CN101965353A - 共价连接到取代苯基噁唑烷酮的双环硝基咪唑类 - Google Patents

Abstract

本发明提供一系列其中双环硝基咪唑药效团共价键合到苯基唑烷酮上的双环硝基咪唑取代的苯基唑烷酮类、它们的药物组合物以及使用所述组合物预防和治疗细菌感染的方法。所述双环硝基咪唑取代的苯基唑烷酮类对于野生型和抗性病原体菌株具有出乎意料的抗菌活性，因此可用于预防、控制和治疗由这些病原体如结核分枝杆菌引起的人和兽的多种细菌感染。

Description

共价连接到取代苯基噁唑烷酮的双环硝基咪唑类

技术领域

本申请要求2008年3月26日提交的名称为“BicyclicNitroimidazole-Substituted Phenyl Oxazolidinones”的美国临时专利申请系列号No.61/070,855的优先权，其全部内容在此通过引用并入本文。

背景技术

本发明涉及双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类，其中双环硝基咪唑药效团通过共价键与苯基唑烷酮药效团化学连接。

细菌对现有抗菌剂的耐药性的令人不安的提高是主要的临床挑战。因此，本领域需要用来治疗受到细菌感染且对常规抗菌治疗有抗性之温血动物的化合物、组合物和方法。耐多药结核病(″MDRTB″)的增加造成深刻的公众威胁。结核病(″TB″)是高传染性的。难治性致病结核分枝杆菌的细菌容易通过活动性TB病人打喷嚏或咳嗽时形成的飞沫从人到人传播。MDRTB极难治疗，大部分患者对常规治疗没有响应。患有MDRTB的个人的总治疗费用可以是传统治疗的10倍，而单独治疗药物的费用可高达21倍。针对典型TB的优选治疗包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，在最初两个月的集中治疗阶段四种药物联合使用，然后用利福平和异烟肼两种药物的组合进行四个月的第二阶段治疗。MDRTB患者需要用其它药物进行个性化治疗，可包括大约两年的链霉素和环丙沙星。

双环硝基咪唑类是已知的抗菌剂，它们是对抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)细菌的强效剂。据报道一系列硝基咪唑并[2，1-b]

唑衍生物显示出抗微生物性能，包括抗结核活性(Nagarajan，K.1989)。其中R为乙基的式(a)化合物(即2-乙基-5-硝基-2，3-二氢[2，1-b]咪唑并

唑，也称为CGI 17341)显示出对抗结核分枝杆菌的活性(Ashtekar，D.1993)。最近，式(b)所示的2，3-二氢-6-硝基咪唑并(2，1-b)

唑(WO2005/042542A1，Sasaki，H.2006)公开了用于治疗结核病的药剂，其中R₁表示氢、烷基等；R₂是烷氧基、芳氧基等。另一类双环硝基咪唑类是硝基-[2，1-b]咪唑并吡喃化合物，据报道具有抗微生物性能(包括抗结核活性)(美国专利No.6,087,358)，如式(c)所示，其中R₁和R₂是各种烷氧基或芳氧基取代基；X为O、S、NR₂等；Y、Z为CH₂、CHR₂和杂原子等。

唑烷酮类是一类新的合成抗微生物剂，其通过抑制非常早期的蛋白质合成来杀死革兰氏阳性病原体。

唑烷酮类抑制含30S和50S核糖体的核糖体起始复合物以阻止起始复合物的形成。由于它们的新的作用机理，这些化合物对于针对其它临床使用抗生素有抗性的病原体有活性。WO2006043121公开了杂芳基取代的哌嗪基苯基

唑烷酮类；美国专利No.5,736,545描述了唑基哌嗪基苯基唑烷酮类；美国专利No.5,880,118公开了取代的

嗪和噻嗪

唑烷酮抗微生物剂。美国专利No.6,968,962公开了具有C-C键键合至4-8元杂环的苯基

唑烷酮类。美国专利No.5,981,528公开了抗生素

唑烷酮衍生物。

唑烷酮领域中其它更早的出版物有美国专利No.4,801,600、4,921,869、EPA 0352781(1989年1月31日)和EPA 0316594(1989年5月24日)。

尽管

唑烷酮类和双环硝基咪唑类是已知的，但是没有参考文献公开使苯基

唑烷酮共价键合到双环硝基咪唑药效团上并且使用所得双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮作为抗菌剂来对抗好氧和厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，尤其是分枝杆菌和梭状芽胞杆菌。

发明内容

本发明涉及双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类，其显示出在厌氧生长条件下对抗结核分枝杆菌的出乎意料的协同作用。

本发明的杂合化合物(hybrid compound)是双功能抗微生物药物，同时起到

唑烷酮和硝基咪唑的作用，而不存在体内生物转化。本发明还涉及制备药理学活性的双环硝基咪唑取代的苯基唑烷酮类的方法和所述方法中使用的各种中间体。本发明的双环硝基咪唑取代的苯基唑烷酮类可用作抗微生物剂，其有效对抗人和兽的多种好氧和厌氧革兰氏阳性、革兰氏阴性病原体，包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)；嗜血杆菌(Haemophilus)，例如流感嗜血杆菌(H.influenza)；莫拉菌(Moraxella)，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis)；和埃希氏菌(Escherichia)，例如大肠杆菌(E.coli)；分枝杆菌(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌；螺杆菌(Helicobacter)，例如幽门螺杆菌(H.pylori)；梭菌(Clostridium)，例如艰难梭菌(C.dffficile)；拟杆菌(Bacteroide)，例如，脆弱拟杆菌(B.fragilis)，B.vulgates；细胞间微生物，例如衣原体(Chlamydia)和立克次体(Rickettsiae)；和支原体(Mycoplasma)，例如肺炎支原体(M.pneumoniae)，等等。本发明的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类显示出乎意料的抗厌氧菌活性，因此可用作病原体感染的有效治疗剂，所述病原体如分枝杆菌、梭菌、隐孢子虫(Cryptosporidium)或螺杆菌。本发明还涉及含有所述双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的药物组合物，以及用这些组合物治疗和预防细菌感染的方法。

在其基本的实施方案中，本发明提供通式I所示的一系列双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类或其可药用盐：

其中R₁是氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；n是0、1或2；X₁和X₂独立地为H、CF₃、Cl、OCF₃或F；G为-OH、取代或未取代的三唑、杂芳基或-NHCOR₂；R₂为(C₁-C₆)烷基、环烷基、芳基或杂芳基；L是键或者选自以下基团中一个或其两个至五个之组合的连接基团：

1)(C₁-C₆)亚烷基，

2)(C₃-C₈)亚环烷基，

3)亚芳基，

4)杂亚芳基，

5)含有1-3个杂原子的杂环亚烷基，

6)-C(＝O)-，

7)-O-，

8)-S(O)_n-，其中n为数值0、1或2，

9)-N(R₃)-

10)-C(R₄)＝C(R₅)-，

其中所述连接基团的碳原子或氮原子任选地被1-3个取代基取代；R₃、R₄和R₅为氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；R₄和R₅可连在一起形成键。

本发明的另一个方面提供含有式(I)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本发明的又一个方面提供治疗哺乳动物中微生物感染的方法，其包括向所述哺乳动物施用含有药用有效量的式(I)化合物的药物组合物。

附图说明

图1示出合成在连接基团“L”中具有1，3-取代或1，4-取代的亚芳基或杂亚芳基的式(I)双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的通用方法。

图2示出合成具有不同连接基团“L”且具有双环硝基咪唑并

唑药效团的式(I)双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮的另一种通用方法。

图3示出合成具有双环硝基咪唑并

唑药效团且在连接基团“L”中具有不同亚芳基或杂亚芳基的式(I)双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的另一种通用方法。

图4示出合成具有双环硝基咪唑并

唑药效团且在连接基团“L”中具有不同亚烷基、亚烯基或亚炔基的式(I)双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的另一种通用方法。

图5示出合成2-(4-溴苯基)-2-甲基-环氧乙烷的方案。

图6示出合成2-(4-溴苯基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑的方案。

图7示出合成3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-联苯-4-基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮的方案。

图8示出合成N-{3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺的方案。

图9示出合成5-溴-2-异丙烯基-吡啶的方案。

图10示出合成5-溴-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶的方案。

图11示出合成2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑的方案。

图12示出合成N-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺的方案。

图13示出合成1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇的方案。

图14示出合成2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑的方案。

图15示出合成N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺的方案。

图16示出合成磷酸二叔丁基酯3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯的方案。

图17示出合成磷酸单-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)酯的方案。

图18示出合成3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮的方案。

图19示出合成N-{3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺的方案。

图20示出合成2-烯丙基-2-(4-溴苯基)-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑的方案。

图21示出合成N-{3-[4′-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-2-氟-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺的方案。

图22示出合成3-[4-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基)-苯基]-5-羟基甲基-唑烷-2-酮的方案。

具体实施方式

本文中所用的术语和短语具有本领域已知的含义和定义。下面更详细地描述一些较常用的短语。

各种含烃结构中的碳原子含量以代表所述结构中碳原子的最小和最大数目的前缀来表示，即前缀C_i-C_j表示整数″i″到整数″j″个碳原子的部分(包括端点)。因此，例如，C₁-C₆烷基表示1至6个碳原子的烷基(包括端点)。

本文中所用术语“烷基”是指单价的饱和的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基和正己基。本发明的烷基任选地被取代。本发明的优选烷基具有1-6个碳。

本文中所用术语“烯基”是指单价的含有至少一个C＝C双键的不饱和的直链或支链烃基。烯基的实例包括烯丙基或丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基等。本发明的烯基任选地被取代。

本文中所用术语“炔基”是指单价的含有至少一个C≡C三键的不饱和的直链或支链烃基。炔基的实例包括炔丙基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基等。本发明的炔基任选地被取代。

本文中所用术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指二价的上述定义的烷基、烯基或炔基基团。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、正亚己基等。亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基等。亚炔基的实例包括亚乙炔基、亚丙炔基等。本发明的“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”任选地被取代。

本文中所用术语“烷基氨基”是指其中一个氢原子被烷基取代的氨基(-NH₂)。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。

本文中所用术语“烷硫基”是指与硫原子相连的本文定义的烷基。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基。

本文中所用术语“烷氧基”是指与氧原子相连的本文定义的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。本发明的烷氧基任选地被取代。

本文中所用术语“芳基”是指单价碳环芳香基团，包括苯基、萘基和蒽基。本发明的芳基任选地被取代。

本文中所用术语“亚芳基”是指任选取代的二价的上文定义的芳基，例如亚苯基。

本文中所用术语“环烷基”是指具有3至8个碳的单价的饱和的碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的环烷基任选地被取代。

本文中所用术语“环亚烷基”是指具有3至8个碳的二价饱和碳环基团，本发明的环亚烷基任选地被取代。

本文中所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，术语“卤代”、“卤”是指-F、-Cl、-Br、和-I作为取代基。

本文中所用术语“杂芳基”是指具有5或6个环原子的环状芳基，其中至少一个环原子选自氧、硫和氮，而剩余的环原子是碳。本发明的杂芳基包括来自呋喃、咪唑、异噻唑、异唑、

唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那些。本发明的杂芳基任选地被取代。

本文中所用术语“杂亚芳基”是指具有5或6个环原子的二价环状芳基，其中至少一个环原子选自氧、硫和氮，而剩余的环原子是碳。本发明的杂芳基任选地被取代。

本文中所用术语“杂原子”是指氧、氮或硫原子。

本文中所用术语“杂环烷基”是指具有一个或更多个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的非芳香族五元、六元或七元环或者双环或三环基团，其中每个五元环具有0-1个双键，每个六元环具有0-2个双键。氮和硫杂原子任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化，任何上述杂环可稠合到芳基环或杂芳基环上。代表性的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、

唑烷基、异

唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、吗啉基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。本发明的杂环烷基任选被一个、两个或三个独立地选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-OH、-NO₂、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-CO₂-烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-杂芳基、-C(O)NH₂、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH-烷基、-OC(O)NH-芳基、-OCONH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHCO₂-烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-杂芳基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂NH₂、-SO₂NH-烷基、-SO₂NH-芳基、-SO₂NH-杂芳基、-烷基、-环烷基、-环杂烷基、-CF₃、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-芳基、-杂芳基、-苄基、-苄氧基、-芳氧基、-杂芳氧基、-烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-氨基、-苄基氨基、-芳基氨基、-杂芳基氨基、-烷基氨基、-硫基、-芳硫基、-杂芳硫基、-苄硫基、-烷硫基或-甲硫基甲基。

本文中所用术语“杂环亚烷基”是指二价的上述定义的杂环烷基。本发明的杂环亚烷基任选地被取代。

本文中所用术语“羟基”是指-OH。

术语“任选的”、“任选地”、“任选取代的”或“任选地被取代”是指随后描述的事件或情况可以发生但不必需发生，说明书包括事件或情况发生时的情形，也包括不发生的情形。例如，“芳基任选地被1-3个取代基取代”是指取代基可以存在但不一定存在，说明书包括其中芳基被取代基一取代、二取代或三取代的情形以及芳基没有被取代基取代的情形。

本文中所用术语“取代基”是指-F、-Cl、-OH、-NO₂、-CN、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-CO₂-烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-杂芳基、-C(O)NH₂、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH-烷基、-OC(O)NH-芳基、-OCONH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHCO₂-烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-杂芳基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂NH₂、-SO₂NH-烷基、-SO₂NH-芳基、-SO₂NH-杂芳基、-烷基、-环烷基、-杂环烷基、-CF₃、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-芳基、-杂芳基、-苄基、-苄氧基、-芳氧基、-杂芳氧基、-烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-氨基、-苄基氨基、-芳基氨基、-杂芳基氨基、-烷基氨基、-硫基、-芳硫基、-杂芳硫基、-苄硫基、-烷硫基或-甲硫基甲基。

本文中所用术语“被取代”或“取代的”是指具有一个或更多个共价键连接的取代基。

具有相同分子式但是性质不同或者其原子的键合顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，彼此为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当碳原子键合四个不同的基团时，可能有一对对映体。对映体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面的方式描述，并命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一对映体存在或者作为其混合物存在。含等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。本发明的化合物可具有一个或更多个不对称中心；因此这些化合物可作为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物而产生。除非另有说明，否则对说明书和权利要求书中的具体化合物的描述和命名旨在包括单一对映体及其混合物，外消旋体等。

“可药用载体、稀释剂或赋形剂”是指可用于制备通常安全、无毒(既无生物毒性也无其它不期望的毒性)并且包含兽用以及人药用可接受的载体的药物组合物。本说明书和权利要求书中使用的“可药用载体”包括一种和超过一种的这样的载体。

化合物的“可药用盐”是指可药用并且具有母体化合物的所期望药理活性的盐。这样的盐包括与无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸比如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成的酸加成盐；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位而形成的盐。

疾病的“治疗”包括：预防疾病，即，使可能暴露于或者易患所述疾病但是还没有经历或表现出所述疾病症状的哺乳动物不发展出所述疾病的临床症状；抑制疾病，即使所述疾病的发展或者其临床症状；或者缓解疾病阻止或减轻，即造成所述疾病或其临床症状的减退。

“治疗有效量”是指当施用给哺乳动物以治疗疾病时足以实现对所述疾病进行治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗哺乳动物的年龄、体重等而变化。

“离去基团”具有与其通常在合成有机化学中具有的含义相关的含义，即能被亲核试剂置换的原子或基团，其包括卤素、烷基磺酰氧基、酯基或氨基，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟基-氨基等。

本发明的化合物一般根据IUPAC或CAS命名系统命名。可以使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如，″Ph″是苯基，″Me″是甲基，″Et″是乙基，″h″是小时，″rt″是室温)。

在其基本实施方案中，本发明提供一系列通式I所表示的硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类或其可药用盐：

其中R₁是氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；n是0、1或2；X₁和X₂独立地为H、CF₃、Cl、OCF₃或F；G为-OH、取代或未取代的三唑、杂芳基或-NHCOR₂；R₂为(C₁-C₆)烷基、环烷基、芳基或杂芳基；L是键或选自以下基团中一个或其两个至五个之组合的连接基团：

1)(C₁-C₆)亚烷基，

2)(C₃-C₈)环亚烷基，

3)亚芳基，

4)杂亚芳基，

5)含有1-3个杂原子的杂环亚烷基，

6)-C(＝O)-，

7)-O-，

8)-S(O)_n-，其中n为0、1或2，

9)-N(R₃)-，

10)-C(R₄)＝C(R₅)-，

其中所述连接基团的碳原子或氮原子任选地被1-3个取代基取代；R₃、R₄和R₅为氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；R₄和R₅可连在一起形成键。

优选的式(I)的本发明化合物是其中L为键或者选自以下结构的一个或其两个到三个之组合的基团：

其中，R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃独立地为H、羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、芳基、杂芳基，其为任选取代的；与硝基咪唑环相连的R₁₃可形成螺环结构，例如

m和n独立地为数字0、1或2；Z为O、S、CR₁₄R₁₅，其中R₁₄和R₁₅独立地为H、烷基、芳基或杂芳基；并且G是羟基、-NHCOCH₃、三唑。

更优选的本发明化合物是通式II所示的化合物或其可药用盐：

其中A₁至A₆独立地选自键、杂原子或者任选地被取代基取代或不取代的碳；L₁和L₂独立地选自键、

G为-OH、取代或未取代的三唑、或-NHCOCH₃；前提是A₁至A₆中不超过两(2)个连续杂原子。

最优选的化合物的组为：(S，S)-N-{3-[3-氟-4-(4-{2-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{1-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-4-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-吗啉-4-基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-烟酸甲基酯；(S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-烟酸；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-6-氧-1，6-二氢-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-{3-[2，6-二氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；N-{3-[4-(6-硝基-咪唑并[2，1-b]-2(3H)-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺；(S，R)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-羟甲基-

唑烷-2-酮；(S，R)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；(S，S)-N-{3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，R)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-唑烷-2-酮；(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-唑烷-2-酮；N-{3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；N-{3-[2-氟-3′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；N-{3-[2′-氯-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；N-{3-[3′-氯-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；N-{3-[3′-氰基-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；N-(3-{2-氟-4′-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙烯基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(E)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺；N-(3-{3-氟-4-[1-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基甲基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺；N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；N-(3-{3-氟-4-[1-羟基-1-羟基甲基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；(S，S)-N-{3-[2，2′-二氟-5′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；(S，S)-N-{3-[2-氟-3′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；和N-{3-[3-氟-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺，以及其可药用盐。

本发明的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类可通过以下通用合成方案制备。

图1中所示方案1举例说明了合成所述连接基团“L”中具有1，3-取代或1，4-取代亚芳基或杂亚芳基的式(I)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类(IA)的一般方法。根据美国专利No.6,087,358公开的合成方法类似地制备的双环硝基咪唑类(例如硝基咪唑并8-羟基喹啉(1a))与1，3或1，4-取代的芳基或杂芳基化合物(1b)在有机溶剂(例如DMF)中，在碱(如氢化钠)存在下，在-80℃至80℃的温度范围内发生取代反应得到醚化合物(1c)，其中，在化合物(1b)中，A₁、A₂、A₃和A₄选自键、N、O或连接任选的取代基的碳；X₁₁是Cl、Br或I；X₁₂是离去基团；m是0或1。在联芳基偶联(或Suzuki或钯催化)条件下，如在有机或含水有机溶剂(如THF或DMF和水)中，在催化剂(如四(三苯基膦)钯(Pd(Ph₃P)₄))和碱(如碳酸钾)存在下，在室温至110℃的温度下，使醚化合物(1c)与苯基

唑烷酮硼酸酯化合物(1d)(如美国专利No.7,129,259或WO2004/078753所述进行制备)偶联以产生本发明的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮(IA)。

