UA123734C2 - Похідні амінотіазолу, отримані як противірусні засоби - Google Patents

Похідні амінотіазолу, отримані як противірусні засоби Download PDF

Info

Publication number
UA123734C2
UA123734C2 UAA201810899A UAA201810899A UA123734C2 UA 123734 C2 UA123734 C2 UA 123734C2 UA A201810899 A UAA201810899 A UA A201810899A UA A201810899 A UAA201810899 A UA A201810899A UA 123734 C2 UA123734 C2 UA 123734C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
alkylene
halogen
cycloalkyl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
UAA201810899A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґеральд Клейман
Геральд Клейман
Крістіан Ґеґе
Кристиан Геге
Original Assignee
Інновейтів Молекьюлз Ґмбх
Инновейтив Молекьюлз Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55701658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123734(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інновейтів Молекьюлз Ґмбх, Инновейтив Молекьюлз Гмбх filed Critical Інновейтів Молекьюлз Ґмбх
Publication of UA123734C2 publication Critical patent/UA123734C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Область техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується нових сполук, способу їх одержання і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, у якості противірусних лікарських засобів.
Уведення
Пандемії вірусних інфекцій переслідували людство із прадавніх часів, викликаючи шкірно- слизові інфекції, такі як герпес на губах і генітальний герпес. Симптоми захворювання часто ускладнюють повсякденне життя, і іноді інфекції вірусу простого герпесу (ВПГ) є причиною небезпечних для життя (енцефаліт) або захворювань, які погіршують зір (кератит), особливо в немовлят, людей похилого віку й пацієнтів з імунодефіцитом, таких як пацієнти після трансплантацій або пацієнти з раковими захворюваннями або пацієнти з уродженим синдромом імунодефіциту або імунодефіцитним захворюванням. Після інфекції альфагерпесвіруси довічно присутні в нейронах хазяїна в латентній формі, періодично повторно активуються й часто приводять до значного психосоціального стресу в пацієнта. У наш час від цього немає ліків.
На даний момент, вакцини, інтерлейкіни, інтерферони, терапевтичні білки, антитіла, імуномодулятори й низькомолекулярні ліки зі специфічною або неспецифічною дією поступаються або за ефективністю, або за необхідним профілем безпеки, і не можуть замінити нуклеозидні лікарські засоби ацикловір, валацикловір і фамцикловір у якості препаратів першого вибору.
Відомі тіазоліламіди на даний момент є найбільш потужними лікарськими засобами на стадії розробки. Ці противірусні засоби мають новий механізм дії й демонструють низький рівень резистентності іп мійго і більш високу ефективність на моделях тварин у порівнянні з нуклеозидними лікарськими засобами, однак дослідження утруднені через активність у відношенні нецільової карбоангідрази й незвичайного фармакокінетичного профілю.
У даній патентній заявці описані нові противірусні сполуки, які характеризуються відсутністю (або, щонайменше, значним зниженням) активності у відношенні карбоангідрази, що демонструють поліпшену розчинність і придатний фармакокінетичний профіль для застосування як лікарського засобу.
Попередній рівень техніки 2-амінотіазол-5-сульфонаміди відомі з публікації С. 7едієг еї аї.,, У. Огд. Спет. 25, 1960,
Зо 1454-1455. Крім того, в Сеппап ОПепіедипурззспгій 2101640 описані М-тіазол-2-іл-аміди й - сечовини, які виявляють гербіцидну дію.
МО97/24343 стосується похідних фенілтіазола, які мають проти-герпесвірусні властивості.
УМО99/42455 також стосується похідних фенілтіазола, які мають проти-герпесвірусні властивості.
ММО99/47507 стосується похідних 1,3,4-тіадіазолівб, які мають проти-герпесвірусні властивості.
М/О00147904 (АТ) і відповідний О52004/0006076 стосуються тіазоліламідів, які мають проти- герпесвірусні властивості.
УО2003/000259 стосується місцевого застосування тіазоліламідів.
УМО2004060860 (Аг) стосується способу пригнічення реплікації вірусу герпесу.
МО00220014 (А1) стосується неконкурентних інгібіторів геліказа-праймази.
У/О00212211 (АТ) стосується зворотних похідних тіазоліламіда.
МО0053591 (А1) стосується похідних тіазолілсечовини і їх застосування як противірусних засобів.
УМО03000260 (АТ) стосується тіазоліламідів і їх застосування як противірусних засобів.
МО0196874 (А!) і ЕР1І319185 (АТ) стосуються способу ідентифікації сполук, які мають проти-герпесвірусну дію.
УО2004015416 стосується способів ідентифікації засобів, які мають протимікробну дію.
УМ003007946 стосується вторинних похідних 1,3-тіазол-5-іл сульфонаміда і їх застосування як противірусних засобів.
УО0076966 стосується похідних індолініламіда. рЕ19959958 стосується нових амідних похідних 2-уреїдо-тіазол-5--сульфонової кислоти, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо проти інфекцій простого герпесу. рЕ10210319 стосується нових похідних тіазол-5-сульфонаміда, які можуть застосовуватися для лікування вірусних інфекцій у людей і тварин, особливо інфекцій простого герпесу або цитомегаловіруса в людей.
РЕ10129717 стосується комбінованого препарату, який містить нуклеозидну сполуку й похідне 5-сульфоніл-2-фенілацетамідо-тіазола, який може застосовуватися в якості бо противірусного засобу, ефективного проти вірусів герпесу, особливо простого герпесу.
РЕ10129716 стосується комбінованого препарату, який може застосовуватися в якості противірусного засобу, ефективного проти вірусів герпесу, особливо простого герпесу, що містить ацетилсаліцилову кислоту й похідне 5-сульфоніл-2-фенілацетамідо-тіазола. рЕ10044358 стосується нових похідних тіазол-5-сульфонаміда, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо для боротьби з інфекцією простого герпесу. рЕ10044328 стосується нових похідних тіазол-5-сульфонаміда, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо для боротьби з інфекцією простого герпесу.
О0Е10039265 стосується нових похідних 2-ациламіно-5-аміносульфоніл-1,З-тіазола, які можуть застосовуватися в якості противірусних засобів, особливо для лікування або профілактики вірусних інфекцій простого герпесу.
НКР2О0О140352 стосується /М-(5-аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-|(4-(2- піридиніл)/феніл|ацетамід мезилат моногідрату.
УМО2006103011 і ЕР1865921 стосуються фармацевтичного препарату /- М-(5- (аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2-піридиніл)фенілі ацетаміда.
УМО2005075435 стосується сполук, що представляють собою модулятори АТФ-єднального касетного транспортера, які застосовують, серед іншого, у лікуванні кистозного фіброзу й хвороби Альцгеймера.
Таким чином, документи Кк! попереднього рівня техніки не охоплюють аміносульфонімідоїльні, метилсульфонімідоіїльні, метилсульфінільні, метилсульфанільні, метил-5-сульфінамоі!льні, ціаносульфамоільні, М-ціано-5-метил-сульфонімідоільні, 5- діамінофосфорильні похідні тіазолілацетамідної серії, а також похідні тіазолілацетамідної серії з фосфонамідною кислотою або фосфоновою кислотою. Таким чином, цей винахід є іноваційним, і описані в ньому нові сполуки демонструють відсутність або, щонайменше, значне зниження активності у відношенні нецільової карбоангідрази, при поліпшеній розчинності. Поліпшений фармакокінетичний профіль обраних сполук обумовлює істотну противірусну дію в ссавців, що підходить для клінічних випробувань на людях і застосування як лікарського засобу.
Докладний опис винаходу
Даний винахід стосується похідних тіазоліламіда, що мають загальну формулу (1): в! ву во і
ЖИ-х і) вл їі З вро Ге; А зо Кк їх енантіомера, діастереоїзомера, таутомера, М-оксиду, сольвату, готової форми й фармацевтично прийнятної солі, де
Х обраний з 8 8
Оу зма св осмвава све з в" з в" КУ вгв3 остов о сМмвава з см
З рю ї
Зосмвав' 7 смвова ве.
А" обраний з Н, атома галогену, Сз-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, галоген-Сз- в-циклоалкілу, -0-С1-в-алкілу, - О-галоген-С:-в-алкілу й -МН-Сі-в-алкілу;
Кт в": Кт ов": У, лвгв3 б оТОові2 5 тМмев2в3 и тмргро3 переважно за умови, що у випадку, якщо Х є один з ОК, аотмвав Тк: МКК, тоді К! не є атомом водню (Н);
Аг обраний з Н, -СМ, -Мог2, Сі-іо-алкілу, Со-о-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-то-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-юо-алкілен-(5-10--ленного гетероарила),
Со-іо-алкілен-(6-10--ленного арила), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарила), Со-о-алкілен-
ОВ", Со-ло-алкілен-Со2В", Со-о-алкілен-С(-О)МА "В, Со-о-алкілен-С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-
С(-О)МА"5о2ВЗ, Соло-алкілен-С(-5)МА'5о2В", Со-о-алкілен-С(-О)8", Со-ло-алкілен-С(-5)8",
Со-о-алкілен-5А", Со-о-алкілен-бохА"!З, Со-о-алкілен-5ОзА", Со-ло-алкілен-бо2МА Н2, Со-1о- алкілен-МА"С(-0)8", о Соло-алкілен-МА"С(-5)8", Со-о-алкілен-МА"Бо2А"З, / Со-о-алкілен-
МА"С(-О)МА" В", Со-о-алкілен-МА"С(-5)МАВ"2, Со-о-алкілен-МА"Зо2МА' В"2, Со-о-алкілен-
МА" В", де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщено 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксогрупи, СМ, -Мог2, ОВ", О-С2-в-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, атома галогену, бог", Фб(-О)МА"А, С(-О)МА 5ог2В", С/(-0О)8А", А", бохо", 50838", РІ-ОХОВ' 2, 5о2 МА! В, МА "С(-О)В", МА" бо2ВЗ, МА" С(-О)МА В, МА" бо2МВ В"2, Сзло-циклоалкілу, О-
Сз-о-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-ло-гетероциклоалкілу й МА" В'2;
ВЗ обраний з Н, С:-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, -0О-С:-в-алкілу, -О-галоген-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу й Сз-є-гетероциклоалкілу, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сч-3- алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу, СОН; або В: ї ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, де зазначений цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С1-з- алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, 5О2-Сі1-з-алкілу, СОН;
АВ" обраний з Н, Сі-в-алкілу, Сів-ацилу, Сг-в-алкенілу, Сзв-циклоалкілу й Сз-в- гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщено 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сч-з- алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу;
Вів її КЕ» і КУ незалежно обрані з Н, атома галогену, С:-в-алкілу, МНег, МНС: -в-алкілу, М(Ст-в- алкіл)г2, Сов-алкілен-С(-О)МН»; або 5 і К5 ії КУ ї КУ незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з О, 5 або М, де цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 502-С:-з-алкілу, СОН; або Ко ї К5 і К9 ї КУ незалежно разом із двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, де зазначений цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, ЗО2-Сі-з-алкілу,
СОН;
В' обраний з б-членного арилу й 5- або б-членного гетероарилу, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-4 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН,
Сі-в-алкілу, О-Сі-в-алкілу, Сзє-циклоалкілу, О-Сз.-циклоалкілу, Сз--гетероциклоалкілу, О-Сз-6- гетероциклоалкілу, ЗОу-С1-в-алкілу, СОН, С(-0)0-Сі.в-алкілу, 6-10-членного арилу, 5- або 10- членного гетероарилу, О-(6-10-членного арилу) і О-(5- або 10-членного гетероарилу), де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВ"З, СО28", МА "Ве, б(і-О)8"М, о б(-5)8", 0 Фб(-0О)МА"ЧА, 0 МА"'О(-О)МА"ЧА, 0 МА"ЧО(-О0)ОВ83, "С(-ОМА ТВ, б(-5ІМА" В, МА" С(-5)МА" В, МА" С(-5)ОВ83, "С(5МА" В; 50,-С:-в-алкілу, 5О,-галоген-
Сів-алкілу, ЗК", 5ОХВАЗ, 5038", 5О2МА В, МА" 5О»ВЗ, МА" ОМА" Ве;
А? обраний з Н, -СМ, -МО», Сі-о-алкілу, Сгло-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10-ч-ленного гетероарилу),
Со-іо-алкілен-(6-10--ленного арилу), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-
ОВ", Со-ло-алкілен-СО2В", Со-о-алкілен-С(-О)МА" В", Со-іо-алкілен(-5)МА!В"2, Со-о-алкілен- Ф(-0О)МА"5О2АЗ, Со-ло-алкілен-С(-5)МА"5О»А", Со-ло-алкілен-С(-О)А", Со-о-алкілен-С(-5)А,
Со-о-алкілен-5А", Со-о-алкілен-5ОХ-Н'З, Со-юо-алкілен-5ОзА", Со-о-алкілен-5О2МА В, Со-10- алкілен-МА"С(-О)А", | Соло-алкілен-МА"С(-5)8", Со-ло-алкілен-МА"5О2А", / Со-о-алкілен-
МА"С(-О)МА" А, 0 Соло-алкілен-МА"С(-5)МА" В, / Соло-алкілен--МА"-502-МА" В, 0 Со-о- алкілен-МА' "В", де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і бо гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксогрупи, СМ, -МО», ОВ", О-Сг2-в-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, атома галогену, СОВА", СОМА"А":, СОМА"5ОА", Сов", 5ОХВ", 5ОЗН, 0 РО(ОН)»,
ЗО2МА" В, МА"СОВ", МА"5О2А", МА"Л-СО-МА В, МА" -502-МА "В", Сз-о-циклоалкілу, О-
Сз-о-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу й МАЕ" В";
ВЗ обраний з Сі-іо-алкілу, Сго-о-алкенілу, Сг-о-алкинілу, Со-о-алкілен-Сз-о-циклоалкілу, Со-1о- алкілен-Сз-ло-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-(6-10- членного арилу), Со-о-алкілен-(6-10--ленного гетероарилу), Со-о-алкілен-ОВ", Со-о-алкілен-
СО»В", Со-ло-алкілен-С(-О)МА" В", Со-о-алкілен-С(-5)МА" В, Со-іо-алкілен-С(-0О)МА"5О»2В',
Со-о-алкілен-С(-5)МА" 5О2ВА", Со-о-алкілен-С(-О)А", Со-о-алкілен-С(-5)8, Со-о-алкілен-5 В,
Со-о-алкілен-5ОХА "З, Со-о-алкілен-5ОзА", Со-о-алкілен-5О2МА" В, Со-о-алкілен-МА С(-О)В8,
Со-о-алкілен-МА"С(-5)А", Со-о-алкілен-МА"5О»2В"З, Со-ло-алкілен-МА"С(-О)МА" А, 0 Со-1о- алкілен-МА""С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-МА"5О2МА" В, Соло-алкілен-МА"В":?, де алкіл, алкеніл, алкиніл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з оксогрупи, СМ, -МО»,
ОВ", 0 О-Сгов-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-Сів-алкілу, атома галогену, СО2В',
С(-О)МА" В, С(-0)МА" 5028", С(-0)8", 58", 5ОХА", 5ОЗА", РІ-ОХОВ")», 5О2МА В,
МА"С(-0О)А", МА"502Н8"З, МА"С(-О)МА" В, МА"5О2МА "В, Сз-ло-циклоалкілу, О-Сз-10- циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-ло-гетероциклоалкілу й МА" В";
В"? обраний з -СМ, ОН і -МО»;
А" незалежно обраний з Н, Сі-в-алкілу, Сов-алкілен-Сзло-циклоалкілу й Со-в-алкілен-Сз-10- гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл й гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1- б замісниками, незалежно обраними з групи, яка складається з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, МН»е, МН(Сз-з- алкіл), М(Сі-з-алкіл)», Сз-є-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкілу, 5О2-МНС:-з-алкілу,, 5О2-М(Сч-з3- алкіл)» і 502-С1-з-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з Е, ОН, оксогрупи, СНз, СНЕ» і СЕз;
В"? незалежно обраний з Н, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу й Сз-є-циклоалкілу; або К" ї К"2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з О, 5 або М,
Зо де цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, С:-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-Сч-3- алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О02-С1-з-алкілу, СОН;
АЗ незалежно обраний з Сі-в-алкілу, Сов-алкілен-Сзло-циклоалкілу й Сов-алкілен- Сз-10- гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл й гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1- 6 замісниками, незалежно обраними з групи, яка складається з атома галогена, -СМ, ОН, оксо- группи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, МН», МН(Сі-з-алкіл),
М(Сі-з-алкіл)», Сз--гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкілу, ЗО2-МНО:-з-алкілу,, 502-М(Сч-з-алкіл)» і
ЗО2-С1-з-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з Е, ОН, оксогрупи, СНз, СНЕ» і СЕз; п обрано з 0 і 1; х незалежно обрано з 1 і2; у незалежно обрано з3 0, 1 і 2; і де К' необов'язково з'єднаний з одним залишком, обраним з МК, ВУ, Н8, ВУ, ЩВ'о або І, утворюючи 5-8-членний гетероцикл, який необов'язково заміщено 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О02-С:-з-алкілу, СОН.
