CN106317072B - 用于分枝杆菌感染治疗的杂环化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于分枝杆菌感染治疗的杂环化合物及其应用。所述杂环化合物具有如下式I的结构，本发明的杂环化合物具有抗病原性分枝杆菌的活性，有望用于制备哺乳动物感染的治疗药物。
Description
技术领域
本发明提供一种新颖的杂环化合物及其制备方法和工艺。这些新颖的杂环化合物具有抗病原性分枝杆菌的活性，有望用于哺乳动物感染的治疗。
背景技术
由于日益上升的细菌耐药性，可用于治疗细菌或微生物感染的新结构类型的抗菌化合物已成为了急迫需求。特别是，由单一致病菌-结核分枝杆菌导致的结核病已成为了死亡的主要原因。世界卫生组织调查发现，世界人口的约三分之一正处于结核杆菌的感染，其中大约10％可能最终发病(Meibohm等,Current Medicinal Chemistry,2008,vol.15,pp.809-825)。这一情况随着多重耐药结核杆菌在世界范围内的广泛传播而进一步恶化。
硝基咪唑类化合物，包括单环硝基咪唑药物甲硝唑和双环硝基咪唑药物已被报道具有治疗耐药结核杆菌导致的结核病的作用(Current Medicinal Chemistry,2008,vol.15,pp.809-825)。在一些发表中的专利中，如PCT WO 2005/042542,PCT WO 2007/0775872,US 6,087,358,和PCT WO 2009/120789，也描述了一些双环硝基咪唑衍生物具有抗结核杆菌的作用。
在新的抗菌药物中，噁唑烷酮由于与其他药物没有交叉耐药，非常低的细菌耐药率而脱颖而出。但是，与硝基咪唑不同的是，噁唑烷酮类通常是抑菌剂而不是杀菌剂。而且，已经出现了对噁唑烷酮药物利奈唑胺耐药性的报道(如JAMA,2010,vol.303,No.22,pp.2260-2264)。
在结核治疗中，杀菌剂由于具有更好的细菌清除率，包括对潜伏菌的清除而更被推崇。因此，在噁唑烷酮类药物中加入硝基咪唑类药物的杀菌作用，可以起到既提高细菌清除率又降低耐药率的治疗优势。
在PCT WO 2009/120789中已经报道了几种包含双环硝基咪唑和苯基噁唑烷酮的抗菌药物结构。
另外，在Europ.J.Med.Chem.2010,vol.45,pp.661-666中也报道了几种单环硝基咪唑-苯基噁唑烷酮共价结合的化合物，并且具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性。
发明内容
本发明的目的在于提供新颖的硝基咪唑-苯基噁唑烷酮化合物及其制备方法。这些化合物具有抗结核分枝杆菌和非结核分支杆菌的活性。
本发明提供如下式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为CH2NHC(＝O)R5、CONHR5、CH2OH、CH2F、CHF2、CH2OPO3H2、CH2-芳杂环、CH2NH-Het1、CH2O-Het1、CH2Het1、CH2Het2、并且其中R5独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、OC1-4亚烷基NH2、或NHC1-4烷基，Het1是指C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，包括双环，Het2是指N-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，包括二环，所述五-(5)或六-(6)元杂环具有1至4个氮原子，并且可任选地还具有一个氧原子或硫原子；
R2、R3、和R4独立地为H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3、或CN；
X为空缺使噁唑烷酮环碳原子与苯环碳原子间无连接，即上述式I不存在X示出的连接基团而具有如下式I-1的结构，或X是-CH2-或–O–；
Y是空缺使苯环与基团Z直接相连，或Y选自如下基团中的任意一个或2～5(优选为2～3)个基团的任意组合：-O-、-CH2-、-OCH2-、-CH2O-、-N(R6)CH2-、-CH2N(R6)-、-C(＝O)-、-SOn-、-N(R6)-、-C1-4烯基-、-C(R7)＝C(R8)-、-C(≡)C-、-亚芳基-、-杂亚芳基-、4-7元亚杂环基；其中n是0、1或2；并且R6是H、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，并且R7和R8独立地为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、或4-7元亚杂环基，或者R7和R8一起组成4-7元亚杂环基；
Z是2-R9-咪唑基、3-R9-咪唑基、4-R9-咪唑基、5-R9-咪唑基、5-R9-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪基、6-R9-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪基、7-R9-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪基、2-R9-2,3-二氢咪唑[2,1-b]氧氮茂基、或者3-R9-2,3-二氢咪唑[2,1-b]氧氮茂基；其中R9是H、C1-6烷基、OC1-6烷基、N(R6)C1-6烷基、芳基、杂芳基、或4-7元亚杂环基团，并且
所述如式I的化合物满足如下条件：当R1为CH2NHC(＝O)R5、CH2OH、CH2-杂芳基、CH2-(取代三唑基)、或CH2-(未取代三唑基)；R2为H；R3和R4独立地为H、CF3、Cl、OCF3、或F；X为空缺；并且Z为2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪7-基或6-硝基-2,3-二氢咪唑[2,1-b]氧氮茂2-基；并且R5是C1-6烷基、环烷基、芳基或杂芳基时，R9不能是H、C1-6烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基。
本发明提供的化合物具有硝基咪唑和苯基噁唑烷酮类药物与结核杆菌抗菌靶点作用的至少两种作用机制。即使微生物对单独两种结构类型的药物耐药，这些双重作用的药物仍然有效。
本发明提供的化合物可通过给予患者一个安全和有效剂量的药物，治疗和预防上述的感染。本发明提供的化合物也可以用于降低上述细菌感染的风险。
本发明提供的化合物特别适用于治疗和预防耐药或高致毒的结核分枝杆菌或非结核分支杆菌导致的感染。非结核分支杆菌包括鸟型结核分支杆菌，胞内分枝杆菌，龟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，土壤分支杆菌，蟾分枝杆菌，猿分枝杆菌，海鱼分枝杆菌，楚尔盖分枝杆菌，莫尔门分枝杆菌和脓肿分枝杆菌。
较佳地，R1是CH2OH、CH2F、或CH2OPO3H2。
较佳地，R2是H或F；且X是-CH2-。又，较佳地，R2是H；并且X为空缺使与X基团链接的两个位子均为H原子，即X连接基团不存在。
较佳地，Y选自以下结构：
；或者
Y为空缺使苯环与Z基团直接连接，即使苯环与Z基团通过单键链接。
较佳地，基团O2N-Z选自以下结构：
较佳地，基团O2N-Z-Y为下述结构，其中m为0，1或2：
即式I的化合物进一步优选为下述式II化合物：
较佳地，所述式II化合物选自以下结构：
较佳地，基团O2N-Z为下述结构：
即式I的化合物进一步优选为下述式III化合物：
较佳地，所述式III化合物选自以下结构：
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括上述任意一种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。该药物组合物以口服，非肠道给药，透皮，局部，直肠，或鼻腔的途径给予哺乳动物，有望以有效剂量给予哺乳动物以治疗微生物感染。
再一方面，本发明还提供上述任意一种化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗分支杆菌感染的药物上的应用。
具体实施方式
本发明基于硝基咪唑类化合物和噁唑烷酮抗菌药物各自的特点，提供了将单环或双环硝基咪唑基团选择性加入苯基噁唑烷酮结构的新型的杂环化合物，其具有抗分枝杆菌，包括结核杆菌和非结核杆菌的新型的双重作用机制。
本发明提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语含义如下。
各种含碳氢结构部分的碳原子数，以该部分的标有最小和最大碳原子数的前缀来表示，即，前缀Ci-j表示该部分的碳原子数为整数“i”至“j”，包括i和j。例如，C1-7烷基是指具有1至7个(包括1个和7个)碳原子的烷基。
化学结构中标注的R基团和适用于相同R基团用相同的数字描述的，不管数字的格式(上标，小标，无格式，等)。例如，“R#”适用于为“R#”和“R#”的相同R基团：“R1”适用于为“R1”和“R1”的相同R基团。
