KR20200066619A - 항바이러스 화합물로서 치환된 티아졸의 거울상 이성질체 - Google Patents

항바이러스 화합물로서 치환된 티아졸의 거울상 이성질체 Download PDF

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이노베이티브 몰리큘스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 특정 입체배열(stereoconfiguration)을 가진 신규한 항바이러스 화합물, 특히 특정 신규한 거울상 이성질체(enantiomer), 그것의 제조 방법 및 약제(medicament), 특히 항바이러스 약제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.

Description

항바이러스 화합물로서 치환된 티아졸의 거울상 이성질체
본 발명은 특정 입체배열(stereoconfiguration)을 가진 신규한 항바이러스 화합물, 특히 특정 신규한 거울상 이성질체(enantiomer), 그것의 제조 방법 및 약제(medicament), 특히 항바이러스 약제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
바이러스 감염의 유행은 고대로부터 인류를 괴롭혀왔으며, 구순포진(herpes labialis) 및 음부포진(herpes genitalis)과 같은 점막피부 감염을 유발하였다. 질환 증상은 종종 일상 활동에 지장을 주고 때로 HSV 감염은, 특히 신생아, 고령자 및 이식 또는 암환자 또는 유전성 면역결핍 증후군 또는 질환을 가진 환자와 같은 면역손상 환자에서, 생명을 위협하는 질환(뇌염) 또는 시력을 손상시키는 질환(각막염)의 원인이다. 감염된 후에 알파 헤르페스 바이러스과(alpha herpesviridae)는 숙주의 뉴런에서 잠복기 형태(latent form)로 생명을 지속하고, 주기적으로 재활성화되어 자주 환자에게서 상당한 심리사회적 괴로움을 초래한다. 현재 활용할 수 있는 치료법은 없다.
지금까지, 특이적이거나 비-특이적인 작용 방식을 가진 백신, 인터류킨, 인터페론, 치료용 단백질, 항체, 면역조절제 및 소분자 약물은 첫 번째로 선택된 치료법으로서의 뉴클레오사이드 약물인 아시클로비어(acyclovir), 발라시클로비어(valacyclovir) 및 팜시클로비어(famciclovir)를 대체하기 위한 효능이나 요구되는 안전성 프로파일이 부족하였다.
공지된 티아졸릴아미드는 현재 개발 중인 가장 강력한 약물이다. 이들 항바이러스제는 신규한 작용 메커니즘에 의해 작용하고 뉴클레오사이드 약물에 비하여 시험관 내(in vitro)에서는 낮은 저항성 및 동물 모델에서 우수한 효능을 나타내지만, 오프-타겟(off target) 탄산 무수화 효소 활성 및 특이적인 약동학적 프로파일로 인해 개발에 제약이 있다.
본 특허 출원은 탄산 무수화 효소 활성이 결핍(또는 적어도 상당히 감소)되어, 개선된 용해도 및 약제로서 사용하기에 적합한 약동학적 프로파일을 보이는 신규한 항바이러스 화합물을 개시한다.
선행 기술
2-아미노티아졸-5-설폰아미드는 간행물 C. Ziegler 등(J. Org. Chem. 1960:25, 1454)으로부터 공지되어 있다. 더욱이, 독일 공개 공보 제2101640호는 제초 작용을 가진 N-티아졸-2-일-아미드 및 -우레아를 기술하고 있다.
WO97/24343은 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
WO99/42455는 마찬가지로 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 페닐티아졸 유도체에 관한 것이다.
WO99/47507은 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 1,3,4-티아다이아졸 유도체에 관한 것이다.
WO0147904　(A1) 및 상응하는 US2004/0006076은 항-헤르페스바이러스 특성을 가진 티아졸릴 아미드에 관한 것이다.
WO2003/000259는 티아졸릴 아미드의 국소 적용에 관한 것이다.
WO2004060860　(A2)는 헤르페스바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
WO0220014　(A1)은 헬리카아제(helicase)-프리마아제(primase)의 비경합성(uncompetitive) 억제자에 관한 것이다.
WO0212211　(A1)은 역 티아졸릴아미드 유도체에 관한 것이다.
WO0053591　(A1)은 티아졸릴 우레아 유도체 및 항바이러스제로서의 그것의 활용에 관한 것이다.
WO03000260　(A1)은 티아졸릴 아미드 및 항바이러스 약물로서의 그것의 사용에 관한 것이다.
WO0196874　(A1) 및 EP1319185　(A1)은 항-헤르페스 활성을 가진 화합물을 확인하는 방법에 관한 것이다.
WO2004015416은 항-미생물 작용을 가진 작용제의 확인 방법에 관한 것이다.
WO03007946은 이차 1,3-티아졸-5-일 설폰아미드 유도체 및 항바이러스제로서의 그것의 용도에 관한 것이다.
WO0076966은 인돌리닐아미드 유도체에 관한 것이다.
DE19959958은 항바이러스제로서, 특히 단순 포진 감염에 대해 유용한,　새로운 2-우레이도-티아졸-5-설폰산 아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10210319는 인간 및 동물에서 바이러스 감염, 특히 단순 포진 또는 인간 사이토메갈로바이러스 감염의 치료에 유용한, 새로운 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10129717은 헤르페스 바이러스, 특히 단순 포진에 대해 효과적인 항바이러스제로서 유용한, 뉴클레오사이드 화합물 및 5-설포닐-2-페닐아세트아미도-티아졸 유도체를 함유한 조합 제제에 관한 것이다.
DE10129716은 아세틸살리실산 및 5-설포닐-2-페닐아세트아미도-티아졸 유도체를 함유한, 헤르페스 바이러스, 특히 단순 포진에 대해 효과적인 항바이러스제로서 유용한 조합 제제에 관한 것이다.
DE10044358은 항바이러스제로서 유용한, 특히 단순 포진 감염의 제어에 유용한 새로운 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10044328은 항바이러스제로서 유용한, 특히 단순 포진 감염의 제어에 유용한 새로운 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
DE10039265는 항바이러스제로서 유용한, 특히 단순 포진 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한, 새로운 2-아실아미노-5-아미노설포닐-1,3-티아졸 유도체에 관한 것이다.
HRP20140352는 N-[5-아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드 메실레이트 1수화물에 관한 것이다.
WO2006103011 및 EP1865921은 N-[5-(아미노설포닐)-4-메틸-1,3-티아졸-2-일]-N-메틸-2-[4-(2-피리디닐)페닐]아세트아미드의 약학적 제제에 관한 것이다.
WO2005075435는 특히 낭포성 섬유증 및 알츠하이머병의 치료에 유용한 ATP-결합 카세트 수송자 조절제인 화합물에 관한 것이다.
WO2018095576, WO2018096170 및 WO2018096177은 프리텔리비어(pritelivir) 염 또는 유리 염기 및 프리텔리비어의 새로운 다형태(예를 들어, 유리 염기 반수화물 또는 말레에이트 염)의 국소적 약학 제형을 기술하고 있다.
WO2018127207은 기타 티아졸-5-설폰아미드 유도체에 관한 것이다.
그러나, 상기 선행 기술 문서 중 어느 것도 티아졸릴아세트아미드 시리즈의 아미노설폰이미도일, 메틸설폰이미도일, 사이클로프로필설폰이미도일 또는 N-시아노-S-메틸-설폰이미도일 유도체를 포함하지 않는다.
미공개 국제 출원 PCT/EP2017/058077은 일반식 (I)의 신규한 항바이러스 화합물을 기술한다:
Figure pct00001
,
상기 식에서 X는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
의 의미를 가질 수 있고, 치환기 정의는 상기 출원에서 제공되지만, 개시된 임의의 특정 화합물의 임의의 특정 입체 이성질체 또는 특정 입체배열은 개시되지 않았다.
본 발명은 이제 본원에서 기술되는 바와 같은 식 (Ia) 및 (Ib)에 따른 특정 입체배열을 갖는 신규한 항바이러스 화합물, 특정의 신규한 거울상 이성질체 뿐만 아니라 이의 놀라울 정도로 우수한 특성을 개시하며, 추가로 본원에서 기술되는 바와 같은 일반식 (I)의 입체 이성질체의 혼합물로부터의 이의 제조 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명의 화합물의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물과 유사하게, 신규한 단리된 거울상 이성질체 또한 증가된 용해도에서 오프-타겟 탄산 무수화 효소 활성을 보이지 않거나 적어도 상당히 감소된 활성을 나타내며, 특히 단순 포진 바이러스 감염과 같은 바이러스 감염을 치료하기 위해 더 능동적으로 작용하는 것으로 나타났다.
더욱 놀랍게도, 정의된 키랄 HPLC 컬럼으로부터 처음으로 용리되는 편광계(polarimeter) 또는 CD 스펙트럼에서 시계 반대방향, 좌 또는 음으로 고유의 광 회전(specific optical rotation)을 하는 거울상 이성질체는 정의된 키랄 HPLC 컬럼으로부터 마지막으로 용리되는 편광계에서 시계 방향, 우 또는 양의 광 회전을 보여주는 각각의 거울상 이성질체보다 시험관 내에서 적어도 2의 인자만큼 더 강력하다.
놀랍게도, 음의 고유 광 회전을 하는 거울상 이성질체는 각각의 입체 이성질체의 혼합물 또는 라세미 화합물 또는 양의 고유 광 회전을 하는 각각의 거울상 이성질체와 비교하여 약동학적 프로파일에서 더 높은 노출을 보인다.
선택된 입체 이성질체의 최적화된 약동학적 프로파일은 인간에서의 임상 개발 및 약제로서의 용도에 적합한, 치료되는 포유동물에서의 현저한 항바이러스 활성으로 이어진다.
본 발명은 다음 식에 따른 특정 입체배열을 갖는 항바이러스 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00006
및/또는
Figure pct00007
식 (Ia) 및 (Ib)에서,
X는 각각
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택되며;
R2는 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
R3은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R4는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실, C2-6-알케닐, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, 할로겐, C1-6-알킬, NH2, NHC1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, C0-6-알킬렌-C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 독립적으로 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, O-C3-6-헤테로사이클로알킬, SOy-C1-6-알킬, CO2H, C(=O)O-C1-6-알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, O-(6- 내지 10-원 아릴) 및 O-(5- 또는 10-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서
알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R8은 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOx-R13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11-SO2-NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12,로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되며;
R9는 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되며;
R11은 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1-3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R12는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R11 및 R12는 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자들을 함유하며 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R13은 C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1-3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
n은 0 및 1로부터 선택되며;
x는 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
여기서 선택적으로 R1은 R2, R3, R8, R9 또는 R12로부터 선택되는 하나의 잔기에 연결되어 5 내지 8-원 헤테로고리를 형성하며, 상기 고리는 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 맥락에서 "C1-10-알킬"은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 그것의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함한다. 바람직게는 "C1-6-알킬"이고, 더 바람직하게는 "C1-4-알킬"이며, 가장 바람직하게는 "C1-3-알킬"이다.
