JP2019515883A - 抗ウイルス剤として有用なアミノチアゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、該化合物の製造方法、及び医薬、特に抗ウィルス薬としての該化合物の使用に関する。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、新規化合物、それらの調製方法、並びに薬剤としての、特に抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
ウイルス感染のパンデミックは、古来より人類を悩ませ、口唇ヘルペスや陰部ヘルペスなどの皮膚粘膜感染を引き起こす。疾患の症状は日々の活動を妨げることが多く時に、特に新生児、高齢者、及び移植患者、癌患者、遺伝性免疫不全症候群等の免疫不全患者では、ＨＳＶ感染は生命を脅かす（脳炎）又は視力障害の病気（角膜炎）の原因となる。感染後、アルファヘルペスウイルス科は潜伏形態で宿主のニューロンに生涯持続し、定期的に再活性化し、しばしば患者に重大な心理社会的苦痛をもたらす。現在、治療法はない。
これまで、ワクチン、インターロイキン、インターフェロン、治療用タンパク質、抗体、免疫調節物質、及び特異的又は非特異的作用を有する小分子薬物は、治療の第一選択として、ヌクレオシド系薬剤であるアシクロビル、バラシクロビル及びファムシクロビルと変更するには有効性又は必要な安全性プロファイルのいずれかが欠けていた。
既知のチアゾリルアミドは、今日の開発において最も強力な薬物である。これらの抗ウイルス剤は、新規な作用メカニズムによって作用し、ヌクレオシド系薬物と比較してインビトロでの低抵抗率を示し、動物モデルにおいて優れた有効性を示すが、対象外の炭酸脱水酵素活性及び独自の薬物動態学的プロファイルによって開発が妨げられる。
本特許出願は、炭酸脱水酵素活性がなく（又は少なくとも著しく減少し）、改善された溶解性及び薬剤としての使用のための適切な薬物動態的プロファイルを示す新規な抗ウイルス化合物を開示する。
２−アミノチアゾール−５−スルホンアミドは、非特許文献１から公知である。さらに、特許文献１には、除草作用を有するＮ−チアゾール−２−イル−アミド及び尿素が記載されている。
特許文献２は、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献３は、同様に、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献４は、抗ヘルペスウイルス特性を有する１，３，４−チアジアゾール誘導体に関する。
特許文献５及び対応する特許文献６は、抗ヘルペスウイルス特性を有するチアゾリルアミドに関する。
特許文献７は、チアゾリルアミドの局所適用に関する。
特許文献８は、ヘルペスウイルスの複製を阻害する方法に関する。
特許文献９は、ヘリカーゼ−プライマーゼの非競合阻害剤に関する。
特許文献１０は、逆チアゾリルアミド誘導体に関する。
特許文献１１は、チアゾリル尿素誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの利用に関する。
特許文献１２は、チアゾリルアミド及び抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。
特許文献１３及び特許文献１４は、抗ヘルペス活性を有する化合物の同定方法に関する。
特許文献１５は、抗菌作用を有する薬剤の同定方法に関する。
特許文献１６は、二級の１，３−チアゾール−５−イル−スルホンアミド誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関する。
特許文献１７は、インドリニルアミド誘導体に関する。
特許文献１８は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペス感染症に対して有用である新規な２−ウレイド−チアゾール−５−スルホン酸アミド誘導体に関する。
特許文献１９は、ヒト及び動物におけるウイルス感染、特に単純ヘルペス又はヒトサイトメガロウイルス感染の治療に有用である新規なチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献２０は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに有効な抗ウイルス剤として有用である、ヌクレオシド化合物及び５−スルホニル−２−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する配合剤に関する。
特許文献２１は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに有効な抗ウイルス剤として有用であり、アセチルサリチル酸及び５−スルホニル−２−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する配合剤に関する。
特許文献２２は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペス感染の制御に有用である新規なチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献２３は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペス感染の制御に有用である新規なチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献２４は、抗ウイルス剤として、特に単純ヘルペスウイルス感染症の治療又は予防に有用である新規な２−アシルアミノ−５−アミノスルホニル−１，３−チアゾール誘導体に関する。
特許文献２５は、Ｎ−［５−アミノスルホニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシラート一水和物に関する。
特許文献２６及び特許文献２７は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの医薬品製剤に関する。
特許文献２８は、特に、嚢胞性線維症及びアルツハイマー病の治療に有用なＡＴＰ結合カセット・トランスポーターモジュレーターである化合物に関する。
ドイツ公開明細書２１０１６４０ ＷＯ９７／２４３４３ ＷＯ９９／４２４５５ ＷＯ９９／４７５０７ ＷＯ０１４７９０４（Ａ１） ＵＳ２００４／０００６０７６ ＷＯ２００３／０００２５９ ＷＯ２００４０６０８６０（Ａ２） ＷＯ０２２００１４（Ａ１） ＷＯ０２１２２１１（Ａ１） ＷＯ００５３５９１（Ａ１） ＷＯ０３０００２６０（Ａ１） ＷＯ０１９６８７４（Ａ１） ＥＰ１３１９１８５（Ａ１） ＷＯ２００４０１５４１６ ＷＯ０３００７９４６ ＷＯ００７６９６６ ＤＥ１９９５９９５８ ＤＥ１０２１０３１９ ＤＥ１０１２９７１７ ＤＥ１０１２９７１６ ＤＥ１００４４３５８ ＤＥ１００４４３２８ ＤＥ１００３９２６５ ＨＲＰ２０１４０３５２ ＷＯ２００６１０３０１１ ＥＰ１８６５９２１ ＷＯ２００５０７５４３５ 国際公開第２００１／４７９０４号パンフレット ＤＥ１０２３５９６７ ＷＯ２００１／０４７９０４
C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455 R. Iyer et al. J. Biomol. Screen. 2006, 11:782 A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987, 30:2058 Y. Chen et al. (RSC Advances 2015, 5, 4171) Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9399 ChemMedChem 2013, 8, 1067 S. J. Park et al. (ChemMedChem 2013, 8, 217) 有機合成におけるグリーンの保護基(ISBN: 978-1-118-05748-3) G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol. 1992, 18:137 C. A. Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 1997, 46:3 G. Kleymann et al. J. Biomol. Screen. 2004; 9:578 Lipinski, C.A. et al. (1997), Adv. Drug Del. Rev., 46 : 3-26. U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46:1766 G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8:392
要約すると、引用した先行技術のいずれも、アミノスルフォンイミドイル、メチルスルホンイミドイル、メチルスルフィニル、メチルスルファニル、メチル−５−スルフィンアモイル、シアノスルファモイル、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル、５−ジアミノホスホリル、ホスホンアミジン酸又はホスホン酸、チアゾリルアセトアミド系の誘導体を対象にするものではない。よって、本発明は新規であり、新規化合物は、溶解度の増加に伴って、対象外の炭酸脱水酵素活性を示さないか、少なくとも著しく減少させるものである。選択された化合物の最適化された薬物動態学的プロファイルは、ヒトにおける臨床開発に適した治療哺乳動物において強い抗ウイルス活性をもたらし、薬剤として使用される。
本発明は、一般式（Ｉ）のチアゾリルアミド誘導体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤及び薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2019515883
前記式（Ｉ）において、Ｘは下記から選択される。
Figure 2019515883
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルから選択される。
但し、Ｘが下記のいずれかである場合は、Ｒ１は水素（Ｈ）ではないことが好ましい。
Figure 2019515883
前記式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環アリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
又は前記式（Ｉ）において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル及びＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
前記式（Ｉ）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される。
又は前記式（Ｉ）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
又は前記式（Ｉ）において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する隣接する２個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、６〜１０員環アリール、５又は１０員環ヘテロアリール、Ｏ−（６〜１０員環アリール）及びＯ−（５又は１０員環ヘテロアリール）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
前記式（Ｉ）において、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環アリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ９は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環アリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されるる。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１０は、−ＣＮ、ＯＨ及び−ＮＯ２から選択される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はＦ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される。
又は前記式（Ｉ）において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はＦ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
前記式（Ｉ）において、ｎは、０及び１から選択される。
前記式（Ｉ）において、ｘは、１及び２から独立して選択される。
前記式（Ｉ）において、ｙは、０、１及び２から独立して選択される。
並びに前記式（Ｉ）において、任意でＲ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１２から選択される一つの残基に結合して５〜８員複素環を形成し、該複素環はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の文脈において、「Ｃ１−８−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味し、これは直鎖又は分岐鎖であってもよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。「Ｃ１−６−アルキル」が好ましく、「Ｃ１−４−アルキル」がより好ましく、「Ｃ１−３−アルキル」が最も好ましい。
