CN117186085A

CN117186085A - 普瑞利韦硫酸盐、其药物制剂、制造方法及治疗疱疹病毒的用途

Info

Publication number: CN117186085A
Application number: CN202311025223.9A
Authority: CN
Inventors: 约戈什瓦尔·巴克哈夫; 维尔弗里德·施瓦布; 亚历山大·比克曼; 苏珊娜·邦斯曼; 托马斯·戈德纳
Original assignee: Aicuris GmbH and Co KG
Current assignee: Aic316 Ltd
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2017-11-28
Publication date: 2023-12-08
Also published as: WO2018096177A1; AU2022200409B2; AU2023200773A1; TW201825482A; UY37498A; US11266636B2; JP2022145700A; PL3544977T3; CN110062755B; AR110251A1; TWI808591B; HUE054845T2; CN117186084A; AU2022200409A1; CA3045063A1; AU2017365639B2; EP3892620A1; JP7316214B2; AU2023200773B2; AU2021202942B2

Abstract

本发明涉及普瑞利韦硫酸盐、其药物制剂、制造方法及治疗疱疹病毒的用途。具体来说涉及N‑[5‑(氨基磺酰基)‑4‑甲基‑1,3‑噻唑‑2‑基]‑N‑甲基‑2‑[4‑(2‑吡啶基)‑苯基]乙酰胺的游离碱的盐、更特别是硫酸盐、其药物制剂以及这些盐的生产方法。本发明还涉及这些盐及其相应的药物制剂在治疗和/或预防人类单纯性疱疹病毒感染、特别是由HSV‑1和HSV‑2引起的感染的方法中的用途。

Description

普瑞利韦硫酸盐、其药物制剂、制造方法及治疗疱疹病毒的用途

本申请为国际申请PCT/EP2017/080695于2019年5月27日进入中国国家阶段、申请号为201780073159.8、发明名称为“普瑞利韦的游离碱的马来酸盐、其药物制剂、其制造方法及其用于治疗疱疹病毒的用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及抗病毒活性药剂领域，具体来说涉及N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺(该乙酰胺化合物在后文中可能也被称为“普瑞利韦”)的游离碱的盐、更特别是马来酸盐、其药物制剂以及这些盐的生产方法。本发明还涉及所述盐、特别是所述马来酸盐及其相应的药物制剂在治疗和/或预防人类单纯性疱疹病毒感染中的用途。

背景技术

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺(即“普瑞利韦”)，其游离碱和甲磺酸盐是用于治疗单纯性疱疹病毒的已知抗病毒化合物(分别为单纯性疱疹病毒1和2；在后文中缩写为HSV-1和HSV-2)，如在WO2006/103011A1中所公开的。

WO 01/47904 A1描述了噻唑基酰胺衍生物、生产它们的方法和它们作为药物、特别是作为抗病毒药物的用途。

WO 03/000259 A1描述了取代的噻唑基酰胺在人类中治疗疱疹感染中的局部施用、适合于局部施用的制剂及其生产方法。

上述WO 2006/103011 A1描述了含有N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺或其水合物或溶剂化物以及其酸的用于口服给药的药物制剂。所述文献还涉及生产所述制剂的方法及其用于治疗/预防由疱疹病毒介导的疾病、特别是由单纯性疱疹病毒介导的疾病的用途。

WO 2013/045491 A1描述了具有确定粒径分布和一定比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶甲磺酸盐单水合物，其展示出提高的长期稳定性和从其药物组合物的释放动力学。因此，其中也描述了含有所述的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶甲磺酸盐单水合物的药物组合物。

同样地，EP 2 598 502 A1描述了具有确定粒径分布和一定比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶单甲磺酸盐单水合物盐，其展示出提高的长期稳定性和从其药物组合物的释放动力学，还涉及含有所述具有上述粒径分布和比表面积范围的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺单甲磺酸盐单水合物的药物组合物。

WO 2013/045479 A1描述了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺及其甲磺酸盐的一种改进且缩短的合成方法，其使用硼酸衍生物或环戊硼烷试剂，同时避免了有毒的有机锡化合物。此外，在其中还描述了具有提高的长期稳定性和从其药物组合物的释放动力学的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的结晶甲磺酸盐单水合物盐。

所述普瑞利韦是单纯性疱疹病毒(HSV)感染的一种创新的高活性和特异性的抑制剂。作为源自于噻唑基酰胺化学类别的化合物，普瑞利韦对分别引起唇和生殖器疱疹的两种类型的单纯性疱疹病毒有活性，并对已变得对市场上销售的药物耐受的病毒保持活性。普瑞利韦具有不同于目前用于治疗HSV感染的其他抗病毒剂(即核苷类似物阿昔洛韦及其前体药物伐昔洛韦以及泛昔洛韦、喷昔洛韦的前体药物)的作用方式。尽管核苷类似物通过抑制病毒DNA聚合酶来终止正在进行的DNA链延伸，但普瑞利韦通过抑制解旋酶-引发酶复合物来阻止病毒DNA的从头合成。此外，它不需在HSV感染的细胞内被病毒胸苷激酶活化，因此也保护未被感染的细胞。

HSV-1和/或HSV-2感染是疾病例如唇疱疹(例如临床表现为主要由HSV-1感染造成的口唇疱疹)、生殖器疱疹(主要由HSV-2感染造成)的病因，但罕见情况下也可能引起严重疾病，例如角膜炎和脑炎。所述病毒在全世界广泛分布。用于治疗单纯性疱疹感染的公知药物是阿昔洛韦(即2-氨基-1,9-二氢-9-((2-羟基乙氧基)甲基)-6H-嘌呤-6-酮)，其是所述病毒DNA聚合物的特异性抑制剂。

因此，单纯性疱疹病毒在人类群体中广泛分布(取决于地理区域和亚群体，血清阳性率最高100％)，并且被分为单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)和2型(HSV-2)。感染导致病毒持续终生，且伴随着频繁且不时地具有疼痛性复发。尽管HSV-1主要引起口腔病灶(口唇疱疹)，但HSV-2表现在生殖器区域并主要是性传播的。在免疫受损患者中，HSV可以引起严重并发症。在有免疫能力的患者中，与生殖器疱疹和可见的面部病灶相关的负面特征可能造成心理困扰。

根据WHO，2012年在全世界估计有37亿年龄在50岁以下的人或67％的群体感染有HSV-1。据估算，所述感染的流行度在非洲最高(87％)，在美洲最低(40至50％)。

针对疱疹病毒的抗病毒药物可以以多种方式给药到患者，例如系统性、口服、局部和肠胃外。与所有药物一样，当在患者上或患者中用于治疗和/或预防方法中时，物理化学稳定性、储存稳定性和使用中稳定性是极度重要的。尽管化合物普瑞利韦的物理化学稳定性已经相当好，但所述化合物同样表现出UV吸收。

发明内容

因此，本发明的目的是提供展示较少杂质的甚至更稳定、特别是光稳定的化合物。化合物普瑞利韦的甲磺酸盐形式是相当稳定的形式的实例，但在常规生产的产品中可能存在残留杂质，克服这一点是本发明的另一个目的。上述和其他目的已通过本发明得以实现。

本发明提供的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的盐、特别是马来酸盐的物理化学稳定性和光稳定性，确保被配制成包含所述盐、具体来说是所述马来酸盐的相应药物组合物具有实质上减少的量的任何分解/衰减产物。

换句话说，作为活性药物成分(在后文中简称为“API”)的本发明的所述盐、特别是马来酸盐以较高的纯度(即衰减产物的量较低)存在，或者每体积单位的这些API的剂量较高。本发明的这些盐、特别是马来酸盐的这些特征允许在配制其药物组合物时减少API的初始量，这是因为当与不基于N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的这些盐、特别是马来酸盐的制剂直接相比时，每体积单位的给定药物的有效浓度在相应的更低水平下得以实现，并且可以维持更长时间。

总而言之，本发明提供了普瑞利韦的游离碱的稳定的盐形式，特别是稳定的马来酸盐，由此令人吃惊地通过添加弱酸例如马来酸，可以获得产生更高的固有pH值且不同时降低溶解度性质的普瑞利韦的游离碱的盐，因此仍然确保在局部(较高的pH降低皮肤刺激效应)和口服施用(不改变生物可利用性质)中的药物用途。

此外，本文描述的本发明的普瑞利韦的游离碱的盐、特别是本文所公开的马来酸盐的制造方法，确保了由生产过程例如由溶剂带来的杂质或所述作为API的马来酸盐或制造方法中使用的其他化合物的衰减产物基本上不存在。相比之下，正如上面提到过的，已知活性化合物的甲磺酸盐是基本上稳定的形式的实例，但它们可能含有在其常规生产的产品中带来的残留杂质。

因此，本发明令人惊讶且出人意料地提供了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱的物理化学稳定的盐形式，特别是马来酸盐。具体来说，本文中提供的普瑞利韦的游离碱的马来酸盐出人意料地表现出较高的固有pH值且不降低溶解度性质。

非常令人惊讶的是，本发明的马来酸盐表现出显著的光稳定性，这对于它在意欲用于治疗/预防疱疹病毒感染的方法中的局部用制剂中的使用来说特别有利。光稳定的API的药物制剂在较高pH下同时减小皮肤刺激效应并使得其即使在曝光下也具有稳定性。此外，当作为API的所述马来酸盐以口服给药形式使用时，由于上述性质，所述马来酸盐的生物可利用性质不受影响。

此外，本发明出人意料地提供了普瑞利韦的游离碱的稳定的盐形式、特别是马来酸盐，该盐形式本身在直接从本文中公开的制造方法获得时具有高纯度，并且由于稳定性而可以储存延长时间段。此外，在作为API的这些盐、特别是马来酸盐配制成药物并储存后，这种API以高浓度存在，基本上不分解或极少分解，这确保了由本发明提供的药物的每体积单位的治疗有效浓度仍然高。

缩略语

2-Me-THF 2-甲基四氢呋喃

ac 丙酮

ACN 乙腈

am. 无定形

API 活性药物成分

COX 环加氧酶

DCM 二氯甲烷

DMSO 二甲基亚砜

DSC 差示扫描量热术

HPLC 高效液相色谱

HP-βCD 羟丙基-β-环糊精

Hept 正庚烷

HSV 单纯性疱疹病毒

IPA 异丙醇

LIMS-样品/ID由用于分析样品的LIMS系统提供的独特编号LIMS-任务/ID由用于分析任务/测量的LIMS系统提供的独特编号

MVTR 水蒸汽传递速率

MCH 甲基环己烷

MEK 2-丁酮(甲乙酮)

MIBK 甲基异丁基酮

NSAIDs 非甾体消炎药

NMP N-甲基-2-吡咯烷酮

NMR 核磁共振(光谱)

PSAs 生产压敏性胶黏剂

STX 蛤蚌毒素

TBME 叔丁基甲基醚(MtBE)

TGA 热重测量法

THF 四氢呋喃

Tol 甲苯

TTX 河豚毒素

XRPD X-射线粉末衍射

发明详述

在详细描述本发明之前，为在整个描述中使用的某些技术术语提供定义被认为是有利的。尽管本发明将针对特定实施方式进行描述，但所述描述不应以限制性意义解释。在详细描述本发明的示例性实施方式之前，给出了对于理解本发明来说重要的定义。

定义

在本发明的情形中，术语“普瑞利韦”是指化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺本身。也就是说，例如“普瑞利韦的游离碱”或类似表述等表述是指化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱。同样地，普瑞利韦的甲磺酸盐是指化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的甲磺酸盐。

在本发明的情形中，皆表示化合物普瑞利韦的类似表述是“BAY 57-1293”、“AIC090096”和“AIC316”。

同样地，术语“普瑞利韦”、“BAY 57-1293”、“AIC090096”和“AIC316”或化合物“N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺”在整个本文本中反映的是具有下述结构式的化合物：

术语“马来酸盐”或类似术语是指化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐。

在所述描述的上下文中，表述“马来酸盐”或类似表述是指当与马来酸反应时从N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱获得的盐。马来酸根离子是马来酸的离子化形式。马来酸或顺丁烯二酸是一种有机化合物，其是一种二羧酸，即具有两个羧基的分子。它的化学式是HO₂CCHCHCO₂H，马来酸是丁烯二酸的顺式异构体，而延胡索酸是反式异构体。马来酸与延胡索酸相比是不太稳定的分子。马来酸与延胡索酸相比在水中溶解度更高。马来酸的熔点(135℃)也远低于延胡索酸(287℃)。马来酸的两种性质可以被解释为由于在马来酸中发生分子内氢键形成，这种发生分子内氢键形成以分子间相互作用为代价且在延胡索酸中由于几何原因是不可能发生的。具体来说，马来酸和马来酸的离子化形式(即马来酸根离子)的另一个特征在于三个双键形成。

当在本说明书和权利要求书中使用时，单数形式也包括相应的复数，除非上下文明确指示不是如此。

术语“光稳定性”或类似表述是指N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐在波长为300–800nm、曝光量为至少120万勒克斯小时并且曝光能量为至少200瓦小时/m²的曝光下的物理化学稳定性，这些条件不引起制药上不可接受的变化。光稳定性可以按照ICH主题Q1B关于“新活性物质和医药产品的光稳定性试验”(Photostability Testing of New Active Substances andMedicinal Products)的指南来试验，所述文献通过参考并入本文。

在本发明的情形中，术语“约”和“大约”是指本领域技术人员将会理解的仍确保所讨论的特征的技术效果的精度间隔。所述术语通常是指偏离所指明的数值的±20％、优选地±15％、更优选地±10％、甚至更优选地±5％。

应该理解，术语“包含”不是限制性的。出于本发明的目的，术语“由……构成”被认为是术语“包含……”的优选实施方式。如果在后文中一个基团被定义为包含至少一定数量的实施方式，这意味着也涵盖优选地仅由这些实施方式构成的基团。

此外，在本说明书和权利要求书中术语“第一”、“第二”“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等，被用于相似要素之间的区分，并且不一定用于描述顺序或时间次序。应该理解，这样使用的术语在适当情况下是可互换的，并且本文中描述的本发明的实施方式能够以本文中描述或说明的之外的其他顺序操作。