t-烷基与tert-烷基或tert-烷基相同：t-Bu与tert-Bu或tert-Bu相同。
术语“烷基”、“烯基”等是指直链和支链基团，但对于个别的基团(如“丙基”)则仅指直链基团，对于支链异构体(如“异丙基”)则特别指出。烷基、烯基等基团可以任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het1或Het2。代表性的例子包括(但不限于)：二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het1、-CH2-苯基，或类似基团。
术语“环烷基”是指三至六个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环己基，或类似基团。所述环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het1或Het2。
术语“杂烷基”是指具有含选自N、O或S(O)n的杂原子的取代基的如上定义的烷基或环烷基，其中n是0至2的整数，包括羟基(-OH)、C1-4烷氧基、氨基、巯基(-SH)，或类似基团。代表性的取代基包括-NRaRb、-ORa或-S(O)nRc、其中Ra是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-COR(其中R是C1-4烷基)；Rb是氢、C1-4烷基、-SO2R(其中R是C1-4烷基或C1-4羟烷基)、-SO2NRR'(其中R和R'各自独立地为氢或C1-4烷基)、-CONR'R"(其中R'和R"各自独立地为氢或C1-4烷基)；n为0至2的整数；和Rc为氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、任选取代的芳基或NRaRb，其中Ra和Rb的定义如上所述。代表性的例子包括但不限于：2-甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、2-羟乙基(-CH2CH2OH)、羟甲基(-CH2OH)、2-氨基乙基(-CH2CH2NH2)、2-甲基氨基乙基(-CH2CH2NHCH3)、苄基氧代甲基、噻吩-2-基巯基甲基，或类似基团。
术语“烯基”、“亚芳基”、“杂亚芳基”、或者“亚杂环基”是指通过在烷基，芳基，杂芳基，杂环移除额外的氢原子而形成的双键基团，而得到相应的烯基、亚芳基、杂亚芳基,或者亚杂环基。
术语“卤原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)，或碘(I)。
术语“杂环”是指芳环、或者饱和或不饱和的具有3至10个碳原子和1至4个杂原子的非芳族环，所述杂原子选自氧、氮或S(O)n,其中n的定义如上所述。所述杂环可以任选地被以下基团所取代：卤原子、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-S(O)nC1-4烷基(其中n是0、1或2)、-C1-4烷基NH2、-NHC1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-ORd，其中Rd是氢或C1-4烷基。
杂环的实例包括但不限于：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶(pyridine)、吡嗪、嘧啶(pyrimidine)、哒嗪、中氮茚(indolizine)、异氮茚(isoindole)、吲哚、吲哚满、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮杂菲、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噁唑酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢-异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻重氮四唑(thiadiazole tetrazole)、四氢噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl，也可称为thiamorpholinyl)、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、1,3-苯并噁嗪、1,4-噁嗪-3-酮(1,4-oxazine-3-one)、1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazine-4-one)、吡咯烷、吡咯烷-2-酮(pyrrolidine-2-one)、噁唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)、吖庚因(azepine)、全氢化吖庚因(perhydroazepine)、全氢化吖庚因-2-酮(perhydroazepine-2-one)、全氢化-1,4-噁吖庚因(perhydro-1,4-oxazepine)、全氢化-1,4-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,4-oxazepine-2-one)、全氢化-1,4-噁吖庚因-3-酮(perhydro-1,4-oxazepine-3-one)、全氢化-1,3-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1,3-oxazepine-2-one)等等。杂环包括未取代的和取代的环。
具体地说,Het1(定义同het1,Het1或het1)是指C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，包括双环，它具有1至4个氮原子，并且可任选地还具有一个氧原子或硫原子。“Het1”代表性的实例包括(但不限于)：吡啶(pyridine)、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶(pyrimidine)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1,2,3-噁噻唑(1,2,3-oxathiazole)、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基(2-furanyl)、3-呋喃基(3-furanyl)、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1,2,3-噁噻唑-1-氧化物(1,2,3-oxathiazole-1-oxide)、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-氧代-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-氧代-1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基及5-异噻唑基、1,3,4,-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、噻唑二酮(thiazoledione)、1,2,3,4-噻三唑、1,2,4-二噻唑酮(1,2,4-dithiazolone)或3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基(3-azabi环[3.1.0]hexan-6-yl)。
Het2(定义同het2,Het2或het2)是指N-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，(包括二环)，它具有1至4个氮原子，并且可任选地还具有一个氧原子或硫原子。Het2的代表性的实例包括(但不限于)：吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3,4-四唑基、异噁唑二壬基(isoxazolidinonyl group)、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、1,3,9,9a-四氢噁唑[3,4-a]吲哚-1-基、2-烷基吡咯[3,“任选地”是指所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且所述术语包括所述事件或情况的例子出现以及不出现的例子。例如，“任选地被烷基单取代或二取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必须存在，并且包括芳基被烷基单取代或二取代的情况以及芳基没有被烷基取代的情况。