용어 "할로-C1-10-알킬" 또는 "할로-C1-6-알킬"은 각각 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하기 규정되는 것과 같이, 할로겐에 의해 치환되는 것을 의미한다. 그것의 바람직한 예는 -CF3 기의 형성이다.
용어 "하이드록시-C1-6-알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 알킬 사슬의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실 기(-OH)로 치환되어 있는 것을 의미한다. 그것의 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,2-다이하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로필, 1-하이드록시프로판-2-일, 2-하이드록시프로판-2-일, 2,3-다이하이드록시프로필, 1,3-다이하이드록시프로판-2-일, 3-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 1-하이드록시-2-메틸-프로필 등을 포함한다. 그것의 바람직한 예는 하이드록시메틸(-CH2OH)이다.
"C2-10-알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 의미한다. 그것의 예로는 에테닐, 프로페닐, 데세닐, 2-메틸렌헥실 및 (2E,4E)-헥사-2,4-다이에닐을 포함한다. 바람직하게는 "C2-6-알케닐"이다.
"C2-10-알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 의미한다. 그것의 예로는 에티닐, 프로피닐, 데시닐을 포함한다. 바람직하게는 "C2-6-알키닐"이다.
"C0-10-알킬렌"은 각각의 기가 2가이고 부착된 잔기를 해당 분자의 나머지 부분과 연결시킨 것을 의미한다. 더욱이, 본 발명의 맥락에서, "C0-알킬렌"은 결합을 나타내기 위한 것이다. 바람직하게는 "C0-6-알킬렌"이다.
C3-10-사이클로알킬 기 또는 C3-10-탄소고리는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환형, 쌍환형, 스피로환형 또는 다환형 고리 시스템을 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타사이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다. 바람직하게는 C3-6-사이클로알킬 기이다. 보다 바람직하게는 사이클로프로필 기이다.
C3-10-헤테로사이클로알킬 기는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10-원 탄소 단환형, 쌍환형, 스피로환형 또는 다환형 고리를 의미하고, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 각각 1 , 2 또는 3개의 헤테로원자에 의해 치환되며, 여기서 헤테로원자는 N, O, S, SO 및 SO2로부터 독립적으로 선택된다. 그것의 예는 에폭시딜, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-다이옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐, 1,4-다이하이드로피리디닐 및 3,6-다이하이드로-2H-티오피라닐을 포함한다. C3-10-헤테로사이클로알킬 기는 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. 바람직하게는 C3-6-헤테로사이클로알킬 기이다.
5개까지의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 단환형 또는 쌍환형 헤테로방향족 고리 시스템(본 출원에서는 또한 헤테로아릴로도 언급됨)은 단환형 헤테로방향족 고리, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 티아다이아졸릴을 의미한다. 바람직하게는 5- 내지 6-원 단환형 헤테로방향족 고리이다. 또한 그것은 헤테로원자(들)가 브릿지헤드(bridgehead) 원자를 포함하는 고리 중 하나 또는 두 개 모두에 존재할 수 있는 쌍환형 고리 시스템을 의미한다. 그것의 예로는 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조다이옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐 및 피라졸로[1,5-a]피리미디닐을 포함한다. 헤테로아릴 시스템의 질소 또는 황 원자는 또한 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 선택적으로 산화될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있다. N-연결된 헤테로고리의 예는
Figure pct00016
및
Figure pct00017
이다.
6- 내지 10-원 단환형 또는 쌍환형 방향족 고리 시스템(본 출원에서는 또한 아릴로도 언급됨)은 페닐 또는 나프탈레닐과 같은 방향족 탄소 고리를 의미한다. 바람직하게는 5- 내지 6-원 방향족 고리(아릴), 예컨대 특히 페닐이다.
용어 "N-산화물"은 헤테로방향족 시스템(바람직하게는 피리디닐)의 질소가 산화된 화합물을 나타낸다. 그러한 화합물은 본 발명의 화합물(예컨대, 피리디닐 기의)을 비활성 용매 중에서 H2O2 또는 과산(peracid)과 반응시킴으로써 공지의 방식으로 얻어질 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되며, 바람직하게는 불소 및 염소이다.
또한, 본 발명의 화합물은 부분적으로 호변 이성질화된다. 예를 들어, 만약 고리 내에 질소 원자를 함유하는 헤테로방향족 기가 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 하이드록시 기로 치환되는 경우, 다음의 상호 변이성이 나타날 수 있다:
Figure pct00018
C3-10-사이클로알킬 또는 C3-10-헤테로사이클로알킬 기는 직선으로 또는 스피로환형으로 연결될 수 있으며, 예를 들어 사이클로헥산이 헤테로사이클로알킬 기 옥세탄으로 치환되는 경우, 다음의 구조가 가능하다:
Figure pct00019
및
Figure pct00020
.
당업자는 대안적 치환기의 목록이 원자가(valency) 요구조건 또는 다른 이유로 인해 특정 기를 치환하는 데 사용될 수 없는 구성원을 포함할 때, 목록은 특정 기를 치환하는 데 적합한 목록의 구성원만을 포함하는 것으로 당업자의 지식으로 읽히도록 의도됨을 이해할 것이다.
화합물명 및 실시예 번호에서 사용되는 광 회전(본문에서 (-) 또는 (+)로 표시됨)은 달리 언급하지 않는다 경우, 365 nm에서의 측정된 값에 관련된다.
본 발명에서 사용된 또는 제조된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로 있을 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 그것들의 상응하는 약학적으로 또는 독성학적으로 허용 가능한 염, 특히 그것들의 약학적으로 활용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유한 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 그러한 염의 보다 구체적인 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산과 같은 유기 아민과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양자화될 수 있는 기를 함유한 본 발명의 화합물은 무기 또는 유기산과의 부가 염의 형태로 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 아이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자들에게 알려진 다른 산을 포함한다. 만약 본 발명의 화합물이 분자에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유한다면, 본 발명은 언급된 염 형태에 더불어, 내부 염(inner salt) 또는 베타인(쯔비터 이온(zwitterion))을 또한 포함한다. 각각의 염은 예를 들어, 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시킴으로써, 또는 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해서, 당업자들에게 알려져 있는 관례적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 적합성(compatibility)으로 인해 약제에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 모든 염을 포함한다.
치환 패턴에 따라, 발명에 따른 특정 화합물은 이미지 및 거울 이미지로서 거동하는 입체 이성질체(거울상 이성질체), 또는 이미지 및 거울 이미지로서 거동하지 않는 입체 이성질체(부분입체 이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 및 그것들 각각의 혼합물 모두에 관한 것이다. 부분입체 이성질체와 같이, 라세미 형태는 공지된 방식으로 입체 이성질체적으로 균일한 성분들로 분리될 수 있다.
발명의 범위는 신체 내부에서 일단 식 (Ia), (Ib), (IIa) 및 (IIb)의 실제 활성 화합물로만 전환되는 화합물(소위 프로드러그)을 포함한다.
본 발명은 특히 다음의 구현예에 관한 것이다:
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 상기의 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X는 각각
Figure pct00021
및
Figure pct00022
, 또는
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로부터 선택되고;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5', R6' , R7, R8, R9, R11, R12, R13, n, x 및 y는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 구현예는 상기의 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X는 각각
Figure pct00025
및
Figure pct00026
로부터 선택되고;
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5', R6' , R7, R8, R9, R11, R12, R13, n, x 및 y는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 대안적인 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 추가의 바람직한 구현예에서, R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 구현예 중 어느 하나와 조합된 추가의 보다 바람직한 구현예에서, R1은 C1-6-알킬 또는 C3-6-사이클로알킬이다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 추가의 보다 바람직한 구현예에서, R1은 메틸 또는 사이클로프로필이다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 대안적인 바람직한 구현예에서, R2는 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
R3은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
또는 R2 및 R3 은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며; 그리고
R11, R12, R13 및 x는 본원에서 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 추가의 바람직한 구현예에서, R2 및 R3은 H 또는 C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되거나,
또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께 3- 내지 8-원 고리를 형성한다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R2 및 R3은 H이다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 대안적인 바람직한 구현예에서, R8은 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOx-R13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11-SO2-NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고; 그리고
R11, R12, R13 및 x는 본원에서 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 바람직한 구현예에서, R8은 H, -CN, -NO2, C1-3-알킬, -C(=O)R11 또는 -C(=O)-O-R11로부터 선택되며, 이때 R11은 (선형 또는 분지형) C1-4-알킬이다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 가장 바람직한 구현예에서, R8은 H로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 대안적인 바람직한 구현예에서, R9는 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고; 그리고
R11, R12, R13 및 x는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 바람직한 구현예에서, R9는 C1-10-알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고; 그리고
R11은 본원에서 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R9는 C1-4-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 플루오린 또는 메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R9는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 가장 바람직한 구현예에서, R9는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구현예는 상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 상기의 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이며, 여기에서
R4는 C1-6-알킬, C1-6-아실, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H 및 C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, OH, 옥소, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되며;
R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
여기서 나머지 치환기는 본원에 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 추가의 바람직한 구현예에서, R4는 C1-6-알킬, C1-6-아실, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 바람직한 구현예에서, R4는 C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R4는 Me (-CH3)으로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 바람직한 대안적인 구현예에서, R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, 할로겐, C1-6-알킬, NH2, NHC1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, C0-6-알킬렌-C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자들을 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 바람직한 구현예에서, R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, C1-3-알킬 및 할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 수소이다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 대안적인 바람직한 구현예에서, n은 0 및 1로부터 선택된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, n은 0이다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 또 다른 바람직한 대안적인 구현예에서 R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, O-C3-6-헤테로사이클로알킬, SOy-C1-6-알킬, CO2H, C(=O)O-C1-6-알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, O-(6- 내지 10-원 아릴) 및 O-(5- 또는 10-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
R11, R12, R13, x 및 y는 본원에서 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 바람직한 구현예에서, R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고
R11, R12, R13, x 및 y는 본원에서 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
발명의 추가의 구현예는 상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 상기 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R7은 1 내지 4개의 치환기(Rx)로 선택적으로 치환되는 페닐이고, 이는 독립적으로 R7의 가능한 치환기에 대해 본원에서 기술된 임의의 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가지며, 하기 식 (IIa) 및 (IIb)로 표시된다:
Figure pct00027
.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R7은 F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 치환된 페닐로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 보다 더 바람직한 구현예에서, R7은 페닐 또는 피리딜로 치환되는 비치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 가장 바람직한 구현예에서, R7은 페닐 또는 피리딜로 치환되는 비치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 피리딜은 F, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 보다 더 바람직한 구현예는 상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 상기 식 (Ia) 및/또는 (Ib) 및/또는 (IIa) 및/또는 (IIb)의 화합물에 관한 것으로, 여기에서 R7은
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
및
Figure pct00031
로 이루어지는 군으로부터, 예컨대 바람직하게는
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택된다.
