CN116724044A

CN116724044A - 三并杂环类化合物、其制备方法及其应用

Info

Publication number: CN116724044A
Application number: CN202280010799.5A
Authority: CN
Inventors: 谷晓辉; 张浩义
Original assignee: Shanghai Pailong Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanghai Pailong Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-02-03
Filing date: 2022-01-27
Publication date: 2023-09-08
Also published as: WO2022166749A1; US20240166664A1; EP4289845A1

Abstract

公开了一种三并杂环类化合物、其制备及其应用。具体提供了一种如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐。该三并杂环类化合物具有较好的抑制聚(ADP‑核糖)聚合酶活性，能显著抑制NCI‑H1373人肺腺癌细胞的生长，可用于治疗和/或预防异常增殖性疾病或其它与本系列化合物靶向结合的靶点相关的疾病的药物；例如癌症。

Description

三并杂环类化合物、其制备方法及其应用

本申请要求申请日为2021/2/3的中国专利申请2021101515791的优先权，要求申请日为2021/7/7的中国专利申请2021107681969的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种三并杂环类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术

多聚ADP核糖聚合酶(PARPs)是一个有17个家族成员的酶(S.Vyas，M.Chesarone-Cataldo，T.Todorova，Y.H.Huang，P.Chang，Asystematic analysis of the PARP protein family identifies new functions critical for cell physiology.Nat.Common 4，2240(2013))。这些酶能够催化将多聚或者单个ADP转移到它们的目标底物蛋白上，它们功能包括基因表达、蛋白质降解和多种细胞应激反应(M.S.Cohen，P.Chang，Insights into the biogenesis，function，and regulation of ADP-ribosylation.Nat Chem Biol 14，236-243(2018))。其中一些酶的生物功能，像PARP1和PARP2，已经了解的非常清楚了，但其它酶的生物功能目前了解的还不是很清楚。该家族现有17个成员，其中4个(PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B)能够合成PAR链。家族中的大多数其他酶只能构建单个ADP核糖(ADP-ribose)单元，因此被归类为mono(ADP-ribosyl)ases(MARs)，即单ADP核糖化酶。肿瘤细胞在压力下的生存能力是肿瘤发生的基本机制，是一种新兴的治疗方法。PARP家族的一个成员PARP1已经被证明是一个有效的癌症靶点。无论是由基因突变引起的还是与细胞毒性化疗有关的DNA损伤，从而引起的细胞应激反应。临床上有六种已批准的药物，其他几种药物处于晚期发展阶段(A.Ohmoto，S.Yachida，Current status of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors and future directions.Onco Targets Ther 10，5195-5208(2017)。

芳基烃受体(AHR)为参与调节多种细胞功能，包括促炎反应以及生物代谢的配位活化转录因子(S.Feng，Z.Cao，X.Wang，Role of aryl hydrocarbon receptor in cancer.Biochim Biophys Acta 1836，197-210(2013)；and B.Stockinger，P.Di Meglio，M.Gialitakis，J.H.Duarte，The aryl hydrocarbon receptor：multitasking in the immune system.Annu Rev Immunol 32，403-432(2014))。AHR可以通过大量的配体活化，包括代谢产生的内源性色氨酸，例如犬尿胺酸以及某些多环芳族烃(C.A.Opitz et al.，An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor.Nature 478，197-203(2011))。AHR的激活诱导靶基因表达，包括参与代谢的基因，如细胞色素P4501A1和P4501B1。活化还导致AHR靶基因TCDD诱导的聚(ADP-核糖)多聚酶(TIPARP)的增加。如PARP7，作为某些AHR转录靶点的负调节因子发挥作用(L.MacPherson et al.，Aryl hydrocarbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use similar，but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mot Sci 15，7939-7957(2014)。

PARP7是一个由AHR调控的基因，是PARP家族的重要成员。PARP7仅能够转移一个单ADP-核糖(MAR)，属于monoPARP。PARP7的PARP催化结构域中含有一个可赋予DNA结合的锌指基序，以及一个可介导蛋白质相互作用的WWE结构域(Ma，Q等《生物化学》(Biochem)289，499-506，2001)。其介导的单ADP核糖基化是一种涉及多种重要生物过程的可逆翻译后修饰，如免疫细胞功能、转录调节、蛋白质表达和DNA修复。。PARP7是调节AHR活动的负反馈回路的一部分，而AHR可调节免疫功能、炎症和茎分化，并在癌症中发挥作用。PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，在癌细胞生存中起着关键作用。更重要的是，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，且有研宄表明PARP7可使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外；抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长、恢复干扰素信号传导和抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。

PARP7也可由其他转录因子和信号途径调节，包括雄激素受体(E.C.Bolton et al.，Cell-and gene-specific regulation of primary target genes by the androgen receptor.Genes Dev 21，2005-2017(2007)，血小板衍生生长因子(J.Schmahl，C.S.Raymond，P.Soriano，PDGF signaling specificity is mediated through multiple immediate early genes.Nat Genet 39，52-60(2007))和缺氧诱导因子1(N.Hao et al.，Xenobiotics and loss of cell adhesion drive distinct transcriptional outcomes by aryl hydrocarbon receptor signaling.Mot Pharmacol 82，1082-1093(2012))。PARP7具有多种细胞功能。在AHR信号的背景下，PARP7作为负反馈机制来调节P4501A1和P4501B1的表达(L.MacPherson et al.，Aryl hydro-carbon receptor repressor and TIPARP(ARTD14)use simi-lar，but also distinct mechanisms to repress aryl hydrocarbon receptor signaling.Int J Mot Sci 15，7939-7957(2014)，and L.MacPherson et al.，2，3，7，8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin poly(ADP-ribose)polymerase(TIPARP，ARTD14)is a mono-ADP-ribosyltransferase and repressor of aryl hydro-carbonreceptortransactivation.NucleicAcids Res 41，1604-1621(2013))。PARP7也被描述为ADP-核糖基肝X受体，其导致其转录活性的调节(C.Bindesboll et al.，TCDD-inducible poly-ADP-ribose polymerase(TIPARP/PARP7)mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors.Biochem J 473，899-910(2016))。在病毒感染期间，PARP7可与Sindbis病毒(SINV)结合以促进病毒RNA降解((T.Kozaki et al.，Mitochondrial damage elicits a TCDD-inducible poly(ADP-ribose)polymerase-mediated antiviral response.Proc Natl Acad Sci USA 114，2681-2686(2017))。同样在病毒感染的情况下，AHR诱导的PARP7可与TBK1相互作用，TBK1是一种主要激酶，在病原体相关的分子模式途径启动期间被激活，导致I型干扰素反应和抗病毒免疫的激活(T.Yamada etal.，Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains Type I interferon-mediated antiviral innate defense Nat Immunol 17687-604(2016))。PARP7具有将TBK1 ADP核糖化的活性，使TBK1失活，从而达到抑制I型干扰素的反应。

基于这些病毒感染的结果，我们可以假设癌细胞可以使用异常表达和或激活的PARP7作为一种机制，通过抑制I型干扰素，从而通过T细胞介导的抗肿瘤免疫来逃避宿主免疫系统。事实上，在最近的一项研究中，PARP7被鉴定为一个可能的抑制T细胞活化的肿瘤因子(D.Pan et al.，A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359，770-775 (2018))。在小鼠恶性肿瘤细胞系中，PARP7基因敲除可增加共培养T细胞的增殖和活化，提示PARP7抑制可能是激活T细胞介导的肿瘤杀伤的一种可行策略。

Ribon Therapeutics开发的RBN-2397是第一个也是目前唯一一个已经在开展临床I期试验(NCT04053673)的PARP7抑制剂。其临床前实验数据表明，RBN-2397有强大的抗肿瘤增长作用，并且呈剂量依赖性增长；更重要的是，RBN-2397诱导了肿瘤特异性适应性免疫记忆(J.M.Gozgit，et al，PARP7 negatively regulates the type I interferon response in cancer cells and its inhibition triggers antitumor immunity.Cancer Cell 2021，39，1214-1226)。这表明PARP7抑制剂可能是极佳的肿瘤治疗药物。因此，探索开发具有不同分子骨架的PARP7抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种三并杂环类化合物、其制备方法及其应用。本发明的三并环类化合物，可作为PARP7(聚-ADP-核糖聚合酶7)抑制剂；可以治疗通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶7而改善的疾病；其可用于预防和/或治疗异常增殖性疾病或其它与本系列化合物靶向结合的靶点相关的疾病的药物中的应用；例如癌症。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，W为NH或O；

L为

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、SF ₅、C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C或N；

Q独立地为C(R ^3a)或N；

当Q为C(R ^3a)，C(R ^3a)中的碳为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物；

T独立地为C(R ^3b)或N；Y独立地为C(R ^3c)或N；Z独立地为C(R ^3d)或N；

R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为H、卤素、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a4取代的C _1- ₆烷基或C _1-6烷氧基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

当B独立地为C(R ^6a)、C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、O、S、N(R ^5d)、N或连接键；

当B独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O) ₂、N、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、连接键；

R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基，或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H、卤素、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基或-CN；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^a1、R ^a2、R ^a3、R ^a4独立地为氘、卤素或OH；

R ⁷和R ⁸独立地为H、C1-6烷基或被OR ^7a取代的C _1-6烷基；

R ^7a选自H、C _1-6烷基和C _1-6卤代烷基；

表示双键或单键；*表示当为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物。

本发明中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如本申请中任一方案所述(以下简称“在本发明的某一方案中”)。

在本发明的某一方案中，R ⁷和R ⁸独立地为C _1-6烷基或被OR ^7a取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基中，所述的C _1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基。

在本发明的某一方案中，R ^7a选自C _1-6烷基和C _1-6卤代烷基里的C _1-6烷基中，所述的C _1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在本发明的某一方案中，R ^7a选自C _1-6卤代烷基里的卤独立地为F、Cl、Br或I，例如F。

在本发明的某一方案中，R ⁷和R ⁸独立地为H或甲基；例如R ⁷和R ⁸中的一个为H，另一个为甲基。

在本发明的某一方案中，当R ⁸所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型；

例如R构型。

在本发明的某一方案中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐为如式I’所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，L为

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C或N；

Q独立地为C(R ^3a)或N；

R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为H、卤素、CN、NH ₂、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基或C _1-6烷氧基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^a1、R ^a2、R ^a3、R ^a4独立地为氘、卤素或OH；

在本发明的某一方案中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物为如式I所示的三并杂环类化合物，

其中，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C(当为双键时，即为 )或N；

R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为H、卤素、CN、NH ₂或C _1-6烷基；

A ¹独立地为C(R ^4a)(当为双键时)、C(R ^4bR ^4c)(当为单键时)或C(＝O)；

当B独立地为O、S、N或N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)或连接键；

R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基；

R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H、卤素、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；

R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^a1、R ^a2、R ^a3独立地为氘、卤素；

在本发明的某一方案中，R ¹、R ^1’中的一个为H，另一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；

例如R ¹、R ^1’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

或，R ¹和R ^1’一起形成O＝；

优选地，R ¹、R ^1’为H。

在本发明的某一方案中，R ³、R ^3’中的一个为H，另一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；

例如R ³、R ^3’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

或，R ³和R ^3’一起形成O＝；

优选地，R ³、R ^3’为H。

在本发明的某一方案中，R ⁵、R ^5’中的一个为H，另一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；

例如R ⁵、R ^5’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

或，R ⁵和R ^5’一起形成O＝；

优选地，R ⁵、R ^5’为H。

在本发明的某一方案中，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’中的一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基，其余为H；

例如R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’中的一个为H或C _1-6烷基，其余为H；

或，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’中的一个为O＝，其余为H；

优选地，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’为H。

在本发明的某一方案中，当R ¹、R ^1’所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型；

例如R构型。

在本发明的某一方案中，当R ³、R ^3’所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型。

在本发明的某一方案中，当R ⁵、R ^5’所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型。

在本发明的某一方案中，R ²独立地为卤素、CN、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-；

例如卤素、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

又例如一个或多个卤素取代的C _1-6烷基。

在本发明的某一方案中，R ⁴独立地为卤素、CN、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

例如卤素、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

又例如被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基。

在本发明的某一方案中，R ²、R ⁴独立地为被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

例如-CF ₃。

在本发明的某一方案中，X独立地为N。

在本发明的某一方案中，T独立地为N。

在本发明的某一方案中，R ^3c为H、CN、NH ₂或C _1-6烷基；

例如H。

在本发明的某一方案中，Y独立地为C(R ^3c)；

例如CH。

在本发明的某一方案中，R ^3d为H、卤素、CN或C _1-6烷基；

例如H。

在本发明的某一方案中，Z独立地为C(R ^3d)；

例如CH。

在本发明的某一方案中，R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H或C _1-6烷基；

例如R ^4b和R ^4c中的一个为H、另一个为H或C _1-6烷基；

又例如R ^4b和R ^4c为H。

在本发明的某一方案中，当A ¹为C(R ^4bR ^4c)、所述的碳为手性碳时，其构型为S构型、R构型或其混合物。

在本发明的某一方案中，A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；例如C(R ^4bR ^4c)。

在本发明的某一方案中，R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H或C _1-6烷基；

例如R ^5b和R ^5c中的一个为H、另一个为H或C _1-6烷基；

又例如R ^5b和R ^5c为H。

在本发明的某一方案中，当A ²为C(R ^5bR ^5c)、所述的碳为手性碳时，其构型为S构型、R构型或其混合物。

在本发明的某一方案中，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键。

在本发明的某一方案中，R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H或卤素；

例如R ^6b、R ^6c独立地为H。

在本发明的某一方案中，R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；

例如H或C _1-6烷基。

在本发明的某一方案中，B独立地为C(R ^6bR ^6c)。

在本发明的某一方案中，B独立地为O、S或N(R ^6d)；

例如-O-或-S-；

又例如S。

在本发明的某一方案中，独立地为

在本发明的某一方案中，当B独立地为O、S、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键。

在本发明的某一方案中，当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键。

在本发明的某一方案中，当B独立地为N(R ^6d)，R ^6d独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基时，A ¹独立地为C(＝O)。

在本发明的某一方案中，当T和Z同时为N时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或C(R ^5bR ^5c)。

在本发明的某一方案中，独立地为-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-S(＝O)-、-C(R ^4bR ^4c)-S(＝O) ₂、-C(R ^4a)＝C(R ^6a)-。

在本发明的某一方案中，独立地为-O-、-S-、-C(R ^6bR ^6c)-、-N(R ^6d)-、-O-C(R ^5bR ^5c)-、-S-C(R ^5bR ^5c)-、-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^6bR ^6c)-O-、-C(R ^6bR ^6c)-S-、-C(R ^6bR ^6c)-N(R ^5d)-、-S(＝O)-C(R ^5bR ^5c)-、-S(＝O) ₂- C(R ^5bR ^5c)-、-O-C(R ^6bR ^6c)-、＝C(R ^6a)-。

在本发明的某一方案中，当R ^5a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^a4取代的C _1- ₆烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基中的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。在本发明的某一方案中，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为C _1-6烷氧基时，所述的C _1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；例如甲氧基。

在本发明的某一方案中，独立地为-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N(R ^6d)-；

例如-CH ₂-O-、-CH ₂-S-、-CH ₂-NH-、-CH ₂-N(CH ₃)-、-CH ₂-N(CH ₂CF ₃)-、-CH ₂-CH ₂-、-CH ₂-CF ₂-、-C(CH ₃)-O-、-C(CH ₃)-S-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N(CD ₃)-、-CH ₂-N(环丙基)-、-C(＝O)-N(环丙基)-；

又例如-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(＝O)-N(R ^6d)-；

再例如-CH ₂-O-、-CH ₂-S-。

在本发明的某一方案中，独立地为-O-、-S-、-C(R ^6bR ^6c)-、-N(R ^6d)-、-O-C(R ^5bR ^5c)-、-S-C(R ^5bR ^5c)-、-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^6bR ^6c)-O-、-C(R ^6bR ^6c)-S-、-C(R ^6bR ^6c)-N(R ^5d)-；

例如-O-、-O-C(R ^5bR ^5c)-、-S-C(R ^5bR ^5c)-、-N(R ^6d)-、-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-；

再例如-O-、-O-CH ₂-或-S-CH ₂-。

在本发明的某一方案中，独立地为

在本发明的某一方案中，独立地为-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(＝O)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-O-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-S-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-N(R ^5d)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-S-、-C(＝O)-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-、-C(＝O)-O-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-；

例如-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(＝O)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-O-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-S-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-；

再例如-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-O-C(R ⁵6R ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-S-C(R ^5bR ^5c)-；

还例如-CH ₂-O-、-CH ₂-S-、-CH ₂-O-CH ₂-、-CH ₂-S-CH ₂-。

在本发明的某一方案中，独立地为

在本发明的某一方案中，当R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为C ₁-C ₄烷基，

例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

又例如甲基。

在本发明的某一方案中，当R ^1a为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；

例如F。

在本发明的某一方案中，当R ²、R ⁴独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；

例如F。

在本发明的某一方案中，当R ²、R ⁴独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-时，所述的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基和被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-里的C _1-6烷基为C ₁-C ₄烷基，

又例如甲基。

在本发明的某一方案中，当R ²、R ⁴独立地为被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-时，所述的取代基的个数为1、2、3；

例如3。

在本发明的某一方案中，当R ^2a、R ^2b独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；

例如F。

在本发明的某一方案中，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；

例如F。

在本发明的某一方案中，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基为C ₁-C ₄烷基，

又例如甲基。

在本发明的某一方案中，当R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为C ₁-C ₄烷基，

又例如甲基。

在本发明的某一方案中，当R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^a2取代的C _1- ₆烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为C ₁-C ₄烷基，

又例如甲基。

在本发明的某一方案中，当R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；

例如F。

在本发明的某一方案中，当R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1- ₆烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为C ₁-C ₄烷基，

又例如甲基。

在本发明的某一方案中，当R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d独立地为C _3-6环烷基时，所述的C _3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

例如环丙基。

在本发明的某一方案中，当R ^a1、R ^a2、R ^a3独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；

例如F。

在本发明的某一方案中，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、甲基、HO-甲基、NC-甲基、CHF ₂、CF ₃；或者，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝。

在本发明的某一方案中，R ²、R ⁴独立地为氟、溴、氯、CN、CF ₃、CF ₃-S-。

在本发明的某一方案中，T独立地为N、CH。

在本发明的某一方案中，Q独立地为N或CH。

在本发明的某一方案中，Y独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)、C(CHF ₂)、C(OMe)。

在本发明的某一方案中，Z独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)、C(CHF ₂)、C(CH ₃)。

在本发明的某一方案中，A ¹独立地为CH ₂、C(CH ₃)、C(＝O)、CH。

在本发明的某一方案中，B独立地为CH ₂、CF ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(CD ₃)、N(环丙基)、N(CH ₂CF ₃)、C(CH ₃)、C(＝O)、N(CN)、S(＝O)、S(＝O) ₂、CH(OH)、N(CH ₂CH ₃)、N(CH ₂CH ₂OH)、CH。

在本发明的某一方案中，A ²独立地为CH ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(环丙基)、CH(CH ₃)、连接键、C(＝O)。

在本发明的某一方案中，独立地为

在本发明的某一方案中，Y独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)；例如CH、N。

在本发明的某一方案中，Z独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)；例如CH、N。

在本发明的某一方案中，A ¹独立地为CH ₂、C(CH ₃)或C(＝O)；

在本发明的某一方案中，B独立地为CH ₂、CF ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(CD ₃)、N(环丙基)、N(CH ₂CF ₃)、C(CH ₃)或C(＝O)。

在本发明的某一方案中，A ²独立地为CH ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(环丙基)、CH(CH ₃)或连接键。

在本发明的某一方案中，独立地为

例如

又例如

在本发明的某一方案中，独立地为

例如

又例如

在本发明的某一方案中，独立地为

在本发明的某一方案中，独立地为键表示R构型和S构型的混合物。

在本发明的某一方案中，独立地为

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；

Z独立地为C(R ^3d)或N；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

B独立地为O、S、N或N(R ^6d)，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’独立地为H或甲基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为CF ₃；

X、T独立地为N；

Y独立地为CH；

Z独立地为CH或N；

A ¹独立地为CH ₂或C(＝O)；

B独立地为O、S、N或NH，A ²独立地为CH ₂或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；

Z独立地为C(R ^3d)；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)；

B独立地为O或S；

A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为CF ₃；

X、T独立地为N；

Y、Z独立地为CH；

A ¹独立地为CH ₂；

B独立地为O或S；

A ²独立地为CH ₂或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

其中，L为

R ¹、R ^1’独立地为H，或R ¹和R ^1’为O＝；

R ³、R ^3’独立地为H、C _1-6烷基，或R ³和R ^3’为O＝；

R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X为N；

T为C(R ^3b)或N；

R ^3b为H；

Y为C(R ^3c)；

R ^3c为H、被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基或C _1-6烷氧基；

Z为C(R ^3d)；

R ^3d为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H或C _1-6烷基；

当B独立地为O、S(＝O)、S(＝O) ₂、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、连接键；

当B独立地为C(R ^6a)、C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为N(R ^5d)、连接键；

R ^5b、R ^5c独立地为H，或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^5d为C _1-6烷基；

R ^6d为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、CN；

R ^6a为H；

R ^6b、R ^6c独立地为H、-OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^a3为卤素或-OH；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

其中，L为

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²为CN、被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

R ⁴为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X为N；

T为C(R ^3b)或N；R ^3b为H；

Y独立地为C(R ^3c)；R ^3c为H或C _1-6烷基；

Z独立地为C(R ^3d)或N；R ^3d为H、CN或C _1-6烷基；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；R ^4b、R ^4c独立地为H；

当B独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O) ₂、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

R ^5b、R ^5c独立地为H、C _1-6烷基、或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^6d为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、CN；

R ^5d为H、C _1-6烷基；

R ^6b、R ^6c独立地为H、-OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^a3为氘或-OH；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

其中，L为

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²为CN、被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

R ⁴为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；R ^3c为H；

Z独立地为C(R ^3d)或N；R ^3d为H；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；R ^4b、R ^4c独立地为H；

当B独立地为O、S、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

当A ¹为C(＝O)，B为N(R ^6d)时，A ²为连接键；

R ^5b、R ^5c独立地为H；

R ^6d为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；

R ^6b、R ^6c独立地为H、-OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^5d为H、C _1-6烷基；

R ^a3为氘；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

其中，L为

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；R ^3c为H；

Z独立地为C(R ^3d)或N；R ^3d为H；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；R ^4b、R ^4c独立地为H；

当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

当B独立地为N(R ^6d)时，A ¹独立地为C(＝O)；

当A ¹为C(＝O)，B为N(R ^6d)时，A ²为连接键；

当T和Z同时为N时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或C(R ^5bR ^5c)；

R ^5b、R ^5c独立地为H；

R ^6d独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基；

R ^6b、R ^6c独立地为H；

R ^5d为H；

R ^a3为氘；

表示单键。

在本发明的某一方案中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物为如下任一结构：

其中，键表示R构型和S构型的混合物。

由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。

本发明所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过 SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。

本发明中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I’所示的三并杂环类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式IA所示的三并杂环类化合物。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I’所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

本发明中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，将如式IIA所示的化合物与如式IIIA所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式IA所示的三并杂环类化合物即可；

其中，W、L、R ⁷、R ⁸、R ¹、R ^1’、R ²、R ³、R ^3’、R ⁴、R ⁵、R ^5’、X、T、Y、Z、A ¹、B、A ²、Q、和*的定义如上任一方案所述；

X’为离去基团，例如卤素(例如Cl)或OH。

例如，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物为如式I’所示的三并杂环类化合物时，其制备方法包括如下步骤：

在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，将如式II’所示的化合物与如式III’所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式I’所示的三并杂环类化合物即可；

L、R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’、R ²、R ⁴、X、T、Y、Z、A ¹、B、A ²、Q、和*的定义如上所述；X’为离去基团，例如卤素(例如Cl)或OH；

又例如

其中，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’、R ²、R ⁴、X、T、Y、Z、A ¹、B、A ²、Q、和*的定义如上所述。

所述的酰胺化反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的条件和操作。本发明中，优选如下：

所述的溶剂为DMF、二氯甲烷DCM。所述的碱为二异丙基乙胺或K ₂CO ₃。所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1∶1。所述的缩合剂为丙基磷酸酐T3P，例如50％的乙酸乙酯溶液使用。所述的缩合剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1∶1。

所述的如式IIA所示的化合物与所述的如式IIIA所示的化合物的摩尔比为1∶1。所述的酰胺化反应在氮气保护下进行。所述的酰胺化反应的温度为0℃至60℃。

用于制备如式IA中化合物的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的药学活性。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。

成盐实例包括：与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。

如式IA所示的三并杂环类化合物可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。

本专利所述的合成路线中所用的化学品，包括溶剂，试剂，催化剂以及保护基团，脱保护基团，保护基团。上述方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，可以添加或除去合适的保护基团，以得到目标化合物。另外，各种合成步骤可以交替或顺次的进行以得到最终的目标产物。

本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，和，(一种或多种)药用辅料。在所述的药物组合物中，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

本发明还提供了一种所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂中的应用。所述的PARP可为PARP7。在所述的应用中，所述的PARP抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PARP的抑制效果提供快速检测。

本发明还提供了一种所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗与PARP有关的疾病或者PARP介导的疾病。所述的PARP可为PARP7。所述的与PARP有关的或者PARP介导的疾病可包括异常增殖性疾病或其它与本系列化合物靶向结合的靶点相关的疾病；所述的异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述的癌症例如肺癌(例如肺鳞状肿瘤、H1373肺癌细)、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌、头颈癌(上呼吸消化道)、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

本发明还提供了一种所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗异常增殖性疾病。所述的异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述的癌症例如肺癌(例如肺鳞状肿瘤、H1373肺癌细)、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌和头颈癌(上呼吸消化道)、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗PARP7有关的或者PARP介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗异常增殖性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物；其中，所述的异常增殖性疾病包括但不限于，所述的癌症例如肺癌(例如肺鳞状肿瘤、H1373肺癌细)、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌和头颈癌(上呼吸消化道)、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。

本发明的另一方面涉及一种用于抑制PARP7的药物，其包括所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

本发明提供了一种如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C(当为双键时，即为 )或N；

R ^a1、R ^a2、R ^a3独立地为氘、卤素；

本发明中，所述的如式I所示的三并杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。

例如R ¹、R ^1’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

或，R ¹和R ^1’一起形成O＝；

优选地，R ¹、R ^1’为H。

例如R ³、R ^3’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

或，R ³和R ^3’一起形成O＝；

优选地，R ³、R ^3’为H。

例如R ⁵、R ^5’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

或，R ⁵和R ^5’一起形成O＝；

优选地，R ⁵、R ^5’为H。

优选地，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’为H。

例如R构型。

例如卤素、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

又例如一个或多个卤素取代的C _1-6烷基。

例如卤素、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

又例如被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基。

例如-CF ₃。

在本发明的某一方案中，X独立地为N。

在本发明的某一方案中，T独立地为N。

在本发明的某一方案中，R ^3c为H、CN、NH ₂或C _1-6烷基；

例如H。

在本发明的某一方案中，Y独立地为C(R ^3c)；

例如CH。

在本发明的某一方案中，R ^3d为H、卤素、CN或C _1-6烷基；

例如H。

在本发明的某一方案中，Z独立地为C(R ^3d)；

例如CH。

例如R ^4b和R ^4c中的一个为H、另一个为H或C _1-6烷基；

又例如R ^4b和R ^4c为H。

例如R ^5b和R ^5c中的一个为H、另一个为H或C _1-6烷基；

又例如R ^5b和R ^5c为H。

在本发明的某一方案中，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键。

在本发明的某一方案中，R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H或卤素；

例如R ^6b、R ^6c独立地为H。

例如H或C _1-6烷基。

在本发明的某一方案中，B独立地为C(R ^6bR ^6c)。

在本发明的某一方案中，B独立地为O、S或N(R ^6d)；

例如-O-或-S-；

又例如S。

再例如-CH ₂-O-、-CH ₂-S-。

再例如-O-、-O-CH ₂-或-S-CH ₂-。

在本发明的某一方案中，独立地为

再例如-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-O-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^4bR ^4c)-S-C(R ^5bR ^5c)-；

还例如-CH ₂-O-、-CH ₂-S-、-CH ₂-O-CH ₂-、-CH ₂-S-CH ₂-。

在本发明的某一方案中，独立地为

又例如甲基。

例如F。

又例如甲基。

例如3。

例如F。

又例如甲基。

例如F。

又例如甲基。

例如环丙基。

例如F。

在本发明的某一方案中，独立地为例如

在本发明的某一方案中，独立地为

例如

又例如

在本发明的某一方案中，独立地为

例如

又例如

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；

Z独立地为C(R ^3d)或N；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’独立地为H或甲基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为CF ₃；

X、T独立地为N；

Y独立地为CH；

Z独立地为CH或N；

A ¹独立地为CH ₂或C(＝O)；

B独立地为O、S、N或NH，A ²独立地为CH ₂或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；

Z独立地为C(R ^3d)；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)；

B独立地为O或S；

A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为CF ₃；

X、T独立地为N；

Y、Z独立地为CH；

A ¹独立地为CH ₂；

B独立地为O或S；

A ²独立地为CH ₂或连接键；

表示单键。

在本发明的某一方案中，所述的如式I所示的三并杂环类化合物为如下任一结构：

其中，键表示R构型和S构型的混合物。

由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。

本发明所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过 SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。

本发明中，所述的如式I所示的三并杂环类化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的三并杂环类化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的三并杂环类化合物。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

本发明中，所述的如式I所示的三并杂环类化合物的制备方法，其包括如下步骤：

在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式I所示的三并杂环类化合物即可；

其中，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’、R ²、R ⁴、X、T、Y、Z、A ¹、B、A ² 和*的定义如上所述。

所述的如式II所示的化合物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1∶1。所述的酰胺化反应在氮气保护下进行。所述的酰胺化反应的温度为0℃至60℃。

用于制备如式I中化合物的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的药学活性。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。

如式I所示的三并杂环类化合物可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。

本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，和，(一种或多种)药用辅料。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

本发明还提供了一种所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂中的应用。所述的PARP可为PARP7。在所述的应用中，所述的PARP抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PARP的抑制效果提供快速检测。

本发明还提供了一种所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗与PARP有关的或PARP介导的疾病。所述的PARP可为PARP7。所述的与PARP有关的或PARP介导的疾病可包括异常增殖性疾病或其它与本系列化合物靶向结合的靶点相关的疾病；所述的异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述的癌症例如肺癌(例如肺鳞状肿瘤、H1373肺癌细)、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌、头颈癌(上呼吸消化道)、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

本发明还提供了一种所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗异常增殖性疾病。所述的异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述的癌症例如肺癌(例如肺鳞状肿瘤、H1373肺癌细)、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌和头颈癌(上呼吸消化道)、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量

本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗PARP7有关的或者PARP介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗异常增殖性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物；其中，所述的异常增殖性疾病包括但不限于，所述的癌症例如肺癌(例如肺鳞状肿瘤、H1373肺癌细)、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌和头颈癌(上呼吸消化道)、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。

