WO2021057190A1 - 喹啉类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

涉及喹啉类化合物、其制备方法和用途。具体地，提供了一类新型喹啉类化合物，及其药学上可接受的盐、制备方法和其在制备治疗结核杆菌感染性疾病、特别是耐药结核杆菌引起的感染性疾病的药物中的用途。喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，具有很好的抗结核杆菌活性，特别是对耐药结核杆菌具有很强的活性。

Description

喹啉类化合物、其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型喹啉类化合物及其制备方法，及将该类化合物用于治疗结核杆菌尤其是耐药结核杆菌感染引起的相关疾病。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染引起的，是人类最古老的疾病之一。据世界卫生组织(WHO)于2017年估计，全世界约有23％左右的人(约17亿)存在潜伏结核杆菌感染，其中5-10％的人群在其一生之中会发展成为活动性结核病。目前，每年有上千万的新增人群出现活动性结核病的症状，因结核病导致的年死亡人数已超过艾滋病，成为世界头号感染病致死杀手。
目前对于敏感性结核的一线治疗采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四药联合治疗策略，虽然治疗成功率可达85％以上，但治疗周期长达6个月，且治疗副作用大，例如，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝毒性，乙胺丁醇可导致视神经损害等。部分人群未能得到正规治疗，部分人群则由于治疗不彻底或者治疗不当而发展成为耐药性结核(利福平耐药或多药耐药)。对于耐药性结核，治疗周期更长、治疗副作用更大、而其治疗成功率仅为55％左右。耐药性结核，尤其是多药耐药结核和广泛耐药结核是导致结核病人，特别是免疫缺陷人群病人，如艾滋病和结核病双重感染病人死亡的主要原因。
WO2004/011436公布了许多二芳基喹啉类抗结核化合物，其中贝达喹啉(Bedaquiline，TMC207)是其代表化合物，贝达喹啉通过作用于结核分枝杆菌的线粒体细胞膜上的ATP合酶质子泵，破坏跨膜质子传递与ATP合成的耦合，干扰结核杆菌ATP的合成而杀死结核杆菌。美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)分别于2012年年末和2014年三月批准其用于成人耐多药肺结核组合治疗的一部分。由于其作用机制独特，抗结核分枝杆菌活性强，与其它现有结核药物之间无交叉耐药性，且对于结核杆菌复制型和非复制型均具有较好的杀菌活性，临床疗效较好，于2017年底被WTO列为治疗利福平耐药和多药耐药结核病的一线用药。
Figure PCTCN2020101267-appb-000001
然而，如同其它大多数抗结核药物一样，贝达喹啉也存在着明显不足，如导致 心电图中的QTc间期延长，可能导致严重心脏安全风险。同时值得注意的是，临床试验C208第2阶段试验发现的死亡率贝达喹啉组(12.7％)高于安慰剂组(2.5％)，但具体原因尚不清楚。目前使用贝达喹啉的患者，在其长达18-20个月的治疗周期内，仍需经常监视其心电生理状况及药物安全反应，此外，较低的生物利用度，明显的肝毒性以及药物引起的磷脂质病等副作用都在一定程度上限制了这一新机制药物在结核病人中的应用。
鉴于以上情形，本领域目前迫切需要开发一类新的喹啉类化合物，相对于贝达喹啉，其具有更好的疗效和安全性，以用来治疗结核杆菌尤其是耐药结核杆菌感染引起的相关疾病。
发明内容.
本发明的目的是提供一类结构通式如(I)所示的新型抗结核化合物，或其光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐；
本发明的第二方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各种光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐的制备方法。
本发明的第三方面，提供了本发明的上述化合物、或其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐作为活性成分在药物制备中的应用，这些药物可用于治疗由结核杆菌、特别是多药耐药结核杆菌感染引起的相关疾病。本发明同时含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的式(I)化合物、或其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐做为活性成分。
在本发明的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020101267-appb-000002
式中，m表示0～3之间的整数；
R 1代表下列基团：
a)氢或C 1-8烷基，烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
b)C 3-8环烷基，或者所述C 3-8环烷基中一个碳原子被氧、硫(亚砜或砜)或NR 8替换，所述环烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、卤素取代或未取代的C 1-C 6烷基、卤素取代或未取代的C 3-C 6环烷基、卤素取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、一个或两个C 1-6的烷基或环烷基取代或未取代的氨 基、卤素取代或未取代的C 1-6烷硫基；
R 8选自氢或C 1-6烷基；或
c)烯基或炔基，所述烯基或炔基是未取代的或被下述基团所取代：被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代的或未取代的C 1-6烷基、被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代的或未取代的C 3-6环烷基；
R 2和R 3分别独立选自：氢、被一至三个卤素取代的或未取代的C 1-6烷基、被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代的或未取代的C 3-6环烷基；或R 2和R 3相连组成4-8元环状结构，其中环上是未取代的或被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代；
R 4选自芳基或杂芳基，芳基或杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、氰基、卤素取代或未取代的C 1-6烷基、卤素取代或未取代的C 3-6环烷基、卤素取代或未取代的C 1-6烷氧基、卤素取代或未取代的C 1-6烷硫基、NR 9R 10、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基；R 9和R 10分别独立选自：氢、卤素取代或未取代的C 1-6烷基、卤素取代或未取代的C 3-6环烷基；
R 5选自卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、或C 1-4烷硫基；
R 6选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或C 1-6烷硫基；
R 7选自氢、或C 1-6烷基。
在另一优选例中，R 1代表C 3-6环烷基，或者所述C 3-6环烷基中一个碳原子被氧替换，所述环烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、卤素取代或未取代的C 1-C 3烷基。
在另一优选例中，所述的R 2和R 3分别独立选自：被一至三个卤素取代的或未取代的C 1-3烷基。
在另一优选例中，所述的R 4选自萘基或杂芳基，萘基或杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、卤素取代或未取代的C 1-4烷氧基。
在另一优选例中，所述的R 5选自卤素或氰基；R 6选自C 1-3烷氧基；R 7选自氢或C 1-3烷基。
本发明提供一种化合物，或其各光学异构体、或药学上可接受的盐，所述化合物选自于：
Figure PCTCN2020101267-appb-000003
Figure PCTCN2020101267-appb-000004
Figure PCTCN2020101267-appb-000005
Figure PCTCN2020101267-appb-000006
Figure PCTCN2020101267-appb-000007
Figure PCTCN2020101267-appb-000008
Figure PCTCN2020101267-appb-000009
在另一优选例中，所述化合物的光学异构体为A-1构型或A-2构型；更优选其A-1构型。
在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述组合物含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的如上所述的本发明提供的化合物、或其各光学异构体、或药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的组合物为口服剂型。
在本发明的第三方面，提供一种上所述的本发明提供的化合物、或其各光学异构体、或药学上可接受的盐的用途，用于制备抑制结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)生长的组合物。
在本发明的第四方面，提供一种上所述的本发明提供的化合物、或其各光学异构体、或药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗感染的药物。
在另一优选例中，所述的感染是结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染；更优选地，所述的感染是耐药结核杆菌感染。
在另一优选例中，所述感染是肺部的结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染；更优选地，所述感染是肺部的耐药结核杆菌感染。
在本发明的第五方面，提供一种制备式I所示化合物的方法，所述方法包括步骤：
(1)式III所示化合物与烯丙基金属试剂反应生成叔醇；
(2)叔醇在氧化剂存在下发生双羟化后经裂解得到式II所示化合物；和
(3)使式II所示化合物还原得到伯醇后活化，并与相应的胺反应，生成式I所示化合物；
Figure PCTCN2020101267-appb-000010
各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m和式(I)定义的相同。
在另一优选例中，使式II所示化合物与相应的胺反应，生成式I所示化合物；
Figure PCTCN2020101267-appb-000011
据此，本发明提供了一类新的喹啉类化合物，相对于贝达喹啉，其具有更好的疗效和安全性，以用来治疗结核杆菌尤其是耐药结核杆菌感染引起的相关疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛的研究，合成并筛选了大量的化合物，首次发现式(I)化合物在体外和体内对结核杆菌都具有很强的抑制活性，特别适合用于制备药物以用来治疗由结核杆菌感染引起的相关疾病。在此基础上完成了本发明。
本发明的式(I)所示的化合物中具有代表性的化合物(或其盐)名称及结构式如下表所示：
Figure PCTCN2020101267-appb-000012
Figure PCTCN2020101267-appb-000013
Figure PCTCN2020101267-appb-000014
Figure PCTCN2020101267-appb-000015
Figure PCTCN2020101267-appb-000016
Figure PCTCN2020101267-appb-000017
Figure PCTCN2020101267-appb-000018
除非有特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至8个碳原子的直链和支链基团，也可以是1至8个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
“环烷基”指3至8元全碳单环脂肪烃基团，4至12元脂肪并环基团，6至12元脂肪桥环基团，或6至12元脂肪螺环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。例如，环丙基、环丁基、环 戊基、环己烷、环己二烯等；环烷基骨架可以有1至3个碳原子被以下杂原子或基团替换：-O-，-S-，-NR 11-(所述R 11可以是氢，C 1-6烷基或C 3-6环烷基)。
“烷氧基”指通过醚氧原子键合到分子其余部分的烷基。代表性的烷氧基为具有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷氧基。
“杂”指非碳原子或基团：包含-O-，-S-，-NR 11-(所述R 11选自氢，C 1-6烷基或C 3-6环烷基)，-SO-，-SO 2-，＝O，及其任意组合(如-CONR-、-SO 2NR-、-COO-、-NHCOO-、-NHCONH等基团)；杂原子或基团的数目可为1-6个。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。芳基上不同位置取代基之间可以相连形成环状结构。
“杂芳基”指芳基骨架上的碳原子被杂原子或基团取代的结构，杂芳基包括但不限于以下结构：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻吩基，呋喃基，N-甲基吡咯基，N-甲基吡啶酮基，N-甲基吡唑基，N-甲基咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1，2，4-三唑基，1，2，3-三唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并吡唑基，苯并咪唑基，苯并异吲哚酮，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并-1，2，3-三唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并吡嗪基，苯并嘧啶基，苯并哒嗪基，苯并噻嗪酮基，苯并噁嗪酮基，苯并嘧啶酮基，吡啶并吡咯基，吡啶并呋喃基，吡啶并噻吩基，吡啶并吡唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶并噁唑基，吡啶并吡啶基，吡啶并-1，2，3-三唑基，吡啶并吡嗪基，吡啶并嘧啶基，吡啶并哒嗪基，吡啶并噻嗪酮基，吡啶并噁嗪酮基，吡啶并嘧啶酮基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文所用“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定，包括无机盐和有机盐。具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐，适合成盐的酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或乙磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
“0-3之间的整数”是指0，1，2，3；“1-3之间的整数”是指1，2，3。
本发明的化合物至少含有两个不对称碳原子(光学中心)，因此外消旋体、非对映异构体和单个异构体都包括在本发明的范围内。根据R，S系统命名规则(卡恩-英格尔-普雷洛格规则)，不对称碳原子的构型和它连接的取代基大小有关，取代基大小的不同可能导致同一系列化合物中同一不对称碳原子的R或S有可能不同，但是该不对称碳原子取代基空间朝向是不会改变的。在本发明的反应流程最后一步的纯化分离过程时，每个目标化合物可通过常规分离方法(例如柱层析或是制备薄层色谱法)分离为两对非对映异构体，按照被分离出来的先后顺序，分别标记为化合物A和化合物B；每对非对映异构体可进一步通过手性分离方法(如制备型手 性高效液相制备色(chiral-HPLC)分离为单一对映异构体，按照被分离出来的先后顺序，分别标记为-1和-2。四个单一异构体经过多次体外活性测试，A-1活性最好，个别B-1化合物有较弱的活性，A-2和B-2基本没有活性。根据贝达喹啉的结构和它的作用位点以及异构体活性差异(Comprehensive Chirality，2012，54-69)以及本发明体外活性测试结果，本发明对两个关键不对称碳原子涉及的四个单一异构体的空间朝向和对应的异构体定义如下：
Figure PCTCN2020101267-appb-000019
本发明化合物的制备方法
本发明的化合物及其各种中间体可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面具体地描述本发明通式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
本发明通式(I)结构化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中，式(I)所示化合物还可以由化合物(III)通过五步反应制备，包括步骤：
第一步，化合物(III)与合适的烯丙基金属试剂(例如但不限于，烯丙基锌)反应形成叔醇；
第二步，在合适的氧化剂下发生双羟化；
第三步，在合适的氧化剂下发生裂解得到化合物(II)；
第四步，化合物(II)经过合适的还原剂还原得到醇；
第五步，第四步得到的醇中的伯醇经过适当活化后与合适的胺反应得到目标化合物(I)。
上述第一步反应可在合适的催化剂(例如但不限于，CuBr.Me 2S)、合适的溶剂(例如但不限于，无水THF)和合适的温度(例如，0-75℃)中进行。
上述第二步中的氧化剂包括但不限于，催化量的二水合锇酸钾和N-甲基吗啉-N-氧化物。
上述第三步中的氧化剂包括但不限于，高碘酸钠。
上述第四步中的还原剂包括但不限于，硼氢化钠。
上述第五步中的伯醇活化包括但不限于，与MsCl形成-OMs；使用的胺包括但不限于，二甲胺。
Figure PCTCN2020101267-appb-000020
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
本发明中使用的式III化合物(也可称为中间体III等)可以通过下述反应流程1-6得到：
流程1：
中间体(III)的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000021
R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
起始原料中的-Cl经过合适的试剂(例如，氰化钠)转变为-CN后，在合适的条件下(例如，氢氧化钠水溶液)发生水解得到酸，随后被合适的还原剂(例如，硼烷二甲硫醚络合物的溶液)还原为伯醇，之后被合适的氧化剂(例如，DMP)氧化为醛，随后与含有R 4的格式试剂反应得到醇，后经过氧化得到关键中间体酮(IV)。在碱(例如，碳酸钾或氢氧化钠)在适宜的温度(例如，20-80℃)条件下发生亲核取代反应得到关键中间体(III)。
流程2：
Figure PCTCN2020101267-appb-000022
R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