발명의 또 다른 대안적인 바람직한 구현예는 상기 또는 하기의 임의의 구현예와 조합된 상기 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물로서, 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에서 기
Figure pct00034
는
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
및
Figure pct00038
로 이루어지는 군으로부터, 바람직하게는
Figure pct00039
및
Figure pct00040
로부터 선택된다.
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 또는 (Ib)는
Figure pct00041
및/또는
Figure pct00042
으로부터 선택되고,
상기 식에서
R20은 C1-4-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 F 또는 Me로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R21은 F, Cl, OH, Me, OMe, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 선택되며; 그리고
Y는 질소 또는 탄소로부터 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 또는 (Ib)는
Figure pct00043
및/또는
Figure pct00044
으로부터 선택되고,
상기 식에서
R20은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프필로부터 선택되며;
R21은 F, Cl, 메틸, CHF2, CF3으로부터 선택되고; 그리고
Y는 질소 또는 탄소로부터 선택된다.
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00045
Figure pct00046
발명의 추가의 양태는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 식 (Ia)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00047
발명의 추가의 양태는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 식 (Ib)에 따른 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00048
Figure pct00049
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물은 다음으로부터 선택된다:
(-)-N-메틸-N-(4-메틸-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드,
(-)-(S)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-메틸-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드,
(-)-N-(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-N-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드, 및
(-)-N-(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드.
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물은 (-)-N-메틸-N-(4-메틸-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드로부터 선택된다.
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물은 (-)-(S)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-메틸-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드로부터 선택된다.
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물은 (-)-N-(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-N-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드로부터 선택된다.
또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물은 (-)-N-(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드로부터 선택된다.
거울상 이성질체의 제조
본 발명에 따른 거울상 이성질체는 비-입체선택성 합성 경로로부터 생성되어 각각의 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 생성물로부터, 예를 들어 하기 실시예 7, 7a, 7b 및 7c에서 기술되는 바와 같이, 키랄 컬럼 상에서의 분취용 HPLC에 의한 각각의 입체선택성 화합물의 분리 및 단리에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 입체선택성 합성 및 필요에 따라 후속되는 키랄 컬럼 상에서의 분취용 HPLC 또는 키랄 화합물을 사용한 침전 등에 의해 본원에서 기술된 거울상 이성질체를 제조하는 것이 가능하다.
추가로, 입체선택성 합성 경로에 의해 본원에서 기술된 거울상 이성질체를 제조하는 것이 가능하다. 가장 일반적인 키랄의, 4배위 황 화합물은 두 산소 원자 중 하나를 이미노 질소로 대체함으로써 아키랄(achrial)의, 비대칭 설폰으로부터 형식적으로 발생하는 설폭시민이다. 결과적으로, 상이한 이미노기에 의한 비대칭 설폰의 두 산소 원자의 대체는 다른 키랄의, 4배위 구조, 즉 설포다이이미드로 이어진다. 흥미로운 것은 키랄, 광학적으로 활성인 설폰이미도일 염화물도 수득되었다는 점이다. 양호한 이탈기의 존재로 인해, 이들 염화물은 친핵성 치환 반응을 위한 우수한 기질이며, 상응하는 에스테르 및 아미드를 매우 선택적인 입체 선택적 방식으로 제공한다.
광학적으로 활성인 설폭사이드로부터 광학적으로 활성인 설폭시민의 합성 또한 가능하다. Chem. Lett. 2004:33,482의 리뷰는 설폭시민의 합성 경로를 요약한다. Angew. Chem. Int. Ed. 2016:55,7203의 최근 공개는 설폭시민의 합성 기술 상태를 요약한다.
설폭시민의 키랄 합성은 쉽게 입수 가능한 키랄 설폭사이드의 산화에 의해(예를 들어, Org. Lett. 2006:8,2349), 또는 라세미 중간체 또는 타르타레이트를 통한 라세미 최종 화합물의 키랄 분해를 통해(예를 들어, WO2012038411), 또는 캄포설폰산을 사용하여(예를 들어, Tetrahedron: Asymm. 2001:12,1255) 달성될 수 있다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 추가로 상기 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 예컨대 특히 상기 기술된 구현예 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
a) 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계, 이러한 혼합물은 다음의 일반식 (I)로 표시됨, 및
Figure pct00050
b) 키랄 컬럼 상의 HPLC를 사용하여 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 분리 및 단리하는 단계
를 포함하며,
식 (I)에서 치환기는 상기 기술된 구현예에서 정의된 것과 같은 의미를 가진다.
당업자에게는 본 발명의 방법에서 식 (I)의 치환기가 상기에서 정의된 바와 같은 임의의 특정 구현예의 의미에 상응하는 특정 의미를 가지는 것이 명백하다.
보다 바람직한 구현예에서, 식 (Ia) 및/또는 (Ib)는
Figure pct00051
및/또는
Figure pct00052
로부터 선택되며, 단계 b)에서 키랄 컬럼 상의 분리는 순수한 (-)-거울상 이성질체를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 예컨대 특히 입체 선택성 합성에 의해서 그리고 선택적으로 이어서 키랄 컬럼 상의 분취용 HPLC 또는 키랄 화합물을 이용한 침전에 의한, 상기 기술된 구현예들 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법 중 어느 하나에 의해 얻을 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 상기 기술된 구현예 중 어느 하나의 화합물뿐만 아니라, 본 발명의 임의의 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 헬리카아제 및/또는 프리마아제 효소를 억제함으로써, 헬리카아제 및/또는 프리마아제를 암호화하는 야생형 또는 유전자 조작된 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 야생형 또는 유전자 조작된 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및 예방에 사용하기 위한 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것으로, 이의 핵산은 헬리카아제 및/또는 프리마아제를 암호화하며 관련 효소는 시험관 내에서 100 μM 미만의 농도로 상기 화합물에 의해 억제될 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 헤르페스 바이러스에 의해, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스 또는 보다 구체적으로는 HSV-1로도 불리는 HHV1 및/또는 HSV-2로도 불리는 HHV2에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 바이러스에 의해 유발된 신경퇴행성 질환, 예컨대 특히 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 구순 포진, 음부 포진 및 헤르페스-관련 각막염과 같은 헤르페스 질환, 알츠하이머병, 뇌염, 폐렴, 간염 또는 전파의 위험이 있는 바이러스 흘림(viral shedding)을 나타내는 환자에서; AIDS 환자, 암 환자, 유전적(genetic) 또는 유전성(inherited) 면역결핍증을 가진 환자, 이식 환자와 같은 억제된 면역 체계를 가진 환자에서; 신생아 및 유아에서; 재발 또는 바이러스 흘림을 억제하기 위해(억제 요법) 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서; 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 발라시클로비어와 같은 뉴클레오사이드 항바이러스 요법에 저항성을 보이거나 포스카멧 또는 시도포비어에 저항성을 보이는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시예에서 기술되는 것과 같이 Vero 세포에 대한 HSV-1의 시험관 내 활성 선택성 검정에서의 IC50 값(HSV-1/Vero)이 바람직하게는 100 μM 미만의 IC50, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 IC50, 아주 바람직하게는 1 μM 미만의 IC50인 것을 특징으로 하는 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 실시예에서 기술되는 것과 같이 생체 내 동물 모델에서 ED50 값이 바람직하게는 HSV-1에 대해 10 mg/kg 미만, 보다 바람직하게는 HSV-1에 대해 5 mg/kg 미만, 아주 바람직하게는 HSV-1에 대해 2 mg/kg 미만인 것을 특징으로 하는 본 발명의 기술된 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 탄산 무수화 효소 억제, 특히 탄산 무수화 효소 I 및/또는 탄산 무수화 효소 II의 억제를 보이지 않거나 억제가 감소된 것을 특징으로 하는 기술된 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 의미에서 탄산 무수화 효소 억제가 없거나 감소되었다는 것은, 특히 R. Iyer 등(J. Biomol. Screen. 2006:11,782)에 따른 탄산 무수화 효소 II 활성 검정에서 및/또는 A. R. Katritzky 등(J. Med. Chem. 1987:30,2058)에 따른 탄산 무수화 효소 I 활성 검정에서의 IC50-값(억제 농도)이 IC50 > 2.0 μM, 바람직하게는 > 3.0 μM, 보다 바람직하게는 > 5.0 μM인 것으로서 정의된다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 의미에서 탄산 무수화 효소 억제가 없거나 감소되었다는 것은, 특히 본 발명의 실시예에서 상세하게 기술된 것과 같이 인간 탄산 무수화 효소 II 활성 검정에서 IC50-값(억제 농도)이 IC50 > 2.0 μM, 바람직하게는 > 3.0 μM, 보다 바람직하게는 > 5.0 μM, 가장 바람직하게는 > 10 μM인 것으로서 정의된다.
본 발명의 화합물은 동물에서뿐만 아니라 인간에서 각각의 장애 및 질환의 예방 및 치료에 사용되는 것으로 고려된다.
따라서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스에 의해 유발된 신경퇴행성 질환, 예컨대 특히 알츠하이머병의 치료 방법뿐 아니라 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 인간 또는 동물에게 본 발명의 화합물 또는 본원에 기술된 본 발명의 상기 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
실제 사용에서, 본 발명에 사용된 화합물은 종래의 약학적 화합 기법에 따라 약학적 담체와의 긴밀한 혼합물(intimate admixture) 중 활성 성분으로서 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구(정맥내를 포함함) 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조시, 통상적인 약학적 매질 중 어느 것이든지 사용될 수 있고, 예를 들어 경구용 액체 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭서 및 용액의 경우에 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구용 고체 제제, 예컨대 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있으며, 고체 경구용 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약학적 담체가 명백히 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 함유해야 한다. 이 조성물의 활성 화합물의 백분율은 물론 변경될 수 있고, 편리하게는 단위의 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효한 투여량이 얻어질 수 있는 양이다. 또한 활성 화합물은 예를 들어, 액체 방울 또는 스프레이로서 비강 내로 또는 점안액으로서 투여될 수 있다.