本发明的另一方面涉及一种用于抑制PARP7的药物，其包括所述的如式I所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

本发明的化合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)。本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。

本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式。

本发明所述化合物、药物组合物或药物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。

所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Special flask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典 (U.S.Pharmacopeia，USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia，JP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)和英国药典(British pharmacopoeia，BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration，www.fda.gov)药物评价与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(Inactive Ingredient Guide，1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Hand book of Pharmaceutical Additives，2002，联合信息资源公司(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott NY；etc.)。

本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。

本发明的药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)，并且包括根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的治疗有效量，连同药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的载体。活性成份的治疗有效量如上下文所定义，并且取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式对于肠内给药，如口服药，本发明化合物可以配制成广泛的多种剂型。

所述药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物、或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体的形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以还是作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并按照所需的形状和尺寸压实。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精，淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡，可可脂等。活性化合物的制剂可以包括作为载体的包封材料，提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与其结合的载体包围。

适于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浊液、或意图在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中制备，例如丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将细小颗粒的活性成分用粘合剂如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其它常用的悬浮剂分散在水中制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液，除了活性组分外，还可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

用于直肠给药的示例性组合包括栓剂，其可以包含例如适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中融化和/或溶解以释放药物。

本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。

因此，对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注射剂制剂的形式，例如，作为无菌水性或油性混悬液。该混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或混悬液。例如，药物组合物可以是1，3-丁二醇中的溶液。可以用于本发明药物组合物中的可接受的媒介和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油脂衍生物可用于制备注射剂，同样还有天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。用于肠胃外使用的溶液也可以包括合适的稳定剂，如果需要，可以包含缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如单独或组合的硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸、柠檬酸以及其盐和EDTA钠盐。肠胃外溶液也可以包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。

对于吸入或鼻腔给药，合适的药物制剂室颗粒、气溶胶、粉末、雾或小滴液，例如平均尺寸为直径约10微米或更小。例如，可以在盐水中制备溶液形式的用于吸入的组合物，使用苄醇或其它适合的防腐剂，用于提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。

本发明的药物组合物也可以局部给药至皮肤或粘膜。对于局部应用，药物组合物可以是例如为洗剂、凝胶、糊剂、酊剂、透皮贴剂、用于经粘膜递送的凝胶。

所述药物组合物可以用包含悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏制剂。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以配制成包含悬浮或溶剂在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂中局部施用于下肠道。合适的药物赋形剂(如载体)和制备药物剂型的方法描述于药物制剂领域的标准参考教科书中(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company)

治疗有效剂量可首先使用本领域中熟知的各种方法来估算。用于动物研究的初始剂量可基于细胞培养测定中所确立的有效浓度。适合于人个体的剂量范围例如可使用从动物研究和细胞培养测定所获得的数据来确定。在某些实施方案中，可以将本发明的化合物制备为用于口服的药剂。

药剂(例如本发明的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量指的是引起个体症状改善或存活延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过标准医药程序来测定，例如通过测LD ₅₀(使群体50％致死的剂量)和ED ₅₀(对群体的50％治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗作用的剂量比是治疗指数，可表示为LD ₅₀/ED ₅₀。优选显示高治疗指数的药剂。

有效量或治疗有效量是将会引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生所探求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在包括极小毒性或无毒性的ED ₅₀的循环浓度的范围内。剂量可在这个范围内变化，视所用的剂型和/或所用的给药途径而定。应根据本领域中已知的方法，考虑个体状况的特殊性来选择正确的制剂、给药途径、剂量和给药间隔时间。

剂量和间隔时间可个别地加以调整以提供足以获得所需效果的活性部分的血浆水平；即最小有效浓度(minimal effective concentration，MEC)。各化合物的MEC将有所不同，但可以例如从体外(invitro)数据和动物实验估算。获得MEC所必需的剂量将视个体特征和给药途径而定。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

所施予的药剂或组合物的量可视各种因素而定，包括所治疗个体的性别、年龄和体重、病痛的严重性、给药方式和处方医师的判断。

在需要时，本发明的组合物可以用含有一个或一个以上单位剂型(含有活性成分)的包装或分配装置提供。举例来说，所述包装或装置可包含金属或塑料箔(如发泡包装)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包装或分配装置可附有用药说明书。也可以制备包含在相容性医药载体中配制的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器中，并且加上用于治疗指定病状的标签。

除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

基团定义

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和″March′s Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March，John Wiley & Sons，New York：2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C ₁-C ₆烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C ₁～C ₆烷基”或“C _1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C ₃烷基、C ₄烷基、C ₅烷基和C ₆烷基；“C _1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C ₃烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C ₄烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。

术语“卤素”选自于F，Cl，Br或I，尤其指F或Cl。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷基”是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至12个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至6个碳原子的烷基直链或支链的。通式C _nH _2n+1。术语“C ₁-C ₆烷基”是指烷基部分包含1，2，3，4，5或6个碳原子。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C ₁-C ₆烷基。在某一实施方案中，所述的“烷基”是指C ₁-C ₄烷基。

含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，除非另有规定，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，C ₃～C ₆的环烷基包括环丙基(C ₃)、环丁基(C ₄)、环戊基(C ₅)及环己基(C ₆)。在一些实施例中，C ₃～C ₁₀的环烷基的实例包括上述C ₃～C ₆环烷基基团连同环庚基(C ₇)、环辛基(C ₈)、环壬基(C ₉)及环癸基(C ₁₀)。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C ₁～C ₆烷基”中的C ₁-C ₆烷基应当理解为C ₁～C ₆亚烷基。

术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH ₂-)，亚乙基{包括-CH ₂CH ₂-或-CH(CH ₃)-}，亚异丙基{包括-CH(CH ₃)CH ₂-或-C(CH ₃) ₂-}等等。

应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“...独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“...独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合的情形，通常是安全的和无毒的，且非生物学以及其它方面所不期望，并且包括对于兽用和用于人的药物用途的可接受的情形。

术语“赋形剂”是指药学上可接受的化学物质，例如药学领域的普通技术人员已知的用于帮助给予药用的试剂。它是可以用于制备药物组分的化合物，通常是安全的、无毒的，且是生物学或者其它方面所不可期望的，其包括对于兽用和人用药物可接受的赋形剂。通常的赋形剂包括粘合剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂和润滑剂。

术语“有效治理量”是指当给予受试者来治疗疾病状态时足以实现疾病状态的这种治理的所用化合物的量。“有效治理量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、给药途径和方式、主治医疗或兽医的判断等而变化。

本专利所用“治理”或“治理中”是获得有益或期望结果，包括临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于一个或多个症状或病症的减轻或改善、疾病程度的减少、疾病状态的稳定化(如不恶化)，预防疾病传播、延迟或减缓疾病进展、疾病状态的改善或缓解，以及部分或全部好转，无论是可检测或不可检测的情形。相比对应没有治疗的预期生存期，该术语也可指延长生存期。

术语哺乳动物是指人或任何哺乳动物，如灵长类动物、农场动物、宠物动物或者实验动物。这些动物的实例有猴、母牛、羊、马、猪、狗、猫、兔、小鼠和大鼠等。哺乳动物优选于人。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：三并环类化合物，可作为PARP7(聚-ADP-核糖聚合酶7)抑制剂；可以治疗通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶而改善的疾病；其可用于制备预防和/或治疗异常增殖性疾病或其它与本系列化合物靶向结合的靶点相关的疾病的药物中的应用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

氧杂泽平：oxazepin(氧氮杂卓)；PMB：4-甲氧基苄基；T3P：丙基磷酸酐。

中间体的合成

中间体1：(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

第一步：合成5-{[(2S)-1-羟丙基-2-基]氨基}-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2，3-二氢吡啶-3-酮(2)

将(2S)-2-氨基丙-1-醇(0.236g，3.14mmol)和5-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-3-酮(1g，3.14mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入三乙胺(0.952g，9.42mmol)，反应混合物在60℃搅拌反应12小时。反应液冷却后浓缩至干，粗产品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)纯化得黄色油状目标产物(2)5-{[(2S)-1-羟丙基-2-基]氨基}-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-3-酮(2)(0.8g，2.239mmol，产率：71％)，LCMS：MS(ESI)m/z：358[M+H] ⁺。

第二步：合成3-[(2S)-2-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基}氨基)丙氧基]丙酸甲酯(3)

将化合物5-{[(2S)-1-羟丙基-2-基]氨基}-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)-2，3-二氢哒嗪-3-酮(0.63g，1.4mmol)和丙烯酸甲酯(0.362g，4.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，再加碳酸铯(1.37g，4.2mmol)。将此混合物室温搅拌反应3小时，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)纯化后得黄色油状目标产物3-[(2S)-2-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基}氨基)丙氧基]丙酸甲酯(3)(400mg，0.902mmol，产率：64％)，LCMS：MS(ESI)m/z：444[M+H] ⁺。

第三步：合成3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸甲酯(4)

将化合物3-[(2S)-2-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基}氨基)丙氧基]丙酸甲酯(0.5g，1.128mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再加入三氟醋酸(0.2mL)和三氟甲磺酸(0.1mL)，反应混合物室温下搅拌反应2小时。反应完全后往冰冷的反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，乙酸乙酯(20mL)，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶80)纯化后得白色油状目标产物3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸甲酯(4)(0.2g，0.693mmol，产率：83％)。LCMS：MS(ESI)m/z：324[M+H] ⁺。

第四步：合成3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(中间体1)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸甲酯(1g，3.093mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL)，然后加入氢氧化锂(0.15g，3.712mmol)。反应混合液室温搅拌至反应完全，反应液导入冰水(50mL)并调pH＝3，乙酸乙酯(20ml)萃取，粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)纯化后得白色油状目标产物3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(中间体1)(0.8g，2.587mmol，产率：83％)，LCMS：MS(ESI)m/z：310[M+H] ⁺。

中间体2：2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

第一步：3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-2-羟基丙酸乙酯的合成

将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-丙醇(10.00克，57.1毫摩尔)与环氧乙烷-2-羧酸乙酯(6.62克，57.1毫摩尔)溶于乙酸乙酯(200毫升)，然后加入高氯酸镁(19.12克，85.65毫摩尔)，60℃下反应3天。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝80∶20)得到3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-2-羟基丙酸乙酯(9.98克，34.2毫摩尔，收率59％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：292[M+H] ⁺

第二步：3-((S)-2-氨基丙氧基)-2-羟基丙酸乙酯的合成

将3-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)-2-羟基丙酸乙酯(9.98克，34.2毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，30毫升)中，缓慢升温至室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(20毫升)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，再用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到3-((S)-2-氨基丙氧基)-2-羟基丙酸乙酯(4.99克，26.0毫摩尔，收率76％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：192[M+H] ⁺

第三步：2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯的合成

将3-((S)-2-氨基丙氧基)-2-羟基丙酸乙酯(4.99克，26.0毫摩尔)与5-氯-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(8.53克，26.0毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)，然后加入三乙胺(5.25克，52.0毫摩尔)，60℃下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(50毫升)中，再用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝70∶30)得到2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(1.40克，2.9毫摩尔，收率11％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：484[M+H] ⁺

第四步：2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

在甲醇(5.0毫升)和水(1.0毫升)的混合溶液中，加入2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(1.40克，2.9毫摩尔)和氢氧化锂一水合物(121毫克，2.9毫摩尔)，混合物在0℃下搅拌3小时，反应完全后，用1摩尔/升盐酸调pH至6，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝60∶40)得到2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(400毫克，0.88毫摩尔，产率：30％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：456[M+H] ⁺

中间体3，及中间体3-100和中间体3-200：2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3)，(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3-100)和(R)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3-200)的合成

2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3)的合成与中间体2类似。将中间体3(2.00克，4.23毫摩尔)经手性高效液相色谱法分离(色谱柱：CHIRAL PAK IC Cellulose-SB，2*25cm，5μm，流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇，流速：20毫升/分钟，洗脱梯度：25分钟内流动相B从0％升至20％，检测波长：220纳米)得到(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(400毫克，1.072毫摩尔，产率20％)，为淡黄色油状物和(R)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(300毫克，0.804毫摩尔，产率15％)，为淡黄色油状物。

前峰(中间体3-100)：(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯

LCMS(ESI)：421[M+H] ⁺

手性色谱：色谱柱：CHIRALPAK IC-34.6*50mm，3um；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流动相A∶流动相B＝80∶20；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：4.65分钟。

后峰(中间体3-200)：(R)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯

LCMS(ESI)：421[M+H] ⁺

手性色谱：色谱柱：CHIRALPAK IC-34.6*50mm，3um；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流动相A∶流动相B＝80∶20；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：5.76分钟。

前峰和后峰中醇的立体化学是任意指定的。即其它类似。

中间体4：2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

第一步：2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯的合成

将2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3，1.02克，2.11毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)中。体系温度降至-40℃，随后将二乙胺基三氟化硫(1.71克，10.55毫摩尔)稀释于二氯甲烷(10毫升)中并滴加至反应液中。混合液缓慢升至室温并继续反应12小时。反应结束后，将混合液缓慢倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷(30毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(300毫克，0.63毫摩尔，收率30％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：476[M+H] ⁺

第二步：2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

将2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(300毫克，0.63毫摩尔)溶于甲醇(5毫升)与水(1毫升)的混合液中，随后加入碳酸钾(174毫克，1.26摩尔)。混合液在室温条件下反应3小时。反应结束后，用1摩尔/升稀盐酸调pH为5，再用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶70)得到2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(200毫克，0.45毫摩尔，收率71％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：448[M+H] ⁺

中间体5：8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮的合成

第一步：4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

将2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(5.00g，20.14mmol)和碳酸氢钠(3.38g，40.27mmol)在二氯甲烷(50mL)和水(10mL)的混合溶液中加入二碳酸二叔丁酯(6.77g，30.20mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，然后将产品倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，用无水硫酸钠干燥抽滤旋干并通过柱层析(石油醚乙酸乙酯＝80∶20)纯化得浅黄色油状目标产物(3.01g，32mmol，产率：60％)。LCMS：MS(ESI)m/z：349[M+H] ⁺。

第二步：2-(4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-基)乙酸的合成

4-苄基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.87mmol)和氢氧化锂(0.23g，5.74mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(10mL)中，用甲酸调节pH＝3，再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后抽滤旋蒸干得到白色固体目标产物(0.60g，3.61mmol，产率：63％).LCMS：MS(ESI)m/z：335[M+H]+。

第三步：4-苄基-2-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

2-(4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-基)乙酸(1.00g，2.99mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.29g，2.99mmol)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(1.14g，5.98mmol)、1-羟基苯并三唑(1.90g，8.97mmol)和NN-二异丙基乙二胺(1.93g，14.95mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下搅拌12小时，然后倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取并用无水硫酸钠干燥抽滤浓缩，用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到白色油状物目标产物(0.80g，2.1mmol产率：71％)。LCMS：MS(ESI)m/z：378[M+H] ⁺。

第四步：4-苄基-2-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成

4-苄基-2-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.65mmol)在乙醚(50mL)中的混合物中，在-78℃下加入正丁基锂(2.65mL，5.30mmol，2.5mol/L正己烷溶液)，然后加入3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(0.69g，2.65mmol)，将混合物搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铵(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥抽滤旋干，用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶15)得到红色油状的目标产物(0.80g，1.61mmol，产率：61％)。LCMS：MS(ESI)m/z：498[M+H] ⁺。

第五步：2-(4-苄基哌嗪-2-基)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基-1-酮的合成

将4-苄基-2-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.00g，6.02mmol)在盐酸/二氧六环(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，将混合物浓缩，得到黄色油状目标产物(1.80g，4.51mmol，产率：75％)，LCMS：MS(ESI)m/z：398[M+H] ⁺。

第六步：8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮的合成

将2-(4-苄基哌嗪-2-基)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基-1-酮(0.50g，1.26mmol)和碳酸钾(0.35g，2.51mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌2小时，然后倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取并用无水硫酸钠干燥抽滤浓缩，用柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)后得到黄色油状目标产物(0.22g，1.5mmol，产率：60％)。LCMS：MS(ESI)m/z：362[M+H] ⁺。

中间体6和中间体7：3-((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(中间体6)和3-((S)-2-羟基丙氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(中间体7)的合成

第一步：(R)-1-(3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成

将(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷(它的合成见实施例5，3.50克，12.8毫摩尔)加入二氯甲烷(50毫升)中，向混合物中加入三乙胺(3.33克，25.6毫摩尔)和丙烯酸酐(1.92克，15.36毫摩尔)，体系在-40℃下搅拌2小时，反应完成后，将混合物倒入水(50毫升)中，用二氯甲烷(25毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到(R)-1-(3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-2-烯-1-酮(1.71克，5.2毫摩尔，收率41％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：328[M+H]+

第二步：3-((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(中间体6)和3-((S)-2-羟基丙氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(中间体7)的合成

将(R)-1-(3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-2-烯-1-酮(1.01克，3.05毫摩尔)和碳酸铯(1.98克，6.1毫摩尔)加入到乙腈(30.00毫升)中，混合物在75℃下搅拌7小时，反应完全后，将混合物减压浓缩并加入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(15毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产品用反相色谱法纯化(乙腈∶水＝50∶50)得到3-((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(250毫克，0.62毫摩尔，产率20％)，为黄色油状物和3-((S)-2-羟基丙氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(500毫克，1.24毫摩尔，产率40％)，为黄色油状物。

前峰(中间体6)：3-((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮

LCMS(ESI)：404[M+H]+

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.49-8.31(m，1H)，7.81-7.71(m，1H)，4.92-4.75(m，1H)，4.61-4.41(m，2H)，4.23-3.81(m，2H)，3.92-3.83(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.62-3.33(m，3H)，3.22-3.14(m，3H)，2.73-2.55(m，2H)，1.11-0.92(m，3H).

后峰(中间体7)：3-((S)-2-羟基丙氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮

LCMS(ESI)：404[M+H]+

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.49-8.31(m，1H)，7.81-7.65(m，1H)，4.92-4.81(m，1H)，4.61-4.41(m，2H)，4.15-4.01(m，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.62-3.33(m，3H)，3.22-3.14(m，3H)，2.73-2.55(m，2H)，1.11-0.92(m，3H).

中间体8和9：(S)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶中间体8和(R)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶中间体9的合成

第1步：8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢螺环[吡嗪[1，2-a][1，8]萘啶-5，2′-[1，3]二硫戊烷]的合成

将化合物8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮(中间体5，2.80g，7.75mmol)溶于40毫升二氯甲烷，加入乙二硫醇(2.19g，23.25mmol，1.96mL)和三氟化磞乙醚络合物(3.30g，23.3mmol)。反应液在25℃反应24小时。LC-MS显示原料未完全消耗完。再向反应液中加入乙二硫醇(2.19g，23.25mmol，1.96mL)和三氟化磞乙醚络合物(3.30g，23.3mmol)，反应液在25℃继续反应24小时。LC-MS显示原料已反应完。向反应液加入40毫升二氯甲烷和80毫升15％氢氧化钠水溶液。萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得粗产物，粗产物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到产物8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢螺环[吡嗪[1，2-a][1，8]萘啶-5，2′-[1，3]二硫戊烷](2.30g，收率：67.8％)，呈黄色固体。MS(ESI)：m/z＝438.1[M+H]+

第2步：8-苄基-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶的合成

将N-碘代丁二酰亚胺(2.37g，10.5mmol)悬浮于20毫升二氯甲烷中，冷却至-60℃。在氮气保护下加入氟化氢-吡啶络合物(2.98g，21.0mmol，70％)，-60℃反应1小时，将化合物8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢螺环[吡嗪[1，2-a][1，8]萘啶-5，2′-[1，3]二硫戊烷(2.30g，5.26mmol)溶于20毫升二氯甲烷中，在-60℃下加入到上述反应液中。-60℃反应1小时。LC-MS显示原料完全消耗完并且产物生成。向反应液加入150毫升二氯甲烷，用饱和亚硫酸钠溶液和碳酸钠溶液洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗产物，粗产物通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得到产物8-苄基-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(900.0mg，收率：44.7％)，呈淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝384.1[M+H]+

第3步：(S)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶和(R)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶的合成

将化合物8-苄基-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(900.0mg，2.35mmol)溶于10毫升二氯甲烷中，冷却至0℃。在氮气保护下加入1-氯甲酸氯乙酯(503.5mg，3.52mmol)。55℃反应3小时，TLC显示大部分原料已反应并且有新产物生成。将反应液浓缩得到黄色油状物，将黄色油状物溶于8毫升甲醇，70℃反应1小时，LC-MS检测产物生成。将反应液浓缩得到粗产物，粗产物通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到产物(235.0mg)。合并后的产物(共500.9mg)通过手性拆分(手性色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相A：CO ₂，流动相B：Ethanol(0.1％NH ₃H ₂O)；流动相A：流动相B一直保持20％；流速：80毫升/分钟；温度：38摄氏度；波长：220/254纳米)得到产物(S)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(194.2mg)，淡黄色固体以及产物(R)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(196.6mg)，淡黄色固体。

MS(ESI)：m/z＝294.1[M+H] ⁺。

¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.46(s，1H)，7.94(s，1H)，4.83-4.76(m，1H)，3.48(br t，J＝11.4Hz，1H)，3.23-3.14(m，2H)，2.90-2.75(m，2H)，2.67(t，J＝10.9Hz，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.17-2.01(m，1H)。

前峰(中间体8)：手性色谱：色谱柱：ChiralPak AD-3，150×4.6mm I.D.，3μm；流动相A：CO ₂，流动相B：Ethanol(0.05％DEA)；流动相A∶流动相B＝4.5分钟内从5％∶到40％；然后1.5分钟保持5％B，流速：2.5毫升/分钟；温度：40摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：1.94分钟。

后峰(中间体9)：手性色谱：色谱柱：ChiralPak AD-3，150×4.6mm I.D.，3μm；流动相A：CO ₂，流动相B：Ethanol(0.05％DEA)；流动相A∶流动相B＝4.5分钟内从5％：到40％；然后1.5分钟保持5％B，流速：2.5毫升/分钟；温度：40摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：2.61分钟。

前峰和后峰中的立体化学是任意指定的。即

中间体10：叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

第一步：叔丁基(R)-3-(羟甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(13.00克，60.11毫摩尔)加入到N，N二甲基甲酰胺(260.00毫升)中。然后加入2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(22.18克，72.13毫摩尔)，再加入碳酸钾(16.61克，120.22毫摩尔)，混合物在100摄氏度下搅拌4小时，反应结束后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(500毫升)中，然后用乙酸乙酯(100毫升*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得到叔丁基(R)-3-(羟甲基)-4-(4-碘-5- (三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(6.50克，13.34毫摩尔收率22％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：488[M+H] ⁺。

第二步：叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(羟甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(6.00克，12.31毫摩尔)加入到二氯甲烷(120.00毫升)中，然后加入三乙胺(1.93克，24.63毫摩尔)。将混合液用冰水浴冷却，降温至0摄氏度，再缓慢滴加乙酰氯(1.50克，14.78毫摩尔)，滴毕，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入冰水(100毫升)中淬灭，然后用二氯甲烷(100毫升*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得到叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.00克，7.56毫摩尔收率61％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：530[M+H]+.

具体实施例

实施例1：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物1)的合成

第一步：合成(3R)-4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-2)

将混合物(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.624mmol)和2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.85g，4.624mmol)溶于DMF(2mL)，再加入K ₂CO ₃(0.263g，4.624mmol)，混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌反应12小时。反应混合物冷却后过滤，滤液减压浓缩后加水(30mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15)纯化后得白色固体目标产物(600mg，0.319mmol，产率：70％)。LCMS：MS(ESI)m/z：380[M+H] ⁺。

第二步：合成(10R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸叔丁酯(1-3)

将(3R)-4-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.318mmol)溶于DMF(5mL)，再加入叔丁醇钾(443mg，3.95mmol)，混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌反应12小时。反应也冷却后加入10mL冰水乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，旋干后粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化后得白色固体目标产物(400mg，1.113mmol，84.45％)。LCMS：MS(ESI)m/z：360[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪(1-4)

将(10R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸叔丁酯(500mg，1.391mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入三氟醋酸(3mL)，反应混合物室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶85)纯化后得白色固体目标产物(300mg，1.157mmol，产率：83％)，LCMS：MS(ESI)m/z：260[M+H] ⁺。

第四步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物1)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(100mg，0.323mmol)(中间体1)和(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪(83.83mg，0.323mmol)(1-4)溶于二氯甲烷(1.0mL)，再加入二异丙基乙胺(0.053mL，0.323mmol)和T3P(102.89mg，0.323mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm，保留时间：7.28min)纯化后得白色固体目标产物(50mg，0.091mmol，产率：28.09％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.48-4.38(m，3H)，4.17-4.13(m，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.69-3.67(m，2H)，3.51-3.48(d，J＝5.5Hz，2H)，3.20-3.09(m，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.81-2.69(m，1H)，2.68-2.57(m，3H)，1.16-1.14(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：551.00[M+H] ⁺。

实施例2：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物2)的合成

合成方法同实施例1，仅用(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替第一步反应中的原料(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行反应。化合物2粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm，保留时间：7.28min)纯化后得白色固体目标产物(50mg，0.091mmol，产率：23.00％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.29-7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，6.28-6.25(m，1H)，4.51-4.38(m，3H)，4.18-4.13(m，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.49- 3.48(d，J＝5.5Hz，2H)，3.17-3.11(m，1H)，3.01-2.85(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.68-2.62(m，2H)，2.45-2.41(m，1H)，1.16-1.14(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：551.00[M+H] ⁺。

实施例3：(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物3)的合成

第一步：合成(R)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(3-2)

将2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.417mmol)(3-1)和(3R)-3-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.417mmol)溶于DMF(2mL)，再加入碳酸钾(115mg，0.84mmol)，反应混合物在80℃搅拌反应12小时。冷却后过滤除去固体，滤液浓缩至干，粗产物中加入水(50mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝54∶46)纯化后得白色固体目标产物(120mg，0.310mmol，产率：74％)。LCMS：MS(ESI)m/z：388[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]氧杂氮-5-酮(3-3)

将(R)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(3-2)(500mg，1.29mmol)溶于冰冷的(0℃)氯化氢1，4-二氧六环溶液(4M)(5mL)中，反应混合物缓慢升温至室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶85)纯化后得白色固体目标产物(250mg，0.87mmol，产率：67％)，LCMS：MS(ESI)m/z：288[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物3)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(108mg，0.348mmol)(中间体1)和化合物(S)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪(100mg，0.348mmol)(3-3)溶于二氯甲烷(2.0mL)，再加入二异丙基乙胺(90mg，0.696mmol)和T3P(112mg，0.418 mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm，保留时间：6.95min)纯化后得白色固体目标产物(52mg，0.090mmol，产率：25.01％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.28-6.26(m，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.47-4.33(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，4.04-3.91(m，1H)，3.78-3.65(m，3H)，3.50-3.49(d，J＝2.2Hz，2H)，3.25-3.16(m，1H)，3.13-2.95(m，1H)，2.83-2.56(m，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.05[M+H] ⁺。

实施例4：(S)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物4)的合成

合成方法同实施例3，仅用(3S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替第一步反应中的原料(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行反应。化合物4粗产物经高效液相色谱分离纯化(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm，保留时间：7.13min)纯化后得白色固体目标产物(20mg，0.035mmol，产率：53％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.34-6.20(m，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.43-4.33(m，2H)，4.17-4.13(m，1H)，4.04-3.91(m，1H)，3.80-3.67(m，3H)，3.50-3.49(m，2H)，3.22-3.16(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.81-2.62(m，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.15[M+H] ⁺。

实施例5：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]氧杂平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5)的合成

第一步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(5-1)

将(R)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(3-2)(500mg，1.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃后加入硼氢化钠固体(50mg，1.295mmol)，搅拌条件下滴加三氟化硼-乙醚络合物(185mg，1.292mmol)。滴加完后反应混合物室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(10ml)中，水相二氯甲烷(20ml×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶75)纯化后得白色固体目标产物(120mg，0.321mmol，产率：24％)。LCMS：MS(ESI)m/z：374[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑平(5-2)

将(R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(5-1)(100mg，0.268mmol)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M，5mL)中，缓慢升温至室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝34∶66)纯化后得白色固体目标产物(70mg，0.256mmol，产率：95％)。LCMS：MS(ESI)m/z：274[M+H] ⁺。

第三步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]氧杂平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(10mg，0.032mmol)(中间体1)和化合物(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]-啶[2，3-e][1，4]恶唑平(5-2)(8.84mg，0.032mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，再依次加入二异丙基乙胺(10mg，0.064mmol)和T3P(21mg，0.064mmol)，反应液室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，粗产物经高效液相色谱纯化(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢钠)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm；保留时间：6.85分钟)后得白色固体目标产物(11mg，0.019mmol，产率：59％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.42-8.38(m，1H)，7.91-7.90(d，J＝5.1Hz，1H)， 7.81-7.77(m，1H)，6.26-6.25(m，1H)，4.94-4.86(m，1H),4.55-4.49(m，1H)，4.14(brs，1H)，4.02-3.77(m，5H)，3.75-3.57(m，5H)，3.56-3.41(m，3H)，2.62-2.54(m，2H)，1.16-1.13(t，J＝6.3Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：565.10[M+H] ⁺。

实施例6：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]氧杂平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物6)的合成

合成路线同实施例5，仅用(S)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(6-1)代替第一步反应中的原料(R)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(3-2)进行反应。化合物6粗产物经高效液相色谱纯化(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢钠)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm；保留时间：6.90分钟)后得白色固体目标产物(11mg，0.019mmol，产率：59％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.42-8.39(m，1H)，7.91(s，1H)，7.81-7.77(m，1H)，6.28-6.25(m，1H)，4.94-4.86(m，1H)，4.54-4.49(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.05-3.64(m，10H)，3.56-3.41(m，3H)，2.56-2.52(m，2H)，1.16-1.14(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：565.00[M+H] ⁺。

实施例7：(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物7)的合成

第一步：合成(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸(7-2)

将(R)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(7-1)(0.50g，2.17mmol)和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(7-2)(0.49g，2.17mmol)溶于甲醇(5mL)，再加入二异丙基乙胺(0.65g，4.34mmol)。反应也室温搅拌反应过夜。反应液浓缩，加水稀释后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得粗产物，经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝35∶65)后得黄色固体目标产物(0.90g，2.17mmoL，产率：99％)。LCMS：MS(ESI)m/z：421[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-6-氧基-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(7-3)

将(R)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸(7-2)(0.20g，0.48mmol)溶于乙醇(10.00mL)，加入固体氯化铵(0.25g，4.76mmol)和铁粉(0.27g，4.76mmol)，反应混合物加热至70℃搅拌反应3小时。过滤除去固体，滤液减压浓缩旋干得黑色粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝65∶35)纯化后得黄色固体目标产物(80mg，0.215mmol，产率：42％)。LCMS：MS(ESI)m/z：373[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪e[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(7-4)