具有相同分子式但其性质或其原子间连接顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互之间不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而相互之间为非重叠的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如连接有四个不同的基团，就可能存在一对对映异构体。一种对映异构体可用其不对称中心的绝对构型来表征，用卡恩和普莱洛格的R-和S-排序规则表示，或者用分子旋转偏振光的平面来表示，称为右旋的或左旋的(即分别称为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单一的对映异构体存在或者以对映体混合物存在。含有相同比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以作为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物来制备。除非另有说明，在本申请的说明书和权利要求书中描述和命名的具体化合物既包括单一的对映体，也包括其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是现有技术中众所周知的(参见J.March,John Wiley和Sons(New York)于1992年出版的《高等有机化学》第四章(Advanced OrganicChemistry,4th edition J.March,John Wiley和Sons,New York,1992))。
对于式I化合物的氢(H)或(C)取代包括用相关原子的任何同位素的取代。因此，氢(H)取代包括1H、2H(氘)或3H(氚)同位素取代,如果需要的话，例如为了特别的治疗或者诊断治疗,或者代谢研究应用。任选地,本发明的化合物可以引入现有技术已知的同位素或放射性同位素,例如3H、15O、13C或13N同位素，以提供相应的放射性同位素标记的式I化合物。
在一个优选的实施方式中，R1是CH2OH,CH2F,或CH2OPO3H2。
在一个优选的实施方式中，R1是CH2NH(C＝O)OC1-6烷基。
在一个优选的实施方式中，R1是(三氮唑-1-基)CH2或(4-甲基-三氮唑-1-基)CH2。
在一个优选的实施方式中，R1是(异噁唑-3-基)氧甲基或(异噁唑-3-基)氨甲基。
在一个优选的实施方式中，式I中的X是CH2。
在一个优选的实施方式中，R2是H或F；并且X是CH2。
在一个优选的实施方式中，R2是H；并且X为空缺使与X基团链接的两个位子均为H原子。
在一个优选的实施方式中，Y选自以下结构：
在一个优选的实施方式中，Y为空缺使苯环与Z基团通过单键链接。
在一个优选的实施方式中，基团O2N-Z选自以下结构：
在一个优选的实施方式中，式I化合物选自下式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0，1，或2：
在一个优选的实施方式中，式I化合物选自下式III的化合物或其药学上可接受的盐：
可以将式I化合物或其药学上可接受的盐以有效剂量给予哺乳动物以治疗微生物感染。其中化合物可通过一种药剂组合物以口服，非肠道给药，透皮，局部，直肠，或鼻腔的途径给予哺乳动物。应理解，可以根据药物组合物的给药途径选择合适的载体、辅料。
术语“哺乳动物”指所有哺乳动物，包括人、家畜和宠物。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，其具有母体化合物的药理活性。这类盐包括：
(1)当母体化合物中寻找一个酸性质子时，或被一个合适的金属离子取代，如一个碱金属离子；或与氨或一种有机碱例如天然或非天然的氨基酸，L-赖氨酸，L-精氨酸，L-丝氨酸，L-谷氨酸，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，一种氨基糖，N-甲基葡糖胺(葡甲胺)或其类似物结合成盐。这种成盐可能需要的是单碱性盐，例如与单一酸性基团成的盐，也可能需要的是双碱盐，例如与、两个酸性基团成的盐。这种盐可能包含需要的一定超过量的按本发明化合物所含酸性基团的数量计算得到的一种无机或有机碱，例如，为调节溶液的pH或增强所述盐的储存稳定性；或
(2)酸加成盐，与无机酸形成包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，或类似的酸；与有机酸形成包括乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸，或其类似物。
“微生物感染”(或细菌感染)是由微生物如革兰氏阳性菌或阴性菌，结核杆菌，真菌或酵母菌导致的任何感染。
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名体系命名。可以使用本领域技术人员公知的缩写(例如，“Ph”表示苯基、“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“h”表示小时，“r.t.”表示室温)。
通用合成方法
在此提供用于制备或生产抗分枝杆菌的杂环衍生物(式I化合物)的通用方法。
这些方法是基于本发明范围外已知的用于硝基咪唑和噁唑烷酮药物的化学方法。这些方法描述了制备苯基噁唑烷酮和硝基咪唑母核的制备。例如，在PCT WO 2005/042542,PCT WO 2007/0775872,and US 6,087,358，以及Kim et al.J.Med.Chem.2009,vol.52,pp.1317-1328；和Kim et al.J.Med.Chem.2009,vol.52,pp.1329-1344.中描述的合成方法。
一些合成硝基咪唑-苯基噁唑烷酮共价结合的方法也在PCT WO 2009/120789和Varshney et al.in Europ.J.Med.Chem.2010,vol.45,pp.661-666中报道。
本发明所述化合物的合成方法未在已知文献中报道。
一方面，合成噁唑烷酮母核的方法可能参照其他杂环化合物的常规方法。
本发明一些关键中间体的制备在Scheme1中说明。噁唑烷酮合成试剂与Scheme1中Step(C)的相似，已在Org.Proc.Res.&Development,2003,p.533中报道。这些方法可以采用本领域熟知的保护基或试剂扩展。
Scheme1如下所示：
Scheme 1.a)Carbamate-forming reagent(s)(氨基甲酸酯形成试剂)：例如AlkOC(＝O)Cl,AlkOCOC6F5、或其类似物；碱：NaOH、NaH、Py(吡啶)、三乙胺或其类似物；b)oxazolidinone-forming reagent(s)(噁唑烷酮形成试剂)：例如(R)-oxiran-2-ylmethylbutyrate((R)-环氧乙烷-2-基甲基丁酸酯)、(S)-1-acetamido-3-chloropropan-2-ylacetate((S)-1-乙酰氨基-3-氯丙-2-基乙酸酯)、(S)-tert-butyl 3-chloro-2-hydroxypropylcarbamate((S)-叔丁基-3-氯-2-羟基丙基氨基甲酸酯)，或其类似物；碱：t-BuOLi,n-BuLi,LiHMDS或其类似物；c)Fluorination reagent(s)(氟化试剂)例如：fluoride(氟化物)(例如diethylaminosulfur trifluoride(二乙氨基三氟化硫)、bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)或其类似物)；碱：三乙胺或其类似物；d)hydrolysis reagent(s)(水解试剂)：酸，例如HCl,TFA或其类似物。
本发明的化合物的一些合成方法在Scheme2中说明
Scheme 2.a)borylation reagent(s)(硼化试剂)：例如pinacolatodiborone(联硼酸频那醇脂)或其类似物；Pd催化剂(例如PdCl2(dppf)DCM,Pd(PPh3)4或其类似物)；碱：KOAc或其类似物；b)arylating or heteroarylation reagents(s)(芳化或杂芳化试剂)：例如Ar-Hal,Het-Hal或其类似物；Pd催化剂(例如PdCl2(dppf)DCM,Pd(PPh3)4或其类似物)；碱：例如K2CO3,Cs2CO3或其类似物；c)Ar-B(OH)2、Ar-B(OAlk)2、Het1-B(OH)2或者Het1-B(OAlk)2，例如boronic ester pinacolate(硼酸酯频哪醇)或其类似物；Pd催化剂(例如PdCl2(dppf)DCM或其类似物)；碱：例如K2CO3,Cs2CO3或其类似物。
Scheme2的步骤(b)用金属催化的反应已经被报道，例如Synthesis,2004,p.2419。Step(b)的硼化合物偶联反应也可以通过其他金属催化完成，例如Tetrahedron Lett.,1988,p.2135中报道的锡偶联化学。
式I及其盐的磷酸酯化合物的通用合成方法在Scheme3中显示
Scheme 3.a)phosphorylation reagent(s)(磷酸化试剂)：例如POCl3,(Cl2P＝O)2O、或其类似物；然后加水；b)碱：例如NaOH、Na2CO3或其类似物。
