ES2939652T3 - Enantiómeros de tiazoles sustituidos como compuestos antivirales - Google Patents

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Christian Gege
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos antivirales con estereoconfiguración específica, especialmente a nuevos enantiómeros específicos, a un proceso para su preparación ya su uso como medicamentos, en particular como medicamentos antivirales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Enantiómeros de tiazoles sustituidos como compuestos antivirales
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antivirales con estereoconfiguración específica, especialmente a enantiómeros novedosos específicos, a un procedimiento para su preparación y a su uso como medicamentos, en particular como medicamentos antivirales.
Introducción
Las pandemias de infecciones virales ha plagado a la humanidad desde la antigüedad, causando infección mucocutánea como el herpes labial y el herpes genital. Los síntomas de la enfermedad a menudo interfieren con las actividades cotidianas y ocasionalmente las infecciones por VHS son la causa de encefalopatía (encefalitis) o enfermedades que afectan a la visión (queratitis), especialmente en recién nacidos, ancianos y pacientes inmunocomprometidos como pacientes trasplantados o con cáncer o pacientes con síndrome o enfermedad de inmunodeficiencia hereditaria. Después de la infección, las alfa herpesviridae persisten de por vida en las neuronas del huésped en forma latente, reactivando periódicamente y a menudo provocando una angustia psicosocial significativa para el paciente. Actualmente no hay cura disponible. Hasta el momento, vacunas, interleucinas, interferones, proteínas terapéuticas, anticuerpos, inmunomoduladores y fármacos de moléculas pequeñas con modos de acción específicos o no específicos carecían de eficacia o del perfil de seguridad requerido para reemplazar los fármacos nucleosídicos aciclovir, valaciclovir y famciclovir como el tratamiento de primera elección.
Las tiazolilamidas conocidas son los fármacos más potentes en desarrollo en la actualidad. Estos agentes antivirales actúan mediante un nuevo mecanismo de acción y muestran bajas tasas de resistencia in vitro y una eficacia superior en modelos animales en comparación con los fármacos nucleosídicos, sin embargo, el desarrollo se ve obstaculizado por la actividad de anhidrasa carbónica fuera de objetivo y un perfil farmacocinético inusual. Esta solicitud de patente describe nuevos compuestos antivirales que carecen (o al menos con una reducción significativa) de la actividad anhidrasa carbónica, que muestran una solubilidad mejorada y un perfil farmacocinético adecuado para su uso como medicamento.
Técnica anterior
Se conocen 2-aminotiazol-5-sulfonamidas de la publicación C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 1960: 25,1454. Además, la solicitud de patente alemana 2101640 describe N-tiazol-2-il-amidas y -ureas que tienen acción herbicida.
El documento WO97/24343 se refiere a derivados de feniltiazol que tienen propiedades contra el virus del herpes. El documento WO99/42455 también se refiere a derivados de feniltiazol que tienen propiedades contra el virus del herpes. El documento WO99/47507 se refiere a derivados de 1,3,4-tiadiazoles que tienen propiedades contra el virus del herpes. El documento WO0147904 (A1) y el documento US2004/0006076 correspondiente se refieren a tiazolilamidas que tienen propiedades contra el virus del herpes.
El documento WO2003/000259 se refiere a la aplicación tópica de tiazolilamidas.
El documento WO2004060860 (A2) se refiere a un método para inhibir la replicación del virus del herpes. El documento WO0220014 (A1) se refiere a inhibidores no competitivos de la helicasa-primasa.
El documento WO0212211 (A1) se refiere a derivados de tiazolilamida inversa.
El documento WO0053591 (A1) se refiere a derivados de tiazolil urea y a su utilización como agentes antivirales. El documento WO03000260 (A1) se refiere a tiazolilamidas y a su uso como fármacos antivirales.
Los documentos WO0196874 (A1) y EP1319185 (A1) se refieren a un método para identificar compuestos con actividad anti-herpes.
El documento WO2004015416 se refiere a métodos para la identificación de agentes con acción antimicrobiana. El documento WO03007946 se refiere a derivados de 1,3-tiazol-5-il sulfonamida y a su uso como agentes antivirales. El documento WO0076966 se refiere a derivados de indolinilamida.
El documento DE19959958 se refiere a nuevos derivados de amida de ácido 2-ureido-tiazol-5-sulfónico útiles como agentes antivirales, especialmente contra infecciones por herpes simple.
El documento DE10210319 se refiere a nuevos derivados de tiazol-5-sulfonamida, útiles para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y animales, especialmente infecciones por herpes simple o citomegalovirus humano.
El documento DE10129717 se refiere a una preparación de combinación que contiene un compuesto de nucleósido y un derivado de 5-sulfonil-2-fenilacetamido-tiazol, útil como agente antiviral eficaz contra los virus del herpes, especialmente herpes simple.
El documento DE10129716 se refiere a una preparación de combinación útil como agente antiviral eficaz contra los virus del herpes, especialmente herpes simple, contiene ácido acetilsalicílico y derivado de 5-sulfonil-2-fenilacetamidotiazol.
El documento DE10044358 se refiere a nuevos derivados de tiazol-5-sulfonamida útiles como agentes antivirales, especialmente para el control de infecciones por herpes simple.
El documento DE10044328 se refiere a nuevos derivados de tiazol-5-sulfonamida útiles como agentes antivirales, especialmente para el control de infecciones por herpes simple.
El documento DE10039265 se refiere a nuevos derivados de 2-acilamino-5-aminosulfonil-1,3-tiazol, útiles como agentes antivirales, especialmente para el tratamiento o la profilaxis de infecciones por virus del herpes simple. El documento HRP20140352 se refiere a W-[5-aminosulfonil)-4-metiM,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida mesilato monohidrato.
Los documentos WO2006103011 y EP1865921 se refieren una preparación farmacéutica de N- [5-[aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. El documento WO2005075435 se refiere a compuestos que son moduladores del transportador de casetes de unión a ATP útiles en el tratamiento de, entre otros, la fibrosis quística y la enfermedad de Alzheimer.
Los documentos WO2018095576, WO2018096170 y WO2018096177 describen formulaciones farmacéuticas tópicas de sales de pritelivir o bases libres y nuevos polimorfos de pritelivir (por ejemplo, hemihidrato de base libre o sal de maleato).
El documento WO201827207 se refiere a otros derivados de tiazol-5-sulfonamida.
El documento WO2012/061190 A1 se refiere a compuestos de tiazolida sustituidos con alquilsulfinilo.
El documento WO99/24416 A1 se refiere a inhibidores de aminotiazol de cinasas dependientes de ciclina.
Sin embargo, ninguno de dichos documentos de la técnica anterior cubre derivados de aminosulfonimidoílo, metilsulfonimidoílo, ciclopropilsulfonimidoílo o N-ciano-S-metil-sulfonimidoílo de la serie de tiazolilacetamida.
La solicitud internacional WO2017/174640 A1 (PCT/EP2017/058077) describe nuevos compuestos antivirales de la fórmula general (I)
Figure imgf000003_0001
en donde X puede tener el significado de
ISIR8 ^ R 8 Ow NR8 Ow NR8
V S' nr2r3 V S' r9 V S' nr2r3 V S' r9
con las definiciones de sustituyentes proporcionadas en el mismo, sin embargo, sin revelar ningún estereoisómero específico o una estereoconfiguración específica de ningún compuesto específico desvelado en el mismo.
La presente invención ahora desvela nuevos compuestos antivirales con estereoconfiguración específica de acuerdo con la Fórmula (la) y (Ib) como se describe en el presente documento, nuevos enantiómeros específicos, así como características sorprendentemente superiores de los mismos, y proporciona además un proceso para la preparación de los mismos a partir de una mezcla de estereoisómeros de la Fórmula general (I)(I) como se describe en el presente documento.
Además, similar a la mezcla que comprende los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, asimismo los nuevos enantiómeros aislados muestran ausencia de actividad de anhidrasa carbónica fuera de objetivo o al menos actividad significativamente reducida a una solubilidad incrementada y se ha encontrado que actúan más activamente para tratar infecciones virales, tal como, en particular, virus del herpes simple.
Aún más sorprendentemente, los enantiómeros con una rotación óptica específica en sentido antihorario, rotación levógira o negativa en un polarímetro o espectros de CD que eluyen primero de una columna de HPLC quiral definida son al menos un factor de 2 más potentes in vitro que los respectivos enantiómeros que muestran una rotación óptica en sentido horario, dextrógira o positiva en un polarímetro que eluyen los últimos de una columna de HPLC quiral definida.
Sorprendentemente, los enantiómeros con una rotación específica negativa muestran exposiciones más altas en el perfil farmacocinético en comparación con la mezcla respectiva de estereoisómeros o el racemato o el enantiómero respectivo con una rotación específica positiva.
El perfil farmacocinético optimizado de estereoisómeros seleccionados conduce a una actividad antiviral profunda en mamíferos tratados, adecuada para el desarrollo clínico en seres humanos y uso como medicamento.
Descripción detallada de la invención
Cualquier referencia a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de la presente memoria descriptiva se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico)
La presente invención se refiere a compuestos antivirales con estereoconfiguración específica de acuerdo con la fórmula
Figure imgf000004_0001
un enantiómero, diastereómero, tautómero, N-óxido, solvato, formulación y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en la Fórmula (la) y (Ib)
X se selecciona de entre
Figure imgf000004_0002
respectivamente;
R1 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo-Ci-s, haloalquilo-Ci-6, hidroxi-alquilo-Ci-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, -O-alquilo-Ci-6, -O-haloalquilo-Ci-6- y -NH-alquilo-Ci-6-;
R2 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo-Ci-io, alquenilo C2-io, alquinilo-C2-io, alquilen-Co-io-cicloalquilo-C3-io, alquilen-Co-io-heterocicloalquilo-C3-io, alquilen-Co-io-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-ORi \ alquilen-Co-io-CO2Ri \ alquilen-Co-io-C(=O)NRi i Ri2, alquilen-Co-io-C(=S)NRi i Ri2, alquilen-Co-io-C(=O)NRi i SO2Ri3, alquilen-Co-io-C(=S)NRi i SO2Ri \ alquilen-Co-io-C(=O)Ri '1, alquilen-Co-iorC(=S)Ri \ alquilen-Co-io-SR” , alquilen-Co-io-SOxRi3, alquilen-Co-io-SO3Ri \ alquilen-Co-io-SO2NRi i Ri2, alquilen-Co-io-NR^C^O )^, a lqu ilen-C o-io-N R ^C ^R ” , alquilen-Co-io-NRi i SO2Ri3, alquilen-Co-io-NRi i C(=O)NRi i Ri2, alquilen-Co-io-NRi i C(=S)NRi i Ri2, alquilen-Co-io-NRi i SO2NRi i Ri2, alquilen-Co-io-NRi i Ri2, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, ORi i , O-alquilen-C2-6-ORi i , alquilo Ci-6, haloalquilo-Ci-6, halógeno, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, cicloalquilo C3-10, O-cicloalquilo-C3-io, heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo-C3-io y NR11R12;
R3 se selecciona de entre H, alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, -O-alquilo-Ci-6, -O-haloalquilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-6- y heterocicloalquilo-C3-6, en donde alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci-3, SO2-alquilo-Ci-3, CO2H;
o R2 y R3 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, SO2-alquilo-Ci-3, CO2H;
R4 se selecciona de entre H, alquilo-Ci-6, acilo-Ci-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo-C3-8- y heterocicloalquilo-C3-8, en donde alquilo, acilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci-3;
R5 y R6 y R5' y R6' se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, alquilo-Ci-6, NH2, NH-alquilo-Ci-6, N(alquilo-Ci-6)2, alquilen-Co-6-C(=O)NH2;
o R5 y R6 y R5' y R6' cuando se toman junto con el carbono al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O­ alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci-3, SO2-alquilo-Ci-3, CO2H;
o R5 y R5' y R6 y R6' independientemente, cuando se toman junto con los dos átomos de carbono adyacentes a los que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci-3, SO2-alquilo-Ci-3, CO2H;
R7 se selecciona de entre un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, alquilo-Ci-6, O-alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, O-cicloalquilo-C3-6, heterocicloalquilo C3-6, O-heterocicloalquilo-C3-6, SOy-alquilo Ci-6, CO2H, C(=O)O-alquilo Ci-6, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 o 10 miembros, O-(arilo de 6 a 10 miembros) y O-(heteroarilo de 5 o 10 miembros), en donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, Ri3, ORi3, CO2R11, NRi i Ri2, C(=O)Ri i , C(=S)Ri i , C(=O)NRi i Ri2, NRi i C(=O)NRi i Ri2, NRi i C(=O)ORi3, OC(=O)NRi i Ri2, C(=S)NRi i Ri2, NRi i C(=S)NRi i Ri2, NRi i C(=S)ORi3, OC(=S)NRi i Ri2; SOy-alquilo Ci-6, SOy-haloalquilo Ci-6, SR11, SOxR13, SO3Ri i , SO2NRi i Ri2, NRi i SO2Ri3, NR11SO2NR11R12;
R8 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo-Ci-10, alquenilo C2-10, alquinilo-C2-io, alquilen-Co-io-cicloalquilo-C3-10, alquilen-Co-io-heterocicloalquilo-C3-io, alquilen-Co-io-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-10-OR11, alquilen-Co-io-CO2R11, alquilen-Co-io-C(=O)NR11R12, alquilen-Co-io-C(=S)NR11R12, alquilen-Co-io-C(=O)NR11SO2R13, alquilen-Co-io-C(=S)NR11SO2R11, alquilen-Co-io-C(=O)R11, alquilen-Co-io-C(=S)R11, alquilen-Co-10-SR11, alquilen-Co-10-SOx-R13, alquilen-Co-io-SO3R11, alquilen-Co-io-SO2NR11R12, alquilen-Co-io-NR11C(=O)R11, alquilen-Co-io-NR11C(=S)R11, alquilen-Co-io-NR11SO2R11, alquilen-Co-io-NR11C(=O)NR11R12, alquilen-Co-io-NR11C(=S)NR11R12, alquilen-Co-io-NR11-SO2-NR11R12, alquilen-Co -io-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen-C2-6-OR11, alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, halógeno, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, cicloalquilo C3-10, O-cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo-C3-io y NR11R12;
R9 se selecciona de entre alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo-C2-io, alquilen-Co-io-cicloalquilo-C3-io, alquilen-Coio-heterocicloalquilo-C3-io, alquilen-Co-io-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-OR11, alquilen-Co-io-CO2R11, alquilen-Co-10-C(=O)NR11R12, alquilen-Co-io-C(=S)NR11R12, alquilen-Co-io-C(=O)NR11SO2R13, alquilen-Co-io-C(=S)NR11SO2R11, alquilen-Co-io-C(=O)R11, alquilen-Co-io-C(=S)R11, alquilen-Co-io-SR11, alquilen-Co-10-SOxR13, alquilen-Co-io-SO3R11, alquilen-Co-io-SO2NR11R12, alquilen-Co-io-NR11C(=O)R11, alquilen-Co-io-NR11C(=S)R11, alquilen-Co-io-NR11SO2R13, alquilen-Co-io-NR11C(=O)NR11R12, alquilen-Co-io-NR11C(=S)NR11R12, alquilen-Co-io-NR11SO2NR11R12, alquilen-Coio-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen-C2-6-OR11, alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6, halógeno, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, cicloalquilo C3-io, O-cicloalquilo-C3-io, heterocicloalquilo C3-io, O-heterocicloalquilo-C3-io y NR11R12;
R11 se selecciona independientemente de entre H, alquilo-Ci-6, alquilen-Co-6-cicloalquilo-C3-io y alquilen-Co-6-heterocicloalquilo-C3-1o, en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo-Ci-3)2, heterocicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, SO2-NH-alquilo C1-3, SO2-N(alquilo Ci-3)2 y SO2-alquilo C1-3, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, OH, oxo, CH3, CHF2 y CF3;
R12 se selecciona independientemente de entre H, alquilo-Ci-6, haloalquilo-Ci-6 y cicloalquilo-C3-6;
o R11 y R12 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-C1-3, haloalquilo-C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, SO2-alquilo-C1-3, CO2H;
R13 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquilen-Co-6-cicloalquilo-C3-1o y alquilen-Co-6-heterocicloalquilo-C3-1o, en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-C1-3, haloalquilo-C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo-C1-3)2, heterocicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, SO2-NH-alquilo C1-3, SO2-N(alquilo C1-3)2 y SO2-alquilo C1-3, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, OH, oxo, CH3, CHF2 y CF3;
n se selecciona de entre 0 y 1;
x se selecciona independientemente de entre 1 y 2;
y se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2;
y en donde opcionalmente R1 está conectado a un residuo seleccionado de R2, R3, R8, R9 o R12 para formar un heterociclo de 5 a 8 miembros, que está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-C1-3, haloalquilo-C1-3, O­ alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, SO2-alquilo-C1-3, CO2H.