정제, 환, 캡슐, 등도 트라가칸트 검, 아카시아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 2칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제를 또한 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐인 경우, 그것은 상기 유형의 물질에 이외에, 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코팅제로서, 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락(shellac)으로, 당으로 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는, 활성 성분에 외에, 감미제로서 수크로오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 풍미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 그것들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건 하에서, 이 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 가능한 사용에 적합한 약학적 형태는 멸균된 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균된 수용액 또는 분산액 및 멸균된 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하고 용이한 주사능(syringability)이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하고 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그것들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 배지일 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로가 포유동물, 특히 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구(정맥내를 포함함), 눈, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로솔 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 경구로 또는 점안액으로서 투여되고, 보다 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 그러한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 추가의 활성 성분, 특히 본원에 기술된 임의의 장애 또는 질환의 치료에서 유리한 효과를 나타내는 하나 이상의 활성 성분과 조합하여 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애, 바람직하게는 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)과 조합된 조성물로 존재하므로, 소위 병용 요법과 관련이 있다. 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)은 바람직하게는 아시클로비어, 발라시클로비어, 펜시클로비어, 간시클로비어, 팜시클로비어 및 트라이플루리딘과 같은 뉴클레오사이드 약물뿐만 아니라, 포스카넷 및 시도포비어 또는 헥사에틸렌글리콜 모이어티를 포함하는 그것의 에스테르 시도포비어 [(S)-HPMPC]와 같은 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 또한 본원에 기술된 것과 같은 하나 이상의 본 발명의 신규한 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
실험 부분
상기 기술된 본 발명의 방법의 단계 a)에서 사용된, (Ia) 및 (Ib)에 따르며 상기 임의의 구현예에서 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 혼합물은 비공개 국제 출원 PCT/EP2017/058077의 반응식 I 내지 III에서 기술되고 하기 나타낸 바와 같은 추가의 상세한 설명을 포함한 과정을 포함하는, 당업계에 공지된 방법의 조합에 의해 제조될 수 있다.
산 구성 블록(acid building block)인 R7(CR5'R6')nCR5R6COOH의 합성은 WO2001/47904에서 기술된 바와 같이 이루어질 수 있고, 적절한 티아졸 구성 블록에 결합될 수 있다.
산 구성 블록 R7(CR5'R6')nCR5R6COOH와 5-설폰산-치환된 티아졸의 결합으로 중간체 IIa(반응식 II)를 얻을 수 있고, 이것을 염화 옥살릴로 처리함으로써 염화 설포닐 IIb로 전환시킬 수 있다. 이 중간체와 NHR2R3 및 트라이페닐포스핀과의 반응으로 표적 화합물 IIc를 얻고, 이것을 NH2R8의 존재하에 예를 들어, tert-부틸하이포 클로라이트로 최종적으로 산화시켜 표적 화합물 IId를 얻을 수 있다. 다양한 아민을 이용하여 현장에서(in situ) 형성된 설폰이미도일 클로라이드의 친핵성 치환법을 통해, 용이하게 입수 가능한 설폰이미드를 이용하여 유도체 IId를 얻기 위한 대안적인 경로는 Y. Chen 등(RSC Advances 2015:5,4171)에 기술되어 있다. 유도체 IId를 얻기 위한 추가적인 경로는 Angew. Chem. Int. Ed. 2013:52,9399 및 ChemMedChem 2013:8,1067에 기술되어 있다.
Figure pct00053
반응식 II
산 구성 블록 R7(CR5'R6')nCR5R6COOH와 5-알킬티오-치환된 티아졸의 결합으로 중간체 IIIa(반응식 III)를 얻을 수 있고, 이것을 산화시켜 알킬설피닐 유도체 IIIb를 얻을 수 있다. 또한, 아지도 유도체 N3R8 및 FeCl2를 사용하여 중간체 IIIa를 산화시켜 설핀이미도일 유도체 IIIc를 제공할 수 있고, 이것을 예를 들어, NaIO4/RuCl3으로 추가로 산화시켜 설폰이미도일 유도체 IIId를 얻을 수 있다. R8가 시아노 잔기를 나타내는 경우, S. J. Park 등(ChemMedChem 2013:8,217)에 의해 개관된 대안적 경로 역시 사용할 수 있다(H2NCN, PhI(OAc)2, 다음에 metaCPBA).
Figure pct00054
반응식 III
모든 경우에, R2, R3 또는 R8은 보호기로서 작용할 수 있고, 예를 들어 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(ISBN: 978-1-118-05748-3)에 기술된 것과 유사하게 탈보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 티아졸 고리에 부착된 키랄 황 원자를 가지며, 본 발명의 목적인, 황 원자에서 R- 또는 S-배열을 가지는 2개의 거울상 이성질체의 존재를 발생시킨다. 특히, 이것은 반응식 IV에 도시된 것과 같은 S-치환된 설폭시민의 경우이다:
Figure pct00055
반응식 IV
일반적인 단편 구조 Ia 및 Ib는 한 쌍의 거울상 이성질체이다. 단편 구조 IIIa 및 IIIb에 나타낸 바와 같이, R9가 알킬, 예를 들어 메틸이고, R8가 양자(proton)인 경우에, IIIa는 S-배열을 가지며, IIIb는 R-배열을 가진다.
본 발명의 호모키랄 화합물은 유속, 압력 및 온도와 같은 적절한 조건 하에서, 키랄 정지상에서의 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 적절한 키랄 정지상(키랄 컬럼 물질) 및 적절한 이동상을 이용하는 HPLC 또는 SCF 기술을 사용하여 라세미 혼합물을 분리함으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 호모키랄 화합물은 적절한 부분입체 이성질체 염의 형성, 이어지는 재결정화 및 유리 염기의 최종 유리(liberation)를 사용하는 고전적 분해에 의해 제조될 수 있다. 또한, 키랄 설폭시민의 라세미 혼합물은 J. Am. Chem. Soc. 2016:138,2166에서 기술된 바와 같이 유기촉매 동적 분해에 의해 그것의 거울상 이성질체로 분해될 수 있다.
또한 대안적으로, 본 발명의 호모키랄 화합물은 입체 선택성 합성에 의해 제조될 수 있으며, 재결정화되어 순수한 거울상 호모키랄 화합물을 제공할 수 있는 거울상이 풍부한 최종 화합물이 생성된다.
광학적으로 활성인 설폭시민의 합성은 또한 광학적으로 활성인 설폭사이드로부터 가능하다.
Chem. Lett. 2004:33,482의 리뷰는 설폭시민의 합성에 대한 경로를 요약한다. Angew. Chem. Int. Ed. 2016:55,7203에서의 최근 공개는 설폭시민의 합성 기술 상태를 요약한다.
반응 도식에서 나머지 치환기는 본 발명에서 정의된 것과 같은 의미를 가질 수 있다.
약어
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
h 시간
HPMC 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
IPA 아이소프로필 알코올
THF 테트라하이드로퓨란
PE 석유 에테르
rt 실온(23℃±2℃)
sat. 포화(수성)
특히, 다음의 출발 화합물은 다음와 같이 제조될 수 있으며, 각각의 경우에 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 각각의 특정 입체 이성질체/거울상 이성질체를 포함하는 혼합물(또는 라세미 화합물)로서 얻어질 수 있다.
도 1a: 실시예 7(-) 및 7(+)의 혼합물의 키랄 SFC 크로마토그램
도 1b: 실시예 7(-)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 1c: 실시예 7(+)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 2a: 7a(-) 및 7a(+)의 라세미 혼합물의 키랄 SFC 크로마토그램
도 2b: 7a(-)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 2c: 7a(+)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 3a: 7b(-) 및 7b(+)의 혼합물의 키랄 SFC 크로마토그램
도 3b: 7b(-)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 3c: 7b(+)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 4a: 7c(-) 및 7c(+)의 혼합물의 키랄 SFC 크로마토그램
도 4b: 7c(-)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 4c: 7c(+)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 5: 라벨링 반응식을 포함한 실시예 8의 오르텝-플롯(50%)
도 6a: 10a 및 10b의 혼합물의 키랄 SFC 크로마토그램
도 6b: 10a(첫 번째 용리 이성질체)의 키랄 SFC 크로마토그램
도 6c: 10b(두 번째 용리 이성질체)의 키랄 SFC 크로마토그램
실험 섹션
실시예 4: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00056
단계 1: N ,4-다이메틸-5-(메틸티오)티아졸-2-아민( P4a )
Figure pct00057
MeOH(20 mL) 중의 5-브로모-N,4-다이메틸티아졸-2-아민(2.06 g, 9.95 mmol) 용액에 MeOH(15 mL) 중의 NaSMe(1.74 g, 24.9 mmol) 용액을 얼음 냉각하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 증발시켜 MeCN에 현탁시켰다. 원심분리 후에, 상청액을 분리하고 증발시켰다. 얻어진 고체를 Et2O로 슬러리화하고 원심분리하여 중간체 P4a를 얻었다.
단계 2: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-(메틸티오)티아졸-2-일)아세트아미드( P4b )
Figure pct00058
DMF(3 mL) 중의 아민 P4a(994 mg; 5.71 mmol) 및 DIPEA(1.89 mL, 11.4 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각한 후, DMF(5 mL) 중의 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산(1.56 g, 6.28 mmol; WO 2003/000259) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(2.39 g, 6.28 mmol)의 냉각된 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(2×) 및 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/DCM = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 중간체 P4b(625 mg, 27%)를 얻었다.
단계 3: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)아세트아미드( 4 )
MeOH(35 mL) 중의 중간체 P4b(1.4 g, 3.46 mmol)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 물(18 mL) 중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(1.09 g, 1.77 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 포화 Na2S2O3-용액으로 ?칭한 후 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2×) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(PE/DCM/MeOH = 1:0:0 내지 1:1:0 내지 0:19:1)에 의해 정제하여 실시예 4(419 mg, 29%)를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ: 7.57-7.53 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.17-6.98 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS 실측값: 421.3 [M+H]+, 841.5 [2M+H]+.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 단리함으로써, 예를 들어 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 5: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸- N -((1,1-다이메틸에톡시)카르보닐)설핀이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00059
건조 탈기된 DCM(1.5 mL) 중의 화합물 P4b(197 mg, 390 μmol) 및 tert-부틸 아지도포르메이트(277 mg, 1.95 mmol)의 용액을 -20℃로 아르곤 하에서 냉각시켰다. 그런 다음 무수 FeCl2(49 mg, 390 μmol)를 첨가하고, 그 용액을 실온으로 승온시키고 4시간 동안 교반하고, 물로 희석한 후 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 증발시켜 실시예 5를 얻었다. MS 실측값: 520.4 [M+H]+.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 분리함으로써, 예를 들어 상기에서 기술된 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 6: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸- N -((1,1-다이메틸에톡시)카르보닐)설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00060
THF(10 mL) 중의 화합물 5(100 mg, 193 μmol)의 용액에 물(3 mL) 중의 NaIO4(206 mg, 963 μmol) 용액 및 물(330 μL) 중의 루테늄(III) 염화물 수화물을 첨가하였다. 5분 후에 그 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 HPLC에 의해 정제하여 실시예 6을 얻었다.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 분리함으로써, 예를 들어 상기에서 기술된 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서의 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 7: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00061
DCM 중의 화합물 6의 용액에 -20℃에서 50% 트라이플루오로아세트산 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시키고 tert-BuOH/H2O(4:1)로부터 동결건조시켜서 실시예 7을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.56-7.53 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.18-6.95 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS 실측값: 436.3 [M+H]+.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 분리함으로써, 예를 들어 상기에서 기술된 바와 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서의 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 7의 거울상 이성질체의 제조:
실시예 7(-): (-)-( S )-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00062
표제 화합물을 제조하였고, 정지상으로서 Chiralcel OJ-H 및 이동상으로서 70/30 부피%의 CO2/MeOH를 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7의 분리에 의해 추가로 특성화하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00063
실시예 7(-)는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 2.4분, 도 1a 및 1b). (S)-배열에 대한 할당(assignment)은 실시예 8의 X-선 분석을 통해 달성하였다.