用語「ハロ−Ｃ１−１０−アルキル」又は「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、それぞれ、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が、以下に定義されるハロゲンで置き換えられていることを意味する。例えば、−ＣＦ３基の形成が好ましい。
「Ｃ２−１０−アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖であってもよい１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。例えば、エテニル、プロペニル、デセニル、２−メチレンヘキシル及び（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニルが挙げられる。「Ｃ２−６−アルケニル」が好適である。
「Ｃ２−１０−アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝鎖であってもよい１〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。例えば、エチニル、プロピニル及びデシニルが挙げられる。「Ｃ２−６−アルキニル」が好ましい。
「Ｃ０−１０−アルキレン」は、それぞれの基が二価であり、結合した残基を分子の残りの部分と結合することを意味する。さらに、本発明の文脈において、「Ｃ０−アルキレン」は結合を表すことを意味する。「Ｃ０−６−アルキレン」が好ましい。
Ｃ３−１０−シクロアルキル基又はＣ３−１０−炭素環は、３〜１０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、スピロ環又は多環式環系を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル及びペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。Ｃ３−６−シクロアルキル基が好ましい。シクロプロピル基がより好ましい。
Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル基は、１，２又は３個の炭素原子が１，２又は３個のヘテロ原子でそれぞれ置換されている、飽和又は部分不飽和の３〜１０員の炭素の単環式、二環式、スピロ環又は多環式環を意味し、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択される。例えば、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルテトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、炭素又は窒素原子を介して結合可能である。Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル基が好ましい。
５個までのヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロ芳香族環系（本明細書ではヘテロアリールとも称する）は、単環式ヘテロ芳香環を意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。５〜６員の単環式芳香族複素環が好適である。それはさらに二環式環系を意味し、ヘテロ原子が橋頭原子を含む一方又は両方の環に存在してもよい。例えば、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素又は硫黄原子は、任意で対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。特に断らない限り、ヘテロアリール系は、炭素又は窒素原子を介して結合され得る。Ｎ−結合型複素環としては、例えば、下記が挙げられる。
Figure 2019515883
６〜１０員の単環式又は二環式の芳香族環系（本明細書ではアリールとも称する）は、フェニル又はナフタレニル等の芳香族炭素環を意味する。特にフェニル等の５〜６員の芳香族環（アリール）が好適である。
用語「Ｎ−オキシド」は、複素芳香族系（好ましくはピリジニル）中の窒素が酸化されている化合物を意味する。このような化合物は、不活性溶媒中で本発明の化合物（ピリジニル基など）をＨ２Ｏ２又は過酸と反応させることにより、公知の方法で得られる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、フッ素及び塩素が好ましい。
さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性を受ける。例えば、環に窒素原子を含むヘテロ芳香族基が窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基で置換されている場合、下記互変異性が現れ得る。
Figure 2019515883
Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ３−１０−ヘテロシクロアルキル基は、直鎖又はスピロ環式に結合可能であり、例えば、シクロヘキサンがヘテロシクロアルキル基のオキセタンで置換されている場合、下記構造があり得る。
Figure 2019515883
当業者であれば、代替の置換基のリストが、その原子価要件又は他の理由により特定の基の置換に使用できないメンバーを含む場合、そのリストは、当業者の知識により特定の基の置換に適したリストのメンバーだけを含めるように読み解くものと理解されるであろう。
本発明で使用される化合物は、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態であり得る。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的又は毒物学的に許容される塩、特に薬学的に利用可能な塩を含む。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用可能である。このような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸等、との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、即ち、プロトン化され得る基、を含む本発明の化合物は、無機酸又は有機酸との付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。適切な酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、上記の塩形態に加えて、内部塩又はベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、例えば、溶媒又は分散剤中で有機又は無機の酸又は塩基と接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、当業者に公知の通常の方法によって得られる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために、医薬での使用に直接適用できないが、例えば、化学反応のための中間体又は医薬的に許容される塩の製造のために使用可能な本発明の化合物の全ての塩を含む。
置換パターンに依存して、本発明の化合物は、像及び鏡像として挙動するか（エナンチオマー）、又は像及び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様、ラセミ体を既知の方法により立体異性的に均一な成分に分離することができる。
一度体内で式（Ｉ）及び（ＩＩ）の実際の活性化合物に変換されるのみの化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の範囲に包含される。
本発明は、特に、以下の実施形態に関する。
本発明の特に好ましい実施形態は、上記定義された式（Ｉ）の化合物又は下記に定義された式（ＩＩ）の化合物に関し、
Ｘは、下記からなる群から選択され、
Figure 2019515883
 及び／又は下記からなる群から選択され、
Figure 2019515883
 但し、その時にはＲ１は水素（Ｈ）ではなく；
及び／又は下記からなる群から選択され、
Figure 2019515883
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、Ｒ６’ 、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ｘ及びｙは、本明細書に記載される実施形態のいずれかで定義した意味を有する。
本発明のさらにより好ましい実施形態は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物又は下記に定義された式（ＩＩ）の化合物に関し、
Ｘは、下記からなる群から選択され、
Figure 2019515883
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、Ｒ６’ 、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ｘ及びｙは、本明細書に記載される実施形態のいずれかで定義した意味を有する。
さらに特に好ましい実施形態は、上記定義された式（Ｉ）の化合物に関し、
Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ３−８−シクロアルキル及びＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、Ｈ及びＣ１−３−アルキルから選択され；
又はＲ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
又はＲ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は独立して、それらが結合する隣接する２個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯｙ−ｈａｌｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
及び残りの置換基は本明細書に記載される実施形態のいずれかで定義した意味を有する。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらなる好ましい実施形態では、Ｒ４はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ３−８−シクロアルキル及びＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−３−アルキル及びハロ−Ｃ１−３−アルキルから選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態では、Ｒ４はＭｅ（−ＣＨ３）から選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせた別の好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され；
又はＲ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
又はＲ５、Ｒ５’、Ｒ６及びＲ６’は独立して、それらが結合する隣接する２個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル及びハロ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は水素である。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の代替の好ましい実施形態では、Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、６〜１０員環アリール、５又は１０員環ヘテロアリール、Ｏ−（６〜１０員環アリール）及びＯ−（５又は１０員環ヘテロアリール）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態では、Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態では、Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
上記実施形態のいずれかで定義される式（Ｉ）の化合物において特に好ましいのは、Ｒ７はフェニル基であり、１〜４個の置換基（Ｒｘ）で置換されていてもよく、該置換基Ｒｘは独立して、本明細書に記載される実施形態のいずれかでＲ７の可能な置換基として定義した意味を有し、下記式（ＩＩ）で示される。
Figure 2019515883
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態では、Ｒ７はフェニル基から選択され、該フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらにより好ましい実施形態では、Ｒ７が下記から選択され、
Figure 2019515883
 好ましくは、下記から選択される。
Figure 2019515883
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の代替の好ましい実施形態では、式（Ｉ）において基
