KR20180132674A - 항바이러스제로서 유용한 아미노티아졸 유도체 - Google Patents

항바이러스제로서 유용한 아미노티아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 (I)의 화합물, 그것의 제조 방법 및 그것의 약제로서, 특히 항바이러스 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

항바이러스제로서 유용한 아미노티아졸 유도체
본 발명은 신규한 화합물, 그것의 제조 방법 및 약제(medicament), 특히 항바이러스 약제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
바이러스 감염의 유행은 고대로부터 인류를 괴롭혀왔으며, 구순포진(herpes labialis) 및 음부포진(herpes genitalis)과 같은 점막피부 감염을 유발하였다. 질병의 증상은 종종 일상 활동에 지장을 주며, 때로 HSV 감염은 특히 신생아, 고령자, 및 이식 또는 암환자 또는 유전성 면역결핍 증후군 또는 질병을 가진 환자와 같은 면역손상 환자에서 생명을 위협하는 질환(뇌염) 또는 시력을 손상 질환(각막염)의 원인이 된다. 감염 후 알파 헤르페스 바이러스과(alpha herpesviridae)는 숙주의 뉴런에서 잠복기 형태(latent form)로 생명을 지속하고, 주기적으로 재활성화되어 종종 환자에게 상당한 심리사회적 고통을 초래한다. 현재 사용할 수 있는 치료법은 없다.
지금까지, 백신, 인터류킨, 인터페론, 치료용 단백질, 항체, 면역조절제 및 특이적이거나 비-특이적인 작용 방식을 가진 소분자 약물은 첫 번째로 선택된 치료법으로서의 뉴클레오시드 약물인 아시클로비어(acyclovir), 발라시클로비어(valacyclovir) 및 팜시클로비어(famciclovir)를 대체하기 위한 효능이나 요구되는 안전성 프로파일이 부족하였다.
공지된 티아졸릴아미드는 오늘날 개발 중인 가장 강력한 약물이다. 이들 항바이러스제는 신규한 작용 메카니즘에 의해 작용하며, 뉴클레오시드 약물과 비교하여 시험관 내(in vitro)에서는 낮은 내성을 나타내고 동물 모델에서는 우수한 효능을 나타내지만, 오프-타겟(off target) 탄산 무수화 효소(carbonic anhydrase) 활성 및 특이적인 약동학적 프로파일로 인해 개발에 제약이 있다.
본 특허 출원은 탄산 무수화 효소 활성이 결핍(또는 적어도 상당히 감소)되어, 개선된 용해도 및 약제로서 사용하기에 적합한 약동학적 프로파일을 보이는 신규한 항바이러스 화합물을 개시한다.
선행 기술
2-아미노티아졸-5-설폰아미드는 간행물 C. Ziegler 등(J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455)으로부터 공지되어 있다. 더욱이, 독일 공개공보 제2101640호는 제초 작용을 가진 N-티아졸-2-일-아미드 및 -우레아를 기술하고 있다.
WO97/24343은 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
WO99/42455는 마찬가지로 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
WO99/47507은 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 1,3,4-티아다이아졸 유도체에 관한 것이다.
WO0147904　(A1) 및 상응하는 US2004/0006076은 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 티아졸릴 아미드에 관한 것이다.
WO2003/000259는 티아졸릴 아미드의 국소 적용에 관한 것이다.
WO2004060860　(A2)는 헤르페스바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
WO0220014　(A1)은 헬리카제(helicase)-프리마제(primase)의 비경합성(uncompetitive) 억제자에 관한 것이다.
WO0212211　(A1)은 역 티아졸릴아미드 유도체에 관한 것이다.
WO0053591　(A1)은 티아졸릴 우레아 유도체 및 항바이러스제로서의 그것의 활용에 관한 것이다.
WO03000260　(A1)은 티아졸릴 아미드 및 항바이러스 약물로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
WO0196874　(A1) 및 EP1319185　(A1)은 항-헤르페스 활성을 가진 화합물을 확인하는 방법에 관한 것이다.
WO2004015416은 항-미생물 작용을 가진 작용제들의 확인 방법에 관한 것이다.
WO03007946은 이차 1,3-티아졸-5-일 설폰아미드 유도체 및 항바이러스제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
WO0076966은 인돌리닐아미드 유도체에 관한 것이다.
DE19959958은 항바이러스제로서, 특히 단순 포진 감염에 대해 유용한,　새로운 2-우레이도-티아졸-5-설폰산 아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10210319는 인간 및 동물에서의 바이러스 감염, 특히 단순 포진 또는 인간 사이토메갈로바이러스 감염의 치료에 유용한, 새로운 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10129717은 헤르페스 바이러스, 특히 단순 포진에 대해 효과적인 항바이러스제로서 유용한, 뉴클레오시드 화합물 및 5-설포닐-2-페닐아세트아미도-티아졸 유도체를 함유하는 조합 제제에 관한 것이다.
DE10129716은 아세틸살리실산 및 5-설포닐-2-페닐아세트아미도-티아졸 유도체를 함유하는, 헤르페스 바이러스, 특히 단순 포진에 대해 효과적인 항바이러스제로서 유용한 조합 제제에 관한 것이다.
DE10044358은 항바이러스제로서 유용한, 특히 단순 포진 감염의 제어에 유용한 새로운 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10044328은 항바이러스제로서 유용한, 특히 단순 포진 감염의 제어에 유용한 새로운 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10039265는 항바이러스제로서 유용한, 특히 단순 포진 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한, 새로운 2-아실아미노-5-아미노설포닐-1,3-티아졸 유도체에 관한 것이다.
HRP20140352는 N-[5-아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 1수화물에 관한 것이다.
WO2006103011 및 EP1865921은 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 약학적 제제에 관한 것이다.
WO2005075435는 특히 낭포성 섬유증 및 알츠하이머병의 치료에 유용한 ATP-결합 카세트 수송자 조절제인 화합물에 관한 것이다.
요약하면, 인용된 선행 기술들 중 어느 것도 아미노설폰이미도일, 메틸설폰이미도일, 메틸설피닐, 메틸설파닐, 메틸-5-설핀아모일, 시아노설파모일, N-시아노-S-메틸-설폰이미도일, 5-다이아미노포스포릴, 포스폰아미드산 또는 포스폰산, 티아졸릴아세트아미드 계 유도체를 다루고 있지 않다. 그러므로 본 발명은 새로우며, 신규 화합물은 증가된 용해도에서 오프-타겟 탄산 무수화 효소 활성을 보이지 않거나 해당 활성이 적어도 현저하게 감소되어 있다. 선택된 화합물의 최적화된 약동학적 프로파일은 인간에서의 임상 개발 및 약제로서의 용도에 적합한, 치료되는 포유동물에서의 현저한 항바이러스 활성으로 이어진다.
본 발명은 일반식 (I)의 티아졸릴 아미드 유도체, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고:
Figure pct00001
여기서,
X는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택되고;
단, 바람직하게는 X가
Figure pct00012
,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
중의 하나라는 전제하에, R1은 수소(H)가 아니고;
R2는 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
R3은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R4는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실, C2-6-알케닐, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, 할로겐, C1-6-알킬, NH2, NHC1 -6-알킬, N(C1-6-알킬)2, C0-6-알킬렌-C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 독립적으로 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, O-C3-6-헤테로사이클로알킬, SOy-C1-6-알킬, CO2H, C(=O)O-C1-6-알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, O-(6- 내지 10-원 아릴) 및 O-(5- 또는 10-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서
알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8은 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOx-R13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11-SO2-NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
R9는 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
R10은 -CN, OH 및 -NO2로부터 선택되고;
R11은 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1 -3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R12는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R11 및 R12는 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R13은 C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1-3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
n은 0 및 1로부터 선택되고;
x는 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 선택적으로 R1은 R2, R3, R8, R9, R10 또는 R12로부터 선택되는 하나의 잔기에 연결되어 5 내지 8-원 헤테로고리를 형성하며, 이는 선택적으로 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 맥락에서 "C1-10-알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 그것의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert -부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 바람직하게는 "C1-6-알킬"이고, 더 바람직하게는 "C1-4-알킬"이며, 가장 바람직하게는 "C1-3-알킬"이다.
용어 "할로-C1-10-알킬" 또는 "할로-C1-6-알킬"은 각각 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하기 정의되는 바와 같이, 할로겐에 의해 치환되는 것을 의미한다. 그것의 바람직한 예는 -CF3 기의 형성이다.
"C2-10-알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 의미한다. 그것의 예로는 에테닐, 프로페닐, 데세닐, 2-메틸렌헥실 및 (2E,4E)-헥사-2,4-다이에닐을 포함한다. 바람직하게는 "C2-6-알케닐"이다.