У контексті даного винаходу термін "С.і-іо-алкіл" означає насичений алкільний ланцюг, який містить 1-10 атомів вуглецю, який може бути лінійним або розгалуженим. Приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил,
БО гексил, гептил, октил, ноніл і децил. Кращим є "С:-в-алкіл", більш бажаним є "Сі-4-алкіл", найбільш бажаним є "С. -з-алкіл".
Термін "галоген-С:і-зо-алкіл" або "галоген-Сі-в-алкіл", відповідно, означає, що один або більше атомів водню в алкільному ланцюзі заміщені на атоми галогену, як описано нижче.
Кращим прикладом є утворення -СЕз групи.
Термін "Сг2-о-алкеніл" означає алкільний ланцюг, який містить 1-10 атомів вуглецю, який може бути лінійним або розгалуженим, що містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець- вуглець. Приклади включають етеніл, пропеніл, деценіл, 2-метиленгексил і (2Е, 4Е)-гекса-2,4- диеніл. Кращим є "Сг-в-алкеніл".
Термін "Сг2-о-алкиніл" означає алкільний ланцюг, який містить 1-10 атомів вуглецю, який бо може бути лінійним або розгалуженим, що містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-
вуглець. Приклади включають етиніл, пропиніл і дециніл. Кращим є "Сг-в-алкиніл".
Термін "Со-о-алкілен" означає, що відповідна група є двовалентною й з'єднує приєднаний залишок з іншою частиною молекули. Крім того, у контексті даного винаходу термін "Со-алкілен" означає зв'язок. Кращим є "Со-в-алкілен".
Сз-ло-циклоалкільна група або Сз-о-карбоцикл означає насичену або частково ненасичену моно-, бі-, спіро- або поліциклічну систему, яка містить 3-10 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, біцикло|2.2.2|октил, біцикло|2.2.1|гептил, адамантил і пентациклої|4.2.0.025.058.05Локтил.
Кращою є Сз.-в-циклоалкільна група. Більш переважною є циклопропільна група.
Сз-ло-гетероциклоалкільна група означає насичену або частково ненасичену 3-10-членну вуглецеву моно-, бі-, спіро- або поліциклічну систему, у якій 1, 2 або З атома вуглецю заміщено на 1, 2 або З гетероатоми, відповідно, де гетероатоми незалежно обрані з М, 0, 5, 5О і 50».
Приклади включають епоксидил, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, 1,4-диоксаніл, морфолініл, 4-хінуклідиніл, 1,4-дигідропіридиніл і
З,6б-дигідро-2Н-тіопіраніл. Сз-о-гетероциклоалкільна група може бути приєднана через атом вуглецю або атом азоту. Кращою є Сз-є-гетероциклоалкільна група. 5-10-членна моно- або біциклічна гетероароматична циклічна система (у тексті даної заявки також позначається як гетероарил), яка містить до 5 гетероатомів, означає моноциклічний гетероароматичний цикл, такий як піроліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, оксадіазоліл і тіадіазоліл. Кращими є 5-6- членні моноциклічні гетероароматичні цикли. Також даний термін означає біциклічну систему, у якій гетероатом (гетероатоми) можуть бути присутніми в одному або у двох циклах, включаючи атоми в голові моста. Приклади включають хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензодиоксаніл, бензофураніл, бензоксазоліл, індоліл, індолізиніл і піразоло|1,5-а|піримідиніл. Атом азоту або сірки в гетероарильній системі також може бути необов'язково окиснений до відповідного М-оксиду, 5-оксиду або 5, 5-діоксиду. Якщо не зазначене інше, гетероарильна система може бути приєднана через атом вуглецю або атом азоту. Приклади М-приєднаних гетероциклів представляють собою
І як Ж
МУ, М зо -игооь 6-10--ленна моно- або біциклічна ароматична система (у тексті даної заявки також позначається як арил) означає ароматичний вуглецевий цикл, такий як феніл або нафтил.
Кращими є 5-6-членні ароматичні цикли (арил), такі як, зокрема, феніл.
Термін "М-оксид" позначає сполуки, у яких атом азоту в гетероароматичній системі (переважно, піридиніл) окиснений. Такі сполуки можна одержувати відомим способом за допомогою введення в реакцію сполуки за даним винаходом (наприклад, з піридинільною групою) з Нг2О: або надкислотою в інертному розчиннику.
Атом галогену обраний з атома фтору, хлору, брому й йоду, переважні атом фтору й атом хлору.
Крім того, сполуки за даним винаходом частково піддані таутомеризму. Наприклад, якщо гетероароматична група, яка містить атом азоту в циклі, має замісник у вигляді гідрокси-групи на атомі вуглецю, сусідньому з атомом азоту, може виникнути таутомерія:
Ге) он
Л А
0-0
Сз-ло-циклоалкільна або Сз-іо-гетероциклоалкільна група може бути приєднана лінійно або спіроциклічно, наприклад, коли циклогексан заміщений гетероциклоалкільною оксетановою групою, можливе утворення наступних структур:
ст се і .
Кваліфікованому фахівцеві зрозуміло, що коли списки альтернативних замісників включають члени, які через їхню валентність або з інших причин не можуть застосовуватися для заміщення конкретної групи, передбачається, що даний список повинен бути прочитаний знаючим кваліфікованим фахівцем, як такий, що включає тільки ті члени зі списку, які підходять для заміщення конкретної групи.
Сполуки за даним винаходом можуть мати форму фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, отримані з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні основи або кислоти й органічні основи або кислоти. У випадку, коли сполуки за даним винаходом містять одну або більше кислотних або основних груп, цей винахід також включає їхні відповідні фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема, їх фармацевтично прийнятні солі. Таким чином, сполуки за даним винаходом, які містять кислотні групи, можна застосовувати відповідно до даного винаходу, наприклад, у вигляді солей лужних металів, солей луго-земельних металів або солей амонію. Більш конкретні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або аміачні солі або солі з органічними амінами, такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки за даним винаходом, які містять одну або більше основних груп, тобто груп, які можуть бути протоновані, можуть застосовуватися відповідно до даного винаходу у формі їх солей, що утворюються при додаванні неорганічних або органічних кислот. Приклади придатних кислот включають хлороводень, бромоводень, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталіндисульфокислоту, щавлеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, півалінову кислоту, диетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту й інші кислоти, відомі кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки. Якщо сполуки за даним винаходом
Зо одночасно містять кислотні й основні групи в молекулі, цей винахід також включає, крім зазначених сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвіттер-іони). Відповідні солі можна одержувати звичайними способами, відомими кваліфікованому фахівцеві в даній області техніки, наприклад, уведенням їх у реакцію з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику або в диспергуючому середовищі, або за допомогою аніонного обміну або катіонного обміну з іншими солями. Даний винахід також включає всі солі сполук за даним винаходом, які через низьку фізіологічну сумісність не підходять для безпосереднього застосування у фармацевтичних засобах, але які можна застосовувати, наприклад, у якості інтермедіатів для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично прийнятних солей.
Залежно від моделі заміщення, сполуки за даним винаходом можуть мати стереоізомерні форми, які або є дзеркальним відображенням один одного (енантіомери), або не є дзеркальним відображенням один одного (діастереоізомери). Даний винахід стосується як енантіомерів, так і діастереоізомерів і їх відповідних сумішей. Аналогічно діастереоїзомерам, рацемічні форми можна розділяти на стереоізомерно індивідуальні компоненти відомим способом.
В обсяг даного винаходу включені сполуки, які перетворюються в діючі речовини, які мають
Формули (І) і (ІІ), усередині організму (так звані проліки).
Даний винахід стосується, зокрема, наступних варіантів, здійснення:
Особливо переважний варіант винаходу стосується сполук, які мають наведену вище
Формулу (І) або наведену нижче Формулу (ІЇ), де
Х обраний із групи, яка складається з 8 8
Ме Ме о ума о, ве кате Змова ене і/або із групи, яка складається з
Кя в" Кт в" У, лвгв3 ж ж ж - ов? МВВ з 7мвгвЗ ; за умови, що В! не є атомом водню (Н); і/або із групи, яка складається з (6) (в) 5
З осМмвавЗ ф7све. 5 іде В", В, ВУ, ВУ, А», Не, ВУ, ВУ, В", ВА, ВУ, ВО, А", В", А, п, х і у мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті.
Ще більш переважний варіант здійснення даного винаходу стосується сполук, які мають наведену вище Формулу (І) або наведену нижче Формулу (ІЇ), де
Х обраний із групи, яка складається з 8 8 о мив і м бо смвав сво оман ве іде В", В, ВУ, ВУ, А», Не, ВУ, ВУ, В", ВА, ВУ, ВО, А", В", А, п, х і у мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті.
Інший особливо переважний варіант здійснення стосується сполук, які мають наведену вище Формулу (І), де
АВ" обраний з Сі-в-алкілу, Сі-є--ацилу, Сз---циклоалкілу й Сз-в-гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-
Сі-з-алкілу, О-галоген-С: з-алкілу;
Во ї КК, і 5 і КУнезалежно обрані з Н і С. -з-алкілу; або ЕК? і Кб ії ВУ і КУ незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з О, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, ОН, оксогрупи,
Ме(-Снз), ОмМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ»; або 5 і КУ, і Кб ії КУ незалежно разом із двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1
Зо або 2 гетероатома, обраних з О, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, ОН, оксогрупи,
Ме(-Снз), ОмМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ»;
В' обраний з б-членного арилу й 5- або б-членного гетероарилу, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз),
ОМе(-0О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ», і заміщені б--ленним арилом і 5- або б-членним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВ'З, бо", МАВ, С(-0)8", С(-5)8",
С(-О)МА "В, МА" С(-О)МА "В", МА" С(-0)ОВ, "С(О)МА В, С(-5)МА" В,
МА" Ф(-5)МА" В, МА" С(-5)О8'5, "С(5)МА В; 50у-С1-в-алкілу, ЗО,-галоген-Сі-в-алкілу, ЗК",
ЗОХАЗ, Оз", ОМА В: МА "ТЗОВ, МА "ЗО МА В; і де інші замісники мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті.
В іншому кращому варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, К" обраний з Сів-алкілу, Сів-ацилу, Сзв-циклоалкілу й Сз-в- гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сч-3- алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С.1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, ЕК" обраний з Сі-з-алкілу й галоген-С.-з-алкілу.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЕ" обраний з Ме(-СНЗз).
В альтернативному переважному варіанті здійснення в комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КЗ і Ке, і Б» і КУ незалежно обрані з Н, атома галогену, Сч- в-алкілу, МН», МНС -в-алкілу, М(С-в-алкіл)2, Сов-алкілен-С(-О)МН»;
або Ко ії б, ії КУ ї КУ незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обрані з 0, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-3- алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, ЗО2-С1-з-алкілу, СОН; або з і ВУ, і 25 ї ЕУ незалежно разом із двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить 1 або 2 гетероатома, обраних з 0, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, ЗО2-С1-з-алкілу,
Сон.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, ЕК? і Ке, і КУ і КУ незалежно обрані з Н, С:-з-алкілу й галоген-Сі-з- алкілу.
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, Р і Р, і КЕ» ії КУ представляють собою атоми водню.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, Б' обраний з б-членного арилу й 5- або 6- членного гетероарилу, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-4 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, Сіі-в-алкілу, О-С:-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О-Сз-6є-циклоалкілу, Сз--гетероциклоалкілу, О-Сз--гетероциклоалкілу, ЗО,у-С1-6- алкілу, СОН, С(-0)0-С:.-в-алкілу, 6-10-членного арилу, 5- або 10-членного гетероарилу, О-(6- 10-ч-ленний арил) і О-(5- або 10-ч-ленний гетероарил), де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ. ОВ бо", МА", С(-0)8", б(-5)8", С(-О)МА "В,
МА" С(-О)МА В, МА" С(-0)ОВ88, "С(О)МА В, С(-5)МА" В, МА" Ф(-5)МА В,
МА" С(-5)0О8"3, "С(-5)МА "В; 5ОУ-Сі-в-алкілу, ЗО,-галоген-С:і-в-алкілу, ЗК", 5ОХА"З, 5ОзВА,
ЗО2МА" В, МА" ЗО», МА" ОМА В,
У більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або
Зо нижче варіантів здійснення, В" обраний з б-членного арила й 5- або б-членного гетероарила, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ», і заміщені б--ленним арилом і 5- або б--ленним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВЗ, бО2вВ", МА"А, С(-О)В8, зЗ5 0 Фб(-5)8", Фб(-О)МА" В, МА ЛО(-О)МА"А, МА"ТО(-О)ОВ83, "С(ОМА"ТА, б(-5)МА "В,
МА"О(-5)МА "В, МА" О(-5)0О85, "С(-5)МА" В2; 50ОУ-С1-в-алкілу, ЗОу-галоген-Сі-в-алкілу, ЗК,
ЗОХАЗ, Оз", ОМА В: МА "ТЗОВ, МА "ТЗО2МА В,
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, В" обраний з б-ч-ленного арила й 5- або б-членного гетероарила, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ», і заміщені б--ленним арилом і 5- або б--ленним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ».