Figure 2019515883
 が下記からなる群から選択され、
Figure 2019515883
 好ましくは、下記から選択される。
Figure 2019515883
下記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）によって表される化合物も本発明の化合物として好適である。
Figure 2019515883
Figure 2019515883
Figure 2019515883
前記式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）において、残りの置換基は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載の意味を有し、Ｒｘは、１〜４個の置換基（Ｒｘ）と定義し、該置換基Ｒｘは独立して、本明細書に記載される実施形態のいずれかでＲ７の可能な置換基として定義した意味を有し、１〜４個の置換基Ｒｘが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択されることが好ましい。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の代替の好ましい実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｘは、下記からなる群から選択され、
Figure 2019515883
 Ｒ１は、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル及びシクロプロピルから独立に選択され、Ｒ１がＭｅ（−ＣＨ３）であるのがより好ましい。
上記又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）において、
Ｘは下記から選択され、
Figure 2019515883
 Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される。
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＣＨＦ２及びＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員環を完成し、該環は非置換又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル及びＯ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキル、ｔ−ブチル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロプロピル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル−シクロプロピル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、−ＣＮ、ＯＨ及び−ＮＯ２から選択され；及び
Ｒ１２は、Ｈ、Ｍｅ（−ＣＨ３）及びＥｔ（−ＣＨ２−ＣＨ３）から独立して選択される。
さらに、上記又は下記の実施形態のいずれかにおいて、置換基は独立して又は互いとのいずれかの組み合わせで下記の意味を有していてもよい。
Ｒ２及びＲ３は、独立してＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２−ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択されてもよい。
Ｒ２及びＲ３はＨであってもよい。
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル及びＯ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択されてもよい。
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）及びＯＥｔ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）から選択されてもよい。
Ｒ８は、Ｈ及びＣＮから選択されてもよい。
Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロプロピル及び−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから選択されてもよい。
Ｒ９は、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピル及びオキセタンから選択されてもよい。
Ｒ９は、Ｍｅ（−ＣＨ３）又はシクロプロピルであってもよい。
Ｒ９は、Ｍｅ（−ＣＨ３）であってもよい。
Ｒ１０は、−ＣＮ、ＯＨ及び−ＮＯ２から選択されてもよい。
Ｒ１０は、−ＣＮであってもよい。
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｍｅ（−ＣＨ３）及びＥｔ（−ＣＨ２−ＣＨ３）から選択されてもよい。
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）における上記又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の好ましい実施形態では、基
Figure 2019515883
 は下記から選択され、
Figure 2019515883
 好ましくは、下記から選択される。
Figure 2019515883
上記又は下記の実施形態のいずれかと組み合わせたさらに別の代替の好ましい実施形態では、ｎは０及び１から選択され、ｎは０であるのが好ましい。
本発明の特に好ましい化合物は、下記式によって表される：
Figure 2019515883
Figure 2019515883
下記化合物が好ましい：
Figure 2019515883
Figure 2019515883
下記化合物がより好ましい：
Figure 2019515883
下記化合物が最も好ましい：
Figure 2019515883
本発明のさらなる態様は、薬剤としての用いられる上記の実施形態のいずれかの化合物に関する。
特に、本発明は、ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用される前記化合物に関する。
より詳細には、本発明は、特に単純ヘルペスウイルスのようなヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用される前記化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、特にアルツハイマー病のようなウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される前記化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎を示す患者；エイズ患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、移植患者などの抑制された免疫系を有する患者；新生児及び乳児；再発を抑制するため（抑圧療法）のヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性があるヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染症の治療又は予防に使用される前記化合物に関する。
更なる態様において、本発明は、本発明の実施例に記載のベロ細胞上のインビトロ活性選択性アッセイＨＳＶ−１におけるＩＣ５０値（ＨＳＶ−１／ベロ）を特徴とする前記化合物に関し、好ましくはＩＣ５０が１００μＭ未満、より好ましくはＩＣ５０が１０μＭ未満、極めて好ましくはＩＣ５０が１μＭ未満である。
更なる態様において、本発明は、本発明の実施例に記載のインビボ動物モデルにおけるＥＤ５０値を特徴とする前記化合物に関し、ＨＳＶ−１に対しＥＤ５０が５ｍｇ／ｋｇ未満がより好ましく、ＨＳＶ−１に対しＥＤ５０が２ｍｇ／ｋｇ未満が極めて好ましい。
更なる態様において、本発明は、特に炭酸脱水酵素Ｉ及び／又は炭酸脱水酵素ＩＩの阻害等の炭酸脱水酵素阻害を示さない、又は減少させることを特徴とする前記化合物前記化合物に関する。本発明の文脈において、炭酸脱水酵素阻害のない又は減少とは、特に非特許文献２に従い炭酸脱水酵素ＩＩ活性アッセイにおける、及び／又は非特許文献３に従い炭酸脱水酵素Ｉ活性アッセイにおけるＩＣ５０値（阻害濃度）がＩＣ５０＞２．０μＭにより定義され、好ましくはＩＣ５０＞３．０μＭ、さらに好ましくはＩＣ５０＞５．０μＭである。さらにより好ましくは、本発明の文脈において炭酸脱水酵素阻害のない又は減少とは、特に本発明の実施例において詳細に記載されるようなヒト炭酸脱水酵素ＩＩ活性アッセイにおけるＩＣ５０値（阻害濃度）がＩＣ５０＞２．０μＭにより定義され、好ましくはＩＣ５０＞３．０μＭ、より好ましくはＩＣ５０＞５．０μＭである。
本発明に係る化合物は、動物に加えてヒトにおけるそれぞれの障害及び疾患の予防及び治療での使用が検討される。
したがって、本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬品製剤への使用に関する。
さらに、本発明は、特にアルツハイマー病等のウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療方法に加えて、特に単純ヘルペスウイルス等のヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害等のウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療方法に関し、前記方法は本明細書に記載の化合物又は該化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。
実際の使用において、本発明で使用される化合物は、従来の医薬配合技術に従って、有効成分として医薬用担体と密接に混合して組み合わせることができる。担体は、経口又は非経口（静脈内を含む）等の投与に所望される製剤の形態に依存して多種多様な形態を取ればよい。経口剤の形態用の組成物の調製では、通常の医薬媒体のいずれかも使用することができ、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤等が用いられ、又は例えば、粉末、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体が用いられ、固体経口製剤は液体製剤より好適である。
投与の簡便性な為、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態であり、この場合、明らかに固体医薬担体が用いられる。必要に応じて、標準的な水性又は非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むものである。該組成物中の活性化合物の割合は、勿論変更してもよく、単位質量の約２％〜約６０％が好都合であろう。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーとして又は点眼剤として、鼻腔内に投与することも可能である。
錠剤、丸剤、カプセル等はまた、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びショ糖、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤を含んでいてもよい。投与単位形態がカプセルの場合、前記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含んでいてもよい。
コーティングとして又は投与単位の物理的形態を変更するために種々の他の材料が存在し得る。例えば、錠剤はシェラック、糖又は両方でコーティングしてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性成分に加えて甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含有してもよい。
本発明で使用される化合物は、非経口的に投与してもよい。前記活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液も油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製可能である。通常の保存及び使用条件下において、前記製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含むものである。
注射用に適した医薬形態には、滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末が含まれる。すべての場合において、形態は無菌でなければならず、容易に注射可能である程度に液状でなければならない。製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であってもよい。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、眼、肺、鼻等を使用してもよい。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が挙げられる。本発明の化合物は経口的に又は点眼剤として投与されのが好ましく、本発明の化合物は経口的に投与されるのがより好ましい。