"C2-10-알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 의미한다. 그것의 예로는 에티닐, 프로피닐 및 데시닐을 포함한다. 바람직하게는 "C2-6-알키닐"이다.
"C0-10-알킬렌"은 각각의 기가 2가이고 부착된 잔기를 분자의 나머지 부분과 연결시키는 것을 의미한다. 더욱이, 본 발명의 맥락에서, "C0-알킬렌"은 결합을 나타내기 위한 것이다. 바람직하게는 "C0-6-알킬렌"이다.
C3-10-사이클로알킬 기 또는 C3-10-탄소고리는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형, 쌍환형, 스피로환형 또는 다환형 고리 시스템을 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다. 바람직하게는 C3-6-사이클로알킬 기이다. 보다 바람직하게는 사이클로프로필 기이다.
C3-10-헤테로사이클로알킬 기는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10-원 탄소 단환형, 쌍환형, 스피로환형 또는 다환형 고리를 의미하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 각각 1, 2 또는 3개의 헤테로원자에 의해 대체되며, 여기서 헤테로원자는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된다. 그것의 예는 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐, 1,4-다이하이드로피리디닐 및 3,6-다이하이드로-2H-티오피라닐을 포함한다. C3-10-헤테로사이클로알킬 기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 바람직하게는 C3-6-헤테로사이클로알킬 기이다.
5개까지의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 단환형 또는 쌍환형 헤테로방향족 고리 시스템(본 발명에서는 또한 헤테로아릴로도 언급됨)은 단환형 헤테로방향족 고리, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 티아다이아졸릴을 의미한다. 바람직하게는 5- 내지 6-원 단환형 헤테로방향족 고리이다. 그것은 또한 헤테로원자(들)가 브릿지헤드(bridgehead) 원자를 포함하는 고리 중 하나 또는 두 개 모두에 존재할 수 있는 쌍환형 고리 시스템을 의미한다. 그것의 예로는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조다이옥사닐, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴 시스템의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 선택적으로 산화될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. N-연결된 헤테로고리의 예는
Figure pct00015
및
Figure pct00016
이다.
6- 내지 10-원 단환형 또는 쌍환형 방향족 고리 시스템(본 발명에서는 또한 아릴로도 언급됨)은 페닐 또는 나프탈레닐과 같은 방향족 탄소 고리를 의미한다. 바람직하게는 5- 내지 6-원 방향족 고리(아릴), 예컨대 특히 페닐이다.
용어 "N-산화물"은 헤테로방향족 시스템(바람직하게는, 피리디닐)의 질소가 산화된 화합물을 나타낸다. 그러한 화합물은 본 발명의 화합물(예컨대, 피리디닐 기의)을 비활성 용매 중에서 H2O2 또는 과산(peracid)과 반응시킴으로써 공지의 방식으로 얻어질 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
또한, 본 발명의 화합물은 부분적으로 호변 이성질화된다. 예를 들어, 만약 고리 내에 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 기가 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 하이드록시 기로 치환되는 경우, 다음의 상호 변이성이 나타날 수 있다:
Figure pct00017
C3-10-사이클로알킬 또는 C3-10-헤테로사이클로알킬 기는 직선으로 또는 스피로환형으로 연결될 수 있으며, 예를 들어 사이클로헥산이 헤테로사이클로알킬 기 옥세탄으로 치환되는 경우, 다음의 구조가 가능하다:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
.
당업자는 대안적 치환기의 목록이 원자가(valency) 요구조건 또는 다른 이유로 인해 특정 기를 치환하는 데 사용될 수 없는 구성원을 포함할 때, 목록은 특정 기를 치환하는 데 적합한 목록의 구성원만을 포함하는 것으로 당업자의 지식으로 읽히도록 의도됨을 이해할 것이다.
본 발명에 사용된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 있을 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 그것들의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 특히 그것들의 약학적으로 활용 가능한 염을 포함한다. 따라서 산성 기를 함유한 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 구체적인 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산과 같은 유기 아민과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양자화될 수 있는 기를 함유한 본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 아이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자들에게 알려진 다른 산을 포함한다. 만약 본 발명의 화합물이 분자에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유한다면, 본 발명은 언급된 염 형태에 더불어, 내부 염(inner salt) 또는 베타인(쯔비터 이온(zwitterion))을 또한 포함한다. 각각의 염은 예를 들어, 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해서, 당업자들에게 알려져 있는 관례적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성(compatibility)으로 인해 약제에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 중간체로는 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
치환 패턴에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 이미지 및 거울 이미지로서 거동하는 입체 이성질체(거울상 이성질체), 또는 이미지 및 거울 이미지로서 거동하지 않는 입체 이성질체(부분입체 이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 및 그것들 각각의 혼합물 모두에 관한 것이다. 부분입체 이성질체와 같이, 라세미 형태는 공지된 방식으로 입체 이성질체적으로 균일한 성분들로 분리될 수 있다.
발명의 범위는 신체 내부에서 일단 화학식 (I) 및 (II)의 실제 활성 화합물로만 전환되는 화합물(소위 프로 드러그)을 포함한다.
본 발명은 특히 다음의 구체예에 관한 것이다:
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 상기 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 정의되는 것과 같은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로 이루어지는 군으로부터,
및/또는 단, R1이 수소(H)가 아니라는 전제하에
Figure pct00024
,
Figure pct00025
및
Figure pct00026
로 이루어지는 군으로부터;
및/또는
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5', R6' , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, x 및 y는 본원에 기술된 임의의 구체예에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
발명의 보다 바람직한 구체예는 상기 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 정의된 것과 같은 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X는
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
및
Figure pct00032
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5', R6' , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, x 및 y는 본원에 기술된 임의의 구체예에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
또한 특히 바람직한 구체예는 상기 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R4는 C1-6-알킬, C1-6-아실, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 H 및 C1-3-알킬로부터 선택되고;
또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
여기서 나머지 치환기는 본원에 기술된 임의의 구체예에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 추가의 바람직한 구체예에서, R4는 C1-6-알킬, C1-6-아실, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 추가의 보다 바람직한 구체예에서, R4는 C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 추가의 보다 더 바람직한 구체예에서, R4는 Me (-CH3)으로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 바람직한 대안적인 구체예에서, R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, 할로겐, C1-6-알킬, NH2, NHC1 -6-알킬, N(C1-6-알킬)2, C0-6-알킬렌-C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 보다 바람직한 구체예에서, R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 보다 더 바람직한 구체예에서, R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 수소이다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, O-C3-6-헤테로사이클로알킬, SOy-C1-6-알킬, CO2H, C(=O)O-C1-6-알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, O-(6- 내지 10-원 아릴) 및 O-(5- 또는 10-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 보다 바람직한 구체예에서, R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 보다 더 바람직한 구체예에서, R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 것은 상기 구체예 중 임의의 구체예에서 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물이고, 여기서 R7은 1 내지 4개의 치환기(Rx)로 선택적으로 치환되는 페닐이고, 이는 독립적으로 R7의 가능한 치환기에 대해 본원에 기술된 임의의 구체예에서 정의된 것과 같은 의미를 가지며, 하기 화학식 (II)로 표시된다:
Figure pct00033
.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 보다 더 바람직한 구체예에서, R7은 F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되는 페닐로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 보다 더 바람직한 구체예에서, R7은
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
및
Figure pct00037
로 이루어지는 군으로부터, 예컨대 바람직하게는
Figure pct00038
및
Figure pct00039
로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, 화학식 (I)의 기
Figure pct00040
는
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
로 이루어지는 군으로부터, 바람직하게는
Figure pct00045
및
Figure pct00046
로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 다음 화학식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)로 표시되며:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
,
여기서 나머지 치환기는 본원에 기술된 임의의 구체예에서 기술된 것과 같은 의미를 가지며, 여기서 Rx는 1 내지 4개의 치환기(Rx)를 정의하고, 이는 R7의 가능한 치환기에 대해 본원에 기술된 임의의 구체예에서 정의된 것과 같은 의미를 독립적으로 가지며, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기 Rx는 H, F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2 및 OCF3으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 기
X는
Figure pct00050
,
Figure pct00051
및
Figure pct00052
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R1은 Me (-CH3)이다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 기
X는
Figure pct00053
및
Figure pct00054
로부터 선택되고; 및
R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, R2 및 R3은 H, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, -O-C1-3-알킬, -O-플루오로-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 F, Cl, OH, 옥소, Me (-CH3), CHF2 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 F, Cl, OH, 옥소, Me (-CH3), CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R8은 H, -CN, -NO2, OH, C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬 및 O-플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고,
R9는 C1-3-알킬, t-부틸, 플루오로-C1-3-알킬, 사이클로프로필, 플루오로-C1-3-알킬-사이클로프로필, -C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R10은 -CN, OH, 및 -NO2로부터 선택되고;
R12는 독립적으로 H, Me (-CH3) 및 Et (-CH2-CH3)으로부터 선택된다.