Особливо переважні сполуки, які мають Формулу (І) за будь-яким з описаних вище варіантів здійснення, де КК" є феніл, необов'язково заміщений 1-4 замісниками (КУ), які незалежно мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті для можливих замісників К", і які представлені Формулою (ІЇ) в! ду дуо 1.
Мих) жи й МО 5 2 до В ви (8-4
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, К/ обраний з фенілу, який необов'язково заміщений 1-3 замісниками, незалежно обраними з Е, СІ, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:»,
і заміщений б-членним арилом і 5- або б-членним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно обраними з Е, СІ, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-
СнНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОС».
У ще більш переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, В" обраний із групи, яка складається з
Е а х А А щ
ФО ФІ ФІ
Е Е с с У і с переважно з
Е
Ф сі ще.
І Фі
Е й у,
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, у Формулі (І) група в во ях сю
КО да обрана із групи, яка складається з
Е сі Ф Ф
Фе Ї Фо мА Ав мА |, |, | і то
Е й ме ;» переважно з
Е
Ф сі а
М о (Фе о - Е р
М л, М з, а |.
Переважні сполуки за даним винаходом представлені також наступними Формулами (Па), (ПБ) ї (Пс):
сте ! -й и ЩІ Бонн На ката шкнх, шен, щи і ра те р: М т 5 ( )
Е ою х (І
Е «в (ПЬ) б р5 |! ек ві й | в! чо
М (в) у їх
Х (Пс «Хв Ше) б р5 !
Кк ві де інші замісники мають значення, зазначені в будь-якому з варіантів здійснення, описаних у даному тексті, і де Ех позначає 1-4 замісників (ЕХ), які незалежно мають значення, зазначені в будь-якому з описаних у даному тексті варіантів здійснення для можливих замісників КК", переважно 1-4 замісників Ех незалежно обрані з Н, Е, СІ, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз,
ОСНЕ:» і ОСЕ:.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, у Формулі (І) або (ІІ) група
Х обрана із групи, яка складається з чу ло чу ве З, ве осмвав осмвгва, ве.
А' незалежно обраний з С|і-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу й циклопропілу, більш переважно КК! є Ме(-СнНз).
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, у Формулі (І) або (ІІ) група
З ле З ве ра ра
Х обрана з з тмвгвЗ і зве і
А! незалежно обраний з Н, атома галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, Сз--циклоалкілу, галоген-Сз-є-циклоалкілу, -0-С1-6-алкілу, - О-галоген-С:-в-алкілу й -МН-Сі.в-алкілу.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, КК? і БЕЗ незалежно обрані з Н, С:-з-алкілу, галоген-С1і-з-алкілу, -О-Сі-з-алкілу, - О-фтор-Сіз-алкілу, Сзеє-циклоалкілу й /Сз-6- гетероциклоалкілу, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5
Ко) замісниками, незалежно обраними з Е, СІ, ОН, оксогрупи, Ме(-СНз), СНЕ» і СЕз; або 2 ї ЕЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленний цикл, який містить атоми вуглецю й необов'язково містить один гетероатом, обраний з 0, 5 або М, при цьому цикл не заміщений або заміщений 1-4 замісниками, незалежно обраними із групи, яка складається з Е, СІ, ОН, оксогрупи, Ме(-СНз), СНЕ» і СЕз;
В? обраний з Н, -СМ, -МО», ОН, Сі-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, фтор-С:-з-алкілу й О-фтор- Сі-з- алкілу,
А? обраний з Сі-з-алкілу, т-бутилу, фтор-С:і-з-алкілу, циклопропілу, фтор- Сі-з-алкіл- циклопропілу, -Сз-о-гетероциклоалкілу;
В"? обраний з -СМ, ОН, і -МО»; і
В"? незалежно обраний з Н, Ме(-СНз) і ЕК-СНо-СН5).
Крім того, у будь-якому з описаних вище або нижче варіантів здійснення замісники можуть окремо або в комбінації один з одним мати наступні значення:
В: ї ЕЗ можуть бути незалежно обрані з Н, Ме(-СНз), ЕК-СНе-СНз), -СН2СНгОН і -СНаСН»ев.
В? ії ЕЗ можуть бути Н.
АВ? може бути обраний з Н, -СМ, -МО», ОН, Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, фтор-С:і-з-алкілу й О- фтор-Сі-з-алкілу.
В? може бути обраний з Н, -СМ, -МО», ОН, Ме(-СНз), ЕК-СНе-СНз), ОМе (-О-СН3з) і ОЕЦ-О-
СН-СН).
В? може бути обраний з Н і СМ.
А? може бути обраний з Сі-з-алкілу, фтор-Сі-з-алкілу, циклопропілу й -Сз-10- гетероциклоалкілу.
В? може бути обраний з Ме(-СНз), ЕК-СН»-СНз), СНЕ», СЕз, циклопропілу й оксетану.
АВ? може бути Ме(-СН»з) або циклопропілом.
В? може бути Ме(-СНаз).
В"? може бути обраний з -СМ, ОН, і -МО».
ВО може бути -СМ.
В"? може бути незалежно обраний з Н, Ме(-СНЗз) і ЕК-СН»-СН3);
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, у Формулі (І) або (Ії) за даним винаходом група в'
І ло» й 5 обрана з
І
І У 8-Мн м-к 9 м- 9 ри М о
Дон ражеь 5
ТВО ВМ ; І 9) М о М о о)
М ПІ Ії М - зач ра Ж х РАМН Ж іх ем СМ еВ оно 78 м, 4780 М, УВО,
М (о) а 785 Мем. переважно зазначена група обрана з
М КТ М О Мн М Ко, М о х і ущ 87 АХ х щи АХ х в м іх р-он Ж р-он липи ан нни асист о ге, о
Я А дн рак х х 78 мн ВХ 78500 Мнсм.
В іншому альтернативному переважному варіанті здійснення, у комбінації з будь-яким з описаних вище або нижче варіантів здійснення, п обрано з 0 і 1, переважно п рівний 0.
Особливо переважні сполуки за даним винаходом представлені наступними формулами:
Е Е а о м 9) а О м о ра Го ра, й З МН й З МН в) о / з / з
Е Е
(6) М о МН | (Ф) М о
Е ФІ та Е Жов
М" 5 МН» М" 5 х
Е Е
8 ; Ф о м-н о м-н вид сок
Е
Е
Оля і о);
От 8 добова т З он
Е Е
8 о с о (6) М в) М 1 йон 15
Я З мн, я З мн,
Е Е
Ф о м-о9к Ф о мМ-9 лак Щ Го раже ч 8 хх я З МН-СМ
«і і о о є) о) і з му і ак т З Мн я 5 Мн о) є) /, /, і «і
М о Дон м о пу т 5 Мне й 5 х с т
У ї щі БУ 49
М о му М о 0-Х Мн вид ве.
А Мт хх 74
Ге) М іх б с і; Ло» че о
Ії АХ М 9 р й. он й 58 Он і
У є) з ге)
М о м М о мМ
Хо й
М775 мн, МС мн, «і і о - й о До дло м о о
М: В М" 00 Мнсм
І | ; при цьому переважні наступні сполуки:
Е Е в о мМ в) а о м о пу Е Щі пи т З Мн я 5 Мн о) (с) /, г,
Е Е о о мМ-о0 о о м в,
Па фе б. т 5 МН» т 5 х
Е Е сі : сі о М м- ОО М о МН в а Щі 5.
Е Ще ня х Е ня х
Е Е с о сі о
М во во: й 5 он й З мн
Е Е сі о Ф о
Хі» дуое т З Мн. й З х « -
М о м о б
Е МОЗ Мн
Ф о м-0о0
Е Ф рак Й
М/о з МН-СМ (о) | , 7, чо о ; 2 у ле я З Мн й
М ГФ) ДІ МН в) М" мн, / | , 4 й що о м о що Ом ж
У у т 5 х я 5 Х
«і «г се о
М о мМ-о М о м о рак йон я 5 х т 5 ОН
Ф « - в) КУ 0)
М Ге) ра М о ран х х
МОЗ мн, М'З мн, з | з «і і се чо " о М лох м о ра й вх т 5 МнсМм і ; більш переважні наступні сполуки:
Е Е
Ф о мМ-9 Ф о мМ-09 аж що До»
Й в ХХ ч З МН» і о о
М о Дон М о Дан я 5 Х т 5 Мне
Е
Золя ді у
Е Ї З МН і 7 "6 щх (в) ХХ «-
М | 5-МН «Хв А ; і найбільш переважні наступні сполука:
Е Е
8 о 8 о
Дія ДУ» т 5 х й З Мне
Ф Ф о с
М о Дон М о Дан
М З х М 5 Мне рі
Інший аспект даного винаходу стосується сполук за будь-яким з описаних вище варіантів здійснення для застосування як лікарського засобу.
Зокрема, цей винахід стосується застосування описаних сполук у лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями.
Більш конкретно, даний винахід стосується застосування описаних сполук у лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу.
В іншому аспекті, цей винахід стосується застосування описаних сполук у лікуванні або профілактиці нейродегенеративних захворювань, викликаних вірусами, таких як, зокрема, хвороба Альцгеймера.
В іншому аспекті, цей винахід стосується застосування описаних сполук у лікуванні й профілактиці герпетичних інфекцій, зокрема, інфекцій простого герпесу, у пацієнтів із проявами герпесу на губах, генітального герпесу й обумовленого герпесом кератиту, хвороби
Альцгеймера, енцефаліту, пневмонії, гепатиту; у пацієнтів з подавленим імунітетом, таких як пацієнти зі СНІД, пацієнти з раковими захворюваннями, пацієнти з генетичним імунодефіцитом, пацієнти після трансплантацій; немовлята й діти; у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, для пригнічення рецидивів (супресивна терапія); у пацієнтів, зокрема, у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, резистентних до нуклеозидної противірусної терапії, такої як терапія ацикловіром, пенцикловіром, фамцикловіром, ганцикловіром, валацикловіром.
В іншому аспекті, цей винахід стосується описаних сполук, які мають ІСво значенням (НеМ- 1//его) в іп міго аналізі активності й селективності НЗМ-1 на клітинах Мего, описаному в
Прикладах у даному винаході, переважно нижче 100 мкМ, більш переважно ІСзхо нижче 10 мкМ і, зокрема, особливо переважно ІСзо нижче 1 мкМ.
В іншому аспекті, цей винахід стосується описаних сполук, які мають значенням ЕОбзо у тваринній моделі іп мімо, описаній в Прикладах у даному винаході, переважно менше 10 мг/кг для ВПГ-1, більш переважно менше 5 мг/кг для ВПГ-1, і, зокрема, особливо переважно менше 2 мг/кг для ВПГ-1.
В іншому аспекті, цей винахід стосується описаних сполук, які відрізняються відсутністю або зменшеним інгібуванням карбоангідрази, зокрема, інгібуванням карбоангідрази ! і/або карбоангідрази І. У контексті даного винаходу, відсутність або зменшення інгібування карбоангідрази, зокрема, визначають за значеннями ІСвхо (інгібуюча концентрація) у тесті активності карбоангідрази ЇЇ згідно з роботою В. Іуег евї аї. У. Віотої. Зсгеєп. 2006, 11:782 і/або в тесті активності карбоангідрази І згідно з роботою А. К. Каїгй2Ку еї а). У. Мед. Спет. 1987, 30:2058, що становлять ІСво » 2.0 мкМ, переважно » 3.0 мкМ, більш переважно » 5.0 мкМ. Ще більш переважно, відсутність або зменшення інгібування карбоангідрази в контексті даного винаходу, зокрема, визначають за значеннями ІСбво (інгібуюча концентрація) в аналізі активності людської карбоангідрази ІЇ, докладно описаному в Прикладах у даному винаході, що становлять
ІСво » 2.0 мкМ, переважно » 3.0 мкМ, більш переважно » 5.0 мкМ.
Сполуки за даним винаходом призначені для застосування в профілактиці й лікуванні відповідних порушень і захворювань у людей і тварин.
Відповідно, даний винахід стосується застосування описаних у даному тексті сполук для приготування лікарського засобу.
Крім того, цей винахід стосується способу лікування захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями, такого як захворювання або порушення, пов'язане з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу, а також способу лікування нейродегенеративних захворювань, викликаних вірусами, таких як, зокрема, хвороба Альцгеймера, при цьому зазначені способи включають уведення людині або тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості описаної в даному тексті сполуки або композиції, яка містить зазначені сполуки.
На практиці, застосовувані сполуки за даним винаходом можна комбінувати в якості діючої речовини в однорідній суміші з фармацевтичним носієм відповідно до традиційних методик приготування фармацевтичних препаратів. Носій може мати велику кількість форм, залежно від типу готової форми для введення, наприклад, пероральні або парентеральні (включаючи внутрішньовенні). При готуванні композицій для пероральної лікарської форми можна застосовувати будь-який зі звичайних фармацевтичних компонентів, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти, віддушки, консерванти, барвники й т.п. у випадку рідких пероральних готових форм, таких як, наприклад, суспензії, еліксири й розчини; або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, змащуючі засоби, зв'язуючі засоби, розпушувачі й так далі у випадку твердих пероральних готових форм, таких як, наприклад, порошки, тверді й м'які капсули й таблетки, при цьому тверді пероральні готові форми більш переважні, ніж рідкі готові форми.
Через легкість їх уведення, таблетки й капсули є найбільш переважною пероральною одиничною дозованою формою, і в їхньому випадку, мабуть, застосовують тверді фармацевтичні носії. За необхідності, на таблетки можна наносити покриття із застосуванням стандартних водних або безводних методик. Такі композиції й готові форми повинні містити щонайменше 0.1 95 діючої речовини. Процентний вміст діючої речовини в таких композиціях, зрозуміло, може варіюватися й може становити від близько 2 95 до близько 60 95 від ваги одиничної дозованої форми. Кількість діючої речовини в таких терапевтично придатних композиціях достатня для створення ефективного дозування. Діючі речовини також можна вводити інтраназально, у вигляді, наприклад, рідких крапель або спреїв, або у вигляді очних крапель.
Таблетки, пігулки, капсули й т.п. також можуть містити зв'язувальну речовину, таку як трагакантова камедь, камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, такі як дикальцій фосфат; розпушувач, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; змащувальна речовина, таке як стеарат магнію; і підсолоджувач, такий як сахароза, лактоза або сахарин. Коли одинична дозована форма є капсулою, вона, крім речовин описаного вище типу, може містити рідкий носій, такий як жирна олія.
Різні інші речовини можна застосовувати в якості покриттів або для зміни фізичної форми лікарського препарату. Наприклад, таблетки можна покривати шелаком, цукром або двома цими речовинами. Сироп або еліксир може містити, крім діючої речовини, сахарозу в якості підсолоджувача, метил- і пропілпарабени в якості консервантів, барвник і ароматизатор, такий як вишневий або апельсиновий ароматизатор.