使用される有効成分の有効量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重篤度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者が容易に確認し得るものである。
本発明の化合物は、さらなる有効成分、特に本明細書に記載されるいずれかの障害又は疾患の治療に有利な効果を示す１つ以上の有効成分と組み合わせて存在してもよい。特に本発明の化合物は、ウイルス感染に関連する疾患又は障害、好ましくは特に単純ヘルペスウイルス等のヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療に有効な少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）と組み合わせて組成物中に存在し、よって、いわゆる併用療法に関する。ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療に有効な少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）は、ホスカルネット及びシドフォビル等の化合物に加えて、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル及びトリフルリジン等のヌクレオシド系薬剤からなる群から選択されるのが好ましい。
従って、本発明はさらに、本明細書に記載の１つ以上の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体及び／又は賦形剤及び／又はウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療に有効な少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）と、含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、以下のスキームＩ〜ＩＩＩに記載の手順を含む当該技術分野で公知の方法の組み合わせにより調製することができる。
酸構成単位Ｒ７（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣＲ５Ｒ６ＣＯＯＨの合成は、特許文献２９記載の如く行うことができ、適切なチアゾール構成単位に結合可能である。５−無置換チアゾール（Ｘ＝Ｈ）をＭｎ（ＯＡｃ）３・２Ｈ２Ｏ及び亜リン酸ジアルキルで処理することにより、ホスホン酸ジアルキルＩａを導入することができる。スキームＩに示すように、例えば、ＴＭＳＢｒを用いてホスホン酸ジアルキルＩａをけん化してホスホン酸Ｉｂを得ることができる。ホスホン酸Ｉｂを塩化オキサリルで処理し、次いで適切な量のアンモニア（Ｒ２及びＲ３＝Ｈ）、第一級及び第二級アミンで処理することにより、ホスホンアミドを調製することができる。クロマトグラフィー分離後、目的化合物Ｉｃ及びＩｄを分離することができる。既知の第一級スルホンアミド（Ｘ＝ＳＯ２ＮＨ２）をハロゲン化物−Ｒ１０（例えば、臭化シアン）でアルキル化するか、又は既知のスルホン酸塩化物中間体（Ｘ＝ＳＯ２Ｃｌ）を適切なアミン（例えば、ＮＨ２ＯＨ、ＮＨ２ＣＮ）と反応させることにより、適切な置換スルホンアミド（Ｘ＝ＳＯ２ＮＲ２Ｒ１）を導入することができる。
Figure 2019515883
 スキームＩ
酸構成単位Ｒ７（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎＣＲ５Ｒ６ＣＯＯＨと５−スルホン酸置換チアゾールとの結合により中間体ＩＩａを得ることができ（スキームＩＩ）、中間体１１ａは塩化オキサリルで処理することにより塩化スルホニルＩＩａに変換され得る。この中間体とＮＨＲ２Ｒ３及びトリフェニルホスフィンとの反応により目的化合物ＩＩｃが得られ、最終的に、該目的化合物ＩＩｃは、ＮＨ２Ｒ８の存在下で、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルにより酸化され、目的化合物ＩＩｄを提供することができる。容易に入手可能なスルホンアミドを使用する誘導体ＩＩｄへの別の経路として、異なるアミンを用いてその場で形成された塩化スルホンイミドイルの求核置換を経るものを非特許文献４は記載している。非特許文献５及び６は誘導体ＩＩｄに関する追加経路を記載している。
Figure 2019515883
 スキームＩＩ
酸構成単位Ｒ７（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎＣＲ５Ｒ６ＣＯＯＨと５−アルキルチオ置換チアゾールとの結合により中間体ＩＩＩａが得られ（スキームＩＩＩ）、中間体ＩＩＩａはアルキルスルフィニル誘導体ＩＩＩｂに酸化され得る。また、アジド誘導体Ｎ３Ｒ８及びＦｅＣｌ２を用いた中間体ＩＩＩａの酸化によりスルフィンイミドイル誘導体ＩＩＩｃが得られ、該誘導体ＩＩＩｃは、例えばＮａＩＯ４／ＲｕＣｌ３によりさらに酸化され、スルホンイミドイル誘導体ＩＩＩｄが得られる。Ｒ８がシアノ残基を意味する場合、非特許文献７に略述されるような別の経路も使用することができる（Ｈ２ＮＣＮ、Ｐｈｌ（ＯＡｃ）２、次いでｍＣＰＢＡ）。
Figure 2019515883
 スキームＩＩＩ
すべての場合において、Ｒ２、Ｒ３又はＲ８は保護基として機能してもよく、例えば、非特許文献８の記載と同様に脱保護され得る。
反応スキームにおいて、残りの置換基は本発明で定義した意味を有していてもよい。
略語
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＥ 石油エーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５―ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸
ｒｔ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＥＤＣ・ＨＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＢＤＭＳＣＩ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
実験セクション
（実施例１）２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルフィンアモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2019515883
工程１：４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−スルホン酸（Ｐ１ａ）
Figure 2019515883
氷冷下で塩化スルホン酸（６．０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）にメチル−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（３．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、氷に注ぎ、６Ｎ ＮａＯＨで中和し、蒸発乾固した。残留物を熱ＥｔＯＨで抽出し、得られた抽出物を濃縮乾固して中間体Ｐ１ａ（２．７３ｇ、４４％）を得た。
工程２：２−［２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−メチルチアゾール−５−スルホン酸（Ｐ１ｂ）
Figure 2019515883
スルホン酸Ｐ１ａ（２．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ；特許文献８）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．４９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の氷冷したＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温にし、一晩撹拌し、Ｅｔ２Ｏに注いだ。沈殿物を遠心分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、少量のＴＨＦで希釈し、一晩冷却した。沈殿物Ｐ１ｂを遠心分離し、さらに精製することなく使用した。
工程３：２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（Ｐ１ｃ）
Figure 2019515883
スルホン酸Ｐ１ｂ（３７４ｍｇ、８５４μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液をモレキュラーシーブ上で１時間撹拌し、次いでモレキュラーシーブを取り出し、溶液を−２０℃まで冷却した。次いで、塩化オキサリル（２２０μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２滴を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで追加の塩化オキサリル（２２０μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、濃縮してＥｔＯＡｃに溶かし、ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１Ｍ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて中間体Ｐ１ｃ（１６７ｍｇ、４３％）を得た。
工程４：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルフィンアモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１）
塩化スルホニルＰ１ｃ（１６７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却し、次いでＮＥｔ３（１０２μＬ、７３２μｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（８６ｍｇ、３２９μｍｏｌ）及びｐ−メトキシベンジルアミン（７２μＬ、５４９μｍｏｌ）の冷却されたＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で１５分間、室温で１時間攪拌し、次いでＰＥ（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）から再び沈殿させた。上清を濃縮乾固し、残渣をさらに精製することなく使用した。ＭＳ実測値：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）：２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−［５−［［（４−メトキシベンジル）アミノ］スルホンイミドイル］−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2019515883
化合物１（約９０μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１００μＬ）中の次亜塩素酸塩ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌し、ＮＨ３（ＴＨＦ中０．５Ｍ；８１０μＬ、４０５μｍｏｌ）で冷却し、０°で１時間撹拌し、ＰＥ（３０ｍｌ）から沈殿させた。粗生成物２を次の工程でさらに精製することなく使用した。
（実施例３）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−スルファムイミドイルチアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2019515883
ｐ−メトキシベンジルスルホンイミドアミド２（約４０μＬ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）溶液に、ｃｅｒ（ＩＶ）アンモニウム硝酸塩｛１１０ｍｇ、２００μｍｏｌ）の水（１００μＬ）溶液を添加し、室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を再びＭｅＣＮで抽出した。結合された有機層を水でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝７：１の混合物に希釈し、ＨＰＬＣで精製して目的分子３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：７．５８−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
代わりに、実施例３は以下のように調製することができる：
工程１：Ｎ−（５−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３ａ）
Figure 2019515883