在术语“第一”、“第二”“第三”或“(a)”、“(b)”、“(c)”、“(d)”等涉及方法或使用的步骤的情况下，在所述步骤之间没有时间或时间间隔的连贯性，即所述步骤可能同时进行，或者在这些步骤之间可能存在数秒、数分钟、数小时、数天、数周、数月或甚至数年的时间间隔，除非在本申请中另有指示，正如在上文或下文中阐述的。

根据本发明，术语“抗病毒有效量”意味着足以显示出有意义的患者益处、即以疱疹病毒感染的抑制为特征的急性病症的治愈的每种活性组分的总量。当应用于单独给药的单个活性成分时，所述术语是指单独的该成分。当应用于组合时，所述术语是指产生治疗效果的活性成分的合并量，不论组合给药是连续还是同时地。

一种情况下，当在本文和权利要求书中使用时，术语“预防”是指给药或使用本文中公开的化合物或组合物以便保护例如未被感染的生物体或例如生物体的未被感染的细胞免于被感染。然而，在本发明的情形中，这也意味着生物体可能已被病毒感染，但所述病毒在所述生物体中(从细胞到细胞)或所述生物体的社会环境内的传播被本发明的盐、特别是本发明的马来酸盐阻止。所述生物体可以是人类或其他哺乳动物，其中人类是优选的。因此，在本发明的一种情况下，被给予所述化合物或药物组合物的生物体是被疱疹病毒例如HSV-1和/或HSV-2感染的人类或处于被这些病毒感染的危险中的人类。对关于本发明的“预防”情况的进一步定义，参见下文。

当在本文和权利要求书中使用时，术语“治疗”意味着阻止或改善与疱疹病毒感染相关的疾病。

正如本文中提到的，本发明的盐、特别是本发明的马来酸盐的物理性质表征，按照《欧洲药典》(European Pharmacopoeia)(Ph.Eur.)和/或《美国药典公约》(U.S.Pharmacopeial Convention)(USP)，使用药典方法来进行。

本发明的各种不同实施方式在下文中更详细地解释。在针对组合物中的成分、药物组合物的类型、成分的浓度、给药时间段、给药频率、待治疗的医学病症提到相应的替代项时，本领域技术人员将会立刻理解可以做出个别组合，只要它们在技术上是可能的或者如果没有明确指示不能如此的话。

普瑞利韦的游离碱的马来酸盐

在一个实施方式中，本申请涉及N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的具有分子式HO₂CCHCHCO₂H的马来酸盐。所述本发明的马来酸盐的特征性质示出在图1中。所述马来酸盐的Ortep图示出在图2中。其特征性XRPD峰描绘在图10和11中。

所述马来酸盐由式(I)的化合物进一步表征：

当在本文中使用时，术语“储存稳定的”或“光稳定的”和相应的术语指示，本发明的马来酸盐在延长时间段内不分解或衰减。这意味着所述马来酸盐浓度始终保持非常高，如可以使用允许鉴定所述化合物和/或其分解产物的标准测量方法，例如显示出化合物N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺(即普瑞利韦)的标准特征的HPLC、XRPD和¹³C-和¹H-NMR波谱方法测量到。

正如本文中提到的，本发明的盐、特别是马来酸盐的物理化学性质表征，通常按照《欧洲药典》(European Pharmacopoeia)(Ph.Eur.)和/或《美国药典公约》(U.S.Pharmacopeial Convention)(USP)，使用药典方法来进行。

由于上面提到的通常不存在杂质(如从制造过程直接获得的本发明的盐、特别是马来酸盐的杂质，或由于N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的分解的杂质)，作为制造产品和在最初包含普瑞利韦的游离碱的这些盐的组合物或药物配制时，普瑞利韦的游离碱的这些盐、特别是马来酸盐的纯度非常高，即获得每体积单位高浓度的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺。

这在本发明的盐被用于药品和药物的配制时，特别是在用于其局部制剂时是非常有益的，因为每体积单位的活性化合物的有效浓度非常高。

这允许在配制时减少普瑞利韦的游离碱的本发明的盐、特别是马来酸盐的量，并同时使所述活性化合物的有效剂量保持适宜地较高。这对于用作局部用组合物的药品(不同于单一单位剂型例如采取片剂等形式的基本上固体的药品或(作为另一个实例)用于在可药用介质或载体中重构以备立即使用的剂型(正如本领域技术人员所理解的，例如系统性或肠胃外使用)来说是特别理想的，因为局部施用的药品中的活性成分经历关于温度变化、曝光例如UV辐照、(相对)湿度、在施用到皮肤或粘膜等的受影响区域时的机械应力等的严酷环境条件。

在这种严酷条件下，重要的是，尽可能快地在治疗表面上和形成所述表面的细胞(例如皮肤的表皮和真皮层，疱疹病毒在那里损坏受影响的细胞)中获得足够高且治疗有效的API浓度。当在被治疗区域(细胞、器官例如皮肤或其部分)中快速达到有效抗病毒浓度时，所述被治疗区域中疱疹病毒的数目减少。这也减少了受影响的区域中可能感染神经细胞的病毒、特别是单纯性疱疹病毒的数目，在神经细胞中这些病毒可能以潜伏状态留存，仅仅被物理化学刺激例如由心理应激、UV应激或使受影响的细胞中的平衡从疱疹病毒潜伏(和相应的病毒编码的多肽和/或多核苷酸的表达)移位至疱疹病毒再活化的任何其他因素所造成的细胞变化。再活化导致疱疹病毒离开潜伏状态，并留下形成潜伏储库的细胞，以感染并有效地在细胞中增殖，所述细胞随后被病毒本身或被宿主的防御机制例如被免疫细胞所破坏。

鉴于上述背景，本发明的另一个实施方式是一种用于单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的治疗或发病抑制或单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的传播抑制的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本发明的盐、特别是N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐的组合物。

在本发明的另一种情况下，术语“预防和/或防止”或类似的术语在本发明所属技术领域中，对本领域普通技术人员来说清楚地意味着抑制或减少感染的复发或抑制或减少单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的传播。

在本发明的情形中，术语“预防和/或防止”即使在最广义的合理解释下，也不意味着任何感染性病毒粒子或被感染细胞从患者的完全彻底的消失。在本发明的背景中，这种立场在本文公开的主题内容所属的技术领域中是合理的。为了支持术语“预防和/或防止”的这些定义，下述出版物通过参考并入本文：

Abdool Karim,S.S.等，(2015)，用于预防单纯性疱疹病毒2型感染的替诺福韦凝胶(Tenofovir Gel for the Prevention of Herpes Simplex Virus Type 2Infection)，N Engl.J Med 373,530-539。

Andrei,G.等，(2011)，局部用替诺福韦这种有效针对HIV的杀微生物剂抑制单纯性疱疹病毒-2复制(Topical tenofovir,a microbicide effective against HIV,inhibits herpes simplex virus-2replication)，Cell Host.Microbe 10,379-389。

Corey,L.等，(2004)，每日一次伐昔洛韦降低生殖器疱疹传播的风险(Once-dailyvalacyclovir to reduce the risk of transmission of genital herpes)，N.Engl.J.Med.350,11-20。

Kleymann,G.等，(2002)，新的解旋酶-引发酶抑制剂作为用于治疗单纯性疱疹疾病的药物候选物(New helicase-primase inhibitors as drug candidates for thetreatment ofherpes simplex disease)，Nat.Med.8,392-398。

Mertz,G.J.等，(1985)，从有症状和无症状来源的接触获得首次发病生殖器单纯性疱疹病毒感染的频率(Frequency of acquisition of first-episode genitalinfection with herpes simplex virus from symptomatic and asymptomatic sourcecontacts)，Sex Transm.Dis.12,33-39。

Reitano,M.等，(1998)，伐昔洛韦用于抑制复发性生殖器单纯性疱疹病毒感染：国际伐昔洛韦HSV研究组的大规模剂量范围发现研究(Valaciclovir for the suppressionof recurrent genital herpes simplex virus infection:a large-scaledose range-finding study.International Valaciclovir HSV Study Group)，J.Infect.Dis.178,603-610。

Schiffer,J.T.等，(1997)，在具有免疫活性的女性中频繁的生殖器单纯性疱疹病毒2脱落，阿昔洛韦治疗的效果(Frequent genital herpes simplex virus 2shedding inimmunocompetent women.Effect of acyclovir treatment)，J.Clin Invest 99,1092-1097。

Wald,A.等，(2014)，用于HSV-2感染的解旋酶-引发酶抑制剂普瑞利韦(Helicase-primase inhibitor普瑞利韦for HSV-2infection)，N Engl.J Med 370,201-210。

Wald,A.等，(2000)，在无症状的血清阳性人群中生殖器单纯性疱疹病毒2型感染的再活化(Reactivation of genital herpes simplex virus type 2infection inasymptomatic seropositive persons)，N.Engl.J.Med.342,844-850。

Zhu,J.等，(2007)，在亚临床HSV-2再活化期间病毒特异性CD8+T细胞在生殖器皮肤中的感觉神经末梢附近积累(Virus-specific CD8+T cells accumulate near sensorynerve endings in genital skin during subclinical HSV-2reactivation)，J.Exp.Med.204,595-603。

Gold,D.和Corey,L.，小型综述：用于单纯性疱疹病毒感染的阿昔洛韦预防(MINIREVIEW Acyclovir Prophylaxis for Herpes Simplex Virus Infection)，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Mar.1987,p.361-367。

Tyring,S.,Baker,D.,Snowden,W.，伐昔洛韦用于单纯性疱疹病毒感染：使用阿昔洛韦的20年经验后的长期安全性和持续效能(Valacyclovir for Herpes Simplex VirusInfection:Long-Term Safety and Sustained Efficacy after 20Years’Experiencewith Acyclovir)，The Journal of Infectious Diseases 2002；186(Suppl 1):S40–6。

这些文献也支持解旋酶-引发酶抑制与单纯性疱疹病毒感染的预防或传播预防之间的相关性，正如在本领域中已经证实的。

此外，上面提到的Kleymann，2002，在第396页左栏底部教授了复发疾病和无症状病毒脱落几乎完全被解旋酶-引发酶抑制所抑制，这将减少人与人传播，即有效地阻止HSV的传播。

上面提到的Corey，2004中的公开内容，在第11页底部和第17页第一栏教导了每日一次使用伐昔洛韦的抑制性疗法显著降低传播的风险，即阻止生殖器疱疹在HSV-2不协调的异性伴侣之间的传播。所述研究通过已显示在生殖器粘膜皮肤上抑制2型HSV(HSV-2)脱落的药物来获得这些结果。参见第11页顶部。此外，已发现在生殖器粘膜表面上亚临床脱落的HSV的频率和量，是传播的感染的主要来源。参见引用文献20-22，按叙述的顺序追溯到1997、1998和1997年。因此，降低在亚临床上脱落于生殖器粘膜表面上的HSV的频率和量的方法，是预防疱疹传播的一种方式。

Karim，2015，在第530页底部教导了在其中的研究的基础上，显示了在性交前后施用替诺福韦凝胶在女性中减少了HSV-2获得，即阻止得到HSV。有效性是减少51％。参见第534页第二栏。在由同一研究组追溯到2010年的较早研究中(参见本参考文献中的引文6)，显示了在性交前后施用替诺福韦的局部用阴道凝胶制剂减少了HIV获得。尽管HIV是不同的病毒，但本领域普通技术人员根据上述情况并不难相信药物能够阻止病毒感染的获得。此外，Karim明确证实了这种情况发生在HSV的情况下。Gold和Corey从1987年3月支持阿昔洛韦(即病毒DNA聚合酶抑制剂)的公知的有效预防性。此外，Tyring等人从2002年证实了前体药物伐昔洛韦(即病毒DNA聚合酶抑制剂)的效能。

本领域技术人员认识到，在HSV-1和HSV-2感染的情况下，尽管所述病毒由于感染而出现在体内，但由于N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐有效地抑制病毒脱落和爆发而并无症状性爆发，这是针对HSV-1和HSV-2感染的所得症状的“预防”或“抑制”。

在本发明的“预防等同于抑制”方面的另一个证据中，上面对伐昔洛韦(即Tyring等，2002)和阿昔洛韦(即Gold等，1987)提到的引文被重新提到，它们也证实了，已确立HSV感染存在于正常无症状个体中，以及证实了在这个领域中预防/抑制性疗法的含义。此外，有效的HSV预防也已在人类试验中得以临床证实。

就此而言，将来自于ICAAC 2014的关于HSV-2生殖器疱疹的指征的海报通过参考并入本文(Wald等，2014，同上)。最后本领域普通技术人员知道，类似于替诺福韦，已知作为解旋酶-引发酶抑制剂的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的盐、特别是马来酸盐在HIV的情况下具有甚至比替诺福韦更高的抗病毒效能，因此，对于专业技术人员来说，预期N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺也将具有更加显著的预防效能。就此而言，特别相关的是如上所提到的Andrei等人和Kleymann等人的出版物。在其中针对替诺福韦所证实的IC₅₀值明显高于N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐。

当在本文中使用时，术语“抗炎剂”通常是指在给药到正经历炎症的个体时，倾向于减轻这种炎症的任何化合物或化合物的组合，例如也在下文部分中定义的甾体和非甾体消炎药(NSAID)。

当在本文中使用时，“中枢和外周作用的镇痛剂”包含阿片类镇痛剂。

阿片类镇痛剂包含例如丁丙诺啡或其生理上可接受的盐或酯，适合的阿片类镇痛剂包括阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯晴米特、布托啡诺、氯尼他秦、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳布啡、烯丙吗啡、纳洛酮、纳屈酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗法朵、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马朵。还包括任何上述物质的酯、盐和混合物。