Сполуки, застосовувані за даним винаходом, також можна вводити парентерально. Розчини або суспензії цих діючих речовин можна готувати у воді, при належному змішуванні з поверхнево-активною речовиною, такою як гідрокси-пропілцелюлоза. Дисперсії можна готувати в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах у оліях. Для стандартних умов зберігання й застосування, дані готові форми містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного застосування, включають стерильні водяні розчини або дисперсії, і стерильні порошки для приготування стерильних розчинів або дисперсій безпосередньо перед ін'єкцією. У всіх випадках, лікарська форма повинна бути стерильною й повинна бути текучою в такому ступені, щоб забезпечити легке введення через шприц. Вона повинна бути стійка в умовах виробництва й зберігання й повинна бути захищена від забруднюючого впливу мікроорганізмів, таких як бактерії й гриби. Носій може бути розчинник або диспергуюче середовище, яке містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їхні придатні суміші, і рослинні олії.
Можна застосовувати будь-який придатний спосіб уведення для забезпечення ссавця, особливо людини, ефективним дозуванням сполуки за даним винаходом. Наприклад, можна застосовувати пероральне, ректальне, місцеве, парентеральне (включаючи внутрішньовенне), очне, інгаляційне, назальне введення й т.п. Дозовані форми включають таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі й т.п. Переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально або у вигляді очних крапель, більш переважно сполуки за даним винаходом вводять перорально.
Ефективне застосовуване дозування діючої речовини може варіюватися залежно від конкретної застосовуваної сполуки, способу введення, патологічного стану, що потребує бо лікування, і його тяжкості. Таке дозування легко може визначити кваліфікований фахівець у даній області.
Сполуки за даним винаходом також можна комбінувати з іншими діючими речовинами, зокрема, з однією або більше діючими речовинами, що виявляють сприятливу дію в лікуванні будь-якого з порушень або захворювань, описаних у даному тексті. Зокрема, сполуки за даним винаходом скомбіновані в композиції щонайменше з однією іншою діючою речовиною, ефективною у лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини), переважно захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу, і, таким чином, у результаті здійснюється так звана комбінована терапія. Щонайменше одна інша діюча речовина, ефективна в лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини), переважно обрана із групи, яка складається з нуклеозидних лікарських засобів, таких як ацикловір, валацикловір, пенцикловір, ганцикловір, фамцикловір і трифлуридин, а також таких сполук, як фомкарнет і цидофовір.
Відповідно, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить одну або більше описаних у даному тексті сполук і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або наповнювач і/або щонайменше одну іншу діючу речовину, ефективну в лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини).
Експериментальна частина
Сполуки за даним винаходом можна одержувати комбінацією способів, відомих у даній області, включаючи методики, описані нижче на Схемах 1-ПІ.
Синтез кислотного білдинг-блоку КСВ) СА»в!еСООН можна здійснювати як описано в
УМО2001/47904 і вводити його в реакцію комбінації з придатним тіазольним білдинг-блоком. Для одержання диалкіл фосфоната Іа, 5-незаміщений тіазол (ХАН) можна вводити в реакцію з
Мип(ОАс)з-2 НгО і диалкіл фосфітом. Диалкіл фосфонат Іа омилюють, використовуючи, наприклад, ТМ5Вг, одержуючи фосфонову кислоту Іб, як зображено на Схемі І. Одержання фосфонамідів можна здійснювати обробкою фосфонової кислоти ІБ оксалілхлоридом і потім потрібною кількістю аміаку (К2 ії ЕЗ-Н), первинних і вторинних амінів. Цільові сполуки Іс іа можна розділити хроматографічно. Уведення придатних заміщених сульфонамідів (Х-502МН2В'О) можна здійснювати алкілюванням відомого первинного сульфонаміда (Х-502МНг) за допомогою галогенід-«В'Є (наприклад, бромціан) або реакцією відомого сульфонілхлоридного інтермедіата (Х-50О2СІ) з придатним аміном (наприклад, МН2гОН, МНС).
В"? це не Н
В": це не Н
В! В В
Я Маса, 7 4 пе й : вик ЩО в пимнн вик зр од вк тв ЗВ он що де ре ВК зтонеН ре ре де й В ді
ГЕ: : їв ж зт нен с: Оосди МН зкодеє ОХ ! , в'я Ж В | Кк ! КЕ збу сонне нн НО щи ши кол нн од о а ав и М Не ВК МО мед що во де | що їх а Ів
Е
Схема
Реакція комбінації кислотного білдинг-блоку КСВ) СВАяНяСООН з тіазолом, який містить 5-сульфокислотний замісник, дає інтермедіат Іа (Схема Ії), який можна перетворити в сульфонілхлорид Па обробкою оксалілхлоридом. Реакція отриманого інтермедіата з МНКЗ2ВЗ і трифенілфосфіном дає цільову сполуку Іс, яку на фінальній стадії можна окиснити наприклад, трет-бутилгіпохлоритом у присутності МН2АУ?, одержуючи цільову сполуку 4. Альтернативний спосіб одержання похідних Іа із застосуванням доступних сульфонамідів описаний у роботі У. СПеп єї ак (850 Аймапсез 2015, 5, 4171) і здійснюється через нуклеофільне заміщення сульфонімідоїлхлориду, отриманого іп 5йи, різними амінами. Додаткові способи одержання похідних Па описані в роботах Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2013, 52, 9399 і Спеттеаспет 2013, 8, утворення аміду в І в ши ил подив й я
Е! ою М ву он Гей в й М В її в г як І м КЗ мисна те Я КЗ ще й а
В ра Яд в Я я с пбразованне 4 акмида і ! - ВООСІ, затем МНОМВ в но -- о
М з Мо о в" як ОН ща М ж дове й що сон . й лені з ке в й (З а, Гей о - Ех мА
Кк Мо што ав
Ве
Кк На
Схема ІІ окиснення, наприклад, пероксимоно-сульфатом калію утворення аміду
Реакція комбінації кислотного білдинг-блоку В'ЄСВАУ ВУ) СА»ВЯСООНн з алкілтіо-заміщеним тіазолом дає інтермедіат Ша (Схема І), який можна окиснити до алкілсульфінільного похідного
ІБ. Також, окиснення інтермедіата Ша азидним похідним МзАЗ? і ГеСі» дає сульфінімідоїльне похідне Пс, яке можна далі окиснити, наприклад, за допомогою МаІО4/ВисСіз, одержуючи сульфонімідоїльне похідне Ша. У випадку, коли КЗ є ціано-група, можна також застосовувати альтернативний спосіб (НЯМСОМ, РИКОАс)2г, потім тСРВА), описаний у роботі 5. у). Рак еї аї. (Спеттеєаснет 2013, 8, 217). щі опразо- В окиспенне напоимер в цу до -й т бание вошве ш-й з пероксимона- 7 м ря знида ОО Оу ОМ дтьфатомкалня де дес Мб и аа М шен НИ ДИ ДН В поросі м | Я 8
Ав НМ ВИ од м' а тб яру з яв І. ворде і би МОЗ о во ВО ща В Во во Івь
МОН сюжой Кесі; т в! в вве О М-У ООМб маюряись воно му бе мо ши вн о п ОД У дн с ее шк ж вт Ж Во в
КК я в КА я що
Схема ІІ
У всіх випадках, К-, ВЗ або КВ можуть служити захисною групою, і цей захист можна знімати, наприклад, як описано в книзі Сгеепе"5 Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпезів (ІЗВМ: 978-1-118- 05748-3).
На схемах реакції замісники мають значення, зазначені в даному винаході.
Абревіатури
НРМОС - гідроксипропілметилцелюлоза
ДМФА - диметилформамід
ДХМ - дихлорметан
ТГФ - тетрагідрофуран
Зо РЕ - петролейний ефір
ДМСО - диметилсульфоксид
НАТИ-1-(біс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазоло І4,5-5|піридиній 3З-оксид гексафторфосфат
ВІ - кімнатна температура
ТФОК - трифтороцтова кислота
ТМ5 - триметилсиліл
ЕОСУНСЇІ-1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиїмід гідрохлорид
ТВОМ5СЇ - тре-бутилдиметилсиліл хлорид
Експериментальна частина
Приклад 1: 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл)-4-іл)-М-(5-(М-(4-метоксибензил)сульфінамоїл)-4- метилтіазол-2-іл)у-М-метилацетамід ї
Е ва (6) 5
ЩФ Б-о 1 й і:
Стадія 1: 4-метил-2-метиламіно-тіазол-5-сульфонова кислота (Ра)
Шик чу д 50 8
Ра но о
Метил-(4-метил-тіазол-2-іл)-амін (3.84 г, 30 ммоль) додавали в хлорсульфонову кислоту (6.0 мл, 90 ммоль) при охолодженні на крижаній лазні. Отриману суміш перемішували протягом ночі, виливали на лід, нейтралізовували б н. розчином Маон і випарювали досуха. Отриманий залишок екстрагували гарячим ЕН, і отриманий екстракт упарювали досуха, одержуючи інтермедіат Ра (2.73 г, 44 95).
Стадія 2: 2-(2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)у-М-метилацетамідо)-4-метилтіазол-5- сульфонова кислота (Р1Б)
М
Е й в) 54 (А со
РТЬ но о
Е
Розчин сульфонової кислоти Ра (2.73 г, 13 ммоль) і М-метилморфоліну (3.3 мл, 30 ммоль) у
ДМФА (5 мл) охолоджували до 0 "С і додавали крижаний розчин 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл/|-4- іл)оцтової кислоти (2.48 г, 10 ммоль; УМО 2003/000259), ЕОС-НСЇІ (2.11 г, 11 ммоль) і НОВІ (1.49 г, 11 ммоль) у ДМФА (7 мл). Отриману суміш доводили до кімнатної температури, перемішували
Зо протягом ночі й виливали в Е2О. Отриманий осад відокремлювали центрифугуванням і промивали ЕО, розбавляли невеликою кількістю ТГФ і охолоджували протягом ночі.
Отриманий осад РІБ відокремлювали центрифугуванням і використовували далі без подальшого очищення.
Стадія 3: 2-(2-(2',5'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метилацетамідо)-4-метитіазол-5-сульфоніл хлорид (Ріс)
М
Е й г.
Ще що
Ріс со
Е
Суспензію сульфонової кислоти РІ1Б (374 мг, 854 мкмоль) у сухому ТГФ (5 мл) перемішували над молекулярними ситами протягом 1 години, потім молекулярні сита відокремлювали, і отриманий розчин охолоджували до -20 "С. Потім додавали оксалілхлорид (220 мкл, 2.56 ммоль) і 2 краплі ДМФА. Отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин, потім додавали ще оксалілхлорид (220 мкл, 2.56 ммоль) і 1 краплю ДМФА. Отриману суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин, упарювали, розчиняли в Е(ОАс і промивали водяним розчином КНегРОх (1М) і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50х» і упарювали, одержуючи інтермедіат Ріс (167 мг, 43 Об).
Стадія 4: 2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-(5-(М-(4-метоксибензил)сульфінамоїл)-4- метилтіазол-2-іл)-М-метилацетамід (1)
Розчин сульфонілхлорида Ріс (167 мг, 366 мкмоль) у ДХМ (2.5 мл) охолоджували до -20 "С, потім додавали МЕЇз (102 мкл, 732 мкмоль) і охолоджений розчин РРІз (86 мг, 329 мкмоль) і п- метоксибензил аміну (72 мкл, 549 мкмоль) у ДХМ (0.8 мл). Отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин при 0 С і протягом 1 години за кімнатної температури, після чого розбавляли петролейним ефіром (40 мл). Отриманий осад розчиняли в ДХМ (2 мл) і знову осаджували додаванням Еб2О (25 мл). Надосадовий розчин упарювали досуха, і залишок використовували без подальшого очищення. М5 знайдене: 542.3 МАНІ".
Приклад 2: 2-І4--2,5-дифторфеніл)феніл/|-М-(5-((4-метоксибензил)аміно|сульфонімідоїл|-4- метил-тіазол-2-іл|-М-метил-ацетамід м
Е зе о 5-0
Ф ко
НМ
Розчин сполуки 1 (приблизно 90 мкмоль) у сухому ТГФф (1.5 мл) охолоджували до -20 "С.
Потім додавали трет-бутилгіпохлорит у сухому ТГФ (100 мкл), отриманий розчин перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С, гасили додаванням МНЗ (0.5 М розчин у ТГФ; 810 мкл, 405 мкмоль), перемішували протягом 1 години при 0 "С і осаджували додаванням петролейного ефіру (30 мл). Отриманий сирий продукт 2 використовували без подальшого очищення в наступній стадії.
Приклад 3: 2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-сульфамімідоїлтіазол-2- іл)уацетамід
М
Е зе" б Бій
Фі х / М к! нм о
Е
У розчин п-метоксибензилсульфонімідаміда 2 (приблизно 40 мкмоль) в МесмМ (0.5 мл) додавали розчин церій(ІМ)-амоній нітрату (110 мг, 200 мкмоль) у воді (100 мкл), і отриманий розчин перемішували за кімнатної температури протягом 10 хв. Органічний шар відокремлювали, а водний шар знову екстрагували ацетонітрилом. Об'єднані органічні шари розбавляли водою до співвідношення Месм/НгО-7:1 і очищали методом ВЕРХ, одержуючи цільовий продукт 3.1 Н-ЯМР (СОСІз-СОз00, 300 МГц) 6: 7.58-7.54 (м, ЗН), 7.37 (д, 2Н), 7.17-7.06 (м, ЗН), 4.17 (с, 2Н), 3.79 (с, ЗН), 2.63 (с, ЗН). М5 знайдене: 437 |М'-НІ".
Альтернативно, сполуку із Прикладу З можна одержувати в такий спосіб:
Стадія 1: М-(5-(М-(трет-бутилдиметилсиліл)усульфамоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2',5'-дифтор-
П,1-біфеніл|-4-іл)у-М-метилацетамід (За)
М
Е ЗАЙ
Ф х
За нм о
Е -
У розчин 2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-сульфамоїлтіазол-2- іл)яацетаміда (250 мг, 572 мкмоль; отриманий як описано в УУО2001/47904) у ДМФА (3 мл) додавали Ман (1.14 ммоль, 46 мг; 60 Уо-на суспензія в мінеральній олії), і отриману суміш перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури. Після додавання триетиламіну (2.86 ммоль, 399 мкл) реакційну суміш охолоджували до -20 "С, додавали охолоджений (- 20 "С) розчин ТВОМ5СЇ (2.,86 ммоль, 429 мг) у сухому ТГФ (1 мл) і продовжували перемішування протягом 60 год. за кімнатної температури. Отриману суміш виливали у воду й двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали двічі водою, двічі насиченим водяним розчином Мансо»з, один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5Ох, фільтрували й упарювали досуха. Отриманий сирий інтермедіат За використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 2-(25'-дифтор-біфеніл-4-іл)-М-(5-сульфінімідамідо-4-метил-тіазол-2-іл|-М-метил ацетамід (Приклад 3)
У розчин інтермедіата За (близько 286 мкмоль) у ДХМ (3 мл) додавали триетиламін (1.43 ммоль, 200 мкл), ії суміш охолоджували до -20 "С. Потім додавали охолоджений (- 20 "С) розчин трифенілфосфіндихлорида (572 мкмоль, 191 мг) у ДХМ (600 мкл). Перемішування продовжували протягом 2.5 год. за кімнатної температури, і отриману суміш виливали в суміш 25 Уо-ного МНз (водяний розчин) і ТГФф (1:2, об./об., 30 мл) при охолодженні льодом. Органічну фазу відокремлювали й розбавляли етилацетатом. Водну фазу екстрагували етилацетатом, і органічні фази поєднували, промивали водою, двічі ТМ розчином КНБЗО», один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О:4, фільтрували й упарювали досуха. Сирий
Зо продукт розчиняли в ДХМ (1 мл) і осаджували додаванням петролейного ефіру. Отриманий осад розчиняли в ДХМ (1 мл) і осаджували додаванням ЕСО, одержуючи цільовий продукт З (79 мг, 50 9о за дві стадії).