可以理解在本发明的范围内，式I的不同化合物，包括盐和前药，并通过上述Scheme1-3的变化实现。
本发明的其他通用方法通过下列实施例详细说明。应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例
在下面的实施例中对本发明的具体实施方案进行详细叙述。这些是对本发明进行说明，而不是对本发明的范围进行限制。其中使用了本领域普通技术人员熟知的常用缩写。除非另有说明，400MHz 1H NMR光谱(δ，ppm)是在DMSO-d6中记录的，质谱数据(m/z)是用阳离子化方法获得的。色谱法是指硅胶色谱法。TLC是指薄层色谱法。所有的试剂均为从市场上购得，或者通过已有文献资料中所述的常规方法制得。
实施例1
中间体1.在-60℃，Ar保护下，NaH(60％,130mg,5.4mmol)加入(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-醇(500mg,2.7mmol)和5-溴-2-氟嘧啶(570mg,3.2mmol)的DMF(5mL)溶液中。该溶液在室温下搅拌3小时，倒入水(50mL)中。过滤，固体溶于EtOAc，食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂得到白色固体产物。
中间体3.中间体1(200mg,0.58mmol),中间体2(270mg,0.64mmol),K2CO3(161mg,1.16mmol)和PdCl2(dppf)DCM(44mg,0.058mmol)在DMF-water 10:1(4.4mL)的溶液，在Ar保护，80℃下搅拌3小时。反应结束后，倒入冰水(50mL)。过滤，固体溶于EtOAc，食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂得到黄色固体产物。
实施例1.FeCl3(210mg,0.38mmol)加入中间体3(367mg,2.26mmol)的DCM(1mL)溶液。混合物搅拌3小时。蒸除溶剂，加入水和EtOAc，有机溶剂用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸除溶剂后，用制备TLC分离(DCM-MeOH)，得到白色固体产物。1H NMR:8.97(s,2H)；8.09(s,1H)；7.71(s,1H)；7.64(d,J＝8.8Hz,1H)；7.35(d,J＝8.0Hz,1H)；5.75(brs,1H)；5.32(t,J＝5.2Hz,1H)；4.73(m,4H)；4.49(m,2H)；3.75(m,2H)；3.27(m,2H).MS(m/z):467.2[M+H]+。
实施例2
中间体4.在0℃下，实施例1(80mg,0.171mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入(POCl2)2O(168mg,0.617mmol)，搅拌0.5小时。混合物用水和THF稀释，真空下浓缩。固体过滤，干燥得到白色固体产物。MS(m/z):547.1[M+H]+。
实施例2.NaHCO3(24mg,0.286mmol)加入中间体4(78mg,0.143mmol)的EtOH/H2O(2.0/8.0mL)溶液，室温下搅拌60分钟。蒸除溶剂，加入DCM/MeOH(3.0/3.0mL)，搅拌5分钟。固体过滤，真空下干燥得到白色固体。1H NMR:8.59(s,2H)；7.72(s,1H)；7.37(s,1H)；7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H)；5.63(s,1H)；4.81-4.85(m,1H)；4.73-4.77(m,2H)；4.60(d,J＝12.4,Hz,1H)；4.40-4.43(m,2H)；3.97-4.08(m,2H)；3.26-3.33(m,1H)；3.09-3.17(m,1H).MS(m/z):547.1[M+H]+。
实施例3
中间体5.在0℃下，实施例1(200mg,0.43mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(2ml)和MsCl(1mL)。室温搅拌20分钟。加入(20mL)淬灭，EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机相，食盐水洗涤，干燥，浓缩。产物直接用于下步反应。MS(m/z):545.0[M+H]+。
中间体6.在-10℃下，N-Boc-氨基异噁唑(157.6mg,0.86mmol)的DMF(5mL)溶液中加入t-BuOK(105.5mg,0.94mmol)，搅拌2小时。加入中间体5的DMF(3mL)，在30℃搅拌过夜。用NH4Cl溶液(20mL)淬灭，DCM(3x20mL)萃取。合并有机相，食盐水洗涤，干燥。溶剂在真空下蒸除，粗品用柱层析分离(DCM-MeOH)得到产物。MS(m/z):633.1[M+H]+。
实施例3.在中间体6(130mg,0.2057mmol)的DCM(2mL)溶液中，加入TFA(0.5mL)，室温下搅拌1.5小时。H2O(20ml)淬灭，DCM(10ml)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用MeOH/DCM 1:10(3x 15mL)萃取。合并有机相干燥，浓缩。粗品用制备TLC(DCM-MeOH)分离得到类白色固体。1H NMR:8.96(s,2H)；8.42(d,J＝1.2Hz,1H)；8.08(s,1H)；7.70(s,1H)；7.64(d,J＝8.0Hz,1H)；7.36(d,J＝8.0Hz,1H)；6.62(t,J＝6.0Hz,1H)；6.04(d,J＝1.6Hz,1H)；5.75(s,1H)；4.92-4.88(m,1H)；4.80-4.72(m,2H)；4.67-4.61(m,1H)；4.54-4.44(m,2H)；3.59-3.56(m,2H)；3.31-3.26(m,2H).MS(m/z):533.2[M+H]+。
实施例4
中间体7.在-70℃下，(R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(500mg,1.72mmol)和TEA(0.5mL)的DCM(15ml)溶液中加入DAST(277mg,0.23mmol)。升至室温，搅拌过夜。混合物用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭，DCM(2x 20mL)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥。蒸除溶剂，粗品用柱层析分离得到黄色固体。MS(m/z):341.0[M+H]+。
中间体8.中间体7(250mg,0.85mmol),联硼酸频那醇脂,(304mg,1.19mmol),KOAc(168mg,1.71mmol)的Pd(dppf)Cl2DCM(65mg,0.085mmol)的DMSO(2mL)溶液，在80℃，Ar保护下，搅拌2小时。混合物用H2O(20mL)淬灭，EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品用柱层析分离得到黄色固体。MS(m/z):340.3[M+H]+。
实施例4.中间体8(112mg,0.33mmol),中间体1(102.6mg,0.30mmol),Cs2CO3(147mg,0.45mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(23mg,0.03mmol)的DMF(3mL)溶液在80℃，Ar保护下，搅拌2小时。混合物用H2O(20mL)淬灭，EtOAc(3x20mL)萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品用柱层析分离得到黄色固体。1H NMR:δ8.87(s,2H)；8.07(s,1H)；7.72-7.67(m,4H)；7.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H)；5.76(d,J＝2.0Hz,1H)；5.07-4.99(m,1H)；4.81-4.60(m,4H)；4.50(s,2H)；4.23(t,J＝9.2Hz,1H)；3.94-3.90(m,1H).MS(m/z):475.3[M+H]+。
实施例5
中间体9.在0℃下，4-溴苯胺(10.0g,58.1mmol)和Py(5.51g,63.9mmol)的DCM(60mL)溶液中，加入氯甲酸异丙基酯(8.70g,63.9mmol)。在室温下搅拌3小时。用sat.NH4Cl溶液(10mL)淬灭，DCM(2x100mL)萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩得到黄色固体。