当在本文中使用时，非阿片类镇痛剂包含例如NSAID、三环抗抑郁药(例如阿米替林)、抗惊厥剂(例如加巴喷丁)或抗偏头痛化合物(例如舒马曲坦或那拉曲坦)。所述NSAID可以是环加氧酶(COX)COX-1或COX-2抑制剂。NSAID的具体实例包括布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、吡罗昔康、酪洛芬、依托度酸、二氟尼柳、美洛昔康、醋氯芬酸、非诺洛芬、萘普生、噻洛芬酸、托美丁、塞来昔布和罗非考昔，以及它们的生理上可接受的盐和酯。适合的盐是碱金属加成盐例如钾盐或钠盐。

在本发明的组合物中，可以使用长效和短效局部和挥发性麻醉剂，其选自布比卡因、利多卡因、赛罗卡因、河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素(STX)等。

局部施用

通常，通过皮肤屏障的快速药物递送对于局部施用形式来说是关键的。悬浮药物形式可能对局部递送性质具有显著影响，因为只有处于溶液状态的药物才能穿过表皮的角质层。使用采取悬浮形式的药物，由于悬浮的药物首先需要进入溶液，因此局部递送的药物的量可能低。这也可能减缓局部施用形式的药物递送速率。

与之相比，当药物以溶解形式经局部施用时，药物递送将会更快，并且药物被递送的程度与它的IC₉₀值相比将明显更高。

pH/表观pH/局部用制剂

pH是局部用制剂的重要参数，特别是由于它对患者顺从性、药物稳定性和活性组成部分的皮肤透过性的影响。最常规的局部用制剂是基于水性系统例如凝胶、霜剂和洗剂，然而，非水性系统例如油、软膏，也被用于疏水性药物。与水性制剂相比，非水性制剂的精确pH测量复杂得多。

在理论上，在测量水性溶液的pH时，一定比例的水分子解离成H⁺和OH^-离子，因此可以在0至14的数值范围内精确地获得pH值。然而，0至14的pH数值范围可能不适用于非水性系统。

由于pH值是氢离子活度的度量，因此在含有非质子溶剂的溶液中氢离子的浓度将显著降低或几乎不可见。在通常实验室背景中使用的pH电极使用水性缓冲液来校准，并且极其适用于记录水性系统的H⁺离子浓度。由于浓度非常低，这些pH电极的电化学可能不适合于记录非水性系统中的H⁺离子浓度。

Porras和Kenndler建议，使用水性校准来测量非水性系统的pH是可行的，然而所述pH值应该被视为表观pH。表观pH提供了系统的相对酸度/碱度。

在测量非水性系统的表观pH时可能遇到几个实际困难。低的H⁺离子浓度可以造成玻璃pH指示电极与试验试样之间的电化学电位的不精确检测，这可引起pH测量值波动、响应时间长和读数不准确。

存在着可能造成这些效应的其他因素：

●大部分pH电极依靠玻璃泡外侧上的水合凝胶层来检测H⁺活度。由非水性试样中的低水含量造成的凝胶层的脱水引起响应时间慢和测量不精确。

●非水性系统可能具有较差导电性，并因此降低了检测H⁺活度的变化所需的电学元件的效率。

●用于校准pH计的水性缓冲液可能与非水性试样不相容，因此结果不能被直接转换。

本发明人令人惊讶地发现作为活性物质的本发明的盐、特别是本发明的马来酸盐在≥pH 4.0下更加稳定。因此，本发明还提供了例如具有4.0左右的pH的软膏制剂，尽管众所周知，由于非常低的水性组分浓度，这是表观pH。

在这种背景下，重要的是应注意，本发明人的稳定性分析揭示出4-7范围内的表观pH值对API的纯度没有任何影响。因此，测量到的表观pH的变化对本发明的普瑞利韦游离碱形式的盐(例如在其软膏制剂中)的测定和纯度没有影响。

因此，在另一个实施方式中，本发明涉及如下文中进一步概述的任一实施方式所述的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物是软膏，并且其中所述软膏每天给药5次，并且其中所述软膏给药为期4天。

在另一个实施方式中，本申请涉及如下文任一实施方式所述的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物是凝胶，并且其中所述凝胶每天给药5次，并且其中所述凝胶给药为期4天。

在另一个实施方式中，本申请涉及如下文任一实施方式所述的药物组合物，其中所述N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐以5.0％w/w的量存在，其中所述药物组合物是霜剂，并且其中所述霜剂每天给药5次，并且其中所述霜剂给药为期4天。

在本发明的另一种情况下，本文中公开的涉及本发明的普瑞利韦盐、特别是马来酸盐的药物组合物，可以被适合地配制成用于系统、口服、局部或肠胃外给药。

本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐，在治疗和/或预防传染病和/或用于阻止传染病的传播的方法中是有用的化合物。此外，所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐，可高度有效地用于针对疱疹病毒和由疱疹病毒引起的感染和/或一种或多种疱疹病毒的传播的治疗/预防方法中。

因此，所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐尤其可用于制备待用于治疗和/或预防由疱疹病毒引起或由一种或多种疱疹病毒的传播引起的疾病的方法中的药物组合物。

所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐在用于治疗和/或预防由单纯性疱疹病毒引起的感染或用于阻止一种或多种疱疹病毒的传播的方法中特别有用。

由单纯性疱疹病毒(HSV，亚型1和2)引起的感染，基于感染部位被分成几种不同病症之一。口面部单纯性疱疹感染，其可见症状被通俗地称为口唇疱疹或热病性疱疹，影响面部和口。口面部疱疹是最常见的感染形式。生殖器疱疹是第二常见的单纯性疱疹感染形式。尽管生殖器疱疹据信主要仅由HSV-2引起，但生殖器HSV-1感染正逐渐增加。其他病症例如疱疹性瘭疽、外伤性疱疹、眼疱疹(角膜炎)、脑疱疹感染性脑炎、Mollaret's脑膜炎、新生儿疱疹和可能Bell's麻痹，也由单纯性疱疹病毒引起。

因此，所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐可用于治疗和/或预防由单纯性疱疹病毒引起的感染的方法中和/或在用于阻止单纯性疱疹病毒传播的方法中。

本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐可以与其他药物活性成分例如抗炎剂如乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚或与(局部)麻醉剂或其他抗病毒剂组合并一起给药。

本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐与麻醉剂的组合以及含有这种组合的药物组合物，是本发明的另一个实施方式。

此外，在另一种情况下，本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐可以与抗病毒剂组合并且可以与抗病毒剂组合使用。所述抗病毒剂优选为抗代谢物，最优选为核苷碱基类似物、核苷酸类似物或核苷类似物药物。

更加优选情况下，所述抗病毒剂可用于对抗疱疹病毒和/或一种或多种疱疹病毒的传播，并且选自包含但不限于下述药物或由下述药物构成的组：曲氟尿苷，碘苷，膦甲酸，西多福韦，更昔洛韦，阿昔洛韦或喷昔洛韦，或相应的前体药物伐昔洛韦、泛昔洛韦或缬更昔洛韦。

本发明的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐与其他活性药剂如抗炎剂、免疫调节剂或抗病毒剂例如治疗性疫苗、siRNA、反义寡核苷酸、纳米粒子或病毒摄入抑制剂如正二十二醇的组合，可以在单一药物组合物中或在超过一种药物组合物中同时给药，其中每种组合物包含至少一种活性药剂。

本发明的药物组合物可以以已知的方式，以适合的剂量水平在常规的固体和常规的制药用辅料中制备。优选的制剂可以适用于口服施用。这些给药形式包括例如丸剂、片剂、薄膜片剂、包衣片剂、持续释放制剂和胶囊。

本发明的药物组合物可以包含5至70重量％、更优选地10至30重量％的所述N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺游离碱马来酸盐(所有百分率数据都是以所述药物制剂的重量计的重量百分率)。

本发明的药物组合物可以含有下述防腐剂：苯氧乙醇，甲醛溶液，对羟基苯甲酸酯，戊二醇或山梨酸。

作为可药用载体、赋形剂和/或稀释剂，可以使用载体，例如优选为惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体填充胶囊)；适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡，糖例如蔗糖，源自于小麦、玉米、水稻和马铃薯的淀粉，天然树胶例如阿拉伯胶、明胶和黄芪树胶，海草的衍生物例如藻酸、藻酸钠和藻酸钙铵，纤维素材料例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和无机化合物例如硅酸铝镁；润滑剂例如硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾、硬脂酸、高熔点蜡和其他水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸；崩解剂例如淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶、改性淀粉例如羧甲基淀粉钠，天然和合成树胶例如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄芪树胶和琼脂，纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交联微晶纤维素例如交联羧甲基纤维素钠，藻酸盐例如海藻酸和藻酸钠，粘土例如膨润土，和泡腾混合物；着色剂，甜味剂，调味剂，防腐剂；助流剂是例如二氧化硅和滑石；适合的吸附剂是粘土、氧化铝；适合的稀释剂是用于肠胃外注射的水或水/丙二醇溶液，果汁，糖例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇，源自于小麦、玉米、水稻和马铃薯的淀粉，和纤维素例如微晶纤维素。

贴片

本发明的盐化合物、特别是马来酸盐及其药物组合物，也可以使用贴片来给药，所述贴片被施用到被疱疹病毒感染例如感染有HSV-1和/或HSV-2的生物体例如人类的身体部位上。更具体来说，本发明的这种贴片包含皮肤粘附层、背衬层和防粘衬里，所述粘附层包含本发明的盐化合物、特别是本发明的普瑞利韦的游离碱的马来酸盐和/或溶解在低挥发性溶剂中的其他活性化合物和溶解在高挥发性溶剂中的聚合胶黏剂。本发明的盐化合物、特别是本发明的普瑞利韦的游离碱的马来酸盐，可以作为溶解在低挥发性溶剂中的抗病毒剂，以治疗和/或预防有效的量如干燥粘附层的0.1至10重量％的量并入到所述粘附层中。

“溶剂”可以根据它们的物理化学性质进行分类。其中，关键性质包括密度、粘度、介电常数、偶极矩、熔点和沸点。“溶剂”可以根据在1巴下的沸点温度宽泛地分类为低、中或高沸点：低沸点：沸程低于100℃；中沸点：沸程在100℃至150℃之间；高沸点：沸程高于150℃。低沸点溶剂是高挥发性溶剂，而高沸点溶剂是较不易蒸发的溶剂，使得它可以被定义为低挥发性溶剂。本发明的低挥发性溶剂的实例是二甲基亚砜，其可以以干燥粘附层的10至50重量％的量存在。所述胶黏聚合物选自果胶、琼脂胶、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物、任何丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素或纤维素衍生物例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或其掺混物。粘附层可以从所述胶黏聚合物在高挥发性溶剂、即具有低沸点(在40℃至100℃的范围内)和高蒸气压的溶剂中的溶液形成。然后通常在制造过程中蒸发掉所述溶剂，尽管在干燥后高达15重量％的一定量的溶剂可留在所述粘附层中。所述胶黏聚合物或胶黏聚合物掺混物可以以干燥粘附层的20至50重量％的量存在。

本发明的贴片还可以含有柠檬酸、琥珀酸、乳酸及其酯作为非聚合物结晶抑制剂，其量为例如干燥粘附层的0.5至15重量％。所述贴片还可以含有其他赋形剂例如交联剂、渗透增强剂、塑化剂、防腐剂、抗氧化剂、香料、润肤剂。所述背衬层可以是透明、半闭塞或闭塞的，可以透过氧气(例如由聚氨酯醚或酯薄膜、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯或聚烯烃薄膜构成)，且具有50至3500g/m²/天的水蒸汽传递速率(MVTR)并且厚度为20至150μm。所述背衬层应该非常柔韧且柔软，透明或着色的，并且可以是闭塞或排汗的，提供口唇疱疹的掩蔽效果。此外，它保护受损的皮肤和病毒病灶免于外部接触，从而减少患者的疼痛和进一步污染或传染的可能性，并改善再上皮化过程。通过防粘衬里保护所述粘附层免于外部环境影响，所述防粘衬里在将贴片施用到被病毒病灶关照的身体位点之前必须被移除。一旦施用所述贴片后，通过所述自粘附层，它可以保持在位长达6至24小时，将活性成分递送到皮肤中并穿过皮肤。

根据本发明，贴片通过包括下述步骤的方法来制备：将所述胶黏聚合物在高挥发性溶剂中的溶液与其他组分掺混在一起，然后将所述混合物浇注在硅酮涂层的衬里薄膜上，然后干燥并最后层压。高挥发性溶剂蒸发，将胶黏剂薄膜留在防粘衬里上，而低挥发性溶剂保留在粘附层中，防止药物结晶。根据本发明使用的聚合物是通常用于在有机或水性溶液中生产压敏性胶黏剂(PSA)或生物胶黏剂薄膜的聚合物，其浓度在所述胶黏剂混合物的组合物的20至80％、优选地20至50％的范围内，而所述高挥发性溶剂的浓度为10至50％。

根据本发明，所述粘附层或储库层的其他组分包括增稠剂、化学渗透增强剂、非聚合物结晶抑制剂、香料、表面活性剂、交联剂、缓冲剂、塑化剂、防腐剂、抗氧化剂、颜料。所选的溶剂和聚合物当然必须是相容的，并形成可以被均匀地浇注的均质溶液。低沸点溶剂、即具有不高于100℃的沸点的高挥发性溶剂，优选为水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯，更优选为水。

因此，按照本发明，可以生产一种抗疱疹贴片，其具有有效量的本发明的盐化合物、特别是本发明的马来酸盐作为可以向施用位点连续递送的有效药物。所述低挥发性溶剂通过保持活性物质溶解在基质中帮助避免结晶，并影响所述药物通过基质达到皮肤和作用位点的扩散性。必须根据所述低挥发性溶剂或溶剂掺混物的物理化学性质来选择所述基质。所述聚合物必须为最终产品提供良好的粘结性。选择所述胶黏剂掺混物的定量组成，以便获得在厚度、粘结性质、机械阻力、皮肤粘附、剥离性能和操作方面可接受的薄膜。在干燥基质中所述聚合物掺混物的范围为5至50％，最优选为20至35％，溶解在低沸点溶剂或溶剂混合物中。在必须浇注以产生所述粘附层或储库层的混合物中，溶剂的百分率在20至70％、优选地35至55％的范围内。在干燥基质中，低沸点溶剂的量必须不超过15重量％。相比知下，所述低挥发性溶剂被包含在干燥基质中，缠绕在所述聚合物中并溶解活性成分。在干燥状态下这些溶剂的量在10至50％的范围内，特别是在30至55％的范围内。