双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮(IA)的替代性合成方法是通过使化合物(1a)与具有离去基团X₁₂的1，3或1，4-取代的芳基或杂芳基硼酸酯化合物(1e)进行取代反应得到醚化合物(1f)。该反应与化合物(1a)到醚化合物(1c)的转化相似。硼酸酯化合物(1f)任选地由醚化合物(1c)和二硼酸酯(1g)在上述相似的钯催化(或Suzuki)偶联条件下制备。使所得化合物(1f)与卤素取代的苯基

唑烷酮(1h)(如WO 2006/038100所述进行制备)在相似的Suzuki条件下偶联以产生本发明的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮(IA)。

图2举例说明了另一个合成具有不同连接基团“L”和具有双环硝基咪唑并

唑药效团的式(I)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮的一般方法。具有亚芳基或杂亚芳基连接基团的式(IB)的双环硝基咪唑取代的苯基唑烷酮类从硝基咪唑环氧化物(2a)制备。公开了硝基咪唑环氧化物(2a)的合成(Sasaki，H.2006)。环氧化物开环然后闭环通过与具有亲核基团X₁₄的1，3或1，4-取代的芳基或杂芳基化合物(2b)反应来进行，其中X₁₄是O、NH或S，该反应是在碱(如氢化钠)存在或不存在的情况下，在有机溶剂(如DMF、乙醇)中，在-80℃至100℃温度下进行，以产生双环硝基咪唑

唑衍生化合物(2c)。当X₁₄是NH时，反应任选地在铜盐如溴化亚铜存在下进行。如前所述在Suzuki条件下偶联苯基

唑烷酮硼酸酯衍生物(2d)产生化合物（IB)。连接基团″L″中具有哌嗪基团的式(IC)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类也从硝基咪唑环氧化物(2a)制备。苯基

唑烷酮哌嗪(2e)的合成是本领域已知的(美国专利No.5,547,950或Brickner 1996)。使用苯基

唑烷酮哌嗪的环氧化物开环是在例如乙醇中在碱例如醋酸钠的存在或不存在下，在室温至100℃的温度范围内进行的。所得氨基醇(2f)在有机溶剂如DMF中用碱如氢化钠处理产生化合物(IC)。具有醚或硫醚连接基团的式(ID)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类由硝基咪唑环氧化物(2a)和具有亲核基团X₁₅的苯基

唑烷酮(2g)制备，其中X₁₅为O、NH或S(通过美国公开US2007/0155714所述制备)。制备是在如DMF的溶剂中，在碱存在或不存在情况下进行，所述碱为例如氢化钠或者如所述类似的(Sasaki，H.等：Journal of MedicinalChemistry(2006)，49(26)，7854-7860)。

图3所示的方案3举例说明合成连接基团“L”中具有不同亚芳基或杂亚芳基和具有双环硝基咪唑并

唑药效团的式(I)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的另一种一般方法。具有亚芳基或杂亚芳基连接基团和杂原子X₁₅(定义如上)的式(IE)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类由杂原子取代的苯基

唑烷酮类(3a)制备(制备类似US2007/0155714所述方法)。对具有离去基团X₁₁和吸电子基团G₂如甲醛或酯的化合物(3b)进行芳基取代，得到偶联产物(3c)。所述反应在如DMF或DMSO的溶剂中，在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在相转移催化剂如四丁基溴化铵存在或不存在时，在室温至200℃的温度范围内进行。将甲醛或酯基G₂用还原剂如硼氢化钠在溶剂如乙醇中转化为醇，然后将还原产物(3c)进一步转化为具有离去基团X₁₆如甲磺酸根或卤素的化合物(3d)。如前所述使化合物(3d)与双环硝基咪唑(1a)偶联产生式(IE)的双环硝基咪唑取代的苯基唑烷酮类。本发明的式(IF)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮通过使炔丙基溴与化合物(3a)反应制备。取代溴之后得到化合物(3e)，然后在铜催化剂如硫酸铜存在下与叠氮基取代的双环硝基咪唑(3f)反应，得到连接基团″L″中具有三唑的式(IF)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮。

图4所示的方案4举例说明合成连接基团“L”中具有不同亚烷基、亚烯基或亚炔基和具有双环硝基咪唑并

唑药效团的式(I)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的另一种一般方法。用烯丙基卤或具有其他离去基团X₁₇的化合物(4a)对化合物(1a)烷基化得到化合物(4b)，所述反应在溶剂如DMF中在碱如氢化钠存在下在室温至80℃的温度下进行。在与上述类似的钯催化条件下(或Suzuki)，使化合物(4b)与苯基

唑烷酮硼酸酯(1d)偶联得到式(IH)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类。与不同取代的烯丙基卤等的类似反应顺序可产生本发明的式(I)化合物的式(IJ)和(IK)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类。

上述合成方案是双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的优选合成方案。对本领域技术人员而言显而易见的是，可使用其它反应顺序和替代试剂来合成这些化合物。这些替代方案落在本发明范围内。

本发明优选的化合物是在连接基团″L″或苯基

唑烷酮和硝基咪唑药效团二者中具有(S)或(R)构型的旋光纯非对映体。本领域中已知一种非对映体在活性上优于另一种。然而，尽管可能需要大量外消旋物质来产生与纯非对映体相同的效果，但是外消旋混合物也是可用的。

必要时，纯非对映体的混合物通过本领域技术人员已知的方法拆分。单一纯物质可通过HPLC拆分非对映混合物来获得。或者，对外消旋混合物的拆分可通过利用本领域技术人员已知的方法对盐形式进行选择性结晶来实现。

式(I)的化合物或其前药或可药用盐或溶剂化物，可以以纯化合物或含本发明化合物的药物组合物的形式施用。

本发明的药物组合物可通过如下制备：将式(I)的化合物与固体或液体的可药用载体和任选的可药用辅助剂和赋形剂采用标准和常规技术混合。固体形式的组合物包括粉末剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可为至少一种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和包裹剂。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素物质、低熔点蜡、可可脂等。液体形式的组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，本发明的化合物可溶于任选地含有合适的常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂的水、水-丙二醇或水-聚乙二醇中。本发明的式(I)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类可单独使用或与本领域技术人员已知的其它抗菌剂和/或非抗菌剂联用。

人和其它哺乳动物，例如，牛、马、羊、猪、狗和猫可用本发明治疗。本发明可以与上述已知的抗菌剂相似的方式和剂型施用。在治疗或对抗人和温血动物中细菌感染的治疗性应用中，式(I)的化合物或其药物组合物以传统技术施用，例如以固体和液体剂型口服和/或胃肠外(IV、IM、SC)以单位剂型施用以获得和维持一定浓度，即，活性成分在进行治疗的动物体内的量或血液水平是有效抗菌或合适的。

一般地，药物组合物中化合物(I)的量为约0.5wt％至约90wt％。化合物(I)的抗菌有效剂量为约0.1至约100mg/kg体重/天，更优选约3至约50mg/kg体重/天。药物组合物中式(I)的双环硝基咪唑取代的苯基

唑烷酮类的量、其待施用的确切单位剂型、施用频率和施用途径会发生变化，并且可根据本领域技术人员已知的包括以下在内的多个因素进行广泛调整：具体施用方式，所用的具体化合物，具体化合物的效力，所需浓度，患者的年龄、体重、性别和一般身体状况和要求，待治疗的细菌感染的性质和严重程度等，这些都是治疗感染疾病的医生所熟知的。并且，应理解的是，所施用的首次剂量可以比上述最高水平更高，从而迅速达到所期望的血液水平，或者初始剂量可以比最优值少，并在治疗过程中根据具体情况可逐渐增加每日剂量。适用于胃肠外(混合物、油中悬浮物)和口服(片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂等)施用的常用药物剂型是本领域技术人员已知的。

本发明化合物可以任何合适的途径施用，例如口服、局部、口含、吸入、舌下、经直肠、经阴道、经尿道、经鼻、局部、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌肉内、皮下和冠状动脉内)施用。胃肠外施用可用针和注射器实现，或者与IV流体如5％葡萄糖或生理盐水一起输注。

如果本发明的化合物或药物组合物是胃肠外施用，即通过注射，例如通过静脉内注射或通过其它胃肠外施用途径，其通常是作为式(I)的化合物的可溶性盐(酸加成盐或碱盐)以可药用量溶于可药用液体载体(如注射用水)和缓冲液中以提供合适的缓冲等渗溶液(例如具有约3.5至约10的pH)。

合适的缓冲剂包括例如正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡萄糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸。式(I)的化合物通常以足够提供约1至约400mg/ml溶液的可药用注射浓度的量溶于载体中。施用所得液体药物组合物以获得上述抗菌有效量的剂量。

对于人使用，式(I)的化合物可以单独施用，但是通常是根据所期望的施用途径和标准药物实践与所选药物载体混合施用。本发明使用的药物组合物可以使用一种或更多种生理上可接受载体以常规方法配制，所述载体包括有助于将式(I)化合物加工成制剂的赋形剂和辅助剂。

这些药物组合物可以常规方法制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包裹、包封或冻干过程。合适的制剂取决于所选的施用途径。当口服施用治疗有效量的本发明化合物时，所述组合物通常是片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，所述组合物可另外包含固体载体，例如明胶或辅助剂。片剂、胶囊和粉末包含约5至约95％的本发明化合物，优选约25至约90％的本发明化合物。当以液体形式施用时，可加入液体载体如水、石油醚或者动物或植物来源的油。液体形式的组合物还可包含生理盐水、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，所述组合物包含约0.5至约90wt％的本发明化合物，优选包含约1至约50％的本发明化合物。

对于口服施用，所述化合物易于通过将式(I)的化合物与本领域众所周知的可药用载体组合来配制。这些载体能使本发明的化合物配制成用于经待治疗患者口服摄取的片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆、混悬剂等。用于口服使用的药物制剂可通过以下步骤得到：向式(I)的化合物中添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，在添加合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣剂的核心。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制品。如果需要，可加入崩解剂。

对于吸入施用，本发明的化合物可以气溶胶喷雾剂形式递送，所述喷雾剂以使用合适的推进剂的加压包装或喷雾器提供。在加压气溶胶的情况下，可通过提供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。用于吸入器或吹药器的胶囊和药筒(例如明胶)可配制成含有所述化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

所述化合物可配制成通过注射的胃肠外施用，例如推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型提供，例如，在含有所添加的防腐剂的多剂量容器或安瓿中。所述组合物可采用例如混悬液、溶液或在油性或水性载体中的乳液的形式，并且可包含配制剂(formulatory agent)，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。

用于胃肠外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，另外，活性化合物的混悬液可以制备为合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射混悬液可包含增加混悬液粘度的物质。任选地，所述混悬液还可包含合适的稳定剂或者可以提高化合物溶解度并且允许制备高浓度溶液的试剂。或者，在使用前，本发明组合物可以粉末形式用合适的载体(例如无菌无热原的水)构建。

本发明的化合物还可配制成经直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规栓剂基质。除了上述制剂之外，所述化合物也可配制成贮库制剂(depot preparation)。这种长期作用的制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射施用。因此，例如，所述化合物可与合适的聚合物材料或疏水材料(例如作为在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为难溶性衍生物(例如难溶盐)配制。

对于局部施用，本发明化合物可以纯的形式应用，例如当所述化合物为液体时。然而，期望的是将化合物作为与可为固体、半固体或液体的皮肤学上可接受载体相组合的组合物施用给皮肤。可用的固体载体包括但不限于微粉固体如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。可用的液体载体包括但不限于水、醇、二醇和水-醇/二醇混合物，本发明化合物可任选地在表面活性剂的帮助下以有效水平溶解或分散于其中。可以加入辅助剂如香料或另外的抗菌剂以优化针对特定用途的特性。由此产生的液体组合物可通过吸收垫局部施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或用泵式或气溶胶喷雾器喷到受影响区域上。

对于兽用，式(I)的化合物或其无毒盐根据正常兽医实践以合适可接受的制剂施用。兽医可易于确定对于具体动物最合适的给药方案和施用途径。

一般方法和定义

这些实施例中使用的所有起始原料都是从商业来源购得的或者根据已公开的方法制备的。试剂从商业来源购得并使用而不经进一步纯化。所有的温度是摄氏度。当使用溶剂对时，所用溶剂的比例是体积/体积(v/v)。当使用固体在溶剂中的溶液时，固体与溶剂的比是重量/体积(wt/v)。与水分敏感性试剂的反应是在氮气气氛中进行的。溶液的浓缩或溶剂的去除是通过减压(真空)旋转蒸发仪进行的。快速色谱法是使用硅胶60作为正相吸附剂或C18硅胶作为反相吸附剂进行的。薄层色谱(″TLC″)用从E.Merck购得的预涂板进行，斑点用长波紫外光然后用合适的染色试剂显现。制备性薄层色谱(TLC)利用EM硅胶(SG)60F₂₅₄板(20×20em，厚度2mm)进行，条带用长波紫外光灯显现。核磁共振(″NMR″)谱图在Varian400MHz磁共振谱仪上记录。¹H NMR是指质子核磁共振谱，化学位移从四甲基硅烷低场以ppm报告，或者用残余溶剂信号(CHCl₃＝δ7.27，CH₃OD＝δ3.31)作为内标。¹H NMR信息以下列形式列表：质子数、多样性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；td，三重二重峰；dt，双重三重峰)，偶合常数(J)(以赫兹表示)。在真实信号多样性未解析出来的情况下，偶尔应用前缀app，前缀br表示宽信号。电喷雾离子化质谱用Finnegan LCQ advantage光谱仪记录，并且报告为M+H或M+Na，表示质子化的分子离子或其钠复合物。

缩略语

本文中所用缩写具有本领域技术人员已知的含义。具体地，Ac表示乙酰基，BOC表示叔丁氧基羰基，Bn表示苄基，Bu表示丁基，Bz表示苯甲酰基，Cbz表示苄氧基羰基，DCM表示二氯甲烷，DMAP表示4-N，N-二甲基氨基吡啶，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，Et表示乙基，EtOAc表示乙酸乙酯，Me表示甲基，Ph表示苯基，Pr表示丙基，TEA表示三乙胺，TFA表示三氟乙酸，THF表示四氢呋喃和TMS是三甲基甲硅烷基。还使用下列缩写：毫摩尔(mmol)、毫升(mL)、毫克(mg)、微升(μL)、微克(μg)。

实施例

下列实施例描述了如何制备多种化合物和/或进行本发明的多种方法，其仅解释为示例性说明，而不以任何形式限制前述公开内容。本领域技术人员应当认识到可对试剂和反应条件以及技术进行适当改变。

实施例1

(S，S)-N-{3-[3-氟-4-(4-{2-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

步骤1.(4-羟基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯。将4-羟基甲基苯酚(3.70g，30mmol)、溴乙酸叔丁酯(6.0mL，40mmol)、K₂CO₃(16.6g，120mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液在N₂下在60℃搅拌16h。过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到粗产物，用EtOAc/己烷进行快速色谱纯化得到油状的标题产物(6.22g，87％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，1.49(s，9H).

步骤2.(4-氯甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯。在0℃在N₂下向搅拌的(4-羟基甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2.38g，10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三乙胺(3.5mL，25mmol)，然后加入MsCl(1.20mL，15mmol)。将混合物在0℃搅拌1h和在室温下搅拌2h。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水、5％K₂CO₃溶液和饱和盐水清洗。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发得到油状的标题产物(2.40g，94％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.51(s，2H)，1.48(s，9H)

步骤3.(S)-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯。在-60℃在N₂下向搅拌的2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(148mg，0.80mmol)和(4-氯甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(300mg，1.0mmol)在无水DMF(8.0mL)中的溶液中加入60％NaH(50mg，1.3mmol)。将所得混合物缓慢温热到室温，并在室温下搅拌1.5h。将混合物用EtOAc稀释，用水清洗，硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物用制备性TLC板纯化(5％MeOH在二氯甲烷中)，得到标题产物(142mg，44％)。

ESI MS m/z 406(M+H⁺)，428(M+Na⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，4.67-4.53(m，3H)，4.52(s，2H)，4.31(d，J＝11.6Hz，1H)，4.15-4.06(m，3H)，1.49(s，9H)

步骤4.(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-{2-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。将[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]恶嗪-6(S)-基氧基甲基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)在TFA/CH₂Cl₂(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物真空浓缩，用DCM稀释，然后向溶液中加入N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(50mg，0.15mmol)(根据美国专利No.5,547,950或Brickner 1996公开的方法制备)、HOBt(21.6mg，0.16mmol)、EDCI(30.7mg，0.16mmol)和DIPEA(0.20ml)。所述混合物在室温下搅拌24h，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃、1N HCl和饱和NaHCO₃清洗，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用制备性TLC板(5％MeOH在二氯甲烷中)纯化，得到固体的标题产物(6.0mg，4％)。ESI MS m/z 668.4(M+H⁺)。

实施例2

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(4-氯甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。向搅拌的2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(0.1g，0.54mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(在油中的60％分散体，26.0mg，0.65mmol)，并在0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入在无水DMF(0.5mL)中的1，4-双氯甲基苯(472mg，2.7mmol)，并在0℃搅拌30分钟，在室温下再搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水清洗。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。残余物用己烷清洗，得到固体的标题化合物(65mg，37％)。

ESI MS m/z 324(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.24(m，5H)，4.72(d，J＝30.0Hz，1H)，4.59(m，2H)，4.32(d，J＝30.0Hz，1H)，4.16(m，1H)，1.60(s，4H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。6(S)-(4-氯甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪(48mg，0.15mmol)、N-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(40mg，0.15mmol)(根据US 2007/0155714所述制备)、K₂CO₃(207mg，1.5mmol)在乙腈(5.0mL)中的悬浮液在50℃和氮气下搅拌2天。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤并蒸发。粗产物用制备性TLC板(5％MeOH在二氯甲烷中)纯化，得到固体的标题化合物(8.0mg，10％)。

ESI MS m/z 556.4(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，丙酮)δ7.67(s，1H)，7.51(dd，J＝14.0，2.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.28(d，J＝7.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70-4.63(m，3H)，4.45(d，J＝11.6Hz，1H)，4.33-4.27(m，2H)，4.03(t，J＝8.8Hz，1H)，3.71(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，2.76-2.73(m，3H)，1.95(s，3H).

实施例3

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(3-氯甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例2制备中所述相同的方法制备，不同的是用1，3-双-(氯甲基)-苯代替1，4-双-(氯甲基)-苯。

ESI MS m/z 473(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.38(s，1H)，7.32-7.19(m，4H)，4.71(d，J＝30Hz，1H)，4.60(d，J＝21Hz，2H)，4.33(d，J＝30.0Hz，1H)，4.15(m，3H)，3.45(s，2H)，3.41(s，4H)，2.37(s，4H)，1.44(s，9H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例2制备中所述相同的方法制备，不同的是用起始物6-(3-氯甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(4-氯甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。ESI MS m/z 556.4(M+H)。

实施例4

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.N-{3-[3-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。将6-氟-吡啶-3-甲醛(125mg，1.0mmol)、N-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(200mg，0.746mmol)、K₂CO₃(552mg，4.0mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液在60℃和氮气下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc稀释，过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(1∶1己烷/EtOAc，然后在EtOAc中的1％MeOH)，得到油状的标题产物(235mg，84％)。

ESI MS m/z374(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.97(s，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，7.33-7.20(m，3H)，4.80-4.78(m，1H)，4.19(t，J＝9.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.58(d，J＝4.8Hz，2H)，1.97(s，3H).

步骤2.N-{3-[3-氟-4-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。在室温下向N-{3-[3-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺(230mg，0.62mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入NaBH₄(70mg，1.86mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，用1N HCl(2ml)淬灭，用EtOAc稀释，用H₂O清洗。将有机层干燥，真空浓缩，得到无色油状的标题产物(232mg，100％)。

ESI MS m/z(M+H⁺)376；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80-4.78(m，1H)，4.57(s，2H)，4.18(t，J＝9.2Hz，1H)，3.84(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.57(d，J＝4.8Hz，1H)，1.97(s，3H).