２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−スルファモイルチアゾール−２−イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、５７２μｍｏｌ；特許文献２９に記載のように調製）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．１４ｍｍｏｌ、４６ｍｇ；鉱油中に６０％懸濁液）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＥＡ（２．８６ｍｍｏｌ、３９９μＬ）の添加後、混合物を−２０℃に冷却し、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．８６ｍｍｏｌ、４２９ｍｇ）の冷却された（−２０℃）乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、室温で６０時間撹拌を続けた。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合した有機相を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固にした。粗中間体３ａをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：２−｛２’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−［５−スルフィンイミドアミド−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例３）
中間体３ａ（約２８６μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．４３ｍｍｏｌ、２００μＬ）を加え、混合物を−２０℃に冷却した。次いで、トリフェニルホスフィンジクロライド（５７２μｍｏｌ、１９１ｍｇ）の冷却された（−２０℃）ＤＣＭ（６００μＬ）溶液を添加した。室温で２．５時間攪拌を続け、混合物を氷冷下で２５％ＮＨ３（水性）及びＴＨＦ（１：２、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて、水で洗浄し、１Ｍ ＫＨＳＯ４で２回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＰＥで沈殿させた。得られた沈殿物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させて、目的分子３（７９ｍｇ、両工程にわたって５０％）を得た。
（実施例３−１）：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−サルファムイミドいるチアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
Figure 2019515883
実施例３−１は、（４−ピリジン−２−イル−フェニル）酢酸を用いて合成実施例３に用いられるプロトコルに従い調製される。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：８．６８−８．６７（ｓ、１）Ｈ）、８．０６−８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．４６（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、２０１，５［Ｍ＋２Ｈ］２＋
（実施例４）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2019515883
工程１：Ｎ−４−ジメチル−５−（メチルチオ）−４−チアゾール−２−アミン（Ｐ４ａ）
Figure 2019515883
５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（２．０６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＮａＳＭｅ（１．７４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、蒸発させ、ＭｅＣＮに懸濁させた。遠心分離後、上清を分離し、蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏでスラリー化し、遠心分離して中間体Ｐ４ａを得た。
ＮａＳ−Ｚを使用することによってさらなる化合物を調製でき、Ｚは、Ｃ１−３−アルキル、ｔ−ブチル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、シクロプロピル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル−シクロプロピル、−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルの基に属する。
工程２：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４-メチル−５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｐ４ａ）
Figure 2019515883
アミンＰ４ａ（９９４ｍｇ；５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、次いで２−（２’，５’−ジフロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（１．５６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ；特許文献８）及びＨＡＴＵ（２．３９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の冷却されたＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。結合された有機層を塩水（２ｘ）及びＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ＝１：０〜１：１）で精製して中間体Ｐ４ｂ（６２５ｍｇ、２７％）を得た。
工程３：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４）
中間体Ｐ４ｂ（１．４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでペルオキシモノ硫酸カリウム（１．０９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の水溶液（１８ｍＬ）を添加し、該溶液を０℃で２０分間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。結合された有機層を水（２ｘ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０：０〜１：１：０〜０：１９：１）により精製し、目的化合物４（４１９ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）δ：７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１７−６．９８（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、８４１．５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチル−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）スルフィンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2019515883
化合物Ｐ４ｂ（１９７ｍｇ、３９０μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアジドホルマート（２７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液をアルゴン下で−２０℃に冷却した。次に、無水ＦｅＣｌ２（４９ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に到達させ、４時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、目的化合物５を得た。ＭＳ実測値：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチル−Ｎ−（１，１−ジメちるエトキシ）カルボニル）スルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2019515883
化合物５（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａｌ０４（２０６ｍｇ、９６３μｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物の水溶液（３３０μＬ）を添加した。５分後、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して、目的化合物６を得た。
（実施例７）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
Figure 2019515883
化合物６のＤＣＭ溶液に、５０％ＴＦＡ水溶液を−２０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）から凍結乾燥して、目的化合物７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）d：７．５６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．１８−６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例７ａ）：Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
同様の方法で、ＺがシクロプロピルであるＮａＳ−Ｚを用いて、実施例の化合物７ａを調製することができる。
Figure 2019515883
（実施例７ｂ）：Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジル）フェニル］アセトアミド
Figure 2019515883
実施例７ｂは、適切な構成単位を用いて実施例７ａで記載したのと同様に調製することができる。
（実施例８）：ジメチル（２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，ｌ−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−メチルチアゾール−５−イル）ホスホネート
Figure 2019515883
工程１：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｐ８ａ）
Figure 2019515883
２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（６４８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ；特許文献８）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５１０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いでＮ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（３０４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２３５μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温にし、一晩撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。結合された有機層をＮａＨＣＯ飽和溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて中間体Ｐ８ａ（６７７ｍｇ、７２％）を得た。
工程２：ジメチル（２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−メチルチアゾール−５−イル）ホスホネート（８）
中間体Ｐ８ａ（６７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２５ｍＬ）溶液に、Ｍｎ（ＯＡｃ）３・２Ｈ２Ｏ（１．４９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。次いで、亜リン酸ジメチル（３２７μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５後、追加のＭｎ（ＯＡｃ）３・２Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ）及び亜リン酸ジメチル（２１８μＬ）を添加した。１．５時間後、混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。結合された有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０〜２５：１）で精製して、目的化合物８（５３９ｍｇ）を得た。ＭＳ実測値：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、９３３．６［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）：（２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−メチルチアゾール−５−イル）ホスホン酸
Figure 2019515883