将(R)-6-氧基-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(7-3)(0.08g，0.215mmol)溶于氯化氢得1，4-二氧六环溶液中(2.00mL，4M)。反应混合液室温搅拌0.5小时，反应完全。反应液减压浓缩，粗产物中加水(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至8～9，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩干后的粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶90)纯化后得黄色目标产物(51mg，0.18mmol，产率：84％)。LCMS：MS(ESI)m/z：273[M+H] ⁺。

第四步：合成(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物7)

将(R)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪e[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(7-4)(146.72mg，0.54mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体1)(200.00mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷中(10.00mL)，加入二异丙基乙胺(348.27mg，2.69mmol)和T3P(1028.91mg，1.62mmol)，反应液室温搅拌反应1小时。反应液加二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用水(30mL×3)洗涤三次，再用饱和食盐水洗涤一次。有机相无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩得粗产品，经高效液相色谱纯化((柱子：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5um，流动相A：水(加0.05％三氟醋酸)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至45％，检测波长：220nm，保留时间：7.05min))纯化后得白色固体目标产物(59.61mg，产率：19％)。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.44(s，1H)，10.99-10.93(m，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.28-6.27(m，1H)，4.83-4.47(m，2H)，4.24-4.14(m，2H)，4.09-3.97(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.52-3.45(m，2H)，3.25-3.06(m，1H)，2.82-2.74(m，1H)，2.68-2.60(m，2H)，1.16-1.15(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：564.10[M+H] ⁺。

实施例8：(S)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物8)的合成

合成步骤同化合物7的合成步骤，仅用(S)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸代替(R)-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-甲酸(7-1)进行反应。化合物8的粗产品，经高效液相色谱纯化(柱子：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5um，流动相A：水(加0.05％三氟醋酸)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至45％，检测波长：220nm，保留时间：7.05min))纯化后得白色固体目标产物(75.78mg，产率：24％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45-12.43(d，J＝7.4Hz，1H)，10.98-10.92(m，1H)，8.13(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.16(s，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.83-4.49(m，2H)，4.25-4.13(m，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.73-3.68(m，2H)，3.50-3.49(d，J＝5.5Hz，2H)，3.26-3.07(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.72-2.60(m，3H)，1.16-1.15(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：564.10[M+H] ⁺。

实施例9：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物9)的合成

第一步：合成(S)-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(9-1)

将(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(0.12g，0.32mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，向其中加入三氟化硼乙醚(0.07g，0.48mmol)和硼氢化钠(0.02g，0.48mmol).反应液置于室温下搅拌0.5小时。反应完成后，一边搅拌一边将反应液滴入降温至零度的饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭。用乙酯和水萃取三次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，在低压下旋干，得到黄色固体目标产物(0.12g，产率：100％)。LCMS：MS(ESI)m/z：359[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(9-2)

将(S)-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(0.15g，0.42mmol)溶于1，4-二氧六环(2ml)中，向其中加入浓度为4摩尔每升的盐酸二氧六环溶液(2ml)。反应液置于室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将溶液在低压下旋干二氧六环，得到黄色固体目标产物(0.22g，产率：204％)。LCMS：MS(ESI)m/z：259[M+H] ⁺。

第三步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物9)

将(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(9-2)(0.08g，0.32mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入N,N-二异丙基乙胺(0.42g，3.23mmol)，(S)-3-(2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1，6-二氢吡嗪-4-)氨基)丙氧基)丙酸乙酯酸(中间体1)(0.10g，0.32mmol)和1-丙基磷酸酐(0.51g，1.62mmol).反应液置于室温下搅拌1小时。反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，并用无水硫酸钠干燥。粗品高效液相色谱(柱子：Xselect CSH OBD Column，30*150mm5um，流动相A：水水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至50％，检测波长：220nm，保留时间：8.07min)纯化后得白色固体目标产物(0.05g，产率：27％)。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，1H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.32-6.18(m，，2H)，4.55-4.43(m，2H)，4.15(t，J＝7.2Hz，1H)，4.09-3.90(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.49(d，J＝5.6Hz，3H)，3.32-3.21(m，1H)，3.15-3.02(m,1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.68-2.60(m，3H)，2.48-2.36(m，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：550.10[M+H] ⁺。

实施例10：5-(((S)-1-(3-氧-3-((S)-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙醇-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哌嗪-3(2H)-酮的合成(化合物10)

第一步：合成1-苯基4-(叔丁氧羰基)(S)-2-((2-氯-5-(三氟甲基)烟酸酰胺间苯二甲酸)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸(10-3)

将1-苯基-4-(叔丁基)(R)-2-(胺甲基)哌嗪-1，4-二甲酯(10-1)(1g，2.85mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶-3-甲酸(10-2)(0.624g，2.85mmol)和溶于二氯甲烷(10mL)，再加入二异丙基乙胺(0.735g，5.7mmol)和T3P(3.648g，5.7mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用过柱仪纯化后得白色固体目标产物(2.224g，4mmol，产率：70％)，LCMS：MS(ESI)m/z：557[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-5(6H)-酮(10-4)

将1-苯基4-(叔丁氧羰基)(S)-2-((2-氯-5-(三氟甲基)烟酸酰胺间苯二甲酸)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸(10-3)(2.224g，4mmol)溶于浓盐酸(10mL)，反应混合物在50℃下搅拌2小时后，将反应液倒入碳酸钠冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物，经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(0.803g，2.8mmol，产率：70％)，LCMS：MS(ESI)m/z：287[M+H] ⁺。

第三步：合成叔丁氧羰基-(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-5(6H)-酮(10-5)

将(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-5(6H)-酮(10-4)(1.00g，3.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，将三乙胺(0.68g，6.8mmol)和(Boc) ₂O(1.5g，6.8mmol)加入反应体系，反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(0.921g，2.38mmol，产率：70％)，LCMS：MS(ESI)m/z：387[M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-9(5H)-甲酸叔丁酯(10-6)

将(叔丁氧羰基-(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-5(6H)-酮(10-5)(500mg，1.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃后加入硼氢化钠固体(50mg，1.295mmol)，搅拌条件下滴加三氟化硼-乙醚络合物(185mg，1.292mmol)。滴加完后反应混合物室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(10ml)中，水相二氯甲烷(20ml×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，粗产物用硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(120mg，0.321mmol，产率：24％)。LCMS：MS(ESI)m/z：373[M+H] ⁺。

第五步：合成(S)-3-(三氟甲基)-7a,8,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]哌嗪-6,9(5H,7H)-二甲酸苄酯叔丁基酯(10-7)

将混合物(S)-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-9(5H)-甲酸叔丁酯(10-6)(0.5g，1.31mmol)、苄氧羰基氯(0.24g，1.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加三乙胺(0.262g，2.62mmol)，反应混合物室温搅拌反应2小时。反应液冷却后浓缩至干，粗产品经硅胶柱层析纯化后得黄色油状目标产物(0.532g，1.05mmol，产率：80％)，LCMS：MS(ESI)m/z：507[M+H] ⁺。

第六步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]哌嗪-6(5H)-甲酸苄酯(10-8)

将6-苯基9-(叔丁基)(S)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]哌嗪-6,9(5H,7H)-二甲酸(10-7)(500mg，0.986mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入三氟醋酸(3mL)，反应混合物室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，合并萃取液减压旋干得粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(300mg，1.157mmol，产率：83％)，LCMS：MS(ESI)m/z：407[M+H] ⁺。

第七步：合成(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1，6-六氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙醇)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]哌嗪-6(5H)-甲酸苄酯(10-9)

将中间体13-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(100mg，0.323mmol)和(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]哌嗪-6(5H)-甲酸苄酯(83.83mg，0.323mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，再加入二异丙基乙胺(0.053mL，0.323mmol)和T3P(102.89mg，0.323mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物，经硅胶柱层析纯化后得目标产物(80mg，1.157mmol，产率：70％)，LCMS：MS(ESI)m/z：697[M+H] ⁺。

第八步：合成5-(((S)-1-(3-氧-3-((S)-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙醇-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哌嗪-3(2H)-酮(化合物10)

将(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1，6-六氢吡嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙醇)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]哌嗪-6(5H)-甲酸苄酯(10-9)(80mg，1.157mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，再加入二氯化钯(0.5mg，0.01mmol)，三乙胺(2231.4mg，2.314mmol)和三乙基硅(268.21 mg，2.314mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm，保留时间：7.12min)纯化后得白色固体目标产物(50mg，0.091mmol，产率：28.09％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.31-8.28(m，1H)，7.91(s，1H)，7.61(s，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.12-4.06(m，2H)，4.01-3.91(m，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.79-3.67(m，6H)，3.63-3.51(m，2H)，3.50-3.44(m,2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.89-2.81(m，2H)，1.18-1.10(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：564.15[M+H] ⁺。

实施例11：(S)-9-(3-((S)-2-((6-氧-5-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-4-基)氨基)丙氧基)丙醇)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-6(5H)-腈(化合物11)的合成

将化合物105-(((S)-1-(3-氧-3-((S)-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10，11-六氢吡嗪[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙醇-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哌嗪-3(2H)-酮(80mg,1.157mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，再加入碳酸钾(321mg,2.314mmol)，和溴化氰(115.7mg,1.157mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用反向制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18,30×150mm 5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：7.09min)纯化后得白色固体目标产物(50mg,0.091mmol,产率：28.09％)。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.91-7.90(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，6.28-6.26(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.40-4.35(m，1H),4.32-4.22(m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.93-3.78(m，3H)，3.75-3.62(m,5H)，3.58-3.51(m，1H)，3.50-3.45(m，2H)，3.44-3.36(m,2H)，2.57-2.54(m，1H)，1.16-1.12(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：589.25[M+H] ⁺。

实施例12：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物12)的合成

第一步：合成1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(巯基甲基)哌嗪-1，4-二甲酸酯(12-2)

将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸酯(1)(700.00mg，1.71mmol)溶于乙醇(1.00mL)，加入4摩尔每升的氢氧化钠水溶液(685.42mg，17.14mmol)。反应在室温下反应2小时。反应完成后，在低压下旋干除去乙醇，加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体粗产品，经硅胶柱层析纯化后得目标产物(400.00mg，产率：64％)。LCMS：MS(ESI)m/z：367[M+H] ⁺。

第二步：合成1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸酯(12-4)

将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(巯基甲基)哌嗪-1，4-二甲酸酯(400.00mg，1.09mmol)溶于乙醇(10.00mL)，加入2-氯-3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(426.80mg，1.86mmol)。反应在室温下搅拌2小时。反应完成后，减压旋蒸除去乙醇，加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋蒸除去溶剂得粗产品，经硅胶柱层析纯化后得到黄色固体目标产品(256.00mg，产率：42％)。LCMS：MS(ESI)m/z：560[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪(12-5)

将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二甲酸酯(190.00mg，0.34mmol)溶于盐酸(4.00mL)。反应在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，减压旋蒸至干，粗产物经硅胶柱层析纯化后得黄色固体目标产物(220.00mg，产率：200％)。LCMS：MS(ESI)m/z：326[M+H] ⁺。

第四步：合成(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉(12-6)

将(R)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪(210.00mg，0.64mmol)溶于DMF(4.00mL)，加入碳酸钾(178.18mg，1.29mmol)。反应在100℃下搅拌两小时。反应完成后，加水稀释，水相乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠减压旋蒸得粗品，经硅胶柱层析纯化后得黄色固体目标产物(160.00mg，产率：86％)。LCMS：MS(ESI)m/z：290[M+H] ⁺。

第五步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物12)

将(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉(12-6)(0.07g，0.22mmol)溶于二氯甲烷(2.00ml)，依次加入氮，氮-二异丙基乙胺(0.29g，2.25mmol)，中间体1(S)-3-(2- ((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(0.07g，0.22mmol)和1-丙基磷酸酐(0.71g，1.12mmol)。反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和水盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠后旋蒸除去溶剂得粗产物，经制备液相纯化后(柱子：Xselect CSH OBD Column,30*150mm 5um,流动相A：水水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至42％，检测波长：220nm,保留时间：7.78min)纯化后得白色固体目标产物(10mg，产率：5％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.35-8.30(m，1H)，7.91(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，6.30-6.25(m，1H)，4.36-4.23(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.72-3.61(m，6H)，3.50-3.41(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.87-2.78(m,2H)，2.59-2.56(m，2H)，1.19-1.12(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：581.10[M+H] ⁺。

实施例13：5-(((S)-1-(3-(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)的合成

第一步：合成(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸(13-3)

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(1.00g，4.34mmol)溶于甲醇(10.00mL)，向其中加入三乙胺(1.30g，8.69mmol)和2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.18g，5.21mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应完成后，用乙酯和水萃取三次，并用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥。在低压下旋干得到粗品，用中压柱层析纯化得到白色固体产目标产物(0.96g，产率：53％)。LCMS：MS(ESI)m/z：421[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(13-4)

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-甲酸(0.96g，2.28mmol)溶于乙醇(50.00mL)，并加入氯化铵(1.22g，22.84mmol)和铁粉(1.28g，22.84mmol)。反应在70℃搅拌2小时。反应完成后，反应液加水淬灭，二氯萃取三次，粗品经硅胶柱层析纯化后得黄色固体目标产物(0.30g，产率：35％)。LCMS：MS(ESI)m/z：373[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(13-5)

将(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(0.20g，0.54mmol)溶于四氢呋喃(20.00mL)，加入碳酸铯(0.26g，0.81mmol)，碘甲烷(0.11g，0.81mmol)。反应在室温下搅拌2小时。反应液中加水淬灭，乙酯萃取三次，有机相干燥后减压旋干得棕色油状粗产物(0.40g，产率：193％)。LCMS：MS(ESI)m/z：387[M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(13-6)

将(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(0.40g，1.04mmol)溶于四氢呋喃(20.00mL)中降温至0℃，向溶液中加入三氟化硼乙醚(1.67mL，0.00mmol)，和硼氢化钠(0.40g，0.00mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。反应液加水淬灭，乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩干得到黄色油状粗产物(0.30g，产率：78％)。LCMS：MS(ESI)m/z：373[M+H] ⁺。

第五步：合成(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(13-7)

将(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-甲酸叔丁酯(0.30g，0.81mmol)溶于二氧六环(5.00mL)中，溶液中加入4摩尔每升的盐酸的二氧六环溶液(5.00mL，20.00mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。反应液减压下旋干除去二氧六环，得到玫红色固体粗产品(0.38g，产率：173％)。LCMS：MS(ESI)m/z：273[M+H] ⁺。

第六步：合成5-(((S)-1-(3-(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)

将(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-5H-吡嗪并[1,2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(13-7)(73.37mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，再依次加入DIEA(348.27mg，2.69mmol)，(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体1)(100.00mg，0.32mmol)和1-丙基磷酸酐(428.71 mg，1.35mmol)。反应液室温下搅拌0.5小时。反应完成后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和水盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干后得粗产物。经高效反相制备纯化后(柱子：XBridge Prep OBD C18,30×150mm 5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至60％，检测波长：220nm,保留时间：6.4min)得白色固体目标产物(32.06mg，产率：21％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，7.91(s，1H)，7.77(s，1H)，6.75(s，1H)，6.32-6.22(m，1H)，4.59-4.56(m，1H)，4.44-4.42(m，1H)，4.20-4.11(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.73-3.65(m，2H)，3.53-3.48(m,2H)，3.42-3.37(m，1H)，3.17-3.00(m，2H)，2.91-2.72(m，4H)，2.71-2.65(m，1H)，2.62-2.58(m，2H)，2.438-2.42(m，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：564.10[M+H] ⁺。

实施例14：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪[1,2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物14)的合成

第一步：合成(3R)-4-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-(羟甲基)吡嗪-1-甲酸叔丁酯(14-2)

将混合物(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.624mmol)和2-二氯-5-(三氟甲基)吡嗪(14-1)(0.85g,4.624mmol)溶于DMF(20mL)，加入碳酸钾(0.263g，4.624mmol)，氮气保护下60℃搅拌反应12小时。反应混合物冷却后过滤，滤液减压浓缩后加水(30mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干后粗品经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(800mg,3.25mmol,产率：70％)。LCMS：MS(ESI)m/z：363[M+H] ⁺。

第二步：合成3R-4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14-3)

将化合物(3R)-4-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14-2)(0.6g，1.65mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.447g,2.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，反应混合物加热至60℃搅拌反应3小时。反应完全后，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，经硅胶柱层析纯化后得黄色油状目标产物(260mg,0.962mmol,产率：64％)，LCMS：MS(ESI)m/z：397[M+H] ⁺。

第三步：合成(10R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪[1,2-d]哌嗪[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸叔丁酯(14-4)

将(3R-4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14-3)(500mg,1.318mmol)溶于DMF(5mL)，再加入碳酸钾(443mg,3.95mmol)，混合物在氮气保护下加热到80℃搅拌反应12小时。反应也冷却后加入10mL冰水，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，旋干后粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(300mg,1.113mmol,60％)，LCMS：MS(ESI)m/z：361[M+H] ⁺。

第四步：合成(10R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪[1,2-d]哌嗪[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸(14-5)

将(10R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪[1,2-d]哌嗪[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸叔丁酯(14-5)(500mg,1.391mmol)溶于盐酸二氧六环(6mL)，反应混合物室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9,二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(300mg,1.157mmol,产率：83％)，LCMS：MS(ESI)m/z：261[M+H] ⁺。

第五步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪[1,2-d]吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物14)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(中间体1)(120mg,0.387mmol)和(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]哌嗪并[3，2-b][1，4]恶嗪(14-5)(95mg，0.387 mmol)溶于DCM(3.0mL)，再加入二异丙基乙胺(0.053mL,0.387mmol)和T3P(102.89mg,0.387mmol,50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18,30×150mm 5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：7.03min)纯化后得白色固体目标产物(50mg,0.091mmol,产率：28.09％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，6.28-6.265(m，1H)，4.63-4.56(m，1H)，4.51-4.46(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.24-4.12(m，2H)，4.11-4.01(m，1H)，3.75-3.61(m,3H)，3.49-3.48(m,2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.77-2.68(m，1H)，2.65-2.60(m，2H)，1.62-1.43(m，1H)，1.16-1.14(d，J＝6.5Hz，3H)，0.96-0.92(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z：552.15[M+H] ⁺。

实施例15：5-(((2S)-1-(3-((7aR)-6-氧代-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1,4]噻嗪-9(7H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物15)的合成

第一步：合成(7aR)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-6-氧代5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉(15-1)

将(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉(12-6)(0.08g，0.28mmol)溶于二氯甲烷(2mL)后降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(0.05g，0.28mmol)。反应在0℃下搅拌0.5小时。反应完成后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，有机相饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得黄色固体粗产物(0.07g，产率：78％)。LCMS：MS(ESI)m/z：306[M+H] ⁺。

第二步：合成5-(((2S)-1-(3-((7aR)-6-氧代-3-(三氟甲基)-7a,8,10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-9(7H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物15)

将(R)-3-(三氟甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉-5-酮(15-1)(0.06g，0.20mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体1)(0.06g，0.20mmol)溶于二氯甲烷(2.00mL)，再依次入DIEA(0.25g，1.97mmol)和1-丙基磷酸酐(0.31 g，0.98mmol)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得固体粗物。粗品经反相高效制备液相(柱子：Xselect CSH OBD Column,30*150mm 5um,流动相A：水水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至42％，检测波长：220nm，保留时间：7.78min)纯化后得白色固体目标产物(0.01g，产率：5％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.44(s，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.92(s，1H)，6.35-6.25(m，1H)，4.39-4.32(m，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.18-4.11(m，2H)，4.11-4.05(m，1H)，3.98-3.92(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.71-3.65(m，3H)，3.62-3.58(m，1H)，3.50-3.47(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.60-2.58(m，2H)，1.19-1.10(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：597.10[M+H] ⁺。

实施例16：(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-12-酮(化合物16)的合成

第一步：合成(R)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)甲基吡啶基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16-2)

将3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(16-1)(1.56g，6.94mmol)和(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.62mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，再依次加入DIEA(1.79g，13.87mmol)，1-羟基苯并三唑(0.94g，6.94mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33g，6.94mmol)，反应混合物室温下搅拌一小时。反应完成后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得白色固体粗产物(1.20g，产率：61％)。LCMS：MS(ESI)m/z：424[M+H] ⁺。

第二步：(R)-12-氧代-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[2，3-f][1,4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯(16-3)

将(R)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)甲基吡啶基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16-2)(1.00g，2.36mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)，加入碳酸钾(0.98g，7.08mmol)，反应混合物100℃下搅拌2小时。反应完成后，冷却，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得黄色固体粗产物(0.42g，产率：46％)。LCMS：MS(ESI)m/z：388[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-12-酮(16-4)

将(R)-12-氧代-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯(16-3)(0.15g，0.39mmol)溶于1，4-二氧六环(1.5mL)，再加入盐酸二氧六环溶液(4M，1.50mL，6mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，反应液减压旋干得到黄色固体粗产物(0.23g，产率：207％)。LCMS：MS(ESI)m/z：288[M+H] ⁺。

第四步：合成(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1,4]氧杂泽平-12-酮(化合物16)

将(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-12-酮(16-4)(0.08g，0.27mmol)溶于二氯甲烷(7.00mL)，再依次加入DIEA(0.35g，2.69mmol)，(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(0.10g，0.32mmol)和1-丙基磷酸酐(0.43g，1.35mmol)，反应混合物室温搅拌0.5小时。反应完成后，用水淬灭，加二氯甲烷萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得粗产物。粗产物用反相高效制备液相(柱子：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：7.02min)纯化后得白色固体目标产物(0.05g，产率：32％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.43(s，1H)，8.88(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91-7.90(m，1H)，6.30-6.20(m，1H)，4.43-4.20(m，2H)，4.20-4.04(m，2H)，4.04-3.73(m，4H)，3.73-3.60(m，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.15-3.46(m，2H)，2.63-2.55(m，2H)，1.21-1.09(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.10[M+H]。

实施例17：(S)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-12-酮(化合物17)的合成

合成步骤同化合物16的合成方法，仅用(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替第一步反应中的原料(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯进行反应。

粗产物经反相高效制备液相(柱子：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：7.02min)纯化后得白色固体目标产物(0.03g，产率：29％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.88(s，1H)，8.08-8.06(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，6.30-6.27(m，1H)，4.42-4.18(m，2H)，4.18-4.02(m，2H)，4.01-3.73(m，4H)，3.73-3.60(m，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.15-3.46(m，2H)，2.63-2.55(m，2H)，1.21-1.09(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.05[M+H] ⁺。

实施例18：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物18)的合成

第一步：合成(R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯(18-1)

将(R)-12-氧代-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯(16-3)(0.15g，0.39mmol)溶于四氢呋喃(3.00mL)，溶液降温至0℃，加入三氟化硼乙醚(1.65g，11.62mmol)和硼氢化钠(0.37g，9.68mmol)反应在0℃搅拌两小时。反应完成后，溶液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压旋干得白色固体粗产物(0.23g，产率：157％)。LCMS：MS(ESI)m/z：374[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧氮杂卓-12-酮(18-2)

将(R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯(18-1)(0.23g，0.61mmol)溶于二氧六环(5.00mL)，加入盐酸二氧六环溶液(4M,5.00mL，20.00mmol)。反应混合物室温下搅拌0.5小时。反应完成后，减压旋干得到黄色固体粗产物(0.25g，产率：150％)。LCMS：MS(ESI)m/z：274[M+H] ⁺。

第三步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物18)

将(R)-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-12H-吡嗪[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧氮杂卓-12-酮(18-2)(0.1g,1eq)溶于二氯甲烷(1ml)，加入氮，氮-二异丙基乙胺(0.24g，1.83mmol)，(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间1)(0.113g,1.0eq)和1-丙基磷酸酐(0.23g，0.73mmol)。反应在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，反应完成后，用水淬灭，加二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，在低压下旋干。粗品用制备液相纯化，纯化条件为(柱子：YMC-Acms Triart C18，30mm X 150mm，5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至75％，检测波长：220nm,保留时间：7.58min)纯化后得白色固体目标产物5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(0.03g，产率：12％)。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.57(s，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，6.30-6.20(m，1H)，4.46-4.31(m，1H)，4.22-3.95(m，3H)，3.91-3.78(m，2H)，3.78-3.60(m，3H)，3.52-3.43(m，2H)，3.24-2.97(m，1H)，2.92-2.77(m，2H)，2.74-2.63(m，2H)，2.59-2.57(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，1.21-1.10(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：565.10[M+H] ⁺。

实施例19：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂泽平-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物19)的合成

合成步骤同化合物18的合成方法，仅用(S)-12-氧代-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯代替第一步反应中的原料(R)-12-氧代-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢-12H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-f][1，4]氧杂氮杂-8(6H)-甲酸叔丁酯进行反应。粗产物经反相高效液相制备色谱(柱子：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至75％，检测波长：220nm,保留时间：7.58min)纯化后得白色固体目标产物(0.02g，产率：18％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.47(s，1H)，8.57(s，1H)，7.91(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，6.30-6.20(m，1H)，4.46-4.31(m，1H)，4.18-4.02(m，3H)，3.99-3.75(m，4H)，3.72-3.60(m，3H)，3.52-3.43(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.92-2.77(m，3H)，2.74-2.69(m，1H)，1.21-1.10(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：565.10[M+H] ⁺。

实施例20：(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-氟代-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物20)的合成

第一步：合成(R)-5-氧代-3-氟代-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(20-2)

将(3R)-3-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg,4.17mmol)和2-氟-5-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1g,4.17mmol)(20-1)溶于DMF(20mL)中，再加入碳酸钾(1.5g,8.4mmol)，反应混合物在80℃搅拌反应16小时。冷却后过滤除去固体，滤液浓缩至干，粗产物中加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次。合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(1.2g,3.1mmol,产率：60％)。LCMS：MS(ESI)m/z：338[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-3-氟代-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(20-3)

将(R)-5-氧代-3-氟代-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1,4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(20-2)(1g,2.6mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，冷却至0℃后加入硼氢化钠固体(100mg，2.6mmol)，搅拌条件下滴加三氟化硼-乙醚络合物(370mg，2.6mmol)。滴加完后反应混合物室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(10ml)中，水相二氯甲烷(20ml×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(480mg,0.64mmol,产率：50％)。LCMS：MS(ESI)m/z：324[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-3-氟代-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]氧杂氮-5-酮(20-4)

将(R)-5-氧代-3-氟代-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶[2，3-e][1,4]恶唑啉-9(7H)-甲酸叔丁酯(20-3)(1g,2.6mmol)溶于氯化氢1，4-二氧六环溶液(4M,5mL)中，室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9,二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(500mg,1.80mmol,产率：60％)，LCMS：MS(ESI)m/z：224[M+H] ⁺.