En el contexto de la presente invención, "alquilo C1-10" significa una cadena alquilo saturada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de los mismos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y decilo. Se prefiere "alquilo C1-6", más preferente es "alquilo C1-4", el más preferente es “alquilo C1-3”.
El término "haloalquilo C1-10" o "haloalquilo-CW, respectivamente, significa que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena alquilo están reemplazados por un halógeno, tal como se define a continuación. Un ejemplo preferido de esto es la formación de un grupo -CF3.
El término "hidroxi-alquilo C1-6" significa que uno o más átomos de hidrógeno en la cadena alquilo, como se han definido anteriormente, se reemplazan por un grupo hidroxilo (-OH). Los ejemplos de los mismos incluyen hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1-hidroxi-2-metil-propilo etc. Un ejemplo preferido del mismo es hidroximetilo (-CH2OH).
"Alquenilo C2-10" significa una cadena alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de los mismos incluyen etenilo, propenilo, decenilo, 2-metilenohexilo y (2E,4E)-hexa-2,4-dienilo. Se prefiere "alquenilo C2-6".
""Alquinilo C2-10" significa una cadena de alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificada, que contiene al menos un triple enlace carbono a carbono. Ejemplos de los mismos incluyen etinilo, propinilo y decinilo. Se prefiere "alquinilo-C2-6".
Un "alquileno C0-10" significa que el grupo respectivo es divalente y conecta el residuo unido con la parte restante de la molécula. Además, en el contexto de la presente invención, "Alquileno Co" significa que representa un enlace. Se prefiere "alquileno Co-e".
Un grupo cicloalquilo C3-10 o carbociclo C3-10 significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, espiro o multicíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo y pentaciclo[4.2.0.02’5.03’8.04’7]octilo. Se prefiere un grupo cicloalquilo C3-6. Más preferido es un grupo ciclopropilo.
Un grupo heterocicloalquilo C3-10 significa un anillo de 3 a 10 miembros monocíclico, bicíclico, espiro o multicíclico saturado o parcialmente insaturado en donde 1, 2 o 3 átomos de carbono está sustituido por 1, 2 o 3 heteroátomos, respectivamente, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de N, O, S, SO y SO2. Los ejemplos de los mismos incluyen epoxidilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinil tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 4-quinuclidinilo, 1,4-dihidropiridinilo y 3,6-dihidro-2H-tiopiranilo. El grupo heterocicloalquilo C3-10 puede estar conectado a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Se prefiere un grupo heterocicloalquilo C3-6.
Un sistema de anillo heteroaromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros (en la solicitud también denominado heteroarilo) que contiene hasta 5 heteroátomos significa un anillo heteroaromático monocíclico tal como pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Se prefieren los anillos heteroaromáticos monocíclicos de 5 a 6 miembros. Significa además un sistema de anillo bicíclico en donde el heteroátomo o heteroátomos pueden estar presentes en uno o ambos anillos, incluyendo los átomos de cabeza de puente. Los ejemplos de los mismos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, indolilo, indolizinilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo. El átomo de nitrógeno o azufre del sistema heteroarilo también puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Si no se indica lo contrario, el sistema heteroarilo se puede conectar a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos de heterociclos ligados a N son
Figure imgf000007_0001
Un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros (dentro de la solicitud también denominado arilo) significa un ciclo de carbono aromático, tal como fenilo o naftalenilo. Se prefieren los anillos aromáticos de 5 a 6 miembros (arilo), tales como, en particular, fenilo.
El término "N-óxido" indica compuestos, en donde el nitrógeno en el sistema heteroaromático (preferentemente piridinilo) se oxida. Dichos compuestos pueden obtenerse de manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención (tal como en un grupo piridinilo) con H2O2 o un perácido en un disolvente inerte.
El halógeno se selecciona de entre flúor, cloro, bromo y yodo, se prefieren flúor y cloro.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención están parcialmente sujetos a tautomería. Por ejemplo, si un grupo heteroaromático que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo se sustituye con un grupo hidroxi en el átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno, puede aparecer la siguiente tautomería:
Figure imgf000007_0002
Un grupo cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo C3-10 se puede conectar lineal o espirocíclico, por ejemplo, cuando el ciclohexano está sustituido con el grupo heterocicloalquilo oxetano, son posibles las siguientes estructuras:
Figure imgf000007_0003
El experto apreciará que cuando las listas de sustituyentes alternativos incluyen miembros que, debido a sus requisitos de valencia u otras razones, no pueden usarse para sustituir a un grupo particular, la lista debe leerse con el conocimiento del experto para incluir solo aquellos miembros de la lista que son adecuados para sustituir al grupo en particular.
La rotación óptica (representada como (-) o (+) en el texto) usada en el nombre del compuesto y número de ejemplo se refiere al valor medido a 365 nm, si no se indica lo contrario.
Los compuestos usados o preparados en la presente invención pueden estar en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidas bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En el caso de que los compuestos de la presente invención contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus correspondientes sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la presente invención que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden usarse de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por las personas expertas en la técnica. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sales mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas pueden obtenerse por métodos habituales que son conocidos por las personas expertas en la técnica como, por ejemplo, poniéndolos en contacto con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden usarse, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Dependiendo del patrón de sustitución, los compuestos específicos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisoméricas que se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Al igual que los diastereómeros, las formas racémicas se pueden separar en los componentes estereoisoméricamente uniformes de una manera conocida.
El alcance de la divulgación (pero no reivindicado) incluye aquellos compuestos que solo se convierten en los compuestos activos reales de las Fórmulas (la), (Ib), (IIa) y (llb) una vez dentro del cuerpo (los denominados profármacos).
La invención se refiere en particular a las siguientes realizaciones:
Una realización particularmente preferida de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (la) y/o (Ib) anteriores,
en donde X se selecciona de entre
% ,N R 8 o, „NR 8 Ow NR
S'.„ , , o ' 8 O NR
c / 8
V 'n r 2r 3 y V S '-''R 9 O V %NR 2R3 y V ^ R 9 _
respectivamente y en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6,
Figure imgf000008_0001
R11, definido en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
Una realización particularmente preferida adicional de la invención se refiere a compuestos de las Fórmulas (la) y/o (Ib) anteriores, en donde X se selecciona de entre
Ox J \|R 8 0 N x NR8
V S'-,'R 9 y V S>*R 9 _
respectivamente y en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5', R6', R7, R8, R9, R11, R12, R13, n, x e y tienen el significado definido en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes
R1 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y -NH-alquilo C1-6.
En una realización preferida adicional en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes,
R1 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halo-cicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y -NH-alquilo C1-6.
En una realización más preferida adicional en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R1 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3- 6.
En una realización más preferida adicional en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R1 es metilo o ciclopropilo.
En una realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes R2 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo-Ci-10, alquenilo C2-10, alquinilo-C2-io, alquilen-Co-1o-cicloalquilo-C3-10, alquilen-Co-io-heterocidoalquilo-C3-io, alquilen-Co-io-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-io-OR11, alquilen-Co-io-CO2R11, alquilen-Co-io-C(=O)NR11R12, alquilen-Co-io-C(=S)NR11R12, alquilen-Co-1o-C(=O)NR11SO2R13, alquilen-Co-1o-C(=S)NR11SO2R11, alquilen-Co-io-C(=O)R11, alquilen-Co-io-C(=S)R11, alquilen-Co-io-SR11, alquilen-Co-io-SOxR13, alquilen-Co-io-SO3R11, alquilen-Co-1o-SO2NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11C(=O)R11, alquilen-Co-1o-NR11C(=S)R11, alquilen-Co-1o-NR11SO2R13, alquilen-Co-1o-NR11C(=O)NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11C(=S)NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11SO2NR11R12, alquilen-Co -1o-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen-C2-6-OR11, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, halógeno, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, cicloalquilo C3-1o, O-cicloalquilo-C3-1o, heterocicloalquilo C3-1o, O-heterocicloalquilo-C3-1o y NR11R12;
R3 se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, -O-alquilo-C1-6, -O-haloalquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6- y heterocicloalquilo-C3-6, en donde alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-C1-3, haloalquilo-C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, SO2-alquilo-C1-3, CO2H;
o R2 y R3 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-C1-3, haloalquilo-C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3, SO2-alquilo-C1-3, CO2H; y
R11, R12, R13 y x tienen el significado como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización preferida adicional en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre H o alquilo-C1-3,
o R2 y R3 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo completo de 3 a 8 miembros.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes R2 y R3 son H.
En una realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes
R8 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo-C1 -1o, alquenilo C2-1o, alquinilo-C2-1o, alquilen-Co-1ocicloalquilo-C3-1o, alquilen-Co-1o-heterocicloalquilo-C3-1o, alquilen-Co-1o-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen-Co-1o-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-1o-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-1o-OR11, alquilen-Co-1o-CO2R11, alquilen-Co-1o-C(=O)NR11R12, alquilen-Co-1o-C(=S)NR11R12, alquilen-Co-1o-C(=O)NR11SO2R13, alquilen-Co-1o-C(=S)NR11SO2R11, alquilen-Co-1o-C(=O)R11, alquilen-Co-1o-C(=S)R11, alquilen-Co-1o-SR11, alquilen-Co-1o-SOx-R13, alquilen-Co-«-SO3R11, alquilen-Co-1o-SO2NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11C(=O)R11, alquilen-Co-1o-NR11C(=S)R11, alquilen-Co-1o-NR11SO2R11, alquilen-Co-1o-NR11C(=O)NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11C(=S)NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11-SO2-NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen-C2-6-OR11, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, halógeno, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, cicloalquilo C3-1o, O-cicloalquilo-C3-1o, heterocicloalquilo C3-1o, O-heterocicloalquilo-C3-1o y NR11R12; y
R11, R12, R13 y x tienen el significado como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes R8 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo-C1-3, -C(=O)R11 o -C(=O)-O-R11 con R11 siendo alquilo C1-4 (lineal o ramificado).
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R8 se selecciona de entre H.
En una realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes
R9 se selecciona de entre alquilo C1-1o, alquenilo C2-1o, alquinilo-C2-1o, alquilen-Co-1o-cicloalquilo-C3-1o, alquilen-Co-1o-heterocicloalquilo-C3-1o, alquilen-Co-1o-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen-Co-1o-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-1o-(heteroarilo de 6 a 10 miembros), alquilen-Co-1o-OR11, alquilen-Co-1o-CO2R11, alquilen-Co-1o-C(=O)NR11R12, alquilen-Co-1oC(=S)NR11R12, alquilen-Co-1o-C(=O)NR11SO2R13, alquilen-Co-1o-C(=S)NR11SO2R11, alquilen-Co-1o-C(=O)R11, alquilen-Co-1o-C(=S)R11, alquilen-Co-10-SR11, alquilen-Co-10-SOxR13, alquilen-Co-10-SO3R11, alquilen-Co-1o-SO2NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11C(=o)R11, alquilen-Co-1o-NR11C(=S)R11, alquilen-Co-1o-NR11SO2R13, alquilen-Co-1o-NR11C(=O)NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11C(=S)NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11SO2NR11R12, alquilen-Co-1o-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen-C2-6-OR11, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, halógeno, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, cicloalquilo C3-10, O-cicloalquilo-C3-10, heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo-C3-10 y NR11R12; y R11, R12, R13 y x tienen el significado como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes
R9 se selecciona de entre alquilo C1-10, alquilen-Co-1o-cicloalquilo-C3-1o, alquilen-Co-1o-heterocicloalquilo-C3-1o, en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están no sustituidos o están sustituidos con de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen-C2-6-OR11, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-6, halógeno; y
R11 tiene el significado como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes
R9 se selecciona de entre alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo y cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor o metilo.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R9 se selecciona de entre metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R9 se selecciona de entre metilo y ciclopropilo.
Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de las Fórmulas (la) y/o (Ib) anteriores en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, en donde
R4 se selecciona de entre alquilo C1-6, acilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8- y heterocicloalquilo-C3-8, en donde alquilo, acilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-C1-3, haloalquilo-C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-C1-3; R5 y R6 y R5' y R6' se seleccionan independientemente de entre H y - alquilo C1-3;
o R5 y R6 y R5' y R6' cuando se toman junto con el carbono al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, oxo, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3; o R5 y R5' y R6 y R6' independientemente, cuando se toman junto con los dos átomos de carbono adyacentes a los que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, oxo, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3;
R7 se selecciona de entre un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 y sustituido con arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=o )n R11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-alquilo C1-6, SOy-haloalquilo C1-6, SR11, SOxR13, SO3R11,
SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12;
y en donde los sustituyentes restantes tienen el significado definido en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización preferida adicional en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R4 se selecciona de entre alquilo Ci-6, acilo-Ci-6, cicloalquilo-C3-8- y heterocicloalquilo-C3-8, en donde alquilo, acilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci -3.