起始原料R 4CO 2H被合适的还原剂(例如，LiAlH 4)还原为伯醇，之后被合适的氧化剂(例如，二氧化锰)氧化为醛，随后与1，3-丙二硫醇反应得到二硫代缩醛，二硫代缩醛在合适的碱(例如，丁基锂或二异丙基氨基锂)作用下拔氢得到碳负离子，随后与杂芳基亚甲基卤代物反应得到化合物二硫代缩酮，随后在合适的氧化条件下(例如，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯)脱去保护基得到酮(IV)。在碱(例如，碳酸钾或氢氧化钠)在适宜的温度(例如，20-80℃)条件下发生亲核取代反应得到关键中间体(III)。
流程3：
Figure PCTCN2020101267-appb-000023
R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
起始原料中的-Cl经过合适的试剂(例如，氰化钠)转变为-CN后，在合适的金属催化剂作用下(例如，Ni(dppe)Cl 2)，与芳基硼酸直接反应得到酮(IV)。在碱(例如，碳酸钾或氢氧化钠)在适宜的温度(例如，20-80℃)条件下发生亲核取代反应得到关键中间体(III)。
流程4：
Figure PCTCN2020101267-appb-000024
R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
起始原料杂芳基乙酸甲酯与R 4COCl在合适的碱(例如，LiHMDS)条件下反应得到的中间体，随后在合适的溶剂(例如，二甲基亚砜)中发生高温脱除得到酮(IV)。在碱(例如，碳酸钾或氢氧化钠)在适宜的温度(例如，20-80℃)条件下发生亲核取代反应得到关键中间体(III)。
流程5：
Figure PCTCN2020101267-appb-000025
R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
起始原料烯丙醇可以按照文献方式合成，烯丙醇的双键发生环氧化，所得环氧化合物被含有R 1(CH2) m-的亲核试剂进攻开环得到邻二醇，邻二醇在合适的氧化剂下(例如，高碘酸钠)发生裂解得到醛，醛与含有R 4的格式试剂反应反应仲醇，经合适的氧化剂(例如，DMP)氧化后得到(III)。
流程6：
Figure PCTCN2020101267-appb-000026
R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
起始化合物为商业上可购原料或可以根据已有报道合成路线制备。起始化合物与含有R 6的亲核试剂反应，随后经过合适的还原剂(例如，硼氢化钠)还原得到伯醇，随后与合适的氯化试剂(例如，氯化亚砜)反应得到杂芳基亚甲基氯，由杂芳基亚甲基氯制备的合适的有机金属试剂(例如，有机锌试剂)与R 4CHO反应，后经过氧化得到酮(IV)；在碱(例如，碳酸钾或氢氧化钠)在合适的单一或者混合溶剂(例如，水，丙酮，乙腈，四氢呋喃)和适宜的温度(例如，20-80℃)条件下发生亲核取代反应得到关键中间体(III)。
式(I)所示化合物也可由式(II)所示化合物和相应的胺通过还原胺化制备得到。该反应通常在合适的还原剂(例如但不限于，NaB(OAc) 3)、合适的酸(例如但不限于，乙酸)、合适的溶剂(例如但不限于，1，2-二氯乙烷)、以及合适的温度下(例如，0-75℃)进行。
Figure PCTCN2020101267-appb-000027
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m和本文中式(I)定义的相同。
在本发明的一种实施方式中，化合物28和化合物32的制备方法如下：
Figure PCTCN2020101267-appb-000028
化合物26和化合物31在钯催化剂(例如Pd(PPh 3) 4)作用下和氰基试剂(例如氰化锌)偶联，在合适的溶剂(例如，DMF)中和合适的温度下(例如，0-100℃)进行反应。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的抗结核杆菌活性，因此本发明化合物及其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的 药物组合物可用于治疗由结核杆菌引起、特别是多药耐药结核杆菌感染引起的相关疾病。
本发明通式(I)的化合物具有很强的抗结核分枝杆菌效果。相对于贝达喹啉，本发明的化合物体外杀菌活性更强，肺靶向性更强，脑中的分布更低，潜在的心脏毒性会更小，而在动物体内的药代性质与之相当，预计在低给药剂量下能达到相同的杀菌效果，因此治疗成本和毒性会更低，患者的治疗依从性会更好。
本发明的药物组合物可以使用药学上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的式(I)化合物、或其各光学异构体、药学上可接受的无机或有机盐作为活性成分。
本发明的药物组合物包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，较佳地5-500mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2020101267-appb-000029
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明中，“活性成分”指通式(I)所示化合物，以及通式(I)化合物在药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
另外，根据需要，可以将本发明的化合物在极性质子性溶剂中，如甲醇、乙醇、异丙醇，和药学上可以接受的酸反应生成药学上可接受的盐制备得到。所述的药学上可接受的无机或有机酸可为：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、 乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸等。
术语“结核杆菌引起、特别是多药耐药结核杆菌感染引起”，如本文所用，指由对临床结核药物敏感结核杆菌、对临床某一药物耐药结核杆菌、对临床多种药物耐药结核杆菌和广泛耐药结核杆菌引起。
术语“由结核杆菌感染引起的疾病”或“结核杆菌感染性疾病”可以互换使用，如本文所用，都是指肺结核、淋巴结核、肠结核、骨结核、结核性胸膜炎和结核性脑膜炎等。
由于本发明化合物具有优异的抗结核杆菌活性，因此本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗与结核杆菌相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗结核病及其它感染疾病。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.相比于贝达喹啉，本发明化合物对结核分枝杆菌(包括耐药菌)具有更优异的体内、外抗菌活性。
2.相比于贝达喹啉，本发明化合物显示出更佳的肺靶向和更低的脑靶向性。
在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样属于本申请所限定的范围。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。实施例反应中用到的有机溶剂均经过本领域已知的干燥方法处理。
1H NMR用Varian Mercury 400或600核磁共振仪记录，化学位移以δ：(ppm)表示；MS的测定用岛津LC-MS-2020质谱仪。分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
下面具体描述以上所发明化合物的具体合成方法。
一般地，在本发明化合物中含有(至少)两个手性中心，因此每个化合物可包含(至少)四个立体异构体。在反应流程的最后一步纯化分离过程中，每个目标化合物可通过常规分离方法(例如柱层析或是制备薄层色谱法)分离为两对非对映异构体，按照被分离出来的先后顺序，分别标记为化合物A和化合物B；每对非对映异构体可进一步通过手性分离方法(如制备型手性高效液相制备色(chiral-HPLC)分离为单一对映异构体，按照被分离出来的先后顺序，分别标记为-1和-2。例如对于化合物1，经过常规分离后得到两对非对映异构体化合物可分别标记为1A和1B，1A经过手性分离后得到的两个单一对映异构体可分别标记为1A-1和1A-2，1B经过手性分离后得到的两个单一对映异构体可分别标记为1B-1和1B-2。
分离方法：柱层析用市售普通硅胶(200-300目)或市售普通的制备板，用UV-254nm检测，洗脱剂或展开剂是市售未处理的二氯甲烷和甲醇，比例根据化合物极性大小进行适当调整。
手性制备HPLC条件：分离柱型号：大赛璐AD-H柱；检测器：UV检测器，波长235nm；温度：30℃；流动性：正己烷∶异丙醇∶二乙胺＝70∶30∶0.1。
合成实施例
中间体IV-1的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000030
中间体IV-1可以按照以下两条反应流程制备
反应流程1：
Figure PCTCN2020101267-appb-000031
IV-1-1-1的制备
将6-溴-2-氯喹啉-3-甲醛(5.0g，18.52mmol)溶解于MeOH(30ml)中，冰浴下加入新制的甲醇钠甲醇溶液(93mmol)，加毕，回流反应3h。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。反应完毕后冷却至室温，将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼干燥，得淡黄色粉末状固体：4.0g，产率：80％。LC-MS(ESI)：266.1[M+H] +
IV-1-1-2的制备
将IV-1-1-1(5.0g，18.52mmol)溶于MeOH(80ml)，加入NaBH 4(1.41g37mol)，室温反应1h。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。反应完毕后将反应液倒入到冰水中淬灭，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色粉末状固体：4.5g，产率：90％。LC-MS(ESI)：268.0[M+H] +
IV-1-1-3的制备
将IV-1-1-2(10.1g，37.67mmol)溶于DCM(400ml)中，缓慢加SOCl 2(18g 151mol)，室温反应1h。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。反应完毕后将反应液倒入到冰水中淬灭，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析，(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得白色粉末状固体：8.67g，产率：80％。LC-MS(ESI)：288.0[M+H] +
IV-1-1-4的制备
将锌粉(2.74g，41.88mmol)，碘(2粒)，THF(80ml)置于250ml三口瓶中，氩气保护，冰浴下滴加LiCl的THF(0.5M，42ml，20.94mmol)溶液，缓慢滴加IV-1-1-3(4g，13.96mmol)的THF(40ml)溶液，冰浴反应2h，TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1。直接用于下一步。
IV-1-1-5的制备
将3，5-二甲氧基吡啶-4-甲醛(1.98g，11.87mmol)的THF(40ml)溶液，缓慢加入至IV-1-1-4的THF(162ml)中，室温反应过夜。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。反应完毕后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干。固体以甲基叔丁基醚打浆得白色粉末状固体：4.65g，产率：93％。LC-MS(ESI)：419.1[M+H] +
IV-1的制备
将IV-1-1-5(4.65g，11.09mmol)溶于DCM(100ml)中，冰浴下加入DMP(5.65g，13.31mmol)，室温反应1h。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。反应完毕后依次向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液淬灭，室温搅拌0.5h，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得微黄色粉末状固体：3.6g，产率：74％。LC-MS(ESI)：417.5[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，6.81(s，2H)，4.27-4.22(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，6H).
反应流程2：
Figure PCTCN2020101267-appb-000032
IV-1-2-1的制备
将2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酸甲酯(6g，19.35mmol)(该化合物由2-(6-溴-2-氯喹啉-3-基)乙酸甲酯(按照文献Angew.Chem.Int.Ed.2019，58，3538-3541合成)和甲醇钠反应得到)溶于THF(65ml)中，Ar保护，-78℃下缓慢滴加双(三甲基硅基氨基)锂(23.3ml，23.21mmol，-78℃下反应约1h。滴加2，6-二甲氧基异烟酰氯(4.68g，23.21mmol)的THF(65ml)溶液，滴加过程中保持-78℃，加毕后自然升温，反应过夜。反应液加饱和氯化铵萃灭，水相用EA萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干。淡黄色粉末状固体：9.06g，产率：98.6％。。LC-MS(ESI)：475.1[M+H] +
IV-1的制备
将IV-1-2-1(9.06g，19.062mmol)溶于DMSO/H 2O(100ml/5ml)，设置温度155℃回流反应2h。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。冷却至RT，将反应液倒入冰水中，放置过夜后析出固体，过滤，滤饼用水洗，滤饼用EA打浆后过滤，滤饼干燥得产物。淡黄色粉末状固体：5.74g，产率：71.13％。LC-MS(ESI)：417.5[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，6.81(s，2H)，4.27-4.22(m，2H)，4.00(s，3H)，3.94(s，6H).
中间体IV-2的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000033
以IV-1-1-3为起始原料，按照以下反应流程制备中间体IV-2。
Figure PCTCN2020101267-appb-000034
IV-2-1的制备
室温下，IV-1-1-3(19g 66.3mmol)溶解于DMF(200mL)中，加入NaCN(3.90g 79.6mmol)固体，室温反应。TLC(PE∶EA＝20∶1)检测反应完，加入水终止反应，乙酸乙酯萃取，水相用NaClO搅拌处理，合并有机相，干燥，过滤，蒸干。柱层析。浅黄色固体：11g，产率60％。LC-MS(ESI)：277.0[M+H] +
IV-2-2的制备
将IV-2-1(10.5g 37.9mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入10％氢氧化钠水溶液(50mL)，控温100℃反应过夜，TLC原料消失，浓缩去乙醇，水相用二氯甲烷洗，二氯甲烷相弃掉，水相调PH至4～5，析出固体，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩。浅黄色固体：7.65g，收率68.2％。LC-MS(ESI)：296.0[M+H] +
IV-2-3的制备
将IV-2-2(7.4g 25mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，加入硼烷四氢呋喃溶液，控温回流反应过夜，TLC反应完毕，加入适量氯化铵水溶液，过滤，浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)得无色胶状物：5.87g，收率83.4％。LC-MS(ESI)：282.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H).
IV-2-4的制备
将IV-2-3(5.64g，20mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中缓慢加入DMP(10.2g 8.5mmol)，室温反应1.5h，TLC(PE∶EA＝2∶1)检测反应完成，加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，搅拌30min，分液，DCM(60mL)萃取水相，合并有机相，干燥，过滤，蒸干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-10∶1)得浅黄色固体：3.4g，收率60％。LC-MS(ESI)：280.0[M+H] +
IV-2-6的制备
冰浴下将新鲜制备的1-萘基溴化镁(IV-2-5)(1mol/L，12mmol)缓慢滴加于化合物IV-2-4(3.08g，11mmol)的THF(30mL)溶液中，滴毕将体系移至室温搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液，再加入EA萃取，分液，有机相干燥，旋蒸，用少量冷的甲醇打浆。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1-5∶1)得白色固体1.82g，41.2％。LC-MS(ESI)：408.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.74(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(d，J＝3.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2 Hz，1H)，7.56(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，5.83(d，J＝6.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.47(dd，J＝14.0，2.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，2.26(s，1H).
中间体IV-2的制备
室温下将化合物IV-2-6(1.63g，4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入DMP(2.03g，4.8mmol)，室温搅拌两小时后，点板检测反应完毕，依次加入Na 2S 2O 3饱和溶液、NaHCO 3饱和溶液、饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥，旋蒸柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1-10∶1)得类白色固体，1.42g，88.6％。LC-MS(ESI)：406.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.05(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(t，J＝1.3Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.69(d，J＝1.3Hz，2H)，7.61(ddd，J＝8.5，6.9，1.5Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，6.73(s，1H)，4.03(s，3H).