第四步：合成(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-氟代-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物20)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(中间体1)(100mg，0.348mmol)和(S)-3-氟代-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪(20-4)(100mg，0.348mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)，再加入二异丙基乙胺(100mg，0.696mmol)和1-丙基磷酸酐(120mg，0.418mmol,50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经反相高效制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18,30×150mm 5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：6.21min)纯化后得白色固体目标产物(52mg,0.090mmol,产率：25.01％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.41(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(d，J＝2.2Hz，11)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72-7.70(m，1H)，6.28-6.23(m，1H)，4.38-4.22(m，1H)，4.19-3.89(m，2H)，3.80-3.62(m，6H)，3.53-3.45(m，2H)，3.25-3.12(m，1H)，2.95-2.83(m，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.65-2.57(m,2H).2.38-2.26(m，1H)，1.20-1.09(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：515.15[M+H] ⁺。

实施例21：(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-氯代-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物21)的合成

合成方法同实施例20。粗产物用反相高效制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18,30×150mm5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：6.10min)纯化后得白色固体目标产物(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-氯代-7,7a,8,9,10,11-六氢-5H-吡嗪[2，1-c]吡啶[2，3-e][1，4]恶嗪-5-酮(化合物21)(52mg,0.090mmol,产率：25.01％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.41(brs，1H)，8.12(s，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，6.28-6.22(m，1H)，4.42-4.27(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.11-3.95(m，1H)，3.80-3.68(m，4H)，3.68-3.63(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.25-3.16(m，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.62-2.58(m,2H).2.31-2.22(m,1H)，1.18-1.13(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：531.10[M+H] ⁺。

实施例22：5-(((S)-1-(3-((R)-6,6-二氧杂-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1,4]噻嗪-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物22)的合成

将5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻嗪-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物12)(125.00mg，0.22mmol)溶于甲醇(25.00mL)降温至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(74.31mg，0.43mmol)。反应在0℃搅拌1小时。反应完成后，用减压旋蒸除去甲醇。粗品用反相高效制备液相(柱子：Xselect CSH OBD Column 30*150mm5um,流动相A：流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至55％，检测波长：220nm,保留时间：7.27min)纯化后得白色固体目标产物(1.22mg，产率：1％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.92(s，1H)，6.35-6.25(m，1H)，5.17-5.03(m，1H)，4.57-4.48(m，1H)，4.36-4.28(m，1H)，4.18-4.09(m，1H)，4.01-3.84(m，2H)，3.75-3.55(m，8H)，3.52-3.44(m，3H)，2.60-2.58(m，1H)，1.18-1.12(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：613.15[M+H] ⁺。

实施例23：5-(((S)-1-(3-((S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂草-9(5H)-基)-3-丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物23)的合成

第一步：合成(S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂草-9(5H)-甲酸叔丁酯(23-1)

将(S)-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂草-9(5H)-甲酸叔丁酯(10-6)(100mg,0.27mmol)溶于甲醇(2mL)，冷却至0℃后加入醋酸硼氢化钠固体(114mg，0.54mmol)，搅拌条件下滴加30％甲醛水溶液(135mg，1.35mmol)。滴加完后反应混合物室温搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(10ml)中，水相二氯甲烷(20ml×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩干得粗产物，经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(65mg,0.321mmol,产率：58％)。LCMS：MS(ESI)m/z：387[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓(23-2)

将(S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10，11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂草-9(5H)-甲酸叔丁酯(23-1)(65mg,0.168mmol)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M,5mL)中，缓慢升温至室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9,二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体目标产物(40mg,0.139mmol,产率：89％)。LCMS：MS(ESI)m/z：287[M+H] ⁺。

第三步：合成5-(((S)-1-(3-((S)-6-甲基-3-(三氟甲基)-6,7,7a,8,10,11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂草-9(5H)-基)-3-丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物23)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(中间1)(43mg，0.139mmol)和(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓(23-2)(40mg，0.139mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，再加入二异丙基乙胺(0.023mL，0.139mmol)和T3P(44.20 mg，0.139mmol,50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物，经反相高效制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18,30×150mm 5um,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm,保留时间：7.28min)纯化后得白色固体目标产物(1.2mg,0.002mmol,产率：1.5％)。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.47(s，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝4.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.34-6.29(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.97-3.81(m，4H)，3.77-3.67(m，4H)，3.61-3.53(m，2H)，3.49(d，J＝4.0Hz，2H)，2.77-2.74(m，2H)，2.68-2.55(m，3H)，2.32(s，3H)，1.16-1.13(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：578.20[M+H] ⁺。

实施例24：5-(((S)-1-(3-((6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧嗪-8(6H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物24)的合成

第一步：合成(2R,5R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24-2)

将2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(24-1)(0.40g，2.17mmol)和(2R,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.50g，2.17mmol)溶于DMF(25.00mL)，加入DIEA(0.56g，4.34mmol)和。反应混合物50℃下搅拌3小时。反应完成后，溶液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，减压浓缩干得黄色油状粗产品(0.72g，产率：84％)。LCMS：MS(ESI)m/z：394[M+H] ⁺。

第二步：合成(6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸叔丁酯(24-3)

将(2R,5R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(24-2)(0.50g，1.27mmol)溶于DMF(10.00mL)，加入叔丁醇钾(0.29g，2.54mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应完成后，溶液加水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩得黄色油状目标产物(0.48g，产率：101％)。LCMS：MS(ESI)m/z：374[M+H] ⁺。

第三步：合成(6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪(24-4)

将(6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-8(6H)-甲酸叔丁酯(24-3)(0.34g，0.91mmol)溶于二氧六环(5.00mL)，加入4摩尔每升的氯化氢二氧六环溶液(5.00mL，20.00mmol)。反应在室温下搅拌半小时。反应完成后，减压浓缩得黄色固体目标产物(0.35g，产率：141％)。LCMS：MS(ESI)m/z：274[M+H] ⁺。

第四步：合成5-(((S)-1-(3-((6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2- b][1，4]氧嗪-8(6H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物22)

将(6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪(24-4)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间1)(88.37mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(10.00mL)，加入DIEA(417.93mg，3.23mmol)，(100.00mg，0.32mmol)和1-丙基磷酸酐(1028.91mg，1.62mmol)。反应混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，用水淬灭，二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩干得粗产物。粗产物经反相高效制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18 Column，30*150mm，5μm,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至60％，检测波长：220nm,保留时间：7.48min)纯化后得白色固体目标产物(31.98mg，产率：18％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.09-7.96(m，1H)，7.96-7.83(m，1H)，7.30-7.16(m，1H)，6.26-6.19(m，1H)，4.48-4.17(m，3H)，4.17-3.92(m，2H)，3.87-3.47(m，6H)，3.47-3.37(m，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，1.23-1.02(m，6H)。LCMS：MS(ESI)m/z：565.15[M+H] ⁺。

实施例25：5-(((S)-1-(3-((6aR,9R)-9-甲基-3-(三氟甲基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧嗪-8(6H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物25)的合成

合成方法同实施例20.化合物25的粗产物经反相高效制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18 Column，30*150mm，5μm,流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至60％，检测波长：220nm,保留时间：7.48min)纯化后得白色固体目标产物(0.06g，产率：31％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(m，1H)，8.43(s，1H)，8.00-7.73(m，2H)，6.28(s，1H)，5.00-4.89(m，1H)，4.39-4.28(m，1H)，4.26-3.94(m，4H)，3.94-3.77(m，2H)，3.77-3.62(m，3H)，3.62-3.55(m，1H)，3.52-3.41(m，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.26-1.04(m，6H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.15[M+H] ⁺。

实施例26：3-氧代-5-((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈的合成(化合物26)

第一步：合成2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(26-1)

向混合物3-((S)-2-氨基丙氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)丙-1-酮(77mg，0.19mmol)和碳酸钾(52mg，0.38mmol)的DMF溶液(5mL)中加入5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(52mg，0.19mmol)，80℃下搅拌2h，反应液用乙酸乙酯(10mL×2)和水(10mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体目标产物粗品2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(15mg，0.02mmol，产率：18％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。LCMS：MS(ESI)m/z：642[M+H] ⁺。

第二步：合成3-氧代-5-((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(化合物26)

向2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a,8,10,11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(15mg，0.02mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入对甲苯磺酸(12mg，0.06mmol)和三氟乙酸(8mg，0.06mmol)，室温下搅拌10min。反应液用二氯甲烷(10mL×2)和水(10mL)萃取，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，经高压制备(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10moL/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从10％升至50％，检测波长：220nm，保留时间：8.6min)得到白色固体目标产物(6.41mg，0.01mmol，产率：52％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(brs，1H)，8.50-8.40(m，1H)，8.35-7.10(m，3H)，4.95-4.85(m，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.48-4.08(m，1H)，4.08-3.91(m，2H)，3.91-3.58(m，7H)，3.55-3.40(m，3H)，3.32-3.22(m，1H)，2.62-2.56(m，2H)，1.17(d，J＝4.2Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：522.30[M+H] ⁺。

实施例27：(7aR)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7,7a,8，9，10,11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉的合成(化合物27)

第一步：合成2-氯-5-(三氟甲基)烟碱醛(27-2)

将3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(9g，35mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，在-65℃条件下将正丁基锂(15.4mL，38.5mmol，2.5mol/L正己烷溶液)滴加至混合液中。混合液在氮气保护-65℃条件下搅拌反应 1小时，然后-65℃下滴加DMF(5.1g，70mmol)，同温搅拌1小时，反应完全后混合物用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(二氯甲烷∶甲醇＝10∶90)得棕色油状目标产物(6g，29mmol，收率：80％)，LCMS(ESI)m/z：210[M+H] ⁺。

第二步：合成1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基-1-醇(27-3)

将2-氯-5-(三氟甲基)烟碱醛(6g，29mmol)溶于四氢呋喃(70mL)，并将甲基溴化镁(29mL，29mmol，1摩尔/L乙醚溶液)滴加至混合液中。混合物在氮气保护0℃条件下搅拌反应1小时。反应结束后，向混合物中加盐水(100mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得黄色油状目标产物(4g，18mmol，收率：62％)，LCMS(ESI)m/z：226[M+H] ⁺。

第三步：合成2-氯-3-(1-氯乙基)-5-(三氟甲基)吡啶(27-4)

将1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基-1-醇(1.3g，5.8mmol)溶于三氯氧磷(100mL)，混合物在氮气保护下加热到60℃搅拌反应过夜。反应混合物冷却后减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(50mL)溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色固体目标产物(0.9g，3.7mmol，收率：63％)，LCMS(ESI)m/z：244[M+H] ⁺。

第四步：合成1-苄基4-(2R)-2-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(27-5)

将2-氯-3-(1-氯乙基)-5-(三氟甲基)吡啶(0.9g，3.7mmol)和1-苄基4-()(R)-2-(巯基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(1.35g，3.9mmol)溶于DMF(20mL)，再加入碳酸钾(1.16g，8mmol)，混合物在氮气保护下室温条件搅拌反应1小时。反应完成后混合物过滤，加水(40mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得黄色油状目标产物(820mg，1.4mmol，收率：37％)，LCMS(ESI)m/z：574[M+H] ⁺。

第五步：合成(2R)-2-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)硫代)甲基)哌嗪(27-6)

将1-苄基4-(2R)-2-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(820mg，1.4mmol)溶于浓盐酸(10mL)，混合物在氮气保护下加热到50℃搅拌反应3小时。反应完全后将混合物旋干，旋干后粗品用柱层析纯化后(乙腈∶水＝50∶50)得黄色油状目标产物(300mg，0.88mmol，收率：62％)，LCMS：(ESI)m/z：340[M+H] ⁺。

第六步：合成(7aR)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉(27-7)

将(2R)-2-((1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)硫代)甲基)哌嗪(600mg，0.88mmol)和三乙胺溶(100mg，1.76mmol)于DMF(10mL)中，混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌反应3小时。反应混合物冷却后加水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(50mg，0.16mmol，收率：18％)，LCMS：(ESI)m/z：304[M+H] ⁺。

第七步：合成5-((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物27)

将3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸(50mg，0.16mmol)和(7aR)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑啉(50mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)，再加入二异丙基乙胺(61mg，0.48mmol)和T3P(153mg，0.24mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：YMC-Actus Triart C18，30×150mm，5μm；流动相A：水(加10mol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从25％升至60％，检测波长：220nm，保留时间：9.12min)纯化后得白色固体目标产物(2.29mg，0.004mmol，收率：2.5％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆，)δ(ppm)：12.32(brs，1H)，8.62-8.49(m，1H)，7.96-7.80(m，2H)，6.29-6.27(m，1H)，4.56-4.47(m，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.15-4.07(m，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.82-3.64(m，3H)，3.62-3.53(m，1H)，3.52-3.50(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.63-2.57(m，2H)，1.57(d，J＝6.0Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：595.25[M+H] ⁺。

实例28：5-(((S)-1-(3-((7R，7AR)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物28)

第一步：合成(R)-1-(苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(28-2)

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(5g，22mmol)和碳酸氢钠(3.7g，44mmol)溶于丙酮(50mL)与水(50mL)中，将氯甲酸苄酯(4.5g，26.4mmol)滴加至混合液中。混合液在氮气保护室温条件下搅拌反应3小时。反应结束后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(4.5g，12.4mmol，收率：56％)，LCMS：(ESI)m/z：365[M+H] ⁺。

第二步：合成1-苄基4-()(R)-2-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(28-3)

将(R)-1-(苄氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(4.5g，12.4mmol)溶于二氯甲烷(70mL)，并将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.6g，18.6mmol)，N，N-二异丙基乙胺(4.8g，37.2mmol)，1-羟基苯并三唑(2.5g，18.6mmol)，二甲羟胺盐酸盐(2.4g，24.8mmol)加至混合液中。混合物在氮气保护室温条件下搅拌反应3小时。反应结束后，加入水(70mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(3g，7.4mmol，收率：59％)，LCMS：(ESI)m/z：408[M+H] ⁺。

第三步：合成1-苄基4-()(R)-2-乙酰哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(28-4)

将1-苄基4-()(R)-2-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(3g，7.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，并将甲基溴化镁(7.4mL，14.8mmol，2mol/L乙醚溶液)滴加至混合液中。混合物在氮气保护0℃条件下搅拌反应1小时。反应结束后，加入盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得黄色油状目标产物(1.8g，5mmol，收率：67％)，LCMS：(ESI)m/z：363[M+H] ⁺。

第四步：合成1-苄基4-()(R)-2-(S)-1-羟乙基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(28-5)

将1-苄基4-()(R)-2-(S)-1-羟乙基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(1.8g，5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)与乙醇(20mL)，并将硼氢化钠固体(570mg，15mmol)加至混合液中。混合物在氮气保护0℃条件下搅拌反应3小时。反应结束后，加入盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得黄色油状目标产物(1.4g，3.8mmol，收率：75％)，LCMS：(ESI)m/z：365[M+H] ⁺。

第五步：合成1-苄基4-()(R)-2-(R)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(28-6)

2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(1.7g，7.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，将草酰氯(1.4g，11.4mmol)滴加至混合液中。混合液在氮气保护室温条件下搅拌反应1小时。反应结束后将混合液直接旋干，溶于二氯甲烷(1mL)，滴加至1-苄基4-()(R)-2-(S)-1-羟乙基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(1.4g，3.8mmol)与三乙胺(1.9g，19mmol)的二氯甲烷(20mL)混合液，室温条件下反应2小时。反应结束后，加入盐水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(1.1g，2mmol，收率：50％)。LCMS：(ESI)m/z：572[M+H] ⁺。

第六步：合成(R)-2-(R)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪(28-7)

将1-苄基4-(R)-2-(R)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯(1.1g，2mmol)溶于浓盐酸(38％，10mL)中，缓慢升温至50℃搅拌反应3小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗产物用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色固体目标产物(500mg，1.5mmol，收率：77％)，LCMS：(ESI)m/z：338[M+H] ⁺。

第七步：合成(R)-3-((R)-1-((2-氯-5-(三氟甲基)烟酰基)氧)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(28-8)

将(R)-2-(R)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪(500mg，1.5mmol)和三乙胺(300mg，3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，将二碳酸二叔丁酯(492mg，1.5mmol)滴加至混合液中。混合液在氮气保护室温条件下搅拌反应3小时。反应结束后，加入盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗品用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(430mg，0.98mmol，收率：65％)，LCMS：(ESI)m/z：438[M+H] ⁺。

第八步：合成(7R，7AR)-7-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(28-9)

将(R)-3-((R)-1-((2-氯-5-(三氟甲基)烟酰基)氧)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(430mg，0.98mmol)溶于DMF(5mL)，再加入碳酸钾(270mg，1.96mmol)，混合物在氮气保护下加热到100℃搅拌反应12小时。反应冷却后加入30mL冰水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，旋干后粗产物用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝70∶30)得黄色油状目标产物(200mg，0.5mmol，产率：51％)，LCMS：(ESI)m/z：402[M+H] ⁺。

第九步：合成(7R，7AR)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(28-10)

将(7R，7AR)-7-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃后加入硼氢化钠固体(38mg，1mmol)与三氟化硼乙醚(0.4mL)，搅拌1小时。结束后，将反应液倒入冰水(10mL)中，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，旋干后粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(40mg，0.1mmol，收率：20％)，LCMS：(ESI)m/z：388[M+H] ⁺。

第十步：合成(7R，7aR)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓-5-酮(28-11)

将(7R，7AR)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂卓-9(7H)-羧酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M，1mL)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，旋干后粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得黄色固体目标产物(20mg，0.069mmol，收率：66％)，LCMS：(ESI)m/z：288[M+H] ⁺。

第十一步：合成5-(((S)-1-(3-((7R，7AR)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物28)

将(7R，7aR)-7-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平(20mg，0.069mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(21mg，0.069mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，再加入二异丙基乙胺(27mg，0.207mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(66mg，0.104mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中 (20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10mol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从10％升至50％，检测波长：220nm，保留时间：7.53min)纯化后得白色固体目标产物(1.28mg，0.002mmol，收率1.25％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.18-8.10(m，1H)，7.92-7.84(m，1H)，6.31-6.21(m，1H)，4.11-4.04(m，3H)，4.01-3.88(m，2H)，3.74-3.59(m，3H)，3.49-3.40(m，4H)，3.14-2.92(m，1H)，2.84-2.60(m，4H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.12(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.35[M+H] ⁺。

实施例29：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂卓平-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物29)

第一步：合成(S)-4-(苄基(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(29-2)

将(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸(10g，0.04mol)和苄基甘氨酸甲酯(10.8g，0.06mol)放入瓶中溶解于二氯甲烷200mL，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.5g，0.06mol)，1-羟基苯并三唑(8.1g，0.06mol)和N，N-二异丙基乙胺(15.5g，012mol)，室温反应2小时。反应完成后加入水(200mL)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(100ML×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶90)纯化后得到黄色油目标产物(8g，0.02mol，产率：72％)。LCMS：MS(ESI)m/z：409[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-2-(4-苄基-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酸甲酯(29-3)

将(S)-4-(苄基(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基)-3-(叔丁氧羰基)氨基)-4-氧代丁酸甲酯(8g，0.02mol)溶于三氟乙酸中，混合物在室温搅拌1小时，将混合物减压浓缩，加入氨甲醇(50mL)溶液，室温下搅拌3小时，然后浓缩得到黄色油状目标产物(4.1g，0.014mol，产率：80％)。LCMS：MS(ESI)m/z：277[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙基-1-醇(29-4)

在50mL圆底烧瓶中加入(S)-2-(4-苄基-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酸甲酯(4.1g，0.014mol)溶于四氢呋喃(100mL)，0℃下加入四氢铝锂(14mL，0.028mol，2mol/L四氢呋喃溶液)，室温下搅拌过夜，加入十水硫酸钠，搅拌30min，过滤，滤液旋干得到黄色固体粗品，用高效液相色谱法纯化(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10moL/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从5％升至30％，检测波长：220nm，保留时间：7.37min)得到黄色固体目标产物(1.2g，5.4mmol，产率：36％)。LCMS：MS(ESI)m/z：221[M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-2-(4-苄基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(29-5)

将(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙基-1-醇(600mg，2.5mmol)溶于DMF(12mL)在反应瓶中，加入2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(915mg，5mmol)和碳酸钾(690mg，5mmol)。混合物在80℃下搅拌过夜，冷却后用乙酸乙酯(50mL×2)和水(25mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)纯化后得到黄色油状目标产物(300mg，0.78mmol，产率：34％)。LCMS：MS(ESI)m/z：384[M+H] ⁺。

第五步：合成(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂卓平(29-6)

将(S)-2-(4-苄基-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(300mg，0.78mmol)溶于DMF(6mL)中，加入叔丁醇钾(175mg，1.56mmol)，混合物在100℃下搅拌3小时，冷却后用乙酸乙酯(20mL×2)和水(10mL)萃取，有机层合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化后得到黄色油状目标产物(260mg，0.71mmol，产率：91％)。LCMS：MS(ESI)m/z：364[M+H] ⁺。

第六步：合成(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]噁西平(29-7)

将(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂卓平(260mg，0.72mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入无水钯碳(50mg)，混合物在室温及氢气氛围下搅拌2小时，反应完成后，过滤，滤液旋干得到粗品，用高效液相色谱法纯化(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10moL/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从5％升至40％，检测波长：220nm，保留时间：8.27min)纯化后得到无色油状目标产物(110mg，0.4mmol，产率：56％)LCMS：MS(ESI)m/z：274[M+H] ⁺。

第七步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂卓平-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物29)

将(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]噁西平(55mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入50％丙基磷酸三环酸酐乙酸乙酯溶液(190.8mg，0.3mmol)，N，N-二异丙基乙胺(77.4mg，0.6mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(62mg，0.2mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后用二氯甲烷(10mL×2)和水(5mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后用高效液相色谱法(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10moL/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从20％升至58％，检测波长：220nm，保留时间：7.57min)纯化后得到白色固体目标产物(26.82mg，0.047mmol，产率：23％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(brs，1H)，8.23-8.08(m，1H)，8.02-7.83(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，6.32-6.22(m，1H)，4.36-4.20(m，2H)，4.19-4.07(m，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.75- 3.62(m，4H)，3.62-3.37(m，4H)，2.59-2.53(m，2H)，2.18-2.01(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.20-1.03(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：565.20[M+H] ⁺。

实施例30：(s)-5-环丙基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成(化合物30)

第一步：合成(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(30-2)

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2.00g，8.69mmol)将入到甲醇(20mL)溶液中，再加入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.96g，8.69mmol)和TEA(1.75g，17.38mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物减压浓缩得棕色固体目标产物粗品(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(4.00g)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS：MS(ESI)m/z：421[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2]吡啶并[3，2]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(30-3)

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(2.00g，4.76mmol)加入到乙醇(40mL)溶液中，再加入铁粉(2.67g，47.60mmol)和氯化铵(2.52g，47.60mmol)。混合物在75℃搅拌2小时。混合物过滤，滤液用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)后得目标产物(S)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2]吡啶并[3，2]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(0.40g，1.08mmol，产率：22.6％)。LCMS：MS(ESI)m/z：373[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-5-环丙基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(30-4)

将(S)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(300mg，0.80mmol)加入到二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，在加入环丙基硼酸(138mg，1.60mmol)和Cu(OAc)2(9.9mg，0.05mmol)，将混合物在60℃下搅拌反应120小时。向混合液中加入水(40mL)，然后再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤除硫酸钠，滤液浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)后得白色固体目标产物(149mg，0.36mmol，产率：45％)。LCMS：MS(ESI)m/z：413|M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-5-环丙基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(30-5)

将(S)-5-环丙基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)加入到三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液中。混合物在室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩干。剩余物中加水(20mL)，用碳酸氢钠饱和水溶液调Ph至8～9。水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4，滤液浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)后得酒红色固体目标产物(100mg，0.32mmol，产率：88％)。LCMS：MS(ESI)m/z：313[M+H] ⁺。

第五步：合成(S)-5-环丙基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物30)

将(S)-5-环丙基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(35mg，0.11mmol)溶于装有二氯甲烷(2mL)的样品瓶中。再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(35mg，0.11mmol)和丙基磷酸酐(214.90mg，0.33mmol)、N，N-二异丙基乙胺(72.10mg，0.56mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后向混合液中加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，然后收集有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得粗产物。粗产物经高效液相色谱纯化色谱柱：YMC-Acms Triart C18，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min25％B到60％B；波长：220nm；保留时间：7.85min)得白色固体目标产物(7.75mg，0.0132mmol，产率：12％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.53(s，1H)，8.22(s，1H)，7.99-7.82(m，1H)，7.66(s，1H)，6.40-6.18(m，1H)，4.90-4.77(m，1H)，4.57-4.22(m，2H)，4.19-3.99(m，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，3.21-3.08(m，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)，1.29-1.14(m，4H)，1.14-1.05(m，1H)，0.86-0.72(m，1H)，0.55-0.40(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z：604.05[M+H] ⁺。

实施例31：5-(((S)-1-(3-(R)-2-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物31)

第一步：合成2-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物(31-2)

向2-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(5g，20mmol)的TFA(10mL)溶液中加入双氧水(5mL)，混合物在70℃搅拌1h，然后倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩至干，剩余粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化得到白色固体目标产物(2.5g，1.2mmol，收率：60％)，LCMS：(ESI)m/z：256[M+H] ⁺。

第二步：合成2，6-二氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(31-3)

将2-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.5g，20mmol)在三氯氧磷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。反应液减压浓缩除去多余的三氯氧磷。剩余物溶于干燥乙酸乙酯，加硅胶(6g)混匀后减压浓缩至干。干法上样经硅胶柱柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)纯化后得黄色油状目标产物(1.5g，12mmol，产率：60％)，LCMS：(ESI)m/z：274[M+H] ⁺。

第三步：合成(R)-4-(6-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(31-4)

向2，6-二氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(1g，3.64摩尔)和(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.78g，3.6mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.5g，7.2mmol)，混合物在室温下搅拌12h。将反应倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(10mL×2)萃取两次。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩干后经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)纯化得白色固体目标产物(1g，3.64mmol，收率：70％)。LCMS：(ESI)m/z：454[M+H] ⁺。

第四步：合成(R)-2-氯-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(31-5)

将(R)-4-(6-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5g，4.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在80℃搅拌12h，然后将溶液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后抽滤旋干，残留物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝74∶26)纯化得到白色固体目标产物(0.75g，1.8mmol，收率：80％)。LCMS：(ESI)m/z：422[M+H] ⁺。

第五步：合成(R)-2-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(31-6)

将(R)-2-氯-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(0.1g，0.23mmol)和甲基硼酸(0.02g，0.35mmol)加入到二氧六环(1mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0.054g，0.023mmol)和碳酸铯(0.154g，0.46mmol)，混合物在100℃下搅拌2h，然后抽滤，将滤液倒入水(2mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸铵，滤液浓缩，剩余粗产物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)纯化后得目标产物(0.08g，0.23mmol，收率：100％)。LCMS：(ESI)m/z：557[M+H] ⁺。

第六步：合成(R)-2-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平-9(7H)-羧酸叔丁酯(31-7)

向(R)-2-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂- 9(7H)-羧酸叔丁酯(0.08g，0.2摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入三氟化硼乙醚溶液(2mL)和硼氢化钠(0.036g，1mmol)，室温下搅拌混合物2h，将混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得粗产物。粗产品用硅胶柱层析纯化后得目标产物(0.077g，0.2mmol，收率：40％)。LCMS：(ESI)m/z：287[M+H] ⁺。

第七步：合成(R)-2-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噁氮杂卓(31-8)

将(R)-2-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂-9(7H)-羧酸叔丁酯(0.8g，2.06mmol)加入到盐酸/二氧六环(2mL)中，混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩得到白色固体目标产物(0.5g，2.06mmol，产率：70％)，LCMS：(ESI)m/z：387[M+H] ⁺。

第八步：合成5-(((S)-1-(3-氧-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪[1，2-a]吡啶[3，2-f][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙醇-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哌嗪-3(2H)-酮(化合物31)

(R)-2-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂卓平(50mg，0.13mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(53mg，0.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，加入丙基磷酸酐(158.64mg，0.65mmol)和NN-二异丙基乙胺(67.3mg，0.52mmol)，混合物在室温下搅拌2h，混合物将混合物倒入水(5mL)中，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后抽滤浓缩并通过制备高效液相色谱进行分离(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10mol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从20％升至52％，检测波长：220nm，保留时间：7.67min)得到白色固体目标产物(2.32mg，0.091mmol，产率：30％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，6.28(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.52-4.42(m，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.08-3.93(m，2H)，3.93-3.80(m，3H)，3.80-3.52(m，8H)，3.49-3.45(m，2H)，2.46-2.45(m，3H)，1.18-1.12(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：579.25[M+H] ⁺。

实施例32：5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物32)

第一步：合成8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(32-1)

将8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮中间体5(0.10g，0.28mmol)、水合肼(0.02g，0.55mmol)、氢氧化钾(0.03g，0.55mmol)加入到二甘醇(5mL)中，混合物在160℃下搅拌2小时，将混合物倒入水(2mL)中，用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得黄色油状物目标产物(0.05g，0.14mmol，产率：52％)。LCMS：MS(ESI)m/z：358[M+H] ⁺。

第二步：合成3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(32-2)

将8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(0.12g，0.08mmol)、钯/碳(0.01g，0.02mmol)在醋酸(2mL)中的混合物在氢气氛围下室温搅拌2小时，然后过滤并浓缩，残留物用柱层析(乙腈∶水＝30∶70)纯化得黄色油状目标产物(0.05g，0.05mmol，收率：68％)。LCMS：MS(ESI)m/z：258[M+H] ⁺。

第三步：合成5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32)

将3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(50mg，0.19mmol)和(S)-3-(2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸中间体1(60.10mg，0.19mmol)加入到二氯甲烷(2mL)溶液中，再加入丙基磷酸酐(127.50mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基二胺(75.22mg，0.58mmol)，混合物在室温下搅拌2h，然后将混合物倒入水(2mL)中，用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后抽滤浓缩并通过制备高效液相色谱纯化(柱：XBridge制备OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min 30％B到60％B，60％B；波长：220nm；保留时间：6.45min)得白色固体目标产物(50mg，0.08mmol，收率：47％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.24(s，1H)，7.91(s，1H)，7.53(s，1H)，6.27(s，1H)，4.71-4.68(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.82-2.74(m，4H)，2.62-2.58(m，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.69-1.52(m，1H)，1.22-1.11(m，3H).LCMS：MS(ESI)m/z：549.20[M+H] ⁺。

实施例33：(S)-5-环丙基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成(化合物33)

第一步：合成(S)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(33-1)

将(s)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]-吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)加入到四氢呋喃(5mL)溶液中，将混合物的温度降至0℃，加入钠氢(26mg，0.64mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后将混合物的温度降至0℃。向混合物中缓慢加入碘甲烷(113.60mg，0.80mmol)，室温下反应一小时后，用冰水(10mL)淬灭反应液，用EA(10mL×3)萃取，收集有机层并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化后得无色油状目标产物(100mg，0.26mmol，产率：48％)。LCMS：MS(ESI)m/z：387[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(33-2)

将(s)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(90mg，0.23mmol)加入到盐酸/二氧六环(5mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时，减压干燥浓缩得橙色固体粗产品(80mg，产率：100％)，粗产物不经纯化直接用于下一步反应。LCMS：MS(ESI)m/z：287[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物33)

将(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(80mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(85.84mg，0.27mmol)、丙基磷酸酐(355.84mg，0.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(180.40mg，1.36mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向反应液中加入水(5mL)，然后用二氯甲烷(5mL×3)萃取，然后收集有机层，用硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液浓缩得出产品，粗产品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：Xsele CSH C18 OBD色谱柱30×150mm 5μm；流动相A：水(0.05％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8min15％B到55％B，55％B；波长：220nm；RT1(最小值)：7.82)得黄色固体目标产物(22.90mg，0.039mmol，产率：14.4％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.434(s，1H)，8.206(s，1H)，7.99-7.80(m，1H)，7.56-7.39(m，1H)，6.39-6.21(m，1H)，4.59-4.43(m，2H)，4.33-3.98(m，3H)，3.78-.3.63(m，2H)，3.57-3.46(m，3H)，3.32-3.31(m，3H)，3.19-3.05(m，1H)，2.89-2.68(m，2H)，1.21-1.12(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：578.05[M+H] ⁺。

实施例34：丙酰胺5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]噁嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物34)

第一步：合成(S)-3-(羟甲基)-4-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34-2)

将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.00g，5.50mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.42g，6.59mmol)和碳酸钾(1.52g，10.99mmol)。混合物在60℃下搅拌12小时，在反应液中加水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得橙色油状目标产物(0.47g，1.29mmol，产率：23％)。LCMS：MS(ESI)m/z：363[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34-3)

将(S)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(460mg，1.27mmol)加入到二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，再加入N-氯代丁二酰亚胺(254mg，1.90mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时，反应结束后加水(100mL)至反应液中，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品，将得到的粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)得到黄色油状目标产物(102mg，0.26mmol，产率：20％)。LCMS：MS(ESI)m/z：397[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]恶嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯(34-4)

将(S)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)加入到二甲基甲酰胺(2mL)中，再加入碳酸钾(70mg，0.50mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，在向反应液中加入水(5mL)然后用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，然后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝65∶35)得到无色油状的目标产物(S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]恶嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.17mmol，产率：66％)。LCMS：MS(ESI)m/z：361[M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]恶嗪(34-5)

将入(S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]恶嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)溶于盐酸二氧六环(5mL)溶液中。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤并浓缩得到无色油状的目标产物(50mg，产率：100％)粗产品。不经进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS：MS(ESI)m/z：261[M+H] ⁺。

第五步：合成丙酰胺5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]恶嗪-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物34)

将(S)-3-(三氟甲基)-6，6a7，8，9，10-六氢二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]恶嗪(50mg，0.19mmol)加入到二氯甲烷(5mL)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(59mg，0.19mmol)和丙基磷酸酐(351.12mg，0.57mmol)、N，N-二异丙基乙胺(72.96mg，0.57mmol)混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，然后收集有机层并用无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品，用高效液相色谱柱纯化(Xsele CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min10％B到60％B；波长：220nm；保留时间：7.17min)得白色固体目标产物(6.38mg，0.01mmol，产率：6％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.53(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01-7.78(m，1H)，6.41-6.12(m，1H)，4.69-4.55(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.45-4.33(m，1H)，4.28-4.13(m，2H)，4.13-4.01(m，1H)，3.73-3.65(m，2H)，3.58-3.46(m，3H)，3.25-3.12(m，1H)，2.98-2.82(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，1.22-1.09(m，3H)。LCMS：MS(ESI)m/z：552.05[M+H] ⁺。

实施例35：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4] 二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物35)

第一步：合成2-(4-苄基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯(35-2)

将2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(3.00g，12.09mmol)加入到二甲基甲酰胺(60mL)中。再加入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2.72g，12.09mmol)和碳酸钾(3.33g，24.18mmol)。混合物在60℃搅拌13小时，反应完成后向反应液中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到粗产品，将粗产品过硅胶柱层析纯化(EA∶PE＝30∶60)后得黄色油状目标产物(4.00g，9.13mmol，产率：75.51％)。LCMS：MS(ESI)m/z：438[M+H] ⁺。

第二步：合成2-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(35-3)

将2-(4-苄基-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯(3.80g，8.67mmol)加入到乙醇(80mL，0.00mmol)中，再加入铁粉(7.28g，130.05mmol)和氯化铵(6.89g，130.05mmol)至溶液中。混合物在80℃下搅拌2小时，反应溶液通过布氏漏斗过滤，将滤液减压干燥，再用水(100mL)溶解，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到粗产品，将粗产品加入硅胶柱(EA∶PE＝20∶80)洗脱，得到黄色油状目标产物(2.40g，5.86mmol，产率：69％)。LCMS：MS(ESI)m/z：409[M+H] ⁺。

第三步：合成9-苄基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂-6(5H)-酮(35-4)

将2-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-苄基哌嗪-2-基)乙酸甲酯(2.40g，5.88mmol)加入到四氢呋喃(80mL)的溶液中。再加入叔丁醇钾(1.31g，11.76mmol)至反应溶液中，混合物在室温下搅拌2小时，反应完成后向反应液中加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到粗产品，将粗产品加入硅胶柱中(EA∶PE＝30∶70)洗脱得到白色固体目标产物(1.50g，4.8mmol，产率：68％)。LCMS：MS(ESI)m/z：309[M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-5-环丙基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪- 6(6aH)-酮(35-5)

将9-苄基-3(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂-6(5H)-酮(1.20g，3.19mmol)加入到四氢呋喃(20mL)溶液中。再加入三氟化硼(2mL)和硼氢化钠(1.20g，31.90mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，反应完后用冰水(40mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，然后收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到粗产品，将粗产品加入硅胶柱(EA∶PE＝30∶70)洗脱得到黄色固体目标产物(0.30g，1.02mmol，产率：26％)。LCMS：MS(ESI)m/z：295[M+H] ⁺。

第五步：合成(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(35-6)

将9-苄基-3(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡啶并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(0.30g，1.02mmol)通过手性高效液相色谱拆分(色谱柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50mm 3um；；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：12.5分钟内从10％B到10％B；波长：220/254纳米；保留时间1：9.1分钟，保留时间2：11.3分钟)得到(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(35-6，120mg，0.40mmol，产率：40％)，为白色固体以及(R)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(36-1，120mg，0.40mmol，产率：40％)，为白色固体。

前峰：(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓

LCMS：MS(ESI)m/z：363[M+H] ⁺。

Chiral HPLC：CHIRALPAK IG-3 4.6*50mm，3um；流动相A：(0.1％乙二胺)正己烷，流动相B：乙醇；流动相A：流动相B＝90∶10；流速：1毫升/分钟；温度：25摄氏度；保留时间：2.17分钟。

后峰：(R)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓

LCMS：MS(ESI)m/z：363[M+H] ⁺。

Chiral HPLC：CHIRALPAK IG-3 4.6*50mm，3um；流动相A：(0.1％乙二胺)正己烷，流动相B：乙醇；流动相A：流动相B＝90∶10；流速：1毫升/分钟；温度：25摄氏度；保留时间：2.51分钟。

第六步：合成(S)-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(35-7)

向(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(110mg，0.33mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中加入钯/碳(11mg)。混合物在室温下在H2气氛下搅拌16小时，反应溶液通过布氏漏斗过滤，滤饼用甲醇(10mL×2)洗，滤液在减压下浓缩得到粗产品，将粗产品加入硅胶柱中(EA∶PE＝20∶80)洗脱得到黄色油状的目标产物(40mg，0.15mmol，产率：49％)。LCMS：MS(ESI)m/z：273[M+H] ⁺。

第七步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物35)

将(S)-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(38mg，0.14mmol)加入到二甲基甲酰胺(1mL，12.86mmol)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)(38mg，0.12mmol)和丙基磷酸酐(200mg，1.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.27mg，1.55mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，反应完成后向反应液中加入水(10mL)。混合物用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，滤液浓缩，得到粗产品。粗品用制备高效液相色谱柱纯化(XBridge制备OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：10min10％B到54％B；波长：220nm；保留时间：9.22min)得到白色固体目标产物(5mg，0.01mmol，产率：6％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：564.10[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.44(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80-7.77(m，1H)，6.98(s，1H)，6.27-6.23(s，1H)，5.77-5.75(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，3.77-3.64(m，4H)，3.60-3.53(m，2H)，3.50-3.41(m，5H)，3.20-3.15(m，1H)，2.58-2.54(m，2H)，1.94-1.79(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.25-1.09(m，3H).