本发明的盐的制造方法

普瑞利韦的游离碱的马来酸盐

普瑞利韦游离碱的马来酸盐的合成方案。

在本发明的另一方面，提供了一种用于制造普瑞利韦游离碱的马来酸盐的方法。

所述方法包括下述步骤：

i)提供混合装置，优选为使用顶置式搅拌的混合装置，

ii)用460至490g普瑞利韦的游离碱装填所述步骤i)的混合装置，

iii)用3至5倍体积的水悬浮所述步骤ii)的普瑞利韦的游离碱，

iv)通过适合的加热装置将所述步骤iii)的悬液加热到45至55℃，

v)在40至90min的时间段内添加225至240g固体形式的马来酸，直至获得所得溶液为止，

vi)将在步骤v)获得的溶液冷却到44至52℃，

vii)将步骤vi)的溶液的等分试样用普瑞利韦游离碱的马来酸盐加晶种，

viii)在1.5至2.5小时的时间段内，将步骤vii)的所得悬液冷却到18至24℃，

ix)随后将所述步骤viii)的悬液搅拌过夜，

x)将所述步骤ix)的悬液过滤，以便获得所得滤饼，

xi)将在步骤x)获得的固体滤饼转移到混合装置，优选烧瓶中，

xii)随后在使用下述条件的同时，对步骤xi)的混合装置进行25至32小时的旋转蒸发：

a)30至40℃的环境温度，

b)15至25毫巴的压力，

以便获得恒定质量，

xiii)随后进行均化，优选随后使用研钵和研杵进行均化，

xiv)以便获得本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐。

在上述方法的优选实施方式中，所述方法包括下述步骤：

i)提供具有顶置式搅拌的混合烧瓶，

ii)用约475.4g普瑞利韦的游离碱装填所述步骤i)的混合烧瓶，

iii)用约4倍体积的水悬浮所述步骤ii)的普瑞利韦的游离碱，

iv)通过适合的加热装置将所述步骤iii)的悬液加热到约51℃，

v)在约60min的时间段内添加约2320g固体形式的马来酸，直至获得所得溶液为止，

vi)将在步骤v)获得的溶液冷却到约48℃，

viii)在约2小时的时间段内，使步骤vii)的所得悬液冷却到约21℃，

ix)随后将所述步骤viii)的悬液搅拌过夜，

x)将所述步骤ix)的悬液过滤，以便获得所得滤饼，

xii)随后在使用下述条件的同时，对步骤xi)的混合装置进行约28小时的旋转蒸发：

a)约35℃的环境温度，

b)约20毫巴的压力，

以便获得恒定质量，

xiii)随后进行均化，优选随后使用研钵和研杵进行均化，

xiv)以便获得本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐。

本发明的其他被试验盐

N-甲基-N-(4-甲基-5-氨磺酰基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺普瑞利韦的游离碱的硫酸盐

普瑞利韦的游离碱的硫酸盐的制造方法

普瑞利韦的游离碱的硫酸盐的合成方案

通用过程描述：

所有当量、体积(L/kg)和重量(kg/kg)参照起始原料普瑞利韦的游离碱的重量。在具有顶置式搅拌的2.5L磺化烧瓶中，将普瑞利韦的游离碱(1eq.，1wt.，250.0g)悬浮在水(4.0vol.)和乙醇(4.0vol.)中。将所述悬液加热到50℃。制备硫酸(96％，1.05eq.，0.256wt.)在水中的溶液(0.256vol.)，并将15％的所述溶液添加到50℃的所述悬液中。在50℃下5分钟后，所述悬液转变成更稠的悬液，并在50℃下继续搅拌150分钟。在50℃下，将剩余的硫酸在75分钟内添加到所述悬液。将所述悬液在3小时内冷却至21℃，并在21℃下搅拌13小时。将所述悬液过滤，并将滤饼用水(0.8vol.)与乙醇(0.8vol.)的混合物洗涤。在滤器上将所述滤饼脱水后，将固体转移到烧瓶中并在旋转蒸发仪上干燥(35℃，<20毫巴，6h)至恒定质量。

IPC：93.59％干质量(160℃)。

294.43g普瑞利韦游离碱的硫酸盐(94.7％得率，未进行分析校正)。

普瑞利韦游离碱的硫酸盐的表征：

通过NMR测定的乙醇含量：<100ppm(低于定量极限)。

通过Karl Fischer滴定测定的水含量：6.33％w/w(3.5％单水合物，6.7％w/w二水合物)。

通过NMR的测定：95.3％w/w单硫酸盐(通过NMR计算的单硫酸盐含量高于KarlFischer滴定)。

76.6％w/w为普瑞利韦游离碱。

硫酸盐：18.1％w/w，理论值(单水合单硫酸盐)：18.9％w/w(计算值，(不同游离碱)相比于(100％-水含量))。

19.4％w/w(从元素分析和NMR测定法计算)(普瑞利韦游离碱)。

元素分析：原子测量值(％w/w)理论值(％w/w)

C：41.7 41.7

H：4.5 4.3

N：10.8 10.8

S：17.8 18.6

O：25.4 24.7

普瑞利韦游离碱的硫酸盐的具体过程描述

将悬浮在1L乙醇和1L水中的普瑞利韦游离碱加热到50℃的温度。在1min内添加0.16eq.硫酸。在约5min后形成浓稠悬液。然后继续搅拌约2小时以获得搅拌悬液，并在50℃的温度下在75min内添加0.9eq.硫酸。将所述悬液冷却至室温并继续搅拌18小时。过滤，用0.4L乙醇/水1/1(v/v)洗涤，并随后在真空中干燥。

结果：

获得的普瑞利韦游离碱的硫酸盐粗制物：294.4g白色固体(干质量：93.6％(160℃)，<100ppm乙醇)。

硫酸盐含量：待定(待从元素分析进行计算)。

NMR：85.7％w/w，单硫酸盐计算值

TGA：6.48％失重

Karl Fischer：6.23％w/w水

纯度规模：250G

产物(％理论)：94.7(未校正)

N-甲基-N-(4-甲基-5-氨磺酰基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺普瑞利韦的游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐

普瑞利韦游离碱的乙烷-1,2-二磺酸盐的制造方法

普瑞利韦游离碱的乙烷-1,2-二磺酸盐的合成方案。

普瑞利韦游离碱的乙烷-1,2-二磺酸盐的通用过程描述

所有当量、体积(L/kg)和重量(kg/kg)参照起始原料普瑞利韦游离碱的重量。在具有顶置式搅拌的2.5L磺化烧瓶中，将普瑞利韦的游离碱(1eq.，1wt.，250.0g)悬浮在水(4.0vol.)和乙醇(4.0vol.)中。将所述悬液加热到53℃。制备乙烷-1,2-二磺酸(0.60eq.，0.312wt.)在水中的溶液(0.31vol.)，并将15％的所述溶液添加到53℃的所述悬液中。对所述悬液加晶种(0.02％w/w)并在45分钟后，经由10分钟继续添加所述酸溶液。将所述悬液在53℃下搅拌90分钟，在3小时内冷却至21℃，并在所述21℃下搅拌13小时。将所述悬液过滤，并将滤饼用水(0.8vol.)与乙醇(0.8vol.)的混合物洗涤。在滤器上将所述滤饼脱水后，将固体转移到烧瓶中并在旋转蒸发仪上干燥(35℃，<20毫巴，3小时)至恒定质量。

结果：

IPC：96.84％干质量(160℃)。

305.12g普瑞利韦游离碱的乙烷-1,2-二磺酸盐粗制物(98.7％得率，未进行分析校正)。

普瑞利韦游离碱的乙烷-1,2-二磺酸盐的表征

通过NMR测定的乙醇含量：不可检测。

通过Karl Fischer滴定测定的水含量：3.48％w/w(1.8％单水合物，3.5％w/w二水合物)。

通过NMR的测定：95.6％w/w为半磺酸盐。

77.3％w/w为游离碱。

普瑞利韦游离碱的乙烷-1,2-二磺酸盐的具体过程描述

将普瑞利韦游离碱悬浮在1L乙醇和1L水中，并加热至54℃的温度。将0.09eq.乙烷-1,2-二磺酸(11.6g)溶解在11.6g水中，并通过注射式滤器过滤。在1min内将所述乙烷-1,2-二磺酸溶液添加到游离碱悬液。添加乙烷-1,2-二磺酸的晶种。将悬液在54℃下搅拌40min。在54℃下，在1小时内将0.51eq.乙烷-1,2-二磺酸(66.4g)溶解在水中(66g，借助注射式滤器过滤)。然后在54℃下搅拌90min。将所述混合物冷却至室温并在室温下继续搅拌18小时。过滤，用乙醇/水1/1(v/v，0.4L)洗涤，并在真空中干燥。

结果：

乙烷-1,2-二磺酸盐粗制物：305.1g白色固体(干质量：96.8％(160℃)，在NMR中未见乙醇)。

乙烷-1,2-二磺酸含量：0.53eq.(NMR)

NMR：95.6％w/w，半盐计算值。

Karl Fischer：3.48％w/w水

规模(纯度)：250g

产物(％理论)：98.7(未校正)

N-甲基-N-(4-甲基-5-氨磺酰基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐

普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的制造方法

普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的合成方案。

普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的制造方法的一般描述

所有当量、体积(L/kg)和重量(kg/kg)参照起始原料普瑞利韦的游离碱的重量。在具有顶置式搅拌的2.5L磺化烧瓶中，将普瑞利韦的游离碱(1eq.，1wt.，250.0g)悬浮在水(4.0vol.)和乙醇(4.0vol.)中。将所述悬液加热到53℃。制备单水合苯磺酸(1.0eq.，0.442wt.)在水中的溶液(0.15vol.)，并将15％的所述溶液添加到50℃的所述悬液中。对所述悬液加晶种(0.02％w/w)并在30分钟后，经90分钟继续添加所述酸溶液。将所述悬液在3小时内冷却至21℃，并在21℃下搅拌14小时。将所述悬液过滤，并将滤饼用水(0.8vol.)与乙醇(0.8vol.)的混合物洗涤。在滤器上将所述滤饼脱水后，将固体转移到烧瓶并在旋转蒸发仪上干燥(35℃，<20毫巴，4h)至恒定质量。

结果：

IPC：99.63％干质量(160℃)。

322.51g普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐粗制物(92.6％得率，未进行分析校正)。

普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的表征

通过NMR测定的乙醇含量：500ppm

通过Karl Fischer滴定测定的水含量：0.17％w/w(单水合物，3.1％w/w)

通过NMR的测定：102.1％w/w，为苯磺酸盐

73.4％w/w为游离碱

普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的方法的具体描述

将普瑞利韦游离碱悬浮在1L乙醇和1L水中，并加热至52℃的温度。在1min内添加作为在水(6.3g)中的溶液的0.15eq.苯磺酸(16.4g)。添加普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的晶种，并在52℃下的温度下搅拌30min。在90min内添加作为在水(30.5g)中的溶液的0.85eq.苯磺酸(94.0g)。将该混合物冷却至室温。随后在室温下继续搅拌约18小时。过滤，用0.4L乙醇/水1/1(v/v)洗涤，并在真空中干燥。

结果：

普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐粗制物：322.5g白色固体(干质量：99.6％(160℃))

500ppm乙醇

苯磺酸含量：0.93eq.(NMR)

NMR：102.1％w/w，单硫酸盐计算值

TGA：0.15％失重

Karl Fischer：0.17％w/w水

规模(纯度)：250g

产物(％理论)：92.6(未校正)

N-甲基-N-(4-甲基-5-氨磺酰基噻唑-2-基)-2-(4-(吡啶-2-基)苯基)乙酰胺普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐

普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的制造方法

普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的合成方案。

普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的制造方法的一般描述

所有当量、体积(L/kg)和重量(kg/kg)参照起始原料普瑞利韦的游离碱的重量。在具有顶置式搅拌的2.5L磺化烧瓶中，将普瑞利韦的游离碱(1eq.，1wt.，250.0g)悬浮在水(4.0vol.)和乙醇(4.0vol.)中。将所述悬液加热到55℃。将乙磺酸(1.56eq.，0.427wt.)溶解在水(0.43vol.)中，并在50分钟内添加。将所述悬液在3小时内冷却到21℃(在38℃左右，可能形成浓稠悬液)，并在21℃下继续搅拌14小时。将所述悬液过滤，并将滤饼用水(0.8vol.)与乙醇(0.8vol.)的混合物洗涤。在滤器上将所述滤饼脱水后，将固体转移到烧瓶并在旋转蒸发仪上干燥(35℃，<20毫巴，4小时)至恒定质量。

结果：

IPC：96.31％干质量(160℃)。

314.28g普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐粗制物(98.7％得率，未进行分析校正)。

表征：

通过NMR测定的乙醇含量：220ppm

通过Karl Fischer滴定测定的水含量：3.35％w/w(单水合物，3.4％w/w)

通过NMR的测定：95.0％w/w，为马来酸盐

72.1％w/w为游离碱

普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的制造方法的具体描述

将普瑞利韦游离碱悬浮在1L乙醇和1L水中，并加热至60℃的温度。将1.56eq.乙磺酸(106.8g)溶解在水(107g)中，并在50分钟内添加到所述悬液中。将所述悬液冷却至室温并继续搅拌18小时。过滤，用0.4L乙醇/水1/1(v/v)洗涤，并在真空中干燥。

结果：

普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐粗制物：314.3g白色固体(干质量：96.3％(160℃))

200ppm乙醇(NMR)

1eq.乙磺酸(NMR)

NMR：95.0％w/w，单乙磺酸盐计算值

TGA：3.46％失重

Karl Fischer：3.35％w/w水

规模(纯度)：250g

产物(％理论)：98.7(未校正)

