CN112300192B - 硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途。所述硝基咪唑类化合物具有下述通式(I)：
Description
技术领域
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物，及其制备方法，及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)感染引起的，是人类最古老的疾病之一。据世界卫生组织(WHO)于2017年估计，全世界约有17亿存在潜伏结核杆菌感染，其中5-10％的人群在其一生中会发展成为活动性结核病。目前，每年有上千万的新增人群出现活动性结核病的症状，因结核病导致的年死亡人数已超过艾滋病，成为世界头号感染病致死杀手。
目前对于敏感性结核的一线治疗采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四药联合治疗策略，虽然治疗成功率可达85％以上，但治疗周期长达6个月，且治疗副作用大。对于耐药性结核，治疗周期更长、副作用更大，而治疗成功率仅为55％左右。耐药性结核，尤其是多药耐药结核和广泛耐药结核是导致结核病人，特别是免疫缺陷人群病人,如艾滋病和结核病双重感染病人死亡的主要原因。
鉴于以上情形，目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药。
德拉马尼(Delamanid)是日本大冢制药公司开发的一种硝基咪唑类药物，通过结核分枝杆菌内部的F420辅酶体系介导还原硝基后起作用，其可能具有双重作用机理，抑制甲氧基分枝菌酸和酮分枝菌酸的合成，同时抑制结核分枝杆菌的能量代谢。德拉马尼对复制态和非复制态结核分枝杆菌都具有较强的杀菌活性，与其它现有抗结核药物之间无交叉耐药性。2014年被欧洲药品管理局(EMA)有条件批准用于治疗成人多药耐药肺结核组合疗法的一部分。
然而，如同其它大多数抗结核药物一样，德拉马尼也存在着明显不足：溶解性差、心电图中的QTc间期延长可能导致严重心脏安全风险、在血浆中稳定性较差，其生物利用度较低，且需要一天服用2次，这些都限制了德拉马尼在结核病人中的应用。
发明内容
本发明旨在提供一类新型的硝基咪唑类化合物，相对于德拉马尼，其具有更好的溶解度和药代动力学行为，以用来治疗结核杆菌尤其是耐药结核杆菌引起的相关疾病。
在本发明的第一方面，提供了一类硝基咪唑类化合物，其是下述通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐：
通式(I)中，A为A1或A2：
A1或A2中，m,n分别表示0-3之间的整数；
P为-(CH2)r-，-(C＝O)-，或-(C＝S)-；r表示1-3之间的整数；
R1为氢，C1-4烷基或环烷基；所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；
X为N或CR2；R2选自氢，卤素，-OH，-NH2，-CN；
L为-(CR3R4)s-，-(C＝O)-，-CONR3-，-NR3-，-O-，-SO-，-SO2-或化学键；s表示1-3之间的整数；
R3和R4相同或不相同，分别独立选自：氢，-(C＝O)-，C1-4烷基或环烷基；所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；
Y为芳香环或至少含有一个选自N，O或S杂原子的芳香杂环，所述芳香环或芳香杂环是未取代的或任意被一至三个独立选自-OH，卤素，-CN，C1-4烷基或环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基的基团所取代；所述烷基，环烷基，烷氧基，或烷硫基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；
Z为氢或芳香环，所述芳香环是未取代的或任意被一至三个独立选自-OH，卤素，-CN，C1-4烷基或环烷基，C1-4烷氧基的基团所取代；所述烷基，环烷基，或烷氧基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；
W和V相同或不相同，分别独立选自：-O-，-NR5-，-NR5CO-，-NR5SO2-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2NR5-，-(C＝O)-，-CO2-，或-CONR5-；其中R5选自氢，C1-4烷基或环烷基；所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代。
在另一优选例中，当L为-CONR3-或-NR3-时，R3与Y相连形成并环结构。
在另一优选例中，X为-CH-，L为-O-，Y为芳香环；或X为N，L为化学键，Y为芳香环。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。
在另一优选例中，所述化合物为下述式1化合物，式2化合物，式3化合物，式4化合物，式5化合物，式6化合物，式7化合物，式8化合物，式9化合物，式10化合物，式11化合物，式12化合物，式13化合物，式14化合物，式15化合物，式16化合物，式17化合物：
。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的硝基咪唑类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使结构如式I-1和I-2的化合物反应得到结构如式Ib所示的化合物；
(2)结构如式Ib所示的化合物经氧化得到结构如式Ia所示的化合物；
m，n，V，W，L，Y，A1和A2的定义如前。
在另一优选例中，所述步骤(1)包括步骤：
(i)使结构如式I-1和I-2的化合物反应得到结构如式I-4所示的化合物；和
(ii)使结构如式I-4的化合物与碱反应得到结构如式Ib所示的化合物；
。
在另一优选例中，步骤(1)的反应溶剂选自乙醇，异丙醇，和/或叔丁醇；反应温度为50-100℃；反应时间为8-24小时；
步骤(2)的氧化反应试剂选自碘单质，RuCl3，或RuO2；反应时间为0.5-24小时。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的硝基咪唑类化合物在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物中的应用。
在本发明的第四方面，提供用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的如上所述的本发明提供的硝基咪唑类化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
据此，本发明一类新型硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现式(I)化合物对结核杆菌具有很强的抑制活性，特别适合用于制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物。发明人在此基础上完成了本发明。
本发明涉及的结构通式如下表所示：
其中，A1，A2，m,n，R1，P，X，L，Y，Z，W和V的定义如前。
优选地，本发明如式(Ⅰ)结构所示化合物中，代表性的化合物名称及结构式见下表。
A的定义如前。
本发明代表性化合物及其结构式
除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
“环烷基”指3-8元脂肪单环、4-12元脂肪并环、6-12元脂肪桥环或6-12元脂肪螺环结构，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己烷、环己二烯等；环烷基骨架可以有1-3个碳原子被以下杂原子或基团替换：-O-,-S-,-NR6-(R6可以是H，C1-6烷基或C1-6环烷基)。
“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。优选的烷氧基选自OCH3，OCF3，CHF2O，CF3CH2O，iPrO，nPrO，iBuO，cPrO，nBuO或tBuO。
“芳香的”指一个平面环具有离域的π电子系统，含有4n+2π个电子，其中n是整数。芳香环可由五个，六个，七个，八个，九个，十个或更多原子组成。芳香环被任选取代。术语“芳香的”包括碳环芳基(“芳基”如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“芳香杂环”)(如吡啶)。术语包括单环或稠环(如共用邻近碳原子对的环)基团。
“杂”指非碳原子或基团:包含-O-,-S-,-NR7-(R7选自H,C1-6烷基或C1-6环烷基),-SO-，-SO2-,＝O,及其任意组合(如-CONR8-、-SO2NR8-、-COO-、-NHCO2-、-NHCONH等基团)；杂原子或基团的数目可为1-6个。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。芳基上不同位置取代基之间可以相连形成环状结构。
“杂芳基”指芳基骨架上的碳原子被杂原子或基团取代的结构,杂芳基包括但不限于以下结构：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻吩基，呋喃基，N-甲基吡咯基，N-甲基吡唑基，N-甲基咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并吡唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并-1,2,3-三唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并吡嗪基，苯并嘧啶基，苯并哒嗪基，苯并噻嗪酮基，苯并噁嗪酮基，苯并嘧啶酮基，吡啶并吡咯基，吡啶并呋喃基，吡啶并噻吩基，吡啶并吡唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶并噁唑基，吡啶并吡啶基，吡啶并-1,2,3-三唑基，吡啶并吡嗪基，吡啶并嘧啶基，吡啶并哒嗪基，吡啶并噻嗪酮基，吡啶并噁嗪酮基，吡啶并嘧啶酮基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“化学键”是指纯净物分子内或晶体内相邻两个或多个原子(或离子)间强烈的相互作用力的统称。
“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键，-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NH-，-NHC(＝O)-，-C(＝O)NH-，S(＝O)2NH-，-NHS(＝O)2，-OC(＝O)NH-，-NHC(＝O)O-，或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF3，OH，CN，NO2，SO3H，SO2NH2，SO2Me，NH2，COOH，CONH2，烷氧基，-N(CH3)2和烷基。