エステル８（５３９ｍｇ）をＭｅＣＮに溶解し、−２０℃に冷却し、次いでＴＭＳＢｒ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＴＭＳＢｒ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃で２時間撹拌し、氷冷ＥｔＯＨに注ぎ、蒸発させ、ＥｔＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ及びＥｔ２Ｏで連続的に共蒸発させた。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨからの凍結乾燥により、粗目的化合物９（６２０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ＴＨＦ−ｄ８／ＣＤ３ＯＤ、２５０ＭＨｚ）δ：７．５３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２２−７．００（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｄ、３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、８７７．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０及び実施例１１）：Ρ−（２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−メチルチアゾール−５−イル）ホスホンアミド酸（１０）及びＮ−（５−（ジアミノホスホリル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
メチルアセトアミド
Figure 2019515883
化合物９（２４０ｍｇ、５４８μｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで塩化オキサリル（７１μＬ、８２２μｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を加え、０℃で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。次いで、追加の塩化オキサリル（７１μＬ、８２２μｍｏｌ）及びＤＭＦ２滴を添加し、蒸発させ、ＴＨＦで２回共蒸発させた。残った固体をＴＨＦに溶解し、−２℃に冷却し、１２％ＮＨ３水溶液で急冷した。２０分後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を６Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ＝１：０〜０：１）で精製して、目的化合物１０（ＵＶにより１７％）及び目的化合物１１（ＵＶにより８２％）の混合物を得た。モノアミド１０ ＭＳ測定値：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、８７３．５［２Ｍ＋Ｈｆ；ジアミド１１ＭＳ測定値：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、８７５．３［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）：Ｎ−（５−（Ｎ−シアノスルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 2019515883
２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−スルファモイルチアゾール−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、４５８μｍｏｌ；特許文献２９に記載のように調製した）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（９１６μｍｏｌ、３７ｍｇ、６０％鉱油懸濁液）と室温で１時間撹拌した。ＴＥＡを添加し（４．６ｍｍｏｌ、６４１μＬ）、−２０℃に冷却した。氷浴中で冷却しながら、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の臭化シアン（２．３ｍｍｏｌ、２４２ｍｇ）を滴下し、混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合された有機相を１Ｍ ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水でで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（約２０ｍＬ）で沈殿させてＨＰＬＣで精製して、目的分子１２（３８ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ実測値：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、９２５．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）：Ｎ−［５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルフィンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］―Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2019515883
中間体Ｐ４ｂ（２５０ｍｇ、６１９μｍｏｌ）及びシアンアミド（２１．２４ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。Ｐｈｌ（ＯＡｃ）２（２１９ｍｇ、６８１μｍｏｌ）の冷却された（−２０℃）ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を添加した。溶液をゆっくりと室温まで温め、室温で２時間撹拌した。生成物をＥｔ２Ｏ（約３０ｍＵ）で沈殿させ、−２０℃で一晩放置した。沈殿物を遠心分離によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。沈殿物は、約８５％の純度で生成物を含有する。沈殿物をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に懸濁し、遠心分離により２回回収して、目的生成物１３（９８ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０４（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．５９−２．５８（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ実測値：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、８８９．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）：Ｎ−［５−（Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2019515883
実施例１３（１８ｍｇ、４０μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎａｌ０４（４８ｍｇ、２２４μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８００μＬ）溶液及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（５．４ｍｇ、２６μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００μｌ）溶液を室温で加え、混合物を激しく攪拌した。５分後、再び１ｍｌのＴＨＦ、８００μｌのＨ２Ｏに溶解した４８ｍｇのＮａｌＯ４及び３００μｌのＨ２Ｏに溶解した５，４ｍｇのＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏを添加した。１５分後、水／ＥｔＯＡｃに注ぐことにより反応を停止した。生成物をＥＥで２回抽出し、有機相を水（２ｘ）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を調製ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。化合物１４の収量は１２ｍｇ（２６μｍｏｌ；６５％）であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．５７−７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ実測値４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、９２１．４［２Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的アッセイ
本発明に係る一般式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は予期せぬ驚くべき作用スペクトルを示す。それらは、特にヘルペスウイルス科の代表に対して、とりわけ単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対して抗ウイルス作用を示すだけでなく、溶解性を改善し、炭酸脱水酵素活性を減少することができる。これらの化合物の特性は、改善された薬物動態学的プロファイルをもたらし、結果としてインビボでの強力な抗ウイルス活性をもたらす。よって、ウイルス、特にヘルペスウイルスにより引き起こされる障害、とりわけ単純ヘルペスウイルスにより引き起こされる障害の治療及び予防に適している。
本発明に係る一般式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、予期せぬ驚くべき炭酸脱水酵素活性の減少を示す。
従って、化合物は、対象外の活性がないか又は少なくとも減少し、特に尿路上皮過形成又は利尿薬理学的活性等の炭酸脱水酵素活性によって引き起こされる副作用がないか又は少なくとも減少する（非特許文献９）。
溶解度の増加は化合物の製剤を改善し、ＡＤＭＥ特性、特に静脈内適用に使用される製剤を改善する。
水溶解度（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）は、非特許文献１０に従いＥｕｒｏｆｉｎｓ，Ｃｅｒｅｐ，Ｐａｎｌａｂｓで測定した。
インビトロ活動
ウイルスと細胞：
以下の条件下で、ベロ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−８１）上でＨＳＶ（ＨＳＶ−１ Ｗａｌｋｉ、ＨＳＶ−１Ｆ、ＨＳＶ−２ ＭＳ、ＨＳＶ臨床分離株及びＨＳＶ耐性株）を培養した。細胞をＭ１９９培地（５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を３７℃、５％ＣＯ２で細胞培養瓶中で培養した。細胞を週に２回分裂させた（１：４）。感染のために、培地を除去し、細胞をハンクス溶液で洗浄し、０．０５％トリプシン、０．０２％ＥＤＴＡを用いて脱着させ、４×１０５細胞／ｍＬの密度で上記条件で２４時間培養した。培地を除去し、ウイルス溶液を１７５ｃｍ２表面当たり２ｍＬの容量でｍ．ｏ．ｉ＜０．０５にて添加した。感染した細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間培養し、次いで培地を１７５ｃｍ２瓶当たり５０ｍＬの容量となるように作成した。感染の３日後、培養物は明確な細胞変性効果の徴候を示した。該ウイルスは、感染した培養物を２回凍結（−８０℃）及び解凍（３７℃）することによって放出した。細胞残渣を遠心分離（３００ｇ、１０分、４℃）により除去し、上清を−８０℃でアリコートで凍結させた。
ウイルス力価はプラークアッセイを用いて決定した。この目的のために、ベロ細胞を２４ウェルプレートに４×１０５細胞／ウェルの密度で播種し、２４時間の培養（３７℃、５％ＣＯ２）後、１００μｌの接種物（ウイルスストックの希釈物（１０−２〜１０−１２））で感染させた。感染の１時間後、培地を除去し、細胞を１ｍＬのオーバーレイ培地（ＭＥＭ−イーグル培地で、０．５％メチルセルロース、０．２２％重炭酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５％ウシ胎仔血清、アール塩含有）で覆い、細胞インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中で３日間培養した。次いで、細胞を４％ホルマリンを用いて１時間固定し、水で洗浄し、ギムザで３０分間染色し、次いで洗浄し、乾燥させた。プラークビューアを用いてウイルス力価を測定した。実験に使用したストックは、１×１０５／ｍＬ〜１×１０８／ｍＬの力価を有した。
特許文献３０及び１５及びその後に発表された活性選択性アッセイ（非特許文献１１）を用いて、例えば、ベロ（アフリカミドリザル腎臓細胞）、ＭＥＦ（マウス胎児線維芽細胞）、ＨＥＬＦ（ヒト胎児線維芽細胞）、ＮＴ２（ヒト神経細胞株）又はジャーカット（ヒトリンパ球Ｔ細胞株）等のニューロン、リンパ球及び上皮起源の様々な細胞系を用いた９６ウェル又は３８４ウェルのマイクロタイタープレート中で抗ウイルス作用を決定した。本発明（開示された化合物）の抗ウイルス活性を評価する上記文献の関連する実験の詳細を以下に記載する。