步骤3.甲磺酸6-{4-[5(S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡啶-3-基甲基酯。在0℃和氮气下向N-{3-[3-氟-4-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺(250mg，0.67mmol)和三乙胺(0.35mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.10mL，1.34mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到淡黄色油状物。其直接用于下一步骤。

步骤4.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。在-60℃和氮气下向步骤3中所得的2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(111mg，0.60mmol)和甲磺酸6-{4-[5(S)-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡啶-3-基甲基酯在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(30mg，0.72mmol，纯度60％)。将混合物缓慢温热到室温，在室温下搅拌4h。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到淡黄色固体的标题产物(92mg，25％(2个步骤))。

ESI MS m/z 543.4(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.20-7.17(m，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.08(t，J＝6.0Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.79-4.76(m，1H)，4.64-4.53(m，3H)，4.32(d，J＝12.0Hz，1H)，4.19-4.10(m，2H)，4.04(t，J＝9.0Hz，1H)，3.79-3.64(m，2H)，2.03(s，3H).

实施例5

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺

步骤1.N-{3-[3-氟-4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。将4-氟-苯甲醛(276mg，2.22mmol)、N-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(300mg，1.11mmol)和K₂CO₃(828mg，6.0mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液在90℃和氮气下搅拌20h。混合物用EtOAc稀释，用水清洗，真空浓缩。将粗产物用快速色谱纯化(1∶1己烷/EtOAc，然后EtOAc)，得到油状的标题产物(325mg，79％)。

ESI MS m/z (M+H⁺)373；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.91(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝12.4Hz，1H)，7.26(d，J＝1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.2Hz，2H)，6.25(t，J＝5.8Hz，1H)，4.83-4.80(m，1H)，4.08(t，J＝9.0Hz，1H)，3.82(t，J＝8.0Hz，1H)，3.75-3.62(m，2H)，2.04(s，3H).

步骤2.N-{3-[3-氟-4-(4-羟基甲基-苯氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例4制备中所述相同的方法制备，不同的是用N-{3-[3-氟-4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺代替N-{3-[3-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。ESI MS m/z 375(M+H⁺)。

步骤3.N-{3-[4-(4-氯甲基-苯氧基)-3-氟-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。在0℃和氮气下向N-{3-[3-氟-4-(4-羟基甲基-苯氧基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺(250mg，0.67mmol)和三乙胺(0.35mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.10mL，1.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产物，将所述粗产物通过硅胶快速色谱进行纯化，以EtOAc洗脱，得到油状的标题化合物(210mg，80％)。ESI MS m/z 393(M+H⁺)。

步骤4.N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例4制备中所述相同的方法制备，不同的是用N-{3-[4-(4-氯甲基-苯氧基)-3-氟-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺代替甲磺酸6-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯氧基}-吡啶-3-基甲基酯。ESI MS m/z 542.4(M+H⁺)。

实施例6

(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{1-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺

步骤1.N-[3-(3-氟-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺。将炔丙基溴(97mg，0.82mmol)、N-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(183mg，0.68mmol)和K₂CO₃(500mg)在乙腈(15mL)中的悬浮液在55℃和氮气下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水清洗，蒸发得到油状的标题产物(186mg，89％)。其直接用于下一步骤。ESI MS m/z 307(M+H⁺)。

步骤2.6(S)-(4-叠氮基甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。将6(S)-(4-氯甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(650mg，2.0mmol)和NaN₃(780mg，12mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液在75℃搅拌24h。过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到淡黄色固体的标题产物(0.65g，98％)。

ESI MS m/z 331(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(s，1H)，7.33-7.32(m，4H)，4.74(d，J＝12.0Hz，1H)，4.64-4.59(m，2H)，4.36-4.33(m，3H)，4.19-4.11(m，3H).

步骤3.(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{1-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺。在氮气下向N-[3-(3-氟-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(76mg，0.25mmol)和6(S)-(4-叠氮基甲基-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(83mg，0.25mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中加入Cu(16mg，0.25mmol)、CuSO₄(0.10mL，0.25N在水中)和水(2.0mL)。在室温和氮气下搅拌反应混合物24小时。减压除去挥发性溶剂，粗产物通过制备性TLC(5％MeOH在二氯甲烷中)纯化，得到黄色固体的标题产物(90mg，57％)。ESI MS m/z 627.5(M+H⁺)。

实施例7

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在-60℃和氮气下向2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(463mg，2.5mmol)和5-溴-2-氟-吡啶(528mg，3.0mmol)在DMF中的溶液中加入NaH(200mg，5.0mmol)。将混合物缓慢温热到室温，并在室温下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩。粗产物用MeOH/H₂O重结晶得到黄色固体的标题化合物(0.603g，70％)。ESI MS m/z 341、343(溴模式，M+H⁺)。

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。对6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(150mg，0.44mmol)、N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(166mg，0.44mmol)(按照Chen，S.等人的美国专利No.US7129259或Gravestock等人的WO2004/078753所述方法制备)、Pd(Ph₃P)₄(58mg，0.05mmol)和K₂CO₃(121mg，0.88mmol)在DMF/H₂O(10/1.5.5mL)中的悬浮液进行脱气。将混合物加热到80℃2.5h，用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩，得到粗产物。将所述粗产物通过快速色谱(5％MeOH在EtOAc中)纯化，得到标题产物(143mg，63％)。

ESI MS m/z 513.4(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝12.8，2.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.39(t，J＝8.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(t，J＝6.0Hz，1H)，5.79(brs，1H)，4.86-4.81(m，2H)，4.54(d，J＝10.8Hz，1H)，4.41(d，J＝2.4Hz，2H)，4.11-4.06(m，1H)，3.83(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.72-3.66(m，2H)，2.03(s，3H).

实施例8

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-氟-嘧啶代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z 342，344(溴，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(s，2H)，7.44(s，1H)，5.60(s，1H)，4.85(d，J＝14.8Hz，1H)，4.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.48-4.38(m，2H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 514.5(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(s，2H)，8.26(t，J＝5.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.78-4.69(m，3H)，4.47(s，2H)，4.16(t，J＝9.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.41(t，J＝5.2Hz，2H)，1.81(s，3H).

实施例9

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-4-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(4-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用4-溴-2-氟-吡啶代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z341，343(溴同位素模式：M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.14(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，5.72(bs，1H)，4.78(dt，J＝12.8，2.6Hz，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.42-4.35(m，2H).

步骤2.N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-4-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(4-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 513.3(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.94(s，1H)，6.07(t，J＝5.2Hz，1H)，5.78-5.79(m，1H)，4.85-4.82(m，2H)，4.55(d，J＝12.4Hz，1H)，4.40(d，J＝2.4Hz，2H)，3.82(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.72-3.63(m，2H)，2.03(s，3H).

实施例10

N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。

步骤1.2-(5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。在0℃向5-溴-吡啶-3-醇(0.87g，5.0mmol)和2-溴-1-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(1.305g，5.0mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入氢化钠(0.28g，7.0mmol，60％，在矿物油中)。将混合物在0℃搅拌10分钟，在50℃搅拌2h。将所得混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥、浓缩，残余物用硅胶色谱进行纯化，以己烷/EtOAc洗脱，得到黄色油状的标题产物(260mg，15％)。ESI MS m/z355，357(溴同位素模式，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，7.36(s，1H)，4.47(d，J＝10.4Hz，1H)，4.30(d，J＝10.4，1H)，4.14(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07(d，J＝10.4Hz，1H)，1.80(s，3H).

步骤2.N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物(两种非对映体的混合物)通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用2-(5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。ESI MS m/z 527.3(M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.36(s，1H)，8.21(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.67(dd，J＝13.2，2Hz，1H)，7.57(t，J＝8.8Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.85-4.80(m，1H)，4.61-4.49(m，2H)，4.41(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.86(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝4.8Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.78(s，3H).

实施例11

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇。所述标题化合物通过与实施例4(步骤2)制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-溴-吡啶-3-甲醛代替N-{3-[3-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，2.32(s，1H).

步骤2.甲磺酸6-溴-吡啶-3-基甲基酯和2-溴-5-氯甲基-吡啶。所述标题化合物通过与实施例4(步骤3)制备中所述相同的方法制备，不同的是用(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇代替N-{3-[3-氟-4-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。

步骤3.6(S)-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用上述产生的甲磺酸6-溴-吡啶-3-基甲基酯和2-溴-5-氯甲基-吡啶的混合物代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z355，357(溴同位素，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝2.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.66(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，4.64-4.60(m，3H)，4.43(d，J＝11.6Hz，1H)，4.22-4.17(m，3H).

步骤4.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 527.5(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.25(t，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.98(t，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.75-4.67(m，3H)，4.46(d，J＝11.6Hz，1H)，4.25-4.23(m，2H)，4.15(t，J＝13.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.40-3.20(m，4H)，2.05(s，1.35H)，1.81(s，1.65H).

实施例12

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.甲磺酸5-溴-吡啶-2-基甲基酯。所述标题化合物通过与实施例4(步骤3)制备中所述相同的方法制备，不同的是用(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇代替N-{3-[3-氟-4-(5-羟基甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-氧代-

-5-基甲基}-乙酰胺。ESI MS m/z 266和268(溴同位素模式，M+H⁺)。

步骤2.6(S)-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用甲磺酸5-溴-吡啶-2-基甲基酯代替5-溴-2-氟-吡啶。ESIMS m/z 355和357(溴同位素模式，M+H⁺)。

步骤3.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。

¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，8.24(t，J＝5.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝4.8，2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.75-4.67(m，3H)，4.46(d，J＝11.2Hz，1H)，4.32-4.29(m，2H)，4.21(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，4.13(t，J＝9.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.88(t，J＝6.0Hz，1H)，3.40-3.20(m，3H)，1.80(s，3H).

实施例13

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用3，6-二氯-哒嗪代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z 298(M+H⁺)。

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 514.4(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.23(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.97(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.82-4.72(m，3H)，4.51(s，1H)，4.17(t，J＝9.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.41(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30-3.20(m，1H)，1.81(s，3H).

实施例14

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-吗啉-4-基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(5-溴-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用4-(6-溴-2-氯-嘧啶4-基)-吗啉代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z 427，429(溴同位素，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.43(s，1H)，5.54(brs，1H)，4.84-4.74(m，2H)，4.52-4.38(m，2H)，3.78-3.71(m，8H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-吗啉-4-基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(5-溴-4-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。ESI MS m/z 599.5(M+H⁺)。

实施例15

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶代替5-溴-2-氟-吡啶。

ESI MS m/z 372，374(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.30(s，1H)，7.43(s，1H)，5.61(brs，1H)，4.84(dt，J＝12.4，2.4Hz，1H)，4.53(d，J＝11.6Hz，1H)，4.20-4.04(m，2H)，4.03(s，3H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 544.4(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.55(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.79-4.68(m，2H)，4.46(s，1H)，4.13(t，J＝9.0Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.74(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，3.30-3.20(m，1H)，1.81(s，3H).

实施例16

(S，S)-N-(3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.[5-溴-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-嘧啶-4-基]-二甲基-胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺代替5-溴-2-氟-吡啶。

ESI MS m/z385，387(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，7.42(s，1H)，5.53-5.51(m，1H)，4.81(dd，J＝12.8，3.6Hz，1H)，4.50(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，4.36(d，J＝3.2Hz，2H)，3.24(s，6H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用[5-溴-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-嘧啶-4-基]-二甲基-胺代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。ESI MS m/z 557.4(M+H⁺)。

实施例17

(S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-烟酸甲酯：

步骤1.5-溴-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-烟酸甲酯。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-氯-烟酸甲基酯代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z399，341(溴同位素，M+H⁺)；

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，5.77(s，1H)，4.66(s，2H)，4.42(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，4.32(d，J＝14.0Hz，1H)，3.60(s，3H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-烟酸甲酯代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。ESI MS m/z 571.5(M+H⁺)。

实施例18

(S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-烟酸：

在40℃下将(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(20mg，0.035mmol)和LiOH(50mg，2.0mmol)在MeOH(5.0ml)和水(1.5mL)中的溶液搅拌2h。混合物用1N HCl酸化、用EtOAc萃取，真空浓缩，得到黄色固体的标题产物(15.0mg，77％)。ESI MS m/z563.3(M+Li⁺)。

实施例19

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪和6(S)-(4-氯-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在-60℃和氮气下向2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6(S)-醇(452mg，2.44mmol)和2，4-二氯-嘧啶(1.09g，7.32mmol)在DMF中的溶液中添加NaH(200mg，5.0mmol)。将混合物缓慢温热至0℃并在0℃搅拌3h。将反应混合物用MeOH和EtOAc淬灭，用盐水清洗，真空浓缩。粗产物通过快速色谱进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到白色固体的6(S)-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(367mg)和白色固体的6(S)-(4-氯-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(120mg)。两种化合物的ESI MS均为m/z 297(M+H⁺)。

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。

ESI MS m/z 514(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.65(d，J＝7.0Hz，1H)，8.23-8.18(m，2H)，8.03(s，1H)，7.58(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.0Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.78-4.70(m，3H)，4.49-4.44(m，2H)，4.17(t，J＝9.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，1.81(s，3H).

实施例20

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(4-氯-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 514(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，8.03(s，1H)，7.60(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.78-4.68(m，3H)，4.46(s，2H)，4.15(t，J＝9.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，1.81(s，3H).

实施例21

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-氟-3-甲基-吡啶代替5-溴-2-氟-吡啶。

ESI MS m/z 355，357(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.57(s，1H)，7.43(s，1H)，5.68(brs，1H)，4.80-4.76(m，1H)，4.51(d，J＝12.0Hz，1H)，4.39-4.36(m，2H)，2.09(s，3H).

步骤2.N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。

ESI MS m/z 527.3(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.95(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.21(m，1H)，5.89(t，J＝6.0Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.78-4.75(m，2H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，4.36(d，J＝2.4Hz，2H)，3.76(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.66-3.59(m，2H)，2.10(s，3H)，1.97(s，3H).

实施例22

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶代替5-溴-2-氟-吡啶。

ESI MS m/z 355，357(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，5.72(brs，1H)，4.78(dt，J＝12.4，2.6Hz，1H)，4.50(d，J＝12.4Hz，1H)，4.36(d，J＝3.2Hz，1H)，4.34(t，J＝2.2Hz，1H)，2.54(s，3H).

步骤2.N-(3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 527.3(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.23(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76(brs，1H)，4.74-4.67(m，3H)，4.47(dd，J＝13.6，2.8Hz，1H)，4.38(d，J＝13.6Hz，1H)，4.15(t，J＝9.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.41(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.82(s，3H).

实施例23

N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.2-(6-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所述标题化合物通过与实施例10制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-溴-吡啶-3-醇代替5-溴-吡啶-3-醇。ESI MS m/z 355，357(溴同位素，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，4.48(d，J＝10.4Hz，1H)，4.27(d，J＝10.4Hz，1H)，4.14(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07(d，J＝10.4Hz，1H)，1.79(s，3H).

步骤2.N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物(两种非对映异构体的混合物)通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用2-(6-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z527.3(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.34(d，J＝3.2Hz，1H)，8.23(t，J＝5.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.93(t，J＝9.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝14.4，2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.76-4.71(m，1H)，4.43(d，J＝2.4Hz，1H)，4.39(d，J＝10.8Hz，1H)，4.19(d，J＝10.4Hz，1H)，4.14(t，J＝9.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，1.81(s，3H)，1.69(s，3H).

实施例24

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.5-溴-2-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶。在-15℃和氮气下向(4-甲氧基-苯基)-甲醇(1.38g，10mmol)和5-溴-2，4-二氯-嘧啶(4.6g，20mmol)在THF中的溶液中加入NaH(480mg，12mmol)。将混合物在15℃搅拌2h。将反应混合物用MeOH淬灭，用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩。粗产物用MeOH/H₂O重结晶，得到黄色固体的标题化合物(1.0g)。

步骤2.6(S)-[5-溴-4-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-2-基氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶代替5-溴-2-氟-吡啶。

ESI MS m/z 478，480(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，5.56(s，1H)，5.39(s，2H)，4.82(d，J＝12.0Hz，1H)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.82(s，3H).

步骤3.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-[5-溴-4-(4-甲氧基-苄氧基)-嘧啶-2-基氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MSm/z 650.8(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(s，1H)，7.54(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34-7.21(m，4H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，6.00(t，J＝6.4Hz，1H)，5.66(brs，1H)，5.35(s，2H)，4.85(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.53(d，J＝11.2Hz，2H)，4.06(t，J＝9.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74-3.61(m，3H)，2.02(s，3H).

实施例25

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

将(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(60mg，0.092mmol)在TFA/二氯甲烷(3.0mL，1/1)中的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶液，用乙醚研磨得到淡黄色的标题产物(43mg，88％)。ESI MS m/z 530.4(M+H⁺)。

实施例26

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.6-(5-溴-4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(通过Ondi 2004所述方法制备)代替5-溴-2-氟-吡啶。ESI MS m/z 410，412(溴同位素，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.87(s，1H)，7.46(s，1H)，5.66(s，1H)，4.88(d，J＝14.8Hz，1H)，4.57(d，J＝12.8Hz，1H)，4.50-4.40(m，2H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例7制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(5-溴-4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 582.5(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.65(s，1H)，7.63(d，J＝11.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.02(t，J＝6.2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.94(d，J＝12.0Hz，1H)，4.83-4.82(m，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，4.49(brs，2H)，4.10(t，J＝9.8Hz，1H)，3.84(t，J＝7.8Hz，1H)，3.72-3.62(m，2H)，2.04(s，3H).

实施例26

(S，S)-N-{3-[2，6-二氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

步骤1.2-硝基-6(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在60℃和氮气下，向2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-醇(420mg，2.28mmol)和2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环(339mg，1.14mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NaH(137mg，3.42mmol，60％，分散在矿物油中)。将混合物缓慢温热至室温，然后在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物(0.460g，89％)。ESI MS m/z 402.4(M+H⁺)。

步骤2.(S，S)-N-{3-[2，6-二氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。将2-硝基-6(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(160mg，0.40mmol)、N-[3-(3，5-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(158mg，0.40mmol)(根据Das等人WO 2006/038100A1中所述方法制备)、Pd(Ph₃P)₄(58mg，0.05mmol)和K₂CO₃(121mg，0.88mmol)在DMF/H₂O(10/1，5.5mL)中的悬浮液进行脱气。将混合物加热到80℃2.5h，用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用二氯甲烷研磨，得到标题化合物(172mg，79％)。ESI MS m/z 544.5(M+H⁺)。

实施例27

N-{3-[4-(6-硝基-咪唑并[2，1-b]-2(3H)-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺：

步骤1.N-{3-[3-氟-4-(1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。室温下向三甲基碘化亚砜(0.96g，4.35mmol)在DMSO(10.0mL)中的溶液中加入NaH(232mg，5.8mmol，60％，分散在矿物油中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，将N-{3-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(通过WO2005/054234所述方法制备)加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3h，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水清洗，干燥和真空浓缩，得到黄色固体的标题产物(650mg，62％)。ESI MS m/z 364(M+H⁺)。

步骤2.N-(3-{4-[4-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺。N-{3-[3-氟-4-(1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺(100mg，0.275mmol)、2-溴-4-硝基-1H-咪唑(158mg，0.83mmol)和三乙胺(0.40mL)在乙腈(3.0mL)中的溶液在80℃搅拌36h。将混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化得到标题产物。其直接用于下一步骤。ESI MS m/z 555，557(溴同位素模式，M+H⁺)。

步骤4.N-{3-[4-(6-硝基-咪唑并[2，1-b]-2(3H)-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。在0℃向N-(3-{4-[4-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺在DMF(3.0mL)中的溶液中加入NaH(80mg，60％，分散在矿物油中)。将反应混合物缓慢温热到室温，在室温下搅拌1h。反应混合物通过添加MeOH淬灭，用EtOAc稀释，用盐水清洗，干燥，真空浓缩，得到粗产物。将其通过快速色谱纯化，得到黄色油状的标题产物(35mg，27％(2步骤))。ESI MS m/z 475(M+H⁺)。

实施例28

(S，R)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1.5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-

唑烷-2-酮。所述标题化合物按照与实施例26制备中所述相同的方法制备，不同的是用3-(4-溴-3-氟-苯基)-5(S)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-唑烷-2-酮代替N-[3-(3，5-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(R)-基甲基]-乙酰胺。

ESI MS m/z 599.6(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00(s，1H)，7.56(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.52-7.47(m，3H)，7.40-7.35(m，3H)，5.71(s，2H)，4.77-4.74(m，1H)，4.67-4.62(m，3H)，4.43(d，J＝11.6Hz，1H)，4.24-4.20(m，2H)，4.11(t，J＝9.2Hz，1H)，3.84(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，3.79(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，0.74(s，9H)，0.002(s，3H)，0.000(s，3H).