“0-3之间的整数”是指0，1，2，3；“1-3之间的整数”是指1，2，3。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本文所用“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，包括无机盐和有机盐。具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明还提供了上述新型硝基咪唑类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐的制备方法。
下面具体地描述本发明通式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
本发明通式(I)结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明的硝基咪唑类抗菌化合物的制备方法，其流程可包括：
流程1：
第一步，结构如式I-1所示的化合物与结构如式I-2所示的化合物进行反应，得到结构如式Ib所示的化合物；
第二步，使结构如式Ib所示的化合物氧化得到结构如式Ia所示的化合物。
上述第一步中的反应溶剂包括但不限于下述的一种或两种以上：乙醇，异丙醇，和叔丁醇。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步的反应在50-100℃下进行8-24小时。
上述第二步的氧化是在合适的氧化剂(例如但不限于，碘单质，RuCl3，RuO2)存在下，反应合适时间(例如但不限于，0.5-24小时)，其叔胺邻位-CH2-被氧化为-(C＝O)-，即脂肪族环状胺被氧化为环状内酰胺(Ia)。
上述第二步的反应一般在水和一种有机溶剂(例如但不限于，四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧乙醇，二甲基亚砜)的混合体系中进行。
流程2：
第一步，结构如式I-1所示的化合物与结构如式I-2所示的化合物进行反应，得到结构如式I-4所示的化合物；
第二步，结构如式I-4所示的化合物在碱的存在下经关环得到结构如式Ib所示的化合物；
第三步，使结构如式Ib所示的化合物氧化得到结构如式Ia所示的化合物。
上述第一步中的反应溶剂包括但不限于下述的一种或两种以上：乙醇，异丙醇，和叔丁醇。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步的反应在50-100℃下进行4-24小时。
上述第二步在合适的碱(例如但不限于，60％NaH)存在下，在合适的温度下(例如但不限于，0-50℃)反应合适的时间(例如但不限于，0.5-24小时)关环得到化合物(Ib)。
上述第三步的氧化是在合适的氧化剂(例如但不限于，碘单质，RuCl3，RuO2)存在下，反应合适时间(例如但不限于，0.5-24小时)，其叔胺邻位-CH2-被氧化为-(C＝O)-，即脂肪族环状胺被氧化为环状内酰胺(Ia)。
上述第三步的反应一般在水和一种有机溶剂(例如但不限于，四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧乙醇，二甲基亚砜)的混合体系中进行。
本发明还提供上述新型硝基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物中的用途。
本发明通式(I)化合物有很强的抗结核分枝杆菌效果，特别是对多药耐药结核分枝杆菌具有优异的效果。
本发明通式(I)化合物具有较好的抗结核分枝杆菌体外活性；同时，本发明化合物表现出优异的溶解度，更利于展开制剂的研究；与对照化合物(如德拉马尼)相比，具有更优异的药代动力学行为；本发明化合物会表现出比对照化合物更好的药效。
本发明中，“活性成分”指通式(I)所示化合物，以及通式(I)化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
术语“结核杆菌引起”，如本文所用，指由对临床结核药物敏感结核杆菌、对临床某一药物耐药结核杆菌、对临床多种药物耐药结核杆菌和广泛耐药结核杆菌引起。
术语“由结核杆菌引起的感染的疾病”或“结核杆菌感染性疾病”可以互换使用，如本文所用，都是指肺结核、淋巴结核、肠结核、骨结核、结核性胸膜炎和结核性脑膜炎等。
由于本发明化合物具有优异的抗结核杆菌活性，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗与结核杆菌相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗结核病及其他感染疾病。
本发明还提供一种用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的上述硝基咪唑类化合物和药学上可接受的赋形剂或载体。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-1000mg，优选10-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的主要优点包括：
1.本发明化合物对结核分枝杆菌具有特异性效果。本发明化合物对多药耐药结核分枝杆菌具有优异的效果。
2.本发明化合物具有增大的水溶性，在动物药物代谢研究中显示本发明化合物具有优良的药代动力学性质。这对本化合物提高抗结核分枝杆菌活性，提高药效，减少副作用，节省成本都有重要的意义。
在下述实施例中更具体地解释本发明，然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实施条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商建议的条件。除非另有说明，否则份数和百分比均为重量份和重量百分比。实施例反应中用到的有机溶剂均经过本领域已知的干燥方法处理。
1H NMR用Varian Mercury 400或600核磁共振仪记录，化学位移以δ:(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
下面具体描述以上所发明化合物的具体合成方法。
合成实施例
中间体Ⅰ-1的制备
以异丁烯醇为起始原料，按照以下反应流程制备中间体Ⅰ-1。
Ⅰ-1-1的制备
将异丁烯醇(30.00g,416mmol)，L-酒石酸二异丙酯(5.8g,25mmol)，分子筛(30g)加入500mL干燥二氯甲烷中，氩气置换3次，将反应体系冷却至-10℃，控温-10℃逐滴加入四异丙氧基钛(7.1g,25mmol)，滴毕在此温度下搅拌30min，随后再控温-10℃逐滴加入过氧化氢异丙苯(126g,832mmol)，滴毕在-10℃反应3h，之后控温-10℃滴加亚磷酸三甲酯(51.6g,416mmol)，大约1.5h滴完，再搅拌30min，继续保持-10℃，加入DMAP(2.5g,21mmol),4-硝基苯甲酰氯(77.2g,416mmol)，再逐滴加入三乙胺(42.1g,416mmol)，滴完升至室温，搅拌过夜，过滤，滤液加入二氯甲烷(200mL)，稀HCl(1M)中和pH＝2-3,有机相由棕红色逐渐变为黄色，有机相水洗(300mL×3)，饱和食盐水洗(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝50/1-10/1),得白色固体(29g,29％)。
Ⅰ-1-2的制备
Ⅰ-1-1(16.0g,67.4mmol)与2-溴-3硝基咪唑(14.0g,74.1mmol)溶解于EA(150mL),加入三乙胺(1.1mL,6.74mmol)，60℃回流搅拌过夜，TLC检测反应至原料基本消失，冷却至室温，加水(100mL),加EA(50mL)萃取三次，合并有机相，水洗(100mL×1),饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA＝10/1-2/1),得白色固体(18.7g，65％)。
Ⅰ-1-3的制备
Ⅰ-1-2(7.0g,16.3mmol)悬浮于无水甲醇(60mL)中，加入碳酸钾(480mg,3.26mmol),室温下搅拌，TLC监测反应至原料消失。加入HCl(6N,1mL)中和至pH＝6。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝50/1-10/1),得淡黄色固体(3.7g,83％)。
Ⅰ-1-4的合成
Ⅰ-1-3(1g,3.57mmol)溶解于吡啶(10mL)中，冰浴下冷却，滴加甲磺酰氯(818mg,7.14mmol)，滴加完毕后升至室温，搅拌过夜，TLC监测反应完全，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL×4)，有机相合并后HCl洗(0.05M,20mL×3)，饱和食盐水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状液体(1.3g,>100％)，直接用于下一步。
Ⅰ-1的合成
Ⅰ-1-4(1.28g,3.57mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL)中，加入DBU(652mg,4.28mmol)，室温下搅拌过夜，TLC监测反应完毕，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝2/1-1/1)，得白色固体(0.6g,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),4.38(d,J＝14.9Hz,1H),4.02(d,J＝14.9Hz,1H),2.78(d,J＝4.0Hz,1H),2.60(d,J＝4.0Hz,1H),1.39(s,3H).
实施例1
化合物1的制备
1-1的合成
将4-(4-三氟甲氧基苯苯氧基)哌啶(150mg，0.57mmol)溶于10mL乙醇，加入Ⅰ-1(165mg，0.63mmol)，加热至80℃，反应18h，旋干溶剂，柱层析(PE:EA＝5:1-1:1),得黄色固体(190mg，63％)。
ESI-MS:443[M+H]+
HPLC:88％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.31(d,J＝10.0Hz,1H),4.22(m,1H),3.90(d,J＝10.0Hz,1H),2.92(m,1H),2.87(d,J＝14.8Hz,1H),2.77(m,1H),2.62(m,1H),2.60(d,J＝14.8Hz,1H),2.44(m,1H),1.65-1.90(m,4H),1.60(s,3H).