상기 거울상 이성질체는 [α]20 Hg365 nm -19°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 음의 고유 광 회전도(specific optical rotation)를 특징으로 한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d: 7.56-7.58 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H). MS 실측값: 436.3 [M+H]+.
실시예 7(-)에 대한 대안적인 거울상 이성질체 분리:
표제 화합물을 제조하였고, 정지상으로서 OJ 20×250　mm, 10　μm(Daicel) 및 이동상으로서 CO2/IPA:ACN= 55/45 및 다음의 데이터를 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7의 분리에 의해 추가로 특성화하였다:
기기: SFC-80(Thar, Waters)
컬럼 온도: 35℃
유속: 80 g/분
후방 압력: 100 bar
검출 파장: 254 nm
사이클 시간: 4분
샘플 용액: 2000 mL IPA에 용해된 60 g
주사 부피: 4.5 mL
실시예 7(-)는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 3.1분). 그것은 [α]20 589 nm +3.4°(c = 0.9644 g/100 mL, ACN)의 양의 고유 광 회전도를 가진다.
실시예 7(+): (+)-( R )-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드
Figure pct00064
표제 화합물을 제조하였고, 정지상으로서 Chiralcel OJ-H 및 이동상으로서 70/30 부피%의 CO2/MeOH를 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 실시예 7로부터 생성된 라세미 혼합물 7의 분리에 의해 추가로 특성화하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00065
실시예 7(+)는 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 3.2분, 도 1a 및 1c). (R)-배열에 대한 할당은 실시예 8의 X-선 분석을 통해 달성하였다.
상기 거울상 이성질체는 [α]20 Hg365 nm +20°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 양의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d: 7.56-7.58 (m, 2H), ), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H). MS 실측값: 436.3 [M+H]+.
실시예 7a: N -[5-(사이클로프로필설폰이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-[4-(2,5-다이플루오로페닐)페닐]- N -메틸-아세트아미드
Figure pct00066
단계 1: 사이클로프로판티올( P7aa )
Figure pct00067
THF(20 mL) 중의 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(80 mL, 80 mmol) 용액에 황(2.56 g, 80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, LiAlH4(0.76 g, 80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 25% H2SO4 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 미정제(crude) 생성물 P7aa를 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-(사이클로프로필티오)- N ,4-다이메틸티아졸-2-아민( P7ab )
Figure pct00068
DMF(20 mL) 중의 5-브로모-N,4-다이메틸티아졸-2-아민(2.5 g, 12.1 mmol) 용액에 단계 1로부터의 미정제 생성물 P7aa(80 mmol, th.) 및 K2CO3(3.3 g, 24.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.60 g, 25%)을 고체로서 얻었다.
N -[5-(사이클로프로필설폰이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]-2-[4-(2,5-다이플루오로페닐)페닐]- N -메틸-아세트아미드(7a)
실시예 7a를 실시예 7에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여, 출발 물질로서 화합물 P7ab를 사용하여 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.56-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.22-2.84 (s, br, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 1H). MS 실측값: 461.1 [M+H]+.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 분리함으로써, 예컨대 상기에서 기술된 것과 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서의 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 화합물 7a의 거울상 이성질체의 제조:
실시예 7a(-): ( - )- N -(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00069
단계 a)
각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 실시예 7a로부터 생성되는 라세미 혼합물 7a를 제공하였다.
단계 b)
표제 화합물을 정지상으로서 Chiralcel OD-3 및 이동상으로서 65/35 부피%의 CO2/(EtOH/ACN)을 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7a의 분리에 의해 제조하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00070
실시예 7a(-)는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 1.8분, 도 2a 및 2b). 상기 거울상 이성질체는 추가로 [α]20 Hg365 nm -84°(c = 0.5 g/100 mL, CHCl3), [α]20 Na589 nm -22°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 음의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.98-0.94-0.91 (m, 1H). MS 실측값: 461.0 [M+H]+.
실시예 7a(+): (+)- N -(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00071
단계 a)
각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 실시예 7a로부터 생성되는 라세미 혼합물 7a를 제공하였다.
단계 b)
표제 화합물을 정지상으로서 Chiralcel OD-3 및 이동상으로서 65/35 부피%의 CO2/(EtOH/ACN)을 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7a의 분리에 의해 제조하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00072
실시예 7a(+)는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 2.3분, 도 2a 및 2c). 상기 거울상 이성질체는 추가로 [α]20 Hg365 nm +83°(c = 0.5 g/100 mL, CHCl3), [α]20 Na589 nm +23°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 양의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.98-0.94-0.91 (m, 1H). MS 실측값: 461.0 [M+H]+.
실시예 7b: N -[5-(사이클로프로필설폰이미도일)-4-메틸-티아졸-2-일]- N -메틸-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드
Figure pct00073
실시예 7b를 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 대신 2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트산을 사용하여 실시예 7a에 대해 기술한 것과 유사하게 제조하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 8.70-8.68 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.10-0.92 (m, 2H). MS 실측값: 427.2 [M+H]+.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 분리함으로써, 예를 들어 상기에서 기술된 것과 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서의 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 화합물 7b의 거울상 이성질체의 제조:
실시예 7b(-): ( - )- N -(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)- N -메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00074
단계 a)
각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 실시예 7b로부터 생성되는 라세미 혼합물 7b를 제공하였다.
단계 b)
표제 화합물을 정지상으로서 Chiralcel OZ-H 및 이동상으로서 55/45 부피%의 CO2/(IPA/ACN, 3:2)를 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7b의 분리에 의해 제조하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00075
실시예 7b(-)는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 1.8분, 도 3a 및 3b). 상기 거울상 이성질체는 추가로 [α]20 Hg365 nm -171°(c = 1 g/100 mL, CHCl3), [α]20 Na589 nm -24°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 음의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 3H). MS 실측값: 427.2 [M+H]+.
실시예 7b(+): (+)- N -(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)- N -메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00076
단계 a)
각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 실시예 7b로부터 생성되는 라세미 혼합물 7b를 제공하였다.
단계 b)
표제 화합물을 정지상으로서 Chiralcel OZ-H 및 이동상으로서 55/45 부피%의 CO2/(IPA/ACN, 3:2)를 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7b의 분리에 의해 제조하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00077
실시예 7b(+)는 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 2.8분, 도 3a 및 3c). 상기 거울상 이성질체는 추가로 [α]20 Hg365 nm +170°(c = 1 g/100 mL, CHCl3), [α]20 Na589 nm +22°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 양의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) d: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 3H). MS 실측값: 427.2 [M+H]+.
실시예 7c: N -메틸- N -[4-메틸-5-(메틸설폰이미도일)티아졸-2-일]-2-[4-(2-피리딜)페닐]아세트아미드
Figure pct00078
실시예 7c를 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)아세트산 대신 2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트산을 사용하여, 실시예 7에 대해 기술한 것과 유사하게 제조하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). MS 실측값: 401.1 [M+H]+.
생성된 생성물은 각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하며, 그것으로부터 거울상 이성질체를 분리함으로써, 예를 들어 상기에서 기술된 것과 같은 본 발명의 방법의 단계 a)에서의 본 발명에 따른 특정 거울상 이성질체 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예 화합물 7c의 거울상 이성질체의 제조:
실시예 7c(-): ( - )- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00079
표제 화합물을 정지상으로서 Chiralcel OD-3 및 이동상으로서 70/30 부피%의 CO2/(MeOH/ACN, 1:1)을 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7c의 분리에 의해 제조하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00080
실시예 7c(-)는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 5.6분, 도 4a 및 4b). 상기 거울상 이성질체는 추가로 [α]20 Hg365 nm -19°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 음의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). MS 실측값: 401.1 [M+H]+.
실시예 7c(+): ( + )- N -메틸- N -(4-메틸-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드
Figure pct00081
단계 a)
각각의 거울상 이성질체/입체 이성질체의 혼합물을 포함하는, 실시예 7c로부터 생성되는 라세미 혼합물 7c를 제공하였다.
단계 b)
표제 화합물을 정지상으로서 Chiralcel OD-3 및 이동상으로서 70/30 부피%의 CO2/(MeOH/ACN, 1:1)을 사용하여, 키랄 SFC 크로마토그래피에 의한 라세미 혼합물 7c의 분리에 의해 제조하였다.
다음 조건을 적용하였다:
Figure pct00082
실시예 7c(+)는 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 6.0분, 도 4a 및 4c). 상기 거울상 이성질체는 추가로 [α]20 Hg365 nm +18°(c = 1 g/100 mL, CHCl3)의 양의 고유 광 회전도를 특징으로 한다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.67-8.66 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 3H), 4.67 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.52 (s, 3H). MS 실측값: 401.1 [M+H]+.
실시예 8: ( R )- N -(5-( N -아세틸- S -메틸설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미드(8)
Figure pct00083
DCM(10 mL) 중의 실시예 7의 제2 용리 이성질체(400 mg, 0.91 mmol)의 용액에 NEt3(185 mg, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후, AcCl(107 mg, 1.35 mmol)을 한번에(in one portion) 첨가하였다. 30분 동안 추가 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하고, prep-HPLC에 의해 정제하여 실시예 8(280 mg, 63%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). MS 실측값: 478.1 [M+H]+.
절대 입체화학의 결정:
화합물 8을 실온에서 다이이소프로필 에테르로부터 결정화하여(느린 증발) 무색 프리즘을 얻었다. 조사한 결정에 대한 절대 배열을 아세틸화된 설폭시민 모이어티에서 (R)-배열인 것으로 적절하게 결정할 수 있었다. 라벨링 도식을 포함한 실시예 8의 오르텝-플롯(50%)은 이들 결과를 보여준다(도 5).