步骤2.3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5(R)-羟基甲基-

唑烷-2-酮。向5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基甲基)-联苯-4-基]-

唑烷-2-酮(70mg，0.117mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中加入TBAF(1.0mL，1.0mmol，1.0M在THF中)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，通过快速色谱纯化得到黄色固体的标题产物(36mg，64％)。

ESI MS m/z 485.3(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.03(s，1H)，7.60(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.44-7.38(m，3H)，5.23(t，J＝5.6Hz，1H)，4.74-4.66(m，4H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.26-4.20(m，2H)，4.10(t，J＝9.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.58-3.52(m，1H).

实施例29

(S，R)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1.3-(4-溴-3-氟-苯基)-5(R)-羟基甲基-

唑烷-2-酮。室温下将溴(0.07mL，1.41mmol)逐滴加入3-(3-氟-苯基)-5(R)-羟基甲基-

唑烷-2-酮(0.1g，0.47mmol)在2mL氯仿中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h，真空下除去溶剂。将残余物用饱和Na₂S₂O₃、盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，以得到固体的标题化合物。

ESI MS m/z 290(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(m，2H)，7.01(t，J＝21Hz，1H)，4.68(m，1H)，3.90(m，2H)，3.67(m，1H)，3.20(bs，1H).

步骤2.3-(4-溴-3-氟-苯基)-5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-

唑烷-2-酮。将3-(4-溴-3-氟-苯基)-5(R)-羟基甲基-

唑烷-2-酮(2.5g，8.6mmol)、TBSCl(1.7g，11.1mmol)和咪唑(0.76g，11.1mmol)在THF中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩，得到白色固体的标题化合物。

ESI MS m/z 405(M+H⁺).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(m，2H)，7.10(m，1H)，4.61(m，1H)，3.93(t，J＝23Hz，1H)，3.85(m，2H)，3.71(dd，J＝7，28Hz，1H)，0.76(s，9H)，0(s，6H).

步骤3.5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮。将3-(4-溴-3-氟-苯基)-5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-

唑烷-2-酮(4.45g，11.0mmol)、PdCl₂dppf(1.346g，1.65mmol)、双戊酰二硼(3.92g，15.4mmol)和醋酸钾(3.20g)在DMSO(100mL)中的溶液脱气三次，并在80℃搅拌2.5h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，干燥和真空浓缩以得到粗产物。将粗产物用快速色谱纯化，得到白色固体的标题产物(5.73g)。ESI MSm/z 452.4(M+H⁺)。

步骤4.5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-

唑烷-2-酮。所述标题化合物按照与实施例8制备中所述相同的方法制备，不同的是用5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮代替N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺。ESI MS m/z 587(M+H⁺)。

步骤5.(S，R)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮。所述标题化合物按照与实施例28制备中所述相同的方法制备，不同的是用5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-

唑烷-2-酮代替3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5(R)-羟基甲基-

唑烷-2-酮。

ESI MS m/z 473(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.86(s，2H)，8.06(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(t，J＝2.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.23(t，J＝5.6Hz，1H)，4.77-4.70(m，2H)，4.47(s，1H)，4.11(t，J＝9.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.57-3.53(m，1H)，3.38-3.35(m，1H)..

实施例30

(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1.5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-

唑烷-2-酮。所述标题化合物按照与实施例29制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6(S)-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。ESI MS m/z 586.5(M+H⁺)。

步骤2.(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮。所述标题化合物按照与实施例28制备中所述相同的方法制备，不同的是使用了5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-

唑烷-2-酮。

ESI MS m/z 472.3(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.38(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.63(dt，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.43(m，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.74-4.67(m，2H)，4.48-4.38(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，3.86(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.14(d，J＝5.2Hz，1H).

实施例31

(S，S)-N-{3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(4-溴-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6(S)-醇(0.5g，2.7mmol)和4-溴苄基溴(0.81g，3.24mmol)的溶液溶于DMF(50ml)中并用NaH(0.13g，3.24mmol)处理。混合物在室温下搅拌4小时，用水(100ml)稀释，用EtOAc萃取。分离有机层并用水清洗(2次)，用Na₂SO₄干燥和浓缩。所得胶用己烷清洗以除去未反应的苄基溴。混合物通过制备性TLC纯化。

ESI MS m/z 356(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.56-7.42(m，2H)，7.40(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，4.73-4.50(m，4H)，4.39-4.30(m，1H)，4.28-4.03(m，2H).

步骤2.(S，S)-N-{3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。6(S)-(4-溴-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(92mg，0.26mmol)、N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺(100mg，0.26mmol)和K₂CO₃(72mg，0.52mmol)以及Pd(PPh₃)₄(45mg，0.039mmol)相混合并悬浮在DMF(5ml)和水(0.7ml)中。混合物加热到75℃持续4h，然后倒入冰水(30ml)中。将混合物用EtOAc萃取，然后用Na₂SO₄干燥和浓缩。油状物用制备性TLC纯化以得到11mg(1％)棕褐色固体产物。

ESI MS m/z526(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.28-8.22(s，1H)，7.61-7.25(m，7H)，4.80-4.62(m，4H)，4.50-4.40(m，1H)，4.30-4.08(m，1H)，4.31-4.08(m，2H)，3.80-3.71(m，1H)，3.40-3.25(m，4H)，1.80(s，3H).

实施例32

(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

步骤1.(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酸叔丁酯。2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(0.5g，2.7mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.48ml，3.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液用NaH(0.124g，3.2mmol)处理并在室温下搅拌3小时。反应通过加入饱和氯化铵淬灭，混合物用EtOAc清洗。有机层用水清洗，Na₂SO₄干燥，浓缩得到白色固体。固体通过硅胶过滤，得到白色固体的产物(1.86g，99％)。

ESI MS m/z 300(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(s，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.39-436(m，1H)，4.25(s，2H)，4.20-4.02(m，3H)，1.52(s，9H).

步骤2.(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6(S)-基氧基)-乙酸。将2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-乙酸叔丁酯(1.2g，4.0mmol)在CH₂Cl₂(5ml)中的溶液用TFA(5ml)处理，在室温下搅拌1h。浓缩混合物，蜡状固体(1.12g)不进行进一步纯化而使用。

ESI MS m/z 244(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.10(s，1H)，4.62-4.49(m，1H)，4.43-4.32(m，1H)，4.25(s，2H)，4.20-4.01(m，2H).

步骤3.N-[3-(3-氟-4-{4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺。将(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酸(53mg，0.22mmol)、N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(73mg，0.228mmol)(根据Barbachyn等人在US 5547950中所述的方法制备)和TBTU(114mg，0.35mmol)的混合物溶于DMF(5ml)中，然后用Et₃N(0.122ml，0.88mmol)处理，在室温下搅拌12小时。混合物用EtOAc和水稀释。有机层用水清洗，用硫酸钠干燥和浓缩。残余物通过制备性TLC纯化以得到13mg(10％)棕褐色固体的标题产物。

ESI MS m/z 562(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50(d，J＝11.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.21-7.02(m，1H)，7.00-6.85(m，1H)，5.99-5.92(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.44-4.22(m，4H)，4.05-4.01(m，1H)，3.79-3.44(m，4H)，3.49(s，2H)，3.10-2.62(m，4H)，2.02(s，3H)，1.24(s，3H).

实施例33

N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1.N-[3-(4-{4-[3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺。将N-[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(335mg，0.99mmol)(根据Barbachyn等人在US 5547950中所述的方法制备)和2-溴-1-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(261mg，1mmol)的溶液在IPA中加热至回流4h。浓缩混合物得到N-[3-(4-{4-[3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺和N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(233mg，48％)的混合物。混合物不需进一步纯化直接用于下一步骤。ESI MS m/z 518，598(M+H⁺)。

步骤2.N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。将在DMF(10ml)中的含有N-[3-(4-{4-[3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(233mg，0.39mmol)的上述混合物用NaH(39mg，0.97mmol)处理，并加热到60℃2h。冷却反应混合物，用饱和NH₄Cl(水溶液)稀释，用EtOAc萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，用制备性TLC纯化，得到N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(48mg，24％)。

ESI MS m/z 518(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.82(s，1H)，7.4-7.25(m，1H)，7.0-6.85(m，1H)，6.85-6.75(m，1H)，4.72-4.65(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.01-3.72(m，6H)，3.62-3.32(m，5H)，2.85-2.58(m，5H)，1.93(s，3H)，1.58(s，3H).

实施例34

(S，R)-3-[2-氟-4’-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1.5(R)-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-

唑烷-2-酮。该标题化合物根据WO 2006/022794中所述的方法制备。

步骤2.3-(3-氟-4-碘-苯基)-5(R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮。向5(R)-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-

唑烷-2-酮(770mg，2.138mmol)在1，4-二

烷(2mL)中的溶液中加入双环[2.2.1]庚-2，5-二烯(2.2mL，21.37mmol)，反应混合物在100℃在密闭管中加热27h。将反应混合物冷却到室温，过滤，固体用己烷清洗，得到610mg(74％)浅棕色固体的标题产物。LCMS(ESI)m/z 389(M+H⁺)。

步骤3.(S，R)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮。将3-(3-氟-4-碘-苯基)-5(R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮(50mg，0.129mmol)、2-硝基-6(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(62mg，0.155mmol)、K₂CO₃(136mg，0.258mmol)和Pd(PPh₃)₄(15mg，0.013mmol)相混合并悬浮在DMF(1ml)和水(0.1ml)中。将混合物加热到60℃5小时，然后在室温下用饱和NH₄Cl(1mL)水溶液淬灭。混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水清洗(5mL×5)。干燥(MgSO₄)有机相并浓缩。通过柱色谱(2％MeOH/CH₂Cl₂)得到54mg(78％)黄色固体的标题产物。LCMS(ESI)m/z 536(M+H⁺)。

实施例35

(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮：

将3-(3-氟-4-碘-苯基)-5(R)-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮(90mg，0.232mmol)、2-硝基-6(S)-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡啶-2-基甲氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(108mg，0.278mmol)、K₂CO₃(244mg，0.464mmol)和Pd(PPh₃)₄(27mg，0.023mmol)相混合并悬浮于DMF(2ml)和水(0.2ml)中。将混合物加热到60℃持续1.5小时，然后在室温下用饱和NH₄Cl水溶液(2mL)淬灭。混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(5mL×5)清洗。干燥(MgSO₄)有机相并浓缩。通过柱色谱(2％MeOH/CH₂Cl₂)得到60mg(50％)黄色固体的标题产物。LCMS(ESI)m/z 523(M+H⁺)。

实施例36

N-{3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(78mg，0.2mmol)、2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑(用与Sasaki，H.等人在Journal of Medicinal Chemistry(2006)，49(26)，7854-7860中所述相似的方法制备；71mg，0.2mmol)、Ph(PPh₃)₄(23mg，0.02mmol)和K₂CO₃(55mg，0.4mmol)。烧瓶通氮气吹洗，然后加入3mL脱气的DMF/H₂O(10/1，v/v)。所得混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却并在50mL EtOAc/50mL水中分配。有机层用盐水清洗，Na₂SO₄干燥，浓缩，用柱色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH，v/v，20∶1至10∶1)，得到近白色固体的标题化合物(70mg)。

ESI MS m/z 526(M+H).¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.86(s，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.32-7.38(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，4.76-4.84(m，1H)，4.51(d，J＝6.8Hz，1H)，4.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.27(d，J＝6.8Hz，1H)，4.18(d，J＝6.8Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.83(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，3.55-3.59(m，2H)，1.96(s，3H)，1.77(s，3H).

实施例37

N-{3-[2-氟-3′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用2-(3-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所得标题化合物为灰白色固体(62mg，产率约60％)。

ESI MS m/z 526(M+H)；¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)δ7.84(s，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.85(b，1H)，4.81-4.90(m，1H)，4.56(d，J＝6.8Hz，1H)，4.45(d，J＝6.8Hz，1H)，4.35(d，J＝6.8Hz，1H)，4.22(d，J＝6.8Hz，1H)，4.20(t，J＝9.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝6.8，9.2Hz，1H)，3.57-3.68(m，2H)，1.99(s，3H)，1.83(s，3H).

实施例38

N-{3-[2′-氯-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用2-(4-溴-3-氯-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所得标题化合物为灰白色固体(64mg，产率约57％)。ESI MSm/z 560(M+H)。

实施例39

N-{3-[3′-氯-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用2-(4-溴-2-氯-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所得标题化合物为灰白色固体(64mg，产率约57％)。ESI MSm/z 560(M+H)。

实施例40

N-{3-[3′-氰基-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲氧基)-苄腈代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所得标题化合物为灰白色固体(35mg，产率约40％)。

ESI MS m/z 551(M+H).¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.64-7.70(M，1H)，7.56(s，1H)，7.23-7.32(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，6.75-6.84(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，3.95(q，J＝8.0Hz，2H)，3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，3.65(d，J＝11.2Hz，1H)，3.57(t，J＝8.0Hz，1H)，3.15-3.22(m，1H)，2.6-3.0(m，2H，与水的峰重叠)，1.25(s，3H)，1.14(s，3H).

实施例41

N-(3-{2-氟-4′-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1：(4-碘-苯基)-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-胺。2-溴-1-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(根据Goto，F.等人WO 2004035547中所述方法制备；0.54g，2mmol)、4-碘苯胺(1.31g，6mmol)和六水合二氯化钴悬浮在15mL乙腈中，在60℃搅拌3小时。所得混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc清洗。除去溶剂后，沉淀出褐色固体。沉淀物(约200mg)干燥后溶于5mL DMF中。溶液冷却到-78℃，然后迅速加入NaH(约20mg，60％，在矿物油中)。将所述混合物温热到室温并搅拌1小时，然后用1mL水淬灭，并在50mL EtO Ac/50mL水中分配。有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。浓缩的残余物用柱色谱纯化(EtOAc/己烷，v/v，1/1至4/1)，得到黄色固体的标题产物(90mg)。

ESI MSm/z 401(M+H).¹H NMR(400MHz，MeCN-d₃)δ7.66(s，1H)，7.39(d，J＝5.2Hz，2H)，6.52(d，J＝5.2Hz，2H)，4.75-4.91(m，1H)，4.20(d，J＝10.4Hz，1H)，4.02(d，J＝10.4Hz，1H)，3.37-3.58(m，2H)，1.63(s，3H).

步骤2：N-(3-{2-氟-4′-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用(4-碘-苯基)-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-胺代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑，并且反应在50℃进行1小时。所得标题化合物为灰白色固体(60mg，产率约80％)。ESI MS m/z 525(M+H)。

实施例42

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1：(Z)-6(S)-(3-溴-烯丙基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪和(E)-6(S)-(3-溴-烯丙基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。将2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(380mg，2mmol)和1，3-二溴丙烯(反式-顺式混合物，0.3mL，3mL)在5mLDMF中的溶液冷却至-78℃，然后迅速加入NaH(约120mg，60％，在矿物油中)。将所得混合物温热至升温并搅拌3小时，然后用1mL水淬灭，并在50mL EtO Ac/50mL水中分配。有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。通过柱色谱(二氯甲烷/甲醇，v/v，20/11)得到黄色固体的标题产物(E异构体，125mg)。

ESI MS m/z 306(M+H).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31(s，1H)，6.33(d，J＝7.6Hz，1H)，6.19(q，J＝7.6Hz，1H)，4.49-4.56(m，1H)，3.96-4.32(m，6H).还获得所述标题化合物的E/Z异构体的混合物(260mg)。在制备性TLC分离后得到所述标题化合物的Z异构体。

步骤2：(Z)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(3-溴-烯丙基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所得标题化合物为近白色固体(55mg，产率62％)。

ESI MSm/z 476(M+H).).¹H NMR(400MHz，DMF-d₄)8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.68(t，J＝8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝16.4Hz，1H)，6.47(dt，J＝16.4，6.0Hz，1H)，4.86(b，1H)，4.77(d，J＝11.6Hz，1H)，4.63(d，J＝12.4Hz，1H)，4.36-4.50(m，5H)，4.25(t，J＝8.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.56-3.64(m，2H)，1.92(s，3H).

实施例43

(E)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基)-丙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用(E)-6-(3-溴-烯丙基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所得标题化合物为近白色固体(80mg，产率88％)。

ESI MS m/z 476(M+H)；¹H NMR(400MHz，MeCN-d₃)7.71(s，1H)，7.59(d，J＝12.8Hz，1H)，7.32-7.42(m，2H)，6.87(b，1H)，6.72(d，J＝11.6Hz，1H)，6.01(dt，J＝11.6，4.8Hz，1H)，4.86(b，1H)，4.63-4.69(m，1H)，4.39-4.48(m，2H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.20-4.28(m，3H)，4.18(t，J＝8.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.64(t，J＝5.6Hz，1H)，2.00(s，3H).

实施例44

N-(3-{3-氟-4-[1-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基甲基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺：

步骤1：6(S)-(2-溴-烯丙基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物按照与实施例42(步骤1)制备中所述相同的方法制备，不同的是使用2，3-二溴丙烯。得到了黄色固体的标题化合物(220mg，产率45％)。

ESI MS m/z 306(M+H).¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ7.78(s，1H)，6.03(s，1H)，5.65(s，1H)，4.69(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(d，J＝12.0Hz，1H)，4.34-4.46(m，5H).

步骤2：N-(3-{3-氟-4-[1-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。所述标题化合物按照与实施例36制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(2-溴-烯丙基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。得到了棕色固体的标题化合物(252mg，产率74％)。

ESI MSm/z 476(M+H).).¹HNMR(400MHz，MeCN-d₃)7.64(s，1H)，7.56(dd，J＝13.6，2.0Hz，1H)，7.46(t，J＝8.8Hz，1H)，7.2(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.86(b，1H)，5.60(s，1H)，5.55(s，1H)，4.80-4.88(m，1H)，4.54-4.63(m，3H)，4.45(d，J＝11.2Hz，1H)，4.16-4.27(m，3H)，4.15(t，J＝9.2Hz，1H)，3.84(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.56-3.66(m，2H)，3.39(d，J＝5.6Hz，1H)，1.99(s，3H).