实施例365-(((R)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36)

第一步：合成(R)-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(36-2)

在(R)-9-苄基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓36-1(110mg，0.33mmol)的冰醋酸(5mL)溶液中，加入钯/碳(11mg)。混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16小时，反应溶液通过布氏漏斗过滤，滤饼用甲醇(5mL×2)洗，滤液在减压下浓缩，得到粗产品，将粗产品加入硅胶柱(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)洗脱得到黄色油状的目标产物(80mg，0.29mmol，产率：49％)。LCMS：MS(ESI)m/z：273[M+H] ⁺。

第二步：合成5-(((R)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2)-酮(化合物36)

将(R)-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(78mg，0.28mmol)加入到N，N二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)(中间体1，88.60mg，0.28mmol)和丙基磷酸酐(363mg，2.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(184mg，1.40mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，反应完成后向混合液中加入水(5mL)，然后混合液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，滤液浓缩，得到粗产品。粗品用制备高效液相色谱柱纯化(XBridge制备OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：10min10％B到54％B；波长：220nm；保留时间：9.22min)得固体白色目标产物(7.79mg，0.01mmol，产率：9.29％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：564.10[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.54(s，1H)，8.02-7.85(m，1H)，7.790(s，1H)，6.39-6.12(m，1H)，5.88-5.62(m，1H)，4.28-3.99(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.82-3.62(m，4H)，3.61-3.51(m，2H)，3.51-3.45(m，3H)，3.45-3.37(m，1H)，3.30-3.12(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.06-1.74(m，1H)，1.74-1.51(m，1H)，1.28-1.10(m，3H).

实施例378-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮的合成(化合物37)

第一步：合成3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮(37-1)

8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-亚胺中间体5(1.00g，2.77mmol)和钯/碳(0.10g)在醋酸(10mL)中的混合物在氢气下室温搅2h，然后过滤并浓缩，残留物用柱层析(乙腈∶水＝30∶70)得到黄色油状物目标产物(0.52g，1.91mmol，产率：69％)。LCMS：MS(ESI)m/z：272[M+H] ⁺。

第二步：合成8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮(化合物37)

向3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮(0.05g，0.18mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体1，0.06g，0.18mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加入丙基磷酸酐(0.28g，0.92mmol)和N，N-二异丙基乙二胺(0.12g，0.92mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤旋干，通过制备高效液相色谱纯化(色谱柱：XBridgePrep OBD C18色谱柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8min25％B到55％B；波长：220nm；保留时间：6.73min)得白色固体目标产物(8.12mg，0.01mmol，产率8％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：563.05[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.75(s，1H)，8.13-8.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，6.28(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.54-4.47(m，1H)，4.19-4.04(m，2H)，3.78-3.65(m，3H)，3.48(d，J＝5.6Hz，2H)，3.26-3.21(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.64-2.62(m，2H)，1.15(d，3H，J＝6.4Hz).

实施例38：5-(((2S)-1-(3-(5-羟基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物38)

8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮(化合物37，50mg，0.09mmol)在甲醇(1mL)的混合物中加入硼氢化钠(7.11mg，0.18mmol)，室温下搅拌混合物2小时，然后倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取并用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，残留物通过制备高效液相色谱纯化(柱：XBridge制备OBD C18柱，30×150mm，5um；流动相A：水(10mol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：10min10％B到35％B；220nm；保留时间9.10min)得到白色固体目标产物(4.55mg，0.008mmol，收率：8％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：565.20[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.29(s，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，6.28-6.27(m，1H)，5.80-5.78(m，1H)，4.71-4.63(m，2H)，4.49-4.42(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.72-3.68(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.21-3.11(m，1H)，3.01-2.87(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.76-2.71(m，1H)，2.63-2.61(m，2H)，2.32-2.18(m，1H)，1.62-1.46(m，1H)，1.17-1.12(m，3H).

实施例39：(s)-5-(甲基-D3)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪并-6(6aH)-酮的合成(化合物39)

第一步：合成(S)-5-(甲基-D3)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(39-1)

将(S)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯30-3(500mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入氢化钠(60％，100mg，2.6mmol)，混合物在室温下搅拌1小时，加入氘代碘甲烷(0.16mL，2.6mmol)，反应2小时后加入氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×2)萃取后，有机相合并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干后通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)纯化得到黄色固体目标产物(170mg，0.43mmol，产率：32.5％)。LCMS：MS(ESI)m/z：390[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-5-(甲基-d3)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(39-2)

将(S)-5-(甲基-D3)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(170mg，0.43mmol)加入反应瓶中，加入氯化氢的二氧六环溶液(5mL)，混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩得到黄色固体粗产品(150mg，0.51mmol)，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS：MS(ESI)m/z：290[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-5-(甲基-D3)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪并-6(6aH)-酮(化合物39)

将(S)-5-(甲基-D3)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(50mg，0.17mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(53mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(162mg，0.255mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.34mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，反应完成后将混合物倒入水(10mL)中，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干用高效液相色谱法(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10moL/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从5％升至30％，检测波长：220nm，保留时间：7.37min)纯化得到白色固体目标产物(42.38mg，0.07mmol，产率：38.48％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：581.10[M+H] ⁺。 ¹H NMR(4()()MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：8.19(s，2H)，7.91(s，1H)，7.47(s，1H)，6.40-6.05(m，1H)，4.94-4.24(m，2H)，4.24-4.11(m，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.76-3.61(m，2H)，3.56-3.44(m，2H)，3.27-3.17(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)，2.84-2.62(m，4H)，1.22-1.08(m，3H).

实施例40：(7aR)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]噻唑的合成(化合物40)

第一步：合成(S)-5-乙基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(40-1)

将(S)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯30-3(500mg，1.3mmol)溶于DMF(10mL)，冷却至0℃后加入氢化钠固体(60％，100mg，2.6mmol)，搅拌1小时后，加入碘乙烷(300mg，1.95mmol)，室温条件下继续反应过夜。结束后，将反应液倒入冰水(30mL)中，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩粗产物用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(200mg，0.5mmol，收率：37％)，LCMS：(ESI)m/z：401[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-5-乙基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(40-2)

将(S)-5-乙基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M，5mL)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后将反应液减压浓缩，粗品加水(30mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷 (30mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩粗产物用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色固体目标产物(100mg，0.33mmol，收率：66％)，LCMS：(ESI)m/z：301[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-5-乙基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物40)

将(S)-5-乙基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(50mg，0.16mmol)和中间体1(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(49mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，再加入二异丙基乙胺(124mg，0.96mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(305mg，0.48mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠烦躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10mol/L碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/min，洗脱梯度：8min内流动相B从10％升至50％，检测波长：220nm，保留时间：7.53min)纯化后得白色固体目标产物(1.18mg，0.002mmol，收率：1.25％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：592.15[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.44(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.53(s，1H)，6.28(s，1H)，4.86-4.45(m，2H)，4.29-3.96(m，5H)，3.70-3.67(m，2H)，3.49-3.48(m，2H)，3.14-3.07(m，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.70-2.64(m，3H)，1.16-1.09(m，6H).

实施例41：(S)-5-(2-羟乙基)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪并-6(6aH)-酮(化合物41)的合成

第一步：合成(S)-5-(2-乙酰氧基乙基)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(41-1)

将(S)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯30-3(500mg，1.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，冷却至0℃后加入氢化钠固体(60％，107mg，2.68mmol)，0℃搅拌1小时后，加入2-溴乙基乙酸酯(448mg，2.68mmol)，室温条件下继续反应过夜。结束后，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩所得粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色油状目标产物(280mg，0.61mmol，收率：45％)，LCMS(ESI)：459[M+H] ⁺。

第二步：合成(S)-5-(2-羟乙基)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(41-2)

将(S)-5-(2-乙酰氧基乙基)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e] 吡嗪-8-羧酸叔丁酯(280mg，0.61mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL)，然后加入碳酸钾固体(168mg，1.22mmol)，室温条件下反应6小时。结束后，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩后得粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化后得黄色油状目标产物(160mg，收率：63％)，LCMS(ESI)m/z：417[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-5-(2-羟乙基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(41-3)

将粗品(S)-5-(2-羟乙基)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸叔丁酯(160mg)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M，8mL)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后将反应液减压浓缩，粗品加水(20mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干后粗产物用硅胶柱层析纯化后(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色固体目标产物(100mg，0.32mmol，产率：81.5％)，LCMS(ESI)m/z：317[M+H] ⁺。

第四步：合成(S)-5-(2-羟乙基)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪并-6(6aH)-酮(化合物41)

将(S)-5-(2-羟乙基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100mg，0.32mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(99mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，再加入二异丙基乙胺(206mg，1.6mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(610mg，0.96mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水(20mL)中，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈，流速：60mL/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至50％，检测波长：220nm，保留时间：7.53min)纯化后得白色固体目标产物(19.41mg，0.032mmol，收率：10％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：608.15[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.38(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.68(s，1H)，6.26(s，1H)，4.91-4.44(m，3H)，4.26-3.93(m，5H)，3.72-3.68(m，2H)，3.62-3.57(m，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.25-3.08(m，1H)，2.80-2.67(m，1H)，2.65-2.58(m，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例42：(S)-6-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-5(6H)-酮(化合物42)的合成

第一步：合成(S)-6-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-9(5H)-羧酸叔丁酯(42-1)

将(S)-5-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-9(5H)-羧酸叔丁酯10-5(300mg，0.78mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃后加入氢化钠固体(60％，94mg，2.34mmol)，0℃搅拌1小时后，加入碘甲烷(222mg，1.56mmol)，室温条件下继续反应3小时。结束后，将反应液倒入冰水(20mL)中，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得黄色油状目标产物(240mg，0.60mmol，收率：77％)，LCMS：(ESI)m/z：401[M+H] ⁺。

第二步：合成(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-5(6H)-酮(42-2)

将(S)-6-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-9(5H)-羧酸叔丁酯(240mg，0.60mmol)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4M，8mL)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(20mL)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得黄色固体目标产物(100mg，0.33mmol，收率：55％)，LCMS：(ESI)m/z：301[M+H] ⁺。

第三步：合成(S)-6-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-5(6H)-酮(化合物42)

将(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-5(6H)-酮(100mg，0.33mmol)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(102mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，再加入二异丙基乙胺(255mg，1.98mmol)和丙基磷酸三环酸酐溶液(630mg，0.99mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌1小时后，将反应液倒入冰水中(20mL)，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10mol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60mL/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至46％，检测波长：220nm，保留时间：8.03min)纯化后得白色固体目标产物(8.05mg，0.014mmol，收率：4.2％)。

LCMS：MS(ESI)m/z：592.15[M+H] ⁺。 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：8.66(s，1H)，8.04-8.03(m，1H)，7.91(s，1H)，6.27(s，1H)，4.44-4.35(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，4.03-3.90(m，1H)，3.72-3.64(m，3H)，3.67-3.53(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.07-3.03(m，3H)，3.04-2.87(m，1H)，2.80-2.67(m，1H)，2.66-2.54(m，2H)，1.16(d，J＝8.0Hz，3H).

实施例43：5-((((2S)-1-(3-(5-甲基-3-(三氟甲基))-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物43)的合成

第一步：合成3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43-2)

向2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(3.50g，15.45mmol)和三乙胺(6.45mL，46.35mmol)的二氯甲烷(52mL)溶液中，加入3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.63g，16.99mmol)。反应混合物体系在氮气保护下25度搅拌12小时。然后加入水(30mL)，使用二氯甲烷30mL萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品使用硅胶柱纯化(80克硅胶，洗脱剂0-50％乙酸乙酯/石油醚)，得到3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7g，15.1mmol，98％产率)，白色固体。LCMS(ESI)：[M- ^tBu+H] ⁺＝407.1；

第二步：合成6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(43-3)

将3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7g，15.1mmol)和乙酸(17.31mL，302.74mmol)的乙醇(140mL)溶液，加入还原铁粉(8.45g，151.38mmol)，反应混合物体系在氮气保护下80度搅拌12小时。反应液过滤，旋干至一半容积，加入水(200mL)，使用二氯甲烷200mL萃取三次，然后使用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。得到6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(5.90g，15.1mmol，76％产率)，白色固体。LCMS(ESI)：[M- ^tBu+H] ⁺＝331.1；

第三步：合成5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(43-4)

向6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(600mg，1.55mmol)的DMF(12mL)溶液中，在0度下加入碳酸钾(428.6mg，3.11mmol)。然后在0度下滴加入碘甲烷(440.8mg，3.11mmol)。反应混合物体系在氮气保护下25度搅拌2小时。反应混合物过滤，加入水(36mL)。使用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并的有机相用食盐水30mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。得到5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(610mg，1.53mmol，98％产率)，白色固体。LCMS(ESI)：[M-tBu+H] ⁺＝345.1；

第四步：合成5-甲基-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(43-5)

向5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(350mg，0.87mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在0度下滴加入1M硼烷/四氢呋喃溶液(1.75mL，1.75mmol)。反应混合物体系在氮气保护下60度搅拌2小时。然后在0度下滴加入甲醇(6mL)，在氮气保护下25度搅拌2小时，旋干。得到5-甲基-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(340mg，0.87mmol，99％产率)，白色固体。LCMS(ESI)：[M+H] ⁺＝387.3；

第五步：合成5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(43-6)

向5-甲基-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-羧酸叔丁基酯(340mg，0.87mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，在0度下加入4M盐酸二氧六环溶液(2.2mL，8.8mmol)，反应混合物体系在25度搅拌12小时。旋干，得到5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(340mg，0.87mmol，99％产率)，黄色固体。LCMS(ESI)：[M+H] ⁺＝287.1；

第六步：合成5-((((2S)-1-(3-(5-甲基-3-(三氟甲基))-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物43)

向(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(100mg，0.32mmol)，二异丙基乙基胺(320uL，1.94mmol)和5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，7a，8，9，10，11-八氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓(139mg，0.49mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入50％T3P(1029mg，1.62mmol)，反应混合物体系在25度搅拌2小时。加入水(5mL)，使用二氯甲烷5mL萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。通过制备液相色谱分离(column：YMC-Acms Triart C18 150*30mm*5um；mobile phase：water(0.225％FA)-ACN；B％：38％-58％.)，得到化合物5-((((2S)-1-(3-(5-甲基-3-(三氟甲基))-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂卓-9(5H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.08mmol，27％产率)。

LCMS(ESI)：[M+H] ⁺＝578.3. ¹H NMR(400MHz，氘代甲醇-d ₄)δppm 8.04-7.84(m，2H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，6.24(br s，1H)，4.26-4.01(m，2H)，3.95-3.69(m，5H)，3.67-3.41(m，5H)，3.22-3.11(m，1H)，2.86(s，3H)，2.78-2.60(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.82-1.69(m，1H)，1.31-1.23(m，3H).

实施例44：4-溴-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物44)的合成

第一步：合成(S)-4-溴-5-((1-羟基丙基-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44-2)

将4-溴-5-氯-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(500.00毫克，1.47毫摩尔)，(S)-2-氨基丙-1-醇(110.25毫克，1.47毫摩尔)和三乙胺(294.39毫克，2.94毫摩尔)加入到乙醇(5.00毫升)中，混合物在60度下搅拌12小时，然后将混合物减压浓缩并加入水(2毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产品用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)纯化得到(S)-4-溴-5-((1-羟基丙基-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(256.36毫克，0.68毫摩尔，产率：46％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：378[M+H]+

第二步：合成(S)-3-(2-((5-溴-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(44-3)

室温下将(S)-4-溴-5-((1-羟基丙基-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(500.00毫克，1.32毫摩尔)、丙烯酸甲酯(113.52毫克，1.32毫摩尔)和碳酸铯(866.95毫克，2.64毫摩尔)加入到乙腈(10.00毫升)中，混合物搅拌2小时，然后过滤并浓缩，混合物中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产品用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化得到(S)-3-(2-((5-溴-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(259.84毫克，0.56毫摩尔，产率：42％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：464[M+H]+

第三步：合成(S)-3-(2-((5-溴-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(44-4)

在四氢呋喃(1.5毫升)和水(1.5毫升)的混合溶液中，加入(S)-3-(2-((5-溴-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(0.30克，0.65毫摩尔)和氢氧化锂一水合物(0.05克，1.3毫摩尔)，混合物在室温下搅拌3小时，反应完全后，用甲酸调pH至6，用乙酸乙酯(5毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到(S)-3-(2-((5-溴-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸粗品(0.15克，0.33毫摩尔，产率：50％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：450[M+H]+

第四步：合成4-溴-5-((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(44-5)

(S)-3-(2-((5-溴-6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(0.30克，0.67毫摩尔)，(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷(0.2克，0.44毫摩尔)，丙基磷酸酐(0.84克，1.33毫摩尔，质量分数为50％的乙酸乙酯溶液)和二异丙基乙胺(0.26克，2.00毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.00毫升)中，室温下搅拌5小时，然后倒入水中(10毫升)，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产品用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)纯化得到4-溴-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(0.20克，0.28毫摩尔，产率：64％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：705[M+H]+

第五步：合成4-溴-2-(羟甲基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷基-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(44-6)

将4-溴-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(0.30克，0.28毫摩尔)加入到三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(5毫升，1∶1)中，室温下搅拌2小时，然后减压浓缩得到4-溴-2-(羟甲基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷基-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮粗品(120毫克，0.2毫摩尔，产率：71％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：605[M+H]+

第六步：合成4-溴-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物44)

将4-溴-2-(羟甲基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(50.00毫克，0.08毫摩尔)加入到7摩尔/升的氨甲醇溶液中，室温下反应两小时，反应完全后，减压浓缩，所得粗产物经制备色谱(色谱柱：Xsele CSH C18 OBD column 30*150mm 5μm；流动相A：0.05％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：2分钟3％B至3％B，8分钟3％B至33％B；波长：220纳米；保留时间：6.63分钟)得到4-溴-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(2.05毫克，0.0035毫摩尔，产率4％)，为淡黄色半固体。

LCMS(ESI)m/z：574.95[M+H]+， ¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δppm 12.55(s，1H)，8.89(s，1H)，8.49(s，1H)，7.79(s，1H)，6.58-6.06(m，1H)，5.78(t，J＝8.6Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.81-4.71(m，1H)，4.71-4.61(m，2H)，4.47-4.38(m，2H)，4.35-4.26(m，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.51-3.49(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，1.31-1.05(m，3H).

实施例45：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45)和5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物46)的合成

将5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32，50.00毫克，0.091毫摩尔)经手性制备(色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25em，5μm，流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流速：20毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从8％升至8％，检测波长：220纳米)得到前峰5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45)(10.08毫克，0.018毫摩尔，产率20％)，为白色固体，以及后峰5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物46)(11.52毫克，0.021毫摩尔，产率23％)，为白色固体。

前峰(化合物45)：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：549.15[M+H] ⁺。HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.45(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，6.34-6.21(m，1H)，4.75-4.63(m，1H)，4.47-4.35(m，1H)，4.21-4.11(m，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.77-3.61(m，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.39-3.35(m，1H)，3.23-3.04(m，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.83-2.69(m，3H)，2.64-2.58(m，2H)，2.12-1.99(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)，1.21-1.10(m，3H)。Chiral HPLC：色谱柱CHIRAL ART Cellulose-SB 4.6*100mm，3um：流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流动相A∶流动相B＝90∶10；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；保留时间：3.16分钟

后峰(化合物46)：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮。LCMS(ESI)m/z：549.15[M+H] ⁺。HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.46(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，6.32-6.20(m，1H)，4.78-4.62(m，1H)，4.48-4.33(m，1H)，4.24-4.08(m，1H)，4.05-3.89(m，1H)，3.83-3.57(m，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.43-3.36(m，1H)，3.25-3.00(m，1H)，2.96-2.84(m，1H)，2.82-2.69(m，3H)，2.64-2.58(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.75-1.43(m，1H)，1.22-1.07(m，3H).Chiral HPLC：色谱柱CHIRAL ART Cellulose-SB 4.6*100mm，3um；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流动相A∶流动相B＝90∶10；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；保留时间：3.61分钟。

实施例46：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-二吡嗪并[2，3-b：1 ′，2′-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物47)的合成

第一步：合成(S)-2-(4-苄基-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(47-1)

将(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙基-1-醇(2.00克，9.08毫摩尔)加入到N，N二甲基甲酰胺(40.00毫升)中。然后加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.98克，10.89毫摩尔)，再缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(2.34克，18.16毫摩尔)，混合物在80摄氏度下搅拌4小时，反应结束后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)得到(S)-2-(4-苄基-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(1.50克，4.09毫摩尔收率45％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：367[M+H] ⁺

第一步：合成(S)-2-(4-苄基-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(47-2)

将(S)-2-(4-苄基-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(600.00毫克，1.64毫摩尔)溶于二氯甲烷(60.00毫升)中，再加入乙酰氯(192.00毫克，2.46毫摩尔)和三乙胺(336.00毫克，3.33毫摩尔)。混合物在室温下搅拌2小时，在反应液中加水(100毫升)，然后用二氯甲烷(50毫升*2)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到(S)-2-(4-苄基-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(550.00毫克，1.35毫摩尔，产率：79％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：409[M+H]+

第二步：合成(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(47-3)

将(S)-2-(4-苄基-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(550.00毫克，1.35毫摩尔)加入到乙酸(55.00毫升)溶液中，再加入N-氯代丁二酰亚胺(537.90毫克，4.04毫摩尔)。将混合物在80℃搅拌3小时，反应溶液冷却后，旋干溶剂，然后加水(20毫升)稀释，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，然后收集有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品，将得到的粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(110.00毫克，0.25毫摩尔，产率18％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z：443[M+H]+

第三步：合成(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-二吡嗪并[2，3-b：1′，2′-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷(47-4)

将(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(110.00毫克，0.25毫摩尔)加入到四氢呋喃(5.00毫升)和水(5.00毫升)中，再将氢氧化锂一水合物(104.90毫克，2.5毫摩尔)加入至混合液中，室温反应3小时，反应结束后向反应液中加入水(10毫升)，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩所得粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-二吡嗪并[2，3-b：1′，2′-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷(90.00毫克，0.24毫摩尔，产率：96％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：365[M+H]+

第四步：合成(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷(47-5)

将入(S)-9-苄基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-二吡嗪并[2，3-b：1′，2′-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷(85.00毫克，0.23毫摩尔)溶于冰乙酸(10.00毫升)溶液中，向混合液中加入含水钯碳(8.50毫克，10％含量)。混合物在氢气氛围中室温搅拌2小时。反应溶液通过布氏漏斗过滤，滤饼用甲醇(10毫升*2)洗涤，滤液浓缩，得到(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷粗品(30.00毫克)，为黄色油状物，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：275[M+H]+

第五步：合成5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-二吡嗪并[2，3-b：1′，2′-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物47)

将(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-二吡嗪并[2，3-b：1’，2’-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷(28.00毫克，0.10毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(31.50毫克，0.10毫摩尔)，丙基磷酸酐(194.61毫克，0.31毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(65.79毫克，0.51毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品用制备色谱柱纯化(色谱柱：CSH C18 OBD柱30×150mm5μm，n；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟10％B到56％B；波长：220纳米；保留时间：7.43分钟)得到5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-二吡嗪并[2，3-b：1′，2′-d][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4.41毫克，0.01毫摩尔，产率：8％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：566.00[M+H]+.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(s，1H)，8.22-8.09(m，1H)，7.92-7.79(m，1H)，6.32-6.15(m，1H)，4.57-4.31(m，2H)，4.28-4.00(m，2H)，3.93-3.84(m，1H)，3.81-3.55(m，6H)，3.51-3.44(m，2H)，3.39-3.37(m，1H)，2.58-2.53(m，2H)，2.29-2.09(m，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.27-0.95(m，3H).

实施例47：(R)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物48)的合成

第一步：(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2克，8.70毫摩尔)与2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.57克，8.70毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)，然后加入碳酸钾(2.40克，17.40毫摩尔)，80℃下反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(50毫升)中，用甲酸调pH至6，再用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝70∶30)得到(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸(980毫克，2.61毫摩尔，收率30％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：377[M+H]+

第二步：(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸(980毫克，2.61毫摩尔)溶于醋酸(10毫升)，再加入N-氯代丁二酰亚胺(1.04毫克，7.83毫摩尔)，80℃下反应1小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(30毫升)中，水相用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝70∶30)得到(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸(428毫克，1.38毫摩尔，收率52％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：311[M+H]+

第三步：(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸(428毫克，1.38毫摩尔)与三乙胺(279毫克，2.76毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，再加入二碳酸二叔丁酯(451毫克，2.07毫摩尔)，室温下反应过夜。反应结束后，将反应液倒入水(20毫升)中，用甲酸调pH至6，再用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸(340毫克，0.83毫摩尔，收率60％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：411[M+H]+

第四步：叔丁基(R)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-羧酸(340毫克，0.83毫摩尔)，甲胺盐酸盐(556毫克，8.30毫摩尔)与N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(475毫克，1.25毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，再加入二异丙基乙胺(214毫克，1.66毫摩尔)，室温下反应3小时。反应结束后，将反应液倒入水(20毫升)中，水相用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得到叔丁基(R)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(210毫克，0.49毫摩尔，收率59％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：424[M+H]+

第五步：叔丁基(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-3-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(210毫克，0.49毫摩尔)，碳酸铯(319毫克，0.98毫摩尔)与4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(28毫克，0.049毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(5毫升)，再加入醋酸钯(11毫克，0.049毫摩尔)，体系用氮气置换三次，80℃下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，水相用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝60∶40)得到叔丁基(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-8-羧酸酯(120毫克，0.31毫摩尔，收率63％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：388[M+H]+

第六步：(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成

将叔丁基(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-8-羧酸酯(120毫克，0.31毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，8毫升)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(20毫升)稀释，碳酸氢钠调pH至8～9，再用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝70∶30)得到(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(80毫克，0.27毫摩尔，收率87％)，为黄色固体。LCMS(ESI)：288[M+H]+

第七步：(R)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成

将(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(80毫克，0.27毫摩尔)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(83.43毫克，0.27毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)，再加入二异丙基乙胺(209毫克，1.62毫摩尔)和丙基磷酸三环酸酐溶液(515毫克，0.81毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌1小时，反应结束后将反应液倒入冰水中(10毫升)，水相用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产物用制备液相(色谱柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从25％升至63％，检测波长：220纳米，保留时间：7.45分钟)纯化后得到(R)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(27.13毫克，0.046毫摩尔，收率17％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：579.10[M+H] ⁺.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.10(brs，1H)，8.19(s，1H)，7.91(s，1H)，6.32-6.22(m，1H)，4.86-4.42(m，2H)，4.46-3.94(m，3H)，3.76-3.62(m，2H)，3.53-3.43(m，2H)，3.32-3.29(m，3H)，3.18-2.80(m，2H)，2.79-2.58(m，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例48：(S)-6-甲基-3-(3-(S)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的合成(化合物49)

第一步：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2.00克，8.69毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40.00毫升)中，再加入1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(1.94克，8.62毫摩尔)和碳酸钾(2.39克，17.32毫摩尔)。混合物在80℃下搅拌2小时，在反应液中加水(80毫升)，用甲酸调pH至6，然后用乙酸乙酯(40毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品过硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-羧酸(1.80克，4.29毫摩尔，产率：49％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：420[M+H]+

第二步：叔丁基(S)-5-氧代-8-(三氟甲基)-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-3-羧酸酯的合成

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-羧酸(1.5克，3.57毫摩尔)加入到乙醇(30.00毫升)中，再加入铁粉(1.99克，35.53毫摩尔)和氯化铵(1.91克，36.03毫摩尔)。混合物在75℃搅拌2小时，反应完全后，冷却至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙醇(20毫升*2)洗涤，滤液减压浓缩，然后加水(50毫升)稀释，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品，将得到的粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝25∶75)得到叔丁基(S)-5-氧代-8-(三氟甲基)-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-3-羧酸酯(0.90克，2.42毫摩尔，产率68％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：372[M+H]+

第三步：叔丁基(S)-6-甲基-5-氧代-8-(三氟甲基)-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-3-羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-5-氧代-8-(三氟甲基)-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-3-羧酸酯(200.00毫克，0.54毫摩尔)加入到四氢呋喃(20.00毫升)中，将混合物的温度降至0℃，然后加入氢化钠(36.00毫克，0.90毫摩尔，60％含量)，反应体系温度回到室温搅拌一小时，然后再将混合物的温度降至0℃，加入碘甲烷(114.20毫克，0.81毫摩尔)，再反应2小时，反应结束后向反应液中加入冰水(40毫升)，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到叔丁基(S)-6-甲基-5-氧代-8-(三氟甲基)-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-3-羧酸酯(150.00毫克，0.39毫摩尔，产率：72％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：386[M+H]+

第四步：(S)-6-甲基-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的合成

将入叔丁基(S)-6-甲基-5-氧代-8-(三氟甲基)-1，2，4，4a，5，6-六氢-3H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-3-羧酸酯(140.00毫克，0.36毫摩尔)溶于氯化氢的二氧六环(4摩尔/升，5.00毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，减压浓缩得到(S)-6-甲基-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮粗品(120.00毫克)，为绿色固体，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：286[M+H]+

第五步：(S)-6-甲基-3-(3-(S)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的合成

将(S)-6-甲基-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(50.00毫克，0.18毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(54.08毫克，0.18毫摩尔)、1-丙基磷酸酐(333.90毫克，0.54毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(112.88毫克，0.88毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升×2)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品用高效液相色谱法纯化(色谱柱Xsele CSH C18 OBD column，30×150mm 5μm；流动相A：0.05％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟10％B到65％B；波长：220纳米；保留时间：7.50分钟)得到(S)-6-甲基-3-(3-(S)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-8-(三氟甲基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(14.81毫克，0.03毫摩尔，产率：15％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：577.10[M+H]+.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.52-12.42(m，1H)，8.04-7.78(m，1H)，7.51-7.15(m，2H)，7.15-6.87(m，1H)，6.40-6.10(m，1H)，4.92-4.43(m，1H)，4.36-3.98(m，2H)，3.78-3.65(m，3H)，3.65-3.40(m，3H)，3.36-3.33(m，3H)，3.25-3.15(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.68-2.59(m，3H)，1.26-0.92(m，3H).