中间体IV-3的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000035
以苯并呋喃-7甲腈起始原料，按照以下反应流程制备中间体IV-3。
Figure PCTCN2020101267-appb-000036
IV-3-1的制备
将苯并呋喃-7甲腈(4.3g，30.04mmol)(按照文献J.Med.Chem.2016，59，7，3215-3230合成)溶于MeOH(30ml)中，加入NaOH(2.4g，60.08mmol，H 2O(1.08g，60.08mmol)，设置温度80℃，反应过夜。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1检测反应完全。将反应液倒入水中，水相加EA分液，水相加HCl调节PH约3左右，水相用EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干。黄色粉末状固体：3.392g，产率：70％。LC-MS(ESI)：163.0[M+H] +
IV-3-2的制备
将IV-3-1(2g，12.34mmol)溶于SOCl 2(35ml)，30℃反应3.5h。冷却至RT，旋干，加DCM旋干，重复两次后，产物直接用于下一步。黄色粉末状固体：2.31g。
IV-3-3的制备
将2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酸甲酯(3.3g，10.64mmol，1eq)溶于THF(50ml)中，Ar保护，-78℃下缓慢滴加双(三甲基硅基氨基)锂(13.0ml，12.77mmol)，-78℃下反应约1h。滴加IV-3-2(2.30g，12.77mmol)的THF(45ml)溶液，滴加过程中保持-78℃，加毕后自然升温，反应过夜。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。反应液加饱和氯化铵萃灭，水相用EA萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干。柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黄色粉末状固体：2.77g，产率：57％。LC-MS(ESI)：454.0[M+H] +
IV-3的制备
将IV-3-3(2.70g，5.943mmol)溶于DMSO/H 2O(30ml/1.5ml)，设置温度155℃回流反应2h。TLC：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1。冷却至RT，将反应液倒入冰水中，放置过夜后析出固体，过滤，滤饼用水洗，滤饼用EA打浆后过滤，滤饼干燥得淡黄色粉末状固体：1.75g，产率：74％。
LC-MS(ESI)：396.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ：8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.99(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.90(s，3H).
实施例1：化合物1的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000037
使用中间体IV-1和2-环丙基乙基甲磺酸酯为起始原料，按照以下反应流程制得化合物1
Figure PCTCN2020101267-appb-000038
化合物1-1的制备
将中间体IV-1(834mg，2.00mmol)，2-环丙基乙基甲磺酸酯(966mg，5.46mmol)，K 2CO 3(829mg，6.00mmol)，KI(33mg，0.20mmol)加至丙酮(10mL)中，Ar气保护，50℃反应过夜。TLC检测剩余少量原料，冷却至室温直接拌样过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1-30∶1)得淡黄色固体：644mg，产率66％。LC-MS(ESI)：485.1[M+H] +
化合物1-2的制备
将CuBr·Me 2S(27mg，0.1mmol)加至25mL三口瓶中，Ar气保护下滴加新制 烯丙基溴化锌的四氢呋喃溶液(4mL，3.98mmol)，室温反应约5min，滴加1-1(644mg，1.33mmol)THF(20mL)溶液，滴毕，继续室温反应约20min。TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)反应完全，加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加水(15mL)，EA(2×20mL)萃取2次，有机相以饱和食盐水(20mL)洗1次，干燥后旋干，直接投下一步。LC-MS(ESI)：527.2[M+H] +
化合物1-3的制备
将1-2(702mg，1.33mmol)溶于THF/H 2O(20mL/4mL)中，加K 2OsO 4·2H 2O(24mg，0.05mmol)和NMO(1.558g，13.30mmol)，室温反应过夜。TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)反应完全，加饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，加水(20mL)，EA(2×20mL)萃取2次，有机相饱和食盐水(20mL)洗1次，干燥，旋干直接投下一步。LC-MS(ESI)：561.1[M+H] +
化合物1-4的制备
将1-3(747mg，1.33mmol)溶于DCM(20mL)中，加硅胶负载的NaIO 4(2.66mmol)后室温反应约1h。TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)基本反应完全，过滤，滤液直接投下一步。LC-MS(ESI)：528.1[M+H] +
化合物1-5的制备
将1-4(704mg，1.33mmol)溶于MeOH(10mL)中，冰浴下分批加NaBH 4(82mg，2.16mmol)后室温反应约1h。TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)反应完全，加水(0.5mL)淬灭反应后旋干过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1-10∶1)得黄色泡状固体：555mg79％(四步收率)。LC-MS(ESI)：531.1[M+H] +
化合物1-6的制备
将1-5(555mg，1.04mmol)溶于DCM(20mL)中，加TEA(527mg，5.22mmol)，冰浴下滴加MsCl(357mg，3.13mmol)，室温反应约1h，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)反应完全。加水(20mL)以DCM(2×20mL)萃取2次，有机相干燥，旋干直接投下一步。LC-MS(ESI)：609.1[M+H] +
化合物1的制备
将1-6(634mg，1.04mmol)溶于二甲胺THF溶液(10mL)，50℃封管反应过夜。直接拌样柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝300∶1-60∶1)得1A(169mg)和1B(119mg)
1A(169mg经手性HPLC拆分得到1A-1(70mg)和1A-2(67mg)
LC-MS(ESI)：558.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.22(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.02-6.03(m，2H)，4.10(s，3H)，3.98(s，6H)，3.66(dd，J＝12.2，3.0Hz，1H)，2.18(q，J＝12.8，8.9Hz，1H)，1.90(d，J＝9.2Hz，8H)，1.57(d，J＝14.8Hz，1H)，1.50-1.34(m，2H)，0.97-0.80(m，1H)，0.67(q，J＝8.3，7.6Hz，1H)，0.46-0.30(m，1H)，0.20(ttd，J＝13.1，8.9，4.2Hz，2H)，-0.31(ddt，J＝23.3，9.3，4.8Hz，2H)；
1B(119mg)经手性HPLC拆分得到1B-1(50mg)和1B-2(45mg)
LC-MS(ESI)：558.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.94(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55(s，2H)，6.20(s，2H)，3.89(s，3H)，3.75(s，6H)，3.65-3.57(m，1H)，2.53(t，J＝13.7Hz，1H)，2.21(m，8H)，1.90(d，J＝12.8Hz，1H)，1.62(d，J＝14.4Hz，2H)，1.09(d，J＝13.7Hz，1H)，0.93-0.74(m，1H)，0.60(d，J＝9.9Hz，1H)，0.33(dq，J＝8.2，4.2Hz，2H)，0.05-0.23(m，2H).
实施例2：化合物2的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000039
使用中间体IV-1和2-(1-甲基环丙基)乙基对甲苯磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物2A(104mg)和2B(85mg)。
2A(104mg)，经手性HPLC拆分得到2A-1(45mg)和2A-2(39mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.17(s，1H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.57(s，2H)，4.08(s，3H)，3.96(s，6H)，2.03(s，1H)，1.96(s，6H)，1.88(s，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.52-1.34(m，4H)，1.26-1.22(m，3H)，0.74(s，4H).
2B(85mg)，经手性HPLC拆分得到2B-1(36mg)和2B-2(29mg)
LC-MS(ESI)：572.3[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.03(s，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，6.43(s，2H)，3.94(s，3H)，3.82(s，6H)，1.89(s，1H)，1.82(s，6H)，1.74(s，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.38-1.20(m，4H)，1.12-1.08(m，3H)，0.60(s，4H).
实施例3：化合物3的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000040
使用中间体IV-1和3-环丙基丙基对甲基苯磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物3A(69mg)和3B(87mg)
3A(69mg)经手性HPLC拆分得到3A-1(22mg)和3A-2(20mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.23(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.56(s，2H)，4.11(s，3H)，3.97(s，6H)，3.60(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，2.21(ddd，J＝26.4，9.4，5.4Hz，1H)，1.94(s，9H)，1.51-1.40(m，2H)， 1.25(s，2H)，0.96(t，J＝5.5Hz，2H)，0.43-0.31(m，1H)，0.20(d，J＝7.8Hz，2H)，0.14-0.28(m，2H).
3B(87mg)经手性HPLC拆分得到3B-1(27mg)和3B-2(32mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.18(s，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.51(s，2H)，4.06(s，3H)，3.92(s，6H)，3.55(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，2.16(ddd，J＝26.4，9.4，5.4Hz，1H)，1.89(s，9H)，1.46-1.35(m，2H)，1.20(s，2H)，0.91(t，J＝5.5Hz，2H)，0.40-0.28(m，1H)，0.18(d，J＝7.8Hz，2H)，0.15-0.29(m，2H).
实施例4：化合物4的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000041
使用中间体IV-1和2-(2，2-二氟环丙基)乙基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物4A(86mg)和4B(79mg)
4A(86mg)经手性HPLC拆分得到4A-1(31mg)和4A-2(35mg)
LC-MS(ESI)：594.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78-7.60(m，2H)，6.53(s，2H)，4.11(s，3H)，3.98(s，6H)，3.56(d，J＝11.7Hz，1H)，2.36(d，J＝93.4Hz，2H)，1.98(s，6H)，1.78(d，J＝12.2Hz，2H)，1.53(d，J＝10.1Hz，5H)，1.27(d，J＝12.0Hz，6H)，1.02(dt，J＝24.1，11.9Hz，4H).
4B(79mg)经手性HPLC拆分得到4B-1(29mg)和4B-2(30mg)
LC-MS(ESI)：594.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.16(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74-7.56(m，2H)，6.49(s，2H)，4.07(s，3H)，3.98(s，6H)，3.52(d，J＝11.7Hz，1H)，2.32(d，J＝93.4Hz，2H)，1.94(s，6H)，1.74(d，J＝12.2Hz，2H)，1.49(d，J＝10.1Hz，5H)，1.23(d，J＝12.0Hz，6H)，0.97(dt，J＝24.1，11.9Hz，4H).
实施例5：化合物5的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000042
使用中间体IV-1和3，3-二甲基-1-溴丁烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物5A(94mg)和5B(105mg)
5A(94mg)经手性HPLC拆分得到5A-1(40mg)和5A-2(35mg)
LC-MS(ESI)：574.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.16(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67(d，J＝22.0Hz，2H)，6.54(s，2H)，4.09(s，3H)，3.95(s，6H)，3.51(d，J＝11.6Hz，1H)，2.32(d，J＝89.8Hz，2H)，2.09-1.82(m，6H)，1.79-1.53(m，2H)，1.27(d，J＝22.7Hz，2H)，0.79(d，J＝16.8Hz，2H)，0.62(s，9H).
5B(105mg)经手性HPLC拆分得到5B-1(44mg)和5B-2(40mg)
LC-MS(ESI)：574.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.13(s，1H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝22.0Hz，2H)，6.51(s，2H)，4.06(s，3H)，3.92(s，6H)，3.49(d，J＝11.6Hz，1H)，2.29(d，J＝89.8Hz，2H)，2.06-1.79(m，6H)，1.76-1.50(m，2H)，1.24(d，J＝22.7Hz，2H)，0.76(d，J＝16.8Hz，2H)，0.59(s，9H).
实施例6：化合物6的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000043
使用中间体IV-1和溴甲基环丁烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物6A(86mg)和6B(96mg)
6A(86mg)经手性HPLC拆分得到6A-1(31mg)和6A-2(35mg)
LC-MS(ESI)：558.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.21(s，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73-7.58(m，2H)，6.54(s，2H)，4.08(s，3H)，3.96(s，6H)，3.56-3.48(m，1H)，2.25(s，1H)，2.09-1.80(m，7H)，1.73(s，2H)，1.54(d，J＝21.9Hz，5H)，1.25(d，J＝11.9Hz，3H)，0.86(t，J＝6.6Hz，1H).
6B(96mg)经手性HPLC拆分得到6B-1(41mg)和6B-2(36mg)
LC-MS(ESI)：558.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.16(s，1H)，7.82(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68-7.53(m，2H)，6.49(s，2H)，4.03(s，3H)，3.91(s，6H)，3.51-3.43(m，1H)，2.20(s，1H)，2.04-1.75(m，7H)，1.68(s，2H)，1.49(d，J＝21.9Hz，5H)，1.20(d，J＝11.9Hz，3H)，0.81(t，J＝6.6Hz，1H).
实施例7：化合物7的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000044
使用中间体IV-1和(2-环丁基)乙基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物7A(104mg)和7B(104mg)
7A(104mg)经手性HPLC拆分得到7A-1(44mg)和7A-2(38mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.22(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.11(s，3H)，3.97(s，6H)，3.56(dd，J＝12.0，2.9Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.91(s，6H)，1.81(m，3H)，1.67(m，2H)，1.58(m，2H)，1.22-1.13(m，2H)，1.06-0.94(m，2H)，0.89(m，2H).
7B(104mg)经手性HPLC拆分得到7B-1(44mg)和7B-2(36mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.18(s，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.80(m，2H)，4.07(s，3H)，3.93(s，6H)，3.52(dd，J＝12.0，2.9Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.96(m，1H)，1.87(s，6H)，1.77(m，3H)，1.63(m，2H)，1.54(m，2H)，1.18-1.09(m，2H)，1.02-0.90(m，2H)，0.85(m，2H).
实施例8：化合物8的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000045
使用中间体IV-1和2-(3，3-二氟环丁基)乙基甲烷磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物8A(121mg)和8B(142mg)
8A(121mg)经手性HPLC拆分得到8A-1(55mg)和8A-2(49mg)
LC-MS(ESI)：608.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.61(m，2H)，6.75-6.33(m，2H)，4.12(s，3H)，3.98(s，6H)，3.64-3.51(m，1H)，2.50-2.26(m，2H)，2.20-2.10(m，1H)，1.95-1.72(m，10H)，1.64-1.37(m，2H)，1.28-1.25(m，2H)，1.12-1.00(m，2H).
8B(142mg)经手性HPLC拆分得到8B-1(60mg)和8B-2(54mg)
LC-MS(ESI)：608.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(s，1H)，7.87(s，1H)，7.87-7.59(m，2H)，6.72-6.30(m，2H)，4.09(s，3H)，3.95(s，6H)，3.61-3.49(m，1H)，2.47-2.23(m，2H)，2.17-2.07(m，1H)，1.92-1.69(m，10H)，1.61-1.34(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)，1.09-1.00(m，2H).
实施例9：化合物9的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000046
使用中间体IV-1和环戊基甲基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物9A(104mg)和9B(98mg)
9A(104mg)经手性HPLC拆分得到9A-1(45mg)和9A-2(42mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.16(s，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，J＝24.9Hz，2H)，6.52(s，2H)，4.10(s，3H)，3.95(s，6H)，3.68(s，1H)，2.47(s，1H)，2.02(s，7H)，1.30(d，J＝52.4Hz，10H)，0.80(s，3H).