臨床的に承認された抗ヘルペス化学療法剤である参照化合物のアシクロビル−ナトリウム（Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標））と比較して、物質の細胞変性効果の広がりに対する効果を測定した。
化合物（ＤＭＳＯに溶解した５０ｍＭストック溶液）を、最終濃度２５０〜０．５μＭ、又は強力な抗ウイルス化合物の場合、２５０〜０．５ｎＭで、マイクロタイタープレート（例えば、９６ウェル平底細胞培養プレート）上で２〜４回の複製（１プレートあたり４〜２物質）で測定する。また、毒性及び細胞増殖抑制効果又は化合物の沈降も評価する。適切な培地（１００μＬ）でマイクロタイタープレート上の組成物を適切な希釈した後（１：２）、細胞懸濁液（５０μＬ、ウェル当たり１×１０４細胞）、例えばベロ細胞はＭ１９９（５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン及び任意で１００ＩＵ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含む培地１９９）に、又はＭＥＦ又はＨＥＬＦ細胞はＥＭＥＭ（１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン及び任意で１００ＩＵ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むイーグル最小必須培地）に、又はＮＴ２細胞及びジャーカット細胞はＤＭＥＭ（（４．５ｍｇ／Ｌグルコース＋ピリドキシン）１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸及び任意で１００ＩＵ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む）に懸濁した懸濁液を各ウェルに添加し、関連するウェルの細胞を適切な量のウイルス（ベロ、ＨＥＬＦ及びＭＥＦ細胞に対しては０．００２５のｍ．ｏ．ｉ．（感染多重度）、ＮＴ２及びジャーカット細胞に対しては０．１のｍ．ｏ．ｉ．を有する、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２）で感染させる。次いで、プレートを細胞ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）中で３７℃で数日間培養する。その後、２５の感染センターから出発して、物質を含まないウイルス対照中の、例えばベロ細胞の細胞叢は、ヘルペスウイルス（１００％ＣＰＥ）の細胞変性効果（ＣＰＥ）によって完全に破壊又は溶解される。
プレートを最初に顕微鏡を用いて視覚的に評価し、次いで蛍光色素を用いて分析する。このために、ＭＴＰの全ウェルの細胞上清を吸引し、ウェルを２５０μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）洗浄液で満たす。次いで、ＰＢＳを吸引し、全てのウェルに２００μＬの蛍光色素溶液（フルオレセインジアセテート、１０μｇ／ｍＬ ＰＢＳ）を満たす。３０〜９０分間の培養時間の後、励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３８ｎｍで蛍光検出器にて試験プレートを読み取る。ここで、ＩＣ５０は非感染細胞対照（１００％値）に対する半最大蛍光強度である。ＩＣ５０値［％］（（化合物処理した感染細胞から非処理ウイルス感染細胞を差し引いたもの）を（細胞対照又はゾビラックス処理感染細胞から未処理感染細胞を差し引いたもの）で割った値×１００）は、適切な活性化合物対照にも参照され得る（アッセイの記載参照：抗ウイルス化合物の適切な濃度、例えば、ゾビラックスは２０μＭ、の存在下での感染細胞）。この活性化合物の対照は、非感染細胞対照に対して約８５〜１００％の蛍光強度に達する。いくつかの化合物の結果を以下の表１に要約する。
Figure 2019515883
本発明に係る抗ウイルス化合物の上記の活性選択性アッセイにおけるＩＣ５０（ＨＳＶ−１／ベロ）は、１００μＭ未満が好ましく、１０μＭ未満がより好ましく、１μＭ未満が極めて好ましい。
よって、本発明に係る化合物は、ウイルス、特にヘルペスウイルス及びとりわけ単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる障害の治療及び予防に有用な活性化合物である。
驚くべきことに、本明細書に記載の調製方法の中間体化合物も、請求される適応症において良好な活性及び適合性を示すことが判明した。従って、本発明はさらに、本明細書に記載の中間化合物（それ自体）及びそれぞれ良好な活性及び適合性を示す中間体のそれぞれの医学的使用に関する。
言及し得る適応症範囲の例示を下記に示す：
１）口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎等を示す患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染症の治療及び予防。
２）抑制された免疫系を有する患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、移植患者）におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染症の治療及び予防。
４）再発を抑制（抑制療法）するための、ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
５）アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル等のヌクレオシド抗ウィルス療法に耐性のあるヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
炭酸脱水酵素活性
炭酸脱水酵素ＩＩ活性及びそれぞれの阻害は、非特許文献２に従って実施可能であり、又は炭酸脱水酵素Ｉ活性の場合には、ヒト出発材料に基づき非特許文献３に従って実施可能である。
ｐＨ指示薬法を用いて室温で炭酸脱水酵素の酵素活性を測定するためのプロトコルを以下に記載する：
１μＬの阻害物質（ＤＭＳＯ中の５０ｍＭストック溶液）を、１００μＭ〜１ｎＭの範囲の最終試験濃度（又は対照では０．１μＬの水）に希釈し、４００μＬの水及び２００μＬのフェノールレッド指示薬溶液（２０ｍｇ／Ｌ）中で０．５〜２ＥＵのヒト炭酸脱水酵素Ｉ（１８０Ｕ／ｍｇ）を用いて２分間培養した。酵素単位（ＥＵ）は、触媒されていない速度を２倍にする量として定義される。１００ｍＬ、０．５Ｍ重炭酸塩緩衝液（０．３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３；０．２Ｍ ＮａＨＣＯ３）を添加して水和反応を開始し、続いて１０ｍＬのガス／水の割合でアッセイ溶液に針（０．７×３０ｍｍ；２２Ｇ×１．２５）を通してＣＯ２を投下する。変色するまでの時間（ｐＨ７．２）は秒時計又はストップウォッチで決定される。
阻害の割合は以下のように計算される：
（酵素無しでの変色までの時間−酵素及び阻害剤存在下での変色までの時間）／
（酵素なしでの変色までの時間−酵素存在での変色までの時間）。
ＩＣ５０値（阻害濃度）は阻害剤のモル量を反映し、試験系におけるＥＵ活性を５０％まで低下させる。
試験系において、実施例３では、炭酸脱水酵素阻害が検出されないか又は減少したが、この知見とは対照的に、参考例８７（特許文献３１）は、１〜３μＭ（ＩＣ５０）の範囲の炭酸脱水酵素阻害を示す。
結果を下記表２に示す。
Figure 2019515883
水溶解度（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）
水溶解度の測定は、非特許文献１２に従い実施される。文献からの関連情報を以下に記載する。
化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）の水溶解度（μＭ、振とうフラスコ、２４時間培養、ＲＴ）を、有機溶媒（メタノール／水、６０／４０、ｖ／ｖ）を含む較正標準（２００μＭ）中の第一ピークのピーク面積（ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳ）を、緩衝液試料（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の対応するピークのピーク面積と比較しることにより決定される。加えて、クロマトグラフィー純度（％）は、較正標準のＨＰＬＣクロマトグラムにおける全積分ピーク面積に対する第一ピークのピーク面積として定義した。
水溶解度試験システムでは、参考例８７（特許文献３１）と比較して、実施例３では著しく増加した溶解度（少なくとも１桁の大きさ）が検出される。
結果を以下の表３に示す。
Figure 2019515883
インビボでの活動
薬物動態
実施例３に対し、雄のマウス株Ｃ５７ＢＬ／６Ｊにおいて、５ｍｇ／ｋｇ（異種血漿中５％ＤＭＳＯ、２．５ｍｌ／ｋｇ）の静脈内（ｉ．ｖ．）投与量及び１０ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（５：９５）、５ｍｌ／ｋｇ）の経口投与量（ｐ．ｏ）で、薬力学的パラメータを測定した。１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏでの最大血漿濃度は、投与後１３．９μＭ（ｃｍａｘ）１時間（ｔｍａｘ）に達した。最終半減期は、経口投与１０ｍｇ／ｋｇで３．５時間までであり、それぞれのバイオアベイラビリティーは９４％である。処置マウスの脳中の重要な濃度（２−３μＭ、１０００ｎｇ化合物／ｇ脳）は、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与量で投与経過６時間後に検出される。
動物モデル
動物実験は、特許文献３１又はその後の非特許文献１３又は１４に従い実施される。生体内（動物モデル）での本発明（開示された化合物）の抗ウイルス活性を評価する上記文献の関連する実験の詳細を以下に記載する。
動物：
６週齢の雌のマウス、ＢＡＬＢ／ＡＢｏｍ株を市販の飼育者から得た。
感染：
動物を密封ガラス容器中Ｅｔ２Ｏで麻酔した。５０μＬのウイルスストック希釈液（感染投与量５×１０４ＰＦＵ（プラーク形成単位））をピペットを用いて麻酔した動物の鼻に導入した。動物の９０〜１００％において、この感染投与量は、平均して５〜８日後に顕著な呼吸器症状や中枢神経症状を伴う全身感染により死亡する。
治療と評価：
感染から６時間後、５日の期間中、１日３回午前７時、午後２時及び午後７時（ｔｉｄ）に、又は１日２回午前７時及び午後７時（ｂｉｄ）に、又は１日１回午後１時（ｏｄ）に、体重の０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投与量で動物を治療した。化合物をＤＭＳＯに予め溶解し、水又はＰＢＳ中の０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（最大５：９５、理想的には水又はＰＢＳ中に１．５％ＤＭＳＯ、０．５％ＨＰＭＣ）に再懸濁した。最後の投与後、動物をさらにモニターし、死亡時刻を決定した。
生存曲線の比較は、実施例３の化合物に対して、例えば、ＨＳＶ−１では１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を示し、ＥＤ５０とはこの投与量で感染動物の５０％が生存することを意味する。
新規な活性化合物は、公知の方法で、錠剤、カプレット、糖衣錠、丸薬、顆粒剤、エアロゾル、シロップ、薬学的に適切な担体及び溶媒等の通常の製剤に変換することができる。ここで、治療上活性な化合物は、それぞれの場合に、全混合物の約０．１〜９０質量％の濃度で、すなわち示された投与量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。
製剤は、例えば、活性化合物を溶媒及び／又は賦形剤で伸ばすことにより調製され、適切な場合には乳化剤及び／又は分散剤を使用し、可能であれば、例えば使用する希釈剤が水であり、適切な場合は補助溶剤として有機溶媒を用いる。
投与は通常の方法、好ましくは経口的、非経口的又は局所的、特に好ましくは舌下又は静脈内で行われる。
非経口投与の場合、適切な液体担体材料を使用する活性化合物の溶液が用いられる。
一般的には、効果的な結果を達成するには、非経口投与又は静脈注射投与の場合、体重の約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量が有利であり、経口投与の場合、体重の約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量が有利であることが判明した。
にもかかわらず、適切であれば、上記の量から外れて、即ち体重又は投与経路の種類、薬剤に対する個々の反応、その処方の方法及び投与が行われる時間又は間隔に依存する必要があるかもしれない。よって、ある場合には、上記の最小量よりも少ない量で処理するのが適切かもしれず、一方別の場合には上記の上限を超えねばならない。比較的多量の投与の場合、１日を通して数度の個々の投与に分割することが望ましい場合がある。
適切であれば、本発明記載の化合物を他の活性物質、特に抗ウイルス活性化合物と組み合わせる、いわゆる併用療法が有用かもしれない。

Claims (15)

  1. 下記式（Ｉ）で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤及び薬学的に許容される塩。
    Figure 2019515883
     ［前記式（Ｉ）において、Ｘは下記から選択され、
    Figure 2019515883
     Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
    但し、Ｘが
    Figure 2019515883