화합물 8에 대한 결정 데이터 및 구조 정산(structure refinement):
Figure pct00084
화합물 8에 대한 결합 길이 [Å] 및 각 [°]:
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
화합물 8에 대한 비틀림각 [°]:
Figure pct00088
Figure pct00089
실시예 9: tert -부틸 ((4-(브로모메틸)-2-(2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -메틸아세트아미도)티아졸-5-일)(메틸)(옥소)-l6-설파닐리덴)카바메이트
Figure pct00090
CHCl3(50 mL) 중의 실시예 6(1.50 g, 2.80 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(524 mg, 2.94 mmol) 및 과산화 벤조일(136 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2S2O3(50 mL)으로 ?칭하고 DCM으로 추출하였다(3 × 100 mL). 합한 유기 층을 농축하고, FCC(EA:PE = 1:2)에 의해 정제하여 실시예 9를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 10: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -(4-(하이드록시메틸)-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00091
1,4-다이옥산(15 mL) 중의 실시예 9(600 mg, 0.98 mmol)의 용액에 H2O(10 mL)(396 mg, 2.40 mmol)를 첨가한 후, 100℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고, EtOAc로 추출하였다(3 × 100 mL). 합한 유기 층을 농축하고, FCC(EA:PE = 1:1)에 의해 정제하여 실시예 10을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 화합물 10의 거울상 이성질체의 제조:
실시예 10a: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -(4-(하이드록시메틸)-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)- N -메틸아세트아미드(첫 번째 단리 거울상 이성질체)
Figure pct00092
표제 화합물을 다음의 기기 및 조건을 사용하여 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해, 실시예 10으로부터 생성된 라세미 혼합물 10의 분리에 의해 제조하였다:
기기: SFC-80(Thar, Waters)
컬럼 명칭: OZ 20 × 250 nM, 10 μM(Daicel)
컬럼 온도: 35℃
유속: 80 g/분
후방 압력: 100 bar
사이클 시간: 4분
샘플 용액: 30 mL MeOH에 용해된 0.37 g
주사 부피: 1 mL
실시예 10a는 첫 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 2.3분, 도 6a 및 6b).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.57 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (d, J = 0.5 Hz, 3H). MS 실측값: 452.1 [M+H]+.
실시예 10b: 2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)- N -(4-(하이드록시메틸)-5-( S -메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)- N -메틸아세트아미드(두 번째로 분리된 거울상 이성질체)
Figure pct00093
실시예 10b는 두 번째로 용리되는 거울상 이성질체이다(보유 시간: 2.9분, 도 6a 및 6c). 1H-NMR 및 MS는 실시예 10a에 상응한다.
생물학적 검정
본 발명에 따른 신규한 화합물은 예상치 못한 놀라운 작용 범위를 나타낸다. 그것들은 특히 헤르페스 바이러스과 그룹의 대표적인 것에 대해, 특히 단순 포진 바이러스(HSV)에 대해 항바이러스 작용을 나타낼 뿐만 아니라 개선된 용해도 및 감소된 탄산 무수화 효소 활성을 나타낸다. 이들 화합물 특성은 본 발명의 신규한 화합물의 개선된 약동학적 프로파일 및 그 결과에 따른 현저한 생체내 항바이러스 활성으로 이어졌다. 그러므로 그 화합물은 바이러스, 특히 헤르페스 바이러스에 의해 유발된 장애, 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 장애의 치료 및 예방에 적합하다.
발명에 따른 신규한 화합물은 예상치 못한 놀라운, 감소된 탄산 무수화 효소 활성을 나타낸다.
그러므로 신규한 화합물은 표적 외 활성을 보이지 않거나 해당 활성이 적어도 감소되고, 특히 요로상피 세포과증식(urothelial hyperplasia) 또는 이뇨성 약물학적 활성과 같은, 탄산 무수화 효소 활성에 의해 유발된 부작용이 없거나 감소된다(G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol. 1992:18,137).
증가된 용해도는 화합물의 제형을 개선하고, ADME 특성 및 특히 정맥내 적용을 위해 사용된 제형을 개선한다.
수용해도(PBS, pH 7.4)를 C. A. Lipinski 등(Adv. Drug Del. Rev. 1997:46,3)에 따라 유로핀스(Eurofins), 세레프(Cerep), 판랩스(Panlabs)에서 측정하였다.
시험관내 활성
바이러스 및 세포:
HSV(HSV-1 Walki, HSV-1F, HSV-2 MS, HSV 임상 분리물(isolate) 및 HSV 내성 균주)를 다음의 조건하에서 Vero 세포(ATCC CCL-81) 상에서 배양하였다: 세포를 세포 배양 보틀 중의 M199 배지(5% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신)에서 37℃ 및 5% CO2에서 성장시켰다. 세포는 주당 두 번 스플릿하였다(1:4). 감염을 위해, 배지를 제거하고, 세포를 행크 용액으로 세척한 후, 0.05% 트립신, 0.02% EDTA를 사용하여 박리하고, 4×105 세포/mL의 밀도에서 상기-언급된 조건하에서 24시간 동안 항온처리하였다. 배지를 제거하고, 바이러스 용액을 175 cm2 표면당 2 mL의 부피로 MOI <0.05로 첨가하였다. 감염된 세포를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 항온처리한 후, 배지를 175 cm2 보틀당 최대 50 mL의 부피로 만들었다. 감염 후 3일 째에, 배양물은 세포변성 효과(cytopathic effect)의 뚜렷한 징후를 보였다. 감염된 배양물을 2회 동결(-80℃) 및 해동(37℃)시킴으로써 바이러스를 방출시켰다. 세포 찌거기를 원심분리(300g, 10분, 4℃)에 의해 제거하고 상청액을 분취하여 -80℃에서 동결시켰다.
바이러스 역가를 플라크(plaque) 검정을 사용하여 측정하였다. 이 목표를 위해, Vero 세포를 24-웰 플레이트에 웰당 4×105 세포 밀도로 접종하고, 24시간 동안 항온처리(37℃, 5% CO2)한 후에, 100 μL의 접종물(inoculum)(희석(10-2 내지 10-12)된 바이러스 스톡)로 감염시켰다. 감염 후 1시간 째에 배지를 제거하고, 세포를 1 mL의 오버레이 배지(얼스 염(Earl's salt)이 첨가된 MEM-Eagle 배지 중의 0.5% 메틸셀룰로오스, 0.22% 중탄산 나트륨, 2 mM 글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 5% 소 태아 혈청)로 덮고, 3일 동안 세포 인큐베이터에서 항온처리하였다(37℃, 5% CO2). 그런 다음 세포를 4% 포르말린을 사용하여 1시간 동안 고정한 후, 물로 세척하고, Giemsa로 30분 동안 염색한 후, 세척하고 건조시켰다. 플라크 뷰어를 사용하여, 바이러스 역가를 측정하였다. 실험에 사용한 스톡은 1×105/mL 내지 최대 1×108/mL의 역가를 가졌다.
항바이러스 작용을, 특허 받고(DE10235967 및 WO2004/015416) 이후 공개된 활성 선택성 검정(G. Kleymann et al. J. Biomol. Screen. 2004:9,578)을 사용하여 96- 또는 384-웰 미세역가 플레이트에서 뉴런, 림프 및 상피세포 기원의 다양한 세포주, 예컨대 예를 들어, Vero(아프리카 녹색 원숭이 신장 세포), MEF(쥣과의 배아 섬유모세포), HELF(인간 배아 섬유모세포), NT2(인간 뉴런 세포주) 또는 Jurkat(인간 림프성 T-세포주)을 사용하여 측정하였다. 본 발명(개시된 화합물)의 항바이러스 활성을 평가하기 위한 상기 언급된 특허 및 공보의 관련된 실험의 상세한 내용은 아래에서 기술된다.
세포변성 효과의 확산에 대한 물질의 영향을 임상적으로 승인된 항-헤르페스 화학요법제인, 참조 화합물 아시클로비어-소듐(ZoviraxTM)과 비교하여 결정하였다.
화합물(DMSO에 용해된 50 mM 스톡 용액)을 미세역가 플레이트(예를 들어 바닥이 평평한 96-웰 세포 배양 플레이트) 상에서 250 내지 0.5 μM의 최종 농도에서, 또는 강력한 항바이러스 화합물의 경우에 250 내지 0.5 nM의 최종 농도에서 2 내지 4개의 복제를 이용하여(플레이트당 4 내지 2개의 물질) 조사하였다. 또한 화합물의 독성 및 세포증식억제(cytostatic) 효과 또는 침전을 조사하였다. 미세역가 플레이트 상에서 적절한 배지(100 μL)로 화합물을 적절히 희석한(1:2) 후에, 세포 현탁액(50 μL, 웰당 1×104 세포), 예컨대 M199(5% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 선택적으로 100 IU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 첨가된 배지 199) 중의 Vero 세포 또는 EMEM(10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 선택적으로 100 IU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 첨가된 이글스 최소 필수 배지) 중의 MEF 또는 HELF 세포, 또는 DMEM(10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산 나트륨, 비필수 아미노산 및 선택적으로 100 IU/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신이 첨가된 (4.5 mg/L 글루코오스 플러스 피리독신)) 중의 NT2- 및 Jurkat 세포를 각 웰에 첨가하고, 관련 웰 중의 세포를 적절한 양의 바이러스(Vero, HELF 및 MEF 세포에 대해서는 0.0025의 MOI(multiplicity of infection,감염 다중도) 및 NT2 및 Jurkat 세포에 대해서는 0.1의 MOI를 가지는 HSV-1 또는 HSV-2)로 감염시켰다. 그런 다음 플레이트를 37℃에서 세포 CO2 인큐베이터(5% CO2)에서 여러 날 동안 항온처리하였다. 이 시점 이후에, 세포층(cell lawn), 예를 들어 물질-무첨가 바이러스 대조군에서의 Vero 세포의 세포층은 25개의 감염점으로부터 출발하여 헤르페스 바이러스의 세포변성 효과(CPE)에 의해 완전히 파괴되거나 용해된다(100% CPE). 플레이트를 먼저 현미경을 사용하여 시각적으로 평가한 후, 형광 염료를 사용하여 분석하였다. 이 목표를 위해, MTP의 모든 웰의 세포 상청액을 흡인하고, 웰을 250 μL PBS(포스페이트 완충 염수) 세척 용액으로 채웠다. 그런 다음 PBS를 흡인하고, 모든 웰을 200 μL의 형광 염료 용액(플루오레세인 다이아세테이트, PBS 중의 10 μg/mL)로 채웠다. 30 내지 90분의 항온처리 시간이 지난 후, 테스트 플레이트를 플루오레세인 검출기에서 485 nm의 여기 파장 및 538 nm의 방출 파장에서 판독하였다. 여기서, IC50은 비-감염 세포 대조군(100% 값)에 대한 절반-최대(half-maximal) 형광 세기이다. IC50 값 [%]((화합물 처리된 감염 세포 - 비처리된 바이러스 감염 세포)/(세포 대조군 또는 Zovirax 처리된 감염 세포 - 비처리된 감염 세포) × 100)을 또한 적합한 활성 화합물 대조군(해당 검정의 설명 참조: 예를 들어 Zovirax 20 μM과 같은 적합한 농도의 항바이러스 화합물의 존재하에 있는 감염된 세포)에 대해 참조할 수 있다. 이 활성 화합물 대조군은 비-감염 세포 대조군 대비 약 85 내지 100%의 형광 세기에 도달한다. 상기 실시예 7, 7a, 7b 및 7c의 분리되고 단리된 (+) 및 (-) 거울상 이성질체뿐 아니라 각각의 거울상 이성질체(표 1에서 #로 표시됨)의 혼합물을 포함하는, 일부 실시예 화합물에 대한 결과를 하기 표 1에 요약한다:
Figure pct00094
상기 기술된 활성 선택성 검정에서의 IC50(HSV-1/Vero)이 바람직하게는 100 μM 미만, 보다 바람직하게는 10 μM 미만, 아주 특히 바람직하게는 1 μM 미만인 발명에 따른 항바이러스 화합물이 선호된다.