또한, 상기 또는 하기의 임의의 구체예에서, 치환기는 개별적으로 또는 서로 임의의 조합으로 다음의 의미를 가질 수 있다:
R2 및 R3은 독립적으로 H, Me (-CH3), Et (-CH2-CH3), -CH2CH2OH 및 -CH2CH2F로부터 선택될 수 있다.
R2 및 R3은 H일 수 있다.
R8은 H, -CN, -NO2, OH, C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬 및 O-플루오로-C1-3-알킬로부터 선택될 수 있다.
R8은 H, -CN, -NO2, OH, Me (-CH3), Et (-CH2-CH3), OMe (-O-CH3) 및 OEt (-O-CH2-CH3)으로부터 선택될 수 있다.
R8은 H 및 CN으로부터 선택될 수 있다.
R9는 C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, 사이클로프로필 및 -C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
R9는 Me (-CH3), Et (-CH2-CH3), CHF2, CF3, 사이클로프로필 및 옥세탄으로부터 선택될 수 있다.
R9는 Me (-CH3) 또는 사이클로프로필일 수 있다.
R9는 Me (-CH3)일 수 있다.
R10은 -CN, OH, 및 -NO2로부터 선택될 수 있다.
R10은 -CN일 수 있다.
R12는 독립적으로 H, Me (-CH3) 및 Et (-CH2-CH3)으로부터 선택될 수 있다;
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, 본 발명의 화학식 (I) 또는 (II)의 기
Figure pct00055
는
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 기는
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
및
Figure pct00072
로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구체예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구체예에서, n은 0 및 1로부터 선택되고, 바람직하게는 n은 0이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음의 화학식으로 표시되며:
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, ,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
및
Figure pct00096
;
이것들 중 다음의 화합물들이 바람직하고:
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
및
Figure pct00118
;
이것들 중 다음의 화합물들이 보다 바람직하며:
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
및
Figure pct00124
; 그리고
이것들 중 다음의 화합물들이 가장 바람직하다:
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
및
Figure pct00128
.
본 발명의 추가적인 양상은 약제로서 사용하기 위한 상기 기술된 임의의 구체예의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기술된 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 헤르페스 바이러스에 의해, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 바이러스에 의해 유발된 신경퇴행성 질환, 예컨대 특히 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 구순 포진, 음부 포진 및 헤르페스-관련 각막염, 알츠하이머병, 뇌염, 폐렴, 간염을 나타내는 환자에서; AIDS 환자, 암 환자, 유전적 면역결핍증을 가진 환자, 이식 환자와 같은 억제된 면역 체계를 가진 환자에서; 신생아 및 유아에서; 재발을 억제하기 위해(억제 요법) 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서; 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 발라시클로비어와 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법에 내성을 보이는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 본 발명의 실시예에서 기술되는 것과 같이 Vero 세포에 대한 HSV-1의 시험관 내 활성 선택성 검정에서의 IC50 값(HSV-1/Vero)이 바람직하게는 100 μM 미만의 IC50, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 IC50, 아주 바람직하게는 1 μM 미만의 IC50인 것을 특징으로 하는 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 본 발명의 실시예에서 기술되는 것과 같이 생체 내 동물 모델에서 ED50 값이 바람직하게는 HSV-1에 대해 10 mg/kg 미만, 보다 바람직하게는 HSV-1에 대해 5 mg/kg 미만, 아주 바람직하게는 HSV-1에 대해 2 mg/kg 미만인 것을 특징으로 하는 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가적인 양상에서, 본 발명은 탄산 무수화 효소 억제, 특히 탄산 무수화 효소 I 및/또는 탄산 무수화 효소 II의 억제를 보이지 않거나 억제가 감소된 것을 특징으로 하는 기술된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 의미에서 탄산 무수화 효소 억제가 없거나 감소되었다는 것은, 특히 R. Iyer 등(J. Biomol . Screen. 2006, 11:782)에 따른 탄산 무수화 효소 II 활성 검정에서 및/또는 A. R. Katritzky 등( J. Med . Chem . 1987, 30:2058)에 따른 탄산 무수화 효소 I 활성 검정에서의 IC50-값(억제 농도)이 IC50 > 2.0 μM, 바람직하게는 > 3.0 μM, 보다 바람직하게는 > 5.0 μM인 것으로서 정의된다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 의미에서 탄산 무수화 효소 억제가 없거나 감소되었다는 것은, 특히 본 발명의 실시예에서 상세하게 기술된 것과 같이 인간 탄산 무수화 효소 II 활성 검정에서 IC50-값(억제 농도)이 IC50 > 2.0 μM, 바람직하게는 > 3.0 μM, 보다 바람직하게는 > 5.0 μM인 것으로서 정의된다.
본 발명에 따른 화합물은 동물에서뿐만 아니라 인간에서 각각의 장애 및 질병의 예방 및 치료에 사용되는 것으로 고려된다.
따라서, 발명은 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스에 의해 유발된 신경퇴행성 질환, 예컨대 특히 알츠하이머병의 치료 방법뿐 아니라 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애, 예컨대 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
실제 사용에서, 본 발명에 사용된 화합물은 종래의 약학적 화합 기법에 따라 약학적 담체와의 긴밀한 혼합물(intimate admixture) 중 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥 내를 포함) 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조시, 통상적인 약학적 매질 중 어느 것이든지 사용될 수 있고, 예를 들어 경구용 액체 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭서 및 용액의 경우에 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구용 고형 제제, 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있으며, 고체 경구용 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고형의 약학적 담체가 명백히 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 변경될 수 있고, 편리하게는 단위의 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량이 얻어질 수 있는 양이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어, 액체 방울 또는 스프레이로서 비강 내로 또는 점안액으로서 투여될 수 있다.
정제, 환, 캡슐, 등도 트라가칸트 검, 아카시아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 2칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 또한 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐인 경우, 그것은 상기 유형의 물질 외에, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅제로서, 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락(shellac)으로, 당으로 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분 외에, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 그것들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 가능한 사용에 적합한 약학적 형태는 멸균된 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균된 수용액 또는 분산액 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사능(syringability)이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하고 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그것들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 배지일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로가 포유동물, 특히 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구(정맥내를 포함함), 눈, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로솔 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 경구로 또는 점안액으로서 투여되고, 보다 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 그러한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 추가의 활성 성분, 특히 본원에 기술된 임의의 장애 또는 질환의 치료에서 유리한 효과를 나타내는 하나 이상의 활성 성분과 결합하여 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애, 바람직하게는 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)과 결합된 조성물로 존재하므로, 소위 병용 요법과 관련이 있다. 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)은 바람직하게는 포스카넷 및 시도포비어와 같은 화합물뿐만 아니라 뉴클레오시드 약물, 예컨대 아시클로비어, 발라시클로비어, 펜시클로비어, 간시클로비어, 팜시클로비어 및 트라이플루리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 본원에 기술된 것과 같은 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
실험 부분
본 발명의 화합물은 하기의 반응식 I 내지 III에 기술된 과정을 포함하는 당업계에 공지된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다.