En una realización preferida adicional en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R4 se selecciona de entre alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R4 se selecciona de entre Me (-CH3).
En una realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes R5 y R6 y R5' y R6' se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo-Ci-6, NH2, NH-alquilo-Ci-6, N(alquilo-Ci-6)2, alquilen-Co-6-C(=O)NH2;
o R5 y R6 y R5' y R6' cuando se toman junto con el carbono al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O­ alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci-3, SO2-alquilo-Ci-3, CO2H;
o R5 y R5' y R6 y R6' independientemente, cuando se toman junto con los dos átomos de carbono adyacentes a los que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo-Ci-3, haloalquilo-Ci-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo-Ci-3, SO2-alquilo-Ci-3, CO2H.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R5 y R6 y R5' y R6 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R5 y R6 R5' y R6' son hidrógenos.
En una realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes n se selecciona de entre 0 y 1.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes n es 0.
En aún otra realización preferida alternativa en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 se selecciona de entre un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, alquilo-Ci-6, O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, O-cicloalquilo-C3-6, heterocicloalquilo C3-6, O-heterocicloalquilo-C3-6, SOy-alquilo C1-6, CO2H, C(=O)O-alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 o 10 miembros, O-(arilo de 6 a 10 miembros) y O-(heteroarilo de 5 o 10 miembros), en donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-alquilo C1-6, SOy-haloalquilo C1-6, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12; y
R11, R12, R13, x e y tienen el significado definido en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 se selecciona de entre un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 y sustituido con arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-alquilo C1-6, SOy-haloalquilo C1-6, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12; y
R11, R12, R13, x e y tienen el significado definido en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 se selecciona de entre un arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 y sustituido con arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.
Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de las Fórmulas (la) y/o (Ib) anteriores en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, en donde R7 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes (Rx), que independientemente tienen el significado como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento para los posibles sustituyentes de R7, y que están representados por las Fórmulas (Ila) y (llb):
Figure imgf000012_0001
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 se selecciona de entre un fenilo, que está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3 y sustituido con arilo de 6 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.
En una realización aún más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 se selecciona de entre un fenilo no sustituido, que está sustituido con fenilo o piridilo, en donde fenilo o piridilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, OH, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.
En una realización más preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R7 se selecciona de entre un fenilo no sustituido, que está sustituido con fenilo o piridilo, en donde fenilo o piridilo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Me (-CH3), OMe (-O-CH3), CHF2, CF3, OCHF2, OCF3.
Una realización aún más preferida de la invención se refiere a compuestos de las Fórmulas (la) y/o (Ib) y/o (Ila) y/o (IIb) anteriores en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, en donde R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000012_0002
tal como, preferentemente, de
Figure imgf000012_0003
Otra realización preferida alternativa de la invención se refiere a compuestos de las Fórmulas (Ia) y/o (Ib) anteriores en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, en donde el grupo
r6'x r5' 9
R7_v >n A
R6 R5 04
en las Fórmulas (la) y/o (Ib) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
en donde
R20 se selecciona de entre alquilo-Ci-4 y cidoalquilo-C3-6, en donde alquilo y cicloalquilo no está sustituido o está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F o Me; R21 se selecciona de entre F, Cl, OH, Me, OMe, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3; y
Y se selecciona de entre nitrógeno o carbono.
En una realización más preferida, la Fórmula (la) o (Ib) se selecciona de
Figure imgf000014_0001
en donde
R20 se selecciona de entre metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo;
R21 se selecciona de entre F, Cl, metilo, CHF2, CF3; y
Y se selecciona de entre nitrógeno o carbono.
En aún otra realización preferida alternativa, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y/o (Ib) se seleccionan de
Figure imgf000014_0002
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la), que se seleccionan del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ib), que se seleccionan del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0002
En otra realización preferida alternativa, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y/o (Ib) se seleccionan de (-)-W-Metil-W-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida,
(-)-2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-W-metil-W-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoilo)tiazol-2-il)acetamida,
(-)-W-(5-(ciclopropanosulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-W-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida, y
(-)-W-(5-(ciclopropanosulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-W-metilacetamida.
En otra realización preferida alternativa, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y/o (Ib) se seleccionan de (-)-W-Metil-W-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida.
En otra realización preferida alternativa, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y/o (Ib) se seleccionan de entre
(-)-(S)-2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoilo)tiazol-2-il)acetamida.
En otra realización preferida alternativa, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) y/o (Ib) se seleccionan de entre
(-)-N-(5-(ciclopropanosulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-N-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida.
En otra realización preferida alternativa, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) y/o (Ib) se seleccionan de entre
(-)-N-(5-(ciclopropanosulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-il)-2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil] -4-il)-N-metilacetamida.
Preparación de enantiómeros
Los enantiómeros según la presente invención se pueden preparar por separación y aislamiento de los compuestos estereoselectivos respectivos de los productos resultantes de las rutas de síntesis no estereoselectivas, comprendiendo así una mezcla de los enantiómeros respectivos, mediante HPLC preparativa en una columna quiral, tal como, por ejemplo, se describe en los ejemplos 7, 7a, 7b y 7c a continuación.
Además, es posible preparar los enantiómeros como se describe en el presente documento mediante síntesis estereoselectiva y, en caso necesario, HPLC preparativa posterior en una columna quiral o precipitación con compuestos quirales, etc.
Además, es posible preparar los enantiómeros como se describe en el presente documento mediante rutas de síntesis estereoselectivas. Los compuestos de azufre tetracoordinados, quirales más comunes son sulfoximinas que surgen formalmente de sulfonas asimétricas, mediante el reemplazo de uno de los dos átomos de oxígeno por el nitrógeno imino. Por consiguiente, la sustitución de ambos átomos de oxígeno en sulfonas asimétricas por diferentes grupos imino conduce a otras estructuras quirales, tetracoordinadas, a saber, sulfodiimidas. Es de interés que también se hayan obtenido cloruros de sulfonimidoílo quirales ópticamente activos. Debido a la presencia de un buen grupo saliente, estos cloruros son excelentes sustratos para la reacción de sustitución nucleófila y proporcionan de una forma estereoselectiva altamente selectiva los ésteres y amidas correspondientes.
También es posible la síntesis de sulfoximinas ópticamente activas a partir de sulfóxidos ópticamente activos.
La revisión Chem. Lett. 2004:33.482 resume las rutas para la síntesis de sulfoximinas. Una publicación reciente en Angew. Chem. Int. Ed. 2016: 55,7203 resume el estado de la técnica de síntesis de sulfoximinas.
La síntesis quiral de sulfoximinas puede realizarse por oxidación de sulfóxidos quirales fácilmente disponibles (por ejemplo, Org. Lett. 2006:8,2349) o mediante resolución quiral de un compuesto racémico intermedio o racémico final a través del tartrato (por ejemplo, WO2012038411) o con ácido alcanforsulfónico (por ejemplo, Tetrahedron: Asymm.
2001: 12,1255).
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere además a un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (la) y/o (Ib) anterior, tal como, en particular, los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, comprendiendo el proceso las etapas
a) proporcionar una mezcla que comprende los compuestos de las fórmulas (la) y (Ib), estando dicha mezcla representada por la fórmula general (I):
Figure imgf000016_0001
y
b) separar y aislar los compuestos de la Fórmula (la) y/o (Ib) usando HPLC en una columna quiral;
en donde en la Fórmula (I), los sustituyentes tienen el significado definido en las realizaciones descritas anteriormente. Queda claro para el experto que en el proceso de la presente invención, los sustituyentes de Formula (I) tienen el significado concreto, correspondiente al significado de cualquier realización concreta como se ha definido anteriormente.
En una realización más preferida, la Fórmula (Ia) y/o (Ib) se selecciona de entre
Figure imgf000016_0002
y en la etapa b), la separación en una columna quiral proporciona enantiómero (-) puro.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (Ia) y/o (Ib) anterior, tal como, en particular, los compuestos de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente mediante síntesis estereoselectiva y, opcionalmente, HPLC preparativa sobre una columna quiral o precipitación con compuestos quirales.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a los compuestos obtenibles mediante cualquiera de los procesos como se describe en el presente documento.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, así como los compuestos obtenibles mediante cualquiera de los procesos de la presente invención para el uso como medicamento.
Particularmente, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno asociados a infecciones virales.
Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención para su uso en el tratamiento y profilaxis de una enfermedad o trastorno asociado a infecciones virales causadas por virus de tipo salvaje o genéticamente modificados que codifican una helicasa y/o primasa inhibiendo la helicasa y/o enzimas primasas.
Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención para su uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad o trastorno asociado a infecciones virales causadas por virus de tipo salvaje o genéticamente modificados cuyo ácido nucleico codifica una helicasa y/o primasa relacionada. dichos compuestos pueden inhibir las enzimas a concentraciones inferiores a 100 |jM in vitro.
Más particularmente, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o un trastorno, que están asociados a infecciones virales causadas por virus del herpes, tales como, en particular, por virus de herpes simple o más en particular HHV-1 también llamado VHS-1 y/o HHV2 también llamado VHS-2.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas causadas por virus, tal como, en particular, enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención para el uso en el tratamiento o la profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple en pacientes que presentan enfermedad de herpes, tales como herpes labial, herpes genital y queratitis relacionada con herpes, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, neumonía, hepatitis o la diseminación viral son un riesgo de transmisión; en pacientes con un sistema inmune suprimido, tales como pacientes con SIDA, pacientes con cáncer, pacientes que tienen una inmunodeficiencia genética o hereditaria, pacientes con trasplantes; en niños recién nacidos y bebés; en pacientes con positivos para herpes, en particular pacientes con positividad para el herpes simple, para suprimir la recurrencia o diseminación viral (terapia de supresión); pacientes, en particular en pacientes con positividad para herpes, en particular pacientes con positividad para el herpes simple, que son resistentes al tratamiento antiviral nucleosídico como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, valaciclovir o resistente a foscarnet o cidofovir.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención, que se caracterizan por un valor CI50 (VHS-1/Vero) en un ensayo de selectividad de actividad in vitro VHS-1 en células Vero como se describe en los Ejemplos de presente invención de, preferentemente, CI50 por debajo de 100 |jM, más preferentemente, la CI50 por debajo de 10 j M y, muy particularmente, CI50 por debajo de 1 j M.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos descritos de la presente invención, que se caracterizan por un valor de DE50 en un modelo animal in vivo como se describe en los Ejemplos de la presente invención, preferentemente de DE50 de menos de 10 mg/kg para VHS -1, más preferentemente de menos de 5 mg/kg para VHS-1, y, muy particularmente preferente, de menos de 2 mg/kg para VHS-1.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a los compuestos descritos, que se caracterizan por mostrar una inhibición de la anhidrasa carbónica no reducida o reducida, tal como, particularmente, la inhibición de la anhidrasa carbónica I y/o la anhidrasa carbónica II. En el sentido de la presente invención, la inhibición de la anhidrasa carbónica nula o reducida se define particularmente por los valores de CI50 (concentración inhibidora) en un ensayo de actividad anhidrasa carbónica II de acuerdo con R. Iyer et al. J. Biomol. Screen. 2006: 11.782 y/o en un ensayo de actividad anhidrasa carbónica I según A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987:30,2058 de CI50 > 2,0 j M, preferentemente> 3,0 j M, más preferentemente > 5,0 j M. Incluso más preferentemente, la inhibición de la anhidrasa carbónica nula o reducida en el sentido de la presente invención se define particularmente por valores CI50 (concentración inhibidora) en un ensayo de actividad anhidrasa carbónica humana II como se describe con detalle en los Ejemplos de la presente invención de CI50> 2,0 j M, preferentemente> 3,0 j M, más preferentemente > 5,0 j M y más preferentemente > 10 j M.
Los compuestos de la presente invención se consideran para el uso en la profilaxis y el tratamiento de los trastornos y enfermedades respectivos en humanos así como en animales. Por consiguiente, la invención se refiere al uso de los compuestos de la presente invención como se describe en el presente documento para la preparación de un medicamento.
Además, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad o un trastorno asociados a infecciones virales, tal como una enfermedad o un trastorno, que están asociados a infecciones virales causadas por virus del herpes, tal como, en particular, virus del herpes simple, así como un método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por virus, tales como, en particular, la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo dichos métodos administrar a un ser humano o animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o de una composición que comprende dichos compuestos de la presente invención como se describe en el presente documento.
En su uso práctico, los compuestos usados en la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para formas orales de dosificación, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma monodosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, obviamente, vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos también se pueden administrar intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverización o como gotas para los ojos.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Puede haber presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como sabor a cereza o naranja.
Los compuestos usados en la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estos preparados contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista facilidad de inyección. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y ha de preservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente a un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden usarse las vías oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo intravenosa), ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran por vía oral o como gotas oculares, más preferentemente los compuestos de la presente invención se administran por vía oral.
La dosificación eficaz del principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección que se está tratando y la gravedad de la afección que se trata. Un experto en la técnica puede averiguar fácilmente tal dosis.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en combinación con otros ingredientes activos, en particular con uno o más ingredientes activos que exhiben efectos ventajosos en el tratamiento de cualquiera de los trastornos o enfermedades como se describe en el presente documento. Muy particularmente, los compuestos de la presente invención están presentes en una composición en combinación con al menos un principio activo adicional que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados a infecciones virales (compuestos activos antivirales), preferentemente una enfermedad o un trastorno asociados a infecciones virales causadas por virus del herpes, tal como, en particular, por los virus del herpes simple, por lo que se relaciona con una terapia de combinación llamada de ese modo. El al menos un principio activo adicional que es eficaz en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados a infecciones virales (compuestos activos antivirales) se selecciona, preferentemente, del grupo que consiste en fármacos nucleosídicos tales como aciclovir, valaciclovir, penciclovir, ganciclovir, famciclovir y trifluridina, así como compuestos tales como foscarnet y cidofovir o su éster cidofovir [(S) -HPMPC] con un resto de hexaetilenglicol.
Por consiguiente, la presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende uno o más de los nuevos compuestos de la presente invención como se describe en el presente documento y al menos un vehículo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos un principio activo adicional que es eficaz en el tratamiento una enfermedad o un trastorno asociados a infecciones virales (compuestos activos antivirales).
PARTE EXPERIMENTAL
Las mezclas que comprenden los compuestos de la presente invención según la Fórmula (la) y (Ib) y como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores, usadas en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse por un combinación de métodos conocidos en la técnica que incluye los procedimientos descritos en los Esquemas I a III de la solicitud internacional no publicada PCT/EP2017/058077 y que comprende detalles adicionales como se presenta a continuación.
La síntesis del bloque de construcción ácido R7(CR5'R6')nCR5R6COOH puede realizarse como se describe en el documento WO2001/47904 y acoplarse al bloque de construcción de tiazol apropiado.