9B(98mg)经手性HPLC拆分得到9B-1(35mg)和9B-2(33mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，J＝24.9Hz，2H)，6.47(s，2H)，4.03(s，3H)，3.88(s，6H)，3.61(s，1H)，2.40(s，1H)，1.95(s，7H)，1.23(d，J＝52.4Hz，10H)，0.73(s，3H).
实施例10：化合物10的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000047
使用中间体IV-1和(3，3-二氟环戊基)甲基-4-甲基苯磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物10A(72mg)和10B(86mg)
10A(72mg)经手性HPLC拆分得到10A-1(28mg)和10A-2(30mg)
LC-MS(ESI)：608.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.22(d，J＝15.2Hz，1H)，7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76-7.63(m，2H)，6.53(s，2H)，4.15-4.10(m，3H)，3.98(s，6H)，3.62(m，1H)，2.06(m，6H)，1.98-1.85(m，3H)，1.70(m，4H)，1.54(s，3H)，1.23-1.01(m，3H).
10B(86mg)经手性HPLC拆分得到10B-1(39mg)和10B-2(42mg)
LC-MS(ESI)：608.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.19(d，J＝15.2Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，6.48(s，2H)，4.10-4.05(m，3H)，3.95(s，6H)，3.58(m，1H)，2.01(m，6H)，1.93-1.80(m，3H)，1.66(m，4H)，1.50(s，3H)，1.19-0.98(m，3H).
实施例11：化合物11的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000048
使用中间体IV-1和(4，4-二甲基环己基)甲基-4-甲基苯磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物11A(72mg)和11B(96mg)
11A(72mg)经手性HPLC拆分得到11A-1(29mg)和11A-2(27mg)
LC-MS(ESI)：614.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.211(s，1H)，7.882(d，1H)，7.689-7.613(dd，2H)，6.452(s，2H)，4.089(s，3H)，3.963(s，6H)，3.743-3.707(dd，1H)，2.134(t，1H)，1.888(s，6H)，1.858-1.789(m，2H)，1.533-1.496(d，2H)，1.436-1.404(m，2H)，1.239(d，1H)，1.154-1.073(m，4H)，0.870-0.796(m，4H)，0.703(s，3H)，0.681(s，3H)，0.649-0.600(m，1H)
11B(96mg)经手性HPLC拆分得到11B-1(38mg)和11B-2(31mg)
LC-MS(ESI)：614.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.150s，1H)，7.817(d，1H)，7.612-7.587(dd，2H)，6.423(s，2H)，4.012(s，3H)，3.903(s，6H)，3.721-3.698(dd，1H)，2.126(t，1H)，1.875(s，6H)，1.812-1.768(m，2H)，1.501-1.482(d，2H)，1.421-1.389(m，2H)，1.221(d，1H)，1.141-1.012(m，4H)，0.836-0.756(m，4H)，0.689(s，3H)，0.674(s，3H)，0.612-0.589(m，1H)
实施例12：化合物12的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000049
使用中间体IV-1和2-环己基乙基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物12A(98mg)和12B(116mg)
12A(98mg)经手性HPLC拆分得到12A-1(36mg)和12A-2(38mg)
LC-MS(ESI)：600.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，7.78-7.60(m，2H)，6.53(s，2H)，4.11(s，3H)，3.98(s，6H)，3.56(d，J＝11.7Hz，1H)，2.36(d，J＝93.4Hz，2H)，1.98(s，6H)，1.78(d，J＝12.2Hz，2H)，1.53(d，J＝10.1Hz，5H)，1.27(d，J＝12.0Hz，6H)，1.02(dt，J＝24.1，11.9Hz，4H).
12B(116mg)经手性HPLC拆分得到12B-1(45mg)和12B-2(52mg)
LC-MS(ESI)：600.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.05(s，1H)，7.85(s，1H)，7.68-7.56(m，2H)，6.42(s，2H)，4.01(s，3H)，3.86(s，6H)，3.48(d，J＝11.7Hz，1H)，2.28(d，J＝93.4Hz，2H)，1.90(s，6H)，1.70(d，J＝12.2Hz，2H)，1.45(d，J＝10.1Hz，5H)，1.19(d，J＝12.0Hz，6H)，0.98(dt，J＝24.1，11.9Hz，4H).
实施例13：化合物13的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000050
使用中间体IV-1和(3，3-二氟环己基)甲基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物13A(98mg)和13B(121mg)
13A(98mg)经手性HPLC拆分得到13A-1(36mg)和13A-2(30mg)
LC-MS(ESI)：622.2[M+H] +
1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ：8.29(d，J＝33.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝6.3，2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，4.2Hz，1H)，7.69(dt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.06-6.05(m，2H)，4.16(d，J＝7.7Hz，3H)，4.01(s，6H)，2.05-1.84(m，9H)，1.79(s，1H)，1.76-1.69(m，1H)，1.64(d，J＝11.7Hz，2H)，1.35-1.20(m，6H)，1.16(ddd，J＝14.1，6.8，3.1Hz，3H).
13B(121mg)经手性HPLC拆分得到13B-1(50mg)和13B-2(45mg)
LC-MS(ESI)：622.2[M+H] +
1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ：8.20(d，J＝33.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝6.3，2.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，4.2Hz，1H)，7.60(dt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.97-5.96(m，2H)，4.07(d，J＝7.7Hz，3H)，3.92(s，6H)，1.96-1.75(m，9H)，1.70(s，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.55(d，J＝11.7Hz，2H)，1.26-1.11(m，6H)，1.07(ddd，J＝14.1，6.8，3.1Hz，3H).
实施例14：化合物14的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000051
使用中间体IV-1和(4，4-二氟环己基)甲基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物14A(56mg)和14B(85mg)
14A(56mg)经手性HPLC拆分得到14A-1(16mg)和14A-2(18mg)
LC-MS(ESI)：622.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.22(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.11(s，3H)，3.97(s，6H)，3.56(dd，J＝12.0，2.9Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.91(s，6H)，1.81(m，3H)，1.67(m，2H)，1.58(m，2H)，1.22-1.13(m，2H)，1.06-0.94(m，2H)，0.89(m，2H).
14B(85mg)经手性HPLC拆分得到14B-1(31mg)和14B-2(29mg)
LC-MS(ESI)：622.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.01(s，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.63(m，2H)，3.90(s，3H)，3.76(s，6H)，3.35(dd，J＝12.0，2.9Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.79(m，1H)，1.70(s，6H)，1.60(m，3H)，1.46(m，2H)，1.37(m，2H)，1.01-0.98(m，2H)，0.96-0.82(m，2H)，0.73(m，2H).
实施例15：化合物15的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000052
使用中间体IV-1和双环[3.1.0]己烷-6-基甲基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化 合物1相同的反应流程，得化合物15A(92mg)和15B(126mg)
15A(92mg)经手性HPLC拆分得到15A-1(40mg)和15A-2(36mg)
LC-MS(ESI)：584.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.31(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77-7.59(m，2H)，6.53(s，2H)4.12(s，3H)，3.97(s，6H)，3.71(dt，J＝21.2，8.9Hz，1H)，2.50(s，1H)，2.12-1.85(m，6H)，1.49-1.36(m，3H)，1.26(d，J＝17.2Hz，9H)，1.04-0.80(m，3H).
15B(126mg)经手性HPLC拆分得到15B-1(45mg)和15B-2(39mg)
LC-MS(ESI)：584.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.26(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.54(m，2H)，6.48(s，2H)4.07(s，3H)，3.92(s，6H)，3.66(dt，J＝21.2，8.9Hz，1H)，2.45(s，1H)，2.07-1.80(m，6H)，1.44-1.31(m，3H)，1.21(d，J＝17.2Hz，9H)，0.99-0.75(m，3H).
实施例16：化合物16的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000053
使用中间体IV-1和1-溴丁-2-炔为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物16A(102mg)和16B(116mg)
16A(102mg)经手性HPLC拆分得到16A-1(38mg)和16A-2(36mg)
LC-MS(ESI)：542.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(s，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.54(s，2H)，4.11(s，3H)，3.95(s，6H)，3.81(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.25-1.98(m，3H)，1.97-1.79(m，8H)，1.59(dt，J＝14.6，2.9Hz，1H)，1.42(t，J＝2.5Hz，4H)；
16B(116mg)经手性HPLC拆分得到16B-1(47mg)和16B-2(45mg)
LC-MS(ESI)：542.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.15(s，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.49(s，2H)，4.06(s，3H)，3.90(s，6H)，3.76(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.20-1.93(m，3H)，1.92-1.75(m，8H)，1.54(dt，J＝14.6，2.9Hz，1H)，1.37(t，J＝2.5Hz，4H)；
实施例17：化合物17的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000054
使用中间体IV-1和3-环丙基丙-2-炔-1-基(4-甲基苯磺酸酯)为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物17A(76mg)和17B(111mg)
17A(76mg)经手性HPLC拆分得到17A-1(28mg)和17A-2(26mg)
LC-MS(ESI)：568.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.25(s，1H)，7.92(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.58(s，2H)，4.14(s，3H)，3.97(s，6H)，3.83(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝16.7，11.6Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H)，2.09(t，J＝8.6Hz，1H)，1.96(s，6H)，1.36-1.17(m，4H)，0.93-0.80(m，3H)，0.51-0.40(m，2H).
17B(111mg)经手性HPLC拆分得到17B-1(39mg)和17B-2(38mg)
LC-MS(ESI)：568.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.19(s，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.52(s，2H)，4.08(s，3H)，3.91(s，6H)，3.76(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，2.54(dd，J＝16.7，11.6Hz，1H)，2.19-2.10(m，1H)，2.03(t，J＝8.6Hz，1H)，1.90(s，6H)，1.30-1.11(m，4H)，0.86-0.74(m，3H)，0.45-0.34(m，2H).
实施例18：化合物18的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000055
使用中间体IV-1和4-氟丁-2炔基-1-基(4-甲基苯磺酸酯)为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物18A(54mg)和18B(67mg)
18A(54mg)经手性HPLC拆分得到18A-1(14mg)和18A-2(11mg)
LC-M S(ESI)：560.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.93(s，1H)，7.75(t，J＝1.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，2H)，6.17(s，2H)，4.79(s，1H)，4.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.74(s，6H)，3.13(d，J＝18.4Hz，1H)，2.75(s，4H)，2.51(s，6H)，1.24(s，2H).
18B(67mg)经手性HPLC拆分得到18B-1(18mg)和18B-2(16mg)
LC-MS(ESI)：560.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.85(s，1H)，7.68(t，J＝1.3Hz，1H)，7.48(d，J＝2.2Hz，2H)，6.09(s，2H)，4.71(s，1H)，4.59(s，1H)，3.86(s，3H)，3.67(s，6H)，3.05(d，J＝18.4Hz，1H)，2.67(s，4H)，2.44(s，6H)，1.16(s，2H).
实施例19：化合物19的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000056
使用中间体IV-1和四氢吡喃-4-甲基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物19A(165mg)和19B(186mg)
19A(165mg)经手性HPLC拆分得到19A-1(64mg)和19A-2(58mg)
LC-MS(ESI)：588.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.23(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74-7.61(m，2H)，6.74(s，2H)，4.09(s，3H)，3.96(s，6H)，3.80-3.65(m，4H)，3.04(q，J＝10.6Hz，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.88(d，J＝29.6Hz，9H)，1.21-0.78(m，7H).
19B(186mg)经手性HPLC拆分得到19B-1(75mg)和19B-2(72mg)
LC-MS(ESI)：588.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.14(s，1H)，7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.52(m，2H)，6.65(s，2H)，4.00(s，3H)，3.87(s，6H)，3.71-3.56(m，4H)，2.95(q，J＝10.6Hz，2H)，2.16-2.02(m，1H)，1.79(d，J＝29.6Hz，9H)，1.12-0.69(m，7H).
实施例20：化合物20的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000057
使用中间体IV-1和(四氢吡喃-3-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物20A(92mg)和20B(132mg)
20A(92mg)经手性HPLC拆分得到20A-1(32mg)和20A-2(28mg)
LC-MS(ESI)：588.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，6.57(d，J＝83.3Hz，2H)，4.62(s，1H)，4.05(s，3H)，3.90(d，J＝8.5Hz，6H)，3.44(d，J＝11.4Hz，1H)，3.06(dt，J＝22.2，11.8Hz，2H)，2.45(d，J＝32.0Hz，6H)，2.17(d，J＝9.0Hz，2H)，1.99(d，J＝13.9Hz，2H)，0.80(d，J＝7.0Hz，9H).
20B(132mg)经手性HPLC拆分得到20B-1(42mg)和20B-2(33mg)
LC-MS(ESI)：588.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，6.44(d，J＝83.3Hz，2H)，4.49(s，1H)，3.92(s，3H)，3.77(d，J＝8.5Hz，6H)，3.21(d，J＝11.4Hz，1H)，2.93(dt，J＝22.2，11.8Hz，2H)，2.32(d，J＝32.0Hz，6H)，2.04(d，J＝9.0Hz，2H)，1.86(d，J＝13.9Hz，2H)，0.67(d，J＝7.0Hz，9H).
实施例21：化合物21的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000058
使用中间体IV-1和叔丁基-4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，制得-Boc保护的化合物21的前体，后经过三氟乙酸脱去-Boc保护基得到化合物21A(41mg)和21B(66mg)
21A(41mg)经手性HPLC拆分得到21A-1(12mg)和21A-2(9mg)
LC-MS(ESI)：587.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.19(s，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73-7.63(m，2H)，6.29(s，2H)，4.09(s，3H)，3.97(s，6H)，3.64(dd，J＝12.1，3.0Hz，1H)，3.13(t，J＝13.0Hz，2H)，2.46(q，J＝12.8Hz，3H)，2.27-1.95(m，7H)，1.90(t，J＝13.0Hz，2H)，1.74(d，J＝14.2Hz，2H)，1.48(d，J＝13.9Hz，2H)，1.31(s，1H)，1.14(s，2H).