结论：

除了本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐之外，本发明人还令人惊讶地发现了另外4种盐，它们：

i)都是结晶的，

ii)都包含水，

iii)根据NMR数据，不存在超出技术规格的残留乙醇

iv)DSC指示所有盐的可能的形式变化，并且

v)本发明的所有鉴定的盐形式在40℃/75％相对湿度下4周都是物理化学稳定的。

在上述背景下，下面的连续编号的实施方式提供了本发明的其他具体情况：

1.一种N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐。

除了实施方式1之外，本发明还提供了所述普瑞利韦的游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐。

2.符合实施方式1的马来酸盐，其中所述马来酸盐的特征在于，当根据“Ph.Eur”或“USP”方法使用药典方法确定光稳定性时，在使用300nm至800nm范围内的波长、至少120万勒克斯小时的曝光量、以及至少200Wh/m²的曝光能量经至少29小时的曝光后，至少70％的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的残留游离碱的光稳定性。

3.符合上述实施方式任一项的马来酸盐，其中所述马来酸盐的特征还在于，当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，具有在6.6、15.9、16.2、18.1、20.5、22.5、26.1和28.6 2θ处的特征性XRPD峰。

4.符合上述实施方式任一项的马来酸盐，其中所述马来酸盐是物理化学稳定的，其特征在于，当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，起始浓度的所述马来酸盐在室温和3.5–7.0的pH下在水性溶液中储存两周后的回收率为至少85％。

5.符合上述实施方式任一项的马来酸盐，其中所述马来酸盐的特征在于，当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，在水中的溶解度为约0.48mg/mL。

6.一种药物组合物，其包含前述实施方式任一项所述的马来酸盐，其中所述药物组合物还包含至少一种可药用赋形剂。

除了实施方式6之外，同样地，为所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐提供了本文中公开的药物制剂。

7.一种光稳定的药物组合物，其可以通过将实施方式1至5任一项中定义的马来酸盐与至少一种可药用赋形剂进行配制来获得。

8.符合实施方式6或7任一项的药物组合物，其还包含选自抗炎剂、抗病毒剂、中枢和外周作用的镇痛剂、(局部)麻醉剂的另一种药物活性成分。

除了实施方式8之外，同样地，本文中公开的普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐，也可以与选自抗炎剂、抗病毒剂、中枢和外周作用的镇痛剂、(局部)麻醉剂的另一种药物活性成分合并在药物制剂中。

9.符合实施方式8的药物组合物，其中所述局部麻醉剂是利多卡因。

10.符合实施方式6至8任一项的药物组合物，其还包含选自水杨酸辛酯、二氧化钛、氧化锌、PABA、胡莫柳酯、三乙醇胺水杨酸盐、二羟苯宗、舒利苯酮、羟苯甲酮、阿伏苯宗、依莰舒(ecasmule)、美拉地酯、西诺沙酯、奥克立林的紫外辐照阻挡剂。

除了实施方式10之外，同样地，本文中公开的普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐，也可以与选自水杨酸辛酯、二氧化钛、氧化锌、PABA、胡莫柳酯、三乙醇胺水杨酸盐、二羟苯宗、舒利苯酮、羟苯甲酮、阿伏苯宗、依莰舒、美拉地酯、西诺沙酯、奥克立林的紫外辐照阻挡剂合并在药物制剂中。

11.一种局部用药物制剂，其包含实施方式1至5任一项所述的马来酸盐，并且其中所述制剂还包含用于贴片给药的制剂、霜剂、软膏、药膏、凝胶、皮肤洗剂、蜡制剂、唇膏、补养药、摩丝、泡沫、膜剂、乳液、糊剂、溶液、油和脂凝胶。

除了实施方式11之外，在本发明的另一种情况下，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也可以被包含在用于贴片给药的制剂、霜剂、软膏、药膏、凝胶、皮肤洗剂、蜡制剂、唇膏、补养药、摩丝、泡沫、膜剂、乳液、糊剂、溶液、油和脂凝胶中。

12.实施方式11所述的局部用药物制剂，其中当按照ICH指南Q1B测量时，所述马来酸盐具有约95至105％的平均回收百分率。

13.实施方式11至12任一项所述的局部用药物制剂，其中当按照ICH指南Q1B测量时，所述马来酸盐具有95至105％范围内、优选地约100％面积/面积的平均纯度。

14.实施方式6至13任一项所述的药物组合物或局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述马来酸盐以溶解形式以0.1至10％w/w的量存在。

15.实施方式6至14任一项所述的药物组合物或局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述马来酸盐以3.0至8％w/w的量存在。

16.实施方式6至15任一项所述的药物组合物或局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述马来酸盐以4至7％的量存在。

17.实施方式6至16任一项所述的药物组合物或局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述马来酸盐以5.0％w/w的量存在。

18.权利要求11至17任一项所述的局部用药物制剂，其中所述马来酸盐以1.0至10％w/w、特别是5.0％w/w的量存在，并且其中所述局部用药物制剂是软膏，并且其中所述软膏每天1至10次或每天2至10次或每天3至8次或每天3至7次或每天4至6次或每天5次给药。

19.权利要求11至18任一项所述的局部用药物制剂，其中所述马来酸盐以1.0至7.5％w/w、特别是5.0％w/w的量存在，并且其中所述局部用药物制剂是软膏，并且其中所述软膏每天1至10次或每天2至10次或每天3至8次或每天3至7次或每天4至6次或每天5次给药，并且其中所述软膏给药为期2至14天、3至10天、3至7天、4至5天或5天或4天。

20.权利要求11至19任一项所述的局部用药物制剂，其中所述马来酸盐以5.0％w/w的量存在，其中所述局部用药物制剂是软膏，并且其中所述软膏每天5次给药，并且其中所述软膏给药为期4天。

在与实施方式20接近的实施方式中，所述马来酸盐以5.0％w/w的量存在，其中所述局部用药物制剂是凝胶，并且其中所述凝胶每天5次给药，并且其中所述凝胶给药为期4天。

在与实施方式20接近的实施方式中，所述马来酸盐以5.0％w/w的量存在，其中所述局部用药物制剂是霜剂，并且其中所述霜剂每天5次给药，并且其中所述霜剂给药为期4天。

除了实施方式20之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也以5.0％w/w的量存在，其中所述局部用药物制剂是软膏、凝胶或霜剂，并且其中所述软膏、凝胶或霜剂每天5次给药，并且其中所述软膏、凝胶或霜剂给药为期4天。

21.权利要求11至20任一项所述的局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述马来酸盐以在施用到接受所述组合物的局部治疗方法的个体至少1小时后在表皮和真皮中足以达到至少≥10nM的浓度的量存在。

22.权利要求11至21任一项所述的局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述局部用药物制剂具有3.5至7.0、特别是4.0至5.0的表观pH。

23.权利要求11至22任一项所述的局部用药物制剂，其中当根据“Ph.Eur”和/或“USP”方法使用药典方法确定时，所述马来酸盐具有在室温和3.5至7.0、特别是4.0至5.0的表观pH下储存2周后至少85％的物理化学稳定性。

24.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用作药物。

除了实施方式24之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也可以被提供用作药物。

25.符合权利要求1至5任一项的马来酸盐，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法中。

除了实施方式25之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法中。

26.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法中，其中所述疱疹病毒选自单纯性疱疹病毒目。

除了实施方式26之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法中，其中所述疱疹病毒选自单纯性疱疹病毒目。

27.按照实施方式25至26任一项使用的马来酸盐，其中所述单纯性疱疹病毒选自单纯性疱疹病毒1和单纯性疱疹病毒2。

除了实施方式27之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法中，其中所述疱疹病毒选自单纯性疱疹病毒目。

28.一种治疗或抑制单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的发生或抑制单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的传播的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的实施方式1至5所述的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]的游离碱的马来酸盐。

除了实施方式28之外，提供了一种治疗或抑制单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的发生或抑制单纯性疱疹病毒亚型1或2感染的传播的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的选自本文中所公开的普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐的盐。

29.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于用以治疗需要的对象的口服药物制剂中。

除了实施方式29之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于用以治疗需要的对象的口服药物制剂中。

30.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于用以在需要的对象中治疗和/或预防疱疹病毒感染、特别是单纯性疱疹病毒感染的口服药物制剂中。

除了实施方式30之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于用以在需要的对象中治疗和/或预防疱疹病毒感染、特别是单纯性疱疹病毒感染的口服药物制剂中。

31.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于用以治疗需要的对象的局部用药物制剂中。

除了实施方式31之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于用以治疗需要的对象的局部用药物制剂中。

32.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于局部给药到需要的对象，其中所述局部给药包括施用到皮肤和粘膜表面，例如面部施用、施用到口、生殖器和眼。

除了实施方式32之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于局部给药到需要的对象，其中所述局部给药包括施用到皮肤和粘膜表面，例如面部施用、施用到口、生殖器和眼。

33.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于系统性给药到需要的对象。

除了实施方式33之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于系统性给药到需要的对象。

34.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于治疗和/或预防复发唇疱疹的方法中。

除了实施方式34之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于治疗和/或预防复发唇疱疹的方法中。

35.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于治疗和/或预防复发唇疱疹的方法中，所述唇疱疹选自：显示出唇疱疹的前驱期征兆的患者、具有红斑的患者、显示出唇丘疹的患者、具有唇水泡的患者、具有唇溃疡和/或软痂的患者、具有唇硬痂的患者、具有残留唇红斑的患者。

除了实施方式35之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于治疗和/或预防复发唇疱疹的方法中，所述唇疱疹选自：显示出唇疱疹的前驱期征兆的患者、具有红斑的患者、显示出唇丘疹的患者、具有唇水泡的患者、具有唇溃疡和/或软痂的患者、具有唇硬痂的患者、具有残留唇红斑的患者。

36.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于治疗和/或预防生殖器疱疹的方法中。

37.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于疱疹性角膜炎的治疗和/或预防。

38.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于疱疹性脑膜炎和/或脑炎的治疗和/或预防。

39.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于在新生儿中治疗和/或预防疱疹病毒感染。

40.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其用于在具有免疫能力和/或免疫受损的个体中治疗和/或预防疱疹病毒感染。

同样地，除了实施方式36至40的主题内容之外，也适用于所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐。

41.符合实施方式1至5任一项的马来酸盐，其中所述免疫受损的个体选自：器官移植的受体、具有由另一种病毒或细菌造成的感染、特别是HIV和/或另一种疱疹病毒感染的个体和被对至少一种抗病毒活性药剂有抗性的单纯性疱疹病毒感染的个体。

42.一种治疗和/或预防疱疹病毒感染的方法，所述方法包括向需要的对象给药实施方式1至5任一项的马来酸盐。

除了实施方式42之外，所述普瑞利韦游离碱的硫酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、苯磺酸盐和乙磺酸盐也被提供用于上面提到的用途和治疗方法。

43.一种用于制造实施方式1至5所述的N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐的方法，所述方法包括下述步骤：

i)提供混合装置，优选具有顶置式搅拌的混合装置，

ii)用460g至490g普瑞利韦游离碱装填所述步骤i)的混合装置，iii)用3至5倍体积的水悬浮所述步骤ii)的普瑞利韦游离碱，

iv)通过适合的加热装置将所述步骤iii)的悬液加热到45℃至55℃，

v)在40min至90min的时间段内添加225g至240g固体形式的马来酸，直至获得所得溶液为止，

vi)将在步骤v)获得的溶液冷却到44℃至52℃，

viii)在1.5至2.5小时的时间段内，将步骤vii)的所得悬液冷却到18℃至24℃，

ix)随后将所述步骤viii)的悬液搅拌过夜，

x)将所述步骤ix)的悬液过滤，以便获得所得滤饼，

xii)随后在使用下述条件的同时，对步骤xi)的混合装置进行25小时至32小时的旋转蒸发：

a)30℃至40℃的环境温度，

b)15至25毫巴的压力，

以便获得恒定质量，

xiii)随后进行均化，优选随后使用研钵和研杵进行均化，

xiv)以便获得本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐。

44.实施方式43的方法，其包括下述步骤：

i)提供具有顶置式搅拌的混合烧瓶，

ii)用约475.4g普瑞利韦游离碱装填所述步骤i)的混合烧瓶，

iii)用约4倍体积的水悬浮所述步骤ii)的普瑞利韦游离碱，

iv)通过适合的加热装置将所述步骤iii)的悬液加热到约51℃，

vi)将在步骤v)获得的溶液冷却到约48℃，

viii)在约2小时的时间段内，将步骤vii)的所得悬液冷却到约21℃，

ix)随后将所述步骤viii)的悬液搅拌过夜，

x)将所述步骤ix)的悬液过滤，以便获得所得滤饼，

a)约35℃的环境温度，

b)约20毫巴的压力，

以便获得恒定质量，

xiii)随后进行均化，优选随后使用研钵和研杵进行均化，

xiv)以便获得本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐。

附图说明

图1：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的代表性特征性质。

图2：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的Ortep图。普瑞利韦游离碱的马来酸盐的晶体结构(代码：P071-02-ACE-11-01-SCXRD-01)。示出了电子密度设定在50％概率水平下的热椭圆体。

图3：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的¹H NMR光谱。

图4：普瑞利韦游离碱的马来酸盐(中间图，100.0％a/a)以及相应的母液(上图，75.64％a/a)和空白(下图)的HPLC叠加图。

图5：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的DSC。熔化吸热峰在177℃。

图6：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的TGA，在高达150℃下失重0.74％w/w。接下来的步骤指示熔体中马来酸的分解。

图7：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的XRPD，其显示出结晶形式。

图8：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的XRPD数据。

图9：本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的XRPD，其显示出结晶形式。

图10：图10的表显示了在图11中进一步描述的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的PXRD图案的峰列表。所述马来酸盐的特征峰已在其中被突出显示。

图11：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的粉末X-射线衍射图案的特征峰(代码：P071-02-PXRD-01)。每个相的所述特征峰已用箭头标记。

图12：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的¹H-NMR光谱。

图13：图12的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的¹H-NMR光谱的峰列表。注释：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；m＝多重峰。