Приклад 3-1: М-метил-М-(4-метил-5-сульфамімідоїлтіазол-2-іл)-2-(4-(піридин-2- іл)уфеніл)ацетамід що / с в) 54
М нм7б МН» 3-1 о
Приклад 3-1 одержували за методикою, що застосовувалася для синтезу сполуки із
Прикладу 3, з використанням (4-піридин-2-іл-феніл)оцтової кислоти. "Н'ЯМР (СОСІз--СОзО00, 300
МГц) 6: 8.68-8.67 (с, 1Н), 8.06-8.04 (с, 1Н), 7.95-7.93 (м, ЗН), 7.67-7.46 (м, АН), 4.24 (с, 2Н), 3.83 (с, ЗН), 2.65 (с, ЗН). М5 знайдене: 402 МАНІ", 201,5 (Маг НІ.
Приклад 4: 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(метилсульфініл)тіазол- 2-іллуацетамід
М
Е зе" г
С - 4
Е
Стадія 1: М, 4-диметил-5-(метилтіо)тіазол-2-амін (Рада) пи 0
Рада 5 /
У розчин 5-бром-М, 4-диметилтіазол-2-аміну (2.06 г, 9.95 ммоль) в МеонН (20 мл) повільно при охолодженні льодом додавали розчин МазМе (1.74 г, 24.9 ммоль) в Меон (15 мл).
Отриману суміш нагрівали до 60"С і перемішували протягом 2 годин, упарювали й суспендували в МесмМ. Після центрифугування відокремлювали надосадовий розчин і упарювали. Отриману тверду речовину суспендували в ЕСО і центрифугували, одержуючи інтермедіат Рада.
Інші сполуки можна одержувати, застосовуючи Мабз-7, де 7 обраний із групи, яка складається 3 Сі-з-алкілу, т-бутилу, фтор-Сі-з-алкілу, циклопропілу, фтор-С:-з-алкіл- циклопропілу, -Сз-о-гетероциклоалкілу.
Стадія 2: 2-(2',5'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(метилтіо)тіазол-2- іл)уацетамід (РАБ)
М
Е й
ГО
Ф : /
РАБ
Е
Розчин аміну Р4а (994 мг; 5.71 ммоль) і СІРЕА (1.89 мл, 11.4 ммоль) у ДМФА (3 мл) охолоджували до -20 "С, потім додавали охолоджений розчин 2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4- іл)уоцтової кислоти (1.56 г, 6.28 ммоль; УМО 2003/000259) і НАТИи (2.39 г, 6.28 ммоль) у ДМФА (5 мл), отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі, виливали у воду й екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (2х) і насиченим розчином МанНсСо»з, сушили над Маг2505, упарювали й очищали методом колоночної хроматографії (РЕ/ДХМ - від 1:0 до 1:1), одержуючи інтермедіат Р4Бб (625
МГ, 27 У).
Стадія 3: 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(метилсульфініл)тіазол-2-
Зо іл)яацетамід (4)
Розчин інтермедіата РАБ (1.4 г, 3.46 ммоль) в Меон (35 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали пероксимоносульфат калію (1.09 г, 1.77 ммоль) у воді (18 мл), і отриманий розчин перемішували протягом 20 хв. при 0 "С, гасили насиченим розчином Маг252Оз і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали водою (2х) і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг2505, упарювали й очищали методом колоночної хроматографії (РЕ/ДХМ/МеОНн-1:0:0, потім 1:1:0, потім 0:19:1), одержуючи цільову сполуку 4 (419 мг, 29 96). /Н-
ЯМР (СОСІЗ, 250 МГц) 6: 7.57-7.53 (м, 2Н), 7.37 (д, 2Н), 7.17-6.98 (м, ЗН), 4.09 (с, 2Н), 3.75 (с,
ЗН), 2.96 (с, ЗН), 2.51 (с, ЗН). М5 знайдене: 421.3 МАНІ", 841.5 (2МАНЕ.
Приклад 5: 2-(2,5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метил-М-(1,1- диметилетокси)карбоніл) сульфінімідоїл)тіазол-2-іл)уацетамід й
Е за в) 54 о 5-М
Ф й
Е 5 (
Розчин сполуки Р4бБ (197 мг, 390 мкмоль) і трет-бутил азидоформіата (277 мг, 1.95 ммоль) у сухому, дегазованому ДХМ (1.5 мл) охолоджували до -20"С в атмосфері аргону. Потім додавали безводний ГРесСіг (49 мг, 390 мкмоль), отриманий розчин доводили до кімнатної температури й перемішували протягом 4 год., розбавляли водою й екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О і упарювали, одержуючи цільову сполуку 5. М5 знайдене: 520.4 |МаНІ".
Приклад 6: 2-(2,5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5-метил-М-(1,1- диметилетокси)карбоніл) сульфонімідоїл)тіазол-2-іл)яуацетамід й
М
Е -е
Що в) 1/7 о
Ф ді ля (в) 6
Е
У розчин сполуки 5 (100 мг, 193 мкмоль) у ТГФ (10 мл) додавали розчин МаїЇОх (206 мг, 963 мкмоль) у воді (З мл) і розчин гідрату хлориду рутенію(І!) у воді (330 мкл). Через 5 хвилин отриману суміш розбавляли водою й етилацетатом і екстрагували етилацетатом (Зх).
Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Ма»5О»4, упарювали й очищали методом ВЕРХ, одержуючи цільову сполуку 6.
Приклад 7. 2-(2,5'-дифтор-(1,1-біфеніл)-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-(5- метилсульфонімідоїл)тіазол-2-іл)луацетамід
М
Е за" 5 Б
Фі 5 /7о 7
Е
У розчин сполуки 6 у ДХМ додавали 50 95-ний водяний розчин ТФОК при -20 "С, отриману суміш перемішували протягом 1 год. за кімнатної температури, упарювали й ліофілізували з розчину в суміші трет-»ВИОН/Н2О (4:1), одержуючи цільову сполуку 7.1 Н-ЯМР (СОСІз, 400 МГц) б: 7.56-7.53 (м, 2Н), 7.36 (д, 2Н), 7.18-6.95 (м, ЗН), 4.08 (с, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 2.95 (с, ЗН), 2.51 (с,
ЗН). М5 знайдене: 436.3 |М'-НІ".
Приклад та: М-(5-(циклопропілсульфонімідоїл)-4-метил-тіазол-2-іл|-2-(4-(2,5-
Зо дифторфеніл)феніл|-М-метил-ацетамід
Аналогічним способом можна одержувати сполуку Приклад 7а, застосовуючи Ма5-7, де 27 є циклопропіл:
Е
Оля ді (о;
Хот
Е М Мн та
Приклад тр: М-(5-(циклопропілсульфонімідоїл)-4-метил и тіазол-2-іл|-М-метил-2-І4-(2- піридил)феніл|ацетамід я (е)
М | З-МН
ГА о)
Приклад 75 можна одержувати аналогічно Прикладу 7а, застосовуючи придатні білдинг- блоки.
Приклад 8: Диметил (2-(2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метилацетамідо)-4-метилтіазол-
Б-іл)уфосфонат й
Е за" г
Фе м д.втО от 8 -
Е
Стадія 1: 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метилтіазол-2-іл)ацетамід (Рва)
М
Е 5- о 8-7
Рва
Е
Розчин 2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)уоцтової кислоти (648 мг, 2.61 ммоль; УМО 2003/000259), ЕОС-НСЇІ (510 мг, 2.61 ммоль) і НОВІ (320 мг, 2.37 ммоль) у ДМФА (1.6 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали охолоджений розчин М, 4-диметилтіазол-2-аміну (304 мг, 2.37 ммоль) і М-метилморфоліну (235 мкл, 2.61 ммоль) у ДМФА (1.6 мл). Отриману суміш доводили до кімнатної температури й перемішували протягом ночі, виливали у воду й екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим розчином
Мансо:з і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг5Ох і упарювали, одержуючи інтермедіат Рва (677 мг, 72 Об).
Стадія 2: Диметил (2-(2-(2',5'-дифтор-(1,1-біфеніл|-4-іл)-М-метилацетамідо)-4-метилтіазол-5- іл/уфосфонат (8)
У розчин інтермедіата Рва (670 мг, 1.85 ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (25 мл) додавали
Зо Мп(ОАс)зг2НгО (1.49 г, 5.55 ммоль), і отриману суміш нагрівали до 80 "С. Потім додавали диметилфосфіт (327 мкл, 2.78 ммоль). Через 1.5 години додавали ще Мп(ОАс)з"2НгО (0.75 г) і диметилфосфіт (218 мкл). Через 1.5 години реакційну суміш охолоджували, виливали у воду й екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим розчином Мансоз (2х) і насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О», упарювали й очищали методом колоночної хроматографії (ДХМ/Меон - від 1:0 до 25:1), одержуючи цільову сполуку 8 (539 мг). М5 знайдене: 467.4 |М'-НІ", 933.6 (2М.АНГ.
Приклад 9: (2-(2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)у-М-метилацетамідо)-4-метилтіазол-5- іл)уфосфонова кислота
М
Е АЙ ге -0 р-
НОТУ
9 он
Е
Складний ефір 8 (539 мг) розчиняли в МесмМ і охолоджували до -20 "С, потім додавали
ТМ5Вг (1.5 мл), і отриману суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі.
Додавали ще ТМ5ВГг (1.5 мл), і суміш перемішували при 45 "С протягом 2 годин, виливали в крижаний ЕТОН, упарювали й послідовно упарювали разом з ЕН, трет-«ВІОН і ЕСБО.
Ліофілізація із трет-ВИОН дала тверду цільову сполуку 9 (620 мг). "Н'ЯМР (бОгО/ТГФ-ав/Ссорзоо, 250 МГц) 6: 7.53-7.49 (м, 2Н), 7.36 (д, 2Н), 7.22-7.00 (м, ЗН), 4.11 (с, 2Н), 3.70 (с, ЗН), 2.47 (д, ЗН).
М5 знайдене: 439.2 |МАНІ", 877.4 (2М.АНІ..
Приклад 10 і Приклад 11: п-(2-(2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-"М-метилацетамідо)-4- метилтіазол-б5-іл)у фосфонамідна кислота (10) ї М-(5-(диамінофосфорил)-4-метилтіазол-2-іл)-2- (2,5'-дифтор-(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метилацетамід ! !
Е за Е зе фі (в) 5 (в) 5 -0 -0 р р
НМ ЩФ НМ Х
10 он 11 Мне
Е Е
Розчин сполуки 9 (240 мг, 548 мкмоль) у сухому ТГФ (8 мл) охолоджували до 0 "С, потім додавали оксалілхлорид (71 мкл, 822 мкмоль) і одну краплю ДМФА, перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і потім протягом 2 годин за кімнатної температури. Потім додавали ще оксалілхлорид (71 мкл, 822 мкмоль) і дві краплі ДМФА, упарювали й два рази співупарювали із
ТІФ. Отриману тверду речовину розчиняли в ТГФ, охолоджували до -20 "С і гасили 12 95-ним водяним розчином МНз. Через 20 хв. додавали ЕАс. Органічну фазу нейтралізовували бн. розчином НСІ і екстрагували етилацетатом (2х). Об'єднаний органічний шар промивали водою й насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О4, упарювали й очищали методом
ВЕРХ (НгО/АСМ--0.1 96 ТФОК - від 1:0 до 0:1), одержуючи суміш цільової сполуки 10 (17 95 за
УФ) і цільової сполуки 11 (82 9о за УФ). Моноамід 10, М5 знайдене: 437.4 |М.-НІ", 873.5 (2М-АНІ"; диамід 11, М5 знайдене: 438.4 МАНІ», 875.3 (2М.АНІ.
Приклад 12: М-(5-(М-ціаносульфамоїл)-4-метилтіазол-2-іл)-2-(2",5'-дифтор-(1,1-біфеніл|)-4-іл)-
М-метилацетамід м
Е зе"
ГО-
Ф 58 12 МН
Е Мо
Розчин 2-(2',5'-дифтор-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-М-метил-М-(4-метил-5-сульфамоїлтіазол-2- іллуацетаміду (200 мг, 458 мкмоль; отриманий як описано в ММО2001/47904) у сухому ДМФА (2 мл) перемішували з Ман (916 мкмоль, 37 мг 60 Фо-ної суспензії в мінеральній олії) протягом 1 год. за кімнатної температури. Додавали триєтиламін (4.6 ммоль, 641 мкл) і охолоджували до - 20 "С. При охолодженні на крижаній лазні краплями додавали бромціан (2.3 ммоль, 242 мг) у сухому ДМФА (2 мл), отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 16 год. Суміш виливали у воду й двічі екстрагували етилацетатом.
Об'єднану органічну фазу промивали двічі 1М розчином КНБЗО», насиченим розчином Мансоз, водою, насиченим розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О»4, фільтрували й упарювали.
Продукт розчиняли в ТГФ (2 мл) і осаджували додаванням ЕСО (приблизно 20 мл), очищали методом ВЕРХ, одержуючи цільовий продукт 12 (38 мг, 18 95). М5 знайдене: 463.2 МАНІ", 925.4 (егМАну.
Приклад 13: М-(5-(М-ціано-5-метил-сульфінімідоїл)-4-метил-тіазол-2-іл|-2-І4-(2,5- дифторфеніл)феніл|-М-метил-ацетамід
М
Е в
Г-
Фі в-
МС-М 13
Е
Інтермедіат РАБ (250 мг, 619 мкмоль) і ціанамід (2 1.24 ммоль, 52 мг) розчиняли в МмескМм (З мл) ії охолоджували до -20 "С. Додавали охолоджений (-20 "С) розчин РПКОАс)2 (219 мг, 681 мкмоль) в МесмМ (5 мл). Отриманий розчин повільно нагрівали до кімнатної температури й перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Продукт осаджували додаванням
ЕгО (приблизно 30 мл) і залишали при -20"С на ніч. Отриманий осад відокремлювали центрифугуванням і промивали діетиловим ефіром. Отриманий осад містить продукт із чистотою приблизно 85 95. Осад суспендували в ацетонітрилі (0.5 мл) і двічі відокремлювали центрифугуванням, одержуючи цільовий продукт 13 (98 мг, 35 95). "Н'ЯМР (СОСІз--СОзО0р, 300
МГц) 6: 7.56 (м, 2Н), 7.40 (м, 2Н), 7.16-7.04 (м, ЗН), 4.17 (с, 2Н), 3.82-3.81 (м, ЗН), 3.21 (м, ЗН), 2.59-2.58 (м, ЗН). М5 знайдене: 445.3 МАНІ", 889.4 (2М-АНІ".