实施例49：5-(((S)-1-(3-((R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物50)

第一步：叔丁基(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(200毫克，0.52毫摩尔)溶于四氢呋喃(10.00毫升)溶液中。向混合物中加入硼氢化钠(200.00毫克，5.20毫摩尔)，再滴加三氟化硼的乙醚溶液(2.00毫升)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后用碳酸氢钠水溶液(30毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到叔丁基(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯粗品(300.00毫克)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：372[M+H]+

第二步：(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪的合成

叔丁基(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(200.00毫克，0.53毫摩尔)溶于氯化氢的二氧六环(4摩尔/升，5.00毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，减压浓缩得到(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪粗品(200.00毫克)，为黄色油状物，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：272[M+H]+

第三步：5-(((S)-1-(3-(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(200.00毫克，0.73毫摩尔)加入到二氯甲烷(10.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(40.00毫克，0.13毫摩尔)、1-丙基磷酸酐(1400.00毫克，2.20毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(474.00毫克，3.67毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，收集有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品用高效液相色谱法纯化(Xsele CSH C18 OBD column，30×150mm 5μm；流动相A：0.05％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟5％B到85％B；波长：220纳米；保留时间：6.33分钟)得到5-(((S)-1-(3-(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7.59毫克，0.013毫摩尔，产率：4％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：564.05[M+H]+.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.46(s，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，6.75(s，1H)，6.41-6.13(m，1H)，4.71-4.50(m，1H)，4.50-4.29(m，1H)，4.29-4.05(m，1H)，4.05-3.86(m，1H)，3.83-3.59(m，2H)，3.51-3.46(m，2H)，3.44-3.35(m，2H)，3.09-3.00(m，1H)，2.91-2.79(m，4H)，2.77-2.56(m，3H)，2.48-2.37(m，1H)，1.29-1.00(m，3H).

实施例50：(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-4-腈的合成(化合物51)

第一步：叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体10，1.00克，1.89毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液(20.00毫升)中，再加入氰化锌(0.65克，5.56毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05克，0.50毫摩尔)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.05克，0.90毫摩尔)。反应体系用氮气置换三次，将混合物在氮气氛围下90摄氏度搅拌2小时，反应完全后，冷却至室温，在反应液中加水(50毫升)，用乙酸乙酯(25毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.70克，1.63毫摩尔，产率：87.5％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：429[M+H]+

第二步：叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.60克，1.40毫摩尔)加入到冰乙酸(20.00毫升)溶液中，再加入N-氯代丁二酰亚胺(0.57克，4.28毫摩尔)。将混合物在60℃搅拌3小时，反应完全后，冷却至室温，旋干溶剂，加水(20毫升)，然后用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.45克，0.97毫摩尔，产率70％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：463[M+H]+

第三步：叔丁基(R)-4-氰基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(3-氯-4-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(200.00毫克，0.43毫摩尔)加入到四氢呋喃(5.00毫升)和水(5.00毫升)的混合溶液中。加入氢氧化锂一水合物(54.60毫克，1.29毫摩尔)。混合物在室温下搅拌2小时，反应完全后，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到叔丁基(R)-4-氰基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-羧酸酯粗品(180.00毫克)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：385[M+H]+

第四步：(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-4-腈的合成

将叔丁基(R)-4-氰基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-羧酸酯(170.00毫克，0.44毫摩尔)溶于氯化氢的二氧六环(4摩尔/升，5.00毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，减压浓缩得到(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-4-腈粗品(150.00毫克)，为黄色固体，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：285[M+H]+

第五步：(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-4-腈的合成

将(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-4-腈(50.00毫克，0.17毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(43.00毫克，0.14毫摩尔)、1-丙基磷酸酐(340.00毫克，0.53毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(113.00毫克，0.88毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，收集有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品用高效液相色谱法纯化(色谱柱Xsele CSH C18 OBD column，30×150mm，5μm；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟20％B到58％B；波长：220纳米；保留时间：7.87分钟)得到(R)-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-4-腈(5.54毫克，0.01毫摩尔，产率：8％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：576.00[M+H]+.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.44(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，6.38-6.15(m，1H)，4.78-4.56(m，1H)，4.56-4.31(m，2H)，4.22-4.16(m，1H)，4.16-3.93(m，2H)，3.75-3.66(m，2H)，3.66-3.53(m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，3.27-3.08(m，1H)，3.03-2.71(m，2H)，2.67-2.57(m，2H)，1.20-1.07(m，3H).

实例51：5-(((S)-1-(3-((R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物52)

第一步：叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-碘-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(中间体10，2.00克，3.78毫摩尔)溶于二氧六环(20.00毫升)和水(20.00毫升)的混合溶液中，再加入2，4，4，5，5-五甲基-1，3，2-二氧戊环(1.06克，7.56毫摩尔)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.73克，0.37毫摩尔)和碳酸钾(1.04克，7.54毫摩尔)。反应体系用氮气置换3次，混合物在氮气氛围100℃下搅拌16小时，反应完成后，冷却至室温，在反应液中加水(50毫升)，然后用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品过硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80：20)得到叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(1.00克，2.40毫摩尔，产率：63％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：418[M+H]+

第二步：叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.80克，1.92毫摩尔)加入到二氯甲烷(20.00毫升)溶液中，再加入N-溴代丁二酰亚胺(0.68克，3.84毫摩尔)。混合物在室温搅拌3小时，反应结束后，反应液中加水(30毫升)，然后用二氯甲烷(30毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶25)得到叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.30克，0.60毫摩尔，产率31％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z：496[M+H]+

第三步：叔丁基4-(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(乙酰氧基甲基)-4-(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯(300.00毫克，0.60毫摩尔)加入到四氢呋喃(5毫升)和水(5毫升)的混合溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(75.60毫克，1.80毫摩尔)，混合物在室温搅拌2小时，反应完全后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到叔丁基4-(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(230.00毫克，0.50毫摩尔，产率：83％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：454[M+H]+

第四步：叔丁基(R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-羧酸酯的合成

将叔丁基4-(3-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(230.00毫克，0.50毫摩尔)溶于N，N二甲基甲酰胺(10.00毫升)溶液中。再向混合液中加入叔丁醇钾(113.40毫克，1.00毫摩尔)。混合物在室温下搅拌2小时，反应结束后，向反应液中加入水(30毫升)，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到叔丁基(R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-羧酸酯(120.00毫克，0.32毫摩尔，产率：64％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：374[M+H]+

第五步：(R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷的合成

将叔丁基(R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-羧酸酯(120.00毫克，0.32毫摩尔)溶于氯化氢的二氧六环(4摩尔/升，5.00毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，减压浓缩得到(R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷粗品(80.00毫克)，为白色固体，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：274[M+H]+

第六步：5-(((S)-1-(3-((R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷(50.00毫克，0.18毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(45.00毫克，0.15毫摩尔)、1-丙基磷酸酐(343.00毫克，0.54毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(116.00毫克，0.90毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，反应结束后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Prep OBD C18 column，30*150mm，5μm；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：10分钟15％B到61％B；波长：220纳米；保留时间：9.70分钟)得到5-(((S)-1-(3-((R)-4-甲基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环己烷-8(6H)-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5.89毫克，0.01毫摩尔，产率：6％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：565.15[M+H]+.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，6.27(s，1H)，4.56-4.37(m，3H)，4.22-4.08(m，1H)，4.08-3.89(m，2H)，3.79-3.55(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.21-3.02(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.88-2.68(m，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.45-2.40(m，1H)，2.20-2.15(m，3H)，1.18-1.10(m，3H).

实例52：(S)-5-甲基-6-氧代-8-(3-(S)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-腈的合成(化合物53)

第一步：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1克，4.35毫摩尔)与6-氯-5-硝基烟腈(877毫克，4.79毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(1.12克，8.70毫摩尔)，室温条件下反应过夜。反应结束后，将反应液倒入水(30毫升)中，用甲酸调pH至6，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得到(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(508毫克，1.35毫摩尔，收率27％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：378[M+H]+

第二步：叔丁基(S)-3-氰基-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

将(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(5-氰基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(508毫克，1.35毫摩尔)与氯化铵(716毫克，13.5毫摩尔)溶于乙醇(5毫升)中，然后加入铁粉(756毫克，13.5毫摩尔)，75℃下反应2小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得叔丁基(S)-3-氰基-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(300毫克，0.91毫摩尔，收率67％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：330[M+H]+

第三步：叔丁基(S)-3-氰基-5-甲基-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-3-氰基-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(300毫克，0.91毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，冷却至0℃后加入氢化钠(109毫克，2.73毫摩尔，60％含量)，搅拌1小时后，加入碘甲烷(258毫克，1.82毫摩尔)，室温条件下继续反应3小时。反应结束后，将反应液倒入冰水(20毫升)中，水相用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)得叔丁基(S)-3-氰基-5-甲基-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(150毫克，0.44毫摩尔，收率48％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：344[M+H]+

第四步：(S)-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-腈的合成

将叔丁基(S)-3-氰基-5-甲基-6-氧代-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(150毫克，0.44毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)氯化氢-1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，8毫升)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后反应液减压浓缩，得到(S)-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-腈粗品(100毫克)，为黄色固体，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)：244[M+H]+

第五步：(S)-5-甲基-6-氧代-8-(3-(S)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-腈的合成

将(S)-5-甲基-6-氧代-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-腈(100毫克，0.41毫摩尔)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(127毫克，0.41毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)中，再加入二异丙基乙胺(317毫克，2.46毫摩尔)和丙基磷酸三环酸酐(782毫克，1.23毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌1小时后，将反应液倒入冰水中(20毫升)，用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至50％，检测波长：220纳米，保留时间：6.89分钟)得到(S)-5-甲基-6-氧代-8-(3-(S)-2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-3-腈(12.36毫克，0.023毫摩尔，收率5.6％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：535.15[M+H] ⁺，HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.44(s，1H)，8.28(s，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.64(s，1H)，6.29-6.27(m，1H)，4.86-4.47(m，2H)，4.28-3.99(m，3H)，3.70-3.67(m，2H)，3.49-3.45(m，2H)，3.26-3.23(m，3H)，3.08-3.05(m，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.67-2.57(m，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H).

实例53：(R)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成(化合物54)

第一步：(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2.00克，8.69毫摩尔)溶于甲醇(40.00毫升)中，再加入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2.40克，10.62毫摩尔)和三乙胺(2.0克，19.80毫摩尔)。混合物在80℃下搅拌2小时，反应结束后，冷却至室温，在反应液中加水(50毫升)，用甲酸调pH至6，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品过硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(3.30克，7.86毫摩尔，产率90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：421[M+H]+

第二步：叔丁基(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(2.00克，4.76毫摩尔)加入到乙醇(40.00毫升)溶液中，再加入铁粉(2.67克，47.68毫摩尔)和氯化铵(2.52克，47.54毫摩尔)。混合物在75℃搅拌2小时，反应溶液冷却后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，然后加水(50毫升)，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到叔丁基(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(1.60克，4.30毫摩尔，产率90％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：373[M+H]+

第三步：叔丁基(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成。

将叔丁基(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(1.00克，2.68毫摩尔)加入到四氢呋喃(20.00毫升)中，将混合溶液的温度降至0℃，加入氢化钠(0.21克，5.25毫摩尔，60％含量)，让混合溶液的温度回到室温搅拌一小时，再将混合溶液的温度降至0℃，加入碘甲烷(0.76克，5.36毫摩尔)，反应3小时，反应结束后向反应液中加入冰水(40毫升)，再用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产品过硅胶柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到叔丁基(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(0.40克，1.03毫摩尔，产率38％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：387M+H]+

第四步：(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成。

将叔丁基(R)-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(100.00毫克，0.26毫摩尔)溶于氯化氢的二氧六环(4摩尔/升，5.00毫升)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩得到(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮粗品(90.00毫克)，为绿色固体，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：287[M+H]+

第五步：(R)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3- (三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成。

将(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(50.00毫克，0.17毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(54.08毫克，0.18毫摩尔)、1-丙基磷酸酐(333.90毫克，0.53毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(112.88毫克，0.88毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，反应结束后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，然后收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗产品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：10分钟20％B到60％B；波长：220纳米；保留时间：8.82分钟)得到(R)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(6.01毫克，0.01毫摩尔，产率6％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：578.10[M+H]+.HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.42(s，1H)，8.19(s，1H)，8.02-7.75(m，1H)，7.59-7.33(m，1H)，6.41-6.12(m，1H)，4.99-4.37(m，2H)，4.32-3.87(m，3H)，3.82-3.57(m，2H)，3.57-3.42(m，2H)，3.33-3.32(m，3H)，3.25-3.20(m，1H)，3.17-3.02(m，1H)，2.86-2.70(m，1H)，2.68-2.60(m，2H)，1.28-0.92(m，3H).

实例54：5-(((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物55)和5-(((S)-1-((R)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物56)的合成

第一步：5-(((2S)-1-(2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将2-羟基-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体2，400毫克，0.88毫摩尔)与(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷(240毫克，0.88毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(669毫克，1.76毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(114毫克，1.76毫摩尔)，室温条件下反应2小时。反应结束后，将反应液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝70∶30)得到5-(((2S)- 1-(2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，0.42毫摩尔，收率47％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：711[M+H] ⁺

第二步：5-(((2S)-1-(2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将5-(((2S)-1-(2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(300毫克，0.42毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)三氟乙酸(2毫升)与二氯甲烷(8毫升)中，缓慢升温至室温搅拌反应4小时。反应完全后反应液减压浓缩，得到5-(((2S)-1-(2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮粗品(160毫克)，为黄色固体，将其用于下一步反应而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：611[M+H] ⁺

第三步：5-(((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮和5-(((S)-1-((R)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将5-(((2S)-1-(2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮粗品(160毫克)溶于氨甲醇溶液(7摩尔/升，5毫升)中，室温条件下反应3小时，反应结束后，将反应液减压浓缩，再加入水(20毫升)，用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：10分钟内流动相B从20％升至47％，检测波长：220纳米，保留时间：9.23/9.68分钟)得到前锋5-(((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(30.13毫克，0.052毫摩尔，产率11.24％)，为白色固体，以及后锋5-(((S)-1-((R)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(32.23毫克，0.056毫摩尔，产率12.40％)，为白色固体。

前峰(化合物55)：5-(((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮

LCMS(ESI)m/z：581.10[M+H] ⁺

LCMS：色谱柱：Express C18 HPLC 5cm*3.0mm，2.7μm；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈(0.05％三氟乙酸)；流速：1.2毫升/分钟；梯度：0～3分钟5％B至60％B，3～3.8分钟60％B至100％B，3.8～4.8分钟100％B至100％B，4.8～4.9分钟100％B至5％B；波长：220纳米；保留时间：2.14分钟。

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 8.40(s，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.79(s，1H)，6.32-6.24(m，1H)，5.42-5.15(m，1H)，4.95-4.84(m，1H)，4.62-4.51(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，4.08-3.96(m，2H)，3.94-3.85(m，2H)，3.83-3.57(m，5H)，3.57-3.48(m，3H)，3.46-3.35(m，1H)，1.12-1.10(m，3H).

后峰(化合物56)：5-(((S)-1-((R)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮

LCMS(ESI)m/z：581.15[M+H] ⁺

LCMS：色谱柱：Express C18 HPLC 5cm*3.0mm，2.7μm；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈(0.05％三氟乙酸)；流速：1.2毫升/分钟；梯度：0～3分钟5％B至60％B，3～3.8分钟60％B至100％B，3.8～4.8分钟100％B至100％B，4.8～4.9分钟100％B至5％B；波长：220纳米；保留时间：2.20分钟。

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.10(brs，1H)，8.44-8.36(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，6.32-6.20(m，1H)，5.39-5.19(m，1H)，5.01-4.81(m，1H)，4.68-4.51(m，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.24-4.08(m，1H)，4.08-3.89(m，3H)，3.86-3.63(m，5H)，3.62-3.58(m，1H)，3.56-3.50(m，3H)，3.31-3.18(m，1H)，1.13-1.10(m，3H).

实例55：(R)-6-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-7(7aH)-酮(化合物57)的合成

第一步：(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2.00克，8.7毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，向混合物中加入碳酸钾(2.40克，17.4毫摩尔)和2-氯-5-(三氟甲基)烟腈(2.68克，13.05毫摩尔，混合物在室温下反应过夜，反应完成后加水(50毫升)，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(1.58克，3.95毫摩尔，产率45％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：401[M+H] ⁺

第二步：(R)-1-(3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(R)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(1.58克，3.95毫摩尔)溶于甲醇(40毫升)中，加入雷尼镍(200毫克，50％含量)混合物在氢气氛围中室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤，滤饼用甲醇(20毫升*2)洗涤，滤液减压浓缩得到(R)-1-(3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸粗品(930毫克)，为黄色固体，粗品不经纯化而用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：405[M+H] ⁺

第三步：叔丁基(R)-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-9(5H)-羧酸酯的合成

将(R)-1-(3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸粗品(930毫克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，向混合物中加入1-丙基磷酸酐(2.24克，3.5毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(909毫克，7.05毫摩尔)，混合物在室温下搅拌1小时，反应完成后，反应液倒入水(40毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到叔丁基(R)-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-9(5H)-羧酸酯(280毫克，0.73毫摩尔，产率31％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：387[M+H] ⁺

第四步：叔丁基(R)-6-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-9(5H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-9(5H)-羧酸酯(280毫克，0.73毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，0℃下向混合物下加入氢化钠(21毫克，0.88毫摩尔，60％含量)，0℃下搅拌1小时后加入碘甲烷(124毫克，0.88毫摩尔)，混合物在室温下继续搅拌1小时。反应完成后将混合物倒入冰水(10毫升)中，并用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到叔丁基(R)-6-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-9(5H)-羧酸酯(78毫克，0.19毫摩尔，产率26％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：401[M+H] ⁺

第五步：(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-7(7aH)-酮的合成

将叔丁基(R)-6-甲基-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-9(5H)-羧酸酯(78毫克，0.19毫摩尔)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)，混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后减压浓缩得到(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-7(7aH)-酮粗品(43毫克)，为黄色固体，粗品不经纯化而用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：301[M+H] ⁺

第六步：(R)-6-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-7(7aH)-酮的合成

向(R)-6-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-7(7aH)-酮粗品(43毫克)的二氯甲烷(4毫升)溶液中，加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(68毫克，0.2毫摩尔)、1-丙基磷酸酐(127毫克，0.2毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和二异丙基乙胺(77毫克，0.6毫摩尔)，混合物室温下搅拌2小时，反应完全后，加入水(10毫升)，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从15％升至54％，检测波长：220纳米，保留时间：7.23分钟)得到(R)-6-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂环庚烷-7(7aH)-酮(4.56毫克，0.007毫摩尔，产率5％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：592.25[M+H] ⁺。HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.45(s，1H)，8.44-8.25(m，1H)，7.99-7.84(m，1H)，7.84-7.68(m，1H)，6.38-6.22(m，1H)，5.37-5.26(m，1H)，5.26-5.15(m，1H)，4.55-4.30(m，1H)，4.25-4.08(m，2H)，4.08-3.92(m，1H)，3.78-3.63(m，4H)，3.63-3.53(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，2.94(s，3H)，2.73-2.66(m，2H)，1.20-1.10(m，3H).

实施例56：(S)-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-二吡嗪并[1，2-a：2′，3′-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物58)的合成

用(S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸作为原料，用合成化合物48同样的方法和步骤合成了化合物58.

LCMS(ESI)m/z：579.15[M+H] ⁺。HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.44(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98-7.88(m，1H)，6.32-6.21(m，1H)，4.90-4.80(m，0.5H)，4.68-4.36(m，2H)，4.35-4.22(m，1H)，4.22-4.06(m，1H)，4.06-4.01(m，0.5H)，3.76-3.62(m，2H)，3.55-3.46(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.31-3.28(m，3H)，3.19-3.02(m，1H)，2.91-2.83(m，1H)，2.70-2.62(m，2H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H).

实施例57：(S)-2-甲氧基-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物 59)的合成

第一步：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(2.00克，8.69毫摩尔)、2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(2.25克，10.42毫摩尔)和碳酸钾(2.40克，17.37毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，混合物在100℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(50毫升)中，用甲酸调pH至3～4，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(1.49克，3.66毫摩尔，产率42％)，为灰色固体。LCMS(ESI)m/z：410[M+H] ⁺

第二步：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸的合成

(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(1.49克，3.66毫摩尔)和甲醇钠(1.98克，36.6毫摩尔)加入N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，混合物在120℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(50毫升)中，用甲酸调pH至6，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用中压液相色谱法纯化(Angela C18 OBD column，水∶乙腈＝60∶40)得到(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(500毫克，1.23毫摩尔，产率33％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：406[M+H] ⁺

第三步：(S)-1-(3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸的合成

将(S)-4-(叔丁氧基羰基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羧酸(500毫克，1.23毫摩尔)加入二氯甲烷(5毫升)中，再分批加入N-溴代丁二酰亚胺(505毫克，2.84毫摩尔)，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液倒入水(20毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到(S)-1-(3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(300毫克，0.62毫摩尔，产率50％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：484[M+H] ⁺

第四步：叔丁基(S)-4-(3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将(S)-1-(3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(300毫克，0.62毫摩尔)、甲氨盐酸盐(418毫克，6.2毫摩尔，)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(353毫克，0.93毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(160毫克，1.24毫摩尔)加入到二氯甲烷(5毫升)中，混合物在室温下搅拌0.5小时，反应完全后，将混合物倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(5 毫升*2)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15)得到叔丁基(S)-4-(3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(220毫克，0.44毫摩尔，产率70％)，为绿色油状物。LCMS(ESI)m/z：497[M+H] ⁺

第五步：叔丁基(S)-2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-4-(3-溴-6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(220毫克，0.44毫摩尔)，醋酸钯(5毫克，0.022毫摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(19毫克，0.033毫摩尔)和碳酸铯(288毫克，0.88毫摩尔)加入二氧六环(5毫升)中，混合物在氩气下80℃反应0.5小时，反应结束后，冷却至室温，将混合物倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15)得到叔丁基(S)-2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(120毫克，0.29毫摩尔，产率65％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：417[M+H] ⁺

第六步：(S)-2-甲氧基-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成

叔丁基(S)-2-甲氧基-5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(120毫克，0.29毫摩尔)加入到氯化氢的二氧六环溶液(2毫升)中，混合物室温反应0.5小时。反应结束后，混合物减压浓缩得(S)-2-甲氧基-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮粗品(80毫克)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：317[M+H] ⁺

第七步：(S)-2-甲氧基-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成

将(S)-2-甲氧基-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮粗品(60毫克)、(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(59毫克，0.19毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(147毫克，1.14毫摩尔)依次加入到N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，再加入1-丙基磷酸酐(262毫克，0.57毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)，混合物在室温下搅拌0.5小时，反应结束后，混合物倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：10分钟25％B到55％B；波长：220纳米；保留时间：8.32分钟)得到(S)-2-甲氧基-5-甲基-8-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(10.22毫克，0.016毫摩尔，产率8％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：608.15[M+H] ⁺。HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.60-12.25(m，1H)，8.07-7.75(m，1H)，7.40(s，1H)，6.27(s，1H)，4.96-4.41(m，2H)，4.34-3.99(m，3H)，3.92(s，3H)，3.77-3.65(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.27(s，3H)，3.25-3.14(m，1H)，3.15-2.83(m，1H)，2.75-2.61(m，3H)，1.44-0.94(m，3H).

实施例58：5-((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物60)和5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物61)的合成

第一步：8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-醇的合成

将8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-酮(中间体5，660毫克，1.83毫摩尔)溶于无水甲醇(2毫升)中，0℃下加入硼氢化钠(138毫克，3.66毫摩尔)，混合物在室温下搅拌6小时，反应完成后加入碳酸氢钠水溶液(10毫升)淬灭，然后用二氯甲烷(15毫升*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(15毫升*2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-醇(580毫克，1.59毫摩尔，产率86％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：364[M+H] ⁺

第二步：8-苄基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶的合成

将8-苄基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-5-醇(580毫克，1.59毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，向溶液中加入三乙胺(0.44毫升，3.18毫摩尔)和三氟甲磺酸酐(448毫克，1.59毫摩尔)，混合物在室温下搅拌过夜，反应完成后用水(10毫升*2)和二氯甲烷(15毫升*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到8-苄基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(200毫克，0.58毫摩尔，产率36％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：346[M+H] ⁺

第三步：3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶的合成

将8-苄基-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(200毫克，0.58毫摩尔) 溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入碳酸钾(160毫克，1.16毫摩尔)和1-氯乙基氯甲酸酯(249毫克，1.74毫摩尔)，混合物在室温下搅拌1小时，然后加入四氢呋喃(2毫升)和1摩尔/升稀盐酸(2毫升)，混合物在室温下继续搅拌3小时。反应完成后用水(10毫升*2)和二氯甲烷(15毫升*2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)得到3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(140毫克，0.55毫摩尔，产率94％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：256[M+H] ⁺

第四步：5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(140毫克，0.55毫摩尔)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(168毫克，0.55毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入1-丙基磷酸酐(516毫克，0.31毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和N，N-二异丙基乙胺(212毫克，1.65毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：CSH C18 OBD柱30×150mm 5μm，n；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟8％B到66％B；波长：220纳米；保留时间：7.56分钟)得到5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(80毫克，0.15毫摩尔，产率27％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：547[M+H] ⁺

第五步：5-((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物60)和5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物61)的合成

将5-(((2S)-1-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(80毫克，0.15毫摩尔)经手性制备纯化(色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm，流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流速：20毫升/分钟，洗脱梯度：10分钟内流动相B从10％升至10％，检测波长：220纳米)得到前峰5-((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9.6毫克，0.017毫摩尔，产率11.51％)，为黄色固体和后峰5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11.98毫克，0.021毫摩尔，产率14.7％)，为黄色固体。

前峰(化合物60)：5-((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮

LCMS(ESI)m/z：547.10[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.42(s，1H)，8.19-8.03(m，1H)，7.90(s，1H)，7.48-7.30(m，1H)，6.54-6.43(m，1H)，6.36-6.17(m，1H)，5.82-5.63(m，1H)，4.83-4.69(m，1H)，4.62-4.32(m，2H)，4.21-4.06(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.23-3.15(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.58-2.55(m，1H)，1.17(s，3H).

Chiral HPLC：色谱柱CHIRALART Cellulose-SB 4.6*100mm，3um；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流动相A∶流动相B＝90∶10；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；保留时间：2.90分钟。

后峰(化合物61)：5-((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮

LCMS(ESI)m/z：547.15[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.42(s，1H)，8.21-8.01(m，1H)，7.90(s，1H)，7.55-7.28(m，1H)，6.66-6.35(m，1H)，6.35-6.05(m，1H)，5.82-5.62(m，1H)，4.86-4.67(m，1H)，4.63-4.27(m，2H)，4.21-4.04(m，1H)，3.98-3.83(m，1H)，3.78-3.61(m，2H)，3.56-3.45(m，2H)，3.25-3.14(m，1H)，3.14-2.96(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.58-2.55(m，1H)，1.14(s，3H).