图14：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的¹³C-NMR光谱。

图15：图14的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的¹³C-NMR光谱的峰列表(质子去耦合)。注释：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；m＝多重峰。

图16：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的FT-IR光谱。

图17：图16的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的FT-IR光谱的峰列表。注释：s＝尖峰；b＝宽峰；st＝强峰；me＝中等峰；we＝弱峰。

图18：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的UV-Vis光谱。

图19：图18的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的UV-Vis光谱的峰列表。

图20：普瑞利韦游离碱的马来酸盐的MS光谱。

图21：图20的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的MS光谱中的相关峰。

图22：本发明的普瑞利韦游离碱的硫酸盐的¹H NMR光谱。

图23：本发明的普瑞利韦游离碱的硫酸盐(中间图，100.0％a/a)；以及相应的母液(上图，73.83％a/a)和空白(下图)的HPLC叠加图。

图24：本发明的普瑞利韦游离碱的硫酸盐的DSC。没有观察到清晰的熔点，但观察到由于水的释放造成的大量吸热(97℃开始)。

图25：本发明的普瑞利韦游离碱的硫酸盐的TGA，失重为6.3％w/w。

图26：本发明的普瑞利韦游离碱的硫酸盐的XRPD。

图27：本发明的普瑞利韦游离碱的硫酸盐的XRPD数据。

图28：本发明的普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐的¹H NMR光谱。

图29：本发明的普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐(中间图，100.0％a/a)，以及相应的母液(上图，82.54％a/a)和空白(下图)的HPLC叠加图。

图30：本发明的普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐的DSC。可以观察到，由水的释放造成的大量吸热(100℃开始)以及形式转化(180℃)和熔化吸热(250℃)。

图31：本发明的普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐的TGA，失重为3.4％w/w。

图32：本发明的普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐的XRPD显示出结晶形式。

图33：本发明的普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐的XRPD数据。

图34：本发明的普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的¹H NMR光谱。

图35：本发明的普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐(中间图，99.64％a/a)，以及相应的母液(上图，83.88％a/a)和空白(下图)的HPLC叠加图。

图36：本发明的普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的TGA，失重为0.15％w/w。

图37：本发明的普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的XRPD显示出结晶形式。

图38：本发明的普瑞利韦游离碱的苯磺酸盐的XRPD数据。

图39：本发明的普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的¹H NMR光谱。

图40：本发明的普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐(中间图，100.0％a/a)，以及相应的母液(上图，63.06％a/a)和空白(下图)的HPLC叠加图。

图41：符合本发明的普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的DSC。水释放/形式转变吸热峰在150℃左右，熔化吸热峰在223℃。

图42：本发明的普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的TGA，在高达200℃下失重为3.5％w/w。

图43：本发明的普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的XRPD显示出结晶形式。

图44：本发明的普瑞利韦游离碱的乙磺酸盐的XRPD数据。

图45：试验品的辐照过的溶液和暗对照的峰面积％：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图46：试验品的辐照过的溶液和暗对照的峰面积％：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图47：试验品关于FaSSGF、FaSSIF和FeSSIF的溶解度质的比较：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图48：试验品在水中的溶解度比较：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图49：试验品在不同药物赋形剂中的溶解度比较：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图50：当在环境温度下储存2周时，试验品在不同药物赋形剂中的稳定性比较：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图51：当在50℃下储存2周时，试验品在不同药物赋形剂中的稳定性比较：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图52：试验品的辐照过的溶液和暗对照的峰面积％：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

图53：试验品的辐照过的溶液和暗对照的峰面积％：普瑞利韦的游离碱，其甲磺酸盐，其磺酸盐，其马来酸盐，其乙磺酸盐，其单苯磺酸盐，半乙烷-1,2,-二磺酸盐。

下面的实施例被包含以演示本发明的优选实施方式。本领域技术人员应该认识到，在后面的实施例中公开的技术代表了由本发明人发现的在本发明的实践中良好起作用的技术，并且因此可以被当作构成了本发明实践的优选方式。

根据本说明书，本发明的各种不同方面的其他修改和可选实施方式对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，本说明书应该被解释为仅仅是说明性的，并用于教导本领域技术人员执行本发明的通用方式的目的。应该理解，本文中示出并描述的本发明的方式被当作实施方式的实例。可以用各种元件和材料代替本文中示出和描述的元件和材料，部分和过程可以被颠倒，并且本发明的某些特点可以独立地使用，对于本领域技术人员来说，在具有本发明的描述的益处之后，这些都是显而易见的。

具体实施方式

实施例

使用的通用分析方法：

通过DSC测定熔点

原理：带有功率补偿的差示扫描量热术。

设备：DSC系统(DSC 822e–Mettler Toledo)/微量分析天平。

程序：将准确称量的量的试样(通常为1–5mg)置于干净且干燥的铝坩埚中，并用带有孔的铝盖封闭。第二个坩埚是参比坩埚。

条件：起始温度：20℃

加热速率：10℃/min.

最终温度：300℃

气氛：N₂(流速20mL/min)

TGA挥发性组分

原理：热重测量法.

设备：TGA 851e装置，其包含烤箱、烤箱温度传感器和试样温度传感器/氧化铝盘/微量分析天平。

程序：使用空的氧化铝盘收集背景曲线。随后将准确称量的量的试样(通常为10mg)置于清洁且干燥的盘中。

测量如分析指南中所述来进行。

条件：起始温度：25℃

加热速率：5℃/min.

最终温度：300℃

气氛：N₂(流速50mL/min)

¹H NMR

设备：Bruker AVANCE 400MHz

溶剂：DMSO-D6或CDCl₃

内标：四甲基硅烷(TMS)或溶剂峰

解耦：反转门控解耦

测定法：测定法使用用于ACD/Spec Manager 9的宏，通过化合物与内标(通常为氢醌二甲基醚)的积分面积的比较来确定。

带有加热台的光学显微术

设备：带有Di-Li 5MP相机和捕获与测量软件的Olympus BX41；带有FP 82加热台的Hotstage Mettler Toledo FP90。

方法：使用刷子在载物架上制备试样。使用非偏振光或偏振光且使用两种偏振滤光片在40、100、200或400x放大倍数下进行观察。通过软件获取照片并作为JPEG输出，刻度仅仅是近似的并且未加以验证。

X-射线粉末衍射

设备：Rigaku Corporation的MiniFlex，使用硅质低背景试样架(直径24mm，凹坑0.2mm)。

管：Cu，15kV

方法：

角度：至/>

采样宽度：0.02[2θ]

测量时间：75分钟。

制备：当分离到足够量时，将试样用研钵和研杵研磨；这产生更一致的结果、不太优选的取向和大粒径材料的更好处理。将固体置于用油脂制备的试样架上并用玻璃盘压平。

HPLC

为了进行纯度估算和在溶液中的溶解度的确定，使用通用的内部方法。

柱：Phenomenex Luna 3μm C18(50X4.6 mm)

检测：DAD检测器，在254nm处记录

稀释剂：0.5mg/mL，在ACN/H₂O 1:1+1％ TFA中

洗脱剂

A＝“H₂O+0.05％ CF₃COOH”

B＝“CH₃CN+0.05％ CF3COOH”

方法：

进样量：5μL

流速：1.0mL/min

最少洗脱剂

实施例I-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐的鉴别

通过单晶XRD(SCXRD)的结构确认

对本发明的马来酸盐的浓溶液进行各种不同的结晶实验，其包括各种不同的技术例如通过冷却、蒸发、蒸气扩散或从熔体结晶。

I.1普瑞利韦游离碱的马来酸盐的粉末X-射线衍射图案

使用的设备和方法

试样制备：为了获取获得的马来酸盐固体的粉末衍射图案，在标准试样架中使用两张聚乙酸酯箔片制备约20mg试样。

数据收集：在Bruker D8 Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统上，使用CuKα1辐照以透射几何形式来获取粉末衍射图案。这个系统装备有/>-1单光子计数PSD、锗单色仪、90位自动换样试样台、固定发散狭缝和径向索勒(soller)。

使用的程序：使用DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1收集数据并使用EVAV.12.0和Microsoft Excel^TM进行评估。以20分钟扫描于2θ从4°至40°的范围内(步长大小：0.016°)测量所述试样。参见图7-11。通过例如图10至11的特征峰，本领域技术人员可以证实所述马来酸盐是纯的结晶固体。

本文中提到的普瑞利韦游离碱的马来酸盐的物理性质研究按照欧洲药典(Ph.Eur.)和/或美国药典公约(USP)，使用药典方法来进行。

尽管所有实验都通过结晶提供固体，但大多数是粉末或最多是非常小的单晶体(组织成簇)，不适合于SCXRD分析。通过在丙酮中冷却结晶来获得适合的小晶体并被用于SCXRD确定，而可以在通过蒸气扩散各种不同周后获得更大的晶体(甲乙酮/乙酸乙酯、甲乙酮/二乙醚和丙酮/二乙醚，不用于SCXRD确定)。

用于结构确定的数据在低温下收集(100K)。不对称单元含有一分子阳离子有机化合物和一分子马来酸根阴离子。所述结构毫无疑问是与马来酸形成的盐。

在本发明的马来酸盐分子中，羧基之一对氧原子显示出明显不同的键长(和/>)，从而指示了具有较长键的氧原子发生质子化。实验残留电子密度确认了氢原子的存在，因为氢原子可以被清楚地定位在预期位置处。另一方面，所述马来酸盐的第二个羧基对氧原子显示出相同的键长(/>和/>)，然而并无氢原子的电子密度可被定位在预期距离处。所述相同的键长和丢失的电子密度两者确认了羧基的存在。在所述有机分子中，可以从位于靠近吡啶环的氮原子的预期位置处的残留电子密度清楚地鉴别出氢原子，从而确认了所述分子的阳离子形式。

本发明的马来酸盐在两个羧基之间形成分子内氢键，这可能使结构和阴离子形式稳定。此外，羧酸与吡啶环的氢形成氢键。在晶体堆积中可以观察到，本发明的马来酸盐与所述有机分子形成了若干个额外的弱相互作用，这应该额外地使所述结构稳定。所述结构具有出色的品质(R1：3.81％)。所有相关氢原子都通过实验从残留电子密度定位。

来自单晶体数据的模拟PXRD图案极其类似于本发明的马来酸盐在第一阶段中的实验PXRD图案(参见图7-11)，从而证实了本体和所测量到的单晶体对应于相同的结晶相。

在各种不同溶剂中进行了本发明的马来酸盐的一系列结晶实验。单一冷却结晶实验和三次蒸气扩散实验提供了适合于SCXRD的晶体。

表1：在单晶XRD实验中使用的溶剂列表

本发明的马来酸盐的晶体结构被解析，从而证实了所述分子是盐。从单晶体测量计算的PXRD图案对应于本发明的马来酸盐第一阶段标准品的图案。

I.2N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的马来酸盐与游离碱和甲磺酸盐相比的优点

本发明的不同的盐，即：

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的硫酸盐、乙磺酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、游离碱和甲磺酸盐，已被成功地规模放大，并随后更详细地研究它们的溶解度和稳定性性质。

I.3普瑞利韦游离碱的马来酸盐在水和相关调配媒剂(用于口服途径给药)中的溶解度性质

试验的媒剂	溶解度(mg/mL)
		水	0.48
30％Capitsol	24.5
		30％HPBCD	24.1
丙二醇	5.23
		乙醇	0.439
PEG400	32.2

I.4在不同药物赋形剂中的溶解度确定

研究目的是确定普瑞利韦的游离碱、其甲磺酸盐、其硫酸盐、其单乙磺酸盐、其马来酸盐、其单苯磺酸盐和其半乙烷-1,2-二磺酸盐在环境温度下，在30％30％羟丙基-β-环糊精(HP-βCD)、乙醇、丙二醇(PG)和聚乙二醇(PEG 400)中的溶解度。二甲基亚砜(DMSO)充当对照溶剂。

材料

试验品

参比物品：普瑞利韦游离碱

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：微粉化BX01AWL

试验品：

普瑞利韦游离碱的甲磺酸盐

普瑞利韦游离碱的磺酸盐

普瑞利韦游离碱的单乙磺酸盐

普瑞利韦游离碱的马来酸盐

普瑞利韦游离碱的单苯磺酸盐

普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐

方法

试样制备

通过将试验品称重在玻璃小瓶中并添加适合的溶剂来制备悬液。将所述悬液短时间涡旋振荡，并顶置式振摇22小时。将等分试样(500μL)转移到具有聚偏氟乙烯膜的过滤装置，并通过离心分离固体物质。将滤液在乙腈/甲醇/水/乙酸(25+25+50+0.5,v+v+v+v)中稀释(1:100)。

所有盐的对照溶液在DMSO中以20mg/mL的浓度制备并如上所述进行处理。通过测量过饱和溶液的经稀释滤液的浓度来确定溶解度。

校准和QC试样

制备覆盖20.0–1001μg/L的范围的校准试样。以三种不同浓度值(50.0、300、801μg/mL)制备QC，用于批次内对照。

层析和检测

在Phenomenex Luna C18(2)，5μm柱(150x 2mm)上，使用1％乙酸和含有1％乙酸的乙腈/甲醇(1+1，v+v)，通过梯度洗脱来进行层析分离。对于检测来说，使用二极管阵列检测器。在300nm波长处记录吸收值。详细方法说明记载于原始数据文件夹中。

数据评估

所有计算使用Microsoft Excel 2010进行。平均数据作为算术平均值给出。

结果：

将普瑞利韦的游离碱、其甲磺酸盐、其磺酸盐、其单乙磺酸盐、其马来酸盐、其单苯磺酸盐及其半乙烷-1,2-二磺酸盐在环境温度下溶解在HP-β-环糊精(HP-βCD)、乙醇、丙二醇(PG)和聚乙二醇(PEG 400)中。二甲基亚砜(DMSO)充当对照溶剂。

对于所有供试验的盐来说，在30％和30％β-环糊精溶液中发现最高的溶解度。在/>中，在所使用的试验条件下，最高可溶浓度在18.5mg/mL至37.6mg/mL的范围内。在β-环糊精中发现相近的浓度，在21.0mg/mL至37.7mg/mL的范围内。普瑞利韦的游离碱在/>和β-环糊精中分别显示1.79mg/mL和1.91mg/mL的明显较低的溶解度值。