Приклад 14: М-(5-(М-ціано-5-метил-сульфінімідоїл)-4-метил-тіазол-2-іл|-2-І4-(2,5- дифторфеніл)феніл|-М-метил-ацетамід
М
Е за (в) 5-4
МО. 285--
Щ м"? 14 о
Е
Сполуку із Прикладу 13 (18 мг, 40 мкмоль) розчиняли в ТГФ (1.5 мл). За кімнатної температури додавали розчин МаїЇОх (48 мг, 224 мкмоль) в НгО (800 мкл) і КисСіз-Н2гО (5.4 мг, 26 мкмоль) в Н2гО (300 мкл), і отриману суміш інтенсивно перемішували. Через 5 хв. знову
Ко) додавали 1 мл ТГФ, 48 мг МаЇОх, розчиненого в 800 мкл НО, і 5,4 мг Кисіз х Н2О, розчиненого в 300 мкл НгО. Реакцію зупиняли через 15 хв. (виливаючи в суміш вода/Е(Ас). Продукт двічі екстрагували ефіром, органічну фазу промивали водою (2х), насиченим розчином Масі, сушили над Ма»5О:, фільтрували й упарювали досуха. Продукт очищали методом препаративної оберненофазної ВЕРХ. Вихід сполуки 14 становив 12 мг (26 мкмоль; 65 95). "Н'ЯМР (СОСІ», 300
МГц) 6: 7.57-7.54 (д, 2Н), 7.37 (м, 2Н), 7.14-7.01 (м, ЗН), 4.11 (с, 2Н), 3.77 (м, ЗН), 3.40 (м, ЗН), 2.66 (м, ЗН). М5 знайдено 461.2 МАНІ", 921.4 (2МАНІ:.
Біологічні тести
Сполуки, які мають загальну Формулу (І) і Формулу (ІІ) за даним винаходом, демонструють несподіваний спектр дії. Вони не тільки мають противірусну дію, особливо проти представників групи вірусів герпесу, зокрема проти вірусу простого герпесу (ВПГ, Н5М), але також характеризуються поліпшеною розчинністю й меншою активністю у відношенні карбоангідрази.
Такі характеристики даних сполук приводять до поліпшеного фармакокінетичного профілю й, як наслідок, до високої противірусної активності іп мімо. Тому дані сполуки можуть застосовуватися для лікування й профілактики порушень, викликаних вірусами, особливо вірусами герпесу, зокрема порушень, викликаних вірусами простого герпесу.
Сполуки, які мають загальну Формулу (І) і Формулу (ІІ) за даним винаходом, демонструють неочікувано знижену активність у відношенні карбоангідрази.
Таким чином, дані сполуки не мають нецільової активності або мають щонайменше знижену нецільову активність, зокрема характеризуються відсутністю побічних ефектів або зниженими побічними ефектами, викликаними карбоангідразною активністю, такими як уротеліальна гіперплазія або диуретична фармакологічна активність (5. Юигапа-Самадпа єї аї. Рипа. Аррі.
Б Тохісої. 1992, 18:137).
Підвищена розчинність полегшує введення даних сполук до складу препаратів, поліпшує
АОМЕ характеристики, і особливо сприятлива для приготування препаратів для внутрішньовенного введення.
Розчинність у воді (РВ5, рН 7.4) визначали в ЕЄигоїїп5, Сегер, Рапіарз» згідно з роботою С. А.
Ііріп5кКі єї аІ. Аду. Огид Оєї. Нем. 1997, 463.
Активність іп міго
Віруси й клітини:
Вірус простого герпесу НМ (НБМ-1 Уу/аїкі, НОМ-1Е, НБЗМУ-2 МБ5, клінічні ізоляти НМ і резистентні штами НЗМ) вирощували на клітинах Мего (АТС СС -81) у наступних умовах: клітини вирощували в середовищі М199 (5 95 фетальна бичача сироватка, 2 мМ глютамін, 100
МО/мл пеніцилін, 100 мкг/мл стрептоміцин) у флаконах для клітинних культур при 37 "Сі 5 95
Со». Клітини розділяли двічі на тиждень (1:4). Для інфікування середовище видаляли, клітини промивали розчином Хенкса, обробляли розчином 0.05 95 трипсину, 0.02 95 ЕДТА й інкубували із щільністю 4х105 клітин/мл в описаних вище умовах 24 години. Середовище видаляли й додавали розчин вірусу із множинністю зараження «0.05 в обсязі 2 мл на 175 см? поверхні.
Інфіковані клітини інкубували при 37 "С, 595 СО протягом 1 години, потім доводили обсяг середовища до 50 мл на 175 см? флакона. Через З дні після інфікування в культурах були видні явні ознаки цитопатичного ефекту. Вірус вивільняли за допомогою дворазового заморожування (-80 "С) і відтавання (37 "С) інфікованих культур. Залишки клітин видаляли центрифугуванням (3009, 10 хв., 4 "С) і заморожували надосадовий розчин у вигляді аліквотних проб при -80 "С.
Титр вірусу визначали за допомогою аналізу бляшкоутворення. Із цією метою висівали клітини Мего в 24-ямкові планшети із щільністю 4х107 клітин на лунку й після 24 годин інкубування (37 "С, 5 95 СО2) інфікували додаванням 100 мкл інокулята (розведення (від 10-- до 10-12) стокового вірусного розчину). Через 1 годину після інфікування видаляли середовище й
Зо покривали клітини додаванням 1 мл покривного поживного середовища (0.5 96 метилцелюлоза, 0.22 95 бікарбонат натрію, 2 мМ глютамін, 100 МО/мл пеніцилін, 100 мкг/мл стрептоміцин, 5 95 фетальної бичачої сироватки в мін мальному живильному середовищі Ігла із сіллю Ерла) і інкубували З дні в клітинному інкубаторі (37 "С, 595 СбО»2). Потім фіксували клітини 4 95-ним формаліном протягом 1 години, промивали водою, забарвлювали барвником Гімза протягом 30 хвилин, потім промивали й сушили. Визначаючи кількість бляшок, оцінювали титр вірусу.
Стокові розчини, застосовувані для експериментів, мали титр від 1х10»/мл до 1х108/мл.
Противірусну активність оцінювали із застосуванням запатентованої (ОЕ10235967 і
УМО2004/015416) і згодом опублікованої методики аналізу активності й селективності (о.
Кіеутапп еї аїЇ. 9. Віотої. бсгееп. 2004; 9:578) в 96- або 384-ямкових мікропланшетах, використовуючи різні лінії клітин нейронного, лімфоїдного й епітеліального походження, такі як, наприклад, Мего (клітини нирки африканської зеленої мавпи), МЕРЕ (мишачі ембріональні фібробласти), НЕГЕ (ембріональні фібробласти людини), МТ2 (лінія нейронних клітин людини) або дигКкаї (лінія лімфоїдних Т-клітин людини). Нижче описані відповідні деталі експериментів зі згаданого вище патенту й публікації для оцінки противірусної активності сполук за даним винаходом.
Вплив сполук на поширення цитопатогенного ефекту визначали в порівнянні із сполукою порівняння - натрію ацикловіром (Зовіракс"М), схваленим для клінічного застосування засобом хіміотерапії герпесу.
Сполуки (50 мМ стоковий розчин у ДМСО) досліджували на мікропланшетах (наприклад, на 9б-ямкових плоскодонних мікропланшетах для культур клітин) при фінальній концентрації від 250 до 0.5 мкМ або, у випадку сполук із сильною противірусною дією, від 250 до 0.5 нМ в 2-4 повторностях (від 4 до 2 речовин на планшеті). Також оцінювали токсичний і цитостатичний ефекти або випадання сполук в осад. Після належного розведення сполук (1:2) на мікропланшеті у відповідному середовищі (100 мкл), додавали суспензію клітин (50 мкл, 1х107 клітин на лунку), таких як, наприклад, клітини Мего, в М199 (середовище 199 з 5 95 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глютамін і, необов'язково, 100 МО/мл пеніцилін ії 100 мкг/мл стрептоміцин) або клітин МЕЕ або НЕГЕ в ЕМЕМ (мінімальне поживн середовище Ігла з 10 95 фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глютамін і, необов'язково, 100 МО/мл пеніцилін і 100 мкг/мл стрептоміцин), або МТ2- і УигКаї клітин в ОМЕМ ((4.5 мг/л глюкоза плюс піридоксин) з 10 95 бо фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глютамін, 1 мМ піруват натрію, замінні амінокислоти й,
необов'язково, 100 МО/мл пеніцилін і 100 мкг/мл стрептоміцин) у кожну лунку, і клітини в потрібних лунках інфікували відповідною кількістю вірусу (Н5М-1 або НЗУ-2, із множинністю зараження 0.0025 для клітин Мего, НЕГ Е їі МЕРК, і множинністю зараження 0.1 для клітин МТ2 і
УигКка). Потім планшети інкубували при 37 "С в СО» інкубаторі клітин (5 95 СО») кілька днів.
Після цього часу "газон" клітин, наприклад клітин Мего, у контрольних вірусних зразках, які не містять випробуваних сполук, який бере початок з 25 центрів зараження, повністю зруйнований або лізований внаслідок цитопатогенного ефекту (ЦПЕ) вірусів герпесу (100 95 ЦПЕ). Планшети спочатку оцінювали візуально за допомогою мікроскопа й потім аналізували із застосуванням флуоресціюючого барвника. У цією метою надосадовий розчин із усіх лунок відсмоктували, і лунки заповнювали додаванням 250 мкл РВЗ (фосфатно-сольовий буфер) промивного розчину.
Потім відсмоктували РВ5 і додавали в усі лунки 200 мкл розчину флуоресціюючого барвника (флуоресцеїну діацетат, 10 мкг/мл в РВ5). Після 30-90 хвилин інкубування, планшети зчитували у флуоресцентному детекторі при довжині хвилі збудливого світла 485 нм і довжині хвилі світла, що випускається, 538 нм. ІСво - це напівмаксимальна інтенсивність флуоресценції щодо незараженого клітинного контролю (значення 100 95). Значення ІСво |90| (заражені вірусом клітини з додаванням сполуки мінус заражені вірусом клітини без додавання сполуки) поділені на (контрольний зразок заражених клітин з додаванням Зовіракса мінус заражені клітини без додавання сполук) х 100) можна також зіставити з контрольним зразком, який містить придатну активну сполуку (див. опис аналізу: заражені клітини в присутності придатних концентрацій противірусної сполуки, такої як, наприклад 20 мкМ Зовіракс). Цей контрольний зразок з активною сполукою досягає значень інтенсивності флуоресценції приблизно 85-100 95 щодо незараженого контрольного зразка клітин. Результати для деяких сполук узагальнені нижче в таблиці 1:
Таблиця 1 заражені НЗМ-1 заражені Н5М-2 АСУ -резистентні) 77779 .| 2г5лобмкм | 25-лобмкМ | 25-лобмкМм
Перевага віддається противірусним сполукам за даним винаходом, у яких значення ІСво (НБУ-1/Уего) в описаному вище аналізі активності й селективності переважно нижче 100 мкм, більш переважно нижче 10 мкМ, і особливо переважно нижче 1 мкМ.
Сполуки за даним винаходом, таким чином, є активними сполуками, які можна застосовувати для лікування й профілактики порушень, викликаних вірусами, зокрема вірусами герпесу, і особливо вірусами простого герпесу.
Зненацька було виявлено, що також і проміжні сполуки з описаних у даному тексті способів одержання проявляють гарну активність і застосовність за заявленими показниками. Відповідно, даний винахід стосується також проміжних сполук, описаних у даному тексті, а також відповідного медичного застосування таких проміжних сполук, які демонструють гарну активність і застосовність за зазначеними показниками.
Приклади областей показань, які заслуговують згадування: 1) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у пацієнтів із проявами герпесу на губах, генітального герпесу й обумовленого герпесом кератиту, хвороби
Альцгеймера, енцефаліту, пневмонії, гепатиту і т.д. 2) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у пацієнтів з подавленим імунітетом (наприклад, пацієнти зі СНІД, пацієнти з раковими захворюваннями, пацієнти з генетичним імунодефіцитом, пацієнти після трансплантацій).
З) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у немовлят і дітей. 4) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у герпес- позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, для пригнічення рецидивів (супресивна терапія). 5) Лікування й профілактика інфекцій герпесу, зокрема інфекцій простого герпесу, у герпес- позитивних пацієнтів, зокрема, у пацієнтів із простим герпесом, резистентних до нуклеозидної противірусної терапії, такої як терапія ацикловіром, пенцикловіром, фамцикловіром, ганцикловіром, валацикловіром і т.д.
Зо Активність карбоангідрази
Активність карбоангідрази ЇЇ ї її пригнічення оцінювали згідно з роботою К. Іуег еї аї. 9.
Віотої. б5стеєп. 2006, 11:782 або, у випадку карбоангідрази І, згідно з роботою А. В. КаїпАКу єї а. У. Мед. Спет. 1987, 30:2058, на людському вихідному матеріалі.
Нижче описана методика визначення ферментативної активності карбоангідрази за кімнатної температури методом з рН індикатором: 1 мкл інгібітору (50 мМ стоковий розчин у ДМСО) розбавляли до фінальної тестованої концентрації в діапазоні від 100 мкМ до 1 нМ (або 1 мкл води в контрольних зразках) і інкубували 2 хвилини з 0.5-2 ФО людської карбоангідрази І (180 Ед/мг) в 400 мкл води й 200 мкл розчину індикатору фенолового червоного (20 мг/л). Ферментативна одиниця (ФО) - це кількість, яка подвоює швидкість, спостережувану без каталізатора. Реакцію гідратації ініціювали додаванням 100 мкл 0.5М бікарбонатного буфера (0.3М МагСОз; 0.2М Мансоз) і наступним додаванням СО» через голку (0.7х30 мм; 22Ох1.25)5 у розчин для проведення аналізу, зі швидкістю 10 мл газу на хвилину. Засікали час до зміни кольору (рН 7.2) за допомогою мікрохронометра або секундоміра.
Відсоток пригнічення обчислювали в такий спосіб: (час до зміни кольору без ферменту - час до зміни кольору з ферментом і інгібітором) / (час
Зо до зміни кольору без ферменту - час до зміни кольору з ферментом).
Значення ІСво (інгібуюча концентрація) означає мольну кількість інгібітору, яка знижує ФО- активність у тест-системі на 50 Об.
В описаній тест-системі виявили відсутність пригнічення карбоангідрази або зменшене пригнічення карбоангідрази у випадку Прикладу 3, і, на відміну від нього, Приклад 87 (МО2001/047904) продемонстрував пригнічення карбоангідрази з діапазоном ІСвзо 1-3 мкМ.
Результати наведені нижче в таблиці 2:
Таблиця 2
ІСво (мКкМ)
Розчинність у воді (РВ5, рН 7.4)
Вимірювання розчинності у воді проводили згідно з роботою І іріп5кКі, С.А. еї аї. (1997), Аду.
Огид Ое1!. Вем., 46: 3-26. Необхідна інформація з літератури наведена нижче.