21B(66mg)经手性HPLC拆分得到21B-1(20mg)和21B-2(23mg)
LC-MS(ESI)：587.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.11(s，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.55(m，2H)，6.21(s，2H)，4.01(s，3H)，3.89(s，6H)，3.56(dd，J＝12.1，3.0Hz，1H)，3.05(t，J＝13.0Hz，2H)，2.38(q，J＝12.8Hz，3H)，2.19-1.87(m，7H)，1.82(t，J＝13.0Hz，2H)，1.66(d，J＝14.2Hz，2H)，1.40(d，J＝13.9Hz，2H)，1.23(s，1H)，1.06(s，2H).
实施例22：化合物22的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000059
使用中间体IV-1和2-氧杂环丁烷基乙基(4-甲基苯磺酸酯)为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物22A(165mg)和22B(168mg)
22A(165mg)经手性HPLC拆分得到22A-1(60mg)和22A-2(45mg)
LC-MS(ESI)：574.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.29(d，J＝15.7Hz，1H)，7.91(t，J＝2.5Hz，1H)，7.77-7.63(m，2H)，6.96-6.05(m，2H)，4.12(s，3H)，3.98(s，6H)，3.76-3.58(m，2H)，3.49(m，2H)，3.02(m，1H)，2.23-1.98(m，2H)，1.92(s，6H)，1.79(m，1H)，1.58-1.35(m，3H)，1.25-1.16(m，2H).
22B(168mg)经手性HPLC拆分得到22B-1(55mg)和22B-2(48mg)
LC-MS(ESI)：574.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(d，J＝15.7Hz，1H)，7.82(t，J＝2.5Hz，1H)，7.68-7.54(m，2H)，6.87-5.94(m，2H)，4.03(s，3H)，3.99(s，6H)，3.67-3.49(m，2H)，3.40(m，2H)，2.93(m，1H)，2.14-1.89(m，2H)，1.83(s，6H)，1.70(m，1H)，1.49-1.26(m，3H)，1.16-1.07(m，2H).
实施例23：化合物23的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000060
使用中间体IV-1和1-溴环己烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程， 得化合物23A(121mg)和23B(146mg)
23A(121mg)经手性HPLC拆分得到23A-1(40mg)和23A-2(38mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.47(s，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.00-5.99(m，2H)，4.01(s，3H)，3.98-3.95(m，1H)，3.92(s，6H)，3.59-3.54(m，1H)，2.51(q，J＝7.1Hz，2H)，1.89(d，J＝27.8Hz，6H)，1.52(m，2H)，1.48-1.30(m，5H)，0.95(t，J＝7.2Hz，4H)，0.74(m，2H).
23B(146mg)经手性HPLC拆分得到23B-1(37mg)和23B-2(29mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.36(s，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.89-5.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.87-3.85(m，1H)，3.81(s，6H)，3.48-3.43(m，1H)，2.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.78(d，J＝27.8Hz，6H)，1.41(m，2H)，1.37-1.19(m，5H)，0.84(t，J＝7.2Hz，4H)，0.63(m，2H).
实施例24：化合物24的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000061
使用中间体IV-1和4-溴四氢-2H吡喃为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物24A(35mg)和24B(42mg)
24A(35mg)经手性HPLC拆分得到24A-1(8mg)和24A-2(9mg)
LC-MS(ESI)：574.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.81(d，J＝61.6Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.02(s，3H)，3.92(s，6H)，3.81(d，J＝13.1Hz，1H)，3.71-3.56(m，3H)，3.08(q，J＝11.4，10.3Hz，2H)，2.00(d，J＝10.3Hz，5H)，1.86(s，2H)，1.32-1.11(m，6H)，0.90-0.75(m，2H).
24B(42mg)经手性HPLC拆分得到24B-1(11mg)和24B-2(8mg)
LC-MS(ESI)：574.0[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.32(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.67(d，J＝61.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，6H)，3.67(d，J＝13.1Hz，1H)，3.57-3.42(m，3H)，2.94(q，J＝11.4，10.3Hz，2H)，1.86(d，J＝10.3Hz，5H)，1.72(s，2H)，1.18-0.88(m，6H)，0.76-0.61(m，2H).
实施例25：化合物25的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000062
使用中间体IV-1和1-(2-溴乙基)环丙烷-1-醇为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物25A(58mg)和25B(63mg)
25A(58mg)经手性HPLC拆分得到25A-1(13mg)和25A-2(15mg)
LC-MS(ESI)：574.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.34(d，J＝0.7Hz，1H)，6.41(s，2H)，6.26(s，1H)，5.58(s，1H)，3.91(d，J＝4.2Hz，6H)，3.77(d，J＝5.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.66-3.54(m，1H)，3.11(s，2H)，3.04(s，1H)，2.59(s，2H)，2.43(s，6H)，2.34-2.24(m，2H)，2.00(s，1H)，1.85(d，J＝6.8Hz，2H)，1.68(s，1H).
25B(63mg)经手性HPLC拆分得到25B-1(21mg)和25B-2(22mg)
LC-MS(ESI)：574.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.30(s，1H)，7.81(s，1H)，7.27(d，J＝0.7Hz，1H)，6.33(s，2H)，6.19(s，1H)，5.51(s，1H)，3.84(d，J＝4.2Hz，6H)，3.70(d，J＝5.53Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.59-3.47(m，1H)，3.04(s，2H)，2.97(s，1H)，2.52(s，2H)，2.38(s，6H)，2.27-2.17(m，2H)，1.93(s，1H)，1.78(d，J＝6.8Hz，2H)，1.61(s，1H).
实施例26：化合物26的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000063
使用中间体IV-1和溴甲基环己烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物26A(220mg)和26B(176mg)
26A(220mg)经过手性HPLC拆分得到26A-1(83mg)和26A-2(104mg)
LC-MS(ESI)：586.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.18(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.28(br，2H)，4.10(s，3H)，3.96(s，6H)，3.74(d，J＝12.0Hz，1H)，2.23(br，2H)，1.91(s，6H)，1.76(s，2H)，1.04(s，2H)，0.96-0.79(m，7H)，0.68(s，3H)，0.49(t，J＝10.9Hz，1H).
26B(176mg)经过手性HPLC拆分得到26B-1(70mg)和26B-2(80mg)
LC-MS(ESI)：586.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.53(s，2H)，6.17(s，2H)，3.87(s，3H)，3.72(s，6H)，3.18(d，J＝5.3Hz，1H)，2.57-2.41(m，1H)，2.34(t，J＝12.5Hz，1H)，2.20(s，6H)，1.98-1.70(m，3H)，1.58(dt，J＝28.3，10.5Hz，4H)，1.42 (d，J＝12.1Hz，1H)，1.15-0.71(m，7H).
实施例27：化合物27的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000064
将化合物26-4(396mg，0.714mmol)溶于1，2-二氯乙烷(20ml)，加入盐酸甲胺(54mg，0.786mmol)，TEA(360mg，3.57mmol)，AcOH(129mg，2.142mmol)搅拌反应，加入三乙酰氧基硼氢化钠(756mg，3.57mmol)，室温反应过夜，TLC监测。将反应液加水(30ml)，以DCM(30ml×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析旋干得27A(55mg)和27B(60mg)
27A(55mg)经手性拆分得到27A-1(20mg)和27A-2(22mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：8.02(s，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，6.43(s，2H)，4.04(s，3H)，3.90(s，6H)，3.72-3.63(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.22(q，J＝12.5Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.76-1.67(m，2H)，1.53(d，J＝13.0Hz，2H)，1.20(d，J＝16.2Hz，3H)，0.99(t，J＝10.4Hz，1H)，0.92-0.74(m，5H)，0.63(s，2H)，0.43(q，J＝12.2，11.3Hz，1H).
27B(60mg)，经手性拆分得到27B-1(18mg)和27B-2(24mg)
LC-MS(ESI)：572.2[M+H] +
1H NMR(600MHz，CDCl 3)δ：7.82(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.53-7.48(m，2H)，6.17(s，2H)，3.89(s，3H)，3.72(s，6H)，3.18-3.10(m，1H)，2.59-2.46(m，1H)，2.34(q，J＝12.5Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.98-1.70(m，2H)，1.58-1.42(m，5H)，1.15-0.71(m，10H).
实施例28：化合物28的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000065
使用化合物26和Zn(CN) 2为起始原料，按照以下反应流程制备化合物28。
Figure PCTCN2020101267-appb-000066
化合物28的制备
将化合物26(170mg，0.29mmol)溶于DMF(25mL)中搅拌，加入Zn(CN) 2 (24mg，0.20mmol)和Pd(PPh 3) 4(40mg，0.036mmol)，90℃反应过夜，TLC检测反应完全，加水以EA萃取2次，有机相干燥旋干，TLC制备分离得28A(62mg)和28B(68mg)
28A(62mg)经手性拆分得到28A-1(23mg)和28A-2(19mg)
LC-MS(ESI)：533.3[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.18(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.28(br，2H)，4.10(s，3H)，3.96(s，6H)，3.74(d，J＝12.0Hz，1H)，2.23(br，2H)，1.91(s，6H)，1.76(s，2H)，1.04(s，2H)，0.96-0.79(m，7H)，0.68(s，3H)，0.49(t，J＝10.9Hz，1H).
28B(68mg)经手性拆分得到28B-1(25mg)和28B-2(20mg)
LC-MS(ESI)：533.3[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.95(s，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.31(s，1H)，6.17(br，2H)，3.95(s，3H)，3.83(s，6H)，3.78(d，J＝12.0Hz，1H)，2.58-2.47(m，2H)，2.01(s，6H)，1.96(s，2H)，1.75(s，2H)，1.58-1.15(m，7H)，0.98(s，3H)，0.87(s，1H).
实施例29：化合物29的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000067
化合物29按照以下反应流程制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000068
化合物29-2的制备
室温下，将化合物29-1(7.7g，26.18mmol)(按照文献European Journal of Organic Chemistry，2011，11，2057-2061的方法制备)用DCM/MeOH(200mL 10∶1)溶清，缓慢加入m-CPBA(8g，130.8mmol 85％)，过夜反应。TLC检测(PE∶EA＝2∶1)。加入NaHCO3终止反应，EA萃取两次，合并EA相，干燥，旋蒸浓缩。所得固体用DCM/PE体系打洗得8.2g米白色固体。LC-MS(ESI)：310.0[M+H]+
化合物29-3的制备
将CuCN(2.974g，33.05mmol)置于100mL三口瓶中，Ar气保护下滴加环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(66.1mL，66.10mmol)，滴毕，室温反应约1h，滴加化合 物29-2(2.05g，6.61mmol)的THF(dry，20mL)溶液后继续室温反应约1h。加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，干燥，抽滤，滤液旋干过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1-1∶1)得648mg黄色油状物，28％。LC-MS(ESI)：352.1[M+H]+
化合物29-4的制备
将化合物29-3(648mg，1.84mmol)溶于DCM(15mL)，加硅胶负载的NaIO4(3.935g，3.68mmol)后室温反应约25min，TLC检测(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)反应完全，直接柱层析(DCM)得477mg黄色油状物，74％。LC-MS(ESI)：320.0[M+H]+
化合物29-5的制备
冰浴下将化合物29-4(477mg，1.49mmol)的THF(dry，5mL)溶液滴加至新制萘-1-基溴化镁(4.47mmol)的四氢呋喃溶液中，保温反应15min后室温反应约1.5h，TLC检测基本反应完全，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，干燥，抽滤，滤液旋干过柱(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶11-10∶1)得510mg黄色油状物，76％。LC-MS(ESI)：478.1[M+H]+
化合物29-6的制备
将化合物29-5(510mg，1.14mmol)溶于DCM(10mL)中，加DMP(726mg，1.71mmol)后室温反应约1h，TLC检测反应完全，直接冲柱(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得440mg淡黄色固体，87％。LC-MS(ESI)：448.1[M+H]+
化合物29的制备
化合物29-7、29-8、29-9、29-10和29按照化合物1相同的方法制备。得化合物29A(56mg)和29B(64mg)
29A(56mg)经手性拆分得到29A-1(19mg)和29A-2(23mg)
LC-MS(ESI)：519.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.28(d，J＝8.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.45(m，4H)，7.42(t，J＝8.1Hz，2H)，7.07(t，J＝7.7Hz，1H)，3.55(d，J＝10.2Hz，1H)，3.01(dd，J＝20.1，7.5Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.71(s，1H)，2.10(s，6H)，2.06-2.04(m，1H)，1.92-1.90(m，1H)，1.04-0.99(m，1H)，0.90-0.82(m，1H)，0.78-0.74(m，1H)，0.50-0.39(m，1H)，0.04-0.00(m，1H).
29B(64mg)经手性拆分得到29B-1(22mg)和29B-2(18mg)
LC-MS(ESI)：519.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.02(s，1H)，7.87(s，1H)，7.53-7.52(m，2H)，7.34-7.22(m，6H)，6.62(s，1H)，3.49(d，J＝10.2Hz，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.70(s，3H)，2.14(s，6H)，2.04-1.57(m，3H)，1.02-0.27(m，4H)
实施例30：化合物30的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000069
以中间体IV-2和环丙基甲基溴为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物30A(50mg)和30B(60mg)
30A(50mg)经手性拆分得到30A-1(20mg)和30A-2(18mg)
LC-MS(ESI)：533.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.68(d，J＝8.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.14(d，J＝7.0Hz，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝16.3，8.4Hz，2H)，7.65(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.52(tt，J＝10.2，7.2Hz，3H)，4.61(dd，J＝11.1，2.9Hz，1H)，4.28(s，3H)，2.07-1.88(m，8H)，1.80(d，J＝12.4Hz，1H)，1.70-1.57(m，1H)，0.89-0.74(m，2H)，0.09(dd，J＝9.4，3.9Hz，2H)，-0.05--0.17(m，2H)，-0.47(dd，J＝9.3，4.5Hz，1H)，-0.67--0.76(m，1H)；
30B(60mg)经手性拆分得到30B-1(20mg)和30B-2(24mg)
LC-MS(ESI)：533.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.32(s，1H)，8.12(s，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.69-7.54(m，2H)，7.46(s，2H)，7.37(s，2H)，7.07(s，1H)，4.45(s，1H)，3.07(s，3H)，2.50(dd，J＝64.3，24.3Hz，4H)，2.32-1.85(m，9H)，0.27(dd，J＝102.8，56.4Hz，4H).