化合物1的合成
将1-1(100mg，0.22mmol)溶于THF(7mL),加水(3mL),加入碳酸氢钠(190mg，2.26mmol)，分批加I2(430mg，1.7mmol)，常温搅拌1h。加亚硫酸钠溶液至反应液褪色，加水，EA萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE:EA＝5:1-EA),得淡黄色固体(40mg，39％)。
ESI-MS:457[M+H]+
HPLC:95.1％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(m,1H),7.08-7.16(m,2H),6.68-6.84(m,2H),3.35-4.67(m,7H),2.50-2.78(m,2H),1.92-2.16(m,2H),1.68(m,3H).
实施例2
化合物2的制备
2-1的合成
LiHMDS(1.0M in THF,9mL)加入无水四氢呋喃(15mL)，氩气下冷却至-78℃,滴加N-Boc哌啶-4-酮(2g,10.4mmol)的无水四氢呋喃溶液(10mL),滴加完毕后-78℃搅拌0.5h,滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.58g,10.4mmol)的无水四氢呋喃溶液(15mL)，-78℃搅拌1h，自然升至室温，加入饱和氯化铵水溶液,乙酸乙酯萃取(30mL×4)，有机相水洗(30mL×2)，饱和食盐水洗(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝30/1)得淡黄色油状液体(3.08g,93％)。
1H NMR(CDCl3)δ::5.76(s,1H),4.04(m,2H),3.64(m,2H),2.43(m,2H),1.47(s,9H).
2-2的合成
500mL三口瓶中加入无水碳酸钾(3.3g，24mmol)，加入脱氧的2-1(2.6g,7.84mmol)和对三氟甲氧基苯硼酸(1.94g,9.42mmol)的二氧六环/水溶液(250mL,2/1)，加入Pd(dppf)Cl2(114mg,0.16mmol)，抽换氩气三次，氩气保护下加热至80℃，搅拌过夜，冷却至室温后，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯300(mL)和水(50mL)，搅拌5min，分液，有机相水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝50/1-10/1)，得白色固体(2.6g,96％)。
2-3的合成
2-2(1.2g,3.5mmol)和10％Pd/C(120mg)悬浮于无水乙醇(100mL)中，置换氢气三次后常压室温下搅拌过夜，冷却至室温后，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯300(mL)和水(50mL)，搅拌过夜，过滤，旋干，得淡白色固体(1.5g,crude)。
2-4的合成
2-3(1.0g,2.90mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,冰浴冷却下加入三氟乙酸(3mL)，自然升至室温，搅拌三小时后，旋蒸浓缩，得黄色油状物1.0g,直接用于下一步。
2-5的合成
2-4(100mg,0.41mmol)和Ⅰ-1(128mg，0.49mmol)溶于10mL叔丁醇中，80℃回流反应20h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-3/1)，得淡黄色固体(100mg,52％)。
化合物2的合成
2-5(90mg,0.21mmol)溶于THF/H2O(6.3/2.7mL)中，加入NaHCO3(176mg,2.1mmol),室温搅拌加入碘(200mg，0.79mmol)，反应6h，再加入碘(200mg，0.79mmol)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，缓慢加入硫代硫酸钠溶液至溶液呈无色，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，爬大板(PE/EA＝1/1)，得白色固体(50mg,收率53％)。
ESI-MS:442.0[M+H]+
HPLC:94％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.18–7.11(m,4H),4.60(dd,J1＝10.6,J2＝6.8Hz,1H),4.29(dd,J1＝14.7,J2＝6.6Hz,1H),3.95(dd,J1＝10.6,J2＝8.7Hz,1H),3.72–3.34(m,3H),3.10–2.89(m,1H),2.74–2.60(m,1H),2.53–2.25(m,1H),2.10–1.85(m,2H),1.70(d,J＝3.5Hz,3H).
实施例3
化合物3的制备
3-1的合成
2-溴-4-三氟甲氧基苯酚(3g,12.45mmol)加入50mL DMF中，随后加入氯化苄(1.9g,14.94mmol)，碳酸铯(8.1g,24.9mmol)，室温搅拌16h，TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全，加入100mL水，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得无色液体(4.5g,粗品)。
3-2的合成
3-1(9g crude,27.2mmol)溶于二氧六环/水(90/90mL)中，随后加入Pd2(dba)3(494mg,0.54mmol)，配体(458mg,1.08mmol)，KOH(6.1g,108.8mmol)，100℃搅拌反应5h，TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全，抽滤，加入100mL水，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝100/1-20/1)，得无色油状物(3.5g,2steps 53％)。
3-3的合成
3-2(1.5g,5.6mmol)溶于30mL DMF中，随后加入碘甲烷(1.19g,8.4mmol)，碳酸铯(3.65g,11.2mmol)，室温搅拌2h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入100mL水，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3)饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得黄色固体(1.2g,78％)。
3-4的合成
3-3(1.2g,4.26mmol)溶于50mL甲醇中，随后加入Pd/C(120mg,10wt.％)，氢气置换3次，氢气氛围下70℃反应24h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，滤去不溶物，旋干，得物色固体(500mg,61％)。
3-5的合成
3-4(400mg,0.78mmol)溶于15mL甲苯中，然后加入4-羟基-N-Boc哌啶(235mg,1.17mmol)和三苯基膦(409mg,1.56mmol)，将反应体系置于110℃搅拌，再滴加DIAD(315mg,1.56mmol)的5mL甲苯溶液，大约10min滴完，反应2h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水洗(30mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝30/1-10/1)，得物色粘稠物(400mg,82％)。
3-6的合成
3-5(400mg,1.07mmol)溶于20mL甲酸中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全,直接拉干，然后1M NaOH中和至pH＝8-9，EA萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色粘稠物(270mg,92％)。
3-7的合成
3-6(270mg,0.98mmol)和Ⅰ-1(283mg，1.08mmol)溶于20mL乙醇中，80℃回流反应32h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-1/1)，得黄色固体(280mg,62％)。
化合物3的合成
3-7(100mg,0.22mmol)溶于THF/H2O(10/5mL)中，加入NaHCO3(185mg,2.2mmol),室温搅拌加入碘(210mg，0.83mmol)，反应6h，再加入碘(210mg，0.83mmol)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝0:1)监测反应完全，缓慢加入硫代硫酸钠溶液至反应液颜色刚好褪去，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，爬大板(DCM/MeOH＝30/1)，得淡黄色固体(35mg,收率26％)。
ESI-MS:471[M+H]+
HPLC:99.1％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.50(d,J＝13.4Hz,1H),7.16(m,1H),7.08(d,J＝6.0Hz,1H),6.92–6.83(m,1H),4.70–4.43(m,2H),4.24(t,J＝14.2Hz,1H),3.94(dd,J1＝10.6,J2＝5.8Hz,1H),3.84(d,J＝10.3Hz,3H),3.79–3.69(m,1H),3.54–3.38(m,2H),2.81–2.50(m,2H),2.19–2.00(m,2H),1.70(d,J＝12.9Hz,3H).