El acoplamiento del bloque de construcción ácido R7(CR5'R6')nCR5R6COOH con tiazol sustituido con ácido 5-sulfónico puede proporcionar el intermedio Ila (Esquema II), que puede convertirse en cloruro de sulfonilo llb mediante tratamiento con cloruro de oxalilo. La reacción de este intermedio con NHR2R3 y trifenilfosfina proporciona el compuesto objetivo IIc, que finalmente se puede oxidar, por ejemplo, con terc-butilhipoclorito en presencia de NH2R8 para proporcionar el compuesto diana IId. Una ruta alternativa hacia derivados IId usando sulfonimidas fácilmente disponibles se describe en Y. Chen et al. (RSC Advances 2015:5,4171) usando sustitución nucleofílica de cloruro de sulfonimidoílo formado in situ con aminas diferentes. Se describen rutas adicionales para derivados IId en Angew. Chem. Int. Ed. 2013:52,9399 y ChemMedChem 2013:8,1067.
Figure imgf000019_0001
Esquema II
El acoplamiento del bloque de construcción ácido R7(CR5'R6')nCR5R6COOH con tiazol 5-alquiltio-sustituido puede proporcionar el intermedio IIIa (Esquema III), que puede oxidarse en el derivado de alquilsulfinilo IIIb. Asimismo, la oxidación del intermedio IIIa con el derivado de azido N3R8 y FeCh puede proporcionar el derivado de sulfinimidoílo lllc, que puede oxidarse adicionalmente, por ejemplo con NaIO4/RuCl3 para proporcionar el derivado de sulfonimidoílo llld. En el caso de que R8 represente un resto ciano, también se puede usar una ruta alternativa como se esboza en S. J. Park et al. (ChemMedChem 2013:8,217) (H2NCN, PhI(OAc)2, luego, metaCPBA).
Figure imgf000020_0001
Esquema III
En todos los casos, R2, R3 o R8 pueden servir como un grupo protector y pueden desprotegerse de manera similar a como se describe en, por ejemplo, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (ISBN: 978-1-118-05748-3). Los compuestos de la invención tienen un átomo de azufre quiral unido al anillo de tiazol, dando lugar a la existencia de dos enantiómeros, que tienen configuración R o S en el átomo de azufre y que son el objeto de la presente invención. En particular, este es el caso de las sulfoximinas S-sustituidas como se representa en el Esquema IV:
Figure imgf000020_0002
Illa |||b
Enantiómero S Enantiómero R
Esquema IV
Las estructuras de fragmento general la y Ib son pares de enantiómeros. En el caso de R9 es alquilo, por ejemplo, metilo y R8 es un protón, como se representa en las estructuras de fragmento Illa y lllb, Illa tiene la configuración en S, lllb tiene la configuración en R.
Los compuestos homoquirales de la invención se pueden preparar por separación de la mezcla racémica por cromatografía en una fase estacionaria quiral, por ejemplo, utilizando tecnología HPLC o SCF con una fase estacionaria quiral apropiada (material de columna quiral) y fases móviles apropiadas, en condiciones apropiadas, tales como el caudal, la presión y la temperatura.
Como alternativa, los compuestos homoquirales de la presente invención pueden prepararse por resolución clásica, usando la formación de una sal diastereomérica apropiada, la recristalización posterior y la liberación final de la base libre. Además, una mezcla racémica de sulfoximinas quirales puede resolverse en sus enantiómeros por resolución cinética organocatalítica como se describe en J. Am. Chem. Soc. 2016: 138,2166.
También alternativamente, los compuestos homoquirales de la presente invención se pueden preparar mediante síntesis estereoselectiva, dando lugar a compuestos finales enantio enriquecidos que se pueden recristalizar para proporcionar compuestos homoquirales enantiopuros.
También es posible la síntesis de sulfoximinas ópticamente activas a partir de sulfóxidos ópticamente activos. La revisión Chem. Lett. 2004:33.482 resume las rutas para la síntesis de sulfoximinas. Una publicación reciente en Angew. Chem. Int. Ed. 2016: 55,7203 resume el estado de la técnica de síntesis de sulfoximinas.
En los esquemas de reacción, los sustituyentes restantes pueden tener el significado definido en la presente invención.
Abreviaturas
ACN acetonitrilo
ac. acuoso
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EA acetato de etilo
H hora(s)
HPMC hidroxipropilmetilcelulosa
IPA alcohol isopropílico
THF tetrahidrofurano
PE éter de petróleo
Ta temperatura ambiente (23 °C ± 2 °C)
sat. saturado (acuoso)
En particular, los siguientes compuestos de partida pueden prepararse de la siguiente manera, que pueden obtenerse en cada caso como mezclas (o racematos) que comprenden los estereoisómeros/enantiómeros específicos respectivos que pueden obtenerse mediante el procedimiento de la presente invención.
Sección experimental
Ejemplo 4: 2-(2\5'-d¡fluom-[1,1'-b¡feml]-4-¡l)-W-met¡l-W-(4-metM-5-(metMsulf¡ml)t¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000021_0001
A una solución de 5-bromo-N,4-dimetiltiazol-2-amina (2,06 g, 9,95 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió lentamente con enfriamiento con hielo una solución de NaSMe (1,74 g, 24,9 mmol) en MeOH (15 ml). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 horas, se evaporó y suspendió en MeCN. Tras la centrifugación, el sobrenadante se separó y se evaporó. El sólido obtenido se suspendió con Et2O y se centrifugó para dar el intermedio P4a.
Etapa 2: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1'-bifenNl-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(metiltio)tiazol-2-il)acetamida (P4b)
Figure imgf000021_0002
Una solución de amina P4a (994 mg; 5,71 mmol) y DIPEA (1,89 ml, 11,4 mmol) en DMF (3 ml) se enfrió a -20 °C, luego se añadió una solución enfriada de ácido 2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético (1,56 g, 6,28 mmol; documento WO 2003/000259) y 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[b/s(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridinio (2,39 g, 6,28 mmol) en DMF (5 ml) se añadió y la mezcla se agitó a ta durante una noche, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (2x) y una solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna (PE/DCM = 1:0 a 1:1) para proporcionar el intermedio P4b (625 mg, 27 %).
Etapa 3: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1'-bifenNl-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(metilsulfinil)tiazol-2-il)acetamida (4)
Una solución del intermedio P4b (1,4 g, 3,46 mmol) en MeOH (35 ml) se enfrió a 0 °C, después se añadió peroximonosulfato de potasio (1,09 g, 1,77 mmol) en agua (18 ml) y la solución se agitó durante 20 min a 0 °C, se inactivó con una solución saturada de Na2S2O3 y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna PE/DCM/MeOH = 1:0:0 a 1:1:0 a 0:19:1) para proporcionar el Ejemplo 4 (419 mg, 29 %). RMN 1H (CDCb, 250 MHz) 8: 7,57-7,53 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,17-6,98 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS encontrado: 421,3 [M+H]+, 841,5 [2M+H]+.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de la misma.
Ejemplo 5: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1 '-bifeml]-4-M)-W-metN-W-(4-metN-5-(S-metM-W-((1,1 -dimetiletoxi)carbonil)sulfinim idoil)tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000022_0001
Una solución del compuesto P4b (197 mg, 390 |jmol) y azidoformiato de terc-butilo (277 mg, 1,95 mmol) en DCM desgasificado en seco (1,5 ml) se enfrió a -20 °C en argón. Después, se añadió FeCk anhidro (49 mg, 390 jmol) y se dejó que la solución alcanzara la ta y se agitó durante 4 horas, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar el Ejemplo 5. MS encontrado: 520,4 [M+H]+.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de la misma.
Ejemplo 6: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1 '-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metil-N-((1,1 -dimetiletoxi)carbonil)sulfonim idoil)tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000022_0002
jmol) en agua (3 ml) e hidrato de cloruro de rutenio (III) en agua (330 jl). Después de 5 minutos, la mezcla se diluyó con agua y EtOAc y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó y se purificó por HPLC para proporcionar el Ejemplo 6.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de la misma.
Ejemplo 7: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoilo)tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000023_0001
durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó y se liofilizó en terc-BuOH/H2O (4:1) para obtener el Ejemplo 7. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8: 7,56-7,53 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,18-6,95 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS encontrado: 436,3 [M+H]+.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de allí.
Preparación de enantiómeros del ejemplo 7:
Ejemplo 7(-): (-)-2-(2',5'-Difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoilo))tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000023_0002
cromatografía SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel OJ-H y como fase móvil 70/30 % en volumen de CO2/MeOH.
Se aplicaron las condiciones siguientes:
Info de inyección
FechadeinyecciónHora 26/6/20172:52:00PM
Volumendeinyección 5
Codisolvente MeOH
Columna OJ-H (4,6*100*5um)
Muestra ZFX-435-M
Pocilio de la muestra Pl: ID
Temperaturadelacolumna 3913
CaudaldeC02 2 , 8
Caudaldelcodisolvente 1,2
%Codisolvente 30
Flujo total 4
Presiónfrontal 157
Retropresiónre 120
Descensodepresión 37
Longituddeondadeinicio dePDA.214
Longituddeondadefin dePDA 359
El Ejemplo 7(-) es el primer enantiómero que eluye (tiempo de retención: 2,4 min, Figura 1a y 1b). La asignación a la configuración (S) se realizó a través del análisis de rayos X del Ejemplo 8.
Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica negativa de [a]20Hg365 nm -19° (c= 1 g/100 ml, CHCb).
RMN 1H (DMSO-de, 500 MHz) 5: 7,56-7,58 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,14 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H). MS encontrado: 436,3 [M+H]+.
Separación enantiomérica alternativa para el Ejemplo 7(-):
El compuesto del título se preparó y se caracterizó adicionalmente por separación de la mezcla racémica 7 por cromatografía SFC quiral, usando como fase estacionaria OJ 20x250 mm, 10 |jm (Daicel) y como fase móvil CO2/IPA:ACN = 55/45 y datos adicionales:
Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters)
Temperatura de columna: 35 °C
Flujo: 80 g/min
Retropresión: 10 Mpa (100 bar)
Detección de longitud de onda: 254 nm
Ciclo de tiempo: 4 min
Solución de muestra: 60 g disueltos en 2000 ml de IPA
Volumen de inyección: 4,5 ml
El Ejemplo 7(-) es el primer enantiómero que eluye (tiempo de retención: 3,1 min). Tiene una rotación óptica específica positiva de [a]20589 nm 3,4° (c = 0,9644 g/100 ml, a Cn ).
Ejemplo 7(+): (+)-(R)-2-(2,5-Difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000024_0001
El compuesto del título se preparó y se caracterizó adicionalmente por separación de la mezcla racémica 7, resultante del Ejemplo 7, por cromatografía SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel OJ-H y como fase móvil CO2/MeOH al 70/30 % de volumen.
Se aplicaron las condiciones siguientes:
Info de inyección
FechadeinyecciónHora 26/6/20172:52:00 PM
Volumendeinyección 5
Codisolvente MeOH
Columna OJ-H (4,6*100*5um)
Muestra ZFX-435-M
Pocilio de la muestra Pl: ID
Temperaturadelacolumna 39,3
CaudaldeC02 2,8
Caudaldelcodisolvente 1,2
%Codisolvente 30
Flujo total 4
Presiónfrontal 157
Retropresiónre 120
Descensodepresión 37
Longituddeondadeinicio dePDA 314
Longituddeondadefin dePDA 359
El Ejemplo 7(+) es el segundo enantiómero que eluye (tiempo de retención: 3,2 min, Figura 1a y 1c). La asignación a la configuración (R) se realizó mediante análisis de rayos X del Ejemplo 8.
Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica positiva de [a]20Hg365 m 20° (c = 1 g/100 ml, CHCb).
RMN 1H (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 7,56-7,58 (m, 2H), ), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,14 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,52 (s, 3H). MS encontrado: 436,3 [M+H]+.
Ejemplo 7a: N-[5-(C¡cloprop¡lsulfon¡m¡do¡l)-4-met¡l-t¡azol-2-¡l]-2-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)fen¡l]-W-met¡l-acetam¡da
Figure imgf000025_0001
Etapa 1: Ciclopropanotiol (P7aa)
Figure imgf000025_0002
A una solución de ciclopropil bromuro de magnesio (80 ml, 80 mmol) en THF (20 ml) se añadió azufre (2,56 g, 80 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a 0 °C, se añadió LiAlH4 (0,76 g, 80 mmol), la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a ta. Se añadió 25 % de H2SO4 lentamente y la mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con el agua, NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El producto crudo P7aa se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 5-(Ciclopropiltio)-N,4-dimetiltiazol-2-amina (P7ab)
Figure imgf000025_0003
A una solución de 5-bromo-N,4-dimetiltiazol-2-amina en DMF (20 ml) (2,5 g, 12,1 mmol), se añadió una solución del producto bruto P7aa de la Etapa 1 (80 mmol, th.) y K2CO3 (3,3 g, 24,2 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,60 g, 25%) en forma de un sólido.
N-[5-(C¡cloprop¡lsulfon¡m¡do¡l)-4-met¡l-t¡azol-2-¡l]-2-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)fen¡l]-N-met¡l-acetam¡da (7a)
El Ejemplo 7a se preparó usando un método similar al descrito para el Ejemplo 7, usando el compuesto P7ab como material de partida. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 8: 7,56-7,54 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02­ 6,97 (m, 1 h ), 4,07 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,22-2,84 (s, a, 1H), 2,70-2,66 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 1H), 1,10-1,01 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 1H). MS encontrado: 461,1 [M+H]+.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de la misma. Preparación de enant¡ómeros del compuesto de ejemplo 7a:
Ejemplo 7a(-): (-)-N-(5-(C¡clopropanosulfon¡m¡do¡l)-4-met¡lt¡azol-2-¡l)-2-(2',5'-d¡fluoro-[1,1'-b¡fen¡l] -4-¡l)-N-met¡lacetam¡da
Figure imgf000026_0001
Etapa a)
Se proporcionó la mezcla racémica 7a resultante del Ejemplo 7a, que comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos.
Etapa b)
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 7a mediante cromatografía SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel OD-3 y como fase móvil 65/35 % en volumen de CO2/(EtOH/ACN).
Se aplicaron las condiciones siguientes:
Columna: CHIRALCEL D0-3(4,6*100mm,3um) Codisolvente: E tO H /A C N
Temperatura de la columna: 35
%Codiso!vente; 35
Retropresión: 13,79 MPa (2000 ps¡)
Caudal: 2ml /min
Descr. Chnl.Proc.: PDA 280,5 nm (210-400)nm
Longitud de onda de Inicio de PDA: 200 nm
Longitud de onda de fin de PDA: 400 nm
El Ejemplo 7a(-) es el enantiómero que eluye primero (tiempo de retención: 1,8 min, Figura 2a y 2b). Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica negativa de [a]20Hg365 nm -84° (c = 0,5 g/100 ml, CHCla), [a]20Na 589 nm -22° (c = 1 g/100 ml, CHCla).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8: 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 1,08-1,05 (m, 1h ), 0,98-0,94-0,91 (m, 1H). MS encontrado: 461,0 [M+H]+.