实施例45

N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

将N-(3-{3-氟-4-[1-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(48mg)溶于1.5mL甲醇中，然后加入NaIO₄(54mg)和OsO₄(0.02mL，2.5％，在水中)。溶液在室温下搅拌4小时，然后加入硅藻土(约500mg)。所得混合物搅拌30分钟，然后过滤，用EtOAc清洗。有机层用Na₂SO₄干燥，用制备性TLC(CH₂Cl₂/MeOH，v/v，10/1)纯化。得到了黄色固体的标题化合物(8mg)。

ESI MSm/z 478(M+H).¹H NMR(400MHz，MeCN-d₃)8.06(t，J＝8.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.69(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.84(b，1H)，4.95-5.00(m，2H)，4.83-4.92(m，1H)，4.78(dt，J＝12.0，2.8Hz，1H)，4.53(d，J＝12.8Hz，1H)，4.41(dt，J＝12.8，2.0Hz，1H)，4.30-4.35(m，1H)，4.29(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，4.21(t，J＝9.2Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.58-3.68(m，2H)，3.39(d，J＝5.2Hz，1H)，1.98(s，3H).

实施例46

N-(3-{3-氟-4-[1-羟基-1-羟基甲基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

所述标题化合物是作为实施例45所述的N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺的副产物而制得的。得到了白色固体的标题化合物的非对映体混合物(16mg)。ESI MS m/z 510(M+H)。

实施例47

(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1：2-硝基-6(S)-丙-2-炔基氧基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物按照与实施例42步骤1制备中所述相同的方法制备，不同的是使用3-(三甲基硅烷基)炔丙基溴。得到了橙色固体的标题化合物(155mg，产率34％)。

ESI MS m/z 224(M+H).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.42(s，1H)，4.62(dq，J＝12.8，2.0Hz，1H)，4.30-4.42(m，2H)，4.33(t，J＝2.4Hz，2H)，4.23(d，J＝4.0Hz，1H)，4.22(t，J＝2.4Hz，1H)，2.55(t，J＝2.4Hz，1H).

步骤2：(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺。向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入2-硝基-6(S)-丙-2-炔基氧基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(75mg，0.34mmol)、N-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(127mg，0.34mmol)、PhCl₂(PPh₃)₂(23mg，0.02mmol)和CuI(3.2mg，0.017mmol)。所述烧瓶用氮气吹洗，然后加入脱气的DMF(4mL)和Et₃N(0.15mL，1.05mmol)。所得混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却并在50mL EtOAc/50mL水中分配。有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥，浓缩的残余物用柱色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH，v/v，20∶1至10∶1)，得到黄色固体的标题化合物(60mg)。

ESI MS m/z 474(M+H).¹H NMR(400MHz，MeCN-d₃)7.73(s，1H)，7.65(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.84(b，1H)，4.20-4.99(m，1H)，4.76(dt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.53(d，J＝12.8Hz，1H)，4.45-4.51(m，1H)，4.26-4.42(m，2H)，4.17(t，J＝9.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，3.56-3.68(m，2H)，1.98(s，3H).

实施例48

(S，S)-N-{3-[2，2′-二氟-5′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

步骤1.6(S)-(3-溴-4-氟-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物按照与实施例2步骤1制备中所述相同的方法制备。

ESI MS m/z 374(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(s，1H)，7.39(d，J＝15Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.06(m，1H)，4.57(m，3H)，4.34(m，1H)，4.15(m，3H).

步骤2.(S，S)-N-{3-[2，2′-二氟-5′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。所述标题化合物按照与实施例7步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(3-溴-4-氟-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 544(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(m，7H)，4.55(m，3H)，4.07(m，4H)，4.50(m，4H)，2.88(m，2H)，1.90(m，3H).

实施例49

(S，S)-N-{3-[2-氟-3′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例7步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用6(S)-(3-溴-苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪代替6(S)-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 526(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33(m，8H)，4.60(m，3H)，4.28(m，1H)，4.04(m，4H)，3.73(m，1H)，3.56(s，2H)，2.51(bs，2H)，1.94(d，J＝15Hz，3H).

实施例50

N-{3-[3-氟-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺。

所述标题化合物按照与实施例36制备2-(4-溴-苯氧基甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑(根据Sasaki，H.等人Journal ofMedicinal Chemistry(2006)，49(26)，7854-7860中所述类似的方法制备)所述相同的方法制备，不同的是用N-[3-(3-氟-4-羟基-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺代替4-溴苯酚。所分离的产物为固体。ESI MS m/z450(M+H⁺)。

实施例51

N-(((5S)-3-(3-氟-4-(2-((2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑。将(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-甲醇(0.10g，0.50mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(0.16g，0.82mmol)和NaH(约30mg，60％，在矿物油中)悬浮在2mL DMF中并在室温下搅拌2小时。所得混合物用150mL EtOAc稀释，用100mL NaHCO₃和100mL水清洗。水层再用100mL EtOAc萃取。有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。浓缩的残余物用柱色谱(DCM/MeOH，0至3％)纯化，得到白色固体的标题化合物(152mg，83％)。

APCI MS m/z 356.6，358.6(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.77(s，2H)，8.14(s，1H)，4.61(s，2H)，4.41(d，J＝11.1Hz，1H)，4.20(d，J＝11.1Hz，1H)，1.70(s，3H).

步骤2：N-(((5S)-3-(3-氟-4-(2-((2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)-乙酰胺。将(S)-N-((3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺(0.14g，0.37mmol)和2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑(0.105g，0.29mmol)在甲苯(2.5mL)、EtOH(1.5mL)、DMF(4mL)和K₂CO₃(2M，1mL，2mmol)中的混合物用氮气吹洗。加入PdCl₂(dppf)(12mg，0.015mmol)，混合物在氮气下回流(100℃)1h，然后在EtOAc(150mL)和水(100mL)中分配。水层用100mL EtOAc再次萃取。有机层用盐水清洗，干燥(Na₂SO₄)和蒸发，用梯度洗脱(DCM/MeOH 0至5％)的柱色谱得到棕色固体的标题化合物(60mg，39％)。

APCI MS m/z 528.3(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.81(d，J＝1.3Hz，2H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.68(t，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝13.4，2.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.71(d，J＝11.9Hz，1H)，4.67(d，J＝11.9Hz，1H)，4.45(d，J＝11.0Hz，1H)，4.23(d，J＝11.0Hz，1H)，4.18(t，J＝9.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.73(s，3H).

实施例52

N-(((S)-3-(3-氟-4-(5-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：(6S)-6-[(5-溴吡啶-3-基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在0-5℃，将(S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪基-6-醇(3.63g，19.6mmol)和3-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(4.78g，19.6mmol，1当量)在无水DMF(80mL)中的溶液用NaH(1.88g，47mmol，2.4当量，60％，在矿物油中)处理，然后在室温下搅拌过夜(16h)，用水(150mL)淬灭，以EtOAc萃取。对粗产物进行硅胶色谱处理，用MeOH/CH₂Cl₂(1∶19)洗脱，得到白色固体的标题产物(2.10g，30％)。

APCIMS m/z 355.7，357.7(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.64(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.97(br t，J＝2.1Hz，1H)，4.73(d，J＝12.6Hz，1H)，4.70-4.65(m，2H)，4.48(d，J＝12Hz，1H)，4.31-4.20(m，3H).

步骤2：N-(((S)-3-(3-氟-4-(5-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并-[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。所述标题化合物按照与实施例51步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用(6S)-6-[(5-溴吡啶-3-基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑。

APCI MS m/z 527.4(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.69(t，J＝1.8Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.45(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.82-4.73(m，3H)，4.69(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.49(d，J＝11.6Hz，1H)，4.34-4.28(m，2H)，4.25(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，4.18(t，J＝9.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例53

N-(((S)-3-(3-氟-4-(2-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-4-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：4-溴-2-(氯甲基)吡啶。在0℃向4-溴-2-吡啶基甲醇(3.38g，0.016mol)在CH₂Cl₂(210mL)中的溶液中缓慢加入SOCl₂(21mL)。将混合物温热至室温并搅拌20h，然后加入饱和NaHCO₃。有机层用盐水清洗，干燥(MgSO₄)，并浓缩得到黄色油状的粗4-溴-2-(氯甲基)吡啶(2.93g，79％)。

APCI MS m/z 205.7，207.7(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.3，1.75Hz，1H)，4.64(s，2H).

步骤2：(6S)-6-[(4-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在0-5℃将(S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-醇(2.87g，15.5mmol)和4-溴-2-(氯甲基)吡啶(2.91g，14mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液用NaH(0.68g，60％，分散在矿物油中，16.9mmol)处理，将混合物在室温下搅拌3h，然后用水(150mL)淬灭，用EtOAc(6×150mL)萃取。干燥有机层(MgSO₄)，蒸发，通过硅胶色谱处理，用MeOH/EtOAc(1∶19)洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(2.701g，54％)。

APCI MS m/z 355.7，357.7(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.41(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.59(dd，J＝5.3，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.5Hz，1H)，4.78-4.68(m，3H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.35-4.22(m，3H).

步骤3：N-(((S)-3-(3-氟-4-(2-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并-[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-4-基)苯基-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。所述标题化合物按照与实施例51步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用(6S)-6-[(4-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑。

APCI MS m/z 527.4(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.60(br d，J＝5.9Hz，1H)，8.27(t，J＝5.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.65(t，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝13.8，2.2Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.45(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.82(d，J＝13.4Hz，1H)，4.78(d，J＝13.4Hz，1H)，4.80-4.74(m，1H)，4.71(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.50(d，J＝11.8Hz，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.24(dd，J＝13.4，3.1Hz，1H)，4.17(t，J＝9.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例54

N-(((S)-3-(3-氟-4-(4-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：2-溴-4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐。将(2-溴-4-吡啶基)甲醇(2.00g，10.6mmol)溶于无水CH₂Cl₂(10mL)中，然后在0℃加入SOBr₂(0.90mL，11.7mmol)。反应混合物搅拌过夜，然后蒸发溶剂，残余物用MeOH-Et₂O结晶，得到白色固体的标题化合物(2.81g，79％)。

APCI MS m/z 252.2(M+H).¹H-NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(d，J＝0.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，4.66(s，2H).

步骤2：(S)-6-((2-溴吡啶-4-基)甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。所述标题化合物通过与实施例53步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用2-溴-4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替4-溴-2-(氯甲基)吡啶。

APCI MS m/z 355.7，357.7(M+H).¹H-NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.34(dd，J＝4.8，0.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.51(d，J＝0.4Hz，1H)，7.35(dt，J＝5.1，0.6Hz，1H)，4.75(d，J＝14.1Hz，1H)，4.72-4.65(m，2H)，4.49(d，J＝12.0Hz，1H)，4.31-4.21(m，3H).

步骤3：N-(((S)-3-(3-氟-4-(4-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并-[2，1-b][1，3]-嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例51步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用(S)-6-((2-溴吡啶-4-基)甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]唑。

APCI MS m/z 527.4(M+H).¹HNMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.65(dd，J＝5.0，0.5Hz，1H)，8.27(t，J＝5.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.00(t，J＝8.9Hz，1H)，7.67(br s，1H)，7.60(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.81(d，J＝13.9Hz，1H)，4.77(d，J＝13.9Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.70(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.50(d，J＝11.9Hz，1H)，4.35-4.21(m，3H)，4.18(t，J＝9.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例55

N-(((S)-3-(3-氟-4-(6-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：6-溴-2-(氯甲基)吡啶。在-78℃用20分钟将正丁基锂(10mL，25.32mmol，2.5M己烷溶液)滴加到2，5-二溴吡啶(5.0g，21.1mmol)在甲苯(250mL)中的脱气溶液中，然后将此溶液在-78℃搅拌2小时。然后滴加DMF(2.1mL，27.43mmol)，使反应在-78℃进行1小时。然后在-78℃加入MeOH(20mL)和NaBH₄(1.60g，42.2mmol)，使反应混合物缓慢达到室温并继续搅拌16h。在-10℃加入饱和NH₄Cl溶液(100mL)，继续搅拌30分钟。分离出两层。浓缩甲苯层，真空干燥，得到浅黄色油状的6-溴-2-吡啶基)甲醇(3.74g，94％)。将该油状物(3.74g，19.8mmol)在CHCl₃(250mL)中的溶液在0℃用SOCl₂(25mL)处理，然后反应混合物回流1h，倒入冰水中，用ⁱPr₂O萃取。合并的有机层用盐水清洗，干燥(MgSO₄)并浓缩至干，得到黄色油状的标题化合物(3.42g，83％)。

APCI MS m/z 205.9，207.9(M+H).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，4.63(s，2H).

步骤2：(6S)-6-[(6-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。所述标题化合物通过与实施例53步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-溴-2-(氯甲基)吡啶代替4-溴-2-(氯甲基)吡啶。

APCI MSm/z 355.7，357.7(M+H).¹H-NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.02(s，1H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76-4.67(m，3H)，4.49(d，J＝12.0Hz，1H)，4.34-4.22(m，3H).

步骤3：N-(((S)-3-(3-氟-4-(6-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并-[2，1-b]-[1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例51步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用(6S)-6-[(6-溴吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑。

APCI MS m/z 527.4(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.27(t，J＝5.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.98(t，J＝8.9Hz，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝14.1，2.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，4.83(d，J＝13.6Hz，1H)，4.80(d，J＝13.6Hz，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.74(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.51(d，J＝11.9Hz，1H)，4.40-4.33(m，2H)，4.26(dd，J＝13.9，3.6Hz，1H)，4.18(t，J＝9.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例56

N-(((S)-3-(3-氟-4-(6-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：(6S)-6-[(6-氯-3-哒嗪基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在0℃将氢化钠(60％w/w，0.30g，7.6mmol)加入(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-醇(0.89g，4.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。使所得溶液冷却到-42℃，加入3-(溴甲基)-6-氯哒嗪(1.05g，5.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物在-42℃搅拌1小时，然后用冰淬灭。加入EtOAc(200mL)，将有机层干燥(MgSO₄)，减压浓缩。残余物用硅胶色谱纯化，初始用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱以除去未反应的3-(溴甲基)-6-氯哒嗪，然后用EtOAc洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.84g，56％)。

APCI MS m/z 312.6(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.02(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(d，J＝13.2Hz，1H)，4.94(d，J＝13.2Hz，1H)，4.69(dt，J＝12.0，2.6Hz，1H)，4.50(d，J＝12.1Hz，1H)，4.30-4.39(m，2H)，4.25(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H).

步骤2：N-(((S)-3-(3-氟-4-(6-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并-[2，1-b][1，3]-嗪-6-基氧基)甲基)哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)-乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例51步骤2制备中所述相同的方法制备，不同的是用(6S)-6-[(6-氯-3-哒嗪基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑。

APCIMS m/z 528.3(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.23(t，J＝5.8Hz，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.03(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝14.0，2.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，5.04(d，J＝13.6Hz，1H)，5.00(d，J＝13.6Hz，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.74(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.52(d，J＝11.9Hz，1H)，4.43-4.34(m，2H)，4.28(dd，J＝13.5，3.2Hz，1H)，4.20(t，J＝9.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.45(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例57

N-(((S)-3-(3-氟-4-(5-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺：

步骤1：(6S)-6-[(5-氯-2-吡嗪基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在0℃将三乙胺(4.17mL，3.0mmol)和甲磺酰氯(1.57mL，2.00mmol)加入到(5-氯-2-吡嗪基)甲醇(1.44g，10.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在EtOAc/水中分配。将有机级分干燥(MgSO₄)，减压除去溶剂，得到粗甲磺酸盐。将甲磺酸盐溶于丙酮(40mL)中，加入碘化钠(7.5g，50mmol)，将混合物回流1小时。减压除去溶剂，残余物在EtOAc/水中分配。残余物用硅胶色谱(DCM)分离得到2-氯-5-(碘甲基)吡嗪。在-78℃将氢化钠(60％w/w，0.36g，9.0mmol)加入到(S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-醇(0.93g，5.02mmol)和2-氯-5-(碘甲基)吡嗪(1.54g，6.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，然后用冰淬灭。加入EtOAc(200mL)，将有机层干燥(MgSO₄)，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱处理，用梯度(0-5％)MeOH/EtOAc洗脱，得到白色固体的标题化合物(1.015g，65％)。

APCI MS m/z 312.6(M+H).¹HNMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.50(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，4.85(d，J＝13.7Hz，1H)，4.81(d，J＝13.7Hz，1H)，4.70(td，J＝12.1，2.6Hz，1H)，4.49(bd，J＝12.0Hz，1H)，4.29-4.38(m，2H)，4.25(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H).

步骤2：N-(((S)-3-(3-氟-4-(5-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并-[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。所述标题化合物通过与实施例51步骤2制备中所述相同的步骤制备，不同的是用(6S)-6-[(5-氯-2-吡嗪基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替2-((5-溴嘧啶-2-基氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑。

APCI MS m/z 528.3(M+H).¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.98(dd，J＝2.1，1.7Hz，1H)，8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.02(t，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝14.0，2.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，4.89(d，J＝13.4Hz，1H)，4.86(d，J＝13.4Hz，1H)，4.82-4.75(m，1H)，4.74(dt，J＝12.0，2.5Hz，1H)，4.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.43-4.32(m，2H)，4.27(dd，J＝13.5，3.2Hz，1H)，4.19(t，J＝9.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例58

N-({(5S)-3-[3-氟-4-(2-{4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-5-嘧啶基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)乙酰胺：

步骤1.4-[5-(4-{(5S)-5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}-2-氟苯基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯。将4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(57mg，0.165mmol)(根据US 2007/0149561A1所述方法制备)、N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}乙酰胺(75mg，1.98mmol)(根据Chen，S.等人在美国专利No.US7129259中或Gravestock等人在WO 2004/078753中所述的方法制备)、PdCl₂(dppf)(7.0mg，0.08mmol)和2N Na₂CO₃(1.0mL，2.00mmol)在甲苯(5.0mL)和乙醇(2.0mL)之混合物中的混合物用氮气吹洗，然后在氮气气氛下回流5小时。产物用EtOAc萃取，萃取物用水清洗，然后合并并进行硅胶色谱处理。用EtOAc洗脱前部级分，而用MeOH/EtOAc(1∶19)洗脱所述标题产物，为乳白色固体(69.4mg，81％)。

APCI MS m/z 515.5(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.59(d，J＝1.4Hz，2H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.16(t，J＝9.1Hz，1H)，3.79-3.76(m，5H)，3.45-3.40(m，6H)，1.84(s，3H)，1.43(s，9H).

步骤2.N-[((5S)-3-{3-氟-4-[2-(1-哌嗪基)-5-嘧啶基]苯基}-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。将4-[5-(4-{(5S)-5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}-2-氟苯基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.24g，0.47mmol)在CH₂Cl₂(10mL)和TFA(10mL)中的溶液在室温下搅拌90分钟，然后真空浓缩至干。残余物在EtOAc和1N NaOH中分配，将有机溶液合并，得到棕褐色粉末状的标题化合物(0.18g，94％)。

APCI MS m/z 415.5(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)8.55(d，J＝1.4Hz，2H)，8.27(t，J＝5.8Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.39(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，4.80-4.71(m，1H)，4.16(t，J＝9.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.1，6.5Hz，1H)，3.72-3.69(m，4H)，3.43(t，J＝5.5Hz，2H)，2.75-2.72(m，4H)，1.83(s，3H).

步骤3：N-({(5S)-3-[3-氟-4-(2-{4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-5-嘧啶基)苯基]-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。将2-溴-1-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(42mg，0.16mmol)和N-[((5S)-3-{3-氟-4-[2-(1-哌嗪基)-5-嘧啶基]苯基}-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(69mg，0.17mmol)在异丙醇(4mL)中的溶液回流16h。真空除去溶剂，残余物用高真空充分干燥。将残余物溶于无水DMF(2mL)中，将溶液冷却到5℃。加入NaH(16mg，60％，分散在矿物油中，0.40mmol)，将混合物温热至室温并搅拌30分钟。加水，混合物用EtOAc萃取，将萃取物合并并进行硅胶色谱处理。用EtOAc洗脱前部级分，而用MeOH/EtOAc(1∶19)洗脱所述标题化合物，为乳白色粉末，然后用MeOH研磨(31mg，32％)。

APCIMS m/z 596.5(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)8.5(d，J＝1.4Hz，2H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.39(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.28(d，J＝10.7Hz，1H)，4.15(t，J＝9.1Hz，1H)，4.10(t，J＝10.7Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.3，6.5Hz，1H)，3.73-3.58(m，4H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，2.82(d，J＝15.4Hz，1H)，2.77(d，J＝15.4Hz，1H)，2.64-2.59(m，4H)，1.84(s，3H)，1.58(s，3H).