实施例4
化合物4的制备
4-1的合成
2-溴-4-三氟甲氧基苯酚(3g,12.45mmol)加入50mL DMF中，随后加入氯化苄(1.9g,14.94mmol)，碳酸铯(8.1g,24.9mmol)，室温搅拌16h，TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全，加入100mL水，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得无色液体(4.5g,粗品)。
4-2的合成
4-1(9g crude,27.2mmol)溶于二氧六环/水(90/90mL)中，随后加入Pd2(dba)3(494mg,0.54mmol)，配体(458mg,1.08mmol)，KOH(6.1g,108.8mmol)，100℃搅拌反应5h，TLC(PE:EA＝10:1)监测反应完全，抽滤，加入100mL水，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝100/1-20/1)，得无色油状物(3.5g,2steps 53％)。
4-3的合成
4-2(1.5g,5.6mmol)溶于30mL DMF中，随后加入溴甲基环丙烷(1.13g,8.4mmol)，碳酸铯(3.65g,11.2mmol)，室温搅拌3h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入100mL水，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色固体(1.1g,94％)。
4-4的合成
4-3(1.1g,3.4mmol)溶于20mL甲醇中，随后加入Pd/C(200mg,10wt.％)，氢气置换3次，氢气氛围下80℃反应48h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，滤去不溶物，旋干，得白色固体(750mg,95％)。
4-5的合成
4-4(300mg,1.29mmol)溶于20mL甲苯中，然后加入4-羟基-N-Boc哌啶(390mg,1.94mmol)和三苯基膦(677mg,2.58mmol)，将反应体系置于110℃搅拌，再滴加DIAD(522mg,2.58mmol)的5mL甲苯溶液，大约10min滴完，反应2h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，水洗(30mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝20/1)，得无色液体(520mg,96％)。
4-6的合成
4-5(520mg,1.25mmol)溶于10mL甲酸中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全,直接拉干，然后1M NaOH中和至pH＝8-9，EA萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得淡黄色粘稠物(290mg,74％)。
4-7的合成
4-6(290mg,0.92mmol)和Ⅰ-1(263mg，1.01mmol)溶于15mL乙醇中，80℃回流反应24h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝5/1-1/1)，得黄色固体(400mg,87％)。
化合物4的合成
4-6(200mg,0.4mmol)溶于THF/H2O(15/7.5mL)中，加入NaHCO3(336mg,4mmol),室温搅拌加入碘(760mg，3mmol)，反应6h，再加入碘(760mg，3mmol)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:2)监测反应完全，缓慢加入硫代硫酸钠溶液至反应液颜色刚好褪去，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，爬大板(PE/EA＝1/2)，得淡黄色固体(70mg,收率33％)。
ESI-MS:511[M+H]+
HPLC:97.1％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.50(m,1H),7.14(t,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.89(m,1H),4.56(m,2H),4.25(m,1H),3.94(d,J＝10.8Hz,1H),3.86–3.72(m,3H),3.56–3.38(m,2H),2.79–2.48(m,2H),2.21–2.01(m,2H),1.70(m,3H),0.80(m,1H),0.67–0.61(m,2H),0.34(m,2H).
实施例5
化合物5的制备
5-1的合成
3-三氟甲氧基苯甲酸(3g,14.56mmol)，碳酸氢钾(3.6g，36.39mmol)，醋酸钯加入56mL二溴乙烷中，氩气置换，135℃回流反应48h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应仍未完全，原料剩余小半，终止反应，滤去不溶物，旋掉大部分二溴乙烷，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(100mL×3),饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝15/1-5/1)，得淡黄色油状物(1.25g,37％)。
5-2的合成
5-1(200mg,0.861mmol)溶于10mL氯化亚砜中，滴入1滴DMF，70℃搅拌过夜反应，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应基本完全，直接旋干，得淡黄色油状物(253mg,粗品)。将该粗品溶于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(261.37mg,2.583mmol)，冷却至冰浴，随后加入1-Boc-4-胺基哌啶(206.89mg,1.033mmol)，缓慢升至室温反应2h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得淡黄色油状物(321mg,粗品)。
5-3的合成
5-2(321mg,0.861mmol)溶于10mL四氢呋喃中，室温搅拌下加入叔丁醇钾(193.23mg，1.722mmol)，加完室温搅拌反应2h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝15/1-10/1)，得白色固体(110mg,三步收率31％)。
5-4的合成
5-3(290mg,0.7mmol)溶于10mL HCl/EA中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，直接旋干，得淡黄色油状物(190mg,粗品)。
5-5的合成
5-4(100mg,0.32mmol)和Ⅰ-1(92mg，0.35mmol)溶于10mL乙醇中，80℃回流反应48h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-3/1)，得淡黄色固体(100mg,63.3％)。
化合物5的合成
5-5(20mg,0.04mmol)溶于THF/H2O(1.4/0.6mL)中，加入NaHCO3(34mg,0.4mmol),室温搅拌加入碘(38mg，0.15mmol)，反应6h，再加入碘(38mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝0:1)监测反应完全，缓慢加入硫代硫酸钠溶液至反应液颜色刚好褪去，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，爬大板(PE/EA＝10/1)，得黄色色固体(17mg,收率81％)。
ESI-MS:510.0[M+H]+
HPLC:90％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.88(dd,J＝9.8,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝12.7Hz,1H),7.22(d,J＝3.0Hz,2H),5.35–5.30(m,0.5H),5.03–4.94(m,0.5H),4.72(d,J＝10.6Hz,1H),4.40–4.34(m,1H),3.93(dd,J1＝16.2,J2＝10.8Hz,1H),3.68–3.60(m,1H),3.51–3.41(m,2H),3.34–3.18(m,2H),3.00–2.88(m,2H),2.66–2.61(m,1H),2.30–2.18(m,1H),2.03–1.88(m,2H),1.68(d,J＝17.5Hz,3H).
实施例6
化合物6和7的制备
6-1的合成
1-Boc-4-羟基六亚甲基亚胺(1g,4.6mmol)加入dry THF(25ml)中，再加入对三氟甲氧基苯酚(827mg,4.6mmol),PPh3(2.44g,9.3mmol)和DIAD(1.88g,9.3mmol)，氩气保护，室温反应过夜，TLC检测反应完毕，旋干THF，加入水(30ml)和EA(30ml)萃取，水相用EA(15ml×3)萃取，有机相用水(20ml)洗一次，饱和食盐水(20ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析PE:EA＝200:1-5:1，得黄色液体(1.4g,80％)。
6-2的合成
6-1(550mg,1.47mmol)加入HCOOH(4ml)中，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋干HCOOH，加入水(10ml)和EA(10ml)萃取，调PH＝12，水相用EA(5ml×3)萃三次，有机相水(10ml)洗一次，饱和食盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色液体(396mg,98％)。
6-3的合成
6-2(200mg,0.73mmol)加入EtOH(6ml)中，再加入Ⅰ-1(191mg,0.73mmol)，氩气保护下，50℃反应80h，TLC检测反应完全，旋干EtOH，柱层析PE:EA＝100:1-2:1，得黄色油状物(70mg.21％)。
化合物6和7的合成
6-3(120mg,0.263mmol)加入THF/H2O(39/15ml)中再加入I2(540mg,2.1mmol)和NaHCO3(220mg,2.6mmol)，rt搅拌过夜，TLC检测反应完全，亚硫酸钠中和I2，旋除THF，加入EA(10ml×3)萃取，有机相水(10ml)洗一次，饱和食盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，大硅胶板制备，得化合物6：黄色固体(10mg,8％)，化合物7：黄色固体(11mg,8％)。
化合物6
ESI-MS:471.0[M+H]+
HPLC:80％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.51(s,1H),7.13(d,J＝6.0Hz,2H),6.86(d,J＝6.0Hz,2H),4.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.44(m,1H),4.20(d,J＝10.0Hz,1H),3.92(d,J＝7.2Hz,1H),3.91(m,1H),3.46(d,J＝10.0Hz,1H),3.25(m,1H),2.88(m,1H),2.38(m,1H),1.82-1.98(m,4H),1.70(s,3H).
化合物7
ESI-MS:471.0[M+H]+
HPLC:80％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.54(s,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,2H),6.87(d,J＝6.0Hz,2H),4.62(m,1H),4.43(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(d,J＝10.0Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,1H),3.92(m,1H),3.52(d,J＝10.0Hz,1H),3.38(m,1H),3.00(m,1H),2.35(m,1H),1.82-2.10(m,4H),1.68(s,3H).