     のいずれかの場合は、Ｒ１は水素（Ｈ）ではない；
    Ｒ２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環アリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換される；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
    又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−８−シクロアルキル及びＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から独立して選択され；
    又はＲ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    又はＲ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する隣接する２個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、６〜１０員環アリール、５又は１０員環ヘテロアリール、Ｏ−（６〜１０員環アリール）及びＯ−（５又は１０員環ヘテロアリール）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
    Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環アリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯｘ−Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１−ＳＯ２−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換される；
    Ｒ９は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｃ０−１０−アルキレン−（５〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環アリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−（６〜１０員環ヘテロアリール）、Ｃ０−１０−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＲ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯｘＲ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ３Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ０−１０−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換又はオキソ、ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＲ１１、Ｏ−Ｃ２−６−アルキレン−ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１１、ＳＯ３Ｒ１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１１）２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキル及びＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換される；
    Ｒ１０は、−ＣＮ、ＯＨ及び−ＮＯ２から選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はＦ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択され；
    又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    Ｒ１３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ０−６−アルキレン−Ｃ３−１０−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ＳＯ２−ＮＨＣ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２及びＳＯ２−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基で置換され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換又はＦ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；
    ｎは、０及び１から選択され；
    ｘは、１及び２から独立して選択され；
    ｙは、０、１及び２から独立して選択され；
    及び任意でＲ１は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１２から選択される一つの残基に結合して５〜８員複素環を形成し、該複素環はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。］
  2. Ｘは、下記からなる群から選択され、
    Figure 2019515883
     及び／又は下記からなる群から選択され、
    Figure 2019515883
     但し、Ｒ１は水素（Ｈ）ではなく；
    及び／又は下記からなる群から選択され、
    Figure 2019515883
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、Ｒ６’ 、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎ、ｘ及びｙは、請求項１で定義した意味を有する、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ３−８−シクロアルキル及びＣ３−８−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−３−アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、Ｈ及びＣ１−３−アルキルから選択され；
    又はＲ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    又はＲ５、Ｒ６、Ｒ５’及びＲ６’は独立して、それらが結合する隣接する２個の炭素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜８員環を完成し、該環は非置換又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    Ｒ７は、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ３）、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、６員環アリール及び５又は６員環ヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｒ１３、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｙ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＯｙ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＳＲ１１、ＳＯｘＲ１３、ＳＯ３Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
    及び残りの置換基は請求項１及び２で定義した意味を有する、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ７はフェニル基であり、１〜４個の置換基（Ｒｘ）で置換されていてもよく、該１〜４個の置換基Ｒｘは独立して、請求項１〜３のいずれかで定義したＲ７及び下記式（II）で示される可能な残基の意味を有していてもよい、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
    Figure 2019515883
  5. Ｒ７が下記から選択され、
    Figure 2019515883
     好ましくは、下記から選択される、
    Figure 2019515883
     請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｘが下記から選択され、
    Figure 2019515883
     Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ１−６−アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ２及びＲ３は独立して、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、−Ｏ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及びＣ３−６−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＣＨＦ２及びＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい；
    又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する窒素と共に、炭素原子を含み且つ任意でＯ、Ｓ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含む５〜６員環を完成し、該環は非置換又はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ３）、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換される；
    Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−３−アルキル、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル及びＯ−フルオロ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
    Ｒ９は、Ｃ１−３−アルキル、ｔ−ブチル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、及び−シクロプロピルから選択され；
    Ｒ１０は、−ＣＮ、ＯＨ、及び−ＮＯ２から選択され；及び
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｍｅ（−ＣＨ３）及びＥｔ（−ＣＨ２−ＣＨ３）から独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. ｎは０である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 前記化合物が下記から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
    Figure 2019515883
    Figure 2019515883
    Figure 2019515883
  10. 医薬として使用される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. ウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. 前記疾患又は障害は、特に単純ヘルペスウイルスのようなヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染に関連する、請求項１０記載の化合物。
  13. アルツハイマー病のようなウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎を示す患者；エイズ患者、癌患者、遺伝的免疫不全を有する患者、移植患者などの抑制された免疫系を有する患者；新生児及び乳児；再発を抑制するため（抑圧療法）のヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビルなどのヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性があるヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染症の治療又は予防に使用される、請求項１０〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  15. １つ又は２つ以上の請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤及び／又はウイルス感染に関連する疾患又は障害の治療に有効である少なくとも１つのさらなる活性物質（抗ウイルス活性化合物）と、含む、医薬組成物。
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