표 1에서 나타낸 바와 같이, 실시예 7, 7a, 7b 및 7c는 각각의 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재하는 경우에도 항바이러스 활성을 나타낸다. 또한, 실시예 7, 7a, 7b 및 7c는 또한 단리된 거울상 이성질체에 대해서도 항바이러스 활성을 나타내며, 이는 개별적인 거울상 이성질체 또한 항바이러스 활성을 나타낼 것이라는 것을 지지한다.
결과는 또한 놀랍게도 시계 반대방향 좌측 또는 음의 고유 회전도를 갖는 거울상 이성질체가 시계방향 우측 또는 양의 고유 회전도를 갖는 라세미 화합물 및 거울상 이성질체와 비교하여 더 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
결과는 또한 놀랍게도 절대 (S)-배열을 갖는 7(-) 거울상 이성질체가 절대 (R)-배열을 갖는 라세미 화합물 및 7(+) 거울상 이성질체와 비교하여 더 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
그러므로 발명에 따른 신규한 화합물은 바이러스, 특히 헤르페스 바이러스, 그중 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발된 장애의 치료 및 예방에 유용한 활성 화합물이다. 특히 활성인 거울상 이성질체는 음의 고유 광 회전도를 나타내고, 7(-)의 경우 정의된 키랄 컬럼 상에서 첫 번째로 용리되며, 절대 배열은 (S)이다. 이는 고유의 양의 광학 회전도를 갖는 반대의 절대 배열(R)을 가지며 7(+)의 경우 정의된 키랄 컬럼 상에서 두 번째로 용리되는 각각의 거울상 이성질체보다 적어도 2배 더 강력하기 때문이다.
언급될 수 있는 적응증 영역의 예는 다음과 같다:
1) 구순 포진, 음부 포진 및 헤르페스-관련 각막염과 같은 헤르페스 질환, 알츠하이머병, 뇌염, 폐렴, 간염 또는 바이러스 흘림 등을 나타내는 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
2) 억제된 면역 체계를 가진 환자(예를 들어, AIDS 환자, 암 환자, 유전적 또는 유전성 면역결핍증을 가진 환자, 이식 환자)에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
3) 신생아 및 유아에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
4) 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서의 재발 또는 바이러스 흘림을 억제하기 위한(억제 요법) 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방.
5) 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 발라시클로비어 등과 같은 뉴클레오사이드 항바이러스 요법에 내성인 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방 치료 및 예방.
탄산 무수화 효소 활성
탄산 무수화 효소 II 활성 및 그것 각각의 억제를 R. Iyer 등의 J. Biomol. Screen. 2006:11,782에 따라, 또는 탄산 무수화 효소 I 활성의 경우에 A. R. Katritzky 등의 J. Med. Chem. 1987:30,2058을 따라 인간 출발 물질에 기초하여 수행하였다.
실온에서 pH 지표 방법을 사용하는 탄산 무수화 효소의 효소적 활성의 결정을 위한 프로토콜을 아래에 기술한다:
1 μL 억제제(DMSO 중의 50 mM 스톡 용액)를 100 μM 내지 최저 1 nM(또는 대조군에서 1 μL 물)의 범위의 최종 테스트 농도로 희석하고, 2분 동안 400 μL 물 및 200 μL 페놀 레드 지표 용액(20 mg/L) 중의 0.5 내지 2 EU의 인간 탄산 무수화 효소 I(180 U/mg)과 함께 항온처리하였다. 효소 단위(EU)는 비촉매화 속도를 배가시키는 양으로서 정의하였다. 수화 반응은 100 μL의 0.5M 중탄산염 완충액(0.3M Na2CO3; 0.2M NaHCO3)을 첨가하고, 이어서 바늘(0.7×30 mm; 22Gx1.25)을 통해 CO2를 검정 용액에 10 mL 가스/분의 속도로 덤핑함으로써 개시하였다. 색 변화(pH 7.2)에 걸리는 시간을 초시계 또는 스톱 워치로 결정하였다.
억제 백분율을 하기에 기술된 것과 같이 계산한다:
(효소 없이 색 변화에 걸리는 시간 - 효소 및 억제제가 있을 때 색 변화에 걸리는 시간) / (효소 없이 색 변화에 걸리는 시간 - 효소가 있을 때 색 변화에 걸리는 시간).
IC50-값(억제 농도)은 테스트 시스템에서 EU-활성을 50% 감소시키는 억제제의 몰 양을 반영한다.
테스트 시스템에서, 실시예 7, 7(-), 7(+), 7c, 7c(-), 7c(+) 및 7b에 대해 탄산 무수화 효소 억제가 없거나 유의하게 감소된 것으로 검출되었다. 이 발견과는 대조적으로 실시예 87(WO2001/047904)은 1 내지 3 μM(IC50) 범위에서 탄산 무수화 효소 억제를 보인다.
각각의 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 실시예 화합물을 표 2에 #로 표시하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 7, 7b 및 7c는 각각의 거울상 이성질체의 혼합물로서 존재하더라도 탄산 무수화 효소 억제를 보이지 않거나 감소된 억제를 보인다. 더욱이, 실시예 7 및 7C의 경우 또한, 단리된 거울상 이성질체는 탄산 무수화 효소 억제를 보이지 않거나 감소된 억제를 보인다. 이는 개별적인 거울상 이성질체가 또한 (예를 들어, 실시예 7b에 대해서와 같이 본원에서 명시적으로 도시되지 않았더라도) 탄산 무수화 효소 억제를 보이지 않거나 감소된 억제를 보일 것임을 보여준다.
결과를 하기 표 2에 나타낸다:
Figure pct00095
수용해도(PBS, pH 7.4)
수용해도의 측정을 Lipinski, C.A. 등((1997), Adv. Drug Del. Rev. 1997:46,3)에 따라 수행하였다. 문헌으로부터의 관련된 정보를 아래에 기술한다.
화합물(DMSO 중의 10 mM 스톡)의 수용해도(μM, 진동 플라스크, 24 시간 항온처리, 실온)를 유기 용매(메탄올/물, 60/40, v/v)를 함유하는 보정 표준(200 μM)의 주요 피크에서의 주요 피크 면적(HPLC-UV/VIS)을 완충액 샘플(PBS, pH 7.4)에서의 상응하는 피크의 피크 면적과 비교함으로써 결정하였다. 이에 더불어, 크로마토그래피상의 순도(%)를 보정 표준의 HPLC 크로마토그램에서의 총 통합 피크 면적 대비 주요 피크의 피크 면적으로서 정의하였다.
수용해도 테스트 시스템에서, 실시예 87(WO2001/047904)과 비교하여 실시예 7에 대해 상당히 증가된 용해도(적어도 한 자릿수 만큼)가 검출된다.
각각의 거울상 이성질체의 혼합물을 포함하는 실시예 화합물을 표 3에서 #로 표시하였다.
결과를 하기 표 3에 나타낸다:
Figure pct00096
개별적인 거울상 이성질체에 대해 유사하게 양호한 용해도를 기대할 수 있다.
작용 메커니즘
작용 메커니즘을 설명하기 위하여, 화합물 저항성 헤르페스바이러스를 G. Kleymann 등의 Nat. Med. 2002;8,392에 따라 2 μM의 실시예 7(-) 또는 실시예 7c(-)의 존재 하에 선택하였다.
바이러스 DNA를 기술된 바와 같이 제조하였고, 다음의 방법 파라미터를 사용하여 후속 PCR 반응에서 주형으로서 사용하였다: 95℃에서 5분 변성, 95℃에서 30초 변성, 60℃에서 30초 어닐링, 72℃에서 30초 증폭/확장, 72℃에서 5분 마지막 단계 후 4-5℃로 냉각의 35 사이클; PCR 프라이머: 프라이머 rev HSV1/2(5' atgagccgcgacaggaac 3'), 프라이머 fwd HSV1/2(5' ggtggatgattaacgccctg 3'). 증폭된 생성물(약 849 bp의 크기)을 1% 아가로오스 겔-전기영동에 의해 정제하고, 계속해서 서열분석 프라이머(5' ttaacgccctgtaccacacc 3')를 사용하여 서열분석을 하였다. 서열분석은 상기 화합물 실시예 7(-) 및 7c(-)의 존재하에 선택된 저항성 바이러스에 대한 출발 물질로서 사용된 민감성 균주와 비교하여 HSV-1의 헬라카아제 유전자에서 저항성을 부여하는 돌연변이 K356Q 및 K356R을 밝혀냈다. 돌연변이 K356R은 새로운 것이며, HHV-1에 대해 지금까지 기술된 적이 없었다.
생체 내 활성
약동학적 특성
실시예 7, 7(-), 7(+) 및 7c에 대한 약동학적 파라미터를 수컷 마우스 균주 C57BL/6J에서 5 mg/kg(이종성 혈장 중의 5% DMSO, 2.5 mL/kg)의 정맥내(i.v.) 용량 및 10 mg/kg(DMSO/0.5% HPMC (5:95), 5 mL/kg)의 경구용 용량(p.o.)으로 결정하였다.
놀랍게도, 고유의 광학 음 회전도를 갖는 거울상 이성질체는 실시예 7c(-)에 의해 예시된 것보다 더 나은 약동학적 프로파일을 나타낼 수 있고, 이는 라세미 화합물(실시예 7c, Cmax 4289 ng/mL, AUC 22482 ng*h/mL) 및 고유의 양의 광학 회전도를 갖는 반대 거울상 이성질체(실시예 7c(+), Cmax 5704 ng/mL, AUC 31237 ng*h/mL)와 비교하여 10 mg/kg p.o(DMSO/ 0.5% HPMC (5:95), 5 mL/kg)에서 Cmax(6647 ng/mL) 및 AUC(38034 ng*h/mL)와 관련하여 마우스 균주 C57BL/6J에서 가장 높은 노출을 보여준다. 또한, 특히 실시예 7은 헤르페스 뇌염의 치료를 가능하게 하는 최고 뇌 노출(약 13 내지 14 μM, 6000 ng/g 뇌)을 보여준다.
동물 모델
동물 실험을 특허 WO2001/047904 또는 후속 간행물(U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002:46,1766 또는 G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002:8,392)에 따라 수행하였다. 본 발명(개시된 화합물)의 생체 내(동물 모델) 항바이러스 활성을 평가하기 위한 상기 언급된 특허 및 간행물의 관련 실험의 상세한 내용을 아래에 기술한다.
동물:
6주령의 암컷 BALB/cABom 계통 마우스를 상업용 사육업자로부터 얻었다.