实施例7
化合物8的制备
8-1的合成
将N-Boc-4-羟基哌啶(3g,14.937mmol)，2-溴-5羟基吡啶(2g,11.49mmol)，三苯基膦(3.615g,13.788mmol),溶于甲苯(50ml)中，冰浴下滴加DIAD(2.788g,13.788mmol)5min,加热至110℃回流过夜，TLC检测反应完毕，加入水(50ml)，二氯甲烷(50ml)，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取，有机相水(25ml×1)洗，饱和食盐水(25ml×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析(PE/EA＝50:1-30:1),得白色固体(2.88g,70％)
8-2的合成
将8-1(1.4g,3.92mmol)，对三氟甲氧基苯硼酸(805mg,3.92mmol)，碳酸钾(1.079g,7.8mmol)溶于甲醇/乙腈(20ml)溶液中，Ar保护下，加入四-(三苯基膦)钯(451mg，0.39mmol)，50℃回流过夜，TLC检测反应完全，硅藻土辅助下过滤，旋干溶剂，加水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)分离，水相加乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相水洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色液体粗品(1.5g)。
8-3的合成
将8-2(1g,2.283mmol)溶于乙酸乙酯(6ml)中,冰浴下加HCL/EA(10ml)溶液，自然升温搅拌，TLC检测反应完全，滤出固体，乙酸乙酯洗涤，加水(4ml),乙酸乙酯(4ml)分离，水相加乙酸乙酯(2ml×3)萃取，有机相水洗(2ml×1)，饱和食盐水洗(2ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得黄色固体(190mg,25％)。
8-4的合成
将8-3(150mg,0.444mmol),Ⅰ-1(126mg,0.53mmol)溶于乙醇(5ml)中，Ar保护，80℃回流过夜，TLC检测反应完全，旋干，HPLC制备，得黄色固体(30mg,13％)。
化合物8的合成
8-4(18mg,0.035mmol)溶于THF/H2O(1.4/0.6mL)中，加入NaHCO3(29mg,0.35mmol),室温搅拌加入碘(33mg，0.13mmol)，反应6h，再加入碘(33mg，0.13mmol)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝0:1)监测反应完全，缓慢加入硫代硫酸钠溶液至反应液颜色刚好褪去，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，爬大板(PE/EA＝10/1)，得淡黄色固体(12mg,收率65％)。
ESI-MS:534.0[M+H]+
HPLC:89％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.27(dd,J1＝34.2,J2＝3.0Hz,1H),7.92(dd,J1＝8.8,J2＝3.2Hz,2H),7.61(dd,J1＝15.6,J2＝8.8Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.22–7.07(m,1H),4.80–4.72(m,1H),4.58(dd,J1＝39.7,J2＝10.7Hz,1H),4.32(dd,J1＝14.8,J2＝3.9Hz,1H),3.94(d,J＝10.7Hz,1H),3.76–3.62(m,1H),3.45–3.38(m,1H),2.82–2.54(m,2H),2.19–2.08(m,1H),2.02(t,J＝5.5Hz,2H),1.70(d,J＝7.5Hz,3H).
实施例8
化合物9的制备
9-1的合成
2-溴-5-羟甲基吡啶(1g,5.32mmol)溶于20mL DCM中，加入三乙胺(1.6g,15.96mmol)，冰浴缓慢滴加MsCl(914mg,7.98mmol)，升至室温反应过夜，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，终止反应，加入100mL水，DCM萃取(100mL×3)，水洗(100mL×3),饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得淡黄色液体(850mg,60％)。
9-2的合成
4-Boc-2-哌嗪酮(640mg，3.2mmol)溶于20mL DMF，冷却至冰浴，同时在氩气保护下加入钠氢(384mg,9.6mmol，60％)，搅拌20min，随后加入9-1，逐渐升至室温反应2h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得淡黄色粘稠液体(1.04g,88％)。
9-3的合成
9-2(1.04g,2.8mmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(1.73g,8.4mmol)，碳酸钾(773mg，5.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(204mg,0.28mmol)加入甲苯/乙醇(10/2mL)中，氩气置换，100℃回流反应3h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，水洗(100mL×3),饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-1/1)，得深黄色固体(1.2g,95％)。
9-4的合成
9-3(500mg,1.11mmol)溶于20mL甲酸中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全,直接拉干，然后1M NaOH中和至pH＝8-9，EA萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得棕色粘稠物(350mg,90％)。
9-5的合成
9-4(350mg,1mmol)和Ⅰ-1(289mg，1.1mmol)溶于10mL叔丁醇中，80℃回流反应40h，TLC(DCM:MeOH＝20:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(DCM/MeOH＝20/1-10/1)，得淡黄色固体(220mg,36％)。
化合物9的合成
9-5(170mg，0.272mmol)溶于10mL DMF，冷却至冰浴，同时在氩气保护下加入钠氢(33mg,0.832mmol，60％)，随后逐渐升至室温反应2h，TLC(DCM:MeOH＝20:1)监测反应完全，加入20mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水洗(20mL×3),饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，爬大板(DCM/MeOH＝20/1)，得淡黄色固体(80mg,42％)。
ESI-MS:533[M+H]+
HPLC:96.2％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dd,J1＝8.1,J2＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(s,1H),4.77–4.60(m,2H),4.29(d,J＝9.8Hz,1H),3.96(d,J＝9.9Hz,1H),3.40(q,J＝16.3Hz,2H),3.30–3.05(m,3H),2.96(d,J＝14.8Hz,1H),2.83–2.74(m,1H),2.62(d,J＝14.8Hz,1H),1.64(s,3H).
实施例9
化合物10的制备
10-1的合成
2-哌嗪酮(1g,10mmol)和三乙胺(3.03g，30mmol)加入50mL DCM中，冰浴下滴加Boc2O，滴完缓慢升至室温反应过夜，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，直接拉干得淡黄色固体粗品(2.5g)
10-2的合成
10-1(2.2g crude,11mmol)溶于30mL甲苯中，加入4-三氟甲氧基溴苯(2.65g，11mmol)，Pd2(dba)3(101mg，0.11mmol),Xantphos(127mg，0.22mmol),碳酸铯(7.2g，22mmol)，加完120℃搅拌过夜反应，TLC(PE:EA＝2:1)监测反应完全，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-3:1)，得黄色固体(600mg,2steps 17％)。
10-3的合成
10-2(550mg,0.92mmol)溶于10mL HCl/EA中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝2:1)监测反应完全,直接拉干得淡黄色油状物(500mg,crude)。
化合物10的合成
10-3(150mg,0.58mmol)和Ⅰ-1(167mg，0.63mmol)溶于4mL叔丁醇中，80℃回流反应40h，TLC(PE:EA＝0:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝5/1-0/1)，得黄色固体(80mg)，爬大板(PE/EA＝1/2)得黄色固体(40mg,纯度不够)，液相制备分离得淡黄色固体(20mg，8％)。
ESI-MS:442.0[M+H]+
HPLC:83％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.58(s,1H),7.30–7.21(m,4H),4.34(d,J＝9.7Hz,1H),4.00(d,J＝9.8Hz,1H),3.56–3.41(m,3H),3.26–3.19(m,1H),3.00(d,J＝14.9Hz,1H),2.96–2.88(m,1H),2.66(d,J＝14.8Hz,1H),2.07–2.02(m,1H),1.68(s,3H).