游离碱与所有盐类似，在乙醇中观察到最低浓度，范围为0.197mg/mL至0.485mg/mL。在PG和PEG中测定到更高的溶解度变化性。硫酸盐在PG中显示出12.5mg/mL的最高浓度，然后是甲磺酸盐为11.6mg/mL，单乙磺酸盐和马来酸盐在5mg/mL至6mg/mL之间。对半乙烷-1,2-二磺酸盐测定到最低溶解度，为0.769mg/mL。在PEG中，普瑞利韦游离碱显示出89.6mg/mL的最高浓度。马来酸盐在PEG中的溶解度被发现为32.2mg/mL。所有其他的盐显示出≤15.2mg/mL的值。从DMSO溶液的回收率在93.0mg/mL至109％的范围内，证实了所述测定法的适合性。

对于所有供试验的盐来说，在30％和30％β-环糊精溶液中发现最高的溶解度。在/>中，在所使用的试验条件下，最高可溶浓度在18.5mg/mL至37.6mg/mL的范围内。在β-环糊精中发现相近的浓度，在21.0mg/mL至37.7mg/mL的范围内。普瑞利韦游离碱在/>和β-环糊精中分别显示1.79mg/mL和1.91mg/mL的明显较低的溶解度。

游离碱与所有盐类似，在乙醇中观察到最低浓度，范围为0.197mg/mL至0.485mg/mL。在PG和PEG中测定到更高的溶解度变化性。硫酸盐在PG中显示出12.5mg/mL的最高浓度，然后是甲磺酸盐为11.6mg/mL，单乙磺酸盐和马来酸盐在5至6mg/mL之间。对半乙烷-1,2-二磺酸盐测定到最低溶解度，为0.769mg/mL。在PEG中，普瑞利韦的游离碱显示出89.6mg/mL的最高浓度。马来酸盐在PEG中的溶解度被发现为32.2mg/mL。所有其他的盐显示出≤15.2mg/mL的值。

详细情况参见图48至49。

I.5在模拟胃液和肠液中的溶解度(n＝3，除非另有提及)：

本研究的目的是确定所述单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐在禁食状态的模拟胃液(FaSSGF)、进食状态的模拟肠液(FeSSIF)和禁食状态的模拟肠液(FaSSIF)中的相对溶解度。

另外确定普瑞利韦游离碱及其甲磺酸盐的相对溶解度并用作参比。

材料

试验品

试验品：单乙磺酸盐

单乙磺酸盐MW：530.6g/mol

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV4

试验品：马来酸盐

马来酸盐MW：939.1g/mol

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV3

试验品：单苯磺酸盐

单苯磺酸盐MW：578.7g/mol

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV2

试验品：半乙烷-1,2-二磺酸盐

半乙烷-1,2-二磺酸盐MW：1013.2g/mol

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：Carbogen-NE-023931-Z-0-2-VV1

参比试样：普瑞利韦游离碱

普瑞利韦游离碱形式MW：402.5g/mol

纯度：未测定

批号：微粉化BHC-BXO1AWL

参比试样：甲磺酸盐

甲磺酸盐MW：516.2g/mol

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99.8％

批号：微粉化BHC-BXR3NC1

基质

禁食状态模拟胃液(FaSSGF)

将SIF原始粉剂添加到氯化钠溶液(34.2mM，pH 1.6)，给出0.06g/L的终浓度。

禁食模拟肠液(FaSSIF)

制备由10.5mM氢氧化钠(MW 40)、28.7mM磷酸二氢钠(MW119.98)和106mM氯化钠(MW 58.44)构成的缓冲液。通过添加1N盐酸将pH调整到6.5。添加SIF原始粉剂，给出2.24g/L的终浓度。

进食模拟肠液(FeSSIF)

制备由101mM氢氧化钠(MW 40)、144mM冰乙酸(MW 60.05)和203mM氯化钠(MW58.44)构成的缓冲液。通过添加1N盐酸将pH调整到5。添加SIF原始粉剂，给出11.2g/L的终浓度。

方法

一式三份以3个单独的初始重量来制备所有试样。

试样制备

通过称量约12mg试验品并添加600μL FaSSGF、FaSSIF或FeSSIF(终浓度为20mg/mL)，制备单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、甲磺酸盐或普瑞利韦游离碱的悬液的三份平行样。将所述悬液在37℃下温浴。将等分试样(100μL)转移到离心装置(聚偏二氟乙烯膜，0.2μm)中，用于在0、0.5、1和2小时后除去固体物质(在约15000x g和37℃下10分钟)。将FaSSGF滤液在乙腈中稀释到最终稀释度为1:1000。将FaSSIF滤液在乙腈中稀释到最终稀释度为1:50并将FeSSIF滤液稀释到最终稀释度为1:100。

校准和QC试样

普瑞利韦游离碱的甲磺酸盐的校准和质量控制溶液在乙腈/DMSO 4+1(v+v)中制备。将10μL校准或质量控制溶液添加到含有内标(即普瑞利韦游离碱的稳定同位素在甲醇/水(1+1，v+v)+1％乙酸中，1000μg/L)的甲醇/水(1+1，v+v)。校准试样被制备在10至1000μg/L的范围内。质量控制试样以三种不同浓度水平(25、300和800μg/L)制备，作为批次内对照。

层析和检测

层析分离在Phenomenex Luna PFP(2)，3μm柱(100x 2mm)上，使用1％乙酸和含有1％乙酸的乙腈/甲醇(1/1，v/v)作为流动相，通过梯度洗脱来进行。对于检测来说，使用以正多重反应监测模式(MRM转变403.6→196.3)运行的三级质谱仪(3200QTrap)。

分析所述试样的普瑞利韦游离碱的含量。所述游离碱在介质中的稳定性不被考虑在内，因为所述模拟液的pH不因少量试样的添加而显著改变，因此预期碱的水解速率没有差异。由于并未测定水解产物，因此仅仅将相对溶解度用于结果的进一步评估。

结果和讨论

在37℃下温浴2小时期间，确定了所述单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐、半乙烷-1,2-二磺酸盐、普瑞利韦的游离碱及其甲磺酸盐在FaSSGF、FaSSIF和FeSSIF中的相对溶解度度。在所有试验品中所述单乙磺酸盐在所调查的介质FaSSGF、FaSSIF和FeSSIF中显示出最高的相对溶解度。发现半乙烷-1,2-二磺酸盐在FaSSGF中的溶解度高于马来酸盐和单苯磺酸盐的溶解度。在FaSSIF和FeSSIF中，马来酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐显示出基本上相近的浓度。在FaSSGF和FaSSIF中随时间的异常浓度降低可能部分地归因于在若干种实验设置下已经观察到的游离碱的水解。由于并未测定水解产物，因此应该仅仅将相对溶解度用于结果的进一步评估。发现参比试样普瑞利韦游离碱及其甲磺酸盐的溶解度正如预期并且与先前调查充分吻合。概述的结果描绘在图47中。

根据图47中显示的数据，在FeSSIF条件下，所试验的盐表现出超过N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的显著优点，其中它们的溶解度明显高于所述游离碱的溶解度。

相比之下，在FaSSIF条件下，试验的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的盐仅仅在短时间段内即在30min内在溶解度性能提高方面表现出超过所述游离碱的优点。

也确定了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的盐与其游离碱相比在水中和不同药物赋形剂存在下的溶解度。

所述游离碱在水中显示出最低溶解度，为0.00130mg/mL。所述硫酸盐、单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐显示出相近的溶解度，范围为0.175至0.606mg/mL。相应的pH范围为3.03至3.69。对甲磺酸盐测定到最高的溶解度，发现其在水中溶解高达1.20mg/mL，并且pH为2.8。这些结果表明pH对溶解度具有极大影响。具有较高酸性的平衡离子导致更低的pH和更高的溶解度。对此而言，结果参见图47。

也已试验了所述游离碱、甲磺酸盐、硫酸盐、乙磺酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐在环境温度下，在羟丙基-β-环糊精(在后文中简写为HP-βCD)、乙醇、丙二醇(在后文中简写为PG)和聚乙二醇400(在后文中简写为PEG 400)中的溶解度性质。二甲基亚砜(在后文中简写为DMSO)充当对照溶剂。

令人惊讶的是，本发明人发现所试验的盐在水性环糊精溶液(当所述环糊精溶液包含30％和30％羟丙基-β-环糊精(HP-βCD)时)中表现出明显更高(即高超过10倍)的溶解度。/>

对于所有试验的盐来说，在30％和30％ HP-βCD溶液中发现最高的溶解度。在/>中，在使用的试验条件下的最大可溶浓度在18.5至37.6mg/mL的范围内。在HP-βCD中发现相近的浓度，在21.0mg/mL至37.7mg/mL的范围内。所述游离碱在/>和HP-βCD中分别显示1.79mg/mL和1.91mg/mL的明显较低的溶解度。

游离碱与所有盐类似，在乙醇中观察到最低浓度，范围为0.197mg/mL至0.485mg/mL。

在PG和PEG中测定到溶解度方面更高的变化度。

所述硫酸盐在PG中显示出12.5mg/mL的最高浓度，然后是甲磺酸盐为11.6mg/mL，单乙磺酸盐和马来酸盐在5mg/mL至6mg/mL之间。对半乙烷-1,2-二磺酸盐测定到最低溶解度，为0.769mg/mL。在PEG 400中，游离碱显示出89.6mg/mL的最高浓度。马来酸盐在PEG中的溶解度被发现为32.2mg/mL。所有其他的盐显示出≤15.2mg/mL的值。

从DMSO溶液的回收率在93.0％至109％的范围内，证实了所述测定法的适合性。

对于详细结果，参见图47。

实施例II-稳定性确定

研究目的是为了确定普瑞利韦游离碱及其甲磺酸盐、硫酸盐、单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐在环境温度下和在50℃下，在30％30％羟丙基-β-环糊精(HP-βCD)、乙醇、丙二醇(PG)和聚乙二醇(PEG 400)中，在横跨两周的时间段内的稳定性。此外，测定了普瑞利韦的游离碱及其上面提到的盐在水中的溶解度，并测量了得到的pH。

材料

试验品

参比试样：普瑞利韦的游离碱

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：微粉化BX01AWL

试验品：

普瑞利韦游离碱的甲磺酸盐

普瑞利韦游离碱的磺酸盐

普瑞利韦游离碱的单乙磺酸盐

普瑞利韦游离碱的马来酸盐

普瑞利韦游离碱的单苯磺酸盐

普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐

方法

试样制备

通过将试验品称量在玻璃小瓶中并添加适合的溶剂来制备悬液。将所述悬液短时间涡旋振荡混合，并顶置式振摇22小时。将等分试样(500μL)转移到具有聚偏氟乙烯膜的过滤装置，并通过离心分离固体物质。将滤液在乙腈/甲醇/水/乙酸(25+25+50+0.5,v+v+v+v)中稀释(1:50至1:500)。稳定性和溶解度通过过饱和溶液的稀滤液的浓度测量来确定。

校准和QC试样

制备覆盖20.0–1001μg/L的范围的校准试样。以三种不同浓度水平(50.0、300、801μg/mL)制备QC，用于批次内对照。

层析和检测

层析分离在Phenomenex Luna C18(2)，5μm柱(150x 2mm)上，使用1％乙酸和含有1％乙酸的乙腈/甲醇(1+1，v+v)，通过梯度洗脱来进行。对于检测来说，使用二极管阵列检测器。在300nm波长处记录吸收值。

数据评估

所有计算使用Microsoft Excel 2010进行。平均数据作为算术平均值给出。计算与测量到的起始浓度(t0)相比的回收率。

II.1N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱和不同盐在药物赋形剂中的短期稳定性：

当在避光条件下在环境温度下储存两周时，N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的所有调查的盐类和游离碱在30％30％ HP-βCD、乙醇、丙二醇和聚乙二醇中显示出两周的稳定性。在两周后，只有游离碱在乙醇、PEG和丙二醇中显示出略微减少。

令人惊讶的是，在环境温度下两周后，所有试验的盐类在所有药物赋形剂中均显示出足够的溶解度；参见图50。

在50℃下储存后，所述游离碱在含有30％和30％ HP-βCD的水性溶剂中显示出稳定性，与测量的起始浓度相比的回收率分别为103％和88.9％。在聚乙二醇中观察到轻微降解，回收率为78.3％。在乙醇和丙二醇中注意到更显著的不稳定性，其中在50℃下两周后回收21.3％和0％。在50℃下储存后，发现所述甲磺酸盐、硫酸盐、单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐在30％/>30％ HP-βCD、乙醇和丙二醇中稳定，在两周后与测量的起始浓度相比的回收率≥85％。

在聚乙二醇中在50℃下储存两周后，所述乙磺酸盐、苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐显示出降解。经测定，乙磺酸盐、苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐的回收率分别为80.1％、74.7％和75.4％。在聚乙二醇中在50℃下储存两周后，所述甲磺酸盐、硫酸盐和苯磺酸盐显示出稳定性。

令人惊讶的是，上面提到的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的试验盐类、包括马来酸盐，即使在50℃的加速条件下储存两周后，也在药物赋形剂中表现出提高的稳定性；进一步的详情参见图51。

实施例III-N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱和试验盐类的光稳定性

研究目标是确定本发明的普瑞利韦游离碱与其盐即甲磺酸盐、硫酸盐、单乙磺酸盐、马来酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐相比，在暴露于2000Wh/m²(在>310nm的波长下约29小时)后的光稳定性。

所述化合物作为固体暴露，并以0.3mg/mL的靶浓度溶解在0.1M盐酸/乙腈(75+25，v+v)中。制备相应的暗对照试样并将其置于辐照室中防UV光的小瓶中，以保持环境条件等同。此外，将未处理的固体溶解并作为参比试样进行分析。

制备所有试样并在A&M Labor für Analytik und MetabolismusforschungService GmbH(A&M 15-034)下辐照。在处理后，将试样深冻储存，直至运输到AiCuris进行分析为止。