中间体10.在0℃，Ar保护下，中间体99(10.0g,36.9mmol)的THF(40mL)溶液中，加入t-BuOLi(2.95g,36.9mmol)。搅拌45分钟后，加入(R)-缩水甘油丙酸酯(6.38g,44.3mmol)，升至室温，搅拌过夜。用sat.NH4Cl溶液(10mL)淬灭，EtOAc(2x100mL)萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品用柱层析分离(50％hexanes/EtOAc)得到5g白色固体。
中间体11.参考中间体7的方法合成。
中间体12.参考中间体8的方法合成。
中间体13.参考中间体1的方法合成。
实施例5.参考实施例4的方法合成，得到黄色固体。1H NMR:8.56(d,J＝2.0Hz,1H)；8.07-8.10(m,2H)；7.75(t,J＝9.2Hz,1H)；7.69(t,J＝7.2Hz,1H)；6.97(d,J＝8.4Hz,1H)；4.71-4.98(m,4H)；4.60～4.67(m,2H)；4.21(t,J＝16.0Hz,4H)；3.89-3.93(m,1H).MS(m/z):456.1[M+H]+。
实施例6
中间体14.在(S)-N-((3-(4溴-2,3-二氟苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺(150mg,0.434mmol)的MeOH(5mL)溶液中，加入6N aq.HCl(3mL)。混合回流搅拌过夜。蒸除溶剂得到白色固体。MS(m/z):308.9[M+H]+。
中间体15.在中间体14(140mg,0.46mmol)的5mL DCM溶液中，加入TEA(93mg,0.55mmol)和氯甲酸甲酯(52mg,0.92mmol)，室温搅拌0.5小时。混合物用水淬灭，DCM(20mLx2)萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。得到粗品直接用于下步反应。MS(m/z):364.9[M+H]+。
实施例6.参考实施例4的方法合成。1H NMR(CD3OD):8.77(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.61-7.58(m,1H),7.56-7,51(m,2H),5.49(s,2H),4.81-4.78(m,1H),4.17(t,J＝8.8Hz,1H),3.86(t,J＝7.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.41-3.38(m,2H),2.36(s,3H).MS(m/z):503.1[M+H]+。
实施例7
中间体16.5-溴-2-(哌嗪-1-基)嘧啶盐酸盐(51mg,0.18mmol),(R)-2-氯-1-((2-甲基环氧-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(33mg,0.15mmol)和Et3N(0.1mL)的EtOH(3mL)溶液，在50℃搅拌4小时。混合物用水淬灭，EtOAc萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品用制备TLC(hexanes-EtOAc)分离得到产物。
中间体17.中间体16(46mg,0.1mmol)加入Cs2CO3(65mg,0.2mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，在50℃搅拌24小时。混合物用水淬灭，EtOAc萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品用制备TLC(hexanes-EtOAc)分离得到产物。
实施例7.参考实施例4的方法合成，得到白色固体。1H NMR:8.56(d,J＝1.2Hz,2H)；8.16(s,1H)；7.57-7.62(m,3H)；7.39(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)；4.74-4.77(m,1H)；4.27(d,J＝10.4Hz,1H)；4.16(t,J＝8.4Hz,1H)；4.09(d,J＝10.8Hz,1H)；3.97-3.83(m,2H)；3.58-3.70(m,5H)；3.54(s,3H)；2.79(d,J＝4.0Hz,2H)；2.61-2.68(m,4H)；1.58(s,3H).MS(m/z):612.1[M+H]+。
实施例8
中间体18.在2-甲基-4-硝基-1H-咪唑(300mg,2.36mmol)的THF(2mL)溶液中，加入DBU(378mg,2.48mmol)，在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂，用正庚烷洗涤得到黄色固体产品。
中间体19.中间体18(875mg,3.13mmol)和5-溴-2-氟吡啶(457mg,2.61mmol)的DMF(2mL)溶液，在70℃，Ar保护下搅拌16小时。混合物用水淬灭，DCM萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，干燥，浓缩。粗品过滤，用乙醚洗涤得到白色固体。
实施例8.参考实施例4的方法合成，得到黄色固体。1H NMR:8.45(d,J＝3.6Hz,2H)；8.31-8.33(m,1H)；7.95(d,J＝8.4Hz,1H)；7.71-7.79(m,2H)；7.53-7.56(m,1H)；5.28(s,1H)；4.78(m,1H)；4.17(t,J＝8.8Hz,1H)；3.91(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H)；3.70(m,1H)；3.61(m,1H)；2.59(s,3H).MS(m/z):414.1[M+H]+。
实施例9
中间体20.参考中间体1的方法合成。MS(m/z):283.0[M+H]+。
实施例9.参考实施例4的方法合成，得到白色固体。1H NMR:8.73(s,1H)；8.51(d,J＝1.6Hz,1H)；8.01-8.05(m,2H)；7.63-7.69(m,2H)；7.49(dd,J＝6.4,2.4Hz,2H)；5.52(s,2H)；5.26(s,1H)；4.73-4.78(m,1H)；4.14(t,J＝8.8Hz,1H)；3.88(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H)；3.70(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H)；3.57(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H).MS(m/z):413.9[M+H]+。
实施例10
中间体21.参考中间体8的方法合成。
实施例10.参考实施例4的方法合成，得到类白色固体。1H NMR:8.74(s,1H)；8.52(s,1H)；8.03(t,J＝7.2Hz,2H)；7.67(t,J＝8.4Hz,2H)；7.49(d,J＝8.0Hz,2H)；5.52(s,2H)；5.03(d,J＝25.2Hz,1H)；4.60-4.82(m,2H)；4.23(t,J＝9.2Hz,1H)；3.92(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H).MS(m/z):415.95[M+H]+。
实施例11
实施例11.参考实施例4的方法合成，得到类白色固体。1H NMR:8.42(s,1H)；8.09(s,1H)；7.96(d,J＝8.4Hz,1H)；7.67-7.61(m,2H)；7.48(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)；7.01(d,J＝8.4Hz,1H)；5.80(m,1H)；5.06-4.99(m,1H)；4.82-4.78(m,1H)；4.75(t,J＝2.0Hz,1H)；4.73(s,1H)；4.70-4.60(m,1H)；4.52-4.48(dd,J＝10.0,3.2Hz,1H)；4.48(d,J＝13.6Hz,1H)；4.23(t,J＝9.2Hz,1H)；3.92(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H).MS(m/z):474.1[M+H]+。
实施例12
中间体22.参考中间体1的方法合成。
实施例12.参考实施例4的方法合成，得到黄色固体。1H NMR:8.72(s,1H)；8.05(d,J＝6.8Hz,1H)；8.00(d,J＝8.4Hz,1H)；7.64-7.68(m,2H)；7.48(dd,J＝7.2,2.8Hz,2H)；4.80(m,1H)；4.67-4.76(m,5H)；4.50(d,J＝11.6Hz,1H)；4.21～4.27(m,4H)；3.90(m,1H).MS(m/z):488.1[M+H]+。
实施例13