Розчинність у воді (мкМ колба, що струшується, 24 години інкубування, кімнатна температура) для сполуки (10 мМ стоковий розчин у ДМСО) визначали за допомогою порівняння площі основного піка (ВЕРХ-ОМ/Л/ІЗ) у каліброваному стандарті (200 мкМ), що містить органічний розчинник (метанол/вода, 60/40, об/0б), із площею відповідного піка в буферному зразку (РВ5, рН 7.4). Крім того, визначали хроматографічну чистоту (95) як співвідношення площі основного піка до загальної площі піків у ВЕРХ-хроматограмі каліброваного стандарту.
У водній тест-системі для оцінки розчинності була виявлена значно збільшена розчинність (щонайменше на порядок) для Прикладу 3, у порівнянні із Прикладом 87 (М/О2001/047904).
Отримані результати наведені нижче в таблиці 3:
Таблиця З
Розчинність (мкМ|) Довжина хвилі Хроматографічна
Приклад (РВ5, рН 7.4, тестована етектора (нм чистота (96) концентрація 200 мкм) д Р Й 28Ї7111111111111вбе11111111171111112601111111111991
Порівн. приклад 87
Активність іп мімо
Фармакокінетика
Параметри фармакокінетики визначали для сполуки із Прикладу З на самцях мишей лінії
С57ВІ/6) при внутрішньовенному уведенні (і.м.) у дозуванні 5 мг/кг (5 96 ДМСО в гетерологічній плазмі, 2,5 мл/кг) і при пероральному уведенні (р.о) у дозуванні 10 мг/кг (ДМСО/ 0,5 95 НРМС
Зо (5:95), 5 мл/кг). Максимальна концентрація в плазмі крові при дозуванні 10 мг/кг (р.о.) досягала 13,9 мкМ (Скмакс) через 1 годину (їмакс) після введення. Кінцевий період напіввиведення становить - 3.5 години при пероральному уведенні в дозуванні 10 мг/кг, і відповідна біодоступність становить 94 95. Були виявлені значні концентрації в мозку мишей (2-3 мкМ, 1000 нг сполуки на грам мозку) через 6 годин після перорального введення в дозуванні 10 мг/кг.
Тваринна модель
Експерименти на тваринах проводили згідно патенту УМО2001/047904 або наступним публікаціям (Ц. А. К. Веїх еї аї. Апіїтістор. Адепів СпетоїНег. 2002; 46:1766 або б. Ківутапп еї а! Маї. Мей. 2002;8:392). Нижче описані деталі експерименту із зазначеного вище патенту й публікації з оцінки противірусної активності сполук за даним винаходом іп мімо (тваринні моделі).
Тварини:
Самки мишей б-тижневого віку, лінії ВА. В/АВот, придбані в комерційного постачальника.
Зараження:
Тварин піддавали анестезії диетиловим ефіром у закритій скляній посудині. 50 мкл розведення стокового вірус-утримуючого розчину (інфікуюча доза 5 х 103 БУО
(бляшкоутворюючі одиниці)) уводили в ніс приспаних тварин за допомогою піпетки. В 90-100 95 тварин така інфікуюча доза викликає загибель внаслідок системної інфекції з вираженими симптомами в респіраторній і центральній нервовій системі, у середньому протягом 5-8 днів.
Тестування й оцінка:
Через 6 годин після зараження тваринам уводили сполуку в дозуванні 0.1-150 мг/кг маси тіла, З рази на добу в 7.00, 14.00 і 19.00, або 2 рази на добу в 7.00 і 19.00, або один раз на добу в 13.00, протягом 5 днів. Сполуки були розчинені в ДМСО й ресуспендовані в 0,5 Уо-ному розчині НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза) у воді або РВ5 (ДМСО/О,5 95 НРМС (макс. 5:95 в ідеалі 1,5 96 ДМСО, 0,5 95 НРМС у воді або РВ5)). Після останнього введення продовжували відслідковувати стан тварин і фіксували час смерті.
Порівняння кривих виживання показало для сполуки із Прикладу 3, наприклад, значення
ЕОво менше 10 мг/кг для НеМ-1, де ЕЮво означає, що 50 956 заражених тварин виживало при такому дозуванні.
Нові діючі речовини можна відомим чином увести до складу загальновідомих готових форм, таких як таблетки, каплети, покриті цукром таблетки, пігулки, гранули, аерозолі, сиропи, застосовуючи фармацевтично прийнятні носії й розчинники. Терапевтично активна сполука в будь-якому випадку повинна бути присутня у концентрації приблизно від 0,1 до 99 95 від загальної ваги суміші, тобто в кількості, достатній для забезпечення цільового режиму дозування.
Препарати готують, наприклад, за допомогою розведення діючих речовин розчинниками й/лабо допоміжними речовинами, за необхідності із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, і за можливості, наприклад, якщо розріджувачем є вода, із застосуванням придатних органічних розчинників як допоміжних розчинників.
Уведення здійснюють звичайним способом, переважно перорально, парентерально або місцево, зокрема сублінгвально або внутрішньовенно.
У випадку парентерального введення, можна застосовувати розчини діючих речовин, приготовлених у придатних рідких носіях.
У цілому, було підтверджено, що у випадку внутрішньовенного введення переважно застосовувати кількості приблизно від 0,001 до 20 мг/кг, переважно приблизно від 0,01 до 10
Зо мг/кг ваги тіла для досягнення ефективних результатів, а у випадку перорального введення дозування переважно становить приблизно від 0,01 до 30 мг/кг, переважно від 0,1 до 20 мг/кг ваги тіла.
Незважаючи на це, може виявитися необхідним, за наявності такої можливості, вийти за зазначені межі, і зокрема це залежить від ваги тіла або способу введення, від індивідуальної відповіді на лікарський засіб, типу препарату й часу або інтервалів між уведеннями. Так, у деяких випадках можна обійтися кількостями менше зазначеної нижньої межі, а в інших випадках необхідно перевищити зазначену верхню межу. У випадку введення щодо більших дозувань можна порадити розділити їх на кілька окремих порцій для введення протягом дня.
За необхідності можна комбінувати сполуки за даним винаходом з іншими діючими речовинами, зокрема із противірусними діючими речовинами, у рамках так званої комбінованої терапії.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має формулу (1): в! ву во ІВ Мих вл Х, З ро Ге -и і фармацевтично прийнятну сіль, де Х вибраний з 8 8 ше Ме о, ле о, вв мен і зве і мера і зве ї ВА" вибраний з Н, атома галогену, С:-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, Сзє-циклоалкілу, галоген-Сз.в- циклоалкілу, -0-С:-в-алкілу, -О-галоген-С:-в-алкілу й -МН-С: в-алкілу; А? вибраний з Н, -СМ, -МО», Сі-юо-алкілу, Сг-о-алкенілу, Сг-юо-алкінілу, Со-о-алкілен-Сз-10-
циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10-ч-ленний гетероарил), Со-1о- алкілен-(6-10-ч-ленний арил), Со-о-(6-10-членний гетероарил), Со-о-алкілен-ОВ", Со-юо-алкілен- СО", Соло-алкілен-С(-О)МА" В, Со-о-алкілен-С(-5)МА' В", Со-ло-алкілен-С(-О0)МА"5О2А У, Со-о-алкілен-С(-5)МА" ОА", Со-о-алкілен-С(-О)8", Со-о-алкілен-С(-5)8", Со-ло-алкілен-5В", Сочло-алкілен-5ОхВ"З, Со-ло-алкілен-5ОзА", Соло-алкілен-5ЗО2МА"В:, Со-о-алкілен-МА" С(-О)В8", Со-о-алкілен-МА""С(-5)8", Со-ло-алкілен-МА" ОА, / Соло-алкілен-МА"С(-О)МА" В", 0 Со-о- алкілен-МА" С(-5)МА 82, Со-о-алкілен-«МА"5О2МВА 82, Со-іо-алкілен-МА "В", де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не мають замісників або мають 1-7 замісників, незалежно вибраних із групи, яка складається з оксогрупи, СМ, -МО», ОВ", О-Се2-в-
алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-Сі---алкілу, атома галогену, СО", Ф(-О)МА" В", С(-О)МА"5О2А", С(-0) А", БА", 5ОХА", 5ОзЗА", Р(-О) (08"7)», ОМА" В, МА"О(-О)А", МА"ЗО»АЗ, МА"С(-О) МА" В, МА"ЗО2МА" В, Сз-ло-циклоалкілу, О-Сз-то-циклоалкілу, Сз-10- гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу і МА" В"2;
ВЗ вибраний з Н, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, -О-С:-в-алкілу, -О-галоген-С:-в-алкілу, Сз-6-
циклоалкілу і Сз-є-гетероциклоалкілу, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сч-3- алкілу, галоген-С:і-з-алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О2-С1-з-алкілу, СОН; або В: ії КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, і даний цикл не має замісників або має 1-4 замісників, незалежно вибраних із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-Сч-3- алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О02-С1-з-алкілу, СОН;
В" вибраний з Н, Сі-в-алкілу, Сі-є-ацилу, Сгв-алкенілу, Сз---циклоалкілу і Сз---гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками,
незалежно вибраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, С.-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О- Сі-з-алкілу, О-галоген-С: з-алкілу;
В» ії 25 ї 25 та РУ незалежно вибрані з Н, атома галогену, С:-в-алкілу, МНе2, МНС: -в-алкілу, М(Сч-в- алкіл)г2, Сов-алкілен-С(-О)МН»; або Р і 5 ї 25 та Б незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
Зо 3-8-ч-ленний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, де цикл не має замісників або має 1-4 замісники, незалежно вибрані із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С1-з- алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, 5О2-Сі1-з-алкілу, СОН; або Ко ї КУ та К5 ї Кб незалежно разом з двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з ОО, 5 або М, при цьому цикл не має замісників або має 1-4 замісники, незалежно вибрані із групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, ЗО2-Сі-з-алкілу, СОН;
А" вибраний з б-членного арилу і 5- або б-членного гетероарилу, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-4 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, Сі-в-алкілу, О-С:.-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, О-Сз-є-циклоалкілу, Сз-є-гетероциклоалкілу, О-Сз- вє-гетероциклоалкілу, ЗОуУ-Сі1-в-алкілу, СОН, С(-О0)0-С.:-в-алкілу, 6-10-членного арилу, 5- або 10- членного гетероарилу, О-(6-10-ч-ленний арил) і О-(5 або 10-членний гетероарил), де алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВ'З, бО28", МАВ, С(-О)В, б(-5)8", Ф(-О)МА"А, МА"ЧО(-О)МА" В, МА"ПО(-О0)ОВ8З, ОС(-О)МА"А, С(-5)МА" Ве, МА" Ф(-5)МА" В, МА"С(-5)08"3, ОСб(-5)МА"В2; 50,у-С1-в-алкілу, 5О,-галоген-С:-в-алкілу, ЗА", 50Х83, Оз", 5О2МА В, МА" БО», МА" ОМА Ве;
ВАЗ вибраний з Н, -СМ, -МО», Сі-іо-алкілу, Сг-о-алкенілу, Сг-юо-алкінілу, Со-о-алкілен-Сз-10- циклоалкілу, Со-о-алкілен-Сз-о-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10-членний гетероарил), Со- то-алкілен-(6-10-членний арил), Со-о-алкілен-(6-10--ленний гетероарил), Со-о-алкілен-ОВ", Со- то-алкілен-СО»2В", 0/0 Соло-алкілен-С(-О)МА"В?, 0 Соло-алкілен-С(-5)МА" В, / Соло-алкілен- С(-О)МА"5О»В, Соло-алкілен-С(-5)МА" 5028", Со-о-алкілен-С(-О)8", Со-ло-алкілен-С(-5)8",
Со-о-алкілен-5А", Со-о-алкілен-5ОХ-Н'З, Со-юо-алкілен-5ОзА", Со-о-алкілен-5О2МА В, Со-10- алкілен-МА"С(-О)А", | Соло-алкілен-МА"С(-5)8", Со-ло-алкілен-МА"5О2А", / Со-о-алкілен- МА"С(-О)МА"В, 0 Соло-алкілен-МА""С(-5)МА" А, / Соло-алкілен-МА"-502-МА"ВА, Со-1о- алкілен-МА'' В", де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не мають замісників або мають 1-7 замісників, незалежно вибраних із групи, яка бо складається з оксогрупи, СМ, -МО», ОВ", О-Сг2-в-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу,
атома галогену, СОВА", СОМА"А":, СОМА"5ОА", Сов", 5ОХВ", 5ОЗН, 0 РО(ОН)», ЗО2МА"А:, МА "ТСОВ", МАЛО», МА "Л-СО-МА ТВ, МА"Л-502-МА В, Сз-ло-циклоалкілу, О- Сз-о-циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу і МА" В"2; А? вибраний з Сі-іо-алкілу, Сг-о-алкенілу, Сг-о-алкінілу, Со-о-алкілен-Сз-о-циклоалкілу, Со-10- алкілен-Сз-ло-гетероциклоалкілу, Со-о-алкілен-(5-10--ленний гетероарил), Со-о-алкілен-(6-10- членний арил), Со-о-алкілен-(6-10--ленний гетероарил), Со-о-алкілен-ОВ", Со-о-алкілен- СО»В", Со-ло-алкілен-С(-О)МА" В, Со-о-алкілен-С(-5)МА "В, Со-ло-алкілен-С(-О)МА"5О2В', Со-о-алкілен-С(-5)МА"5О»2В", Со-о-алкілен-С(-О)В8", Со-о-алкілен-С(-5)А8", Со-о-алкілен-5 В", Со-о-алкілен-5ОхХА"З, Со-о-алкілен-зОзА", Со-о-алкілен-5ЗО2МА" В, Со-о-алкілен-МА"С(-О)А", Со-ло-алкілен-МА"С(-5)8", Со-о-алкілен-МА"5О2В83, Со-о-алкілен-МА"С(-О)МА" В, 0 Со-іо- алкілен-МА""С(-5)МА" В, Со-о-алкілен-МА"5О2МА" В, Соло-алкілен-МА"В":?, де алкіл, алкеніл, алкініл, алкілен, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил не заміщені або заміщені 1-7 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з оксогрупи, СМ, -МО», ОВ", 0 О-Сгов-алкілен-ОВ", Сі-в-алкілу, галоген-Сів-алкілу, атома галогену, СО2В', Фб(-0)МА"В, С(-0)МА" ОВ", С(-0)8", 58", 5ОХВ", 5ОзЗВ", РІ-ОХОВ" 2, ОМА" В, МА"С(-0О)А", МА"502Н8"З, МА"С(-О)МА" В, МА"5О2МА "В, Сз-ло-циклоалкілу, О-Сз-10- циклоалкілу, Сз-о-гетероциклоалкілу, О-Сз-о-гетероциклоалкілу і МА" Ве; А" незалежно вибраний з Н, Сі-в-алкілу, Со-в-алкілен-Сзло-циклоалкілу і Со-в-алкілен-Сз-10- гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1- б замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-С1-з-алкілу, О-галоген-Сі-з-алкілу, МН»е, МН(Сз-з- алкіл), М(Сч-з-алкіл)2, Сзє-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкілу, 5О2-МНС:-з-алкілу, 5О2-М (Ст1-3- алкіл)» і 502-С1-з-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Е, ОН, оксогрупи, СНз, СНЕ» і СЕ; В"? незалежно вибраний з Н, С.-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу та Сз-є-циклоалкілу; або К" ї К"2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з 0, 5 або М, при цьому цикл не має замісників або має 1-4 замісники, незалежно вибрані із групи, яка Ко) складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-Сч-3- алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 5О02-С1-з-алкілу, СОН; ВАЗ незалежно вибраний з Сі-в-алкілу, Сов-алкілен-Сзло-циклоалкілу і Сов-алкілен-Сз-10- гетероциклоалкілу, де алкіл, алкілен, циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1- б замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, О-Сі1-з-алкілу, О-галоген-С:і-з-алкілу , МН», МН(Сі-з- алкіл), М(Сч-з-алкіл)2, Сзє-гетероциклоалкілу, Сз-є-циклоалкілу, 5О2-МНС:-з-алкілу, 5О2-М (Ст1-3- алкіл)» і 502-С1-з-алкілу, де циклоалкіл і гетероциклоалкіл не заміщені або заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з Е, ОН, оксогрупи, СНз, СНЕ» і СЕ»; п вибраний з 0 і 1; х незалежно вибраний з 1 і2; у незалежно вибраний з00, 1 і 2; і де К' необов'язково з'єднаний з одним залишком, вибраним з Кг, Аз, ВУ, В? або 2, утворюючи 5-8--ленний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1-4 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, оксогрупи, С:-з-алкілу, галоген-Сч-з3- алкілу, О-С:-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу, 502-С:1-з-алкілу, СОН.