Ejemplo 7a(+): (+)-W-(5-(Ciclopropanosulfommidoil)-4-metMtiazol-2-N)-2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifeml] -4-il)-N-metilacetamida
Figure imgf000026_0002
Etapa a)
Se proporcionó la mezcla racémica 7a resultante del Ejemplo 7a, que comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos.
Etapa b)
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 7a mediante cromatografía SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel OD-3 y como fase móvil 65/35 % en volumen de CO2/(EtOH/ACN).
Se aplicaron las condiciones siguientes:
Columna: CHIRALCEL DO-3(4,6’ 100mm,3um) Codisolvente; EtOH/ACN
Temperatura de la columna: 35
%Codisolvente: 35
Retropresión: 2000psi
Caudal: 13,79 MPa (2000 psi)
Descr. Chnl.Proc.: PDA 280,5 nm (210^t00)nm
Longitud de onda de inicio de PDA: 200 nm
Longitud de onda de fin de PDA: 400 nm
El Ejemplo 7a(+) es el segundo enantiómero en eluir (tiempo de retención: 2,3 min, Figura 2a y 2c). Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica positiva de [a]20Hg365 nm 83° (c = 0,5 g/100 ml, CHCL), [a]20Na589 nm 23° (c = 1 g/100 ml, CHCL).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8: 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15-7,08 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 1H), 1,08-1,05 (m, 1h ), 0,98-0,94-0,91 (m, 1H). MS encontrado: 461,0 [M+H]+.
Ejemplo 7b: N-[5-(c¡cloprop¡lsulfon¡m¡do¡l)-4-met¡l-t¡azol-2-¡l]-N-met¡l-2-[4-(2-p¡r¡d¡l)fen¡l]acetam¡da
Figure imgf000027_0001
acético en lugar de ácido 2-(2',5'-difluoro-[1, 1 '-bifenil]-4-il)acético. RMN 1H (CDCL, 400 MHz) 8: 8,70-8,68 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,21 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,42-1,22 (m, 2H), 1,10-0,92 (m, 2H). MS encontrado: 427,2 [M+H]+.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de la misma. Preparación de enant¡ómeros del compuesto de ejemplo 7b:
Ejemplo 7b (-): (-)-N- (5- (c¡clopropanosulfon¡m¡do¡l) -4-met¡lt¡azol-2-¡l) -N-met¡l-2- (4- (p¡r¡d¡n-2-¡l) fen¡l) acetam¡da
Figure imgf000028_0001
Etapa a)
Se proporcionó la mezcla racémica 7b resultante del Ejemplo 7b, que comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos.
Etapa b)
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 7b mediante cromatografía de SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel ÜZ-H y como fase móvil 55/45 % de volumen de CÜ2/(IPA/ACN, 3:2).
Se aplicaron las condiciones siguientes:
Codisolvente I P A : A C N « 3 : 2
Columna OZ-H lOO Mjómm 5um
Muestra CD-MIX
Pocilio de la muestra P l : 5C
Temperatura de la columna 35,9
Caudal de C02 2 ,2
Caudal del codisolvente 1,0
% Codisolvente 45
Flujo total 4
Presión frontal 156
Retropresión 117
Descenso de presión 35
Longitud de onda de inicio de PDA 214
Longitud de onda de fin de PDA 359
El Ejemplo 7b(-) es el enantiómero que eluye primero (tiempo de retención: 1,8 min, Figura 3a y 3b). Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica negativa de [a]20Hg365 nm -171° (c = 1 g/100 ml, CHCta), [a]20Na589 nm -24° (c = 1 g/100 ml, CHCb).
RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8: 8,67-8,66 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,11-1,07 (m, 1H), 0,99­ 0,91 (m, 3H). MS encontrado: 427,2 [M+H]+.
Ejemplo 7b(+): (+)-N-(5-(ciclopropanosulfonim idoil) -4-metiltiazol-2-il)-N-metil-2-(4-(piridin-2-il)fenil) acetamida
Figure imgf000028_0002
Etapa a)
Se proporcionó la mezcla racémica 7b resultante del Ejemplo 7b, que comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos.
Etapa b)
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 7b mediante cromatografía de SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel ÜZ-H y como fase móvil 55/45 % de volumen de CÜ2/(IPA/ACN, 3:2). Se aplicaron las condiciones siguientes:
Figure imgf000029_0001
El Ejemplo 7b (+) es el segundo enantiómero en eluir (tiempo de retención: 2,8 min, Figura 3a y 3c). Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica positiva de [a]20Hg365 nm 170° (c = 1 g/100 ml, CHCb), [a]20Na589 nm 22° (c = 1 g/100 ml, CHCb).
RMN 1H (DMSO-ds, 500 MHz) 8: 8,67-8,66 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,11-1,07 (m, 1H), 0,99­ 0,91 (m, 3H). MS encontrado: 427,2 [M+H]+.
Ejemplo 7c: N-Met¡l-N-[4-met¡l-5-(met¡lsulfon¡m¡doM)t¡azol-2-M) -2-[4-(2-piridil)fenil]acetamida
Figure imgf000029_0002
en lugar de ácido 2-(2',5'-difluoro-[1,1 '-bifenil]-4-il)acético. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,67-8,66 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97-7,88 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 4,67 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). MS encontrado: 401,1 [M+H]+.
El producto resultante comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos y puede usarse para preparar los compuestos enantioméricos particulares de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, en la etapa a) del proceso de la presente invención como se ha descrito anteriormente, aislando los enantiómeros de la misma. Preparación de enantiómeros del compuesto de ejemplo 7c:
Ejemplo 7c(-): (-)-N-Metil-N-(4-metil-5-(S-metilsulfonimidoil) tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 7c mediante cromatografía de SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel OD-3 y como fase móvil 70/30 % en volumen de CO2/(MeOH/ACN, 1:1). Se aplicaron las condiciones siguientes:
Columna: CHIRALCEL D0-3(4,6*100mm,3um) Codisolvente: ACN/MeOH(1:1)
Temperatura de la columna: 35
%Codisolvente: 30
Retropresión: 13,79 Mpa (2000 psi)
Caudal 2ml./min
Descr. Chnl.Proc.: PDA 280,0 nm <200-600)nm
Longitud de onda de inicio de PDA: 200 nm
Longitud de onda de fin de PDA: 400 nm
El Ejemplo 7c(-) es el enantiómero que eluye primero (tiempo de retención: 5,6 min, Figura 4a y 4b). Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica negativa de [a]20Hg365 nm -19° (c = 1 g/100 ml, CHCb).
RMN 1H (DMSO-ds, 400 MHz) 8: 8,67-8,66 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97-7,88 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 4,67 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). MS encontrado: 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 7c(+): (+)-N-Metil-W-(4-metil-5-(S-metilsulfonim idoil) tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-2-il)fenil)acetamida
Figure imgf000030_0002
Etapa a)
Se proporcionó la mezcla racémica 7c resultante del Ejemplo 7c, que comprende una mezcla de los enantiómeros/estereoisómeros respectivos.
Etapa b)
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 7c mediante cromatografía de SFC quiral, usando como fase estacionaria Chiralcel OD-3 y como fase móvil 70/30 % en volumen de CO2/(MeOH/ACN, 1:1). Se aplicaron las condiciones siguientes:
Columna: CHIRALCEL D0-3(4,6*100mm,3um) Codisolvente: ACN/MeOH(1:1)
Temperatura de la columna: 35
%Codisolvente: 30
Retropresión: 13,79 Mpa (2000 psi)
Caudal: 2ml./min
Descr. Chnl.Proc.: PDA 280,0 nm (200-600)nm
Longitud de onda de inicio de PDA: 200 nm
Longitud de onda de fin de PDA: 400 nm
El Ejemplo 7c (+) es el segundo enantiómero en eluir (tiempo de retención: 6,0 min, Figura 4a y 4c).
Dicho enantiómero se caracteriza además por una rotación óptica específica positiva de [a]20Hg365 nm 18° (c = 1 g/100 ml, CHCh).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 8,67-8,66 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97-7,88 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 4,67 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). MS encontrado: 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 8: (R)-W-(5-(W-AcetM-S-metilsulfonimidoil)-4-metiltiazol-2-M)-2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-M)-W-metilacetamida (8)
Figure imgf000031_0001
A una solución del segundo isómero que eluye del Ejemplo 7 (400 mg, 0,91 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió NEt3 (185 mg, 1,82 mmol). La reacción se agitó durante 10 min y después, se añadió en una porción AcCI (107 mg, 1,35 mmol). Después de agitarse durante un adicional de 30 minutes, la mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante Hp LC prep. para dar el Ejemplo 8 (280 mg, 63 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 5: 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). MS encontrado: 478,1 [M+H]+.
Determinación de la estereoquímica absoluta:
El compuesto 8 se cristalizó en diisopropil éter a temperatura ambiente (evaporación lenta) para obtener un prisma incoloro. La configuración absoluta podría determinarse adecuadamente para que el cristal examinado sea la configuración (R) en el resto sulfoximina acetilado. El diagrama de Ortep (50 %) de Ejemplo 8 con esquema de etiquetado ilustra estos hallazgos (Figura 5).
Datos de cristal y refinamiento de la estructura para el compuesto 8:
Formula empírica C22H21F2N3O3S2
Formula empírica 477,54
Temperatura 110 K
Longitud de onda 1,54178 A
Sistema de cristal Monoclínico
Grupo espacial P2i
Dimensiones de unidad celular a = 10,3167(5) A a= 90°.
b = 8,3533(4) A P=96,088(2)°. c= 13,1044(6) A y = 90°.
(continuación)
Figure imgf000032_0001
Densidad (calculada) 1,412 mg/m3
Coeficiente de absorción 2,557 mm-1
F(000) 496
Tamaño del cristal 0,16 x 0,08 x 0,04 mm3
Intervalo theta para recolección de datos 5,765 a 65,122°.
Intervalos de índice -12 < h < 12, -9 < k < 9, -15 < 1 < 15 Reflexiones recogidas 15475
Reflexiones independientes 3791 [R(int) = 0,0190]
Finalización a theta = 65,122° 99,8 %
Corrección de la absorción Semiempírico de equivalentes Transmisión máx. y mín 0,90 y 0,77
Método de refinado Cuadrados mínimos de matriz completa en F2 Datos/restricciones/parámetros 3791 / 1 /293
Bondad del ajuste en F2 1,060
Índices R finales (I>2sigma(I)] R1 = 0,0213, wR2 = 0,0582
Índices R (todos los datos) R1 = 0,0214, wR2 = 0,0585
Parámetro de estructura absoluta 0,048(3)
Coeficiente de extinción nza
Dif. más grande, pico y agujero 0,216 y -0,188 e. A-3
Longitudes de enlaces [A] y ángulos [°] para el compuesto 8:
S(l)-C(16) 1,735(2) C(8)-C(9) 1,388(3) S(l)-C(17) 1,736(2) C(8)-H(8) 0,9500
S(2)-O(2) 1,4479(15) C(9)-C(10) 1,389(3)
S(2)-N(3) 1,5655(18) C(9)-H(9) 0,9500
S(2)-C(17) 1,749(2) c(10)-c(11) 1,386(3)
S(2)-C(20) 1,758(2) C(10)-C(13) 1,509(3)
F (l)-C(l) 1,363(4) C(11)-C(12) 1,386(3)
F(2)-C(4) 1,356(3) C(11)-H(11) 0,9500
O(1)-C(14) 1,220(3) C(12)-H(12) 0,9500
O(3)-C(21) 1,221(3) C(13)-C(14) 1,523(3)
N(l)-C(14) 1,375(3) C(13)-H(13A) 0,9900 N(l)-C(16) 1,390(3) C(13)-H(13B) 0,9900 N(l)-C(15) 1,474(3) C(15)-H(15A) 0,9800
N(2)-C(16) 1,306(3) C(15)-H(15B) 0,9800
N(2)-C(18) 1,368(3) C(15)-H(15C) 0,9800
N(3)-C(21) 1,381(3) C(17)-C(18) 1,362(3)
C(1)-C(2) 1,378(4) C(18)-C(19) 1,496(3)
C(1)-C(6) 1,381(3) C(19)-H(19A) 0,9800
C(2)-C(3) 1,385(4) C(19)-H(19B) 0,9800
C(2)-H(2) 0,9500 C(19)-H(19C) 0,9800
C(3)-C(4) 1,381(3) C(20)-H(20A) 0,9800
C(3)-H(3) 0,9500 C(20)-H(20B) 0,9800
C(4)-C(5) 1,388(3) C(20)-H(20C) 0,9800
C(5)-C(6) 1,398(3) C(21)-C(22) 1,499(3)
C(5)-C(7) 1,492(3) C(22)-H(22A) 0,9800
C(6)-H(6) 0,9500 C(22)-H(22B) 0,9800
C(7)-C(12) 1,395(3) C(22)-H(22C) 0,9800
C(7)-C(8) 1,401 (3)
(continuación)
C(16)-S(1)-C(17) 87,15(10) N(3)-S(2)-C(20) 101,41(10)
O(2)-S(2)-N(3) 120,48(9) C(17)-S(2)-C(20) 105,19(10)
O(2)-S(2)-C(17) 106,66(9) C(14)-N(1)-C(16) 120,05(17)
N(3)-S(2)-C(17) 111,81(10) C(14)-N(1)-C(15) 122,54(17)
O(2)-S(2)-C(20) 110,27(10) C(16)-N(1)-C(15) 117,42(16)
C(16)-N(2)-C(18) 110,98(17) C(11)-C(12)-C(7) 120,99(19)