实施例13.参考实施例4的方法合成，得到类白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.84(s,2H)；8.31(d,J＝8.4Hz,1H)；7.93(d,J＝8.4Hz,1H)；7.77(t,J＝8.8Hz,2H)；7.71(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H)；7.54(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H)；5.12-4.94(m,1H)；4.78(m,1H)；4.66(m,1H)；4.25(t,J＝9.2Hz,1H)；3.94(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H)；2.58(s,3H).MS(m/z):416.1[M+H]+。
实施例14
实施例14.参考实施例4的方法合成，得到类白色固体。1H NMR:8.73(s,1H)；8.50(s,1H)；8.04(d,J＝8.8Hz 1H)；8.01(s,1H)；7.62-7.68(m,2H)；7.54-7.56(m,1H)；7.44-7.47(m,2H)；5.52(s,2H)；4.75-4.79(m,1H)；4.19(t,J＝9.2Hz 1H)；3.82-3.85(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H)；3.55(s,3H)；3.38-3.39(m,2H).MS(m/z):471.0[M+H]+。
实施例15
中间体23.参考中间体16的方法合成。
中间体24.参考中间体17的方法合成。
中间体25.中间体24(2.0g,6.69mmol)的DCM(10mL)加入TFA(2.5mL)。混合物在室温下搅拌过夜。加水淬灭，水相分离后，冷冻干燥得到白色固体产品。
中间体26.中间体25(100mg,0.540mmol)和TEA(225uL,1.62mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，加入3-硝基苯磺酰氯(143mg,0.649mmol)。混合物在室温下搅拌6小时。NH4Cl(10mL)淬灭，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品悬浮于DCM(1.4mL)和MeOH(0.1mL)中，固体过滤，乙醚洗涤，干燥，得到黄色固体的产品。
实施例15.中间体26(80mg,0.22mmol)和TEA(90uL,0.65mmol)的DMF(1.0mL)溶液，加入(R)-3-(3-氟-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5-(氟甲基)噁唑烷-2-酮(64mg,0.22mmol)，60℃下搅拌5小时。混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用DCM/MeOH 1:1(2mL)打浆，过滤得到黄色产品。1HNMR:8.16(s,1H)；7.51(dd,J＝14.4Hz,2.4Hz,1H)；7.39(t,J＝8.8Hz,2H)；7.31(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H)；5.99(s,1H)；5.60(s,1H)；4.65-4.77(m,3H)；4.43(t,J＝2.0Hz,1H)；4.08-4.20(m,3H)；3.84(m,1H)；3.24(d,J＝2.4Hz,2H)；2.90-2.94(m,2H)；2.74-2.78(m,2H)；2.44(s,2H).MS(m/z):462.1[M+H]+。
实施例16
中间体27.参考中间体7的方法合成。MS(m/z):311.9[M+H]+。
中间体28.参考中间体8的方法合成。MS(m/z):357.6[M+H]+。
实施例16.参考实施例4的方法合成，得到白色固体。1H NMR:8.47(s,1H)；8.09(s,1H)；8.01(d,J＝8.8Hz,1H)；7.45-7.55(m,2H)；7.05(d,J＝8.8Hz,1H)；5.81(s,1H)；5.06(d,J＝23.2Hz,1H)；4.61～4.83(m,4H)；4.50(dd,J＝10.4Hz,1H)；4.43(d,J＝14.4Hz,1H)；4.22(t,J＝9.2Hz,1H)；3.91(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H).MS(m/z):491.99[M+H]+。
实施例17
实施例17.参考实施例4的方法合成，得到白色固体。1H NMR:8.41(s,1H)；8.09m(s,1H)；7.96(d,J＝9.2Hz,1H)；7.57-7.64(m,3H)；7.43-7.45(m,1H)；7.00-7.02(m,1H)；5.80(s,1H)；4.73-4.79(m,3H)；4.41-4.52(m,2H)；4.18(t,J＝8.8Hz,2H)；3.81-3.85(m,1H)；3.54(s,1H).MS(m/z):529.1[M+H]+。
实施例18
中间体29.(R)-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(氟甲基)噁唑烷-2-酮(210mg,0.70mmol),6-氯吡啶甲醛(100mg,0.70mmol)和TEA(0.3ml,2.1mmol)的DMF(2mL)溶液，加热至70℃，搅拌过夜。NH4Cl(20mL)溶液淬灭，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用柱层析分离(DCM-MeOH)得到黄色固体的产品。MS(m/z):404.0[M+H]+。
实施例18.中间体29(50mg,0.12mmol),(S)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(25mg,0.13mmol)的DCM/MeOH(1:1,10ml)溶液在室温下搅拌过夜，加入NaBH3CN(47mg,0.74mmol)，继续搅拌3小时。NH4Cl(20mL)溶液淬灭，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用制备TLC(DCM-MeOH)分离得到黄色固体产品。1HNMR:8.08(s,1H)；8.03(s,1H),7.55-7.51(m,2H)；7.24-7.21(m,1H)；7.12(t,J＝9.2Hz,1H)；6.88(d,J＝8.8Hz,1H)；4.99-4.93(m,1H)；4.79-4.56(m,2H)；4.44-4.36(m,2H)；4.17-4.10(m,2H)；4.01-3.98(m,1H)；3.83(dd,J＝9.6,6.8Hz,1H)；3.67(s,2H)；3.65-3.62(m,4H)；3.08-3.06(m,4H).MS(m/z):571.0[M+H]+。
实施例19
中间体30.(S)-甲基(3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基l)-2-噁唑烷酮-5-基)氨基甲酸甲酯(268mg,0.76mmol),6-氯吡啶甲醛(269mg,1.9mmol)和K2CO3(528mg,3.8mmol)的DMF(5.0mL)溶液，在70℃搅拌3小时。冷却至室温，混合物倒入冰水，用EtOAc(50mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品直接用于下步反应。
中间体31.在0℃，中间体30(320mg,0.70mmol)的THF(4mL)溶液加入NaBH4(26.4mg,0.70mmol)，升至室温搅拌1小时。NH4Cl(20mL)淬灭，EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用柱层析分析(DCM-MeOH)得到黄色固体产品。
中间体32.SOCl2(0.51mL,8.4mmol)加入中间体31(248mg,0.63mmol)的DCM(4.0mL)溶液。0℃下，加入DMF(3滴)。混合物在室温搅拌4小时。蒸除溶剂，粗品直接用于下步反应。
实施例19.中间体32(240mg,0.50mmol),K2CO3(207mg,1.5mmol)和4-硝基-1H-咪唑(60mg,0.50mmol)的DMF(4.0mL)，在Ar下，搅拌2小时。冰水(10mL)淬灭，EtOAc(30mL)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用制备HPLC分离得到类白色固体产品。MS(m/z):471.2[M+H]+。
实施例20
中间体33.参考中间体1的方法合成。
实施例20.参考实施例4的方法合成，得到黄色固体。1H NMR:8.88(d,J＝2.0Hz,1H)；8.45(s,1H)；8.13(m,1H)；7.78(d,J＝8.8Hz,2H)；7.66(d,J＝9.2Hz,2H)；7.55(m,2H)；7.46(d,J＝9.2Hz,1H)；5.45(s,2H)；4.73(m,1H)；4.16(t,J＝8.8Hz,1H),3.82(m,4H),3.55(s,3H),3.39(s,2H),2.35(s,3H).MS(m/z):467.0[M+H]+。
实施例21.