Chiral HPLC：色谱柱CHIRALART Cellulose-SB 4.6*100mm，3um；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流动相A∶流动相B＝90∶10；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；保留时间：3.39分钟。

实施例59：5-(((S)-1-(3-((S)-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物62)的合成

第一步：2-氯-5-(三氟甲基)异烟醛的合成

将2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(10.00克，32.53毫摩尔)溶于四氢呋喃(100.00毫升)溶液中，将溶液冷却至-78℃，再加入加入正丁基锂(15.61毫升，39.03毫摩尔，2.5摩尔/升正己烷溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃下，将二甲基甲酰胺(3.56克，48.79毫摩尔)加入上述混合物中。反应在-78℃下搅拌小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)得到2-氯-5-(三氟甲基)异烟醛(3.90克，32.527毫摩尔，产率57％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：210[M+H]+

第二步：2-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶的合成

将(2-氯-5-(三氟甲基)异烟醛(3.40克，16.23毫摩尔)加入到二氯甲烷(40.00毫升)溶液中，将反应液降温至0℃，再加入二乙胺基三氟化硫(7.85克，48.68毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用二氯甲烷(50毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到2-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶粗品(3.60克)，为黄色油状物。直接用于下一步而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：232[M+H] ⁺

第三步：(S)-2-(4-苄基-1-(4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇的合成

将2-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(2.00克，8.64毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(20.00毫升)溶液中，再向溶液中加入(S)-2-(4-苄基哌嗪-2-基)乙基-1-醇(1.90克，8.64毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(2.23克，17.27毫摩尔)。反应在80℃下搅拌16小时，反应完成后，体系冷却至室温，将反应物倒入水(40毫升)中，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到(S)-2-(4-苄基-1-(4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(1.20克，8.63毫摩尔，产率：33％)，为黄色固体。LCMS：MS(ESI)m/z：416M+H]+

第四步：(S)-2-(4-苄基-1-(4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯的合成

将(S)-2-(4-苄基-1-(4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(220毫克，0.53毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.00毫升)溶液中。再向混合液中加入乙酰氯(124毫克，1.59毫摩尔)和三乙胺(106毫克，1.06毫摩尔)。反应在室温下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到(S)-2-(4-苄基-1-(4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯粗品(180毫克)，为黄色油状物。LCMS：MS(ESI)m/z：458M+H]+

第五步：(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯的合成

将(S)-2-(4-苄基-1-(4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(750毫克，1.64毫摩尔)加入到醋酸(7.00毫升)溶液中，再向溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(545毫克，4.10毫摩尔)。反应在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水(10毫升)中，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(220毫克，1.64毫摩尔，产率：27％)，为黄色油状物。LCMS：MS(ESI)m/z：492M+H]+

第六步：(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇的合成

将(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基(220毫克，0.45毫摩尔)加入四氢呋喃(3.00毫升)和水(1.50毫升)的混合液中，再向混合液中加入氢氧化锂一水合物(38 毫克，0.89毫摩尔)。反应在室温下搅拌1小时。将混合物倒入水(5.00毫升)中，然后用1摩尔/升盐酸将溶液的pH调节至6。然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝60∶40)得到(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(100毫克，0.45毫摩尔，产率：50％)，为黄色油状物。LCMS：MS(ESI)m/z：450M+H]+

第七步：(S)-9-苄基-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷的合成

将(S)-2-(4-苄基-1-(3-氯-4-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)乙基-1-醇(95毫克，0.21毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(10.00毫升)溶液中，再向混合液中加入碳酸钾(60毫克，0.43毫摩尔)。反应在80℃下搅拌16小时，将混合物倒入水(20毫升)中，然后用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯＝75∶25)得到(S)-9-苄基-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷(80毫克，0.21毫摩尔，产率：92％)，为黄色油状物。LCMS：MS(ESI)m/z：414M+H]+

第八步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷的合成

将(S)-9-苄基-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷(75毫克，0.18毫摩尔)加入到醋酸(75.00毫升)溶液中，再向混合液中加入含水钯碳(15毫克，20％wt，10％含量)。反应在室温下搅拌2小时，过滤反应液，滤出钯碳，滤液减压浓缩得到粗产物，将得到粗产品用反相色谱法纯化(水∶乙腈＝25∶75)得到(S)-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷(40毫克，0.12毫摩尔，产率：68％)，为黄色油状物。LCMS：MS(ESI)m/z：324M+H]+

第九步：5-(((S)-1-(3-(S)-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-6H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷(35毫克，0.11毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)溶液中，再加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸((41毫克，0.14毫摩尔))和丙基磷酸酐(140毫克，0.22毫摩尔)、N，N-二异丙基乙胺(28毫克，0.22毫摩尔)混合物在室温下搅拌2小时，然后向反应液中加入水(10毫升)，用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，然后收集有机层并用无水硫酸钠干燥过滤，滤液浓缩，将得到的粗产品，用高效液相色谱柱纯化(色谱柱：CSH OBD柱30*150毫米5微米；流动相A：水(0.05％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟5％B到35％B；波长：220纳米；保留时间：7.3分钟)得到5-(((S)-1-(3-(S)-4-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢-9H-吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪 -3(2H)-酮(5.64毫克，0.1毫摩尔，产率：8％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：615.10[M+H]+。HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.25(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.38-6.95(m，1H)，6.12-5.81(m，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.36-4.27(m，1H)，4.15-4.05(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.79-3.65(m，4H)，3.57-3.40(m，4H)，2.58-2.54(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.22-1.13(m，3H).

实施例60：5-(((S)-1-(3-((S)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物63)和5-(((S)-1-(3-((R)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物64)的合成

将(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体1，105毫克，0.34毫摩尔)和5，5-二氟-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(100毫克，0.34毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)，再加入N，N-二异丙基乙胺(131毫克，1.02毫摩尔)和1-丙基磷酸酐(324毫克，0.51毫摩尔，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时，反应完全后，将反应液倒入冰水中(20毫升)，水相用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用高效液相色谱法纯化得到40毫克非对映异构体混合物63-1，此混合物用手性制备HPLC纯化(CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25cm，5μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇；流速：20毫升/分钟；梯度：12.5分钟10％B至10％B；波长：220/254纳米；保留时间：6.59分钟，7.56分钟)得到5-(((S)-1-(3-((S)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11.63毫克，0.020毫摩尔，产率5.9％)，为白色固体，以及5-(((S)-1-(3-((R)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(7.77毫克，0.013毫摩尔，产率3.8％)，为白色固体。

前峰(化合物63)：5-(((S)-1-(3-((S)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮

LCMS(ESI)m/z：585.10[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.45(s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，6.26-6.25(m，1H)，4.69-4.44(m，2H)，4.19-4.02(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.50-3.49(m，2H)，3.23-3.17(m，1H)，2.94-2.85(m，2H)，2.82-2.77(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.63-2.61(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)，1.18-1.15(m，3H).

手性色谱：色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6*100cm，3μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇；流动相A∶流动相B＝90∶10；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：4.19分钟。

后峰(化合物64)：5-(((S)-1-(3-((R)-5，5-二氟-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮

LCMS(ESI)m/z：585.10[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.45(s，1H)，8.60(s，1H)，8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，6.28-6.25(m，1H)，4.69-4.44(m，2H)，4.19-4.03(m，2H)，3.73-3.64(m，2H)，3.56-3.53(m，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.22-3.07(m，1H)，3.04-2.85(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.67-2.61(m，3H)，2.34-2.28(m，1H)，1.15(d，J＝8Hz，3H).

手性色谱：色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6*100cm，3μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇；流动相A∶流动相B＝90∶10；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：4.64分钟。

实施例61：(S)-8-((R)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物65)和(S)-8-((S)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(化合物66)的合成

第一步：(6aS)-8-(2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成

将(S)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(100毫克，0.35毫摩尔)和2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体4，156毫克，0.35毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)，再加入N，N-二异丙基乙胺(135毫克，1.05毫摩尔)和1-丙基磷酸酐(337毫克，0.53毫摩尔，50％的乙酸乙酯溶液)。反应混合物在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中(20毫升)，水相用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到(6aS)-8-(2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(200毫克，0.28毫摩尔，收率80％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：716[M+H] ⁺

第二步：(S)-8-((R)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)- 5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮和(S)-8-((S)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮的合成

将(6aS)-8-(2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(200毫克，0.28毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)三氟乙酸(2毫升)、三氟甲磺酸(1毫升)与二氯甲烷(5毫升)的混合溶液中，缓慢升温至室温搅拌反应3小时。反应完全后反应液减压浓缩，得粗产物。粗产物用高效液相色谱法纯化得到150毫克混合物，该混合物用手性制备纯化(CHIRALPAK ID，2*25cm，5μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：12.5分钟40％B至40％B；波长：220/254纳米；保留时间1：7.15分钟；保留时间2：10.33分钟。)得到前峰(S)-8-((R)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(52.08毫克，0.088毫摩尔，产率31％)，为白色固体，以及后峰(S)-8-((S)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮(38.65毫克，0.065毫摩尔，产率23％)，为白色固体。

前峰(化合物65)：(S)-8-((R)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮

LCMS(ESI)m/z：596.05[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.45(s，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.48(s，1H)，6.32-6.29(m，1H)，5.60(dt，J＝48.0，4.8Hz，1H)，4.79-4.06(m，5H)，3.91-3.88(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，3.61-3.57(m，3H)，3.30-3.21(m，2H)，3.18-3.16(m，1H)，2.90-2.67(m，2H)，1.18-1.11(m，3H).

手性色谱：色谱柱：CHIRALPAK ID，4.6*50cm，3μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流动相A∶流动相B＝60∶40；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；波长：220/254纳米；保留时间：3.02分钟。

后峰(化合物66)：(S)-8-((S)-2-氟-3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-7，8，9，10-四氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(6aH)-酮

LCMS(ESI)m/z：596.05[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.47(s，1H)，8.55(brs，1H)，8.20(s，1H)，7.92(s，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.62(dt，J＝48.4，4.8Hz，1H)，4.81-4.47(m，2H)，4.42-4.17(m，2H)，4.17-4.02(m，1H)，3.95-3.79(m，2H)，3.65-3.62(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.93-2.51(m，4H)，1.19-1.15(m，3H).

手性色谱：色谱柱：CHIRALPAK ID，4.6*50cm，3μm；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流动相A∶流动相B＝60∶40；流速：1.0毫升/分钟；温度：25摄氏度；波长：220/254 纳米；保留时间：5.22分钟。

实施例62：5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成(化合物67)

第一步：(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

将(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(100毫克，0.211毫摩尔)溶于甲醇(1.8毫升)和水(0.2毫升)混合溶液中，加入碳酸钾(58毫克，0.422毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，用10％稀盐酸调节pH值至3，再用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸粗品(90毫克)，为黄色油状物。将其直接用于下一步而无需纯化。LCMS(ESI)：446[M+H]+

第二步：5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(52毫克，0.202毫摩尔)溶于N，N二甲基甲酰胺(2.00毫升)，加入(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(90毫克，0.202毫摩尔)，N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(92毫克，0.244毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(78毫克，0.606毫摩尔)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶20)得到5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.145毫摩尔，收率72％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)：685[M+H]+

第三步：5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(100毫克，0.15毫摩尔)加入到二氯甲烷(2毫升)和三氟乙酸(0.4毫升)的混合溶液中，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，体系直接减压浓缩，粗产物通过高效液相色谱法纯化(色谱柱：CSH OBD柱30*150毫米5微米；流动相A：水(0.05％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：10分钟10％B到50％B；波长：220纳米；保留时间：9.77分钟)得到5-(((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5， 6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10.01毫克，0.018豪摩尔，收率12％)，为白色固体。

LCMS(ESI)：565.20[M+H]+

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53(s，1H)，6.29-6.28(m，1H)，5.46-4.96(m，1H)，4.76-4.66(m，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.38-4.36(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.59-3.49(m，4H)，2.98-2.82(m，2H)，2.78-2.71(m，3H)，2.04-2.01(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.21-1.11(m，3H).

实施例63：5-((S)-1-((R)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物68)的合成

以(R)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯为起始原料，合成方法与5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物6)相同。

LCMS(ESI)m/z：565.15[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(s，1H)，8.24(s，1H)，7.91(s，1H)，7.53(s，1H)，6.27(s，1H)，5.34-5.20(m，1H)，4.77-4.66(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.45-4.32(m，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.72-3.47(m，5H)，3.13-3.08(m，1H)，2.99-2.72(m，4H)，2.14-1.98(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)，1.18-1.10(m，3H).

实施例64：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物69)的合成

第一步：2-(4-甲氧基苄基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将3-((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(中间体7，250毫克，0.62毫摩尔)溶于乙腈(3毫升) 中，然后加入5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.62毫摩尔)，碳酸铯(605毫克，1.86毫摩尔)，在80摄氏度下反应3小时。反应结束后，体系冷却至室温，将反应倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到2-(4-甲氧基苄基)-5-((S)-2-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(170毫克，0.25毫摩尔，收率43.48％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：686[M+H] ⁺

第二步：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将2-(4-甲氧基苄基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(100.00毫克，0.15毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，再加入三氟乙酸(0.1毫升)和三氟甲磺酸(0.2毫升)，室温条件下反应1小时。反应结束后，将反应液浓缩，粗产物通过高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Prep OBD C18 column，30*150毫米，5微米；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：10分钟20％B到70％B；波长：220纳米；保留时间：10.20分钟)得到5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(27.29毫克，0.048毫摩尔，收率33.50％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：566.15[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.94(s，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，5.12-5.06(m，1H)，4.93-4.80(m，1H)，4.56-4.41(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.94-3.63(m，8H)，3.60-3.52(m，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.53-2.50(m，2H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H).

实施例65：5-((S)-2-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物70)的合成

以3-((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)-1-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙-1-酮(中间体6)为起始原料，合成方法与5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氧基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物69)相同。

LCMS(ESI)m/z：566.10[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 13.04(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，7.72(s，1H)，4.94-4.82(m，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.33(d，J＝5.0Hz，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.89-3.53(m，8H)，3.44-3.36(m，2H)，2.59-2.50(m，2H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H).

实施例66：5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物71)的合成

第一步：5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(100毫克，0.22毫摩尔)与(R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(56毫克，0.22毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，然后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(168毫克，0.44毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(85毫克，0.66毫摩尔)，室温条件下反应1小时。反应结束后，将反应液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝50∶50)得到5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.073毫摩尔，收率33％)，为黄色油状物。

LCMS(ESI)：683[M+H] ⁺

第二步：5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.073毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，然后加入三氟乙酸(2毫升)和三氟甲磺酸(2毫升)，室温条件下反应1小时。反应结束后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩得粗产物。粗产物用高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从15％升至43％，检测波长：220纳米，保留时间：7.47分钟)得到5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(10.52毫克，0.019毫摩尔，产率25％)，为黄色固体。

LCMS(ESI)m/z：562.95[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，7.42(s，1H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，6.29(s，1H)，5.72-5.68(m，1H)，5.27(s，1H)，4.81-4.72(m，1H)，4.46-4.32(m，3H)，4.14-4.02(m，2H)，3.60(s，1H)，3.52(s，3H)，3.22-3.09(m，1H)，2.64-2.61(m，1H)，1.14(s，3H).

实施例67：5-((S)-1-((R)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物72)的合成

以(R)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸68-1为起始原料，合成方法与5-((S)-1-((S)-2-羟基-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物71)相同。

LCMS(ESI)m/z：562.95[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.42(s，1H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，6.28(s，1H)，5.76-5.67(m，1H)，5.31(s，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.60-4.42(m，2H)，4.41-4.30(m，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.60-3.52(m，3H)，3.24-3.09(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)，1.15(s，3H).

实施例68：5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物73)的合成

第一步：(R)-2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯的合成

将(S)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3-100，200毫克，0.42毫摩尔)和二乙胺基三氟化硫(680毫克，4.22毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.00毫升)中，并在氮气气氛下室温搅拌3小时。反应结束后，将反应液倒入水(20毫升)中，并用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝90∶10)得到(R)-2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(190毫克，0.39毫摩尔，产率95％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：476[M+H] ⁺

第二步：(R)-2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

将(R)-2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(200毫克，0.42毫摩尔)溶于甲醇(1.8毫升)和水(0.2毫升)的混合溶液中，再加入碳酸钾(116毫克，0.84毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，反应体系用10％稀盐酸调节pH至3，再用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩得到(R)-2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸粗品(180毫克)，为黄色油状物。粗品直接用于下一步而无需纯化。LCMS(ESI)：448[M+H]+

第三步：5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶(103毫克，0.40毫摩尔)溶于N，N二甲基甲酰胺(4.00毫升)，加入(R)-2-氟-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(180毫克，0.40毫摩尔)，N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(183毫克，0.48毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(123毫克，0.96毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1小时。反应完全后，将反应液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩，残留物通过反相色谱纯化(0.5％碳酸氢铵水溶液∶乙腈＝50∶50)得到5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(90毫克，0.13毫摩尔，产率32％)，为棕黄色油状物。LCMS(ESI)：685[M+H]+

第四步：5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(90毫克，0.13毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.00毫升)溶液中，加入三氟乙酸(0.5毫升)和三氟甲磺酸(0.5毫升)，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完全后，体系直接减压浓缩，粗产物通过高效液相色谱法纯化(色谱柱：CSH C18 OBD柱，19*250毫米，5微米；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；洗脱梯度：8分钟内流动相B从25％升到65％；检测波长：220纳米；保留时间7.42分钟)得到5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8- 基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12.01毫克，0.022毫摩尔，产率17％)，为白色固体。

LCMS(ESI)：564.95[M+H]+

HNMR(400MHz，CDCl ₃)：δppm 10.04(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.15(s，1H)，6.40-6.30(m，1H)，5.82-5.70(m，1H)，5.62-5.51(m，1H)，5.42-5.10(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.64-4.43(m，2H)，4.20-3.82(m，4H)，3.80-3.69(m，1H)，3.65-3.52(m，1H)，3.42-3.20(m，1H)，3.01-2.62(m，2H)，1.43-1.28(m，3H).

实施例69：5-((S)-1-((S)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物74)的合成

以(R)-2-羟基-3-((S)-2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸乙酯(中间体3-200)为起始原料，合成方法与5-((S)-1-((R)-2-氟-3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢-8H-吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-8-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物73)相同。

LCMS(ESI)：564.95[M+H]+

HNMR(400MHz，CDCl ₃)：δppm 10.04(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(s，1H)，7.15(s，1H)，6.40-6.30(m，1H)，5.82-5.70(m，1H)，5.62-5.51(m，1H)，5.42-5.10(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.64-4.43(m，2H)，4.15-3.89(m，4H)，3.80-3.69(m，1H)，3.65-3.52(m，1H)，3.42-3.20(m，1H)，3.01-2.62(m，2H)，1.43-1.28(m，3H).

实施例70：4-(二甲基磷酰基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物75)的合成

第一步：4-碘-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

向4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(5.00克，15.377毫摩尔))在二氧六环(150毫升)的溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(135毫克，1.538毫摩尔)、碘化亚铜(438毫克，2.307毫摩尔)和碘化钾(5.10克，30.754毫摩尔)，混合物在110℃下反应12小时，反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)得到4-碘-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(2.00克，5.3毫摩尔，收率35.0％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：373[M+H] ⁺第二步：4-(二甲基磷酰基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

在4-碘-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(500毫克，1.34毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入醋酸钯(30毫克，0.134毫摩尔)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(92毫克，0.160毫摩尔)、碳酸铯(874毫克，2.69毫摩尔)和二甲基氧化膦(209毫克，2.69毫摩尔)，混合物在氩气氛围中60℃下反应2小时。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品通过反相色谱法纯化(乙腈∶碳酸氢铵水溶液＝30∶70)得到4-(二甲基磷酰基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(253毫克，0.78毫摩尔，收率58％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：323[M+H]+

第三步：4-(二甲基磷酰基)-5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

向4-(二甲基磷酰基)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(253毫克，0.785毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中加入三甲基碘硅烷(235毫克，1.177毫摩尔)。然后混合物在85℃下反应2小时。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，然后用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品通过反相色谱法纯化(乙腈∶碳酸氢铵水溶液＝20∶80)得到4-(二甲基磷酰基)-5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(243毫克，0.78毫摩尔，收率96％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：309[M+H] ⁺

第四步：5-氯-4-(二甲基磷酰基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

在0℃下，向4-(二甲基磷酰基)-5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(243毫克，0.788毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中加入草酰氯(200毫克，1.577毫摩尔)。然后混合物在室温下反应12小时。反应完成后，体系浓缩，除去过量的草酰氯，将剩余的反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)中。然后用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶30)得到5-氯-4-(二甲基磷酰基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.61毫摩尔，收率78％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：327[M+H]+

第五步：(S)-4-(二甲基磷酰基)-5-(1-羟基丙基-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将5-氯-4-(二甲基磷酰基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.00克，3.06毫摩尔)、(S)-2-氨基丙基-1-醇(0.23克，3.06毫摩尔)和三乙胺(0.61克，6.12毫摩尔)加入到乙醇(10.00毫升)中，混合物在60℃下搅拌3小时，反应完全后，体系直接减压浓缩，得到(S)-4-(二甲基磷酰基)-5-(1-羟基丙基-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮粗品(0.80克)，为白色固体。粗品直接用于下一步而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：366[M+H]+

第六步：(S)-3-(2-((5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯的合成

将(S)-4-(二甲基磷酰基)-5-(1-羟基丙基-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.00克，2.74毫摩尔)、丙烯酸甲酯(0.24克，2.74毫摩尔)和碳酸铯(1.78克，5.47毫摩尔)加入到乙腈(10.00毫升)中，混合物在室温搅拌2小时。反应完全后，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到(S)-3-(2-((5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(0.70克，1.52毫摩尔，收率57％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：452[M+H]+

第七步：(S)-3-(2-((5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸的合成

将(S)-3-(2-((5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸甲酯(1.00克，2.22毫摩尔)和氢氧化锂一水合物(0.18克，4.43毫摩尔)加入到甲醇(10.00毫升)与水(2.00毫升)的混合溶液中，混合物在室温下搅拌5小时。反应完全后，反应液倒入水(10毫升)中，体系用甲酸调pH至6，再用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到(S)-3-(2-((5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸粗品(0.70克)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：438[M+H]+

第八步：4-(二甲基磷酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-3-(2-((5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(0.50克，1.14毫摩尔)，(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氮杂氧杂环庚烷(0.31克，1.14毫摩尔)，1-丙基磷酸酐(1.45克，2.29毫摩尔，50％乙酸乙酯) 和N，N-二异丙基乙胺(0.44克，3.43毫摩尔)加入到二氯甲烷(5.00毫升)中，混合物在室温下搅拌2小时，反应完全后，加反应液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到4-(二甲基磷酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(0.50克，0.72毫摩尔，收率63％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：693[M+H]+

第九步：4-(二甲基磷酰基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将4-(二甲基磷酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(0.10克，0.14毫摩尔)加入到三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(5毫升)的混合溶液中，混合物室温反应2小时，反应完全后，体系浓缩，粗品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：XBridge Shield RP18 OBD column，19*150mm，5μm；流动相A：0.05％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升；洗脱梯度：8分钟内流动相B从40％升到65％；检测波长：220纳米；保留时间：7.25分钟)得到4-(二甲基磷酰基)-5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(11.23毫克，0.019毫摩尔，收率14％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：573.30[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.23(s，1H)，9.32(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42-8.37(m，1H)，7.84-7.75(m，2H)，4.91(t，J＝16.0Hz，1H)，4.56-4.44(m，1H)，4.07-3.88(m，4H)，3.87-3.52(m，7H)，3.51-3.39(m，3H)，2.62-2.58(m，2H)，1.73-1.63(m，6H)，1.12-1.09(m，3H).

实施例71：5-(((S)-1-(3-((R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物76)

第一步：叔丁基(R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯的合成

在-10℃和氮气氛围下，向化合物叔丁基(R)-6-氧代-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(0.30g，0.81mmol)的THF(8mL)溶液中加入四氯化锆(0.45g，1.93mmol)，将混合物在-10℃下搅拌30分钟，加入甲基溴化镁(3M的四氢呋喃溶液，3.5mL，10.50mmol)。将反应液在0℃搅拌2小时，然后升至25℃并搅拌12小时。反应溶液用饱和氯化铵 (20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将有机层浓缩，残余物通过快速柱色谱(硅胶，0-5％梯度的甲醇/二氯甲烷)纯化，得到粗品化合物叔丁基(R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(40％纯度，100mg，0.10mmol，收率13％)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI)m/z：387.1[M+H] ⁺

第二步：(R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪的合成

向化合物叔丁基(R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-羧酸酯(40％纯度，70mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.4mL，5.43mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液浓缩得到粗品化合物(R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(60mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI)m/z：187.1[M+H] ⁺

第三步：5-(((S)-1-(3-((R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

向化合物(R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪(60mg，0.10mmol)的二氯甲烷(800uL)溶液中加入(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(中间体1，42mg，0.15mmol)，二异丙基乙胺(128uL，0.78mmol)和1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，123mg，0.19mmol)。反应液在25℃搅拌16小时。将反应溶液浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化得到化合物5-(((S)-1-(3-((R)-6，6-二甲基-3-(三氟甲基)-5，6，6a，7，9，10-六氢-8H-吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-8-基)-3-氧代丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.96mg，3.39umol，收率3％)，其为黄色固体。

LCMS(ESI)m/z：578.2[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，MeOH-d4)：δppm 7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，6.83(s，1H)，4.78-4.63(m，1H)，4.14(br s，1H)，4.07-3.93(m，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.50(dd，J＝9.7，6.6Hz，1H)，3.28-3.11(m，2H)，3.06-2.76(m，2H)，2.69(m，2H)，2.57(t，J＝12.1Hz，1H)，1.33-1.16(m，9H).

实施例72：5-(((S)-1-(3-((R)-2-氨基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物77)的合成

第一步：2-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物的合成

将2-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(5.02克，20.9毫摩尔)溶于过氧化氢(100毫升)中，向溶液中加入三氟乙酸(4.76克，41.8毫摩尔)，混合物在60℃下搅拌2小时，反应完成后体系降至室温，倒入冰水中，用二氯甲烷(100毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20)得到2-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.52克，9.8毫摩尔摩尔，收率46％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：256[M+H]+

第二步：2，6-二氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯的合成

将2-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.52克，9.8毫摩尔摩尔)溶于三氯氧磷(30毫升)中，混合物在100℃下搅拌2小时，反应完成后，减压浓缩，残留物中加入水(100毫升)，用二氯甲烷(50毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到2，6-二氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(1.43克，5.2毫摩尔，收率53％)，为黄色油状。LCMS(ESI)m/z：274[M+H] ⁺

第三步：叔丁基(R)-4-(6-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成。

将2，6-二氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(1.43克，5.2毫摩尔)加入反应瓶中，再加入N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)，室温下加入三乙胺(1.81克，10.4毫摩尔)和叔丁基(R)3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.68克，7.8毫摩尔)，混合物在80℃下搅拌16小时，反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(60毫升)中，用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝40∶60)得到叔丁基(R)-4-(6-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.31克，5.9毫摩尔，收率40％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：454[M+H] ⁺

第四步：叔丁基(R)-2-氯-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-4-(6-氯-3-(甲氧羰基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.52克，3.3毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(851毫克，6.7毫摩尔)，氮气保护下在80℃搅拌12小时，反应完成后，体系减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到叔丁基(R)-2-氯-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(1.21克，2.8毫摩尔，85％产率)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：422[M+H] ⁺

第五步：叔丁基(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-2-氯-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(520毫克，1.2毫摩尔)加入到二氧六环(10毫升)溶液中，再加入氨基甲酸叔丁酯(280毫克，2.4毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(68毫克，0.12毫摩尔)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(69毫克，0.28毫摩尔和碳酸铯(0.77克，2.4毫摩尔)，混合物在氮气氛围中80℃下搅拌3小时，反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶50)得到叔丁基(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(374毫克，0.74毫摩尔，收率61％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：503[M+H] ⁺

第六步：叔丁基(R)-4-(6-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(374毫克，0.74毫摩尔)溶于四氢呋喃(5毫升)中，0℃下加入硼氢化钠(55毫克，1.48毫摩尔)和三氟化硼乙醚溶液(105毫克，0.74毫摩尔)，混合物在室温下搅拌1小时，反应完成后，体系倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩，得到叔丁基(R)-4-(6-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯粗品(210毫克)，为黄色油状物。粗品不经纯化直接用于下一步反应。LCMS(ESI)m/z：507[M+H] ⁺

第七步：(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-2-胺的合成

叔丁基(R)-4-(6-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(210毫克，0.41毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中，向体系中滴加浓硫酸(2毫升)，混合物在60℃下搅拌1小时。反应完成后倒入冰水中，用2摩尔/升碳酸钠水溶液调pH至中性，然后用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶70)得到(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-2-胺(51毫克，0.17毫摩尔，收率41％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：289[M+H]+

第八步：5-(((S)-1-(3-((R)-2-氨基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(R)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-2-胺(33毫克，0.14毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入N，N-二异丙基乙胺(54毫克，0.42毫摩尔)，1-丙基磷酸酐(133毫克，0.21毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(345毫克，0.112毫摩尔)，混合物在室温下搅拌3小时，反应完成后，将反应液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经高效液相色谱法纯化(色谱柱：Xsele CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm；流动相A：0.05％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：2分钟3％B至3％B，8分钟20％B至60％B；波长：220纳米；保留时间：7.33分钟)得到5-(((S)-1-(3-((R)-2-氨基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2.28毫克，0.003毫摩尔，收率2.8％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：580.20[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 12.46(s，1H)，7.91(s，1H)，7.46-7.38(m，1H)，6.32-6.24(m，1H)，6.15-5.99(m，2H)，4.72-4.56(m，1H)，4.42-4.25(m，1H)，4.22-4.07(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.78-3.54(m，6H)，3.52-3.46(m，3H)，3.27-3.09(m，1H)，2.61-2.54(m，2H)，1.21-1.11(m，3H)。

实施例73：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物78)的合成

第一步：1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(甲磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(8.11克，19毫摩尔)和硫代乙酸钾(2.36克，20.9毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中，混合物在氮气保护下100℃搅拌反应5小时。反应完全后，体系冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后加水(50毫升)，用乙酸乙酯(25毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝15∶85)得到1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(4.13克，10毫摩尔，产率53％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：409[M+H] ⁺

第二步：叔丁基(R)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(R)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(4.13克，10毫摩尔)和二氯化钯(177毫克，1毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中，再加入三乙基硅(2.32克，20毫摩尔)，混合物室温反应12小时。反应完成后，混合物过滤，滤液减压浓缩后加水(30毫升)，再用乙酸乙酯(15毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得到叔丁基(R)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.72克，7.3毫摩尔，产率73％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：233[M+H] ⁺

第三步：叔丁基(R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.72克，7.3毫摩尔)和2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.41克，7.3毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(1.96克，15.2毫摩尔)，混合物80℃反应过夜。反应完全后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(25毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)得到叔丁基(R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(723毫克，1.83毫摩尔，产率24％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：396[M+H] ⁺

第四步：叔丁基(R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(R)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(723毫克，1.83毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，再加入碳酸钾(505毫克，3.66毫摩尔)，混合物在100℃反应过夜。反应完全后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(25毫升)中，再用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到叔丁基(R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-羧酸酯(240毫克，0.64毫摩尔，产率35％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：376[M+H] ⁺

第五步：(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷的合成

将叔丁基(R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-羧酸酯(240毫克，0.64毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)氯化氢的1，4-二氧六环溶液(5毫升， 4摩尔/升)中，混合物缓慢升温至室温，再搅拌2小时。反应完全后，反应液减压浓缩，粗品加水(30毫升)稀释，用碳酸氢钠调pH至8～9，再用二氯甲烷(15毫升×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得到(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷(150毫克，0.55毫摩尔，产率91％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：276[M+H] ⁺

第六步：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(170毫克，0.55毫摩尔)和(R)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷(150毫克，0.55毫摩尔)溶于二氯甲烷(5.0毫升)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(213毫克，1.65毫摩尔)和1-丙基磷酸酐(525毫克，0.825毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后，将反应液倒入冰水(20毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用高效液相色谱法纯化(色谱柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：10摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至60％，检测波长：220纳米，保留时间：7.57分钟)得到5-(((S)-1-(3-氧代-3-((R)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(77.21毫克，0.13毫摩尔，产率23％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：567.10[M+H] ⁺

HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)：δppm 12.46(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66-7.32(m，1H)，6.46-6.10(m，1H)，4.44-4.21(m，1H)，4.21-4.10(m，1H)，4.10-3.83(m，2H)，3.76-3.57(m，2H)，3.55-3.38(m，3H)，3.30-3.17(m，2H)，3.17-2.96(m，2H)，2.95-2.79(m，1H)，2.73-2.57(m，2H)，1.15-1.09(m，3H).