감염:
동물들을 밀봉된 유리 용기에서 Et2O로 마취시켰다. 50 μL의 희석된 바이러스 스톡(감염 용량 5×104 PFU(플라크 형성 단위))을 마취된 동물의 코에 피펫을 사용하여 투입하였다. 동물의 90 내지 100%에서, 이 감염 용량은 평균 5 내지 8일 후에 뚜렷한 호흡기 및 중추신경 증상을 동반한 전신 감염에 의해 사망을 유발한다.
치료 및 평가:
감염 후 6시간째에 동물을 5일의 기간 동안 1일에 3회, 오전 7시와 오후 2시 및 7시에(tid) 또는 1일에 2회, 오전 7시와 오후 7시에(bid) 또는 1일에 1회, 오후 1시에(od) 0.1 내지 150 mg/kg 체중의 용량으로 치료하였다. 화합물을 DMSO에 사전-용해시키고, 물 또는 PBS 중의 0.5% HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로오스)에 재현탁하였다(DMSO/0.5% HPMC(최대 5:95, 이상적으로 1.5% DMSO, 물 또는 PBS 중의 0.5% HPMC)). 마지막 투여 후에, 동물을 추가로 모니터링하고, 사망 시간을 확인하였다.
생존 곡선을 비교한 결과, 실시예 7의 화합물은 예를 들어 HSV-1 또는 HSV-2에 대해 10 mg/kg 미만의 ED50을 보였고, 여기서 ED50은 감염된 동물의 50%가 이 용량에서 생존하는 것을 의미한다. 특히 거울상 이성질체 실시예 7(-)는 HSV-1에 대해 5 mg/kg 미만의 ED50을 보인다.
그러나, 실시예 7에 대한 생체 내 데이터로부터, 각각의 거울상 이성질체의 혼합물로서 본원에서 테스트되는 경우라도, 개별적인 거울상 이성질체의 활성 또한 예상할 수 있다.
본 발명의 신규한 활성 거울상 이성질체는 공지된 방식으로 관례적인 제형, 예컨대 정제, 캐플렛, 당의정, 환, 과립, 에어로졸, 시럽, 약학적으로 적합한 담체 및 용매로 전환될 수 있다. 여기서, 치료학적으로 활성인 화합물은 각각의 경우에 총 혼합물의 약 0.1 내지 90 중량%의 농도로, 즉 제시된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제형은 예를 들어, 활성 화합물을 용매 및/또는 부형제로, 필요하다면 유화제 및/또는 분산제를 사용하여, 가능하다면 예를 들어, 사용된 희석제가 물인 경우 필요에 따라 보조 용매로서 유기 용매를 사용하여, 확장시킴으로써 제조한다.
투여는 관례적인 방식으로, 바람직하게는 경구로, 비경구로 또는 국소적으로, 특히 혀주변으로 또는 정맥내로 수행한다.
비경구 투여의 경우, 적합한 액체 담체 물질을 사용하여 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여의 경우에 효과적인 결과를 이루기 위하여 대략 0.001 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 대략 0.01 내지 10 mg/kg 체중의 양을 투여하는 것이 유리하고, 경구 투여의 경우에 용량은 대략 0.01 내지 30 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg 체중인 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
이와 같은 사실에도 불구하고, 적절하다면 체중 또는 투여 경로의 유형, 약제에 대한 개별 반응, 제형 방식 및 투여가 이루어지는 시간 또는 간격에 따라, 위에서 언급한 것 외의 양을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 그러므로 일부 경우에, 위에서 언급한 최소량보다 적게 관리하는 것이 적절할 수 있지만, 어떤 경우에는 언급된 상한을 초과해야 할 것이다. 상대적으로 많은 양을 투여하는 경우, 하루 동안 여러 번의 개별적인 투여로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
적합한 경우, 본 발명에 따른 화합물을 다른 활성 물질, 특히 항바이러스 활성 화합물과 조합하는 것, 소위 병용 요법이 유용할 수 있다.
<110> Innovative Molecules GmbH <120> Novel Enantiomers of a Series of Antiviral Compounds <130> P20-024-INP-GH <150> EP17195047.0 <151> 2017-10-05 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> herpes simplex virus <400> 1 atgagccgcg acaggaac 18 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> herpes simplex virus <400> 2 ggtggatgat taacgccctg 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> herpes simplex virus <400> 3 ttaacgccct gtaccacacc 20

Claims (17)

  1. 식(Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097
    및/또는
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    X는 각각
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    및
    Figure pct00102
    , 또는
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    및
    Figure pct00106
    로부터 선택되고;
    R1은 H, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 할로-C3-6-사이클로알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬 및 -NH-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되고;
    R3은 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -O-할로-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    또는 R2 및 R3은 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R4는 H, C1-6-알킬, C1-6-아실, C2-6-알케닐, C3-8-사이클로알킬 및 C3-8-헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬, 아실, 알케닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 H, 할로겐, C1-6-알킬, NH2, NHC1-6-알킬, N(C1-6-알킬)2, C0-6-알킬렌-C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R5 및 R6 및 R5' 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 탄소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나;
    또는 R5 및 R5' 및 R6 및 R6'는 독립적으로 그것들이 부착되는 2개의 인접한 탄소와 함께, 탄소 원자를 함유하고 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하며, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R7은 6-원 아릴 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, C1-6-알킬, O-C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, O-C3-6-사이클로알킬, C3-6-헤테로사이클로알킬, O-C3-6-헤테로사이클로알킬, SOy-C1-6-알킬, CO2H, C(=O)O-C1-6-알킬, 6- 내지 10-원 아릴, 5- 또는 10-원 헤테로아릴, O-(6- 내지 10-원 아릴) 및 O-(5- 또는 10-원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서
    알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-C1-6-알킬, SOy-할로-C1-6-알킬, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R8는 H, -CN, -NO2, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOx-R13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11-SO2-NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되며;
    R9는 C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-사이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬, C0-10-알킬렌-(5- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 아릴), C0-10-알킬렌-(6- 내지 10-원 헤테로아릴), C0-10-알킬렌-OR11, C0-10-알킬렌-CO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-C(=O)NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-C(=S)NR11SO2R11, C0-10-알킬렌-C(=O)R11, C0-10-알킬렌-C(=S)R11, C0-10-알킬렌-SR11, C0-10-알킬렌-SOxR13, C0-10-알킬렌-SO3R11, C0-10-알킬렌-SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)R11, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)R11, C0-10-알킬렌-NR11SO2R13, C0-10-알킬렌-NR11C(=O)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11C(=S)NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11SO2NR11R12, C0-10-알킬렌-NR11R12로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 옥소, CN, -NO2, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, C3-10-사이클로알킬, O-C3-10-사이클로알킬, C3-10-헤테로사이클로알킬, O-C3-10-헤테로사이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기로 치환되며;
    R11은 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1-3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되며, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R12는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R11 및 R12는 그것들이 부착되는 질소와 함께, 탄소 원자를 함유하며 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 3- 내지 8-원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    R13은 C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-사이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 알킬렌, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 할로겐, -CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, SO2-NHC1-3-알킬, SO2-N(C1-3-알킬)2 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 6개의 치환기로 치환되고, 여기서 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 F, OH, 옥소, CH3, CHF2 및 CF3으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    n은 0 및 1로부터 선택되고;
    x는 1 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
    y는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    여기서 선택적으로 R1은 R2, R3, R8, R9, R10 또는 R12로부터 선택되는 하나의 잔기에 연결되어 5 내지 8-원 헤테로고리를 형성하며, 이는 할로겐, -CN, -NO2, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, CO2H로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 각각
    Figure pct00107
    및
    Figure pct00108
    , 또는
    Figure pct00109
    및
    Figure pct00110
    로부터 선택되고;
    바람직하게는, X는 각각
    Figure pct00111
    및
    Figure pct00112
    로부터 선택되는 것인, 식(Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 0인 것인, 식(Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 식으로 표시되며:
    Figure pct00113
    및/또는
    Figure pct00114

    상기 식에서,
    R20은 C1-4-알킬 및 C3-6-사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 치환되지 않거나 F 또는 Me로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R21은 F, Cl, OH, Me, OMe, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3으로부터 선택되며; 그리고
    Y는 질소 또는 탄소로부터 선택되는 것인, 식(Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 식(Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00115

    Figure pct00116
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (-)-N-메틸-N-(4-메틸-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드,
    (-)-(S)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-메틸-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드,
    (-)-N-(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-N-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)아세트아미드, 및
    (-)-N-(5-(사이클로프로판설폰이미도일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-(2',5'-다이플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드
    로부터 선택되는 것인, 식(Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 이의 호변 이성질체, N-산화물, 용매화물, 제형 및 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    a) 식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 혼합물을 제공하는 단계, 이러한 혼합물은 다음의 일반식 (I)로 표시됨:
    Figure pct00117
    , 및
    b) 키랄 컬럼 상에서 HPLC를 사용하여 식 (Ia) 및/또는 (Ib)의 화합물을 분리 및 단리하는 단계를 포함하며,
    식 (I)에서 치환기는 제1항 내지 제6항에 정의된 바와 같은 의미를 가지는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    식 (Ia) 및/또는 (Ib)는
    Figure pct00118
    및/또는
    Figure pct00119

    으로부터 선택되며, 단계 b에서 키랄 컬럼 상에서의 분리는 순수한 (-)-거울상 이성질체를 제공하는 것인 방법.
  9. 입체 선택적 합성(stereoselective synthesis) 및 선택적으로 후속적인 키랄 컬럼 상에서의 분취용 HPLC 및 키랄 화합물을 이용한 침전에 의한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식 (Ia) 및/또는 (Ib)에 따른 화합물의 제조 방법.
  10. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물.
  11. 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물.
  12. 야생형 또는 유전자 조작된 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물로서,
    핵산은 헬리카아제(helicase) 및/또는 프리마아제(primase)를 암호화하며, 바이러스는 헬리카아제 및/또는 프리마아제 작용 메커니즘에 기반한 상기 화합물에 민감한, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    질환 또는 장애는 헤르페스 바이러스에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련되는 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    질환 또는 장애는 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus)에 의해 유발된 바이러스 감염과 관련되는 것인 화합물.
  15. 알츠하이머병과 같은, 바이러스에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물.
  16. 구순 포진, 음부 포진 및 헤르페스-관련 각막염과 같은 헤르페스 질환, 알츠하이머병, 뇌염, 폐렴, 간염 또는 바이러스 흘림(virus shedding)을 나타내는 환자에서; AIDS 환자, 암 환자, 유전적(genetic) 또는 유전성(inherited) 면역결핍증을 가진 환자, 이식 환자와 같은 억제된 면역계를 가진 환자에서; 신생아 및 유아에서; 재발 또는 바이러스 흘림을 억제하기 위해(억제 요법) 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서; 아시클로비어, 펜시클로비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 발라시클로비어 및/또는 포스카넷 또는 시도포비어와 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법에 저항성을 보이는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서의 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 하나 이상의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 적어도 하나의 추가의 활성 물질(항바이러스 활성 또는 면역 조절 화합물)을 포함하는, 약학적 조성물.
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