中间体34.在冰水浴中，2-甲基-4-硝基-1H-咪唑(250mg,2.1mmol)的AcOH(5mL)溶液中，缓慢加入硝酸(1mL)和Ac2O(3mL)。室温下搅拌2小时，然后倒入冰水。EtOAc萃取，有机相用NaHCO3溶液，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品直接用于下步反应。
实施例21.中间体34(50mg,0.30mmol)和(S)-N-((3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮-5-基)甲基)乙酰胺(86mg,0.30mmol)溶于DCM/MeOH 1:1(3mL)中，室温搅拌过夜。加入冰水(10mL)淬灭，EtOAc(30mLx2)萃取。合并有机相，食盐水洗，干燥，浓缩。粗品用柱层析分离得到类白色固体。MS(m/z):378.1[M+H]+。
实施例22
实施例22.参考实施例21的方法合成，得到黄色固体。MS(m/z):364.1。
使用和测试
本发明涉及的化合物显示了对多种微生物有效的抗菌活性，包括可致病的分支杆菌，还包括临床相关的革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物。据此，本发明的化合物具有有效的抗菌活性。本发明的化合物尤其对由结核病引发的包括结核分枝杆菌和鸟型结核分枝杆菌在内的微生物显示出良好的抗菌治疗效果。本发明的化合物同时也对许多人体和动物病原菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌例如多重耐药金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林葡萄球菌)，肠球菌，链球菌，以及厌氧微生物例如拟杆菌和梭状芽胞杆菌。
本发明涉及的化合物显示了对多种致病微生物有效的体内活性。本发明中化合物体外活性测试过程通过标准测试程序进行评估，比如，最低抑菌浓度(MIC)由“ApprovedStandard.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for BacteriaThat Grow Aerobically”(第三版，1993年，美国国家临床实验室标准委员会出版)中的琼脂稀释法确定。最低抑菌浓度(MIC)为可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度(单位：μg/mL)。MIC值越低标明该药物的抗菌活性越高。如表1所示，本发明的化合物对包括肺结核分支杆菌表现出高效的抗菌功效，对革兰氏阳性菌亦是如此，MIC值通常低于16μg/mL。
表1：
本发明化合物的抗菌活性(MICμg/mL)
| 结核分支杆菌 | 金黄色葡萄球菌 | |
| 实施例1 | 0.5 | 2 |
| 实施例4 | 0.5 | 2 |
| 实施例5 | 0.5 | 1 |
| 实施例6 | 0.5 | 2 |
| 实施例7 | 0.25 | >16 |
| 实施例8 | 0.5 | 0.5 |
| 实施例9 | 0.5 | 0.25 |
| 实施例11 | 0.5 | 1 |
| 实施例13 | 0.5 | 0.5 |
| 实施例14 | 0.25 | 0.25 |
| 实施例15 | 1 | 4 |
| 实施例16 | 1 | 4 |
| 实施例17 | 0.5 | 0.25 |
| 实施例18 | 0.25 | 0.5 |
| 实施例21 | 0.5 | 4 |
| 实施例22 | 0.5 | 2 |
；
本发明涉及的化合物也表现出了较好的药代动力学特征。本发明中化合物体外活性测试过程通过标准测试程序进行评估。比如药物在血液中的暴露量由AUC(曲线下面积)表示，AUC越高，则越多的药物进入血液循环发挥疗效。如表2所示，本发明的化合物在保持活性的同时，口服药物在血液中的浓度也得到了很大的提高，这对于开发口服抗分支杆菌感染的药物尤为重要。
表2：
大鼠口服5mg/kg化合物后的药代动力学结果
给药以及药物制剂
一般来说，本发明的化合物可以在有效量下，通过任何可接受的用于其他类似用途的给药方式进行给药。举例来说，本发明的化合物可以口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。此处提供的本发明化合物，即活性组分的实际用量取决于诸多因素，例如需要治疗的疾病，即感染的严重程度、治疗进程、治疗对象的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及其它因素，所有这些因素都在临床医生的考虑范畴之内。
通过标准药学细胞培养物或实验动物试验可以确定这些化合物的毒性和药效，比如，LD50(半数致死量)和ED50(半数有效量)就是通过这些试验而确定的。毒性和药效的剂量比值即为治疗指数，通常采用LD50/ED50表述。一般更倾向于具有较高治疗指数的化合物。
从细胞培养测定和动物研究获得的数据可用于设计用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地落于这样的循环浓度(circulating concentrations)范围中，所述循环浓度包括ED50，具有很少毒性或无毒性。所述剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和给药途径。对于本发明的方法中所用的任何化合物，可以通过细胞培养试验对治疗有效剂量作出初步估算。可以对动物模型配制剂量，以达到所需的循环血浆浓度范围，该循环血浆浓度包括了在细胞培养中测定的IC50(即症状最大抑制达到一半时试验化合物的浓度)。该信息可用于更精确地确定在人体中的有用剂量。比如，血浆中药物浓度可以通过高效液相色谱进行测定。
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药和鼻内给药等多种不同途径给药。
在此提供的化合物，以注射、口服、鼻内吸入给药或局部给药等给药方式都是有效的。这些组合物可用制药学领域熟知的方法进行制备，这些组合物包含至少一种活性化合物。
本发明也提供了药物组合物，其中包含了作为有效成分的一个或更多的如上所述本发明提供的化合物与药学上可接受的载体。在配制本发明提供的组合物时，有效成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或被以胶囊，小袋，纸或其他形式的容器包裹。当所述赋形剂作为稀释剂时，可以是固体，半固体，或液体物质，可作为有效成分的运载体、载体或媒介。由此，所述组合物可以是药片、药丸、粉末、锭剂、小袋、胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、喷雾(作为固体或在液体介质里)，软膏，软和硬的明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，和无菌包装粉末的形式。
在制备具体剂型过程中，在与其他成分混合前将活性成分研磨至合适粒度可能很有必要，颗粒粒度为200目到40目即可。
一些典型的赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。另外还可以包括润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油)、浸润剂、乳化和悬浊剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、甜味剂和增味剂。本发明的药物组合物可以通过具体赋形方式在对病人进行给药之后达到药物活性成分的快速、持续或延时释放，这也是本领域中广泛应用的方法。
活性成分，即本发明中的化合物，在药物构成和单位剂型中的数量可根据具体应用情况、特定化合物的活性和预期浓度进行改变或有较大调整。