实施例10
化合物11和12的制备
11-1的合成
将对三氟甲氧基溴苯(13.9g,74.69mmol)和N-Boc哌嗪(15g,62.24mmol)加入甲苯(400ml)中，再加入Pd2(dba)3(1.14g,1.24mmol)，Xphos(741mg,1.56mmol)和碳酸铯(40.5g,124.5mmol)。氩气条件下，120℃回流过夜，TLC检测反应完全，旋干甲苯，加入DCM(100ml)和水(100ml)萃取，水相加入DCM(30mlX3)萃，有机相水(50ml)洗一次，饱和食盐水(50ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析PE:EA＝1:0-80:1，得黄色固体(3.5g,65％)。
11-2的合成
11-1(1g,2.89mmol)加入EA(6ml)中，冰浴下加入HCl/EA(4ml)，自然升温过夜，TLC检测反应完全，加入水(10ml)，加入15％NaOH调PH＝9，EA(4mlX3)萃取,有机相水(6ml)洗一次，饱和食盐水(6ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色液体(650mg,91％)。
11-3的合成
11-2(180mg,0.732mmol)加入叔丁醇(4ml)中，再加入Ⅰ-1(211mg,0.8mmol)，氩气保护下，80℃回流24h，TLC检测反应完全，旋干，柱层析，PE：EA＝10:1-1:1，得黄色固体(200mg,53.8％)。
11-4的合成
11-3(200mg,0.393mmol)加入DMF(4ml)中，冰浴条件下，加入NaH(18mg,0.786mmol)，自然升温过夜，TLC检测反应完全，加入水(20ml)和EA(20ml)萃取，水相用EA(8mlX3)萃取三次，有机相水(10ml)洗一次，饱和食盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色固体(120mg,71％)。
化合物11和化合物12的合成
11-4(90mg,0.21mmol)加入四氢呋喃/水(3.5ml/1.5ml)中，加入碳酸氢钠(176mg,2.1mmol)和I2(242mg,1.58mmol)，25℃下搅拌24h，TLC检测原料大部分反应完毕，加入硫代硫酸钠中和碘，加入DCM(10ml)和水(10ml)萃取，水相加DCM(3mlX3)萃取，有机相水(10ml)洗一次，饱和食盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，大硅胶板制备，得化合物11(6mg,6％)，化合物12(10mg,10％)。
化合物11
ESI-MS：442.0[M+H]+
HPLC:88.1％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.51(s,1H),7.14(d,J＝9.6Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),4.54(d,J＝11.6Hz,1H),4.27(d,J＝14.7Hz,1H),4.00–3.92(m,2H),3.73(d,J＝14.9Hz,1H),3.67–3.63(m,1H),3.53–3.46(m,2H),3.11(s,2H),1.72(s,3H)。
化合物12
ESI-MS：456.0[M+H]+
HPLC:94％
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:7.88(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),4.42(d,J＝11.0Hz,1H),4.19(d,J＝11.0Hz,1H),4.15–4.06(m,2H),4.01–3.79(m,4H),1.72(s,3H)。
实施例11
化合物13的制备
13-1的合成
在氩气保护和冰浴条件下，将N-苄基-4-哌啶甲酸乙酯(5g,20mmol)溶于无水THF(80mL)中，随后缓慢滴加LDA(20mL,40mmol,2.0M in THF)并搅拌1h。然后2-溴乙基甲基醚(3.82g,40mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加入反应体系中，缓慢升温至室温并搅拌3h。LCMS监测反应完全，使用1M的NaOH溶液(100mL)淬灭反应，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得淡黄色油状液体(3.73g,61％)。
13-2的合成
在氩气保护和冰浴条件下，将13-1(3.7g,12mmol)和4-三氟甲氧基苯胺(4.25g,24mmol)溶于无水甲苯(50mL)中，随后缓慢滴加二甲基氯化铝(24mL,24mmol,1.0M inheptane)，将反应体系升温至120℃回流搅拌16h。LCMS监测反应完全，使用饱和的Na2SO4溶液(100mL)淬灭反应，EA萃取(50mL×3)，水洗(50mL×3),饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(PE:EA＝1:1)得淡黄色油状液体(2.3g,47％)。
13-3的合成
将13-2(2.3g,5.7mmol)溶于甲醇(20mL)中，随后加入乙酸(4mL)和15％Pd(OH)2/C(35mg)，氢气置换三次，室温搅拌反应48h。LCMS监测反应完全，硅藻土过滤，旋干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得淡白色固体(1.25g,70％)。
化合物13的合成
取13-3(100mg,0.32mmol)和Ⅰ-1(83mg，0.32mmol)溶于10mL异丙醇中，80℃回流反应16h，LCMS监测反应完全，直接旋干，反相柱层析纯化(MeCN：H2O＝65:35)，得淡黄色固体(60mg,38％)。
ESI-MS:496[M+H]+
HPLC:99.4％
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.56(s,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,2H),4.38(d,J＝9.6Hz,1H),3.90(d,J＝9.6Hz,1H),3.75(t,J＝7.2Hz,2H),3.02(m,1H),2.88(d,J＝14.8Hz,2H),2.58(d,J＝14.8Hz,1H),2.50(td,J1＝11.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),2.38(td,J1＝11.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),2.05(m,2H),2.01(m,2H),1.89–1.78(m,2H),1.62(s,3H).
实施例12
化合物14的制备
14-1的合成
3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷(467mg,1.75mmol)加入乙醇(3ml)中，冰浴下分四批加入硼氢化钠(133mg,3.5mmol)，自然升温，搅拌3h，TLC检测反应完全，加水(3ml)淬灭，旋干乙醇，加饱和氯化铵调节pH到7，加二氯甲烷(20ml),水相加二氯甲烷(6ml×3)萃取，有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色液体(450mg,95％)。
14-2的合成
14-1(180mg,0.67mmol),对三氟甲氧基苯酚(238mg,1.34mmol),三苯基膦(351mg,1.34mmol)加入无水甲苯(8ml),Ar保护，100℃回流，加DIAD(270mg,1.34mmol),18分钟滴加结束，回流过夜，TLC检测反应完毕，加水(20ml)，二氯甲烷(20ml),水相加二氯甲烷(6ml×3)萃取，有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析PE/EA＝50:1-10:1，得黄色液体(515mg,95％)。
14-3的合成
14-2(429mg,1.10mmol)于冰浴下溶于甲酸(4ml)中，过夜搅拌，TLC检测反应完全，旋去甲酸，加水(5ml)，二氯甲烷(5ml),水相加二氯甲烷(3ml×3)萃取，有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色固体(340mg,91％)。
化合物14的合成
14-3(125mg,0.38mmol),Ⅰ-1(100mg，0.38mmol)溶于乙醇(5ml)中，Ar保护下80℃回流过夜，TLC检测大部分反应完毕，旋除乙醇，HPLC分离制备，得黄色固体(7mg,4.6％)。
ESI-MS:512.0[M+H]+
HPLC:87％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),4.30(d,J＝10.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.86(d,J＝10.0Hz,1H),2.82(d,J＝14.8Hz,1H),2.60-2.62(m,2H),2.52(d,J＝14.8Hz,1H),2.45-2.48(m,2H),1.52-1.78(m,15H).
实施例13
化合物15的制备
15-1的合成
N-Boc哌啶酮(5g,26.4mmol)和3-丁烯醇(2.1g,29.1mmol)加入反应瓶中，冷却至冰浴，剧烈搅拌，缓慢滴入70％硫酸，滴毕缓慢升至室温反应，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，将反应液倒入适量冰水中，15％氢氧化钠中和至pH＝9，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(DCM/MeOH＝100/1-20/1)，得黄色油状物(3.8g,55％)。
15-2的合成
15-1(900mg,3.45mmol)溶于30mL乙醇中，随后加入Pd/C(90mg,10wt.％)，甲酸铵(1.52g,24.2mmol)，80℃回流过夜反应，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应完全，滤去不溶物，直接旋干，得黄色油状物(1.2g,粗品)。
15-3的合成
15-2(585mg,3.42mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入Et3N(693mg,6.89mmol)，冰浴下滴加Boc2O(1.5g,6.89mmol)，滴完缓慢升至室温反应，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应完全，加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(DCM/MeOH＝100/1-50/1)，得黄色液体(180mg,19％)。
15-4的合成
15-3(300mg,1.1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入4-三氟甲氧基苯硼酸(679mg,3.3mmol)，醋酸铜(400mg,2.2mmol)，吡啶(348mg,4.4mmol)，室温搅拌，过夜反应，TLC(PE:EA＝2:1)监测反应完全，加入20mL氨水，20mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相柱分离(A:H2O,B:MeOH,B％＝55％-80％,30min，产品大约在7min左右出)，得黄色油状物(180mg,25％)。
15-5的合成
15-4(120mg,0.276mmol)溶于10mL甲酸中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入20mL水，1M氢氧化钠水溶液中和至pH＝9乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得无色液体(110mg,粗品)。
化合物15的合成
15-5(50mg,0.15mmol)和Ⅰ-1(47mg，0.18mmol)溶于3mL叔丁醇中，80℃回流过夜反应，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝5/1-1/1)，随后制备TLC分离(PE/EA＝1/1)，得黄色固体(35mg,45.5％)。
ESI-MS:513.0[M+H]+
HPLC:80％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(s,1H),7.11-7.13(m,2H),6.82-6.85(m,2H),4.50(m,1H),4.29(m,1H),3.86(m,2H),3.61(m,1H),2.81-2.87(m,1H),2.62-2.74(m,2H),2.45-2.58(m,3H),1.58-2.08(m,11H).