III.1-材料

参比和试验品

参比试样：普瑞利韦的游离碱

游离形式MW：402.5g/mol

纯度：99％

批号：微粉化BX01AWL

试验品批号

普瑞利韦的游离碱(批号BXR2KVE)

普瑞利韦游离碱的甲磺酸盐(批号Car-NE-023932-Batch-05-2010)

普瑞利韦游离碱的磺酸盐(批号Carbogen-NE-021681-A-1-3粗制物1#1)

普瑞利韦游离碱的单乙磺酸盐(批号Carbogen-NE-026323-A-1-1粗制物1#1)

普瑞利韦游离碱的马来酸盐(批号Carbogen-NE-026322-A-1-1粗制物1#1)

普瑞利韦游离碱的单苯磺酸盐(批号Carbogen-NE-026321-A-1-1粗制物1#1)

普瑞利韦游离碱的半乙烷-1,2-二磺酸盐(批号Carbogen-NE-026320-A-1-1粗制物1#1)

III.2-方法

固体试样的制备

对于每种固体试验品制备两个试样。将每种试验品约20mg(对游离碱进行校正)称量在石英玻璃小瓶中。第二个等分试样被称量在避光玻璃小瓶中(暗对照)。两个试样都被置于辐照室内部。

溶液的制备

称量约20mg每种试验品(对游离碱进行校正)并溶解在0.1M盐酸/乙腈(75+25，v+v)中，得到普瑞利韦游离碱的300μg/mL的均匀浓度。制备两个等分试样(辐照和暗对照试样)。

所述暗对照试样被储存在辐照室内部封闭且避光的玻璃小瓶中，而光照溶液被储存在仅装备有松散的石英玻璃盖的石英瓶中。在辐照期间，所述试样由于辐照室内部的产热而部分蒸发。不同试样的蒸发程度是有所变化的(普瑞利韦游离碱的硫酸盐几乎被完全蒸发)。因此，用0.1M盐酸/乙腈(75+25，v+v)填充所述辐照的溶液直至初始体积，以便确保不同溶液之间以及与相应的暗对照试样的可比性。

辐照

将试样(溶液和固体状态)用氙灯以765Wh/m²通过玻璃滤光片辐照29小时(UV光的总施加剂量为约2000Wh/m²)。使用的仪器是Suntest CPS+(Atlas)。通过使用玻璃滤光片，仅仅>310nm的波长被辐照，导致模拟ID65标准(室内间接日光标准)。辐照光也包括整个VIS光谱。记录到的平均室热温度为38℃。在辐照后，所有试样深冻储存，直至分析。

用于层析的试样的制备

将辐照过的固体和暗对照解冻，且称量2-3mg并以3mg/mL的浓度溶解在0.1M盐酸/乙腈(75+25，v+v)中。随后将所述溶液在0.1M盐酸/乙腈(75+25，v+v)中稀释至0.3mg/mL的终浓度。将溶液解冻并转移到新鲜的玻璃小瓶用于分析。

层析和检测

确定了所有试验试样中普瑞利韦游离碱的峰面积的％。层析分离在PhenomenexLuna C18(2)，5μm柱(150x 2mm)上，使用1％乙酸和含有1％乙酸的乙腈/甲醇(1+1，v+v)，通过梯度洗脱来进行。对于检测来说，使用二极管阵列检测器。在280nm波长处记录吸收值。详细方法说明记载于原始数据文件夹中。

数据评估

在分析之前，将所有试样(固体和溶液)溶解或稀释在0.1M盐酸/乙腈(75+25，v+v)中至终浓度约为0.3mg/mL。通过(UV激活的)降解产物的层析分离并通过确定每张层析图的总峰面积的相应百分率(总峰面积的％)来确定分解程度。由于盐类在溶液中解离，因此测定所有试样中普瑞利韦游离碱的峰面积。

由于层析问题，在包括普瑞利韦游离碱的暗对照及其甲磺酸盐作为对照试样的单独批次中重新分析所述硫酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐的辐照过的溶液的暗对照试样。因此，普瑞利韦的游离碱及其甲磺酸盐的峰面积的％被报告为n＝2的平均值。所有计算使用Microsoft Excel2010进行。

III.4结果和讨论

发现普瑞利韦游离碱及其盐的未处理的固体在深冻储存时是高度稳定的，其中普瑞利韦游离碱的总峰面积％在99.7至100％之间。发现个别降解产物的总峰面积％≤0.5％。固体游离碱和固体盐针对使用总剂量为2000Wh/m²的UV光的辐照显示出良好的稳定性。在辐照过的固体的溶液和相应的暗对照试样中没有观察到显著的分解。发现单一降解产物的量低，总峰面积％≤0.5％。普瑞利韦游离碱的确定的总峰面积％在97.4％至100％的范围内。

酸性溶液的暗对照试样显示出普瑞利韦游离碱的良好的光稳定性，在普瑞利韦游离碱、其甲磺酸盐、其单乙磺酸盐、其马来酸盐及其单苯磺酸盐的溶液中总峰面积％在97.4％至98.3％的范围内。对于硫酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐观察到轻微分解，其中观察到95.7％和94.7％的总峰面积与普瑞利韦的游离碱相关。观察到的单一杂质的峰面积％≤1.58％。

在2000Wh/m²的总剂量下29小时后，辐照过的溶液显示出高分解程度。在普瑞利韦游离碱、其甲磺酸盐、其硫酸盐、其单乙磺酸盐、其单苯磺酸盐及其半乙烷-1,2-二磺酸盐的溶液中，发现普瑞利韦游离碱的总峰面积％在6.67％至11.9％之间。在普瑞利韦游离碱和所有盐(除了马来酸盐之外)的溶液中观察到的主要降解产物(相对保留时间0.85)的总峰面积％在27.8％至36.2％之间。在某些溶液中检测到达到超过总峰面积的10％的三种其他分解产物(RRT 0.64、0.67和0.87)。溶解的普瑞利韦游离碱的马来酸盐显示出明显较低的降解。在用UV光辐照29小时后，普瑞利韦的游离碱占总峰面积的71.5％。观察到RRT为0.85的主要降解产物(其也见于其他试验品中)为总峰面积的14.7％。发现所有其他的降解产物的总峰面积％≤3.3％。

更详细来说：

N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的试验的固体游离碱和固体盐，针对总剂量为2000Wh/m²的UV光的辐照显示出足够的稳定性。在辐照过的固体的溶液和相应的暗对照试样中没有观察到显著分解。发现单一降解产物的量低，总峰面积％≤0.5％。N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的确定的峰面积在97.4％至100％的范围内，如图45至46和52至53中所示。

在2000Wh/m²的总剂量下29小时后，辐照过的溶液显示出高分解程度。在含有N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱、甲磺酸盐、硫酸盐、单乙磺酸盐、单苯磺酸盐和半乙烷-1,2-二磺酸盐的试验溶液中，发现游离碱的总峰面积％在6.67％至11.9％之间。在游离碱和所有试验的盐(除了马来酸盐之外)的溶液中观察到主要降解产物(显示出相对保留时间0.85(RRT))，其总峰面积％在27.8％至36.2％之间。在某些溶液中检测到达到超过总峰面积的10％的三种其他分解产物(RRT为0.64、0.67和0.87)。

令人惊讶且出人意料的是，溶解的马来酸盐显示出较低的降解。在用UV光辐照29小时后，剩余的游离碱含量占总峰面积的71.5％。在0.85的RRT处发现主要降解产物(其也见于其他试验的盐中)，观察到为总峰面积的14.7％。发现所有其他的降解产物占总峰面积的≤3.3％。

在试验的辐照过的溶液和相应的暗对照中N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱含量的总峰面积的％示出在图45至46和52至53中。

令人惊讶且出人意料的是，马来酸盐表现出明显更高的光稳定性；即N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱为71.5％的总峰面积％，与此相比使用同时试验的盐类和游离碱本身时N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱为11.9％的总峰面积％。

实施例IV-普瑞利韦游离碱的马来酸盐的进一步表征

本发明的普瑞利韦游离碱的马来酸盐通过¹H-NMR和¹³C-NMR分析、FT-IR分析、UV-Vis分析和质谱术进行进一步表征。

IV.1使用的设备和方法

¹H和¹³C核磁共振

质子和碳核磁共振分析在Bruker-AV 500Mhz NMR光谱仪中，在氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)中记录。在0.6mL氘代溶剂中解析10–20mg试样来获取光谱。扫描次数：128(¹H-NMR)，2048(¹³C-NMR)。

傅里叶变换红外光谱术

FTIR光谱使用装备有Diamond单反射ATR系统的Agilent Cary630光谱仪来记录。在每次测量之前获取背景，并在4000-600cm^-1的范围内以4cm^-1的分辨率在128次扫描中获取光谱。

UV-可见光谱术

在室温下，在装备有光电倍增管检测器、双光束光学元件和W光源的Shimadzu UV-2401PC分光光度计中，在1cm石英比色杯中进行UV-Vis测量。

对于试样制备来说，将试样在乙腈中稀释(25g/mL)，然后在200-900nm的波长范围内通过UV-可见光谱术进行分析。

质谱

在质量范围为50–20000m/z、在m/z 1220下分辨力为16500FWHM(半峰全宽)并且质量准确度≤5ppm的Bruker Daltonics HLPC-MS-TOF MicroTOF II中获取质谱。使用的离子化方式：ESI负离子。

IV.2结果：

¹H-NMR和¹³C-NMR分析

普瑞利韦游离碱的马来酸盐在氘代DMSO中的质子和碳NMR光谱(参见图12和14，以及图13和15中的表)显示出没有明显的杂质。

FT-IR分析

普瑞利韦游离碱的马来酸盐的FT-IR光谱描绘在图16中，相应的峰列表可以在图17的表中获得。

UV-Vis分析

普瑞利韦游离碱的马来酸盐在乙腈中(4g/mL溶液)的UV-Vis光谱(在200–900nm范围内)描绘在图18至19中。

质谱

普瑞利韦游离碱的马来酸盐的质谱描绘在图20至21中。

实施例V-制造方法

V.1用于制造N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺的游离碱的马来酸盐的示例性方法

在本实施例中，在本发明的马来酸盐的制造方法中，所有的当量、体积(以L/kg为单位给出)和重量(以kg/kg为单位给出)相对于起始原料普瑞利韦游离碱的重量。在具有顶置式搅拌的5L烧瓶中，将普瑞利韦的游离碱(1eq.，1wt.，475.4g)悬浮在水(4.0vol.)和乙醇(4.0vol.)中。将所述悬液加热到51℃。在1小时期间添加作为固体的马来酸(2.0eq.，0.576wt.)。在酸添加结束时，所述悬液几乎完全溶解，并在添加完成后转变成溶液。将所述溶液冷却到48℃并加晶种(将所述溶液的等分试样用普瑞利韦游离碱的马来酸盐粗制物加晶种)。将所述悬液冷却到21℃(在大约2小时内)并搅拌过夜。

将所述悬液过滤，并将得到的滤饼用水(0.8vol.)与乙醇(0.8vol.)的混合物洗涤。在滤器上将所述滤饼脱水后，将固体转移到烧瓶并在旋转蒸发仪上干燥(在35℃的温度、<20毫巴下28小时内)至恒定质量。将得到的马来酸盐材料用研钵和研杵进行均化。

V.2在实施例V.1中获得的材料的表征

IPC：99.26％干质量(在160℃下)。

289.29g普瑞利韦游离碱的马来酸盐粗制物(89.6％得率，未进行分析校正)。

通过NMR测量的乙醇含量：1520ppm.

通过Karl Fischer滴定确定的水含量：3.4％w/w(单水合物3.4％w/w)。

通过NMR确定的含量：98.7％w/w为马来酸盐/76.6％w/w为游离碱。

Claims

1.N-[5-(氨基-磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的游离碱的硫酸盐。

2.根据权利要求1所述的硫酸盐，其中所述硫酸盐特征在于根据欧洲药典和/或美国药典公约方法使用药典方法确定时，具有在5.6、13.1、19.7、20.1、22.1、23.2和26.1 2θ处的特征性XRPD峰。

3.根据权利要求1或2所述的硫酸盐，其中所述硫酸盐特征在于根据欧洲药典和/或美国药典公约方法使用药典方法测定时，在水中的溶解度为约0.175mg/mL。

4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的硫酸盐，其中所述药物组合物还包含至少一种可药用赋形剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其还包含选自抗炎剂、抗病毒剂、中枢和外周作用的镇痛剂、局部麻醉剂的另一种药物活性成分。

6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其还包含选自以下的紫外辐照阻挡剂：水杨酸辛酯、二氧化钛、氧化锌、PABA、胡莫柳酯、三乙醇胺水杨酸盐、二羟苯宗、舒利苯酮、羟苯甲酮、阿伏苯宗、依莰舒、美拉地酯、西诺沙酯、奥克立林。

7.一种局部用药物制剂，其包含根据权利要求1-3任一项所述的硫酸盐，并且其中所述制剂为贴片、霜剂、软膏、药膏、凝胶、皮肤洗剂、蜡制剂、唇膏、补养药、摩丝、泡沫、膜剂、乳液、糊剂、溶液、油或脂凝胶的形式。

8.根据权利要求7所述的局部用药物制剂，其中所述硫酸盐以约5.0％w/w的量存在，其中所述局部用药物制剂是软膏、凝胶或霜剂，其中所述软膏、凝胶或霜剂每天给药5次，并且其中所述软膏、凝胶或霜剂给药为期4天。

9.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸盐在制备用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的药物中的用途。

10.根据权利要求4-6任一项所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的药物中的用途。

11.根据权利要求7或8所述的局部用药物制剂在制备用于治疗和/或预防疱疹病毒感染的药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗包括向所述受试者的皮肤和/或粘膜表面施用根据权利要求7或8所述的局部用药物制剂。

13.根据权利要求12所述的用途，其中施用到受试者的面部、口、生殖器和/或眼。

14.根据权利要求12或13所述的用途，其中所述局部用药物制剂每天给药5次，为期4天。