组合物优选被配制为单位剂型，每个剂量包含约0.1至2000mg，更通常为约1至900mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合用做人类个人和其他哺乳动物的单一剂量的物理不连续单位，每个单位包含预定量的经计算可生成所需的疗效的活性物质，以及合适的药物赋形剂。优选地，上述本发明的化合物在药物组合中的含量不超过20％的重量比，更优选不超过约15％的重量比，平衡物质为药用载体。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效，并通常以药学或治疗有效量被施用。然而，可以理解，实际施用的化合物的量可由医师根据相关情况进行确定，包括待治疗的状况，被治疗的细菌感染的严重性，所选的施用途径，实际施用的化合物，个体患者的年龄，体重和应答，患者症状的严重性等等。
在处理或对抗温血动物的细菌感染的治疗应用中，化合物或其他药物组合物可被口服，局部，透皮和/或非肠道施用，施用的剂量可在被治疗动物中取得和维持抗菌有效的活性成分浓度，即量或血水平有效成分浓度。一般而言，这些活性成分剂量的抗菌或治疗有效量(即有效剂量)将在每天约0.1到250mg/kg，更优选每天约1.0到约50mg/kg体重/天。
制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合以形成固体预配制组合物，其包含本发明化合物的均质混合物。在将这些预配制组合物被称为均质时，表示活性成分平均分散在整个组合物中，从而使组合物可被容易地分成同等有效的单位剂型。该固体预配制剂随后被分为上述类型的单位剂型，其包含本发明中的有效成分为0.1到500mg。
本发明的片剂或丸剂可被包衣或者以其他方式混合，以提供具有持久作用优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者成为前者之外的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层所分离，该肠溶层用于防止在胃中的崩解，并允许内部组分完整通过十二指肠或延缓释放。多种材料可被用于该种肠溶层或包衣，这些材料包括多种多聚酸和多聚酸与诸如虫胶，鲸蜡醇和纤维素醋酸酯等材料的混合物。
可包含本发明提供组合物以进行口服或注射用的液体形式包括水溶液、合适口味的糖浆、水或油悬浊液、混有可食用油例如玉米油，棉籽油，芝麻油，椰油或花生油的调味乳剂、以及酏剂和类似的药物运载体。
吸入或吹入组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浊液，以及粉末。如上所述，液体或固体组合物可包含合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，该组合物可通过口服或鼻部呼吸途径施用，以得到局部或全身的效果。优选的药学上可接受溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可由雾化装置直接吸入，或该雾化装置可被连接至面罩或间歇正压呼吸机。溶液，悬浊液或粉末组合物可通过以合适方式递送该制剂的装置施用，优选口服或鼻部施用。
本专利中另一个制剂方式是应用经皮给药装置。这种方式可以将可控数量的专利化合物以连续或间歇性的方式注射给药。这种将药物成分经皮给药方式的实施和使用在本行业中较为广泛。比如，于1991年6月11日公告的专利U.S.5,023,252，这里通过引用并入本文。这类方法可以连续实施，也可脉动，或按需给药。
通常，需要或有必要将药物组合物导入大脑，无论是以直接或间接的方式。直接导入技术通常通过导管将药物导入患者的脑室系统，以绕开血脑屏障。这样一种可植入式的给药系统可用于将生物因子转运至身体的一些特定部位，US 5,011,472中就描述过这种方法，上述文献通过引用并入本文。
间接导入技术，往往更受优选，通常通过将亲水性药物转化为脂溶性药物的方法从而实现药物组合物的药物潜效化。通过阻断药物结构中的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基团，从而使药物更具脂溶性，并顺利实现转运通过血脑屏障，最终实现潜效化。另外，通过动脉注射高渗溶液，瞬时打开血脑屏障，从而有利于亲水性药物的转运。
其他合适本发明使用的剂型可以在Remington's Pharmaceutical Sciences(第十七版，1985，Mace Publishing Company,Philadelphia)一书中找到。
另外，为了增强施用药物在体内的血浆半衰期，化合物可以被装入胶囊，装入脂质体腔，制备成胶质，或使用其他可延长化合物血浆半衰期的简便技术。制备脂质体的方法有很多，如Szoka等在美国申请号4,235,871,4,501,728和4,837,028中均有记载，上述各文献通过引用并入本文。
如上提到，施用于患者的化合物为上述的药物组合物形式。这些组合可以是通过简便的无菌技术进行无菌处理，也可以是通过无菌过滤。得到的水溶液可以直接包装使用，或被冷冻干燥，冷冻干燥后的产物要在使用前与无菌水的载体混合。化合物配制后的pH值通常为3到11，更优选5到9，最优选7到8。可以理解施用一些前述的赋形剂，载体或稳定剂可以导致药用盐的形成。
此处引用的每一个专利，专利申请和出版物(例如，期刊，文字和/或教科书)都以它们的全部作为参考并入本文。本发明在此被描述为与一个优选的方面相连，一个本领域具有常规技能的人员，在阅读了前述的说明书后，能够对在此提出的发明进行改变，等价取代和其他类型的改变。以上描述的每个方面也包含或包括关于任一或所有其他方面的变化和方面。本发明也不会限于在此描述的仅用于阐明本发明单一方面的特定方面。本发明的许多修改和变化可以不离开它的设想和范围而实现，对本领域的技术人员也是显而易见的。在本发明范围内功能上相当的方法，除了在此列举的以外，基于前面的描述，对本领域的技术人员也是显而易见的。可以理解本发明不会限于特定的方面，试剂，工艺条件，原料等可以变化的因素。同样可以理解此处使用的术语是仅为了描述特定的方面，并不作为限制条件。因此，说明书应该被看作是范例。
Claims (6)
1.如下式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为CH2OH、CH2F、CHF2或CH2OPO3H2；
R2、R3和R4独立地为H或F；
X是-CH2；
Y为基团-O-和4-7元亚杂环基的组合；基团O2N-Z为
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
3.一种药物组合物，包括根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗微生物感染的药物上的应用。
5.权利要求4所述的应用，其特征在于，所述微生物为分支杆菌。
6.权利要求5所述的应用，其特征在于，所述分支杆菌为结核分枝杆菌。
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| Discovery of a novel nitroimidazolyleoxazolidinone hybrid with potent anti Gram-positive activity: Synthesis and antibacterial evaluation;Ali Khalaj，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20101110;第46卷;第65-70页，尤其参见第66页图1 * |
| Synthesis of nitroimidazole derived oxazolidinones as antibacterial agents;Vandana Varshney，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20091110;第45卷;第661-666页，尤其参见第662页图3，第663页表1，第664页表2 * |
| Vandana Varshney，等.Synthesis of nitroimidazole derived oxazolidinones as antibacterial agents.《European Journal of Medicinal Chemistry》.2009,第45卷第661-666页. * |
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