实施例14
化合物16的制备
16-1的合成
N-Boc哌啶酮(5g,26.4mmol)和3-丁烯醇(2.1g,29.1mmol)加入反应瓶中，冷却至冰浴，剧烈搅拌，缓慢滴入70％硫酸(9mL)，滴毕缓慢升至室温反应，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，将反应液倒入适量冰水中，15％氢氧化钠中和至pH＝9，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(DCM/MeOH＝100/1-20/1)，得黄色油状物(3.8g,55％)。
16-2的合成
16-1(3.3g,12.64mmol)溶于100mL甲醇中，随后加入Pd/C(330mg,10wt.％)，三乙胺(3.8g,37.9mmol)，Boc酸酐(8.27g,37.9mmol)，氢气置换3次，在氢气氛围下室温搅拌48h，TLC(DCM:MeOH＝10:1)监测反应完全，滤去不溶物，旋掉甲醇，加入60mL水，60mL二氯甲烷，其中水相用1M HCl调节pH＝5，水相再用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相合并用饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-1/1)，得灰色粘稠液体(1.14g,33％)。
16-3的合成
16-2(630mg,2.35mmol),PDC(1.76g,4.71mmol)溶于无水二氯甲烷中，Ar保护，rt下搅拌过夜，TLC检测反应完全，滤去PDC，加水(30ml)，水相加二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相水(20ml×1)洗，饱和食盐水(20ml×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析PE/EA＝1:0-5:1,得黄色液体(353mg，56％)。
16-4的合成
16-3(66mg,0.185mmol)溶于无水THF(4ml)中，Ar保护，-78℃下间隔半小时依稀滴加LiHMDS(0.37ml)和PhNTf2(50mg,0.185mmol)自然升温搅拌过夜，TLC检测反应大部分完毕，加乙酸乙酯(9ml)和水(9ml)分离，水相加乙酸乙酯(4ml×3)萃取，有机相水洗(5ml×1)，饱和食盐水洗(5ml×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得黄色油状物(80mg，粗品)。
16-5的合成
16-4(140mg,0.35mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL水中，加入4-三氟甲氧基苯硼酸(144mg,0.7mmol)，碳酸钾(96.7mg,0.7mmol)，四三苯基膦钯(40mg,0.035mmol)，氯化锂(29.7mg,0.7mmol)，85℃搅拌过夜反应，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝50/1-10/1)，得黄色固体(120mg,83.3％)。
16-6的合成
16-5(100mg,0.24mmol)溶于10mL甲醇中，随后加入Pd/C(20mg,10wt.％)，氢气置换3次，氢气氛围下室温搅拌反应6h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，滤去不溶物，旋干，柱层析(PE/EA＝10/1)，得白色固体(100mg,91％)。
16-7的合成
16-6(90mg,0.217mmol)溶于10mL甲酸中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入20mL水，1M氢氧化钠水溶液中和至pH＝9乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得白色固体(65mg,85.5％)。
化合物16的合成
16-7(55mg,0.174mmol)和Ⅰ-1(55mg，0.209mmol)溶于5mL叔丁醇中，80℃回流过夜反应，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝5/1-1/1)，随后prep-TLC分离(PE/EA＝1/1)，得黄色固体(32mg,31.4％)。
ESI-MS:497.0[M+H]+
HPLC:94％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(s,1H),7.14-7.18(m,4H),3.21-4.36(m,4H),2.42-2.91(m,6H),2.14-2.25(m,1H),1.40-1.78(m,11H).
实施例15
化合物17的制备
17-1的合成
N-Boc哌啶酮(5g,25mmol)和锌粉(4.9g，75mmol)加入THF/NH4Cl(20ml/30ml)中，冰盐浴下滴加烯丙基溴，滴完缓慢升至室温反应过夜，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，滤去不溶物，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝20/1-10/1)，得物色透明液体(6.1g,100％)。
17-2的合成
17-1(3.1g,12.9mmol)溶于30mL DMF中，冰浴下分批加入钠氢(1.55g，38.7mmol)，加完后冰浴下搅拌30min，随后保持冰浴下滴加烯丙基溴(2.35g，19.4mmol)，逐渐升至室温，过夜反应，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，冰浴下用50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得淡黄色油状物(3.3g,粗品)。
17-3的合成
17-2(2g,7.1mmol)溶于20mL甲苯中，室温搅拌下加入Grubbs二代催化剂(300mg，0.175mmol)，加完60℃搅拌过夜反应，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝30/1)，得无色液体(1.6g,89％)。
17-4的合成
17-3(1.6g,6.3mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，氩气置换3次，冰浴下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(18.9mL，1M),滴完缓慢升至室温过夜反应，随后再冷却至冰浴，缓慢滴加氢氧化钠(15％)和双氧水(30％)的混合液，滴完再升至室温反应2h，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，50mL饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析(PE/EA＝10/1-2:1)，得无色油状物(1g,58.3％)。
17-5的合成
17-4(400mg,1.47mmol)溶于20mL二氯甲烷中，随后加入4-三氟甲氧基苯硼酸(908mg,4.41mmol)，醋酸铜(534mg,2.94mmol)，吡啶(465mg,5.88mmol)，室温搅拌，反应48h，TLC(PE:EA＝2:1)监测反应完全，加入氨水(20mL)，水(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相柱分离(A:H2O,B:MeOH,B％＝50％-80％,30min，产品大约在12min左右出)，得无色油状物(210mg,33％)。
17-6的合成
17-5(190mg,0.44mmol)溶于10mL甲酸中，室温搅拌反应1h，TLC(PE:EA＝5:1)监测反应完全，加入20mL水，1M氢氧化钠水溶液中和至pH＝9乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得无色油状物(110mg,75.3％)。
化合物17的合成
17-6(100mg,0.3mmol)和Ⅰ-1(94mg，0.36mmol)溶于5mL叔丁醇中，80℃回流过夜反应，TLC(PE:EA＝1:1)监测反应完全，直接旋干，柱层析(PE/EA＝5/1-1/1)，得黄色固体(100mg,粗品)，制备TLC(PE/EA＝1/1)得黄色固体(35mg,22.7％)。
ESI-MS:513.0[M+H]+
HPLC:50.7％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.88(d,J＝9.1Hz,2H),4.33–4.26(m,1H),4.25–4.18(m,1H),3.91–3.77(m,3H),3.69–3.56(m,3H),2.85(d,J＝14.4Hz,1H),2.74–2.64(m,2H),2.58–2.45(m,3H),1.99–1.90(m,2H),1.85–1.77(m,2H),1.72–1.67(m,1H),1.61–1.59(m,3H).