산 구성 블록(acid building block)인 R7(CR5'R6')nCR5R6COOH의 합성은 WO2001/47904에서 기술된 바와 같이 이루어질 수 있고, 적합한 티아졸 구성 블록에 결합될 수 있다. 다이알킬 포스포네이트 Ia를 제조하기 위하여, 5-비치환 티아졸(X = H)을 Mn(OAc)3·2　H2O 및 다이알킬 포스파이트로 처리할 수 있다. 다이알킬 포스포네이트 Ia는 반응식 I에 나타낸 바와 같이 예를 들어, TMSBr을 사용하여 비누화시켜 포스폰산 Ib를 수득할 수 있다. 포스폰아미드의 제조는 포스폰산 Ib를 염화 옥살릴으로, 그리고 이어서 적합한 양의 암모니아(R2 및 R3 = H), 1차 및 2차 아민으로 처리함으로써 이루어질 수 있다. 크로마토그래피를 이용한 분리 후에 표적 화합물 Ic 및 Id는 분리될 수 있다. 적절히 치환된 설폰아미드(X = SO2NR2R10)의 도입은 공지의 일차 설폰아미드(X = SO2NH2)를 할로겐화물-R10(예를 들어, 브로모시안)으로 알킬화시키거나, 공지의 염화 설폰산 중간체(X = SO2Cl)를 적합한 아민(예를 들어, NH2OH, NH2CN)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure pct00129
반응식 I
산 구성 블록 R7(CR5'R6')nCR5R6COOH와 5-설폰산-치환된 티아졸의 결합으로 중간체 IIa(반응식 II)를 얻을 수 있고, 이것을 염화 옥살릴로 처리함으로써 염화 설포닐 IIa로 전환시킬 수 있다. 이 중간체와 NHR2R3 및 트라이페닐포스핀과의 반응으로 표적 화합물 IIc를 얻고, 이것을 NH2R8의 존재하에 예를 들어, tert-부틸하이포 클로라이트로 최종적으로 산화시켜 표적 화합물 IId를 얻을 수 있다. 다양한 아민을 이용하여 현장에서(in situ) 형성된 설폰이미도일 클로라이드의 친핵성 치환법을 통해, 용이하게 입수 가능한 설폰이미드를 이용하여 유도체 IId를 얻기 위한 대안적인 경로는 Y. Chen 등(RSC Advances 2015, 5, 4171)에 기술되어 있다. 유도체 IId를 얻기 위한 추가의 경로는 Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9399 및 ChemMedChem 2013, 8, 1067에 기술되어 있다.
Figure pct00130
반응식 II
산 구성 블록 R7(CR5'R6')nCR5R6COOH와 5-알킬티오-치환된 티아졸의 결합으로 중간체 IIIa(반응식 III)를 얻을 수 있고, 이것을 산화시켜 알킬설피닐 유도체 IIIb를 얻을 수 있다. 또한, 아지도 유도체 N3R8 및 FeCl2를 사용하여 중간체 IIIa를 산화시켜 설핀이미도일 유도체 IIIc를 제공할 수 있고, 이것을 예를 들어, NaIO4/RuCl3으로 추가로 산화시켜 설폰이미도일 유도체 IIId를 얻을 수 있다. R8가 시아노 잔기를 나타내는 경우, S. J. Park 등(ChemMedChem 2013, 8, 217)에 의해 개관된 대안적 경로 역시 사용할 수 있다(H2NCN, PhI(OAc)2, 다음에 mCPBA).
Figure pct00131
반응식 III
모든 경우에, R2, R3 또는 R8은 보호기로서 작용할 수 있고, 예를 들어 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(ISBN: 978-1-118-05748-3)에 기술된 것과 유사하게 탈보호될 수 있다.
반응 반응식에서 나머지 치환기는 본 발명에서 정의된 것과 같은 의미를 가질 수 있다.
약어
HPMC 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
DMF 다이메틸포름아미드
DCM 다이클로로메탄
THF 테트라하이드로퓨란
PE 석유 에테르
DMSO 다이메틸설폭사이드
HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]
피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
rt 실온
TFA 트라이플루오로아세트산
TMS 트라이메틸실릴
EDC·HCl 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염
TBDMSCl tert-부틸다이메틸실릴 염화물
실험 섹션
실시예 1: 2 -(2',5'- 다이플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)- N -(5-( N -(4-메톡시벤질)설핀아모일)-4-메틸티아졸-2-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00132
단계 1: 4-메틸-2-메틸아미노-티아졸-5-설폰산( P1a )
Figure pct00133
메틸-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민(3.84 g, 30 mmol)을 얼음 냉각 하에 클로로설폰산(6.0 mL, 90 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, 얼음에 부은 후, 6N NaOH로 중화시키고, 증발시켜 건조하였다. 그 잔류물을 고온 EtOH로 추출하고, 얻어진 추출물을 농축 건조시켜 중간체 P1a(2.73 g, 44%)를 얻었다.
단계 2: 2-(2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미도)-4-메틸티아졸-5-설폰산( P1b )
Figure pct00134
DMF(5 mL) 중의 설폰산 P1a(2.73 g, 13 mmol) 및 N-메틸모르폴린(3.3 mL, 30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, DMF(7 mL) 중의 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(2.48 g, 10 mmol; WO　2003/000259), EDC·HCl(2.11 g, 11 mmol) 및 HOBt(1.49 g, 11 mmol)의 얼음-냉각 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 한 후, 밤새도록 교반하고 Et2O에 부었다. 침전물을 원심분리하고, Et2O로 세척하고, 소량의 THF로 희석한 후 밤새 냉각하였다. 침전물 P1b를 원심분리하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-(2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미도)-4-메틸티아졸-5-설포닐 염화물( P1c )
Figure pct00135
건조 THF(5 mL) 중의 설폰산 P1b(374 mg, 854 μmol)의 현탁액을 분자체 상에서 1시간 동안 교반한 후, 분자체를 제거하고 용액을 -20℃로 냉각하였다. 그런 다음 염화 옥살릴(220 μL, 2.56 mmol) 및 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 염화 옥살릴(220 μL, 2.56 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 그 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 이것을 농축하고, EtOAc에 용해시키고, KH2PO4-수용액(1 M) 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 중간체 P1c(167 mg, 43%)를 얻었다.
단계 4: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -(5-( N -(4-메톡시벤질)설핀아모일)-4-메틸티아졸-2-일)- N -메틸아세트아미드( 1 )
DCM(2.5 mL) 중의 염화 설포닐 P1c(167 mg, 366 μmol)의 용액을 -20℃로 냉각한 후, NEt3(102 μL, 732 μmol) 및 DCM(0.8 mL) 중의 PPh3(86 mg, 329 μmol) 및 p-메톡시벤질 아민(72 μL, 549 μmol)의 냉각 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, PE(40 mL)로 희석하였다. 침전물을 DCM(2 mL)에 용해시키고, 다시 Et2O(25 mL)로부터 침전시켰다. 상층액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS found: 542.3 [M+H]+.
실시예 2: 2-[4-(2,5-다이플루오로페닐)페닐]- N -[5-[[(4-메톡시벤질)아미노]설폰이미도일]-4-메틸-티아졸-2-일]- N -메틸-아세트아미드
Figure pct00136
건조 THF(1.5 mL) 중의 화합물 1(대략 90 μmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 그런 다음 건조 THF(100 μL) 중의 tert-부틸하이포 클로라이트를 첨가하고, 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하고, NH3(THF 중의 0.5M; 810 μL, 405 μmol)으로 ?칭한 후, 1시간 동안 0℃에서 교반하고, PE(30ml)로부터 침전시켰다. 미정제(crude) 생성물 2를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 3: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-설팜이미도일티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00137
MeCN(0.5 mL) 중의 p-메톡시벤질설폰이미드아미드 2(대략 40 μmol)의 용액에 물(100 μL) 중의 세륨(IV) 암모늄 질산염(110 mg, 200 μmol)의 용액을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 MeCN으로 다시 추출하였다. 결합된 유기층을, MeCN/H2O = 7:1의 혼합물이 되도록 물로 희석하고, HPLC로 정제하여 표적 분자 3을 얻었다. 1H-NMR(CDCl3+CD3OD, 300 MHz) δ: 7.58-7.54 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.17-7.06 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). MS found: 437 [M+H]+.
대안적으로, 실시예 3은 다음과 같이 제조할 수 있다:
단계 1: N-(5-(N-(tert-부틸다이메틸실릴)설파모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드(3a)
Figure pct00138
DMF(3 mL) 중의 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-메틸-5-설파모일티아졸-2-일)아세트아미드(250 mg, 572 μmol; WO2001/47904에서 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액에 NaH(1.14 mmol, 46 mg; 미네랄 오일 중의 60% 현탁액)를 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TEA(2.86 mmol, 399 μL)를 첨가한 후, 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 건조 THF(1 mL) 중의 TBDMSCl(2.86 mmol, 429 mg)의 냉각된(-20℃) 용액을 첨가하고, 60시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 물로 2회, NaHCO3의 포화 수용액으로 2회, 염수로 1회 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과하여, 농축 건조시켰다. 미정제 중간체 3a를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(2',5'-다이플루오로-바이페닐-4-일)- N -[5-설핀이미드아미도-4-메틸-티아졸-2-일]- N -메틸 아세트아미드(실시예 3 )
DCM(3 mL) 중의 중간체 3a(약 286 μmol)의 용액에 TEA(1.43 mmol, 200 μL)를 첨가하고, 그 혼합물을 -20℃로 냉각하였다. 그런 다음 DCM(600 μL) 중의 트라이페닐포스핀다이클로라이드(572 μmol, 191 mg)의 냉각된(-20℃) 용액을 첨가하였다. 2.5시간 동안 실온에서 교반을 계속하고, 혼합물을 얼음 냉각하에 25% NH3(수용액) 및 THF(1:2, v/v, 30 mL)의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 결합시키고 물로 세척하고, 1 M KHSO4로 2회, 염수로 1회 세척한 후, Na2SO4로 건조시켜 여과하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 DCM(1 mL)에 용해시키고, PE로 침전시켰다. 얻어진 침전물을 DCM(1 mL)에 용해시키고 Et2O로 침전시켜 표적 분자 3(79 mg, 두 단계에 걸쳐 50%)을 얻었다.