C(21)-N(3)-S(2) 117,68(14) C(11)-C(12)-H(12) 119,5
F(1)-C(1)-C(2) 119,1(2) C(7)-C(12)-H(12) 119,5
F(1)-C(1)-C(6) 117,5(3) C(10)-C(13)-C(14) 112,96(18)
C(2)-C(1)-C(6) 123,4(3) C(10)-C(13)-H(13A) 109,0
C(1)-C(2)-C(3) 117,6(2) C(14)-C(13)-H(13A) 109,0
C(1)-C(2)-H(2) 121,2 C(10)-C(13)-H(13B) 109,0
C(3)-C(2)-H(2) 121,2 C(14)-C(13)-H(13B) 109,0
C(4)-C(3)-C(2) 119,1(2) H(13A)-C(13)-H(13B) 107,8
C(4)-C(3)-H(3) 120,4 O(1)-C(14)-N(l) 121,11(18)
C(2)-C(3)-H(3) 120,4 O(1)-C(14)-C(13) 122,83(19)
F(2)-C(4)-C(3) 117,0(2) N(1)-C(14)-C(13) 116,06(18)
F(2)-C(4)-C(5) 119,0(2) N(1)-C(15)-H(15A) 109,5
C(3)-C(4)-C(5) 123,9(2) N(1)-C(15)-H(15B) 109,5
C(4)-C(5)-C(6) 116,3(2) H(15A)-C(15)-H(15B) 109,5
C(4)-C(5)-C(7) 123,3(2) N(1)-C(15)-H(15C) 109,5
C(6)-C(5)-C(7) 120,3(2) H(15A)-C(15)-H(15C) 109,5
C(1)-C(6)-C(5) 119,6(2) H(15B)-C(15)-H(15C) 109,5
C(1)-C(6)-H(6) 120,2 N(2)-C(16)-N(l) 120,74(18) C(5)-C(6)-H(6) 120,2 N(2)-C(16)-S(l) 116,02(15) C(12)-C(7)-C(8) 117,83(19) N(l)-C(16)-S(l) 123,24(15) C(12)-C(7)-C(5) 119,10(19) C(18)-C(17)-S(l) 111,71(16)
C(8)-C(7)-C(5) 123,1(2) C(18)-C(17)-S(2) 129,52(16)
C(9)-C(8)-C(7) 120,6(2) S(l)-C(17)-S(2) 118,70(12)
C(9)-C(8)-H(8) 119,7 C(17)-C(18)-N(2) 114,13(17)
C(7)-C(8)-H(8) 119,7 C(17)-C(18)-C(19) 127,9(2)
C(8)-C(9)-C(10) 121,2(2) N(2)-C(18)-C(19) 117,95(18)
C(8)-C(9)-H(9) 119,4 C(18)-C(19)-H(19A) 109,5
C(10)-C(9)-H(9) 119,4 C(18)-C(19)-H(19B) 109,5
C(11)-C(10)-C(9) 118,25(19) H(19A)-C(19)-H(19B) 109,5
C(11)-C(10)-C(13) 119,9(2) C(18)-C(19)-H(19C) 109,5
C(9)-C(10)-C(13) 121,9(2) H(19A)-C(19)-H(19C) 109,5
C(10)-C(11)-C(12) 121,1(2) H(19B)-C(19)-H(19C) 109,5
C(10)-C(11)-H(11) 119,4 S(2)-C(20)-H(20A) 109,5
C(12)-C(11)-H(11) 119,4 S(2)-C(20)-H(20B) 109,5
H(20A)-C(20)-H(20B) 109,5 C(21)-C(22)-H(22A) 109,5
S(2)-C(20)-H(20C) 109,5 C(21)-C(22)-H(22B) 109,5
H(20A)-C(20)-H(20C) 109,5 H(22A)-C(22)-H(22B) 109,5
H(20B)-C(20)-H(20C) 109,5 C(21)-C(22)-H(22C) 109,5
O(3)-C(21)-N(3) 125,8(2) H(22A)-C(22)-H(22C) 109,5
O(3)-C(21)-C(22) 121,8(2) H(22B)-C(22)-H(22C) 109,5
N(3)-C(21)-C(22) 112,37(18)
Ángulos de torsión [°] para el compuesto 8:
O(2)-S(2)-N(3)-C(21) 62,35(19) C(9)-C(10)-C(11)-C(12) -0,2(3)
C(17)-S(2)-N(3)-C(21) -64,09(18) C(13)-C(10)-C(11)-C(12) -179,3(2)
C(20)-S(2)-N(3)-C(21) -175,72(16) C(10)-C(l 1)-C(12)-C(7) 0,6(3)
F(1)-C(1)-C(2)-C(3) 179,8(2) C(8)-C(7)-C(12)-C(11) -0,7(3)
C(6)-C(1)-C(2)-C(3) 0,1(4) C(5)-C(7)-C(12)-C(11) -179,9(2)
C(1)-C(2)-C(3)-C(4) -0,3(4) C(11)-C(10)-C(13)-C(14) -110,6(2)
C(2)-C(3)-C(4)-F(2) 179,1(2) C(9)-C(10)-C(13)-C(14) 70,4(3)
C(2)-C(3)-C(4)-C(5) 0,4(4) C(16)-N(1)-C(14)-O(1) 1-7(3)
F(2)-C(4)-C(5)-C(6) -179,0(2) C(15)-N(1)-C(14)-O(1) -178,5(2)
C(3)-C(4)-C(5)-C(6) -0,3(3) C(16)-N(1)-C(14)-C(13) -178,76(18)
F(2)-C(4)-C(5)-C(7) -1,0(3) C(15)-N(1)-C(14)-C(13) 1,1(3)
C(3)-C(4)-C(5)-C(7) 177,7(2) C(10)-C(13)-C(14)-O(1) -3,6(3)
F(1)-C(1)-C(6)-C(5) -179,7(2) C(10)-C(13)-C(14)-N(1) 176,87(18) (continuación)
C(2)-C(1)-C(6)-C(5) 0,0(4) C(18)-N(2)-C(16)-N(1) -179,56(18)
C(4)-C(5)-C(6)-C(1) 0,1(3) C(18)-N(2)-C(16)-S(1) -0,4(2)
C(7)-C(5)-C(6)-C(1) -178,0(2) C(14)-N(1)-C(16)-N(2) 177,30(19)
C(4)-C(5)-C(7)-C(12) -145,5(2) C(15)-N(1)-C(16)-N(2) -2,5(3)
C(6)-C(5)-C(7)-C(12) 32,4(3) C(14)-N(1)-C(16)-S(1) -1,8(3)
C(4)-C(5)-C(7)-C(8) 35,3(3) C(15)-N(1)-C(16)-S(1) 178,33(16)
C(6)-C(5)-C(7)-C(8) -146,7(2) C(17)-S(1)-C(16)-N(2) -0,11(16)
C(12)-C(7)-C(8)-C(9) 0,4(3) C(17)-S(1)-C(16)-N(1) 179,05(18)
C(5)-C(7)-C(8)-C(9) 179,6(2) C(16)-S(1)-C(17)-C(18) 0,56(16)
C(7)-C(8)-C(9)-C(10) -0,1(3) C(16)-S(1)-C(17)-S(2) 177,73(13)
C(8)-C(9)-C(10)-C(11) 0,0(3) O(2)-S(2)-C(17)-C(18) -177,55(19)
C(8)-C(9)-C(10)-C(13) 179,0(2) N(3)-S(2)-C(17)-C(18) -43,9(2)
C(20)-S(2)-C( 17)-C( 18) 65,3(2) S(1)-C(17)-C(18)-C(19) 177,80(18)
O(2)-S(2)-C(17)-S(1) 5,86(15) S(2)-C(17)-C(18)-C(19) 1,0(3)
N(3)-S(2)-C(17)-S(1) 139,50(12) C(16)-N(2)-C(18)-C(17) 0,8(3)
C(20)-S(2)-C(17)-S(1) -111,27(13) C(16)-N(2)-C(18)-C(19) -178,03(18)
S(1)-C(17)-C(18)-N(2) -0,9(2) S(2)-N(3)-C(21)-O(3) -0,3(3)
S(2)-C(17)-C(18)-N(2) -177,69(16) S(2)-N(3)-C(21)-C(22) 179,43(16)
Ejemplo 9: ((4-(Bromometil)-2-(2-(2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamido)tiazol-5-il)(metil)(oxo)-l6-sulfaneiliden)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000034_0001
A una solución del Ejemplo 6 (1,50 g, 2,80 mmol) en CHCI3 (50 ml) se le añadió N- bromosuccinimida (524 mg, 2,94 mmol) y peróxido de benzoílo (136 mg, 0,56 mmol). La solución se agitó a 70 °C durante 2 h, se recogió a ta, se inactivó con Na2S2O3 sat. (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por (EA:PE = 1:2) para dar el Ejemplo 9 en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 10: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-W-(4-(hidroximetil)-5-(S-metilsulfonimidoN)tiazoI-2-M)-W-metilacetamida
Figure imgf000034_0002
A una solución del Ejemplo 9 (600 mg, 0,98 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se le añadió H2O (10 ml) (396 mg, 2,40 mmol) y después se agitó a 100 °C durante una noche, se enfrió y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por FCC (EA:PE = 1:1) para dar el Ejemplo 10 en forma de un sólido de color blanco.
Preparación de enantiómeros del Compuesto de Ejemplo 10:
Ejemplo 10a: 2-(2',5'-Difluoro-[1,1-bifenil]-4-il)-N-(4-(hidroximetil)-5-(S-metilsulfonimidoil)tiazol-2-il)-N-metilacetamida (primer enantiómero aislado)
Figure imgf000035_0001
Configuración absoluta desconocida
El compuesto del título se preparó por separación de la mezcla racémica 10, resultante del Ejemplo 10, mediante cromatografía SFC quiral, usando los siguientes instrumentos y condiciones:
Instrumento: SFC-80 (Thar, Waters)
Nombre de la columna: OZ 20 x 250 nM, 10 pM (Daicel)
Temperatura de columna: 35 °C
Flujo: 80 g/min
Retropresión: 100 bar
Ciclo de tiempo: 4 min
Solución de muestra: 0,37 g disueltos en 30 ml de MeOH
Volumen de inyección: 1 ml
El Ejemplo 10a es el primer enantiómero que eluye (tiempo de retención: 2,3 min, Fig. 6a y 6b).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5: 7,57 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,75-4,64 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,21 (d, J = 0,5 Hz, 3H). MS encontrado: 452,1 [M+H]+.
Ejemplo 10b: 2-(2',5'-D¡fluoro-[1,T-b¡feml]-4-¡l)-W-(4-(h¡drox¡metM)-5-(S-met¡lsulfomm¡doM)t¡azol-2-¡l)-W-metilacetamida (segundo enant¡ómero a¡slado)
Figure imgf000035_0002
El Ejemplo 10b es el segundo enantiómero que eluye (tiempo de retención: 2,9 min, F¡g. 6a y 6c). Los datos de RMN 1H y MS corresponden al Ejemplo 10a.
Ensayos b¡ológ¡cos
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención exhiben un sorprendente espectro de acción imprevisible. Exhiben no solo una acción antiviral especialmente contra representantes del grupo de herpes viridae, particularmente contra virus del herpes simple (VHS), sino también solubilidad mejorada y una actividad de anhidrasa carbónica reducida. Estas características del compuesto conducen a un perfil farmacocinético mejorado de los nuevos compuestos de la presente invención y, en consecuencia, a una actividad antiviral profunda in vivo. Por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de trastornos que son causados por virus, especialmente virus de herpes, en particular trastornos que son causados por virus de herpes simple.
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención exhiben una sorprendente actividad de anhidrasa carbónica reducida imprevisible.
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención exhiben una sorprendente actividad de anhidrasa carbónica reducida imprevisible, en particular, efectos secundarios reducidos o no provocados por actividad anhidrasa carbónica, tales como hiperplasia urotelial o actividad farmacológica diurética (G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol.
1992:18,137).
La mayor solubilidad mejora la formulación de los compuestos, mejora las características de ADME y especialmente las formulaciones utilizadas para aplicaciones intravenosas.
La solubilidad acuosa (PBS, pH 7,4) se determinó en Eurofins, Cerep, Panlabs de acuerdo con C. A. Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 1997:46,3.
Actividad in vitro
Virus y células:
VHS (VHS-1 Walki, VHS-1F, VHS-2 MS, los aislados clínicos de VHS y cepas resistentes a VHS) se cultivaron en células Vero (ATCC CCL-81) en las siguientes condiciones: Las células se cultivaron en medio M199 (5 % suero de ternera fetal, glutamina 2 mM, 100 Ul/ml de penicilina, 100 |jg/ ml de estreptomicina) en frascos de cultivo celular a 37 °C y 5 % de CO2. Las células se dividieron dos veces por semana (1:4). Para la infección, se retiró el medio, las células se lavaron con solución de Hank, se separaron usando 0,05 % de tripsina, 0,02 % de EDTA y se incubaron a una densidad de 4x105 células/ml en las condiciones mencionadas anteriormente durante 24 horas. El medio se eliminó y la solución de virus se añadió a una m.o.i de <0,05 en un volumen de 2 ml por superficie de 175 cm2. Las células infectadas se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 durante 1 hora y luego el medio se completó hasta un volumen de 50 ml por botella de 175 cm2.3 días después de la infección, los cultivos mostraron signos claros de un efecto citopático. El virus se liberó congelando (-80 °C) y descongelando (37 °C) los cultivos infectados dos veces. Los restos celulares se eliminaron mediante centrifugación (300 g, 10 minutos, 4 °C) y el sobrenadante se congeló en alícuotas a -80 °C.
El título del virus se determinó usando un ensayo de placa. Para este fin, Se sembraron células Vero en placas de 24 pocillos a 4x105 células por pocillo y después de 24 horas de incubación (37 °C, 5 % de CO2) se infectó con 100 j l de inóculo (diluciones (10-2 a 10-12) de la reserva de virus). 1 h después de la infección, se retiró el medio y las células se cubrieron con 1 ml de medio de recubrimiento (0,5 % de metilcelulosa, 0,22 % de bicarbonato de sodio, L glutamina 2 mM, 100 Ul/ml de penicilina, 100 jg / ml estreptomicina, 5 % de suero bovino fetal en medio MEM-Eagle con sal de Earl) y se incubaron durante 3 d en un incubador celular a (37 °C, CO2 al 5 %). las células se fijaron usando formalina al 4 % durante 1 hora, se lavaron con agua, se tiñeron con Giemsa durante 30 minutos y luego se lavaron y SE secaron. Usando un visor de placas, determinó el título del virus. Las reservas utilizadas para los experimentos tenían un título de 1x105/ml hasta 1x108/ml.
La acción antiviral se determinó usando un ensayo de selectividad de actividad patentado (DE10235967 y WO2004/015416) y publicado posteriormente (G. Kleymann et al. J. Biomol. Semen. 2004;9,578) en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos utilizando varias líneas celulares de origen neuronal, linfoide y epitelial, tales como, por ejemplo, Vero (células de riñón de mono verde africano), MEF (fibroblastos embrionarios murinos), HELF (fibroblastos embrionarios humanos), NT2 (línea celular neuronal humana) o Jurkat (línea de células T linfoides humanas). Los detalles experimentales relevantes de la patente y publicación mencionadas anteriormente para evaluar la actividad antiviral de la invención (compuestos divulgados) se describen a continuación.
El efecto de las sustancias sobre la propagación del efecto citopatogénico se determinó en comparación con el compuesto de referencia aciclovir-sodio (ZoviraxTM), un quimioterapéutico anti- herpes aprobado clínicamente.