实施例59

(S，S)-N-(3-{2，3′-二氟-4′-{-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基}甲基)乙酰胺：

步骤1.6(S)-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在N₂和0℃下向2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-醇(1.40g，7.58mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(2.66g，9.93mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入60％NaH(427mg，10.70mmol)，然后在N₂下快速脱气和重新封装。将混合物缓慢温热至室温并在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却(固体CO₂/丙酮)，用冰/NaHCO₃水溶液(20mL)淬灭，加入盐水(150mL)，用CH₂Cl₂(4×80mL)萃取。将合并的萃取物蒸发至干，残余物用硅胶色谱处理。首先用0-2％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱，得到前流份(forerun)，然后用3-5％EtOAc/CH₂Cl₂洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(2.63g，93％)；APCI MS m/z372，374(溴同位素模式，M+H⁺)；

¹HNMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.01(s，1H)，7.54(dd，J＝9.7，1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，4.72-4.62(m，3H)，4.47(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.30-4.19(m，3H).

步骤2.(S，S)-N-(3-{2，3′-二氟-4′-{-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)联苯-4-基]-2-氧代唑烷-5-基}甲基)乙酰胺：向6(S)-(4-溴-2-氟苄氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(100mg，0.26mmol)、N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(112mg，0.29mmol)和2MK₂CO₃(1mL，2.00mmol)在甲苯/EtOH(5/3，4mL)和DMF(4mL)中的脱气溶液中加入PdCl₂(dppf)(12mg，0.05mmol)。在N₂下加热混合物至100℃1h，用水稀释，用EtOAc(3×50mL)萃取，真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱纯化(0-5％MeOH/CH₂Cl₂)，得到所述标题产物(75mg，52％)。

APCI MS m/z 544.4(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ8.22(t，J＝5.7，1H)，8.03(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.38(m，3H)，4.80-4.67(m，4H)，4.50(d，J＝11.9Hz，1H)，4.33-4.24(m，3H)，4.17(t，J＝9.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例60

N-[((5S)-3-{3-氟-4-[5-({[(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基]氧基}甲基)-2-噻吩基]苯基}-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基)甲基]乙酰胺：

步骤1：(6S)-6-[(5-溴-2-噻吩基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。在0℃将NaH(60％w/w，0.60g，15mmol)加入到(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-醇(2.00g，10.8mmol)和2-溴-5-(溴甲基)噻吩(根据Mamane等人Synthesis，3；2003；455-467所述的方法制备)(3.20g，12.5mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌2h，然后倒入冰中，用EtOAc(2×200mL)萃取。将有机层干燥并蒸发。通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc，梯度洗脱)得到所述标题化合物(2.985g，77％)，白色固体。

APCI MS m/z 360，362(M+H).¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.00(s，1H)，7.11(d，J＝3.7Hz，1H)，6.95(d，J＝3.7Hz，1H)，4.79(d，J＝13.2Hz，1H)，4.76(d，J＝13.2Hz，1H)，4.60(dt，J＝12.0，1.6Hz，1H)，4.44(d，J＝12.0Hz，1H)，4.19-4.25(m，3H).

步骤2：N-[((5S)-3-{3-氟-4-[5-({[(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基]氧基}甲基)-2-噻吩基]苯基}-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。用氮气吹洗在EtOH(3mL)、甲苯(5mL)、DMF(8mL)和K₂CO₃(2mL，2M，4mmol)中的(6S)-6-[(5-溴-2-噻吩基)甲氧基]-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(0.200g，0.555mmol)和N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(0.252g，0.666mmol)的混合物。加入PdCl₂(dppf)(23mg，0.03mmol)，将混合物在氮气下回流1h，然后在EtOAc和水中分配。通过柱色谱纯化(9∶1DCM/MeOH)得到固体，然后用DCM/MeOH重新沉淀，得到浅灰色固体的标题化合物(0.142g，48％)。

APCI MS m/z 532(M+H).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.21(t，J＝5.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.76(t，J＝8.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝14.0，2.1Hz，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.13(d，J＝3.3，1H)，4.87(d，J＝13.6Hz，1H)，4.84(d，J＝13.6Hz，1H)，4.72-4.80(m，1H)，4.64(bd，J＝12.4Hz，1H)，4.47(d，J＝11.9Hz，1H)，4.21-4.30(m，3H)，4.15(t，J＝9.1Hz，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，1.84(s，3H).

实施例61

N-({(5S)-3-[3-氟-4-(6-{4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)乙酰胺：

步骤1：4-[5-(4-{(5S)-5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-

唑烷-3-基}-2-氟苯基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯。将4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.203g，0.593mmol和N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基}甲基)乙酰胺(0.270g，0.714mmol)在DMF(4mL)、EtOH(1.5mL)、甲苯(2.5mL)和K₂CO₃(1mL，2M，2mmol)中的混合物用氮气吹洗。加入PdCl₂(dppf)(24mg，0.03mmol)，将混合物在氮气下加热到90℃1h，然后在EtOAc和水中分配。通过柱色谱纯化(EtOAc)得到白色固体的标题化合物(0.210g，69％)。

APCIMS m/z 514(M+H).¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.32(bs，1H)，8.27(t，J＝5.9Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.9，2.4，1.7Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.38(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，4.72-4.79(m，1H)，4.15(t，J＝9.1Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.52-3.57(m，4H)，3.40-3.46(m，6H)，1.84(s，3H)，1.43(s，9H).

步骤2：N-[((5S)-3-{3-氟-4-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基}-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基)甲基]乙酰胺。将4-[5-(4-{(5S)-5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-1，3-唑烷-3-基}-2-氟苯基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.191g，0.372mmol)在DCM(10mL)和三氟乙酸(10mL)中的溶液在室温下搅拌3h。真空除去溶剂，残余物在EtOAc和1M NaOH溶液中分配。将有机层干燥并蒸发，得到无色泡沫状的标题化合物(0.150g，98％)。

APCI MSm/z 414(M+H).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.30(s，1H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，7.72(bdt，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.38(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，4.72-4.80(m，1H)，4.16(t，J＝9.0Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.1，6.7Hz，1H)，3.41-3.51(m，6H)，2.80-2.85(m，4H)，1.84(s，3H).

步骤3：N-({(5S)-3-[3-氟-4-(6-{4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]

唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)乙酰胺。将N-[((5S)-3-{3-氟-4-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]苯基}-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基)甲基]乙酰胺(0.147g，0.355mmol)，2-溴-1-[(2-甲基-2-环氧乙烷基)甲基]-4-硝基-1H-咪唑(0.092g，0.35mmol)和二异丙基乙胺(70μL，0.40mmol)在乙氧基乙醇(10mL)中的溶液回流2.5h。将溶液在硅胶上蒸发，通过柱色谱纯化(0-10％MeOH/EtOAc，梯度洗脱)得到固体，将所述固体在MeOH中回流重新沉淀，得到乳白色固体的标题化合物(25mg，12％)。

APCI MS m/z 595(M+H).¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.28(bs，1H)，8.21(t，J＝5.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.70(bdt，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.37(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71-4.79(m，1H)，4.29(d，J＝10.7Hz，1H)，4.15(t，J＝9.0Hz，1H)，4.09(d，J＝10.7Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.31-3.47(m，6H)，2.82(d，J＝14.7Hz，1H)，2.78(d，J＝14.7Hz，1H)，2.72-2.79(m，4H)，1.84(s，3H)，1.58(s，3H).

实施例62

3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-5-羟甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1：5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-

唑烷-2-酮：将6-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(150mg，0.40mmol)、5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮(198mg，0.44mmol)、Pd(Ph₃P)₄(58mg，0.05mmol)和K₂CO₃(121mg，0.88mmol)在DMF/H₂O(10/1.5.5mL)中的悬浮液进行脱气。将混合物加热到80℃2.5h，用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩得到粗产物，将所述粗产物通过快速色谱纯化(5％MeOH在EtOAc中)，得到所述标题产物(170mg)。ESI MS m/z 600.5(M+H⁺)。

步骤2：3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-

唑烷-2-酮(170mg)在THF(8.0mL)中的溶液中加入TBAF(1.0mL，1.0mmol，1.0M在THF中)。将混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，通过快速色谱纯化，得到黄色固体的标题产物(89mg)。

ESI MS m/z 486.4(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.63(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99(t，J＝9.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝14.8，2.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，5.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.74-4.66(m，3H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，4.12(t，J＝9.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.79-3.64(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.16-3.12(m，2H).

实施例63

3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例62制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z473.4(M+H⁺).¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.07(s，1H)，7.98(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.24(t，J＝5.4Hz，1H)，4.83-4.73(m，3H)，4.53(s，1H)，4.14(t，J＝9.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.59-3.53(m，1H).

实施例64

3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例62制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 486.4(M+H⁺).¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(dt，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，2.8Hz，2H)，5.74(s，1H)，5.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.77-4.69(m，3H)，4.48(d，J＝12.0Hz，1H)，4.35-4.22(m，3H)，4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.58-3.52(m，1H)，3.16-3.12(m，1H).

实施例65

N-(3-{3，5-二氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

对6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(200mg，0.515mmol)，N-{3-[3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(238mg，0.60mmol)(Biswajit等人WO 2006038100A1和Gravestock等人WO2004/078753A1)、Pd(Ph₃P)₄(70mg)和K₂CO₃(150mg)在DMF/H₂O(10/1，5.5mL)中的悬浮液进行脱气。将混合物加热到80℃2h，用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩得到粗产物。所述粗产物用快速色谱纯化(5％MeOH在EtOAc中)，得到所述标题产物(117mg，43％)。

ESI MS m/z 531.5(M+H⁺).¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.30(s，1H)，8.28(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(d，J＝10.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.80-4.68(m，3H)，4.48-4.40(m，2H)，4.14(t，J＝9.4Hz，1H)，3.75(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，1.82(s，3H).

实施例66

3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例1制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪。ESI MS m/z 486.4(M+H⁺)。

实施例67

3-{3，5-二氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例30制备中所述相同的方法制备，不同的是用5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮(Biswajit等人WO2006038100A1和Gravestock等人WO 2004/078753A1)代替5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮。ESI MS m/z 490.3(M+H⁺)。

实施例68

5-羟基甲基-3-{4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯基}-唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例30制备中所述相同的步骤制备，不同的是用5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-3-三氟甲氧基-苯基]-唑烷-2-酮(Biswajit等人WO 2006038100A1和Gravestock等人WO 2004/078753Al)代替5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮。

ESI MSm/z 538.4(M+H⁺).⁺).1HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，5.81-5.79(m，1H)，4.86-4.78(m，2H)，4.55dd，J＝12.0，0.8Hz，1H)，4.42(d，J＝2.8Hz，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.82-3.78(m，1H).

实施例69

5-羟基甲基-3-[6′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例30制备中所述相同的方法制备，不同的是用5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡啶-3-基]-

唑烷-2-酮(Biswajit等人WO2006038100A1和Gravestock等人WO 2004/078753A1)代替5(R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-唑烷-2-酮。

ESI MSm/z 455.3(M+H⁺).¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(brs，1H)，5.25(t，J＝5.8Hz，1H)，4.78-4.68(m，1H)，4.47(dd，J＝14.4，3.6Hz，2H)，4.40(d，J＝13.6Hz，1H)，4.16(t，J＝9.0Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，3.71-3.66(m，1H)，3.60-3.54(m，1H).

实施例70

3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例62制备中所述相同的步骤制备，不同的是用[5-溴-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-二甲基-胺代替6-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。ESI MS m/z 516.3(M+H⁺)。

实施例71

N-[3-(3-氟-4-{5-[(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

步骤1.(6-溴-吡啶-3-基甲基)-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基)-胺：向搅拌的2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基胺(92mg，0.5mmol)在CH₂Cl₂和MeOH中的溶液中加入6-溴-吡啶-3-甲醛(93mg，0.5mmol)和乙酸(0.01mL)，并在室温下搅拌1h。将NaBH(OAc)₃(1.0g)加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO₃淬灭并用CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发。残余物通过硅胶柱色谱纯化(10％MeOH在CH₂Cl₂中)，得到所述标题产物(76mg)。ESI MS m/z 354.3(M+H⁺)。

步骤2.N-[3-(3-氟-4-{5-[(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：将(6-溴-吡啶-3-基甲基)-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基)-胺(65mg)、N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(70mg)(Gravestock等人WO2004/078753A1)、Pd(Ph₃P)₄(30mg)和K₂CO₃(60mg)在DMF/H₂O(10/1，5.5mL)中的悬浮液脱气。将混合物加热到80℃2.5h，用EtoAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩得到粗产物。所述粗产物通过快速色谱纯化(5％MeOH在EtOAc中)，得到所述标题产物(30mg)。

ESI MS m/z 526.3(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(t，J＝5.8Hz，1H)，7.99(t，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝14.4，2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.77-4.72(m，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.18-4.11(m，2H)，3.99(dd，J＝15.2，3.2Hz，1H)，3.84(d，J＝6.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，3.28-3.24(m，1H)，2.92-2.89(m，1H)，1.81(s，3H).

实施例72

N-[3-(3-氟-4-{6-[(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

步骤1.(5-溴-吡啶-2-基甲基)-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-胺：所述标题化合物按照与实施例71制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-吡啶-2-甲醛代替(6-溴-吡啶-3-基甲基)-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基)-胺。ESI MS m/z 354.1(M+H⁺)。

步骤2.N-[3-(3-氟-4-{6-[(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：所述标题化合物按照与实施例71制备中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-吡啶-2-基甲基)-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-胺代替6-溴-吡啶-3-甲醛。

ESI MS m/z 526.3(M+H⁺).¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.66(brs，1H)，8.27(t，J＝5.8Hz，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.44(d，J＝2.8Hz，1H)，4.19-4.11(m，2H)，4.04(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.41(t，J＝5.6Hz，2H)，2.92-2.89(m，1H)，1.81(s，3H).

实施例73

5-羟基甲基-3-{4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯基}-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与实施例68制备中所述相同的方法制备，不同的是用6-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪代替6-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪。

ESI MS m/z 552.3(M+H⁺).¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.94(brs，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(s，2H)，5.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.79-4.70(m，2H)，4.50(d，J＝12.0Hz，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.27-4.22(dd，J＝14.0，3.6Hz，1H)，4.14(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.71-3.679m，1H)，3.59-3.54(m，1H).

实施例74

3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-联苯-4-基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1：2-(4-溴苯基)-2-甲基-环氧乙烷是根据图5中示出的方案合成的。将4′-溴苯乙酮(0.60g，3mmol)和二碘甲烷(1.6g，6mmol)溶于12mL无水THF中。在0℃经过注射器用10分钟加入甲基锂(5.6mL，1.6M在乙醚中)。所得澄清黄色溶液在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。在室温下搅拌1h后，反应混合物用冰淬灭。所得混合物用EtOAc萃取，用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到黄色固体的相当纯的产物(0.62g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ESI MS m/z 213，215(M+H)。

步骤2：2-(4-溴苯基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑是根据图6所示的方案合成的。在80℃下，将2-(4-溴苯基)-2-甲基-环氧乙烷(213mg，1mmol)、2-溴-5-硝基咪唑(191mg，1mmol)和三乙胺(0.4mL)在密封管中搅拌6小时。通过柱色谱纯化(EtOAc/己烷，v/v，1/1至3/1)得到330mg黄色固体。将所述固体溶于5mL含有Cs₂CO₃(780mg，2.4mmol)的DMF中。所得混合物在50℃搅拌24小时，然后在EtOAc/水(200mL，1/1，v/v)中分配。有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。通过柱色谱纯化(EtOAc/己烷，v/v，1/1至3/1)，得到黄色固体的标题化合物(178mg，两步产率55％)。

ESI MS m/z 324，326(M+H).¹H NMR(400MHz，丙酮-d₆)δ7.66(s，1H)，7.76(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，4.58(d，J＝10.8Hz，1H)，4.47(d，J＝10.8Hz，1H)，1.89(s，3H).

步骤3：3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-联苯-4-基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮是根据图7所示的方案合成的。向干燥的圆底烧瓶中加入5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮(148mg，0.33mmol)、2-(4-溴苯基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑(约97mg，0.3mmol，不纯的)、Ph(PPh₃)₄(60mg，0.06mmol)和K₂CO₃(85mg，0.6mmol)。烧瓶通氮气吹洗，加入4mL脱气的DMF/H₂O(10/1，v/v)。所得混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却，在60mL EtOAc/60mL水中分配。有机层用盐水清洗，Na₂SO₄干燥。用柱色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH，v/v，20∶1至10∶1)，得到黄色固体的不纯的TBS保护的标题化合物(约22mg)。将该中间体溶于2mL THF中并冷却至0℃。用注射器逐滴加入TBAF(0.15mL，1M在THF中)。将所得混合物温热并在室温下搅拌2小时。然后将其用0.4mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭。真空除去所有溶剂后，通过制备性TLC(CH₂Cl₂/MeOH，v/v，10∶1)得到黄色固体的产物(4mg)。

ESI MS m/z 455(M+H).¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.61(s，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.41-7.46(m，2H)，7.34-7.40(m，1H)，7.24-7.27(m，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.40(s，2H)，4.03(t，J＝8.8Hz，1H)，3.96(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝12.8，3.6Hz，1H)，3.65(dd，J＝12.8，3.6Hz，1H)，1.96(s，3H).

实施例75

N-{3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物按照与实施例74制备中所述相同的方法制备，不同的是使用了2-(4-溴苯基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所述标题化合物是根据图8所示的方案制备的。得到灰白色固体的标题化合物(12mg)。

ESI MSm/z 496(M+H).¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.71(s，1H)，7.50-7.58(m，3H)，7.44-7.50(m，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，4.68-4.80(m，1H)，4.40-4.50(m，2H)，4.09(t，J＝8.8Hz，1H)，3.78(dd，J＝9.6，6.8Hz，1H)，3.44-3.58(m，2H)，1.95(s，3H)，1.92(s，3H).

实施例76

N-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

步骤1：5-溴-2-异丙烯基-吡啶是根据图9所示的方案制备的。在密闭圆底烧瓶中，将2-碘-5-溴吡啶(4.34g，15.3mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.57g，15.3mmol)、PdCl₂(dppf)(1.87g，2.3mmol)和磷酸钾(8.2g，38mmol)溶于25mL DME和8mL水中。所得溶液在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。分离后，用EtOAc萃取水相。合并的有机相用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。除去溶剂后，得到黄色固体的相当纯的产物(约3.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ESI MS m/z 198，200(M+H)。

步骤2：5-溴-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶是根据图10所示的方案制备的。在0℃下向5-溴-2-异丙烯基-吡啶(850mg，4.3mmol)在20mLCH₂Cl₂中的溶液中加入mCPBA(1.43g，6.4mmol，最大纯度77％)。将所得混合物缓慢温热至室温，在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离相，有机层用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水清洗。通过柱色谱纯化(EtOAc/己烷，v/v，1/2)，得到相当纯的标题化合物(280mg，两步产率34％)，为浅黄色油状物。ESI MS m/z 214，216(M+H)。

步骤3：2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑是通过图11所示的方案制备的。所述标题化合物按照与实施例74步骤2中所述相同的方法制备，不同的是用5-溴-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-吡啶和2-氯-5-硝基咪唑作为起始原料。得到近白色固体的标题化合物(323mg，两步产率26％)。

ESI MS m/z 325，327(M+H).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，4.84(d，J＝10.8Hz，1H)，4.24(d，J＝10.8Hz，1H)，1.90(s，3H).

