 - 下記式(II)で示される、請求項1又は2記載の化合物。
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−CN、−NO2、OH、R13、OR13、CO2R11、NR11R12、C(=O)R11、C(=S)R11、C(=O)NR11R12、NR11C(=O)NR11R12、NR11C(=O)OR13、OC(=O)NR11R12、C(=S)NR11R12、NR11C(=S)NR11R12、NR11C(=S)OR13、OC(=S)NR11R12、SOy−C1−6−アルキル、SOy−ハロ−C1−6−アルキル、SR11、SOxR13、SO3R11、SO2NR11R12、NR11SO2R13、NR11SO2NR11R12から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。] - R2及びR3は独立して、H、C1−3−アルキル、ハロ−C1−3−アルキル、−O−C1−3−アルキル、−O−フルオロ−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル及びC3−6−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、F、Cl、OH、オキソ、Me(−CH3)、CHF2及びCF3から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい;
又はR2及びR3は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でO、S又はNから選択される1個のヘテロ原子を含む5〜6員環を完成し、該環は非置換又はF、Cl、OH、オキソ、Me(−CH3)、CHF2及びCF3からなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で置換される;
R8は、H、−CN、−NO2、OH、C1−3−アルキル、O−C1−3−アルキル、フルオロ−C1−3−アルキル及びO−フルオロ−C1−3−アルキルから選択され;
R9は、C1−3−アルキル、t−ブチル、フルオロ−C1−3−アルキル、及び−シクロプロピルから選択され;及び
R12は、H、Me(−CH3)及びEt(−CH2−CH3)から独立して選択される、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。 - nは0である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 医薬として使用される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記疾患又は障害は、ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する、請求項10記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染に関連する疾患又は障害は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる、請求項10又は11記載の医薬組成物。
- ウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される、請求項10〜12のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスによって引き起こされる神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項13項記載の医薬組成物。
- 口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎を示す患者;抑制された免疫系を有する患者;新生児及び乳児;再発を抑制するため(抑圧療法)のヘルペス陽性患者;アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル又はヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性がある患者;におけるヘルペス感染の治療又は予防に使用される、請求項10〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記ヘルペス感染が単純ヘルペス感染であり、前記ヘルペス陽性患者が単純ヘルペス陽性患者である、請求項15記載の医薬組成物。
- 前記抑制された免疫系を有する患者が、エイズ患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、又は移植患者である、請求項15記載の医薬組成物。
- 1つ又は2つ以上の請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体及び/又は賦形剤及び/又はウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療に有効である少なくとも1つのさらなる活性物質(抗ウイルス活性化合物)と、含む、医薬組成物。
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