药理实施例
部分化合物对结核分枝杆菌H37Rv菌株的体外药效实验
将受试菌株H37Rv转入结核菌Middlebrook 7H9液体培养基，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4mL液体培养基中，加入直径23mm无菌玻璃珠10-20粒，振荡20-30s,静置沉淀10-20min,吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至OD600＝1.0(约5×106CFU/mL)备用。临用前取200μL稀释到10mL培养液中后，以连续加样枪100μL/孔(约104CFU/孔)加入96孔培养板。
每种药物以DMSO完全溶解，配制成贮存母液(8mg/mL)，过滤除菌，-80℃储存分装备用，然后以结核菌Middlebrook 7H9培养液进行系列稀释，临用前以100μL/孔加入96孔培养板。
受试药物终浓度设置如下：0.0039μg/mL、0.0078μg/mL、0.0165μg/mL、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、lμg/mL、2μg/mL、4μg/mL共11个浓度梯度。同一药物稀释度设三组平行对照，对照组不加药物，接菌量分别设置为100％、10％和1％。37℃培养14天后，观察各组菌落生长情况，以无菌落生长的药物组最低浓度作为测试化合物对该菌株的MIC值。观察各化合物对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，结果如表1所示。
表1 本发明部分化合物的抗H37Rv型结核分枝杆菌的体外活性-最小抑菌浓度(MIC,μg/mL)
| 化合物编号 | H37Rv结核分枝杆菌(MIC)(μg/mL) |
| 1 | +++ |
| 2 | +++ |
| 3 | +++ |
| 4 | +++ |
| 5 | +++ |
| 6 | +++ |
| 7 | +++ |
| 8 | +++ |
| 9 | +++ |
| 10 | +++ |
| 11 | +++ |
| 12 | +++ |
| 13 | +++ |
| 14 | ++ |
| 15 | +++ |
| 16 | +++ |
| 17 | ++ |
+++:≤1；++:>1and≤32；
结果表明，本发明提供的化合物对结核分枝杆菌H37Rv菌株具有很好的抑制活性，基本上所有化合物的最小抑菌浓度(MIC)均≤1μg/mL。
动力学溶解度实验
将3-5mg测试化合物加入0.5mL pH＝7.4水溶液中，在摇床上摇一天，样品在10000转/分条件下离心五分钟，取上层清液2mL于50mL容量瓶中，加水定容到刻度，制成样品溶液T；
精密称量样品德拉马尼(按照文献J.Med.Chem.2006,49,26,7854-7860的方法制备)2.6mg于50mL容量瓶中，加甲醇适量溶解。加水定容到刻度，摇匀得对照样品溶液R。
将样品溶液和对照样品溶液，各进样20μL，液相测试。计算如下：
溶解度(μg/mL)＝C(R)*25*A(T)/A(R)
C(R)：对照样品浓度
A(T)：样品溶液液相峰面积
A(R)：对照样品溶液液相峰面积
表2 部分化合物在水中(pH＝7.4)的溶解度
| 测试化合物 | 溶解度(μg/mL) |
| 化合物1 | 67.35 |
| 化合物2 | 14.21 |
| 化合物3 | ≥60 |
| 化合物4 | 14.8 |
| 化合物5 | 27.87 |
| 化合物6 | 62.58 |
| 化合物7 | 55.43 |
| 化合物9 | 6.0 |
| 化合物10 | 77.53 |
| 化合物11 | 16.01 |
| 化合物12 | 20.48 |
| 化合物15 | 0.7 |
| 德拉马尼 | 未检出 |
结果表明，本发明提供的化合物在pH＝7.4的水溶液中均具有较好的溶解度，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物10、化合物11和化合物12的溶解度都大于10μg/mL，化合物1、化合物3、化合物6、化合物7和化合物10都超过50μg/mL，大大高于对照化合物德拉马尼的溶解度。
良好的水溶性可以提高药物的药代动力学性质，增加药物吸收，提高药物口服生物利用度，同时有利于药物制剂的制备。
部分化合物的体内药代动力学实验
使用0.5％CMC-Na水溶液将测试化合物配制成终浓度为1mg/mL的均匀悬浮液，用于口服给药。
选取SD大鼠，雄性，给药开始时周龄6-8周，给药开始时体重180-230g，记号笔编号。给药前测定动物体重，选择体重相近的健康动物纳入实验，不进行随机分组，实验期间所有动物自由饮水。口服灌胃给药，单次给药剂量10mg/kg，给药体积为10mL/kg。
给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、10h、12h、24h经大鼠尾静脉采血至少0.2mL血液样本，加入抗凝剂肝素钠，血液样本采集后放置于标记好的离心管中，于3500转/分钟，10分钟，4℃下迅速分离出血浆，然后将血浆置于-40℃以下保存待测。用LC-MS/MS法测定血浆中的药物浓度，并计算其药代参数。
所得结果见表3。
表3.部分化合物在SD大鼠体内的主要药代动力学参数
结果表明，单次口服给药后，本发明部分化合物表现出比对照药物德拉马尼更高的Cmax和AUC值，吸收速度更快。这表明本发明化合物具有更好的药代动力学特征。
通过对H37Rv菌株的体外活性测试本发明提供的化合物均具有较好的抗结核分枝杆菌体外活性；同时，本发明化合物表现出优异的溶解度，更利于展开制剂的研究；与对照化合物相比，具有更优异的药代动力学行为；根据以上数据，本发明提供的化合物会表现出比对照化合物德拉马尼更好的药效，造福广大患者。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一类硝基咪唑类化合物，其是下述通式(I)化合物或其光学异构体、或药学上可接受的盐：
通式(I)中，A为A1或A2：
A1或A2中，m,n分别表示0-3之间的整数；
P为-(CH2)r-，-(C＝O)-，或-(C＝S)-；r表示1-3之间的整数；
R1为氢，C1-4烷基或环烷基；其中，所述环烷基为3-8元脂肪单环，且所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；
X为N或CR2；R2选自氢，卤素，-OH，-NH2，-CN；
L为-(CR3R4)s-，-(C＝O)-，-CONR3-，-NR3-，-O-，-SO-，-SO2-或化学键；s表示1-3之间的整数；
R3和R4相同或不相同，分别独立选自：氢，-(C＝O)-，C1-4烷基或环烷基；其中，所述环烷基为3-8元脂肪单环，且所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；
Y为5-10元芳香环或至少含有一个选自N，O或S杂原子的5-10元芳香杂环，所述芳香环或芳香杂环是未取代的或任意被一至三个独立选自-OH，卤素，-CN，C1-4烷基或环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基的基团所取代；所述烷基，环烷基，烷氧基，或烷硫基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；其中，所述环烷基为3-8元脂肪单环；
Z为氢或5-10元芳香环，所述芳香环是未取代的或任意被一至三个独立选自-OH，卤素，-CN，C1-4烷基或环烷基，C1-4烷氧基的基团所取代；所述烷基，环烷基，或烷氧基是未取代的或任意被1至3个卤素取代；其中，所述环烷基为3-8元脂肪单环；
W和V相同或不相同，分别独立选自：-O-，-NR5-，-NR5CO-，-NR5SO2-，-S-，-SO-，-SO2-，-SO2NR5-，-(C＝O)-，-CO2-，或-CONR5-；其中R5选自氢，C1-4烷基或环烷基；其中，所述环烷基为3-8元脂肪单环，且所述烷基或环烷基是未取代的或任意被1至3个卤素取代。
2.如权利要求1所述的硝基咪唑类化合物，其特征在于，当L为-CONR3-或-NR3-时，R3与Y相连形成并环结构。
3.如权利要求1所述的硝基咪唑类化合物，其特征在于，X为-CH-，L为-O-，Y为芳香环；或X为N，L为化学键，Y为芳香环。
4.如权利要求1所述的硝基咪唑类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：通式(I)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括：无机酸、有机酸或酸性氨基酸；所述无机酸包括：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸包括：天冬氨酸或谷氨酸。
5.下述式1化合物，式2化合物，式3化合物，式4化合物，式5化合物，式6化合物，式7化合物，式8化合物，式9化合物，式10化合物，式11化合物，式12化合物，式13化合物，式14化合物，式15化合物，式16化合物，式17化合物，其光学异构体或药学上可接受的盐：
。
6.一种如权利要求1所述硝基咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使结构如式I-1和I-2的化合物反应得到结构如式Ib所示的化合物；
m，n，V，W，L，Y和A2的定义如权利要求1所述。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤包括步骤：
(i)使结构如式I-1和I-2的化合物反应得到结构如式I-4所示的化合物；
(ii)使结构如式I-4的化合物与碱反应得到结构如式Ib所示的化合物；
。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述结构如式I-1和I-2的化合物反应的反应溶剂选自乙醇，异丙醇，和/或叔丁醇；反应温度为50-100℃；反应时间为8-24小时。
9.一种如权利要求1-5任一项所述的硝基咪唑类化合物在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物中的应用。
10.用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-5任一项所述硝基咪唑类化合物、其光学异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
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| GR01 | Patent grant | ||
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