Los compuestos (solución madre 50 mM disuelta en DMSO) se examinan en placas de microtitulación (por ejemplo placas de cultivo celular de fondo plano de 96 pocillos) a una concentración final de 250 a 0,5 |jM o, en el caso de compuestos antivirales potentes, de 250 a 0,5 nM en 2 a 4 repeticiones (4 a 2 sustancias por placa). También se examinan los efectos tóxicos y citostáticos o la precipitación de los compuestos. Después de una dilución apropiada de los compuestos (1:2) en la placa de microtitulación en el medio apropiado (100 jl) , una suspensión de células (50 j l , 1x104 células por pocillo), tales como, por ejemplo de células Vero en M199 (medio 199 con suero bovino fetal al 5 %, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 Ul/ml de penicilina y 100 jg/m l de estreptomicina) o de células MEF o HELF en EMEM (medio esencial mínimo de Eagle con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y, opcionalmente, 100 Ul/ml de penicilina y 100 jg/m l de estreptomicina) o de células NT2 y Jurkat en DMEM ((4,5 mg/l glucosa más piridoxina) con suero bovino fetal al 10 %, L glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 mM, aminoácidos no esenciales y opcionalmente 100 Ul/ml de penicilina y 100 jg/m l de estreptomicina) se añaden a cada pocillo y las células en los pocillos relevantes se infectan con la cantidad apropiada de virus (VHS-1 o VHS-2 que tiene una moi (multiplicidad de infección) de 0,0025 para células Vero, HELF y MEF, y una moi de 0,1 para células NT2 y Jurkat). Las placas se incubaron después a 37 °C en una incubadora de CO2 de células (5 % de CO2) durante varios días. Después de este tiempo, el césped celular de, por ejemplo, las células Vero en los controles de virus libres de sustancias, a partir de 25 centros de infecciones, se destruye completamente o se lisa por el efecto citopatogénico (ECP) de los virus del herpes (100 % de ECP). Las placas se evalúan inicialmente visualmente usando un microscopio y luego se analizan usando un colorante fluorescente. Para este fin, se aspira el sobrenadante celular de todos los pocillos del MTP y los pocillos se llenan con 250 j l de solución de lavado de PBS (solución salina tamponada con fosfato). Luego se aspira el PBS y todos los pocillos se llenan con 200 j l de solución de colorante fluorescente (diacetato de fluroesceína, 10 jg/m l en PBS). Después de un tiempo de incubación de 30 a 90 minutos, las placas de prueba se leen en un detector de fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 538 nm. En este caso, la Cl50 es la intensidad de fluorescencia semimáxima con respecto al control de células no infectadas (valor 100 %). El valor de la Cl50 [%] ((células infectadas tratadas con compuesto menos células infectadas con virus no tratadas) dividido por (control celular o células infectadas tratadas con Zovirax menos las células infectadas no tratadas) x 100) también se puede referenciar a un control con compuesto activo adecuado (véase la descripción del ensayo: células infectadas en presencia de concentraciones adecuadas de un compuesto antiviral tal como, por ejemplo, Zovirax 20 |jM). Este control de compuesto activo alcanza intensidades de fluorescencia de aproximadamente 85 a 100 % con respecto al control de células no infectadas. Los resultados para algunos compuestos de ejemplo, que comprenden una mezcla de los enantiómeros respectivos (indicados en la Tabla 1 por #) así como de los enantiómeros (+) y () separados y aislados de los Ejemplos 7, 7a, 7b y 7c anteriores. en la TABLA 1 a continuación:
TABLA 1
Ejemplo CI50 (Vero infectadas por VHS-1) CI50 (Vero infectadas por VHS-2) CI50 (VHS-1 resistente a ACV)
7# 25-100 nM 25-100 nM 25-100 nM
7(-) 10-50 nM 10-50 nM 10-50 nM
7(+) 30-200 nM 30-200 nM 30-200 nM
7a# 30-100 nM 50-500 nM 30-100 nM
7a(-) 20-50 nM 30-300 nM 20-50 nM
7a(+) 250-750 nM 500-2000 nM 250-750 nM
7b# 100-400 nM 250-1000 nM 100-400 nM
7b(-) 75-250 nM 200-750 nM 75-250 nM
7b(+) 500-1500 nM 2000-8000 nM 500-1500 nM
7c* 150-600 nM 200-1500 nM 150-600 nM
7c(-) 75-300 nM 100-750 nM 75-300 nM
7c(+) 0,3-0,75 pM 0,5-1,5 pM 0,3-0,75 pM
8 10-50 pM 50-250 pM 10-50 pM
10a 50-250 nM 1-5 pM 50-250 nM
10b 1-5 pM 5-25 pM 1-5 pM
Aciclovir 0,5-3 pM 0,5-3 pM >25 pM
Se da preferencia a los compuestos antivirales según la invención cuya CI50 (VHS-1/Vero) en el ensayo de selectividad de actividad descrito anteriormente está, preferentemente, por debajo de 100 |jM, más preferentemente por debajo de 10 jM y muy particularmente preferente por debajo de 1 jM .
Como se muestra en la Tabla 1, los Ejemplos 7, 7a, 7b y 7c muestran actividad antiviral incluso si están presentes como mezclas de los respectivos enantiómeros. Además, los ejemplos 7, 7a, 7b y 7c muestran actividad antiviral también para los enantiómeros aislados, lo que confirma que los enantiómeros individuales también exhibirán actividad antiviral.
Los resultados muestran además que, sorprendentemente, los enantiómeros con una rotación específica en sentido antihorario, levógira o negativa exhiben una actividad antiviral más potente en comparación con el racemato y los enantiómeros con una rotación específica en sentido horario, dextrógira o positiva.
Los resultados también muestran que, sorprendentemente, el enantiómero 7(-) con la configuración absoluta (S) exhibe una actividad antiviral más potente en comparación con el enantiómero racemato y 7(+) con la configuración absoluta (R).
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención son así compuestos activos útiles para el tratamiento y la profilaxis de trastornos causados por virus, en particular virus de herpes y muy particularmente virus de herpes simple. Los enantiómeros particularmente activos son aquellos que muestran una rotación óptica específica negativa y que eluyen primero en la columna quiral definida en el caso de 7(-) la configuración absoluta es (S), ya que son al menos un factor de dos más potentes que los enantiómeros respectivos con configuración absoluta opuesta (R) con una rotación óptica positiva específica y que eluye en segundo lugar en la columna quiral definida en el caso de 7(+).
Ejemplos de áreas de indicación que se pueden mencionar son:
1) Tratamiento y profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple en pacientes que presentan enfermedad de herpes, tales como herpes labial, herpes genital y queratitis relacionada con herpes, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, neumonía, hepatitis o diseminación viral etc.2
2) T ratamiento y profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple, en pacientes con un sistema inmune suprimido (por ejemplo, pacientes con SIDA, pacientes con cáncer, pacientes que tienen una inmunodeficiencia genética o heredada, pacientes con trasplantes).
3) Tratamiento y profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple, en niños recién nacidos y lactantes
4) Tratamiento y profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple y en pacientes con positividad para el herpes, en particular pacientes con positividad para el herpes simple, para suprimir la recurrencia o diseminación viral (terapia de supresión).
5) Tratamiento y profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple y en pacientes con positividad para el herpes, en particular pacientes con positividad para el herpes simple, que son resistentes al tratamiento antiviral nucleosídico como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, valaciclovir etc.
Actividad de anhidrasa carbónica
La actividad de la anhidrasa carbónica II y su respectiva inhibición se realizó de acuerdo con R. Iyer et al. J. Biomol. Screen. 2006: 11.782 y/o en el caso de la actividad anhidrasa carbónica I según A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem.
1987:30,2058 basado en material de partida humano.
A continuación se describe un protocolo para la determinación de la actividad enzimática de la anhidrasa carbónica a temperatura ambiente usando el método del indicador de pH:
Se diluye 1 pl de inhibidor (solución madre 50 mM en DMSO) hasta una concentración de prueba final que varía desde 100 pM hasta 1 nM (o 1 pl de agua en controles) y se incuba durante 2 min con 0,5 a 2 EU de carboanhidrasa humana I (180 U/mg) en 400 pl de agua y 200 pl de solución de indicador rojo de fenol (20 mg/l). Una unidad enzimática (UE) se define como una cantidad que duplica la tasa no catalizada. La reacción de hidratación se inicia añadiendo 100 pl de tampón de bicarbonato 0,5 M (Na2CO30,3 M; NaHCO30,2 M) y posterior descarga de CO2 a través de una aguja (0,7x30 mm; 22Gx1,25) en la solución de ensayo a una velocidad de 10 ml. gas/minuto. minuto El tiempo de cambio de color (pH 7,2) se determina con un microcronómetro o cronómetro.
El porcentaje de inhibición se calcula como se describe a continuación:
(tiempo para cambiar el color sin enzima - tiempo para cambiar el color con enzima e inhibidor)/
(tiempo para cambiar el color sin enzima - tiempo para cambiar el color con la enzima).
Los valores de CI50 (concentración inhibidora) reflejan la cantidad molar de inhibidor, que reduce la actividad de la UE en el sistema de prueba en un 50 %.
En el sistema de prueba, no se detectó inhibición de la anhidrasa carbónica ni se redujo significativamente para el Ejemplo 7, 7(-), 7(+), 7c, 7c(-), 7c(+) y 7b. En contraste con este hallazgo, el Ejemplo 87 (documento WO2001/047904) muestra la inhibición de la anhidrasa carbónica en el intervalo de 1 a 3 pM (CI50).
Los compuestos de ejemplo, que comprenden una mezcla de los enantiómeros respectivos se han indicado en la Tabla 2 con #.
Como se muestra en la Tabla 2, los ejemplos 7) 7b y 7c muestran inhibición de la anhidrasa carbónica nula o reducida, incluso si están presentes como mezclas de los respectivos enantiómeros. Además, para los ejemplos 7 y 7c también los enantiómeros aislados muestran una inhibición de la anhidrasa carbónica nula o reducida. Esto muestra que los enantiómeros individuales también exhibirán una inhibición de la anhidrasa carbónica reducida o reducida (incluso si no se muestra explícitamente en la presente como, por ejemplo, para el Ejemplo 7b).
Los resultados se muestran a continuación en la TABLA 2:
TABLA 2
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0002
Solubilidad acuosa (PBS, pH 7,4)
La medición de la solubilidad acuosa se realizó de acuerdo con Lipinski, C.A. et al. Adv. Drug Del. Rev. 1997:46,3. La información relevante de la literatura se describe a continuación. Solubilidad acuosa (|jM, matraz de agitación, 24 h de incubación, ta) de un compuesto (10 mM de reserva en DMSO) se determinó comparando el área del pico (HPLC-UV/VIS) del pico principal en un patrón de calibración (200 j M) que contiene disolvente orgánico (metanol/agua, 60/40, v/v) con el área de pico del pico correspondiente en una muestra de tampón (PBS, pH 7,4). Además, la pureza cromatográfica (%) se definió como el área de pico del pico principal con relación al área de pico integrada total en el cromatograma de HPLC del patrón de calibración.
En el sistema de prueba de solubilidad acuosa, se detectó una solubilidad significativamente incrementada (al menos un orden de magnitud) para el Ejemplo 7 en comparación con el Ejemplo 87 (WO2001/047904). Los compuestos de ejemplo, que comprenden una mezcla de los enantiómeros respectivos se han indicado en la Tabla 3 con #.
Los resultados se muestran a continuación en la TABLA 3:
TABLA 3
Figure imgf000039_0001
De forma análoga, se puede esperar una buena solubilidad para los enantiómeros individuales.
Mecanismo de acción
Para dilucidar el mecanismo de acción, se seleccionaron herpesvirus resistentes a compuesto en presencia de, por ejemplo, 2 j M del Ejemplo 7(-) o el Ejemplo 7c(-) según G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8.
El ADN vírico se preparó como se describe y se usó como plantilla en una reacción de PCR posterior empleando los siguientes parámetros del método: 5 min de desnaturalización a 95 °C, 35 ciclos desnaturalización a 95 °C 30 s, hibridación a 60 °C 30 s, amplificación/extensión 72 °C 30 s, etapa final 5 min a 72 °C y después enfriar a 4-5 °C; Cebadores de PCR: Cebador inv. VHS1/2 (5' atgagccgcgacaggaac 3'), Cebador dir. VHS1/2 (5' ggtggatgattaacgccctg 3'). Los productos amplificados (~ 849 pb de tamaño) se purificaron mediante electroforesis en gel de agarosa al 1 % y se secuenciaron posteriormente usando el cebador de secuenciación (5' ttaacgccctgtaccacacc 3'). La secuenciación reveló la resistencia que confiere las mutaciones K356Q y K356R en el gen helicasa de VHS-1 en comparación con la cepa sensible utilizada como material de partida para virus resistentes seleccionados en presencia de dichos compuestos del Ejemplo 7(-) y 7c(-). La mutación K356r es nueva y no se ha descrito hasta la fecha para HHV-1.
Actividad in vivo
Farmacocinética
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos para el Ejemplo 7, 7(-), 7(+) y 7c en ratones macho de cepa C57BL/6J a una dosis intravenosa (i.v.) de 5 mg/kg (DMSO al 5 % en plasma heterólogo, 2,5 ml/kg ) y una dosis oral (v.o.) de 10 mg/kg (DMSO/0,5 % Hp Mc (5:95), 5 ml/kg). Sorprendentemente, los enantiómeros con una rotación negativa óptica específica pueden mostrar un mejor perfil farmacocinético, ilustrado por el Ejemplo 7c(-), que demuestra la exposición más alta en la cepa de ratones C57BL/6J con respecto a Cmáx (6647 ng/ml) y AUC (38034 ng * h/ml) a 10 mg/kg v.o. (DMSO/0,5% HPMC (5:95), 5 ml/kg) en comparación con el racemato (Ejemplo 7c, Cmáx 4289 ng/ ml, AUC 22482 ng*h/ ml) y el enantiómero opuesto (Ejemplo 7c(+), Cmáx 5704 ng/ ml, AUC 31237 ng*h/ ml) con una rotación óptica positiva específica. Además, especialmente, el Ejemplo 7 muestra la exposición cerebral más alta (~13-14 |jM, 6000 ng/g de cerebro), lo que permite el tratamiento de la encefalitis herpética.
Modelo animal
Se realizaron experimentos con animales de acuerdo con la patente WO2001/047904 o publicaciones posteriores (U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002:46,1766 o G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8,392). Los detalles experimentales relevantes de la patente y publicación mencionadas anteriormente para evaluar la actividad antiviral de la invención (compuestos divulgados) in vivo (modelos animales )se describen a continuación.
Animales:
Se obtuvieron ratones hembra de 6 semanas de edad, cepa BALB/cABom de un criador comercial.
Infección:
Se anestesió a los animales con Et2O en un recipiente de vidrio sellado. Se introdujeron 50 pl de una dilución del stock de virus (dosis de infección de 5x104 UFP (unidades formadoras de placa)) en la nariz de los animales anestesiados usando una pipeta. En el 90 al 100 % de los animales, esta dosis de infección causa la muerte por infección generalizada con síntomas retinianos prominentes y nerviosos centrales en promedio después de 5 a 8 días.