实施例31：化合物31的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000070
使用中间体IV-2和环丙基乙基(4-甲基苯磺酸酯)为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物31A(57mg)和31B(66mg)
31A(57mg)经手性拆分得到31A-1(17mg)和31A-2(24mg)
LC-MS(ESI)：547.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.76(d，J＝8.2Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝7.0Hz，1H)，7.98(d，J＝13.7Hz，2H)，7.83(dd，J＝24.7，8.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65-7.47(m，3H)，4.59(d，J＝10.7Hz，1H)，4.32(s，3H)，2.52(d，J＝14.1Hz，1H)，2.16-1.76(m，10H)，1.61(t，J＝12.4Hz，1H)，0.83-0.62(m，2H)，0.08(m，3H)，-0.42(d，J＝33.5Hz，2H).
31B(66mg)经手性拆分得到31B-1(25mg)和31B-2(20mg)
LC-MS(ESI)：547.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.41(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.68-7.27(m，5H)7.08(s，1H)，4.55(s，1H)，3.12(s，3H)，2.11-1.52(m，12H)，1.01(s，1H)，0.76-0.53(m，2H)，0.42(d，J＝86.3Hz，4H)
实施例32：化合物32的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000071
Figure PCTCN2020101267-appb-000072
以化合物31和氰化锌为原料，按照化合物28相同的方法制备，得化合物32A(52mg)和32B(68mg).
32A(52mg)经手性拆分得到32A-1(11mg)和32A-2(13mg)
LC-MS(ESI)：494.6[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.96(d，J＝8.2Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.45(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(d，J＝13.7Hz，2H)，7.98(dd，J＝24.7，8.3Hz，2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85-7.67(m，3H)，4.59(d，J＝10.7Hz，1H)，4.32(s，3H)，2.52(d，J＝14.1Hz，1H)，2.16-1.76(m，10H)，1.61(t，J＝12.4Hz，1H)，0.83-0.62(m，2H)，0.54(m，3H)，0.42(d，J＝33.5Hz，2H).
32B(68mg)经手性拆分得到32B-1(16mg)和32B-2(25mg)
LC-MS(ESI)：494.6[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.62(s，1H)，8.26(s，1H)，8.13(d，J＝6.9Hz，1H)，7.95-7.83(m，3H)，7.78-7.47(m，4H)7.22(s，1H)，4.57(s，1H)，3.33(s，3H)，2.21-1.82(m，11H)，1.71-1.65(s，2H)，0.93-0.76(m，2H)，0.62(d，J＝85.3Hz，4H)
实施例33：化合物33的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000073
使用化合物33-1为起始原料，采用以下反应流程，制得化合物33
Figure PCTCN2020101267-appb-000074
化合物33-2的制备
将化合物33-1(2.9g，7.7mmol)(由6-溴-2甲氧基-4甲基喹啉-3-基)甲醇按照文献Bioorganic and Medicinal Chemistry，2001，2727-2743制备)和SO 2Cl 2反应得到)溶于DMF(40ml)中搅拌，加入氰化钠(377mg，7.7mmol)，室温搅拌反应，TLC检测反应不完，加水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)分液，用水(100ml×3次)洗涤，干燥，浓缩，直接浓缩柱层析(DCM∶石油醚＝1∶1)得1.03g白色固体，收率46％。LC-MS(ESI)：291.0[M+H] +
化合物33-3的制备
将化合物33-2(1.03g，3.54mmol)、1-萘硼酸(1.170g，6.8mmol)、{1，2-双(二苯基膦)乙烷}二氯化镍(180mg，0.34mmol)、氯化锌(927mg，6.8mmol)、水(122mg，6.8mmol)溶于1，4-二氧六环(30ml)中搅拌，氩气保护，加热至110℃搅拌过夜，TLC检测反应完全，直接浓缩柱层析(石油醚∶DCM＝1∶1)得729mg白色固体，收率49％。LC-MS(ESI)：420.1[M+H] +
化合物33的制备
化合物33-4到33-9和化合物33按照化合物1相同的方法制备，得化合物33A(48mg)和33B(59mg).
33A(48mg)经手性拆分得到33A-1(15mg)和33A-2(11mg)
LC-MS(ESI)：561.6[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.84(dd，J＝13.1，7.2Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.60(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31(m，2H)，3.89(s，3H)，3.75-3.64(t，J＝7.2Hz，1H)，2.33(d，J＝7.2Hz，3H)，2.1(s，3H)，3.46(t，J＝7.0Hz，1H)，1.88(s，6H)，1.75-1.64(m，4H).
33B(59mg)经手性拆分得到33B-1(21mg)和33B-2(14mg)
LC-MS(ESI)：561.6[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.55(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.40(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.23-711(m，6H)，3.85(s，3H)，3.72-3.61(t，J＝7.1Hz，1H)，2.41(d，J＝7.1Hz，3H)，2.2(s，3H)，3.50(t，J＝7.0Hz，1H)，1.92(s，6H)，1.80-1.74(m，4H).
实施例34：化合物34的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000075
使用中间体IV-2和环丁基甲基甲磺酸酯为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物34A(60mg)和34B(71mg)
34A(60mg)经手性拆分得到34A-1(18mg)和34A-2(17mg)
LC-MS(ESI)：547.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.28(s，1H)，8.09(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65(s，1H)，7.44(d，J＝11.6Hz，5H)，7.04(s，1H)，6.87(s，1H)，4.09(s，3H)，2.98(s，1H)， 2.58(s，2H)，2.34(s，6H)，1.97-1.92(m，2H)，1.71-1.65(m，9H).
34B(71mg)经手性拆分得到34B-1(20mg)和34B-2(35mg)
LC-MS(ESI)：547.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.35(d，J＝11.4Hz，5H)，6.87-6.81(m，2H)，4.05(s，3H)，2.86(s，1H)，2.65(s，2H)，2.42(s，6H)，2.07-1.99(m，2H)，1.84-1.75(m，9H).
实施例35：化合物35的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000076
使用中间体IV-2和3-氯丙炔为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物35A(47mg)和35B(55mg)
35A(47mg)经手性拆分得到35A-1(14mg)和35A-2(11mg)
LC-MS(ESI)：517.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03-7.68(m，5H)，7.62-7.27(m，6H)，3.43(s，6H)，2.91(s，3H)，2.47(s，3H)，2.14(s，2H)，1.57(s，3H).
35B(55mg)经手性拆分得到35B-1(16mg)和35B-2(18mg)
LC-MS(ESI)：517.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.79-7.58(m，5H)，7.54-7.29(m，6H)，3.31(s，6H)，2.86(s，3H)，2.53-2.49(m，3H)，2.16(s，2H)，1.59(s，3H).
实施例36：化合物36的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000077
使用中间体IV-2和3-环丙基丙-2-炔-1-基(4-甲基苯磺酸酯)为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物36A(53mg)和36B(67mg).
36A(53mg)经手性拆分得到36A-1(10mg)和36A-2(15mg)
LC-MS(ESI)：557.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝18.0，10.4Hz，3H)，4.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.29(s，3H)，2.76(dd，J＝16.0，12.6Hz，1H)，2.45(d，J＝15.1Hz，1H)，2.02(d，J＝16.7Hz，1H)，1.90(s，1H)，1.85(s，6H)，1.77(d，J＝12.6Hz，1H)，0.73(s，1H)，0.35(d，J＝8.6Hz，2H)，0.07(m，2H)；
36B(67mg)经手性拆分得到36B-1(20mg)和36B-2(14mg)
LC-MS(ESI)：557.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.32(s，1H)，7.87-7.29(m，9H)，7.08(s，1H)，4.56(s，1H)，3.33-2.61(m，8H)，2.21(s，10H)，1.01(s，1H)，0.42(d，J＝86.3Hz，4H)
实施例37：化合物37的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000078
使用中间体29-2和3，3-二甲基-丁-1-炔为起始原料，按照化合物29的方法制备，得到37A(70mg)和37B(77mg)
37A(70mg)经手性拆分得到37A-1(33mg)和37A-2(23mg)
LC-MS(ESI)：559.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ：8.67(d，J＝8.5Hz，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04-7.96(m，2H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.69(d，J＝13.2Hz，3H)，3.95(s，3H)，3.92(s，2H)，3.14-2.85(m，4H)，2.63-2.43(m，2H)，1.17(d，J＝9.5Hz，9H)，0.99(s，4H).
37B(77mg)经手性拆分得到37B-1(30mg)和37B-2(34mg)
LC-MS(ESI)：559.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ：8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.75(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.08(d，J＝13.1Hz，3H)，4.45(s，3H)，3.82(s，2H)，3.21-2.94(m，4H)，2.65-2.45(m，2H)，1.19(d，J＝9.7Hz，9H)，1.03(s，4H).
实施例38：化合物38的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000079
使用中间体IV-2和4，4-二甲基戊-2-烯-1-基(4-甲基苯磺酸酯)为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物38A(51mg)和38B(66mg).
38A(51mg)经手性拆分得到38A-1(8mg)和38A-2(15mg)
LC-MS(ESI)：573.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.96(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，4.66(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，4.26(s，3H)，2.77(dd，J＝16.7，11.5Hz，1H)，2.44(d，J＝14.8Hz，1H)，1.93(dd，J＝16.9，4.3Hz，2H)，1.85(s，6H)，1.80-1.73(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，0.68(s，9H)；
38B(66mg)经手性拆分得到38B-1(12mg)和38B-2(18mg)
LC-MS(ESI)：573.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，cdcl3)δ8.38(d，J＝7.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.33(m，6H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，4.60(s，1H)，3.03(m，5H)，2.69(s，2H)，2.14(s，8H)，0.95(s，9H).
实施例39：化合物39的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000080
使用中间体IV-2和丁-2-炔-1-基甲磺酸酯为起始原料，按照化合物1相同的方法制备，得化合物39A(100mg)和39B(120mg)
39A(100mg)经手性拆分得到39A-1(45mg)和39A-2(42mg)
LC-MS(ESI)：531.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ：8.66(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.65(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，4.56(dd，J＝11.2，4.3Hz，1H)，4.25(s，3H)，2.81(dd，J＝16.7，11.2Hz，1H)，2.43(d，J＝14.8Hz，1H)，1.93(dd，J＝16.9，4.3Hz，2H)，1.85(s，6H)，1.80-1.73(m，4H)，1.67-1.60(m，1H).
39B(120mg)经手性拆分得到39B-1(45mg)和39B-2(50mg)
LC-MS(ESI)：531.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69-7.54(m，5H)，7.37(m，2H)，7.07(s，1H)，4.59(dd，J＝11.3，4.3Hz，1H)，4.20(s，3H)，2.85(dd，J＝16.7，11.3Hz，1H)，2.46(d，J＝14.7Hz，1H)，1.95(dd，J＝17.1，4.5Hz，2H)，1.88(s，6H)，1.83-1.75(m，4H)，1.69-1.62(m，1H).
实施例40：化合物40的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000081
化合物40以2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酸甲酯和喹啉-5-甲酰氯为起始原料，化合物40-1和40-2按照IV-1的反应流程2的方法制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000082
然后以40-2和丁-2-炔-1-基甲磺酸酯为原料，按照化合物1的方法制备，得40A(50mg)和40B(62mg)。
40A(50mg)经手性拆分得到40A-1(19mg)和40A-2(21mg)
LC-MS(ESI)：532.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：9.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.95(dd，J＝4.1，1.4Hz，1H)，8.26-8.20(m，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(dt，J＝8.3，3.5Hz，2H)，7.69(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，4.1Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.0，4.3Hz，1H)，4.30(s，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.07(d，J＝17.2Hz，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.87(s，8H)，1.61(s，3H).
40B(62mg)经手性拆分得到40B-1(24mg)和40B-2(29mg)
LC-MS(ESI)：532.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.71(s，1H)，8.69(dd，J＝4.0，1.4Hz，1H)，8.16-8.09(m，2H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.67(dt，J＝8.2，3.4Hz，2H)，7.57-7.46(m，2H)，4.43(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，4.27(s，3H)，2.87-2.73(m，1H)，2.39-2.29(m，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.95(s，8H)，1.73(s，3H).
实施例41：化合物41的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000083
使用中间体IV-3和1-溴-2-丁炔为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物41A(73mg)和41B(70mg)
41A(73mg)经过手性HPLC拆分得到41A-1(30mg)和41A-2(25mg)
LC-MS(ESI)：521.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.28(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.61(m，3H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.45(s，1H)，4.17(s，3H)，2.03(t，J＝23.7Hz，9H)，1.38(s，3H)，1.25-1.22(m，3H)，1.12(dd，J＝5.9，3.4Hz，1H).
41B(70mg)经过手性HPLC拆分得到41B-1(26mg)和41B-2(21mg)
LC-MS(ESI)：521.1[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.95(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65-7.41(m，4H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.2Hz，1H)，4.15(s，1H)，3.96(s，3H)，2.23(t，J＝23.7Hz，9H)，1.58(s，3H)，1.45-1.32(m，3H)，1.22(dd，J＝5.9，3.4Hz，1H).
实施例42：化合物42的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000084
使用中间体IV-2和2-环丙基乙基甲磺酸酯为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物42A(83mg)和42B(87mg)
42A(83mg)经过手性HPLC拆分得到42A-1(32mg)和42A-2(31mg)
LC-MS(ESI)：537.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(s，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，7.74-7.59(m，5H)，7.55(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(s，2H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.13(s，3H)，2.22-1.80(m，10H)，0.92-0.71(m，2H)，0.62(d，J＝14.4Hz，1H)，0.32-0.20(m，1H)，0.11(t，J＝4.5Hz，1H)，-0.36(dq，J＝9.3，4.8Hz，1H)，-0.48(dq，J＝9.3，4.7Hz，1H).
42B(87mg)经过手性HPLC拆分得到42B-1(35mg)和42B-2(29mg)
LC-MS(ESI)：537.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.92(s，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54-7.39(m，6H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.70(d，J＝2.2Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.85(s，3H)，2.32-1.95(m，10H)，1.12-0.91(m，2H)，0.82(d，J＝14.4Hz，1H)，0.52-0.30(m，1H)，0.21(t，J＝4.5Hz，1H)，-0.16(dq，J＝9.3，4.8Hz，1H)，-0.28(dq，J＝9.3，4.7Hz，1H).