步骤4：N-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺是根据图12所示的方案制备的。利用与前述相同的方法制备所述标题化合物，不同的是用2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。得到棕色固体的标题化合物(103mg，产率59％)。

ESI MS m/z 497(M+H).¹HNMR(400MHz，丙酮-d₆)δ8.82(s，1H)，8.06-8.14(m，1H)，7.91(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)，7.59-7.69(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.47(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.07(d，J＝11.2Hz，1H)，4.81-4.92(m，1H)，4.61(d，J＝11.2Hz，1H)，4.27(t，J＝9.2Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.52-3.69(m，2H)，1.92(s，3H)，1.16(s，3H).

实施例77

N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

步骤1：1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇是根据图13所示的方案制备的。在圆底烧瓶中，加入5-溴-2-哌嗪-1-基-嘧啶(1.07g，4.4mmol)、2-氯-1-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-1H-咪唑(0.87g，4.0mmol)和24mL EtOH。将所得混合物在50℃搅拌24小时。冷却至室温后，将固体过滤，用EtOAc清洗，得到所述标题化合物。将母液研磨以得到更多的产物。不经进一步纯化，得到近白色固体的标题化合物(1.38g，产率75％)。

ESI MS m/z 462(M+H).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，2H)，8.06(s，1H)，4.01(s，2H)，3.79(b，4H)，3.35(s，1H)，2.57-2.80(m，4H)，2.53(d，J＝14.0Hz，1H)，2.37(d，J＝14.0Hz，1H)，1.16(s，3H).

步骤2：2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑是根据图14所示的方案制备的。将来自步骤1的产物(1.38g，3.02mmol)溶于20mL含有Cs₂CO₃(1.96g，6.04mmol)的DMF中。将所得混合物在50℃搅拌28小时，然后在EtOAc/水(200mL，1/1，v/v)中分配。有机层用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥，通过柱色谱纯化(MeOH/二氯甲烷，v/v，1/10)得到灰白色固体的标题化合物(1.05g，回收产率93％)。

ESI MS m/z 424，426(M+H).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.25(s，2H)，7.55(s，1H)，4.35(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(d，J＝9.6Hz，1H)，3.54-3.73(m，4H)，2.88(d，J＝14.8Hz，1H)，2.53-2.77(m，4H)，2.60(d，J＝14.8Hz，1H)，1.63(s，3H).

步骤3：N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺是根据图15所示的方案制备的。利用与前述相同的方法制备所述标题化合物，不同的是用2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑作为起始原料。得到棕色固体的标题化合物(680mg，产率66％)。

ESI MS m/z 596(M+H).¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.40(s，2H)，7.83-7.92(m，1H)，7.59(s，1H)，7.40-7.52(m，1H)，7.25-7.36(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，4.68-4.80(m，1H)，4.31(d，J＝10.0Hz，1H)，3.42-3.80(m，8H)，2.78-2.95(m，2H)，2.45-2.76(m，5H)，1.93(s，3H)，1.58(s，3H).

实施例78

3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与前述相同的方法制备(参见实施例77)，不同的是用5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮作为Suzuki偶联反应物，并且需要TBAF脱保护(参见实施例2-1)。得到黄色固体的标题化合物(103mg，产率52％)。

ESI MS m/z 555(M+H).¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.53(s，2H)，8.13(s，1H)，7.50-7.66(m，2H)，7.30-7.50(m，2H)，5.24(t，J＝5.2Hz，1H)，4.66-4.77(m，1H)，4.26(d，J＝10.8Hz，1H)，4.00-4.16(m，2H)，3.84(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，3.48-3.74(m，5H)，2.77(s，2H)，2.59(s，4H)，1.55(s，3H).

实施例79

3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物按照与前述相同的方法制备(参见实施例2-1，步骤3)，不同的是用5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮和2-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑作为起始原料，并且需要TBAF脱保护。得到浅黄色固体的标题化合物(60mg)。

ESI MS m/z456(M+H).¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.79(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05-8.12(m，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.2，2.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.24(t，J＝5.6Hz，1H)，4.85(d，J＝10.8Hz，1H)，4.69-4.77(m，1H)，4.49(d，J＝10.8Hz，1H)，4.12(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，3.64-3.72(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，1.97(s，3H).

实施例80

N-(3-{2-氟-4′-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-联苯-4-基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

所述标题化合物按照与前述相同的方法制备(参见实施例77)，不同的是在步骤1中用1-(4-溴苯基)-哌嗪作为起始原料。得到浅黄色固体的标题化合物(130mg，最后步骤的产率为60％)。

ESI MS m/z 594(M+H).¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.25(t，J＝4.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.29-7.39(m，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68-4.77(m，1H)，4.25(d，J＝10.8Hz，1H)，4.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.06(d，J＝10.8Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.36-3.43(m，2H)，2.94-3.12(m，4H)，2.61-2.70(m，4H)，1.81(s，3H)，1.55(s，3H).

实施例81

N-[3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

所述标题化合物按照与前述相同的方法制备(参见实施例77)，不同的是在步骤1中用1-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪作为起始原料。得到棕色固体的标题化合物(196mg，最后步骤的产率为75％)。

ESI MS m/z 595(M+H).¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.58(m，3H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.77(m，1H)，4.26(d，J＝10.8Hz，1H)，4.04-4.17(m，3H)，3.74(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，3.36-3.45(m，3H)，3.14(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，2.61(s，2H)，2.48(m，4H)，1.81(s，3H)，1.55(s，3H).

实施例82

磷酸单-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)酯：

步骤1：磷酸二叔丁酯3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯是根据图16所示的方案制备的。在圆底烧瓶中加入3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮(53mg，0.1mmol)、二异丙基-亚磷酰胺(phosphoramidousacid)二叔丁酯(0.078mL，0.3mmol)、四唑(0.68mL，约0.31mmol，约0.45M在MeCN中)、15mL无水THF和2mL无水二氯甲烷。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后冷却到-78℃。加入mCPBA(34mg，0.15mmol)，所得溶液在-78℃下搅拌2小时。然后将其温热至室温，用100mL EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(2×100mL)和盐水清洗，用Na₂SO₄干燥。通过制备性TLC(CH₂Cl₂/MeOH，v/v，10∶1)得到白色固体的标题化合物(46mg，产率70％)。

ESI MS m/z 664(M+H).¹HNMR(CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.79-7.84(m，1H)，7.58(dd，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，5.77-5.82(m，1H)，4.84-4.92(m，1H)，4.84(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，4.55(dd，J＝12.4，1.6Hz，1H)，4.41(d，J＝2.8Hz，2H)，4.04-4.27(m，4H)，1.49(s，9H)，1.45(s，9H).

步骤2：磷酸单-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)酯是根据图17所示的方案制备的。将磷酸二叔丁酯3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯(13mg)溶于1mL TFA/CH₂Cl₂(v/v，1/2)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后除去所有溶剂。残余物用3mL CH₂Cl₂、3mL EtOAc和3mL MeOH依次清洗。将残余物真空干燥，得到白色固体的标题化合物(8mg)。ESI MS m/z 552(M+H)。

实施例83

3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物是根据图18所示方案合成的。步骤1：2-{4-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酸乙酯：

向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-

唑烷-2-酮(3.553g，7.879mmol)、2-溴-丙烯酸乙酯(1g，6.06mmol)、Pd(PPh₃)₄(1g，0.909mmol)和K₂CO₃(6.4g，12.12mmol)的混合物中加入无水DMF/H₂O(10∶1，总共66mL)。在氮气气氛下通过在-78℃下真空蒸发并在氮气下温热至室温(重复三次)将混合物脱气。将脱气的混合物在60℃搅拌2小时，冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)和浓缩。通过柱色谱得到810mg(56％)黄色油状产物。ESI MS m/z 410(M+H⁺)。

步骤2：3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-2-{4-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙酸乙酯：

将2-溴-4-硝基-1H-咪唑(1.9g，9.9mmol)和Et₃N(483μl，3.465mmol)在1，4-二

烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌1小时(溶液由浑浊溶液变为澄清溶液)，然后加入2-{4-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酸乙酯(810mg，1.98mmol)在1，4-二

烷(10mL)中的溶液。混合物在80℃搅拌过夜(19h)，冷却至室温并浓缩。将浓缩物直接施加至柱(25％EtOAc/己烷→2％MeOH/CH₂Cl₂)，得到996mg(84％)黄色油状产物。ESI MS m/z 602(M+H⁺)。

步骤3.3-{4-[2-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-1-羟基甲基-乙基]-3-氟-苯基}-5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-

唑烷-2-酮：

室温下，向3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-2-{4-[5-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙酸乙酯(100mg，0.166mmol)在THF/H₂O/MeOH(3∶0.1，总共3.1mL，0.05M)的溶液中加入在H₂O(1mL)中的NaBH₄(19mg，0.498mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，用EtOAc稀释，在0℃用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。分离有机层，水层用EtOAc萃取，用盐水和水清洗。合并有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱(50％EtOAc/己烷)得到41mg无色油状产物。ESI MSm/z 574(M+H⁺)。

步骤4：5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-

唑烷-2-酮：

向3-{4-[2-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-1-羟基甲基-乙基]-3-氟-苯基}-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-

唑烷-2-酮(210mg，0.366mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(358mg，1.099mmol)并在50℃搅拌7小时。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱(60％EtOAc/己烷)得到130mg浅黄色固体。ESI MS m/z 493(M+H⁺)。

步骤5：3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-5-羟甲基-

唑烷-2-酮：

在0℃向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-

唑烷-2-酮(130mg，0.264mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入TBAF(270μl，0.269mmol)并在相同温度搅拌20分钟。反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱(5％MeOH/CH₂Cl₂→MeOH)得到35mg淡黄色固体产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d)δ8.11(s，1H)，7.35(m，2H)，5.22(t，J＝5.6Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.02(m，2H)，4.31(m，2H)，4.06(t，J＝9.0Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.65(m，1H)，3.53((m，1H).ESI MS m/z 379(M+H⁺).

实施例84

N-{3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物是根据图19所示方案合成的。步骤1：2-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酸乙酯：

向N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(1.0g，2.646mmol)、2-溴-丙烯酸乙酯(260μl，2.405mmol)、Pd(PPh₃)₄(556mg，0.481mmol)和K₂CO₃(2.53g，4.81mmol)的混合物中加入无水DMF/H₂O(10∶1，总共26.4mL)。在氮气气氛下通过在-78℃下真空蒸发并在氮气下温热至室温(重复三次)将混合物脱气。将脱气的混合物在80℃搅拌4.5小时，冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱得到2.3mg(96％)黄色油状产物。ESI MS m/z 337(M+H⁺)。

步骤2.2-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸乙酯：

将2-溴-4-硝基-1H-咪唑(2.54g，13.2mmol)和Et₃N(645μl，4.62mmol)在1，4-二烷(15mL)中的溶液在室温下搅拌1小时(溶液由浑浊溶液变为澄清溶液)，然后加入2-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-丙烯酸乙酯(2.6mmol)在1，4-二

烷(11mL)中的溶液。将混合物在80℃搅拌3天(71h)，冷却至室温并浓缩。浓缩物直接用于下一步骤。ESI MS m/z 530(M+H⁺)，溴模式。

步骤3.N-(3-{4-[2-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-1-羟基甲基-乙基]-3-氟-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺：

在0至-5℃下向2-{4-[5-(乙酰基氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-丙酸乙酯(42mg，0.08mmol)在EtOH(总共2mL，0.04M)中的溶液中加入NaBH₄(15mg，0.398mmol)。将反应混合物在0至-5℃搅拌2.5小时，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，用EtOAc和H₂O稀释并浓缩。粗产物直接用于下一步骤。产物用LCMS鉴定。ESI MS m/z 501(M+H⁺)。

步骤4.N-{3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

室温下向粗品N-(3-{4-[2-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-1-羟基甲基-乙基]-3-氟-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺(9mg，0.018mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(18mg，0.054mmol)并在50℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩。通过制备性TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)得到690μg浅黄色固体。ESI MS m/z 420(M+H⁺)。

实施例85

2-烯丙基-2-(4-溴苯基)-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑：

所述标题化合物是根据图20中所示的方案合成的。步骤1.1-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-乙酮：

将2，4′-二溴苯乙酮(5g，18mmol)、2-氯-4-硝基-1H-咪唑(4g，27mmol，1.5当量)和K₂CO₃(3.73g，27mmol，1.5当量)在CH₃CN(180mL)中的溶液在60℃搅拌2h。将反应混合物冷却到室温，过滤出固体沉淀物。所述沉淀物用水清洗，分离有机溶剂和水的过滤混合物。将有机层浓缩，用丙酮重结晶得到5.5g(15.99mmol，89％)棕色固体。ESI MS m/z 346(M+H⁺)，溴双峰模式。

步骤2.2-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-戊-4-烯-2-醇：

向In(669mg，5.814mmol，2.0当量)在无水DMF(15mL)中的溶液中加入烯丙基溴(0.984mL，11.628mmol，4.0当量)，在50℃搅拌1h得到绿色溶液。在氮气气氛下向该混合物中加入1-(4-溴苯基)-2-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-乙酮在无水DMF(14mL)中的溶液，在50℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩，得到定量产率的粗产物。ESI MS m/z 388(M+H⁺)，溴双峰模式。

步骤3：2-烯丙基-2-(4-溴-苯基)-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑：

向粗品2-(4-溴-苯基)-1-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-戊-4-烯-2-醇在DMF(48mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(2.84g，8.7mmol)，在50℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩。浓缩物用EuOAc重结晶得到270mg白色固体。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d)δ8.11(s，1H)，7.64(m，2H)，7.38(m，2H)，5.80(m，2H)，5.12(m，2H)，4.62(d，J＝11.2Hz，1H)，4.01(d，J＝11.2Hz，1H)，2.96(m，2H)；ESIMS m/z 352(M+H⁺).

实施例86

N-{3-[4′-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-2-氟-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺：

所述标题化合物是根据图21所示的反应方案合成的。在氮气下向2-烯丙基-2-(4-溴-苯基)-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑(80mg，0.229mmol)、N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺(104mg，0.274mmol)、Pd(PPh₃)₄(53mg，0.046mmol)和K₂CO₃(240mg，0.458mmol)的混合物中加入无水DMF/H₂O(4mL/0.4mL，总共4.4mL)。将反应混合物在80℃搅拌2小时，冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱得到63mg黄色固体。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d)δ8.26(t，J＝5.8Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.41(m，2H)，5.61(m，1H)，5.16(m，2H)，4.74(m，1H)，4.65(d，J＝11.2Hz，1H)，4.48(d，J＝11.2Hz，1H)，4.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.41(d，J＝1.3Hz，2H)，3.02(m，2H)；ESI MS m/z 522(M+H⁺)

实施例87

3-[4-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基)-苯基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

所述标题化合物是根据图22所示的方案合成的。步骤1.丁酸3-{4-[1-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基甲基)-1-羟基-丁-3-烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲酯：

丁酸3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲酯基于文献方法制备(参考Tetrahedron 1989，1323)。将丁酸3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯(1.2g，3.125mmol)、2-氯-4-硝基-1H-咪唑(694mg，4.688mmol，1.5当量)和K₂CO₃(650mg，4.688mmol，1.5当量)在CH₃CN(30mL)中的溶液在60℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。将有机层分离、干燥(MgSO₄)并浓缩。粗产物直接用于下一步骤以制备所述标题化合物。向In(719mg，6.25mmol，2.0当量)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入烯丙基溴(1.06mL，12.5mmol，4.0当量)，在50℃搅拌1小时得到绿色溶液。向该混合物中加入粗丁酸3-{4-[2-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基)-乙酰基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基酯在DMF(10mL)中的溶液，在50℃搅拌3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。将有机层分离、干燥(MgSO₄)并浓缩。通过柱色谱(50％EtOAc/己烷→EtOAc)得到693mg(两步45％)黄色油状物。ESI MS m/z 493(M+H⁺)。

步骤2.丁酸3-[4-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯：

向丁酸3-{4-[1-(2-氯-4-硝基-咪唑-1-基甲基)-1-羟基-丁-3-烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯(693mg，1.409mmol)在DMF(24mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(1.38g，4.226mmol)，在50℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc稀释，用盐水和水清洗。分离有机层、干燥(MgSO₄)并浓缩。ESI MS m/z 457(M+H⁺)。

步骤3：3-[4-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-苯基]-5-羟基甲基-唑烷-2-酮：

向丁酸3-[4-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基酯(32mg，0.07mmol)在MeOH/CH₂Cl₂(3∶1，总共2.7mL)中的溶液中加入K₂CO₃(15mg，0.105mmol)，在室温下搅拌1.5小时，用10％AcOH水溶液淬灭，用水和EtOAc稀释，浓缩，用EtOAc萃取。浓缩物施加至制备性TLC上以得到2.2mg产物。

实施例88

3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1：将1-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷。将5-溴-2-氯-嘧啶(1.0g，5.1mmol)、[1，4]二氮杂环庚烷(1.0g，10.2mmol)在CH₃CN(5.0mL)中的溶液在50℃下搅拌3小时。过滤固体并用盐水清洗溶液，真空浓缩得到棕色固体的标题产物(1.1g，85％)。

ESIMS m/z 258(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.22(s，2H)，3.77(m，4H)，2.97(q，J＝10Hz，2H)，2.81(q，J＝15Hz，2H)，2.02(s，1H)1.83(qt，J＝15Hz，2H).

步骤2：1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。将1-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷(0.5g，1.9mol)和2-溴-1-(2-甲基-环氧乙烷基甲基)-4-硝基-1H-咪唑甲烷(0.5g，1.9mmol)在EtOH(5mL)中的溶液在50℃搅拌12小时。除去溶剂并用柱色谱纯化，得到棕色固体的标题化合物(604mg，产率61％)。

ESI MS m/z 394，519(M+H)，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，2H)，8.05(s，1H)3.92(q，J＝36Hz，2H)，3.79(m，4H)，2.96(q，J＝12Hz，2H)，2.81(q，J＝15Hz，2H)，2.63(d，J＝35Hz，2H)，2.45(d，J＝35Hz，2H)1.85(qt，J＝15Hz，2H)，1.63(bs，1H)，1.07(s，1H).

步骤3：2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。将在DMF(4ml)中的1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇(600mg，1.15mmol)在0℃用NaH(33mg，1.4mmol)处理并加热到60℃2h。将反应混合物冷却，用饱和NH₄Cl(水溶液)稀释，用EtOAc萃取。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，通过柱色谱纯化得到标题化合物(384mg，75％)。

ESI MS m/z439(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(s，2H)，7.4(s，1H)4.15(d，J＝23Hz，1H)，3.81(m，5H)，3.06(d，J＝38Hz，1H)，2.95(m，2H)，2.85(m，1H)，2.75(m，1H)，2.62(d，J＝29Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.54(s，3H).