실시예 3-1: N -메틸- N -(4-메틸-5-설팜이미도일티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00139
실시예 3을 합성하기 위하여 사용한 프로토콜에 따라 (4-피리딘-2-일-페닐)아세트산을 사용하여 실시예 3-1을 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3+CD3OD, 300 MHz) δ: 8.68-8.67 (s, 1H), 8.06-8.04 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 3H), 7.67-7.46 (m, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS found: 402 [M+H]+, 201,5 [M+2H]2+.
실시예 4: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-(메틸설피닐) 티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00140
단계 1: N ,4-다이메틸-5-(메틸티오)티아졸-2-아민( P4a )
Figure pct00141
MeOH(20 mL) 중의 5-브로모-N,4-다이메틸티아졸-2-아민(2.06 g, 9.95 mmol)의 용액에 MeOH(15 mL) 중의 NaSMe(1.74 g, 24.9 mmol)의 용액을 얼음 냉각하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 증발시켜 MeCN에 현탁시켰다. 원심분리 후에, 상층액을 분리하고 증발시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 슬러리화하고 원심분리하여 중간체 P4a를 얻었다.
추가의 화합물은 NaS-Z를 사용함으로써 제조할 수 있고, 이때 Z는 C1-3-알킬, t-부틸, 플루오로-C1-3-알킬, 사이클로프로필, 플루오로-C1-3-알킬-사이클로프로필, -C3-10-헤테로사이클로알킬의 군에 속한다.
단계 2: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-(메틸티오)티아졸-2-일)아세트아미드( P4b )
Figure pct00142
DMF(3 mL) 중의 아민 P4a(994 mg; 5.71 mmol) 및 DIPEA(1.89 mL, 11.4 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각한 후, DMF(5 mL) 중의 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(1.56 g, 6.28 mmol; WO 2003/000259) 및 HATU(2.39 g, 6.28 mmol)의 냉각된 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(2×) 및 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE/DCM = 1:0 내지 1:1)로 정제하여 중간체 P4b(625 mg, 27%)를 얻었다.
단계 3: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)아세트아미드( 4 )
MeOH(35 mL) 중의 중간체 P4b(1.4 g, 3.46 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 물(18 mL) 중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(1.09 g, 1.77 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 포화 Na2S2O3-용액으로 ?칭한 후, EtOAc(2×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물(2×) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE/DCM/MeOH = 1:0:0 내지 1:1:0 내지 0:19:1)로 정제하여 표적 화합물 4(419 mg, 29%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ: 7.57-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.17-6.98 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS found: 421.3 [M+H]+, 841.5 [2M+H]+.
실시예 5: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸- N -((1,1-다이메틸에톡시)카보닐)설핀이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00143
건조 탈기된 DCM(1.5 mL) 중의 화합물 P4b(197 mg, 390 μmol) 및 tert-부틸 아지도포르메이트(277 mg, 1.95 mmol)의 용액을 -20℃로 아르곤 하에서 냉각시켰다. 그런 다음 무수 FeCl2(49 mg, 390 μmol)를 첨가하고, 용액을 실온에 이르도록 하고, 4시간 동안 교반하여 물로 희석한 후 EtOAc(2×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켜 표적 화합물 5를 얻었다. MS found: 520.4 [M+H]+.
실시예 6: 2 -(2',5'- 다이플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-4-일)- N - 메틸 - N -(4- 메틸 -5-( S -메틸- N -((1,1-다이메틸에톡시)카보닐)설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00144
THF(10 mL) 중의 화합물 5(100 mg, 193 μmol)의 용액에 물(3 mL) 중의 NaIO4(206 mg, 963 μmol)의 용액 및 물(330 μL) 중의 루테늄(III) 염화물 수화물을 첨가하였다. 5분 후에 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시키고, HPLC로 정제하여 표적 화합물 6을 얻었다.
실시예 7: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00145
DCM 중의 화합물 6의 용액에 -20℃에서 50% TFA 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 증발시키고, tert-BuOH/H2O(4:1)로부터 동결건조시켜 표적 화합물 7을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.56-7.53 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.18-6.95 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS found: 436.3 [M+H]+.
실시예 7a: N-[5-(사이클로프로필설폰이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-[4-(2,5-다이플루오로페닐)페닐]-N-메틸-아세트아미드
유사한 방법으로, NaS-Z를 사용하여 실시예 화합물 7a를 제조할 수 있고, 이때 Z는 사이클로프로필이다:
Figure pct00146
실시예 7b: N-[5-(사이클로프로필설폰이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드
Figure pct00147
실시예 7b는 적합한 구성 블록들을 사용하여 실시예 7a에 대해 기술한 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 8: 다이메틸(2-(2-(2',5'-다이플루오로- [1,1'- 바이페닐 ]-4-일)- N - 메틸아세트아미도 )-4-메틸티아졸-5-일)포스포네이트
Figure pct00148
단계 1: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸티아졸-2-일)아세트아미드( P8a )
Figure pct00149
DMF(1.6 mL) 중의 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(648 mg, 2.61 mmol; WO　2003/000259), EDC·HCl(510 mg, 2.61 mmol) 및 HOBt(320 mg, 2.37 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, DMF(1.6 mL) 중의 N,4-다이메틸티아졸-2-아민(304 mg, 2.37 mmol) 및 N-메틸모르폴린(235 μL, 2.61 mmol)의 냉각된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르도록 하여 밤새 교반하고, 물에 붓고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 중간체 P8a(677 mg, 72%)를 얻었다.
단계 2: 다이메틸(2-(2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미도)-4-메틸티아졸-5-일)포스포네이트( 8 )
빙초산(25 mL) 중의 중간체 P8a(670 mg, 1.85 mmol)의 용액에 Mn(OAc)3·2　H2O(1.49 g, 5.55 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 80℃로 가열하였다. 그런 다음 다이메틸 포스파이트(327 μL, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후에 추가의 Mn(OAc)3·2　H2O(0.75 g) 및 다이메틸 포스파이트(218 μL)를 첨가하였다. 1.5시간 후에 혼합물을 냉각시키고, 물에 부은 후 EtOAc(2×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, NaHCO3의 포화 용액(2×) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 1:0 내지 25:1)로 정제하여 표적 화합물 8(539 mg)을 얻었다. MS found: 467.4 [M+H]+, 933.6 [2M+H]+.
실시예 9: (2-(2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미도)-4-메틸티아졸-5-일)포스폰산
Figure pct00150
에스테르 8(539 mg)을 MeCN에 용해시키고 -20℃로 냉각시킨 후, TMSBr(1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 TMSBr(1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음-냉각된 EtOH에 붓고, 증발시킨 후 계속해서 EtOH, tert-BuOH 및 Et2O로 공증발시켰다(coevaporated). tert-BuOH로부터 동결건조시켜 미정제 표적 화합물 9(620 mg)를 얻었다. 1H-NMR (D2O/THF-d8/CD3OD, 250 MHz) δ: 7.53-7.49 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.22-7.00 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.47 (d, 3H). MS found: 439.2 [M+H]+, 877.4 [2M+H]+.
실시예 10 및 실시예 11: P - (2-(2-(2',5'-다이플루오로- [1,1'- 바이페닐 ]-4-일)- N -메틸아세트아미도)-4-메틸티아졸-5-일)포스폰아미드산(10) 및 N -(5-(다이아미노포스포릴)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00151
건조 THF(8 mL) 중의 화합물 9(240 mg, 548 μmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 염화 옥살릴(71 μL, 822 μmol) 및 1방울의 DMF를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음 추가의 염화 옥살릴(71 μL, 822 μmol) 및 2방울의 DMF를 첨가하고, 증발시키고 THF로 2회 공증발시켰다. 나머지 고체를 THF에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고, 12% NH3 수용액으로 ?칭하였다. 20분 후에 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 6 N HCl로 중화시키고, EtOAc(2×)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 증발시키고, HPLC(H2O/ACN + 0.1% TFA = 1:0 내지 0:1)로 정제하여 표적 화합물 10(UV에 의해 17%) 및 표적 화합물 11(UV에 의해 82%)의 혼합물을 얻었다. 모노아미드 10 MS found: 437.4 [M+H]+, 873.5 [2M+H]+; 다이아미드 11 MS found: 438.4 [M+H]+, 875.3 [2M+H]+.