T ratamiento y evaluación:
6 horas después de la infección, se trató a los animales con dosis de 0,1-150 mg/kg de masa corporal, 3 veces al día a las 7 a.m., 2 p.m. y 7 p.m. (tid) o 2 veces al día a las 7 a.m. y 7 p.m. (bid) o una vez al día a la 1 pm (od) durante un período de 5 días. Los compuestos se disolvieron previamente en d Ms O y se resuspendieron en 0,5 % de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa) en agua o PBS (DMSO/0,5 % de HPMC (máximo 5:95 idealmente 1,5 % de DMSO, 0,5 % de HPMC en agua o PBS)). Después de la última administración, los animales se controlaron más y se determinó el momento de la muerte.
Una comparación de curvas de supervivencia mostró para el compuesto del Ejemplo 7, por ejemplo, una DE50 de menos de 10 mg/kg para VHS-1 o VHS-2, donde DE50 significa que el 50 % de los animales infectados sobreviven a esta dosis. En particular, el enantiómero del Ejemplo 7(-)muestra una DE50 de menos de 5 mg/kg para VHS-1.
Sin embargo, a partir de los datos in vivo para el Ejemplo 7, incluso si se analiza aquí como una mezcla de los respectivos enantiómeros, también se puede esperar la actividad de los enantiómeros individuales.
Los nuevos enantiómeros activos de la presente invención se pueden convertir de una manera conocida en formulaciones habituales, tales como comprimidos, comprimidos oblongos, comprimidos recubiertos con azúcar, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, vehículos y disolventes farmacéuticamente adecuados. En este caso, el compuesto terapéuticamente activo debería estar presente en cada caso en una concentración de aproximadamente 0,1 a 90 % en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación indicado.
Las formulaciones se preparan, por ejemplo, extendiendo los compuestos activos con disolventes y/o excipientes, si es adecuado usando emulsionantes y/o dispersantes, si es posible, por ejemplo, si el diluyente usado es agua, para usar, si es adecuado, disolventes orgánicos como disolventes auxiliares.
La administración se lleva a cabo de una manera habitual, preferentemente por vía oral, parenteral o tópica, en particular por vía perlingual o intravenosa.
En el caso de la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de los compuestos activos que usan materiales de vehículo líquidos adecuados.
En general, se ha demostrado que es ventajoso en el caso o administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 20 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal para lograr resultados efectivos, y en el caso de la administración oral, la dosis es de aproximadamente 0,01 a 30 mg/kg, preferentemente de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal.
A pesar de esto, puede ser necesario, si es adecuado, apartarse de las cantidades mencionadas, es decir, dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de administración, de la respuesta individual al medicamento, la forma de su formulación y el tiempo o intervalo en donde se lleva a cabo la administración. Por lo tanto, en algunos casos puede ser adecuado gestionar con una cantidad mínima inferior a la mencionada, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable dividir esto en varias administraciones individuales a lo largo del día.
Si es adecuado, puede ser útil combinar los compuestos de acuerdo con la invención con otros principios activos, en particular compuestos activos antivirales, la denominada terapia de combinación.
Descripción de las figuras
Figure 1a: Cromatografía SFC quiral de una mezcla del Ejemplo 7(-) y 7(+).
Figure 1b: Cromatografía SFC quiral del Ejemplo 7(-).
Figure 1c: Cromatografía SFC quiral del Ejemplo 7(+).
Figure 2a: Cromatografía SFC quiral de una mezcla racémica del 7a(-) y 7a(+).
Figure 2b: Cromatografía SFC quiral del 7a(-).
Figure 2c: Cromatografía SFC quiral del 7a(+).
Figure 3a: Cromatografía SFC quiral de una mezcla del 7b(-) y 7b(+).
Figure 3b: Cromatografía SFC quiral del 7b(-).
Figure 3c: Cromatografía SFC quiral del 7b(+).
Figure 4a: Cromatografía SFC quiral de una mezcla del 7c(-) y 7c(+).
Figure 4b: Cromatografía SFC quiral del 7c(-).
Figure 4c: Cromatografía SFC quiral del 7c(+).
Figure 5: Diagrama Ortep (50 %) del Ejemplo 8 con esquema de marcaje.
Figure 6a: Cromatografía SFC quiral de una mezcla del 10a y 10b.
Figure 6b: Cromatografía SFC quiral del 10a (enantiómero que eluye en primer lugar). Figure 6c: Cromatografía SFC quiral del 10b (enantiómero que eluye en segundo lugar).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de acuerdo con las Fórmulas (Ia) o (Ib):
Figure imgf000042_0001
en las que
X se selecciona de entre
o
Figure imgf000042_0002
respectivamente;
R1 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halocicloalquilo C3-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6 y -NH-alquilo C1-6;
R2 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alquilen Co-10-cicloalquilo C3-10, alquilen Co-10-heterocicloalquilo C3-10, alquilen Co-io-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen Co-io-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen C0-10-OR11, alquilen C0-10-CO2R11, alquilen Co-io-C(=O)NR11R12, alquilen C0-10-C(=S)NR11R12, alquilen Co-io-C(=O)NR11S02R13, alquilen Co-io-C(=S)NR11SO2R11, alquilen Co-io-C(=O)R11, alquilen Co-io-C(=S)R11, alquilen C0-10-SR11, alquilen Co-10-SOxR13, alquilen C0-10-SO3R11, alquilen Co-io-SO2NR11R12, alquilen Co-io-NR11C(=O)R11, alquilen Co-io-NR11C(=S)R11, alquilen Co-io-NR11SO2R13, alquilen C0-10-NR11C(=O)NR11R12, alquilen Co-io-NR11C(=S)NR11R12, alquilen Co-io-NR11SO2NR11R12, alquilen Co-io-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen C2-6-OR11, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, cicloalquilo C3-10, O-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10 y NR11R12;
R3 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo C3-6, en donde alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, CO2H;
o R2 y R3 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y que contienen opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, CO2H;
R4 se selecciona de entre H, alquilo C1-6, acilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8 y heterocicloalquilo C3-8, en donde alquilo, acilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3;
R5 y R6 y R5' y R6' se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-6, NH2, NHalquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, alquilen Co-6-C(=O)NH2;
o R5 y R6 y R5' y R6' independientemente cuando se toman junto con el carbono al cual están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y que contienen opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, CO2H;
o R5 y R5' y R6 y R6' independientemente cuando se toman junto con los dos carbonos adyacentes a los cuales están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y que contienen opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, CO2H;
R7 se selecciona de entre un arilo de 6 miembros y un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, alquilo C1-6, O-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, O-cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-6, O-heterocicloalquilo C3-6, SOy-alquilo C1-6, CO2H, C(=O)O-alquilo C1-6, arilo de 6 a 10 miembros, heteroarilo de 5 o 10 miembros, O-(arilo de 6 a 10 miembros) y O-(heteroarilo de 5 o 10 miembros), en donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, -CN, -NO2, OH, R13, OR13, CO2R11, NR11R12, C(=O)R11, C(=S)R11, C(=O)NR11R12, NR11C(=O)NR11R12, NR11C(=O)OR13, OC(=O)NR11R12, C(=S)NR11R12, NR11C(=S)NR11R12, NR11C(=S)OR13, OC(=S)NR11R12; SOy-alquilo C1-6, SOy-haloalquilo C1-6, SR11, SOxR13, SO3R11, SO2NR11R12, NR11SO2R13, NR11SO2NR11R12;
R8 se selecciona de entre H, -CN, -NO2, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alquilen Co-10-cicloalquilo C3-10-, alquilen Co-10-heterocicloalquilo C3-10, alquilen Co-1o-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen Co-1o-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen C0-10-OR11, alquilen C0-10-CO2R11, alquilen Co-1o-C(=O)NR11R12, alquilen C0-10-C(=S)NR11R12, alquilen C0-10-C(=O)NR11S02R13, alquilen C0-10-C(=S)NR11SO2R11, alquilen C0-10-C(=O)R11, alquilen C0-10-C(=S)R11, alquilen C0-10-SR11, alquilen Co-10-SOx-R13, alquilen C0-10-SO3R11, alquilen Co-1o-S02NR11R12 alquilen C0-10- NR11C(=O)R11, alquilen Co-1o-NR11C(=s )r 11, alquilen Co-1o-NR11S02R11, alquilen Co--NR11C(=O)NR11R12, alquilen Co-1o-NR11C(=S)NR11R12, alquilen Co-1o-NR11-S02-NR11R12, alquilen Co-1o-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O- C2,6-alquileno-OR11, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, PO(OH)2, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, cicloalquilo C3-10, O-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10 y NR11R12;
R9 se selecciona de entre alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, alquilen Co-10-cicloalquilo C3-10, alquilen Co-10-heterocicloalquilo C3-10, alquilen Co-1o-(heteroarilo de 5 a 10 miembros), alquilen Co-1o-(arilo de 6 a 10 miembros), alquilen C0-10-OR11, alquilen C0-10-CO2R11, alquilen Co-1o-C(=O)NR11R12, alquilen Co-1o-C(=S)NR11R12, alquilen Co-1o-C(=O)NR11S02R13, alquilen Co-1o-C(=S)NR11S02R11, alquilen Co-1o-C(=O)R11, alquilen Co-1o-C(=S)R11, alquilen Co-10-SR11, alquilen Co-10-SOxR13, alquilen C0-10-SO3R11, alquilen Co-1o-SO2NR11R12, alquilen Co-1o-NR11C(=O)R11, alquilen Co-1o-NR11C(=S)R11, alquilen Co-1o-NR11SO2R13, alquilen Co-1o-NR11C(=O)NR11R12, alquilen C0-10-n R11C(=S)NR11R12, alquilen Co-1o-NR11SO2NR11R12, alquilen Co-1o-NR11R12, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en oxo, CN, -NO2, OR11, O-alquilen C2-6-OR11, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, CO2R11, C(=O)NR11R12, C(=O)NR11SO2R11, C(=O)R11, SR11, SOxR11, SO3R11, P(=O)(OR11)2, SO2NR11R12, NR11C(=O)R11, NR11SO2R13, NR11C(=O)NR11R12, NR11SO2NR11R12, cicloalquilo C3-10, O-cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10 y NR11R12;
R11 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6, alquilen Co-6-cicloalquilo C3-10 y alquilen Co-6-heterocicloalquilo C3-10, en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, heterocicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, SO2-NHalquilo C1-3, SO2-N(alquilo C1-3)2 y SO2-alquilo C1-3, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en F, OH, oxo, CH3, CHF2 y CF3;
R12 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;
o R11 y R12 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y que contienen opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, - NO2, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, CO2H;
R13 se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, alquilen Co-6-cicloalquilo C3-10 y alquilen Co-6-heterocicloalquilo C3-10, en donde alquilo, alquileno, cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O-alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, NH2, NH(alquilo C1-3), N(alquilo C1-3)2, heterocicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, SO2- NHalquilo C1-3, SO2-N(alquilo C1-3)2 y SO2-alquilo C1-3, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en F, OH, oxo, CH3, CHF2 y CF3;
n se selecciona de entre 0 y 1;
x se selecciona independientemente de entre 1 y 2;
y se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2;
y en donde opcionalmente R1 está conectado a un residuo seleccionado de entre R2, R3, R8, R9 o R12 a forman un heterociclo de 5 a 8 miembros, el cual está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, OH, oxo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, O­ alquilo C1-3, O-haloalquilo C1-3, SO2-alquilo C1-3, CO2H;
o un tautómero, un N-óxido, un solvato y una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
X se selecciona de entre
0 W/NR8 0 W/NR8 RvJMR8 9 w,n r8
V S /,/NR2R3 y V S’,,/R9| o V ' S > NR2R3 y Y ' S > r9 ,
respectivamente; X se selecciona preferentemente de entre
°nW NR8 Ow Nr8
Y ^ ' R 9 y Y ^ R 9 ,
respectivamente.
3. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde n es 0.
4. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, los cuales están representados por las fórmulas
Figure imgf000044_0001
R20 se selecciona de entre alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6, en donde alquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en F o Me; R21 se selecciona de entre F, Cl, OH, Me, OMe, CHF2, CF3, OCHF2, OCF3; y
Y se selecciona de entre nitrógeno o carbono;
o un tautómero, un N-óxido, un solvato y una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, los cuales están seleccionados de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
o un tautómero, un N-óxido, un solvato y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene la estructura
Figure imgf000045_0002
o un tautómero, un N-óxido, un solvato y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (la) o (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo el proceso las etapas de
a) proporcionar una mezcla que comprende los compuestos de las Fórmulas (la) y (Ib), estando tal mezcla representada por la Fórmula general (I):
Figure imgf000045_0003
y
b) separar y aislar los compuestos de las Fórmulas (la) o (Ib) usando HPLC sobre una columna quiral;
en donde en la Fórmula (I) los sustituyentes tienen el significado tal como se define en las reivindicaciones anteriores.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las Fórmulas (Ia) y (Ib) se seleccionan de entre
Figure imgf000046_0001
y en la etapa b la separación sobre una columna quiral proporciona el enantiómero (-) puro.
9. Un proceso para preparar los compuestos de acuerdo con las Fórmulas (la) o (Ib) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 mediante síntesis estereoselectiva y opcionalmente una HPLC preparativa posterior sobre una columna quiral o precipitación con compuestos quirales.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso como medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o de un trastorno asociados a infecciones virales.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o de un trastorno asociados a infecciones virales causadas por virus de tipo salvaje o genéticamente modificados, cuyos ácidos nucleicos codifican una helicasa y/o una primasa y el virus es susceptible a dichos compuestos en función del mecanismo de acción de helicasa y/o primasa.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en donde la enfermedad o el trastorno están asociados a infecciones virales causados por virus del herpes, en particular por virus del herpes simple.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas causadas por virus, tales como la enfermedad de Alzheimer.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones por herpes, en particular infecciones por herpes simple en pacientes con enfermedad de herpes, tal como como herpes labial, herpes genital y queratitis relacionada con herpes, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, neumonía, hepatitis o diseminación viral; en pacientes con un sistema inmunitario debilitado, como pacientes con SIDA, pacientes con cáncer, pacientes con inmunodeficiencia genética o hereditaria, pacientes transparentes; en recién nacidos e infantes; en pacientes con herpes positivo, en particular pacientes con herpes simple positivo, para suprimir la recurrencia o la eliminación viral (terapia de supresión); pacientes, en particular en pacientes con herpes positivo, en particular pacientes con herpes simple positivo, que son resistentes a la terapia antiviral nucleosídica como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, valaciclovir y/o foscarnet o cidofovir.
16. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un vehículo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables y/o al menos uun principio activo adicional (compuestos antivirales activos o inmunomoduladores) que sea eficaz en el tratamiento de una enfermedad o de un trastorno asociados a infecciones virales.
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