步骤4：5-（叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-唑烷-2-酮。将2-硝基-6(S)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苄氧基]-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪(160mg，0.40mmol)、N-[3-(3，5-二氟-4-碘-苯基)-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基]-乙酰胺(158mg，0.40mmol)(根据Das等人WO 2006/038100A1所述方法制备)、Pd(Ph₃P)₄(58mg，0.05mmol)和K₂CO₃(121mg，0.88mmol)在DMF/H₂O(10/1.5.5mL)中的悬浮物进行脱气。将混合物加热到80℃2.5h，用EtOAc稀释，用盐水清洗，真空浓缩，得到粗产物(172mg，79％)。ESI MS m/z 683(M+H⁺)。

步骤5：3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮。向5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-

唑烷-2-酮(580mg，0.84mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中加入TBAF(3.3mL，3.3mmol，1.0M在THF中)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水清洗，用Na₂SO₄干燥，通过快速色谱纯化，得到黄色固体的标题产物(100mg，21％)。

ESI MS m/z 569(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，7.60(dd，J＝30，3.0Hz，1H)，7.36(t，J＝20Hz，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25(s，2H)，4.70(m，1H)，4.10(d，J＝25.0Hz，1H)，3.95-4.06(m，2H)，3.82-3.88(m，2H)，3.76(d，J＝23.0Hz，1H)，3.64(dd，J＝33，10.0Hz，1H)，3.41-3.58(m，2H)，3.31(bs，3H)，3.02(d，J＝38.0，1H)，2.94(q，J＝16.0Hz，1H)，2.82-2.84(m，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.60(d，J＝38.0，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.50-1.58(m，1H)，1.48(s，3H).

实施例89

3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-5-羟基甲基-唑烷-2-酮：

步骤1：1-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷。将5-溴-2-氟-吡啶(2.0g，11.4mmol)、[1，4]二氮杂环庚烷(2.2g，22.8mmol)在CH₃CN(5.0mL中的溶液在50℃搅拌3小时。过滤固体，母液用盐水清洗，真空浓缩得到棕色固体的标题产物(1.47g，51％)。

ESI MS m/z256(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.12(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝22.0，6Hz，1H)，6.38(d，J＝22.0Hz，1H)，3.66(m，4H)，2.81(t，J＝15.0Hz，2H)，1.86(m，2H).

步骤2：1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。所述标题化合物根据与实施例1步骤2的制备相同的方法进行制备，用1-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷。

ESI MSm/z 518(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.13(d，J＝7.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.48(dd，J＝25.0，5.0Hz，1H)，6.41(d，J＝22.0Hz，1H)，3.89(q，J＝35.0Hz，2H)，3.68-3.74(m，2H)，3.60(t，J＝16.0Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.78(m，2H)，2.61(d，J＝35.0Hz，2H)，2.45(d，J＝35.0Hz，2H)，2.20(s，1H)，1.89(m，2H)，1.03(s，3H).

步骤3：2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所述标题化合物根据与实施例88步骤3的制备相同的方法进行制备，用1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇代替1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。

ESI MS m/z 518(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.08(d，J＝7.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.41(dd，J＝16.0，6.0Hz，1H)，6.41(d，J＝23.0Hz，1H)，4.05(d，J＝25.0Hz，1H)，3.3.74-3.79(m，2H)，3.52-3.57(m，1H)，3.33-3.39(m，2H)，3.02(d，J＝39.0Hz，1H)，2.90-2.95(m，4H)，2.81-2.87(m，2H)，2.72-2.75(m，1H)，2.59(d，J＝38.0Hz，1H)，1.57(m，1H)，1.50(s，3H).

步骤4：5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-

唑烷-2-酮。所述标题化合物根据与实施例88步骤4的制备相同的方法进行制备，用3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮代替2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]。ESI MS m/z 682(M+H⁺)。

步骤5：3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮。所述标题化合物根据与实施例88步骤4中5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-

唑烷-2-酮的制备相同的方法进行制备。

ESI MS m/z 569(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.21(s，1H)，7.60(dd，J＝30，3.0Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.41(d，J＝18.0Hz，1H)，7.33(d，J＝16.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，4.70(m，1H)，6.35(d，J＝21.0Hz，1H)，5.23(d，J＝2.0Hz，2H)，4.7(bs，2H)，3.84-3.97(m，6H)，3.58-3.97(m，6H)，3.33(m，2H)，2.97-3.01(m，2H)，2.81-2.91(m，2H)，2.69(t，J＝27.0，1H)，2.53(d，J＝38.0，1H)，1.60(m，2H)，1.43-1.48(m，4H)，1.18(m，4H)，0.76-0.82(m，1H).

实施例90

N-[3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

所述标题化合物是根据与实施例88步骤5的制备相同的方法进行制备的，用5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-

唑烷-2-酮代替N-{3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}乙酰胺。

ESI MS m/z 609(M+H⁺)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.56(m，2H)，7.47(m，2H)，7.22(m，2H)，6.42(d，J＝23.0Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.08(t，J＝25.0Hz，1H)，4.02(d，J＝24.0Hz，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.81(m，1H)，3.62-3.74(m，2H)，3.36-3.45(m，2H)，3.06(d，J＝38.0Hz，1H)，2.87-2.98(m，2H)，2.73-2.79(m，1H)，2.60(d，J＝38.0，1H)，2.03(s，3H)，1.67(s，3H)，1.50(s，3H)，0.82-0.89(m，2H).

实施例91

3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮：

步骤1：3-(4-{4-[3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)2-羟基-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-5-羟基甲基-唑烷-2-酮。所述标题化合物根据与实施例88步骤2的制备相同的方法进行制备，用3-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮代替1-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷。

ESI MS m/z 558(M+H⁺).¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.24(s，1H)，7.45(dd，J＝37.0，6Hz，1H)，7.12(dd，J＝22.0，6Hz，1H)，6.98(t，J＝24.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.24(d，J＝36.0Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.86(m，2H)，3.69(dd，J＝31.0，9.0Hz，2H)，3.39(bs，2H)，3.34(s，2H)，3.01(bs，2H)，2.83(m，2H)，2.69(m，2H)，1.13(s，3H).

步骤2：3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮。所述标题化合物根据与实施例1步骤3的制备相同的方法进行制备，用3-(4-{4-[3-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙基]-哌嗪-1-基}-3-氟-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮代替1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。

ESI MS m/z477(M+H⁺)；¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.90(s，1H)，7.36(m，1H)，7.00(m，1H)，6.85(m，1H)，4.64(m，1H)，3.77-3.94(m，3H)，3.63(m，2H)，2.87-3.01(m，3H)，2.78-2.86(m，4H)，2.83(m，2H)，2.69(m，2H)，1.6(s，1H)，1.18(s，3H).

实施例92

N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺：

步骤1：1-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪。将2，5-二溴-噻唑(1.0g，4.1mmol)、哌嗪(0.71g，8.2mmol)在BuOH(5.0mL)中的溶液在117℃搅拌3小时。除去溶剂并用在DCM中的30％IPA萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到棕色固体的标题产物(1.1g，85％)。ESI MS m/z 247(M+H⁺)。

步骤2：1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。所述标题化合物根据与实施例88步骤2的制备相同的方法进行制备，其中用1-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷代替1-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪。ESI MS m/z 510(M+H⁺)。

步骤3：2-[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。所述标题化合物根据与实施例88步骤3的制备相同的方法进行制备，用1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-2-醇代替1-(2-溴-4-硝基-咪唑-1-基)-3-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基-丙-2-醇。

ESI MS m/z 430(M+H⁺).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.74(s，1H)，6.97(s，1H)，4.31(d，J＝25Hz，2H)，4.02(d，J＝25Hz，2H)，3.30(m，2H)，3.24(m，2H)，2.78(m，2H)，2.67(m，2H)，1.60(s，3H).

步骤4.N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺。所述标题化合物根据与实施例88步骤5的制备相同的方法进行制备，用2-[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑代替2-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑。

ESI MS m/z (M+H⁺).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.66(s，1H)，7.46(dd，J＝33.0，5.0Hz，1H)，7.36(t，J＝21.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝21.0，5.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.06(t，J＝26Hz，1H)，3.99(d，J＝26Hz，1H)，3.93(bs，2H)，3.76(m，1H)，3.54(m，2H)，3.34(t，J＝11.0Hz，2H)，3.30(bs，2H)，2.90(d，J＝38.0Hz，1H)，2.78(m，2H)，2.68(m，4H)，1.95(s，3H)，1.60(s，3H).

实施例93

生物活性

表1：所选实施例的抗菌活性

如下测试本发明化合物的代表性实施例及其参考标准物(利奈唑胺和PA-824)的抗微生物活性：按NCCLS规程(美国临床实验室标准化委员会)，通过微量肉汤(microbroth)稀释法测定针对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213及其表现出利奈唑胺抗性的同基因株的最小抑菌浓度(MIC)。通过Gruppo(Gruppo V.2006)报道的方法测定针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37Rv及其表现出PA-824抗性的同基因株的最低抑菌浓度(MIC)。在Wayne条件下通过Lenaerts(Lenaerts 2005)报道的方法测定化合物针对结核分枝杆菌H37Rv的厌氧活性。结果报告为在10μg/mL浓度时的存活％。本发明示例性化合物和参比化合物的抗微生物活性示于表1中。

本发明化合物显示出针对革兰氏阳性物种(例如金黄色葡萄球菌ATCC 29213)的极好活性。例如，具有不同连接基团“L”的一系列不同实施例(如实施例8和实施例31)比利奈唑胺更强效，尤其针对对利奈唑胺有抗性的菌株，其中利奈唑胺显示MIC为64μg/mL，两种杂合物分别显示MIC为8和4μg/mL。所有实施例均显示出针对结核分枝杆菌H37Rv的极好活性。然而，与PA-824不同，所述杂合物的活性不受对PA-824有抗性的菌株的影响。实施例8和实施例31表明，针对对结核分枝杆菌H37Rv有抗性的PA-824菌株的MIC分别为0.5和1μg/mL，而PA-824则失去其活性。本发明化合物表现出针对抗性菌株之活性的独特特性并不能由

唑烷酮类型或双环硝基咪唑类来预计。还应提到的是，就抗需氧生长的结核分枝杆菌H37Rv的体外MIC而言，实施例50的效力是利奈唑胺的二分之一，是PA-824的八分之一，但是，就抗厌氧生长的结核分枝杆菌H37Rv而言，实施例50(在处理终点时1.8％细菌存活)比利奈唑胺(28.2％存活)或PA-824(3.6％存活)更有效。这同样不能由

唑烷酮或双环硝基咪唑类型的化合物来预计。

本发明化合物对需氧和厌氧细菌都有活性，因此可用作广谱抗菌剂。与两种母体化合物相比，本发明化合物在对抗人和兽的多种需氧和厌氧革兰氏阳性、革兰氏阴性病原体(包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)；分枝杆菌，例如结核分枝杆菌；螺杆菌，例如幽门螺杆菌(H.pylori)；梭菌(Clostridium)，例如艰难梭菌(C.difficile)时出乎意料地有效。本发明的双环硝基咪唑取代的

唑烷酮类可用作有效对抗结核病(包括抗药性变体或MDRTB)、与腹泻相关的艰难梭菌或伪膜性结肠炎(PMC)的药剂。还设想将本发明化合物用作细胞毒性抗癌剂、抗真菌剂和抗原虫剂(例如，对抗溶组织内阿米巴(entamoeba histolyica)和Neglaria sps)。

对本领域技术人员显而易见的是，可在不背离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改和改动。根据本文公开的说明书和实施方案，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员也是显而易见的。说明书和实施例仅旨在认为是示例性的，本发明的实际范围和精神以权利要求书所述为准。

引用的文献

下列美国专利文献和出版物在此通过引用并入本文。

美国专利文献

美国专利No.4,801,600

美国专利No.4,921,869

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美国专利No.5,736,545

美国专利No.5,880,118

美国专利No.5,981,528

美国专利No.6,087,358

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美国专利公开No.US2007/0155714

其它专利文件

EPA 0316594

EPA 0352781

WO 2004/078753

WO 2005/042542A1

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出版物

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Claims (15)

1.具有硝基咪唑环的结构式(I)的化合物或其可药用盐：

其中

R₁是氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；

n是0、1或2；

X₁和X₂独立地为H、CF₃、Cl、OCF₃或F；

G为-OH、取代或未取代的三唑、杂芳基或-NHCOR₂；

R₂为(C₁-C₆)烷基、环烷基、芳基或杂芳基；以及

L是键或者选自以下基团中一个或其两个至五个之组合的连接基团：

1)(C₁-C₆)亚烷基，

2)(C₃-C₈)环亚烷基，

3)亚芳基，

4)杂亚芳基，

5)含有1-3个杂原子的杂环亚烷基，

6)-C(＝O)-，

7)-O-，

8)-S(O)_n-，其中n为数字0、1或2，

9)-N(R₃)-

10)-C(R₄)＝C(R₅)-，

其中所述连接基团的碳原子或氮原子未被取代或者被1-3个取代基所取代；

R₃为氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；以及

R₄和R₅为氢、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；或者R₄和R₅可连在一起形成键。

2.权利要求1的化合物，其中L是键或者选自以下结构的一个或其两个到三个之组合的基团：

其中R₁₀、R₁₁、R₁₂为H、羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、芳基或者杂芳基，其是未取代的或取代的；R₁₃为H、羟基、氨基、烷基、烷基氨基、烷氧基、芳基或者杂芳基，其是未取代或取代的，或者R₁₃与所述硝基咪唑环一起能形成螺环结构；m和n独立地为0、1或2；Z为O、S或CR₁₄R₁₅，其中R₁₄和R₁₅独立地为H、烷基、芳基或杂芳基；并且G是-OH、取代或未取代的三唑、杂芳基、-O-杂芳基或-NHCOR₂。

3.权利要求2的化合物，其中所述螺环结构是

4.结构式(II)的化合物或其可药用盐：

其中A₁至A₆各自独立地选自键、杂原子、未取代的碳和取代的碳；

L₁和L₂独立地选自键、G为-OH、取

代或未取代的三唑、或-NHCOCH₃。

5.权利要求4的化合物，其中L₂为键。

6.一种药物组合物，其包含药用有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。

7.一种药物组合物，其包含药用有效量的权利要求2的化合物和可药用载体。

8.一种药物组合物，其包含药用有效量的权利要求4的化合物和可药用载体。

9.一种药物组合物，其包含药用有效量的权利要求6的化合物和可药用载体。

10.用于治疗需要这种治疗的对象中细菌感染的方法，包括向所述对象施用权利要求7的药物组合物。

11.用于治疗需要这种治疗的对象中细菌感染的方法，包括向所述对象施用权利要求8的药物组合物。

12.用于治疗需要这种治疗的对象中细菌感染的方法，包括向所述对象施用权利要求9的药物组合物。

13.用于治疗需要这种治疗的对象中细菌感染的方法，包括向所述对象施用权利要求10的药物组合物。

14.选自下列的化合物以及其可药用盐：

(a)(S，S)-N-{3-[3-氟-4-(4-{2-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-乙酰基}-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(b)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(c)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(d)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(e)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苯氧基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(f)(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{1-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-苄基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(g)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(h)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(i)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-4-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(j)N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(k)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(l)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(m)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(n)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-吗啉-4-基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(o)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-甲氧基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(p)(S，S)-N-(3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(q)(S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-烟酸甲基酯；

(r)(S，S)-5-{4-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-

唑烷-3-基]-2-氟-苯基}-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-烟酸；

(s)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(t)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-4-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(u)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[5-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(v)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(w)N-(3-{3-氟-4-[5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(x)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[4-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(y)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(z)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(aa)(S，S)-N-{3-[2，6-二氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(bb)N-{3-[4-(6-硝基-咪唑并[2，1-b]-2(3H)-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯基]-2-氧代-唑烷-5(S)-基甲基}-乙酰胺；

(cc)(S，R)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-羟甲基-唑烷-2-酮；

(dd)(S，R)-3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(ee)(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(ff)(S，S)-N-{3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(gg)(S，S)-N-[3-(3-氟-4-{4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(hh)N-(3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(ii)(S，R)-3-[2-氟-4′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮；

(jj)(S，R)-3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-[1，2，3]三唑-1-基甲基-

唑烷-2-酮；

(kk)N-{3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(ll)N-{3-[2-氟-3′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(mm)N-{3-[2′-氯-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(nn)N-{3-[3′-氯-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(oo)N-{3-[3′-氰基-2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(pp)N-(3-{2-氟-4′-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-氨基]-联苯-4-基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(qq)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-丙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(rr)(E)-N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6(S)-基氧基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺；

(ss)N-(3-{3-氟-4-[1-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6(S)-基氧基甲基)-乙烯基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5(S)-基甲基)-乙酰胺；

(tt)N-(3-{3-氟-4-[2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(uu)N-(3-{3-氟-4-[1-羟基-1-羟基甲基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-乙基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(vv)(S，S)-N-(3-{3-氟-4-[3-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(ww)(S，S)-N-{3-[2，2′-二氟-5′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(xx)(S，S)-N-{3-[2-氟-3′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(yy)N-{3-[3-氟-4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲氧基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；以及

(zz)N-(((5S)-3-(3-氟-4-(2-((2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)甲氧基)嘧啶-5-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。

15.选自下列的化合物以及其可药用盐：

(a)N-(((S)-3-(3-氟-4-(5-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；

(b)N-(((S)-3-(3-氟-4-(2-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-4-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；

(c)N-(((S)-3-(3-氟-4-(4-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；

(d)N-(((S)-3-(3-氟-4-(6-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；

(e)N-(((S)-3-(3-氟-4-(6-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)哒嗪-3-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；

(f)N-(((S)-3-(3-氟-4-(5-(((S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]-

嗪-6-基氧基)甲基)吡嗪-2-基)苯基)-2-氧代

唑烷-5-基)甲基)乙酰胺；

(g)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(2-{4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]

唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-5-嘧啶基)苯基]-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；

(h)(S，S)-N-(3-{2，3′-二氟-4′-{-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氧基甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；

(i)N-[((5S)-3-{3-氟-4-[5-({[(6S)-2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基]氧基}甲基)-2-噻吩基]苯基}-2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲基]乙酰胺；

(j)N-({(5S)-3-[3-氟-4-(6-{4-[(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]

唑-2-基)甲基]-1-哌嗪基}-3-吡啶基)苯基]-2-氧代-1，3-

唑烷-5-基}甲基)乙酰胺；

(k)3-{3-氟-4-[5-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-2-基]-苯基}-5-羟基甲基-唑烷-2-酮；

(l)3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-哒嗪-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-唑烷-2-酮；

(m)3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(n)N-(3-{3，5-二氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(o)3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(p)3-{3，5-二氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(q)5-羟基甲基-3-{4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯基}-

唑烷-2-酮；

(r)5-羟基甲基-3-[6′-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-

唑烷-2-酮；

(s)3-{4-[4-二甲基氨基-2-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-嘧啶-5-基]-3-氟-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(t)N-[3-(3-氟-4-{5-[(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(u)N-[3-(3-氟-4-{6-[(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]嗪-6-基氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(v)5-羟基甲基-3-{4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯基}-

唑烷-2-酮；

(w)3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-联苯-4-基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(x)N-{3-[2-氟-4′-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基)-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(y)N-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(z)N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(aa)3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(bb)3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(cc)N-(3-{2-氟-4′-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-联苯-4-基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)-乙酰胺；

(dd)N-[3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(ee)磷酸单-(3-{3-氟-4-[6-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-2-氧代-

唑烷-5-基甲基)酯；

(ff)3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(gg)N-{3-[3-氟-4-(2-硝基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]

嗪-6-基)-苯基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(hh)2-烯丙基-2-(4-溴-苯基)-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑；

(ii)N-{3-[4′-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]唑-2-基)-2-氟-联苯-4-基]-2-氧代-

唑烷-5-基甲基}-乙酰胺；

(jj)3-[4-(2-烯丙基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基)-苯基]-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(kk)3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-嘧啶-5-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(ll)3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；

(mm)N-[3-(3-氟-4-{6-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-吡啶-3-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺；

(nn)3-{3-氟-4-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-羟基甲基-

唑烷-2-酮；以及

(oo)N-[3-(3-氟-4-{2-[4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]

唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-噻唑-5-基}-苯基)-2-氧代-

唑烷-5-基甲基]-乙酰胺。

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