실시예 12: N -(5-( N -시아노설파모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00152
건조 DMF(2 mL) 중의 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-메틸-5-설파모일티아졸-2-일)아세트아미드(200 mg, 458 μmol; WO2001/47904에 기술된 바와 같이 제조됨)의 용액을 NaH(916 μmol, 37 mg의 미네랄 오일 중의 60% 현탁액)와 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. TEA(4.6 mmol, 641 μL)를 첨가하고, -20℃로 냉각시켰다. 얼음 수조에서의 냉각 하에 건조 DMF(2 mL) 중의 브로모시안(2.3 mmol, 242 mg)을 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 결합된 유기 상을 1M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 생성물을 THF(2 mL)에 용해시키고, Et2O(대략 20 mL)로 침전시키고 HPLC로 정제하여 표적 분자 12(38 mg, 18%)를 얻었다. MS found: 463.2 [M+H]+, 925.4 [2M+H]+.
실시예 13: N -[5-( N -시아노- S -메틸-설핀이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-[4-(2,5-다이플루오로페닐)페닐]- N -메틸-아세트아미드
Figure pct00153
중간체 P4b(250 mg, 619 μmol) 및 시안아미드(2 1.24 mmol, 52 mg)를 MeCN(3 mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. MeCN(5 mL) 중의 PhI(OAc)2(219 mg, 681 μmol)의 냉각된(-20℃) 용액을 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 Et2O(대략 30 mL)로 침전시키고, -20℃에 밤새 놓아두었다. 침전물을 원심분리에 의해 수집하여 Et2O로 세척하였다. 침전물은 대략 85% 순도의 생성물을 함유한다. 침전물을 MeCN(0.5 mL)에 현탁시키고, 2회 원심분리에 의해 수집하여 표적 생성물 13(98 mg, 35%)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3+CD3OD, 300 MHz) δ: 7.56 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.82-3.81 (m, 3H), 3.21 (m, 3H), 2.59-2.58 (m, 3H). MS found: 445.3 [M+H]+, 889.4 [2M+H]+.
실시예 14: N -[5-( N -시아노- S -메틸-설폰이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-[4-(2,5-다이플루오로페닐)페닐]- N -메틸-아세트아미드
Figure pct00154
실시예 13(18 mg, 40 μmol)을 THF(1.5 mL)에 용해시켰다. H2O(800 μl) 중의 NaIO4(48 mg, 224 μmol) 및 H2O(300 μL) 중의 RuCl3·H2O(5.4 mg, 26 μmol)를 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 5분 후에 다시 1 ml의 THF, 800 μl의 H2O에 용해시킨 48 mg의 NaIO4 및 300 μl의 H2O에 용해시킨 5.4 mg의 RuCl3 × H2O를 첨가하였다. 15분 후에 (물/EtOAc에 부음으로써) 반응을 중단시켰다. 생성물을 EE로 2회 추출하고, 유기 상을 물(2×), 포화 NaCl로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성물을 분취 RP-HPLC로 정제하였다. 화합물 14의 수율은 12 mg(26 μmol; 65%)이었다. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.57-7.54 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.14-7.01 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.66 (m, 3H). MS found: 461.2 [M+H]+, 921.4 [2M+H]+.
생물학적 검정
본 발명에 따른 일반 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 예상치 못한 놀라운 작용 범위를 나타낸다. 그것들은 특히 헤르페스 바이러스과 그룹의 대표적인 것들에 대해, 특히 단순 포진 바이러스(HSV)에 대해 항바이러스 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 개선된 용해도 및 감소된 탄산 무수화 효소 활성을 나타낸다. 이들 화합물의 특성은 생체 내에서 개선된 약동학적 프로파일 및 그에 따른 현저한 생체 내 항바이러스 활성을 유도한다. 따라서 그것들은 바이러스, 특히 헤르페스 바이러스에 의해 유발된 장애, 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 장애의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 일반 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 예상치 못한 놀라운, 감소된 탄산 무수화 효소 활성을 나타낸다.
그러므로 화합물은 표적 외 활성을 보이지 않거나, 해당 활성이 적어도 감소되며, 특히 요로상피 과형성(urothelial hyperplasia) 또는 이뇨성 약물학적 활성과 같은, 탄산 무수화 효소 활성에 의해 유발된 부작용이 없거나 감소된다(G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol. 1992, 18:137).
증가된 용해도는 화합물의 제형을 개선하고, ADME 특성 및 특히 정맥 내 적용을 위해 사용된 제형을 개선한다.
수용해도(PBS, pH 7.4)를 C. A. Lipinski 등(Adv . Drug Del . Rev. 1997,　46:3)에 따라 유로핀스(Eurofins), 세레프(Cerep), 판랩스(Panlabs)에서 측정하였다.
시험관내 활성
바이러스 및 세포:
HSV(HSV-1 Walki, HSV-1F, HSV-2 MS, HSV 임상 단리물(isolate) 및 HSV 내성 균주)를 다음의 조건하에서 Vero 세포(ATCC CCL-81) 상에서 배양하였다: 세포를 세포 배양 보틀 중의 M199 배지(5% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신)에서 37℃ 및 5% CO2에서 성장시켰다. 세포는 주당 두 번 스플릿하였다(1:4). 감염을 위해, 배지를 제거하고, 세포를 행크 용액으로 세척하고, 0.05% 트립신, 0.02% EDTA를 사용하여 박리하고, 4×105 세포/mL의 밀도로 상기-언급된 조건하에서 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고, 바이러스 용액을 175 cm2 표면당 2 mL의 부피로 0.05 미만의 m.o.i로 첨가하였다. 감염된 세포를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 배양한 후, 배지를 175 cm2 보틀당 50 mL 까지의 부피로 만들었다. 감염 후 3일째에, 배양물은 세포변성 효과(cytopathic effect)의 뚜렷한 징후를 보였다. 감염된 배양물을 2회 냉동(-80℃) 및 해동(37℃)시킴으로써 바이러스를 방출시켰다. 세포 찌꺼기를 원심분리(300g, 10분, 4℃)에 의해 제거하고, 상층액을 분취하여 -80℃에서 냉동시켰다.
바이러스 역가를 플라크(plaque) 검정을 사용하여 측정하였다. 이 목표를 위해, Vero 세포를 24-웰 플레이트에 웰당 4×105 세포 밀도로 접종하고, 24시간 동안 배양(37℃, 5% CO2)한 후에, 100 μL의 접종물(inoculum)(희석(10-2 내지 10- 12)된 바이러스 스톡)로 감염시켰다. 감염 1시간 후 배지를 제거하고, 세포를 1 mL의 오버레이 배지(얼스 염(Earl's salt)을 포함한 MEM-Eagle 배지 중의 0.5% 메틸셀룰로오스, 0.22% 중탄산 나트륨, 2 mM 글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 5% 소 태아 혈청)로 덮고, 3일 동안 세포 인큐베이터에서 배양하였다(37℃, 5% CO2). 그런 다음 세포를 4% 포르말린을 사용하여 1시간 동안 고정하고, 물로 세척하고, Giemsa로 30분 동안 염색한 후, 세척하고 건조시켰다. 플라크 뷰어를 사용하여, 바이러스 역가를 측정하였다. 실험에 사용한 스톡은 1×105/mL에서 1×108/mL 까지의 역가를 가졌다.
항바이러스 작용을 특허받고(DE10235967 및 WO2004/015416) 이어서 공개된 활성 선택성 검정(G. Kleymann et al. J. Biomol . Screen. 2004; 9:578)을 사용하여 96- 또는 384-웰 미세역가 플레이트에서 뉴런, 림프 및 상피세포 기원의 다양한 세포주, 예컨대 예를 들어, Vero(아프리카 녹색 원숭이 신장 세포), MEF(쥣과의 배아 섬유아세포), HELF(인간 배아 섬유아세포), NT2(인간 뉴런 세포주) 또는 Jurkat(인간 림프성 T-세포주)를 사용하여 측정하였다. 본 발명(개시된 화합물)의 항바이러스 활성을 평가하기 위한 상기 언급된 특허 및 공보의 관련된 실험의 상세한 내용을 아래에 기술하였다.