2. Сполука за п. 1, де В" вибраний з С.-в-алкілу, Сі-в-ацилу, Сз-я--циклоалкілу і Сз---гетероциклоалкілу, де алкіл, ацил, алкеніл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, -СМ, ОН, оксогрупи, Сі-з-алкілу, галоген-С:-з-алкілу, О-Сі1-з-алкілу, О-галоген-С:-з-алкілу; В? ї Б5 ї ЕУ та КУ незалежно вибрані з Н і С. -з-алкілу; або Р і 5 ї 25 та Б незалежно разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-ч-ленний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, де цикл не має замісників або має 1-4 замісники, незалежно вибрані із групи, яка складається з атома галогену, ОН, оксогрупи, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:; або Ко ї КУ та К5 ї КЄ незалежно разом з двома сусідніми атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 3-8--ленний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить 1 60 або 2 гетероатоми, вибрані з О, 5 або М, де цикл не має замісників або має 1-4 замісники,
незалежно вибрані із групи, яка складається з атома галогену, ОН, оксогрупи, Ме(-СНз), ОМе(- О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕ:; В' вибраний з б-членного арилу і 5- або б-членного гетероарилу, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-3 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, ОН, Ме(-СНз), ОМе(-О-СНз), СНЕ», СЕз, ОСНЕ», ОСЕз, і заміщені б--ленним арилом і 5- або б-членним гетероарилом, де арил і гетероарил необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, -СМ, -МО», ОН, ВЗ, ОВ, СО", МАВ, С(-0)8А", С(-5)8", С(-О)МА "В, МА" С(-О)МА "В", МА" С(-0ООВ У, ОоФ(-О)МА "В, с(-5)МА" В, МА"О(-5)МА" А, МА "'О(-5)083, Об(-5)МА"В; 5О,-Сі-в-алкілу, 5О,-галоген-С:-в-алкілу, ЗА", 5ОХАЗ, 5ОзА", ОМА В: МА "ТЗОВ, МАТОМ А В; і де решта замісників мають значення, зазначені в п. 1.
3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В" є феніл, необов'язково заміщений 1-4 замісниками (КК), де 1-4 замісники КХх можуть незалежно мати значення можливих замісників К/ за будь-яким з попередніх пунктів, і має формулу (І): в! туго ДУ. Ж І) и й М 5 2 до в? ва х (А 1-4
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В" вибраний з Е вОчие оче «Фі ой ще Е Е ся й я. й Е 4 сі І Ф Е переважно вибраний з - і Я,
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КУ ве чу ле рат: рать Х вибраний з маг і зва і В' вибраний з Н, атома галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, галоген-Сз-6- циклоалкілу, -0-С1-в-алкілу, -О-галоген-Сі-в-алкілу та -МН-С..в-алкілу.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В? і ВЗ незалежно вибрані з Н, С.-з-алкілу, галоген-Сі-з-алкілу, -0-С:-з-алкілу, -О-фтор-Сз-3- алкілу, Сз--циклоалкілу і Сз-є-гетероциклоалкілу, де алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, ОН, оксогрупи, Ме(-СНвз), СНЕ:» і СЕ; Зо або 2 ії КЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6--ленний цикл, що містить атоми вуглецю і необов'язково містить один гетероатом, вибраний з 0, 5 або М, де цикл не має замісників або має 1-4 замісники, незалежно вибрані із групи, яка складається з КЕ, СІ, ОН, оксогрупи, Ме(-СНз), СНЕ» і СЕз; АВ? вибраний з Н, -СМ, -МО», ОН, С:-з-алкілу, О-Сі-з-алкілу, фтор-Сі-з-алкілу та О-фтор-Сз-3- алкілу, В" вибраний з С.-з-алкілу, т-бутилу, фтор-Сі-з-алкілу та -циклопропілу; В"? незалежно вибраний з Н, Ме(-СНз) і ЕК-СНе2-СНаз).
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де п дорівнює 0.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, вибрана з Е 8 о До» й З МН Е о 1 дн й Е (Ф МО о) М/о з МН» /, | з Е Е Ф я С Фе Ом м- о м-н
5. 0-4- Фі 8. Е Е Оля г (в) ло сі Е ї М о 1 мс Е Ж М" 5 х з | з Ф чої (в) М ОО М Й ран й З МН Фі у М о) раио в) м" Мн, /, | з й 4 хх | щі Я | Ге! М о мМ р М о мМ МН Ж о-4- 5-5 М: Я: М Ф 6 с 9 У 8-МН Шрек а Зб т чо о) М о М лох мк: х та
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка має формулу: Е о о м-0 ПД М" х і фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для застосування як лікарського засобу.
11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями.
12. Сполука за п. 10, де зазначене захворювання або порушення пов'язане з вірусними інфекціями, викликаними вірусами герпесу, такими як, зокрема, віруси простого герпесу.
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в лікуванні або профілактиці нейродегенеративних захворювань, викликаних вірусами, таких як хвороба Альцгеймера.
14. Сполука за будь-яким із пп. 10-13 для застосування в лікуванні й профілактиці герпетичних інфекцій, зокрема інфекцій простого герпесу, у пацієнтів із симптомами герпесу на губах, генітального герпесу й обумовленого герпесом кератиту, хвороби Альцгеймера, енцефаліту, пневмонії, гепатиту; у пацієнтів з подавленою імунною системою, таких як пацієнти зі СНІД, пацієнти з раковими захворюваннями, пацієнти з генетичним імунодефіцитом, пацієнти після трансплантацій; у немовлят і дітей; у герпес-позитивних пацієнтів, зокрема пацієнтів із простим герпесом, для пригнічення рецидивів (супресивна терапія); у пацієнтів, зокрема у герпес- позитивних пацієнтів, зокрема пацієнтів із простим герпесом, резистентних до нуклеозидної противірусної терапії, такої як терапія ацикловіром, пенцикловіром, фамцикловіром, ганцикловіром, валацикловіром.
15. Фармацевтична композиція, яка містить одну або більше сполук за будь-яким з попередніх пунктів і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або наповнювач, і/або щонайменше одну іншу діючу речовину, ефективну в лікуванні захворювання або порушення, пов'язаного з вірусними інфекціями (противірусні діючі речовини).
UAA201810899A 2016-04-06 2017-04-05 Похідні амінотіазолу, отримані як противірусні засоби UA123734C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16000787 2016-04-06
PCT/EP2017/058077 WO2017174640A1 (en) 2016-04-06 2017-04-05 Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123734C2 true UA123734C2 (uk) 2021-05-26

Family

ID=55701658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201810899A UA123734C2 (uk) 2016-04-06 2017-04-05 Похідні амінотіазолу, отримані як противірусні засоби

Country Status (27)

Country Link
US (2) US10590094B2 (uk)
EP (1) EP3440063B1 (uk)
JP (1) JP6918823B2 (uk)
KR (1) KR102354411B1 (uk)
CN (1) CN109071473B (uk)
AR (1) AR108175A1 (uk)
AU (1) AU2017245679B2 (uk)
BR (1) BR112018070448A2 (uk)
CA (1) CA3018026A1 (uk)
CL (1) CL2018002811A1 (uk)
CO (1) CO2018010689A2 (uk)
CR (1) CR20180482A (uk)
CU (1) CU24519B1 (uk)
EA (1) EA035401B1 (uk)
EC (1) ECSP18074962A (uk)
ES (1) ES2834051T3 (uk)
GE (1) GEP20207128B (uk)
IL (1) IL261421A (uk)
MX (2) MX2018012116A (uk)
MY (1) MY198018A (uk)
PE (1) PE20181804A1 (uk)
PH (1) PH12018501979A1 (uk)
SV (1) SV2018005760A (uk)
TW (1) TWI706940B (uk)
UA (1) UA123734C2 (uk)
UY (1) UY37193A (uk)
WO (1) WO2017174640A1 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107118207B (zh) * 2017-05-22 2020-10-02 苏州东南药业股份有限公司 一类cdk抑制剂的制备方法
SI3692039T1 (sl) * 2017-10-05 2023-04-28 Innovative Molecules Gmbh Enantomeri substituiranih tiazolov kot protivirusne spojine
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
TW202038947A (zh) 2018-11-28 2020-11-01 德商創新分子有限責任公司 在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑
CN116783171A (zh) 2020-10-29 2023-09-19 创新分子股份有限公司 作为抗病毒化合物的氘化氨基噻唑化合物
TW202337444A (zh) 2022-01-17 2023-10-01 德商創新分子有限責任公司 解旋酶引子酶抑制劑的固體結晶形式及其製備方法
WO2024049760A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic urea thiazolyl compounds for treatment of hsv
WO2024047508A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Assembly Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions for herpes virus

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847588A (en) * 1970-04-20 1974-11-12 Shell Oil Co Thiazoles herbicidal
ATE227279T1 (de) 1995-12-29 2002-11-15 Boehringer Ingelheim Pharma Phenyl thiazol derivate mit antiherpesvirus eigenschaften
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
AU3289299A (en) 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents
WO1999047507A2 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Pharmacia & Upjohn Company 1,3,4-thiadiazoles useful for the treatment of cmv infections
DE19959958A1 (de) 1999-12-13 2001-08-30 Bayer Ag Thiazolylharnstoff-Derivate
DE50008597D1 (de) 1999-03-08 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
DE19927415A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Indolinylharnstoffderivate
DOP2000000109A (es) * 1999-12-23 2002-08-30 Gerald Kleymann Derivados de tiazolilamida
DE10039265A1 (de) 2000-08-11 2002-02-21 Bayer Ag Thiazolylamid-Derivate
AU2000259734A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Gerald Kleymann Method for identifying compounds with anti-herpes activity
DE10038022A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Inverse Thiazolylamid-Derivate
DE10044328A1 (de) 2000-09-07 2002-03-21 Bayer Ag Thiazolylcarbonyl-Derivate
DE10044353A1 (de) 2000-09-07 2002-04-04 Bayer Ag Unkompetitive Inhibitoren der Helikase-Primase
DE10044358A1 (de) 2000-09-07 2002-03-21 Bayer Ag Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate
DE10129716A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung
DE10129715A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Thiazolylamide
DE10129714A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Topische Anwendung von Thiazolylamiden
DE10129717A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung
DE10131128A1 (de) 2001-06-28 2003-01-16 Bayer Ag Sekundäre Sulfonamide
DE10210319A1 (de) 2002-03-08 2003-09-18 Bayer Ag Thiazolylcarbonyl-Derivate
DE10235967B4 (de) 2002-08-06 2005-09-08 Bayer Healthcare Ag Methode zum Identifizieren von Substanzen mit antimikrobieller Wirkung
DE10300109A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Methode zur Inhibition der Replikation von Herpesviren
WO2005075435A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
DE102005014248A1 (de) 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung von N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
US8865185B2 (en) 2006-09-08 2014-10-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of use for HSV-1 and HSV-2 vaccines
EP2635124A4 (en) * 2010-11-01 2014-04-16 Romark Lab Lc ALKYLSULFINYL-SUBSTITUTED THIAZOLIDE COMPOUNDS
TW201636330A (zh) 2011-05-24 2016-10-16 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2573086A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide mesylate monohydrate

Also Published As

Publication number Publication date
CR20180482A (es) 2019-04-09
TWI706940B (zh) 2020-10-11
EP3440063B1 (en) 2020-08-05
ES2834051T3 (es) 2021-06-16
EA201892246A1 (ru) 2019-04-30
PE20181804A1 (es) 2018-11-19
CO2018010689A2 (es) 2018-10-22
US20190112285A1 (en) 2019-04-18
UY37193A (es) 2017-11-30
CN109071473B (zh) 2022-12-09
IL261421A (en) 2018-10-31
MX2020005079A (es) 2020-08-13
EA035401B1 (ru) 2020-06-08
JP2019515883A (ja) 2019-06-13
AU2017245679B2 (en) 2021-07-01
KR102354411B1 (ko) 2022-01-21
CU20180124A7 (es) 2019-04-04
JP6918823B2 (ja) 2021-08-11
CA3018026A1 (en) 2017-10-12
AU2017245679A1 (en) 2018-10-04
PH12018501979A1 (en) 2019-07-01
GEP20207128B (en) 2020-07-10
MX2018012116A (es) 2019-05-23
SV2018005760A (es) 2019-03-08
MY198018A (en) 2023-07-26
BR112018070448A2 (pt) 2019-02-05
AR108175A1 (es) 2018-07-25
CU24519B1 (es) 2021-06-08
KR20180132674A (ko) 2018-12-12
CN109071473A (zh) 2018-12-21
CL2018002811A1 (es) 2019-02-08
US20200148652A1 (en) 2020-05-14
ECSP18074962A (es) 2018-11-30
TW201738217A (zh) 2017-11-01
EP3440063A1 (en) 2019-02-13
WO2017174640A1 (en) 2017-10-12
US10590094B2 (en) 2020-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123734C2 (uk) Похідні амінотіазолу, отримані як противірусні засоби
US9400280B2 (en) Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3692039B1 (en) Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
KR20050058507A (ko) 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
KR20050057072A (ko) 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
US11926613B2 (en) Kinase inhibitors for the treatment of central and peripheral nervous system disorders
WO2003090746A1 (en) 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
US20030187028A1 (en) Medicament for viral diseases
EA041561B1 (ru) Энантиомеры замещенных тиазолов в качестве противовирусных соединений
CN118084819A (zh) 噻唑类衍生物及其在治疗白血病中的应用