实施例43：化合物43的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000085
化合物43以2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酸甲酯和4，6-二甲氧基-2吡啶甲酰氯为起始原料，按照以下反应流程制备。
Figure PCTCN2020101267-appb-000086
化合物43-1和43-2按照按照IV-1的反应流程2的方法制备，43-3到43-6按照化合物1的方法制备，化合物43按照化合物27的方法制备，得淡黄色固体43A(63mg)和43B(77mg)
43A(63mg)经过手性HPLC拆分得到43A-1(22mg)和43A-2(21mg)
LC-MS(ESI)：586.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.98(s，3H)，3.68(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，2.02(s，2H)，1.98(s，6H)，1.77(t，J＝12.5Hz，2H)，1.67-1.57(m，4H)，1.47(t，J＝14.9Hz，5H)，0.68(s，3H)，0.54-0.40(m，1H).
43B(77mg)经过手性HPLC拆分得到43B-1(25mg)和43B-2(26mg)
LC-MS(ESI)：586.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.56(s，2H)，6.84(d，J＝7.6Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(dd，J＝12.3，2.7Hz，1H)，2.12(s，2H)，1.98(s，6H)，1.78(t，J＝12.5Hz，2H)，1.67-1.57(m，4H)，1.47(t，J＝14.9Hz，5H)，0.78(s，3H)，0.64-0.50(m，1H).
实施例44：化合物44的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000087
以2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酸甲酯和2，6-二乙氧基-4吡啶甲酰氯为起始原料，按照按照IV-1的反应流程2的方法制备44-2。
Figure PCTCN2020101267-appb-000088
化合物44使用中间体44-2和溴甲基环己烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物44A(83mg)和44B(77mg)
44A(83mg)经过手性HPLC拆分得到44A-1(32mg)和44A-2(31mg)
LC-MS(ESI)：613.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.20(s，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.95-6.03(m，2H)4.35(q，J＝7.1Hz，4H)，4.10(s，3H)，3.72(d，J＝11.8Hz，1H)，2.15(s，1H)，1.82(d，J＝51.9Hz，6H)，1.62(d，J＝13.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.1Hz，9H)，1.31(d，J＝8.8Hz，1H)，1.25(d，J＝12.1Hz，1H)，1.20-1.10(m，1H)，1.10-1.01(m，1H)，0.99-0.76(m，4H)，0.67(s，2H)，0.56-0.41(m，1H).
44B(77mg)经过手性HPLC拆分得到44B-1(38mg)和44B-2(28mg)
LC-MS(ESI)：613.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，7.56(s，2H)，6.85-6.13(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，4H)，3.91(s，3H)，3.72(d，J＝11.7Hz，1H)，2.17(s，1H)，1.92(d，J＝51.9Hz，6H)，1.72(d，J＝13.0Hz，2H)，1.52(t，J＝7.1Hz，9H)，1.37(d，J＝8.8Hz，1H)，1.28(m，2H)，1.16-1.09(m，1H)，0.99-0.86(m，4H)，0.67(s，2H)，0.56-0.48(m，1H).
实施例45：化合物45的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000089
以IV-1-1-3起始原料，按照按照IV-1的反应流程1的方法制备45-2。
Figure PCTCN2020101267-appb-000090
使用中间体45-2和溴甲基环己烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物45A(80mg)和45B(75mg)
45A(80mg)经过手性HPLC拆分得到45A-1(32mg)和45A-2(34mg)
LC-MS(ESI)：586.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.14(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.03(d，J＝18.5Hz，3H)，3.91(d，J＝17.9Hz，6H)，2.40(s，1H)，2.14(d，J＝33.4Hz，2H)，1.67-1.55(m，3H)，1.38(d，J＝9.9Hz，4H)，1.33-1.16(m，5H)，0.99-0.74(m，6H)，0.61(s，2H)，0.39(s，1H).
45B(75mg)经过手性HPLC拆分得到45B-1(23mg)和45B-2(24mg)
LC-MS(ESI)：586.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，7.56(s，2H)，7.36(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.85(d，J＝18.5Hz，3H)，3.81(d，J＝17.9Hz，6H)，2.45(s，1H)，2.17(d，J＝33.4Hz，2H)，1.67-1.55(m，3H)，1.48(d，J＝9.9Hz，4H)，1.43-1.26(m，5H)，1.09-0.84(m，6H)，0.71(s，2H)，0.49(s，1H).
实施例46：化合物46的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000091
以IV-1-1-3起始原料，按照按照IV-1的反应流程1的方法制备46-2。
Figure PCTCN2020101267-appb-000092
使用中间体46-2和溴甲基环己烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物46A(85mg)和46B(97mg)
46A(85mg)经过手性HPLC拆分得到46A-1(37mg)和46A-2(38mg)
LC-MS(ESI)：545.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.16(s，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝5.0Hz，1H)，6.84(d，J＝5.0Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.63-2.47(m，2H)，2.32(s，3H)，2.05(q，J＝16.8，12.4Hz，6H)，1.95-1.81(m，2H)，1.64(d，J＝12.4Hz，1H)，1.46(d，J＝9.8Hz，3H)，1.40-1.21(m，3H)，1.03-0.82(m，5H)，0.73(q，J＝11.1，9.9Hz，2H)，0.55(q，J＝11.9，10.9Hz，1H).
46B(97mg)经过手性HPLC拆分得到46B-1(34mg)和46B-2(32mg)
LC-MS(ESI)：545.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54(s，2H)，7.05(d，J＝5.0Hz，1H)，6.82(d，J＝5.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.83-2.67(m，2H)，2.34(s，3H)，2.15(q，J＝16.8，12.4Hz，6H)，1.95-1.86(m，2H)，1.74(d，J＝12.4Hz，1H)，1.56(d，J＝9.8Hz，3H)，1.45-1.32(m，3H)，1.13-0.92(m，5H)，0.79(q，J＝11.1，9.9Hz，2H)，0.65(q，J＝11.9，10.9Hz，1H).
实施例47：化合物47的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000093
以2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-氯-6-甲氧基-4吡啶甲酰氯为起始原料，按照按照IV-1的反应流程2的方法制备47-2。
Figure PCTCN2020101267-appb-000094
使用中间体47-2和溴甲基环己烷为起始原料，采用与制备化合物1相同的反应流程，得化合物47A(75mg)和47B(87mg)。
47A(75mg)经过手性HPLC拆分得到47A-1(27mg)和47A-2(33mg)
LC-MS(ESI)：590.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.16(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.98(s，3H)，3.68(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，2.02(s，2H)，1.98(s，6H)，1.77(t，J＝12.5Hz，2H)，1.67-1.57(m，4H)，1.47(t，J＝14.9Hz，5H)，0.68(s，3H)，0.54-0.40(m，1H).
47B(87mg)经过手性HPLC拆分得到47B-1(29mg)和47B-2(33mg)
LC-MS(ESI)：590.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.54(s，2H)，6.84(d，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，2.32(s，2H)，2.16(s， 6H)，1.87(t，J＝12.5Hz，2H)，1.77-1.57(m，4H)，1.49(t，J＝14.9Hz，5H)，0.88(s，3H)，0.66-0.52(m，1H).
实施例48：化合物48的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000095
使用IV-1-1-3和1-甲基-2-氧代-4-醛基-1，2-二氢吡啶为起始原料，采用以下反应流程，制得化合物48
Figure PCTCN2020101267-appb-000096
化合物48-1制备
将1-甲基-2-氧代-4-醛基-1，2-二氢吡啶(1g，7.30mmol)和丙二硫醇(869mg，8.03mmol)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下缓慢加入三氟化硼乙醚(2.07g，14.60mmol)，加完升至室温反应18h。TLC及LC-MS检测反应完全。加入饱和碳酸氢钠/二氯甲烷萃取，1M氢氧化钠水溶液洗一次，再水洗一次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色固体：1.25g，产率：75％。LC-MS(ESI)：228.1[M+H] +
化合物48-2制备
将48-1(1.25g，5.50mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，Ar置换并保护，冷却到-78℃，缓慢滴加LDA(2M，8.25mmol)，加完-78℃保温1小时，后加入IV-1-1-3的THF(5mL)溶液，加完升至室温反应16h。TLC及LC-MS检测反应完全。反应液加饱和NH 4Cl淬灭，水相以50ml×3的DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得白色固体1.45g，产率：55％。LC-MS(ESI)： 478.1[M+H] +
化合物48-3制备
将48-2(1.45g，3.04mmol)溶于CH 3CN/H 2O(60mL/20mL)中，加入NCS(2.03g，15.19mmol)和AgNO 3(2.58g，15.19mmol)，室温下反应10min，TLC及LC-MS检测反应完全。反应液加饱和硫代硫酸钠淬灭，水相以50ml×3的DCM萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得黄色色固体320mg，产率：27％。LC-MS(ESI)：387.1[M+H] +
化合物48-4到48-9和将化合物48的制备按照化合物1的制备方法，得黄色固体48A(65mg)和黄色固体48B(73mg)。
48A(65mg)经过手性HPLC拆分得到48A-1(25mg)和48A-2(23mg)
LC-MS(ESI)：556.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.18(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝6.9Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.48(dd，J＝6.9Hz，1.9Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.71(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.02(m，2H)，1.98(s，6H)，1.71-1.57(m，6H)，1.47(m，5H)，0.68(s，3H)，0.54(m，1H).
48B(73mg)经过手性HPLC拆分得到48B-1(30mg)和48B-2(31mg)
LC-MS(ESI)：556.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.95(s，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(m，2H)，6.43(m，1H)，6.38(dd，J＝6.8Hz，1.9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.71(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.22(m，2H)，2.08(s，6H)，1.81-1.67(m，6H)，1.57(m，5H)，0.78(s，3H)，0.62(m，1H).
实施例49：化合物49的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000097
使用IV-1-1-3和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛为起始原料，采用与制备化合物48相同的反应流程，得化合物49A(95mg)和49B(93mg)
49A(95mg)经过手性HPLC拆分得到49A-1(40mg)和49A-2(35mg)
LC-MS(ESI)：565.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.90(m，1H)，8.18(s，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.75-7.55(m，5H)，4.13(s，3H)，3.77(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H)，2.10(m，2H)，1.98(s，6H)，1.78(m，2H)，1.67-1.45(m，9H)，0.69(s，3H)，0.54-0.42(m，1H).
49B(93mg)经过手性HPLC拆分得到49B-1(34mg)和49B-2(31mg)
LC-MS(ESI)：565.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.71(m，1H)，7.91(s，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.55- 7.38(m，5H)，3.88(s，3H)，3.79(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H)，2.31(m，2H)，2.10(s，6H)，1.88(m，2H)，1.77-1.55(m，9H)，0.79(s，3H)，0.64-0.52(m，1H).
实施例50：化合物50的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000098
使用IV-1-1-3和咪唑[1，2-a]并吡啶-7-甲醛为起始原料，采用与制备化合物48相同的反应流程，得化合物50A(115mg)和50B(125mg)
50A(115mg)经过手性HPLC拆分得到50A-1(48mg)和50A-2(53mg)
LC-MS(ESI)：565.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.54(m，1H)，8.18(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝1.0Hz，1H)，6.83(m，1H)，4.15(s，3H)，3.78(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H)，2.12(m，2H)，1.98(s，6H)，1.78(m，2H)，1.67-1.47(m，9H)，0.69(s，3H)，0.54-0.42(m，1H).
50B(125mg)经过手性HPLC拆分得到50B-1(47mg)和50B-2(54mg)
LC-MS(ESI)：565.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.24(m，1H)，7.93(s，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.11(d，J＝1.0Hz，1H)，6.73(m，1H)，3.91(s，3H)，3.78(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H)，2.32(m，2H)，2.15(s，6H)，1.88(m，2H)，1.77-1.56(m，9H)，0.79(s，3H)，0.64-0.52(m，1H).
实施例51：化合物51的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000099
使用IV-1-1-3和喹啉-4-甲醛为起始原料，采用与制备化合物48相同的反应流程，得化合物51A(78mg)和51B(88mg)
51A(78mg)经过手性HPLC拆分得到51A-1(28mg)和51A-2(32mg)
LC-MS(ESI)：576.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.70(s，1H)，8.18(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(m，2H)，7.68(m，3H)，7.55(s，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.71(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，2.02(m，2H)，1.98(s，6H)，1.70-1.57(m，6H)，1.47(m，5H)，0.67(s，3H)，0.53(m，1H).
51B(88mg)经过手性HPLC拆分得到51B-1(30mg)和51B-2(33mg)
LC-MS(ESI)：576.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.48(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78 -7.68(m，4H)，7.55(m，3H)，3.89(s，3H)，3.71(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，2.15(m，2H)，2.05(s，6H)，1.77-1.59(m，6H)，1.49(m，5H)，0.77(s，3H)，0.58(m，1H).
实施例52：化合物52的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000100
使用IV-1-1-3和2-甲氧基喹啉-4-甲醛为起始原料，采用与制备化合物48相同的反应流程，得化合物52A(80mg)和52B(105mg)
52A(80mg)经过手性HPLC拆分得到52A-1(32mg)和52A-2(31mg)
LC-MS(ESI)：606.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.72(s，1H)，8.16(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.58(m，3H)，7.52(s，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.98(s，3H)，3.68(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，2.02(m，2H)，1.96(s，6H)，1.70-1.57(m，6H)，1.47(m，5H)，0.69(s，3H)，0.55(m，1H).
52B(105mg)经过手性HPLC拆分得到52B-1(35mg)和52B-2(38mg)
LC-MS(ESI)：606.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.52(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.28(m，5H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，2.12(m，2H)，1.99(s，6H)，1.75-1.59(m，6H)，1.52(m，5H)，0.75(s，3H)，0.59(m，1H).
实施例53：化合物53的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000101
使用IV-1-1-3和6-甲氧基哒嗪-4-醛(按照WO2014/58747相同的方法合成)为起始原料，采用与制备化合物48相同的反应流程，得化合物53A(90mg)和53B(115mg)
53A(90mg)经过手性HPLC拆分得到53A-1(36mg)和53A-2(32mg)
LC-MS(ESI)：557.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76-7.63(m，3H)，4.11(s，3H)，4.01(s，3H)，3.67(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，2.02-1.96(m，8H)，1.71-1.57(m，6H)，1.47(m，5H)，0.68(s，3H)，0.56(m，1H).