세포변성 효과의 확산에 대한 물질의 영향을 임상적으로 승인된 항-헤르페스 화학요법제인, 참조 화합물 아시클로비어-소듐(ZoviraxTM)과 비교하여 결정하였다.
화합물(DMSO에 용해된 50 mM 스톡 용액)을 250 내지 0.5 μM의 최종 농도로, 또는 강력한 항바이러스 화합물의 경우 250 내지 0.5 nM의 최종 농도로 미세역가 플레이트(예를 들어, 바닥이 평평한 96-웰 세포 배양 플레이트) 상에서 2 내지 4개의 복제를 이용하여(플레이트당 4 내지 2개의 물질) 조사하였다. 또한, 화합물의 독성 및 세포증식억제(cytostatic) 효과 또는 침전을 조사하였다. 미세역가 플레이트 상에서 적합한 배지(100 μL)로 화합물을 적절히 희석한(1:2) 후에, 세포, 예컨대 예를 들어, M199(5% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 선택적으로 100 IU/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 배지 199) 중의 Vero 세포, 또는 EMEM(10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 선택적으로 100 IU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 이글스 최소 필수 배지) 중의 MEF 또는 HELF 세포, 또는 DMEM(10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산 나트륨, 비필수 아미노산 및 선택적으로 100 IU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 (4.5 mg/L 글루코오스 플러스 피리독신)) 중의 NT2- 및 Jurkat 세포의 현탁액(50 μL, 웰당 1×104 세포)을 각 웰에 첨가하고, 관련 웰 중의 세포를 적합한 양의 바이러스(Vero, HELF 및 MEF 세포에 대해서는 0.0025의 m.o.i(multiplicity of infection, 감염 다중도) 및 NT2 및 Jurkat 세포에 대해서는 0.1의 m.o.i를 가지는 HSV-1 또는 HSV-2)로 감염시켰다. 그런 다음 플레이트를 37℃에서 세포 CO2 인큐베이터(5% CO2)에서 여러 날 동안 배양하였다. 이 시점 이후에, 세포층(cell lawn), 예를 들어 물질-무첨가 바이러스 대조군에서의 Vero 세포의 세포층은 25개의 감염 중심으로부터 출발하여, 헤르페스 바이러스의 세포변성 효과(CPE)에 의해 완전히 파괴되거나 용해된다(100% CPE). 플레이트를 먼저 현미경을 사용하여 시각적으로 평가한 후, 형광 염료를 사용하여 분석하였다. 이 목표를 위해, MTP의 모든 웰의 세포 상층액을 흡인하고, 웰을 250 μL PBS(포스페이트 완충 식염수) 세척 용액으로 채웠다. 그런 다음 PBS를 흡인하고, 모든 웰을 200 μL의 형광 염료 용액(플루오레세인 다이아세테이트, PBS 중의 10 μg/mL)로 채웠다. 30 내지 90분의 배양 시간 후, 테스트 플레이트를 플루오레세인 검출기에서 485 nm의 여기 파장 및 538 nm의 방출 파장에서 판독하였다. 여기서, IC50은 비-감염 세포 대조군(100% 값)에 대한 절반-최대(half-maximal) 형광 세기이다. IC50 값 [%] ((화합물 처리된 감염 세포 - 비처리된 바이러스 감염 세포)를 (세포 대조군 또는 Zovirax 처리된 감염 세포 - 비처리된 감염 세포)로 나눈 값 × 100)) 또한 적합한 활성 화합물 대조군(해당 검정의 설명 참조: 예를 들어, Zovirax 20 μM과 같은 적합한 농도의 항바이러스 화합물의 존재하에 감염된 세포)으로 참조할 수 있다. 이 활성 화합물 대조군은 비-감염 세포 대조군에 대하여 약 85 내지 100%의 형광 세기에 도달한다. 일부 화합물에 대한 결과를 하기 표 1에 요약한다:
Figure pct00155
상기 기술된 활성 선택성 검정에서 IC50(HSV-1/Vero)이 바람직하게는 100 μM 미만, 보다 바람직하게는 10 μM 미만, 및 아주 특히 바람직하게는 1 μM 미만인 본 발명에 따른 항바이러스 화합물이 선호된다.
그러므로 발명에 따른 화합물은 바이러스, 특히 헤르페스 바이러스, 그중 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 장애의 치료 및 예방에 유용한 활성 화합물이다.
놀랍게도, 본원에 기술된 것과 같은 제조 방법의 중간체 화합물은 청구된 적응증에서 양호한 활성 및 적합성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기술된 것과 같은 중간체 화합물(그 자체) 및 또한 각각의 양호한 활성 및 적합성을 나타내는 그 중간체의 각각의 의학적 용도에 관한 것이다.
언급될 수 있는 적응증 영역의 예는 다음과 같다:
1) 구순 포진, 음부 포진 및 헤르페스-관련 각막염, 알츠하이머병, 뇌염, 폐렴, 간염 등을 나타내는 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
2) 억제된 면역 체계를 가진 환자(예를 들어 AIDS 환자, 암 환자, 유전성 면역결핍증을 가진 환자, 이식 환자)에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
3) 신생아 및 유아에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
4) 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염, 그리고 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서 재발을 억제하기 위한(억제 요법) 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
5) 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염, 그리고 헤르페스-양성 환자, 특히 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 발라시클로비어 등과 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법에 내성인 단순 포진-양성 환자에서 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
탄산 무수화 효소 활성
탄산 무수화 효소 II 활성 및 그것의 각각의 억제를 인간 출발 물질에 기초하여 R. Iyer 등(J. Biomol . Screen. 2006, 11:782)에 따라, 또는 탄산 무수화 효소 I 활성의 경우에는 A. R. Katritzky 등(J. Med . Chem . 1987, 30:2058)에 따라 인간 출발 물질에 기초하여 수행하였다.
실온에서 pH 지표 방법을 사용하는 탄산 무수화 효소 활성의 결정을 위한 프로토콜을 아래에 기술한다:
1 μL 억제제(DMSO 중의 50 mM 스톡 용액)를 100 μM 내지 최저 1 nM(또는 대조군에서 1 μL 물)의 범위의 최종 테스트 농도로 희석하고, 2분 동안 400 μL 물 및 200 μL 페놀 레드 지표 용액(20 mg/L) 중의 0.5 내지 2 EU의 인간 탄산 무수화 효소 I(180 U/mg)과 함께 배양하였다. 효소 단위(EU)는 비촉매화 속도를 배가시키는 양으로서 정의하였다. 수화 반응은 100 μL의 0.5M 중탄산염 완충액(0.3M Na2CO3; 0.2M NaHCO3)을 첨가하고, 이어서 바늘(0.7×30 mm; 22G×1.25)을 통해 CO2를 검정 용액에 10 mL 가스/분의 속도로 덤핑함으로써 개시하였다. 색 변화(pH 7.2)에 걸리는 시간을 초시계 또는 스톱 워치로 결정하였다.
억제 백분율은 하기에 기술된 바와 같이 계산한다:
(효소 없이 색 변화에 걸리는 시간 - 효소 및 억제제가 있을 때 색 변화에 걸리는 시간) / (효소 없이 색 변화에 걸리는 시간 - 효소가 있을 때 색 변화에 걸리는 시간).
IC50-값(억제 농도)은 테스트 시스템에서 EU-활성을 50%로 감소시키는 억제제의 몰 양을 반영한다.
테스트 시스템에서, 실시예 3에 대해 탄산 무수화 효소 억제가 없거나 감소되었음이 관찰되지만, 이 발견과는 대조적으로 실시예 87(WO2001/047904)은 1 내지 3 μM(IC50) 범위에서 탄산 무수화 효소 억제를 보인다.
그 결과를 하기 표 2에 나타낸다:
Figure pct00156
수용해도(PBS, pH 7.4)
수용해도의 측정을 Lipinski, C.A. 등((1997), Adv . Drug Del . Rev., 46 : 3 -26.)에 따라 수행하였다. 문헌으로부터의 관련된 정보를 아래에 기술한다.
화합물(DMSO 중의 10 mM 스톡)의 수용해도(μM, 진동 플라스크, 24 시간 배양, 실온)를 유기 용매(메탄올/물, 60/40, v/v)를 함유하는 보정 표준(200 μM)의 주요 피크에서의 주요 피크 면적(HPLC-UV/VIS)을 완충액 샘플(PBS, pH 7.4)에서의 상응하는 피크의 피크 면적과 비교함으로써 결정하였다. 이에 더불어, 크로마토그래피상의 순도(%)를 보정 표준의 HPLC 크로마토그램에서의 총 통합 피크 면적 대비 주요 피크의 피크 면적으로서 정의하였다.
수용해도 테스트 시스템에서, 실시예 87(WO2001/047904)과 비교하여 실시예 3에 대해 상당히 증가된 용해도(적어도 한 자릿수 만큼)가 검출된다.
그 결과를 하기 표 3에 나타낸다:
Figure pct00157
생체 내 활성
약동학적 특성
실시예 3에 대한 약동학적 파라미터를 수컷 마우스 계통 C57BL/6J에서 5 mg/kg의 정맥 내(i.v.) 용량(이종성 혈장 중의 5% DMSO, 2.5 ml/kg) 및 10 mg/kg의 경구(p.o) 용량(DMSO/0.5% HPMC(5:95), 5 ml/kg)으로 결정하였다. 10 mg/kg p.o에서 최대 혈장 농도는 투여 1시간(tmax) 후에 13.9 μM(cmax)에 도달하였다. 말단 반감기는 10 mg/kg의 경구 용량에서 약 3.5시간이고, 각각의 생체 내 이용률은 94%이다. 10 mg/kg의 경구 용량에서 투여 6시간 후에, 처리된 마우스의 뇌에서 상당한 농도(2 내지 3 μM, 1000 ng 화합물/g 뇌)를 검출하였다.
동물 모델
동물 실험을 특허 WO2001/047904 또는 후속 간행물(U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother . 2002; 46:1766 또는 G. Kleymann et al. Nat. Med . 2002;8:392)에 따라 수행하였다. 본 발명(개시된 화합물)의 생체 내(동물 모델) 항바이러스 활성을 평가하기 위한 상기 언급된 특허 및 간행물의 관련 실험의 상세한 내용을 아래에 기술한다.
동물:
6주령의 암컷 BALB/ABom 계통 마우스를 상업용 사육업자로부터 얻었다.
감염:
동물들을 밀봉된 유리 용기에서 Et2O로 마취시켰다. 50 μL의 희석된 바이러스 스톡(감염 용량 5×104 PFU(플라크 형성 단위))을 마취된 동물의 코에 피펫을 사용하여 투입하였다. 동물의 90 내지 100%에서, 이 감염 용량은 평균 5 내지 8일 후에 뚜렷한 호흡기 및 중추신경 증상을 동반한 전신 감염에 의해 사망을 유발한다.
치료 및 평가:
감염 후 6시간째에 동물을 5일의 기간 동안 1일에 3회, 오전 7시와 오후 2시 및 7시에(tid) 또는 1일에 2회, 오전 7시와 오후 7시에(bid) 또는 1일에 1회, 오후 1시에(od) 0.1 내지 150 mg/kg 체중의 용량으로 치료하였다. 화합물을 DMSO에 사전-용해시키고, 물 또는 PBS 중의 0.5% HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)에 재현탁하였다(DMSO/0.5% HPMC(최대 5:95, 이상적으로 1.5% DMSO, 물 또는 PBS 중의 0.5% HPMC)). 마지막 투여 후에, 동물을 추가로 모니터링하고, 사망 시간을 확인하였다.
생존 곡선을 비교한 결과, 실시예 3의 화합물은 예를 들어, HSV-1에 대해 10 mg/kg 미만의 ED50을 보였고, 여기서 ED50은 감염된 동물의 50%가 이 용량에서 생존하는 것을 의미한다.
신규한 활성 화합물은 공지된 방식으로 관례적인 제형, 예컨대 정제, 캐플렛, 당의정, 환, 과립, 에어로졸, 시럽, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 용매로 전환될 수 있다. 여기서, 치료학적으로 활성인 화합물은 각각의 경우에 총 혼합물의 약 0.1 내지 90 중량%의 농도로, 즉 제시된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제형은 예를 들어, 활성 화합물을 용매 및/또는 부형제로, 필요하다면 유화제 및/또는 분산제를 사용하여, 가능하다면 예를 들어, 사용된 희석제가 물인 경우 필요에 따라 보조 용매로서 유기 용매를 사용하여, 확장시킴으로써 제조한다.
투여는 관례적인 방식으로, 바람직하게는 경구로, 비경구로 또는 국소적으로, 특히 혀주변으로 또는 정맥내로 수행한다.
비경구 투여의 경우, 적합한 액체 담체 물질을 사용하여 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우에 효과적인 결과를 이루기 위하여 대략 0.001 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 대략 0.01 내지 10 mg/kg 체중의 양을 투여하는 것이 유리하고, 경구 투여의 경우에 용량은 대략 0.01 내지 30 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg 체중인 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
이와 같은 사실에도 불구하고, 적절하다면 체중 또는 투여 경로의 유형, 약제에 대한 개별 반응, 제형 방식 및 투여가 이루어지는 시간 또는 간격에 따라, 위에서 언급한 것 외의 양을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 그러므로 일부 경우에, 위에서 언급한 최소량보다 적게 관리하는 것이 적절할 수 있지만, 어떤 경우에는 언급된 상한을 초과해야 할 것이다. 상대적으로 많은 양을 투여하는 경우, 하루 동안 여러 번의 개별적인 투여로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
적합한 경우, 본 발명에 따른 화합물을 다른 활성 물질, 특히 항바이러스 활성 화합물과 조합하는 것, 소위 병용 요법이 유용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00158

    여기서,
    X는
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    ,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    및
    Figure pct00168
    로부터 선택되고,
    R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    단, X가
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    및
    Figure pct00171
    중의 하나라는 전제하에, R1은 수소(H)가 아니고;
    R2는 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
    R3은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R4는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실, C2-6-알케닐, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, 할로겐, C1-6-알킬, NH2, NHC1 -6-알킬, N(C1-6-알킬)2, C0-6-알킬렌-C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 독립적으로 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, O-C3-6-헤테로사이클로알킬, SOy-C1-6-알킬, CO2H, C(=O)O-C1-6-알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, O-(6- 내지 10-원 아릴) 및 O-(5- 또는 10-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서
    알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R8은 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOx-R13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11-SO2-NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
    R9는 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
    R10은 -CN, OH 및 -NO2로부터 선택되고;
    R11은 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1 -3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R12는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R11 및 R12는 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R13은 C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1 -3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    x는 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 선택적으로 R1은 R2, R3, R8, R9, R10 또는 R12로부터 선택되는 하나의 잔기에 연결되어 5 내지 8-원 헤테로고리를 형성하며, 이는 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    X는
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    및
    Figure pct00175
    로 이루어지는 군으로부터; 및/또는
    단, R1이 수소(H)가 아니라는 전제하에
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    및
    Figure pct00178
    로 이루어지는 군으로부터; 및/또는
    Figure pct00179
    및
    Figure pct00180
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5', R6' , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, n, x 및 y는 제1항에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 C1-6-알킬, C1-6-아실, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 H 및 C1-3-알킬로부터 선택되고;
    또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    여기서 나머지 치환기는 제1항 및 제2항에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 1 내지 4개의 치환기(Rx)로 선택적으로 치환되는 페닐이고, 여기서 1 내지 4개의 치환기 Rx는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 R7로서 가능한 치환기의 의미를 독립적으로 가질 수 있고, 하기 화학식 (II)로 표시되는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00181
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    및
    Figure pct00185
    로부터, 바람직하게는
    Figure pct00186
    및
    Figure pct00187
    로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure pct00188
    및
    Figure pct00189
    로부터 선택되고; 및
    R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 H, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, -O-C1-3-알킬, -O-플루오로-C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 F, Cl, OH, 옥소, Me (-CH3), CHF2 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 완성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 F, Cl, OH, 옥소, Me (-CH3), CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R8은 H, -CN, -NO2, OH, C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬 및 O-플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R9는 C1-3-알킬, t-부틸, 플루오로-C1-3-알킬 및 -사이클로프로필로부터 선택되고;
    R10은 -CN, OH, 및 -NO2로부터 선택되고; 및
    R12는 H, Me (-CH3) 및 Et (-CH2-CH3)으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로부터 선택되는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염:

    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    및
    Figure pct00213
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제10항에 있어서,
    바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애는 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발되는 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    바이러스에 의해 유발된 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    구순 포진, 음부 포진 및 헤르페스-관련 각막염, 알츠하이머병, 뇌염, 폐렴, 간염을 나타내는 환자에서; AIDS 환자, 암 환자, 유전적 면역결핍증을 가진 환자, 이식 환자와 같은 억제된 면역 체계를 가진 환자에서; 신생아 및 유아에서; 재발을 억제하기 위해(억제 요법) 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서; 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 발라시클로비어와 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법에 내성을 보이는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 것인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그것의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)을 포함하는 약학적 조성물.
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