53B(115mg)经过手性HPLC拆分得到53B-1(46mg)和53B-2(43mg)
LC-MS(ESI)：557.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56-7.43(m，3H)，3.89(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，2.18-2.05(m，8H)，1.81-1.66(m，6H)，1.57(m，5H)，0.78(s，3H)，0.66(m，1H).
实施例54：化合物54的制备
Figure PCTCN2020101267-appb-000102
起始原料稍微不同(溴取代变为氯取代)，采用与制备化合物1相同的反应流程按照54A(100mg)和54B(132mg)
54A(100mg经手性HPLC拆分得到54A-1(30mg)和54A-2(35mg)
LC-MS(ESI)：514.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.98(s，1H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.02-6.03(m，2H)，4.10(s，3H)，3.98(s，6H)，3.66(dd，J＝12.2，3.0Hz，1H)，2.18(q，J＝12.8，8.9Hz，1H)，1.90(d，J＝9.2Hz，8H)，1.57(d，J＝14.8Hz，1H)，1.50-1.34(m，2H)，0.97-0.80(m，1H)，0.67(q，J＝8.3，7.6Hz，1H)，0.46-0.30(m，1H)，0.20(ttd，J＝13.1，8.9，4.2Hz，2H)，-0.31(ddt，J＝23.3，9.3，4.8Hz，2H)；
54B(132mg)经手性HPLC拆分得到54B-1(51mg)和54B-2(43mg)
LC-MS(ESI)：514.2[M+H] +
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(s，2H)，6.20(s，2H)，3.89(s，3H)，3.75(s，6H)，3.65-3.57(m，1H)，2.53(t，J＝13.7Hz，1H)，2.21(m，8H)，1.90(d，J＝12.8Hz，1H)，1.62(d，J＝14.4Hz，2H)，1.09(d，J＝13.7Hz，1H)，0.93-0.74(m，1H)，0.60(d，J＝9.9Hz，1H)，0.33(dq，J＝8.2，4.2Hz，2H)，0.05-0.23(m，2H).
药理实施例
实施例55：部分化合物对结核分枝杆菌H37Rv菌株的体外药效实验
将受试菌株H37Rv转入液体培养基，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4mL液体培养基中，加入直径2～3mm无菌玻璃珠10～20粒，振荡20～30S，静止沉淀10～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位，相当于1×10 7CFU/mL备用。每种药物用适量DMSO溶解至1mg/mL，0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度。受试药物终浓度设置如下：0.0039μg/mL、0.0078μg/mL、0.0165μg/mL、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、，共11个浓度梯度。各取上述药物溶液100μL，加到96孔微孔板中，再加入1mg/mL浓度的菌液100μL，使药物浓度达到设置的终浓度，37℃培养。同一药物稀释度 设三组平行对照，对照组不加药物，接菌量分别设置为100％、10％和1％。37℃培养14天后，观察各组菌落生长情况，以无菌落生长的药物组最低浓度作为测试化合物对该菌株的MIC值。观察各化合物对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，同时和对照药贝达喹啉(Bedaquiline)的MIC结果进行比较。结果如表1所示。
表1. H37Rv型结核分枝杆菌的体外活性-最小抑菌浓度(MIC)
Figure PCTCN2020101267-appb-000103
Figure PCTCN2020101267-appb-000104
从表1可以看出，本发明的一些化合物体外MIC表现出明显优于对照药物贝达喹啉的体外活性。例如，化合物1A-1、化合物4A-1和化合物26A-1的体外活性(MIC)为0.0078μg/mL，其抗菌活性是对照药物贝达喹啉体外药效的16倍；化合物10A-1和化合物52A-1的体外活性(MIC)为0.0156μg/mL，其抗菌活性是对照药物贝达喹啉体外药效的8倍。
结果表明，所有化合物四个异构体中A-1的活性最强，其他异构体活性非常弱或完全没有活性。因此只有异构体A-1的空间构型和靶点的结合是合适的。
实施例56：部分化合物对耐药结核分枝杆菌菌株的体外药效实验
将受试菌株(1146-14：链霉素耐药；4061-15：异烟肼耐药；3997-7：利福平耐药；B2，MDR-TB；B6，B29和B53，XDR-TB)结核分枝杆菌临床分离株，来自上海市肺科医院临床分离，步骤如下：a.采集上海市肺科医院结核科住院病人的痰标本，经碱处理后，接种到改良罗氏培养基上，培养2周；b.绝对浓度法测药敏：从培养基斜面上刮取新鲜培养物，用生理盐水磨菌比浊到1个麦氏单位(1mg/mL)，稀释到10-2mg/mL，取0.1mL接种于药敏培养基上，四周后观察结果。参考资料：《结核病诊断实验室检验规程》，中国防痨协会基础专业委员会编著，中国教育文化出版社，2006年1月)转入液体培养基，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4mL液体培养基中，加入直径2～3mm无菌玻璃珠10～20粒，振荡20～30S，静止沉淀10～20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位，相当于1×10 7CFU/mL备用。每种药物用适量DMSO溶解至1mg/mL，0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度。受试药物终浓度设置如下：0.0039μg/mL、0.0078μg/mL、0.0165μg/mL、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL，共11个浓度梯度检测时，各取上述药物溶液100μL，加到96孔微孔板中，再加入1mg/mL浓度的菌液100μL，使药物浓度达到设置的终浓度，37℃培养。同一药物稀释度设三组平行对照，对照组不加药物，接菌量分别设置为100％、10％和1％。观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，同时与贝达喹啉的MIC结果进行比较。结果如表2所示。
表2.抗耐药结核分枝杆菌的体外活性-最小抑菌浓度(MIC)
Figure PCTCN2020101267-appb-000105
S：链霉素，H：异烟肼，R：利福平B2：MDR-TB，B53，B29，B6：XDR-TB.
从表2可以看出，本发明化合物26A-1和对照化合物贝达喹啉(Bedaquiline)对链霉素耐药菌株、异烟肼耐药菌株、利福平耐药菌株及B2多耐药菌株和B53，B29，B6广泛耐药菌株均表现出优异的体外抗菌活性，体外抗菌活性与抗敏感菌株活性相当，同时也表明了本发明化合物的体外活性优于对照药贝达喹啉。这表明，本发明化合物与贝达喹啉一样，可用于耐药结核杆菌、尤其是多耐药和广泛耐药结核杆菌引起的疾病治疗。
实施例57：部分化合物的体内药代动力学实验和组织分布(Kp)
使用0.5％CMC-Na水溶液将测试化合物配制成终浓度为2mg/mL的均匀悬浮液，用于口服给药。口服灌胃给药，单次给药剂量20mg/kg，给药体积为10mL/kg.给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、10h、12h、24h经小鼠眼球后静脉丛取血0.15mL血液样本。
配制终浓度为0.5mg/mL供试品用于静脉给药，供试品配制溶剂为5％DMSO+20％EA+50％PEG400+25％Saline(生理盐水)水溶液，单次给药剂量2mg/kg.：给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h采集血样。
选取CD-1小鼠，雄性，给药开始时周龄6-8周，给药开始时体重20-30g，记号笔编号。给药前测定动物体重，选择体重相近的健康动物纳入实验，不进行随机分组，实验期间所有动物自由饮水。
采集后放置于标记好的离心管中，于3500转/分钟，10分钟，4℃下迅速分离出血浆，然后将血浆置于-40℃以下保存待测。用LC-MS/MS法测定血浆中的药物浓度，并计算其药代参数。
口服给药后2h和12h采血后解剖，取肝脏、肺、肾脏、脑、脾脏组织样品后，以生理盐水洗净表面，医用纱布拭干后，置于标记好的小型自封袋中，-40℃以下保存待测。用LC-MS/MS法测定组织中的药物浓度，除以相应时间点对应的血浆浓度得到组织分布Kp值。
表3.在CD-1小鼠中的药代动力学实验结果
Figure PCTCN2020101267-appb-000106
表4.在CD-1小鼠中的组织分布情况
Figure PCTCN2020101267-appb-000107
从表3中可以看出，单次口服给药后，本发明化合物26A-1表现出了与对照药物贝达喹啉相当的C max和AUC值，表明这些化合物具和贝达喹啉相当动力学性质；同时从表4中可以看出，相对于贝达喹啉，本发明的部分化合物在2小时和12小时后在Kp(肺)均显著高于对照药物贝达喹啉，这意味着相同给药剂量下，本发明的部分化合物在肺部会有更大的药物浓度；同时Kp(脑)中均低于贝达喹啉，显示本发明的化合物可能具有较低神经毒性。另外由于本发明的部分化合物的体外活性明显高于对照药物贝达喹啉；因此，有理由认为在相同给药剂量下，本发明的部分化合物会表现出比贝达喹啉更强的体内药效。
实施例58：小鼠急性感染模型测试部分化合物的体内药效
BALB/c小鼠，雌性，体重约20克，使用吸入暴露系统通过气溶胶途径感染结核分枝杆菌H37Rv(ATCC strain 27274)，感染剂量约为5000CFU。在治疗当天安乐死5只未经治疗的小鼠来确定感染剂量。待测试药物使用0.5％w/v的羧甲基纤维素(CMC)配置成悬浮液。使用前置于4℃下保存。对照组小鼠仅使用0.5％CMC处理。
对小鼠分组，称重，每组小鼠5只，开始灌胃给药，每周五天，每天一次，连续给药四周。最后一次给药后经过3天清除期，对实验小鼠实施安乐死，两肺无菌摘除后磨碎，于3mL Hank′s平衡盐溶液中(HBSS)匀浆。HBSS溶液十倍稀释后于Middlebrook 7H11琼脂板上培养三周，计数菌落形成单位。结果以每组小鼠的平均LogCFU值表示。
表5. H37Rv急性感染的BALB/c雌性小鼠中的体内药效试验
Figure PCTCN2020101267-appb-000108
a：因为爆发性感染，5只未给药小鼠在感染后第24天实施了安乐死；
b：贝达喹啉剂量按游离碱计；
c：5只小鼠中2只小鼠显示阴性；
d：5只小鼠中3只小鼠显示阴性；
对于H37Rv急性感染的BALB/c雌性小鼠，给药结束后，贝达喹啉和化合物26A-1的二个给药组中小鼠均没有死亡。从表5可以看出，贝达喹啉和化合物26A-1的高剂量组给药结束时，肺部CFU数均为0，表示已经完全杀灭结核杆菌。中剂量组显著降低肺部CFU数，部分小鼠体内结核杆菌数检测已经呈阴性。低剂量组 虽然肺部CFU有所增加(和0天比较)，但小鼠均未死亡，说明药物对小鼠起到了良好保护的效果。
以上这些数据表明，本发明化合物相对于贝达喹啉具有更加优异的体内杀菌活性，用量是贝达喹啉一半即可取得相当或更优的疗效。意味着本发明化合物在较低剂量的化合物即可起到较佳的治疗效果，在减少用药量的同时可以减轻药物副作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

  1. 一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、或药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020101267-appb-100001
    式中，m表示0～3之间的整数；
    R 1代表下列基团：
    a)氢或C 1-8烷基，烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
    b)C 3-8环烷基，或者所述C 3-8环烷基中一个碳原子被氧、硫(亚砜或砜)或NR 8替换，所述环烷基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、卤素取代或未取代的C 1-C 6烷基、卤素取代或未取代的C 3-C 6环烷基、卤素取代或未取代的C 1-C 6烷氧基、一个或两个C 1-6的烷基或环烷基取代或未取代的氨基、卤素取代或未取代的C 1-6烷硫基；
    R 8选自氢或C 1-6烷基；
    c)烯基或炔基，所述烯基或炔基是未取代的或被下述基团所取代：被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代的或未取代的C 1-6烷基、被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代的或未取代的C 3-6环烷基；
    R 2和R 3分别独立选自：氢、被一至三个卤素取代的或未取代的C 1-6烷基、被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代的或未取代的C 3-6环烷基；或R 2和R 3相连组成4-8元环状结构，其中环上是未取代的或被一至三个独立选自氰基、卤素或羟基取代；
    R 4选自芳基或杂芳基，芳基或杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、羟基、氰基、卤素取代或未取代的C 1-6烷基、卤素取代或未取代的C 3-6环烷基、卤素取代或未取代的C 1-6烷氧基、卤素取代或未取代的C 1-6烷硫基、NR 9R 10、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基；R 9和R 10分别独立选自：氢、卤素取代或未取代的C 1-6烷基、卤素取代或未取代的C 3-6环烷基；
    R 5选自卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、或C 1-4烷硫基；
    R 6选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、或C 1-6烷硫基；
    R 7选自氢、或C 1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R 1代表C 3-6环烷基，或者所述C 3-6环烷基中一个碳原子被氧替换，所述环烷基是未取代的或被一至三个独立选自 下组的基团所取代：卤素、卤素取代或未取代的C 1-C 3烷基。
  3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 2和R 3分别独立选自：被一至三个卤素取代的或未取代的C 1-3烷基。
  4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 4选自萘基或杂芳基，萘基或杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自下组的基团所取代：卤素、卤素取代或未取代的C 1-4烷氧基。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 5选自卤素或氰基；R 6选自C 1-3烷氧基；R 7选自氢或C 1-3烷基。
  6. 一种化合物，或其各光学异构体、或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自于：
    Figure PCTCN2020101267-appb-100002
    Figure PCTCN2020101267-appb-100003
    Figure PCTCN2020101267-appb-100004
    Figure PCTCN2020101267-appb-100005
    Figure PCTCN2020101267-appb-100006
    Figure PCTCN2020101267-appb-100007
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物的光学异构体为A-1构型或A-2构型；优选其A-1构型。
  8. 一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及作为活性成分的权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、或药学上可接受的盐。
  9. 一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)生长的组合物。
  10. 一种权利要求1所述的化合物、或其各光学异构体、或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗感染的药物。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的感染是结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染；优选地，所述的感染是耐药结核杆菌感染。
  12. 一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
    (1)式III所示化合物与烯丙基金属试剂反应生成叔醇；
    (2)叔醇在氧化剂存在下发生双羟化后经裂解得到式II所示化合物；
    (3)使式II所示化合物还原得到伯醇后活化，并与相应的胺反应，生成式I所示化合物；
    Figure PCTCN2020101267-appb-100008
    各式中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、m和式(I)定义的相同。
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，使式II所示化合物与相应的胺反应，生成式I所示化合物；
    Figure PCTCN2020101267-appb-100009
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