实施例74：(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7(7aH)-酮(化合物79)的合成

第一步：2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯的合成

将2-氯-5-(三氟甲基)烟酸(4.01克，17.73毫摩尔)加入二氯甲烷(100.00毫升)中，并降温至0℃，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(65毫克，0.89毫摩尔)和草酰氯(4.52克，35.47毫摩尔)，然后恢复至室温。反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，体系直接减压浓缩得到2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯粗品(4.81克)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：244[M+H] ⁺

第二步：2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺的合成

将2-氯-5-(三氟甲基)烟酰氯(4.81克，19.67毫摩尔)溶于1，4-二氧六环(11毫升)中，再向其中加入氨水(10毫升，28％含量)。反应在0℃下搅拌0.5小时。反应完成后，将反应液倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩得到2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺粗品(3.71克)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：225[M+H] ⁺

第三步：2-氯-5-(三氟甲基)烟腈的合成

将2-氯-5-(三氟甲基)烟酰胺(2.01克，8.91毫摩尔)溶于三氯氧磷(20.00毫升)中，混合物100℃下搅拌2小时。反应完成后，体系直接减压浓缩得到2-氯-5-(三氟甲基)烟腈粗品(1.37克)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：207[M+H] ⁺

第四步：1-(叔丁基)3-甲基(R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1，3-二羧酸酯的合成

将1-(叔丁基)3-甲基(R)-哌嗪-1，3-二羧酸酯(709毫克，2.90毫摩尔)溶于N-甲基吡咯烷酮(40.00毫升)中，并加入氟化钾(337毫克，5.81毫摩尔)和2-氯-5-(三氟甲基)烟腈(400毫克，1.94毫摩尔)。反应在95℃下搅拌3小时。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到1-(叔丁基)3-甲基(R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1，3-二羧酸酯(210毫克，0.504毫摩尔，产率26％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：415[M+H] ⁺

第五步：叔丁基(R)-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯的合成

将1-(叔丁基)3-甲基(R)-4-(3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1，3-二羧酸酯(430毫克，1.04毫摩尔)溶于甲醇(20.00毫升)中，再加入硼氢化钠(392毫克，10.38毫摩尔)和氯化钴(202毫克，1.56毫摩尔)。混合物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，再用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩得到叔丁基(R)-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯粗品(250毫克)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：387[M+H] ⁺

第六步：(R)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7(7aH)-酮的合成

将叔丁基(R)-7-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(240毫克，0.62毫摩尔)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3.00毫升，4摩尔/升) 中。反应在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将体系直接减压浓缩得到(R)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂-7(7aH)-酮粗品(230毫克)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：287[M+H] ⁺

第七步：(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7(7aH)-酮的合成

将(R)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7(7aH)-酮(60毫克，0.19毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.00毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.25克，1.94毫摩尔)和(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(58毫克，0.19毫摩尔)，1-丙基磷酸酐(0.62克，0.97毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。反应在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将反应液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟内从20％B升到65％B；检测波长：220纳米；保留时间：7.57分钟)得到(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-5，6，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-a]吡啶并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7(7aH)-酮(10.33毫克，0.0179毫摩尔，产率：9％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：578.10[M+H] ⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：：12.45(s，1H)，8.40-8.31(m，1H)，8.31-8.20(s，1H)，7.98-7.88(m，1H)，7.88-7.69(m，1H)，6.36-6.18(m，1H)，5.11-4.95(m，1H)，4.95-4.77(m，1H)，4.49-4.26(m，1H)，4.26-4.08(m，1H)，4.08-3.90(m，2H)，3.78-3.62(m，4H)，3.62-3.35(m，5H)，2.70-2.64(m，1H)，1.25-1.05(m，3H)。

实施例75：5-(((S)-1-(3-((7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物80)的合成

第一步：叔丁基(7aR，10S)-10-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(2S，5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(500毫克，2.17毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20.00毫升)中，分别加入碳酸钾(600毫克，4.34毫摩尔)和2-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(624毫克，2.61毫摩尔)。反应在80℃下搅拌5小时。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到叔丁基(7aR，10S)- 10-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(240毫克，0.607毫摩尔，产率28％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：402[M+H] ⁺

第二步：叔丁基(7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(7aR，10S)-10-甲基-5-氧代-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(840毫克，2.09毫摩尔)溶于四氢呋喃(6.00毫升)中，并降温至0℃，向其中加入三氟化硼-乙醚(4.45克，31.39毫摩尔)和硼氢化钠(3.17克，83.71毫摩尔)，然后恢复至室温。混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将反应液倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到叔丁基(7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(180毫克，0.459毫摩尔，产率22％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：388[M+H] ⁺

第三步：(7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷的合成

将叔丁基(7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-羧酸酯(210毫克，0.54毫摩尔)溶于氯化氢的1，4-二氧六环溶液(3.00毫升，4摩尔/升)中。混合物在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，体系直接减压浓缩得到(7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷粗品(180毫克)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：288[M+H] ⁺

第四步：5-(((S)-1-(3-((7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷(60毫克，0.21毫摩尔)溶于二氯甲烷(3.00毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(270毫克，2.09毫摩尔)，(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(57毫克，0.21毫摩尔)和1-丙基磷酸酐(660毫克，1.04毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。反应在室温下搅拌0.5小时。反应完成后，将反应液倒入水(10毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱法纯化(色谱柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：10毫摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟内从20％B到50％B；检测波长：220纳米；保留时间：7.15分钟)得到5-(((S)-1-(3-((7aR，10S)-10-甲基-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂氮杂环庚烷-9(7H)-基)-3-氧丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15.61毫克，0.027毫摩尔，产率13％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：579.15[M+H] ⁺

¹HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.46(s，1H)，8.45-8.27(m，1H)，7.94-7.78(m，1H)，7.78-7.69(m，1H)，6.30-6.17(m，1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.59-4.43(m，1H)，4.32-4.19(m，1H)，4.19-3.96(m，3H)，3.91-3.73(m，3H)，3.73-3.53(m，3H)，3.48-3.42(m，2H)，3.31-3.28(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，1.20-1.01(m，6H)。

实施例76：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己基-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物81)的合成

第一步：1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(5.02克，23毫摩尔)和三乙胺(4.65克，46毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)中，将氯甲酸苄酯(7.82克，46毫摩尔)滴加至混合液中。混合液在室温下搅拌反应3小时。反应完全后，混合物过滤，滤液减压浓缩后，残留物加水(30毫升)，再用乙酸乙酯(15毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)得到1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(7.76克，22毫摩尔，产率96％)，为黄色油状物。

LCMS(ESI)m/z：351[M+H] ⁺

第二步：1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(甲磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(羟甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(7.76克，22毫摩尔)和三乙胺(4.41克，44毫摩尔)溶于二氯甲烷(70毫升)中，再将甲磺酰氯(5.02克，44毫摩尔)滴加至混合液中。混合物在室温下搅拌反应3小时。反应完全后，将反应液倒入水(100毫升)中，用二氯甲烷(50毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(甲磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(8.61克，20毫摩尔，产率91％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：429[M+H] ⁺

第三步：1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(甲磺酰基)氧基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(8.61克，20毫摩尔)和硫代乙酸钾(2.62克，22毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)中，混合物在100℃搅拌反应5小时。反应完全后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(200毫升)中，再用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(5.23克，13毫摩尔，产率63％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：409[M+H] ⁺

第四步：叔丁基(S)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(2.02克，5毫摩尔)和二氯化钯(88毫克，0.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)中，再加入三乙基硅(1.16克，10毫摩尔)，混合物在室温搅拌反应2小时。反应完全后，体系直接减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝40∶60)得到叔丁基(S)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(900毫克，3.9毫摩尔，产率78％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：233[M+H] ⁺

第五步：叔丁基(S)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(900毫克，3.9毫摩尔)和2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(714毫克，3.9毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(1.01克，7.8毫摩尔)，混合物在80℃搅拌反应过夜。反应完全后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，反应混合物冷却后过滤，滤液减压浓缩后加水(30毫升)，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)得到叔丁基(S)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(308毫克，0.78毫摩尔，产率20％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：396[M+H] ⁺

第六步：叔丁基(S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己基-8(6H)-羧酸酯的合成

将叔丁基(S)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-(巯基甲基)哌嗪-1-羧酸酯(308毫克，0.78毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，再加入碳酸钾(215毫克，1.56毫摩尔)，混合物在100℃搅拌反应12小时。反应完全后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(25毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到叔丁基(S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己基-8(6H)-羧酸酯(100毫克，0.27毫摩尔，产率34％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：376[M+H] ⁺

第七步：(S)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷的合成

将叔丁基(S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷-8(6H)-羧酸酯(100毫克，0.27毫摩尔)溶于冰冷的(0℃)氯化氢的1，4-二氧六环溶液(5毫升，4摩尔/升)中，反应混合物缓慢升温至室温搅拌反应5小时。反应完全后，反应液减压浓缩得到(S)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己烷粗品(60毫克)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：276[M+H] ⁺

第八步：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己基-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(68毫克，0.22毫摩尔)和(S)-3-(三氟甲基)-6，6a，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己基(60毫克，0.22毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(85毫克，0.66毫摩尔)和1-丙基磷酸酐(210毫克，0.33毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。混合物在室温下搅拌3小时。反应完全后，将反应液倒入水(20毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗产物用高效液相色谱法纯化(色谱柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：10摩尔/升碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，流速：60毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从25％升至55％，检测波长：220纳米，保留时间：7.68分钟)得到5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-6a，7，9，10-四氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]氧杂硫杂环己基-8(6H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.54毫克，0.003毫摩尔，产率1.23％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：567.10[M+H] ⁺

¹HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.47(d，J＝6.9Hz，1H)，6.27(d，J＝4.4Hz，1H)，4.41-4.26(m，1H)，4.22-4.01(m，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.50-3.48(m，2H)，3.26-3.22(m，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)1.15(d，J＝4.0Hz，3H)。

实施例76：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氮杂硫杂环庚基-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物82)的合成

第一步：1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(巯基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(乙酰硫基)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(1.10克，2.69毫摩尔)溶于乙醇(5.((毫升)中，再加入氢氧化钠(538毫克，13.46毫摩尔)。反应在室温下搅拌20分钟。反应完成后，将反应液倒入水(25毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，得到1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(巯基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯粗品(1.42克)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：367[M+H] ⁺

第二步：1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-(巯基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(1.21克，3.27毫摩尔)溶于乙醇(20.00毫升)中，再加入氢氧化钠(654毫克，16.37毫摩尔)和2-氯-3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(903毫克，3.93毫摩尔)。反应在室温下搅拌10分钟。反应完成后，将反应液倒入水(25毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝20∶80)得到1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(1.82克，3.20毫摩尔，产率98％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：560[M+H] ⁺

第三步：(S)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪的合成

将1-苄基4-(叔丁基)(S)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪-1，4-二羧酸酯(0.20克，0.36毫摩尔)溶于浓盐酸(2.00毫升)中，反应在50℃下搅拌0.5小时。反应完成后，体系直接减压浓缩，得到(S)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪粗品(0.21克)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：326[M+H] ⁺

第四步：(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂硫杂环庚烷的合成

将(S)-2-((((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)硫代)甲基)哌嗪(200毫克，0.61毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10.00毫升)中，向其中加入碳酸钾(678毫克，4.91毫摩尔)。混合物在100℃下反应3小时。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(25毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝30∶70)得到(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂硫杂环庚烷(132毫克，0.45毫摩尔，产率74％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：326[M+H] ⁺

第五步：5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氮杂硫杂环庚基-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮的合成

将(S)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氧杂硫杂环庚烷(56毫克，0.19毫摩尔)溶于二氯甲烷(2.00毫升)中，再加入N，N-二异丙基乙胺(250毫克，1.94毫摩尔)，(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(60毫克，0.19毫摩尔)和1-丙基磷酸酐(617毫克，0.97毫摩尔，50％乙酸乙酯溶液)。混合物在室温下反应0.5小时。反应完成后，体系冷却至室温，将反应液倒入水(25毫升)中，用二氯甲烷(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液浓缩，残留物用高效液相色谱法纯化(色谱柱：Xselect CSH OBD Column 30*150mm 5um；流动相A：0.05％甲酸水溶液，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：8分钟内从25％B到55％B；检测波长：220纳米；保留时间：7.38分钟)得到5-(((S)-1-(3-氧代-3-((S)-3-(三氟甲基)-7a，8，10，11-四氢-5H-吡嗪并[2，1-c]吡啶并[2，3-e][1，4]氮杂硫杂环庚基-9(7H)-基)丙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(28.45毫克，0.045毫摩尔，产率24％)，为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：581.10[M+H] ⁺

¹HNMR(400MHz，DMSO-d ₆)δ(ppm)：12.45(s，1H)，8.38-8.33(m，1H)，7.91(s，1H)，7.77-7.71(m，1H)，6.30-6.22(m，1H)，4.36-4.18(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，3.94-3.85(m，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.74-3.52(m，7H)，3.51-3.47(m，2H)，3.02-2.89(m，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.60-2.54(m，2H)，1.20-1.10(m，3H)。

实施例77：(S)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮(化合物83)和(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮(化合物84)

第一步：3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(3.50g，15.45mmol)和三乙胺(6.5mL，46.35mmol)的二氯甲烷(52mL)溶液中，加入3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.63g，16.99mmol)。反应混合物体系在氮气保护下25℃搅拌12小时。然后加入水(30mL)，使用二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.00g，15.10mmol，收率98％)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z：485.2[M+Na] ⁺

第二步：叔丁基6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯

向3-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-(3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.00g，15.10mmol)和乙酸(17.3mL，302.74mmol)的乙醇(140mL)溶液中，加入还原铁粉(8.45g，151.38mmol)，反应混合物体系在氮气保护下80℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤液浓缩至一半体积，加入水(200mL)，使用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品化合物叔丁基6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(5.90g)，其为白色固体。 LCMS(ESI)m/z：409.1[M+Na] ⁺

第三步：3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮

在0℃下，向叔丁基6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(500mg，1.29mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入氯化氢(4M的二氧六环溶液，3.24mL，12.96mmol)，反应混合物在25℃搅拌12小时。旋干，得到粗品化合物3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮(500mg)，其为白色固体。LCMS(ESI)m/z：287.1[M+H] ⁺

第四步：(S)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮和(R)-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂草-6(5H)-酮

向(S)-3-(2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酸(200mg，0.65mmol)，二异丙基乙胺(642uL，3.88mmol)和3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮(313mg，1.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，2.06g，3.23mmol)，反应混合物体系在25℃搅拌2小时。加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品通过制备型HPLC纯化，得到化合物9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮(90mg)。

该化合物经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持40％；流速：80毫升/分钟)，得到目标化合物PH-APRN-D-02-98-100和PH-APRN-D-02-98-200。

前锋(化合物83)：上述消旋化合物拆分后，出峰时间较短的手性单体(16.42mg，白色固体)。SFC分析(柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，保持5％的B相0.8分钟，流速：4毫升/分钟)：RT＝1.862min，ee＝99.86％；

LCMS(ESI)m/z：578.3[M+H] ⁺

¹HNMR(400MHz，MeOH-d ₄)δ(ppm)：8.41(s，1H)，7.97(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，4.60-4.48(m，1H)，4.24-4.11(m，1H)，4.09-3.92(m，2H)，3.88-3.67(m，3H)，3.67-3.60(m，1H)，3.53(dd，J＝6.9，9.7Hz，1H)，3.43-3.02(m，2H)，2.99-2.61(m，4H)，2.53-2.41(m，1H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H).

后锋(化合物84)：上述消旋化合物拆分后，出峰时间较短长的手性单体(17.72mg，白色固体)。SFC分析(柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，保持5％的B相0.8分钟，流速：4毫升/分钟)：RT＝2.067min，ee＝99.20％；

LCMS(ESI)m/z：578.3[M+H] ⁺

¹HNMR(400MHz，MeOH-d ₄)δ(ppm)：8.41(d，J＝4.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.54(s，1H)，4.61-4.50(m，1H)，4.18(d，J＝4.3Hz，1H)，4.09-3.92(m，2H)，3.87-3.59(m，4H)，3.52(ddd，J＝3.5，6.7，9.9Hz，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.28-3.03(m，1H)，2.98-2.62(m，4H)，2.53-2.41(m，1H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H).

实施例78：5-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮(化合物85)

第一步：叔丁基5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(85-1)

在0℃下，向叔丁基6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(600mg，1.55mmol)的二甲基甲酰胺(12mL)溶液中，加入碳酸钾(429mg，3.11mmol)。然后滴加入碘甲烷(441mg，3.11mmol)。反应混合物体系在氮气保护下25℃搅拌2小时。反应混合物过滤，滤液用水(36mL)稀释，使用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并的有机相用食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品化合物叔丁基5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(610mg)，其为白色固体。

LCMS(ESI)m/z：345.1[M+H] ⁺

第二步及第三步：5-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮

以叔丁基5-甲基-6-氧代-3-(三氟甲基)-6，7，7a，8，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -9(5H)-羧酸酯(85-1)为原料，合成方法与实施例77的第三步和第四步一样，得到5-甲基-9-(3-((S)-2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1，6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)丙酰基)-3-(三氟甲基)-7，7a，8，9，10，11-六氢吡嗪并[1，2-d]吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂 -6(5H)-酮

LCMS(ESI)m/z：592.3[M+H] ⁺

1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.47(s，1H)，8.07-7.84(m，2H)，4.60-4.49(m，1H)，4.17(s，1H)，4.10-3.96(m，1H)，3.92-3.74(m，3H)，3.72-3.47(m，3H)，3.34(s，3H)，3.25-2.89(m，2H)，2.87-2.58(m，4H)，2.52-2.37(m，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H).

PARP7酶抑制活性的测试

1.酶反应

酶反应缓冲液：20mM HEPES PH＝8，100mM NaCl，0.1％BSA，2mM DTT和0.002％Tween20；

酶试剂：PARP7 FLAG-tag(BPS 80527)以30nM稀释至酶反应液中；

Probe A：以5nM浓度稀释至酶反应缓冲液中；

化合物：化合物用DMSO从10mM起4倍稀释8个浓度稀释至反应缓冲液；

将酶试剂、Probe A、待测化合物以4∶4∶2的比例分别加入PerkinElmer Opti-Plate中，反应总体积为10ul，混匀室温反应1个小时，PARP7终浓度为12nM，Probe A终浓度为2nM。

2.时间分辨荧光检测

LANCE Eu-W1024 streptavidin试剂以8nM稀释至1xLance缓冲液中；

ULight-anti FLAG以0.5nM稀释至1xLance缓冲液中；

将LANCE Eu-W1024 streptavidin，ULight-anti FLAG各5ul加入反应板中，室温反应1小时，LANCE Eu-W1024 streptavidin，ULight-anti FLAG的终浓度分别为4nM和0.25nM。

3.用Envision仪器读取信号值；激发波长320nm发射波长为615nm和665nm。

4.数据分析

用GraphPad Prism 8 software计算IC50，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

X：化合物浓度log值，Y：抑制率(％inhibition)

细胞增值抑制实验

1细胞铺板

NCI-H1373细胞培养至细胞饱和度为80％-90％，收取细胞。

去除培养瓶中的培养基，用PBS洗两次.

加入胰酶消化，用培养基终止后将悬液转至15ml离心管，1000rpm离心4分钟。

用相应的培养基重悬，计数，配制成合适密度的细胞悬液。

细胞：2000/孔，100μL种于96-well plate；

细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。

2化合物的制备

化合物用DMSO从10mM起4倍稀释10个浓度。

3化合物处理细胞

细胞铺板24小时以后，加100nL稀释好的化合物到96细胞培养板。

将细胞板放置培养箱6天。

4 CTG方法检测

每孔吸出100ul上清，然后每孔加100μL CTG试剂(CelltiterGlo试剂盒)，放置快速振荡器300rpm振荡2分钟，室温避光放置30分钟。

用Envision仪器读取化学发光信号值。

5数据分析

用GraphPad Prism 8 software计算IC ₅₀，利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC ₅₀(半数抑制浓度)：

Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC ₅₀-X)*HillSlope))

X：化合物浓度log值，Y：抑制率(％inhibition)

表1

其中，NCI-H1373细胞活性：A：IC ₅₀＜100nM；B：100＜IC ₅₀＜500nM；C：500＜IC ₅₀＜5000nM；D：IC ₅₀＞5000nM；NT：未测试

PARP7酶抑制活性：A：IC ₅₀＜10nM；B：10＜IC ₅₀＜100nM；C：100＜IC ₅₀＜500nM；D：IC ₅₀＞500nM。

由上表1可知，本发明的化合物具有较佳的PARP7抑制活性，能显著抑制NCI-H1373人肺腺癌细胞的生长。大部分化合物的抗增殖活性IC ₅₀＜500nM；部分化合物的IC ₅₀＜100nM；且一些化合物的IC ₅₀＜50nM。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims

一种如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，W为NH或O；

L为

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、SF ₅、C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C或N；

Q独立地为C(R ^3a)或N；

当Q为C(R ^3a)，C(R ^3a)中的碳为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物；

T独立地为C(R ^3b)或N；Y独立地为C(R ^3c)或N；Z独立地为C(R ^3d)或N；

R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为H、卤素、CN、OH、NH ₂、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a4取代的C _1- ₆烷基或C _1-6烷氧基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

当B独立地为C(R ^6a)、C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、O、S、N(R ^5d)、N或连接键；

当B独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O) ₂、N、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、连接键；

R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基，或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H、卤素、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基或-CN；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^a1、R ^a2、R ^a3、R ^a4独立地为氘、卤素或OH；

R ⁷和R ⁸独立地为

H、C1-6烷基或被OR ^7a取代的C _1-6烷基；

R ^7a选自H、C _1-6烷基和C _1-6卤代烷基；

表示双键或单键；*表示当为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物。
如权利要求1所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物如式I’所示，

其中，L为

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C或N；

Q独立地为C(R ^3a)或N；

当Q为C(R ^3a)，C(R ^3a)中的碳为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物；

T独立地为C(R ^3b)或N；Y独立地为C(R ^3c)或N；Z独立地为C(R ^3d)或N；

R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为H、卤素、CN、NH ₂、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基或C _1-6烷氧基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

当B独立地为C(R ^6a)、C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、O、S、N(R ^5d)、N或连接键；

当B独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O) ₂、N、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、连接键；

R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基，或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H、卤素、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基或-CN；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^a1、R ^a2、R ^a3、R ^a4独立地为氘、卤素或OH；

表示双键或单键；*表示当为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物。
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，如式IA所示的三并杂环类化合物为如式I所示的三并杂环类化合物；

其中，R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^1a独立地为卤素、CN、OH；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^2a、R ^2b独立地为卤素；

X独立地为C(R ^3a)、C或N；

T独立地为C(R ^3b)或N；Y独立地为C(R ^3c)或N；Z独立地为C(R ^3d)或N；

R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为H、卤素、CN、NH ₂或C _1-6烷基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

当B独立地为C(R ^6a)、C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、O、S、N(R ^5d)、N或连接键；

当B独立地为O、S、N或N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)或连接键；

R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基；

R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H、卤素、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；

R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

R ^a1、R ^a2、R ^a3独立地为氘、卤素；

表示双键或单键；*表示当为手性碳原子时，为R构型、S构型或其混合物。
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

R ¹、R ^1’中的一个为H，另一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ¹和R ^1’一起形成O＝；例如R ¹、R ^1’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

和/或，R ³、R ^3’中的一个为H，另一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ³和R ^3’一起形成O＝；例如R ³、R ^3’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

和/或，R ⁵、R ^5’中的一个为H，另一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基；或，R ⁵和R ^5’一起形成O＝；例如R ⁵、R ^5’中的一个为H，另一个为H或C _1-6烷基；

和/或，当R ¹、R ^1’所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型；例如R构型；

和/或，当R ³、R ^3’所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型；

和/或，当R ⁵、R ^5’所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型；

和/或，R ²独立地为卤素、CN、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1- ₆烷基-S-；例如卤素、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

和/或，R ⁴独立地为卤素、CN、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；例如卤素、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基；

和/或，X独立地为N；

和/或，T独立地为N；

和/或，R ^3c为H、CN、NH ₂或C _1-6烷基；例如H；

和/或，Y独立地为C(R ^3c)或N；

和/或，R ^3d为H、卤素、CN或C _1-6烷基；例如H；

和/或，Z独立地为C(R ^3d)或N；

和/或，R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H或C _1-6烷基；例如R ^4b和R ^4c中的一个为H、另一个为H或C _1- ₆烷基；

和/或，当A ¹为C(R ^4bR ^4c)、所述的碳为手性碳时，其构型为S构型、R构型或其混合物；

和/或，A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；例如C(R ^4bR ^4c)；

和/或，R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为H或C _1-6烷基；例如R ^5b和R ^5c中的一个为H、另一个为H或C _1-6烷基；

和/或，当A ²为C(R ^5bR ^5c)、所述的碳为手性碳时，其构型为S构型、R构型或其混合物；

和/或，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

和/或，R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为H或卤素；例如R ^6b、R ^6c独立地为H；

和/或，R ^6d独立地为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；例如H或C _1- ₆烷基

和/或，B独立地为C(R ^6bR ^6c)、O、S或N(R ^6d)；例如-O-、-S-或N(R ^6d)；

和/或，独立地为-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-、 -C(＝O)-O-、-C(＝O)-N(R ^6d)-；例如-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(＝O)-N(R ^6d)-；

和/或，独立地为-O-、-S-、-C(R ^6bR ^6c)-、-N(R ^6d)-、-O-C(R ^5bR ^5c)-、-S-C(R ^5bR ^5c)-、-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^6bR ^6c)-O-、-C(R ^6bR ^6c)-S-、-C(R ^6bR ^6c)-N(R ^5d)-；例如-O-、-O-C(R ^5bR ^5c)-、-S-C(R ^5bR ^5c)-、-N(R ^6d)-、-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-；

和/或，独立地为

和/或，独立地为
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

独立地为

和/或，当B独立地为O、S、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

和/或，当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

和/或，当B独立地为N(R ^6d)，R ^6d独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基时，A ¹独立地为C(＝O)；

和/或，当T和Z同时为N时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或C(R ^5bR ^5c)；

和/或，独立地为-C(R ^4bR ^4c)-O-、-C(R ^4bR ^4c)-S-、-C(R ^4bR ^4c)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-C(R ^6bR ^6c)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N(R ^6d)-、-C(R ^4bR ^4c)-S(＝O)-、-C(R ^4bR ^4c)-S(＝O) ₂、-C(R ^4a)＝C(R ^6a)-；

和/或，独立地为-O-、-S-、-C(R ^6bR ^6c)-、-N(R ^6d)-、-O-C(R ^5bR ^5c)-、-S-C(R ^5bR ^5c)-、-N(R ^6d)-C(R ^5bR ^5c)-、-C(R ^6bR ^6c)-O-、-C(R ^6bR ^6c)-S-、-C(R ^6bR ^6c)-N(R ^5d)-、-S(＝O)-C(R ^5bR ^5c)-、-S(＝O) ₂-C(R ^5bR ^5c)-、-O-C(R ^6bR ^6c)-、＝C(R ^6a)-；

和/或，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基中的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；

和/或，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为C _1-6烷氧基时，所述的C _1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；例如甲氧基；

和/或，R ⁷和R ⁸独立地为C _1-6烷基和C _1-6卤代烷基里的C _1-6烷基中，所述的C _1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；例如甲基；

和/或，R ^7a选自C _1-6烷基和C _1-6卤代烷基里的C _1-6烷基中，所述的C _1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；

和/或，R ^7a选自C _1-6卤代烷基里的卤独立地为F、Cl、Br或I，例如F；

和/或，当R ⁸所连接的碳为手性碳时，其为S构型或R构型；例如R构型；

和/或，R ⁷和R ⁸独立地为H或C _1-3烷基；例如R ⁷和R ⁸中的一个为H，另一个为甲基。
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’中的一个为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基，其余为H；例如R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’为H；

和/或，当R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基或被一个或多个R ^1a取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；

和/或，当R ^1a为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；例如F；

和/或，当R ²、R ⁴独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；例如F；

和/或，当R ²、R ⁴独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-时，所述的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基和被一个或多个R ^2b取代的C _1- ₆烷基-S-里的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；

和/或，当R ²、R ⁴独立地为被一个或多个R ^2a取代的C _1-6烷基、被一个或多个R ^2b取代的C _1-6烷基-S-时，所述的取代基的个数为1、2、3；

和/或，当R ^2a、R ^2b独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；例如F；

和/或，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；例如F；

和/或，当R ^3a、R ^3b、R ^3c、R ^3d独立地为C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；

和/或，当R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a1取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；

和/或，当R ^5a、R ^5b、R ^5c、R ^5d独立地为C _1-6烷基或被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a2取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；

和/或，当R ^6a、R ^6b、R ^6c独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；例如F；

和/或，当R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基时，所述的C _1-6烷基和被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基里的C _1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基或乙基；

和/或，当R ^6a、R ^6b、R ^6c、R ^6d独立地为C _3-6环烷基时，所述的C _3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；例如环丙基；

和/或，当R ^a1、R ^a2、R ^a3独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br、I；例如F。
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

T独立地为N、CH；

Q独立地为N或CH；

和/或，Y独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)、C(CHF ₂)、C(OMe)；

和/或，Z独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)、C(CHF ₂)、C(CH ₃)；

和/或，A ¹独立地为CH ₂、C(CH ₃)、C(＝O)、CH；

和/或，B独立地为CH ₂、CF ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(CD ₃)、N(环丙基)、N(CH ₂CF ₃)、C(CH ₃)、C(＝O)、N(CN)、S(＝O)、S(＝O) ₂、CH(OH)、N(CH ₂CH ₃)、N(CH ₂CH ₂OH)、CH；

和/或，A ²独立地为CH ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(环丙基)、CH(CH ₃)、连接键、C(＝O)；

和/或，独立地为

和/或，独立地为

和/或，独立地为
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H、甲基、HO-甲基、NC-甲基、CHF ₂、CF ₃；或者，R ¹和R ^1’、R ³和R ^3’、R ⁵和R ^5’独立地为O＝；

和/或，R ²、R ⁴独立地为氟、溴、氯、CN、CF ₃、CF ₃-S-；

和/或，Y独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)；

和/或，Z独立地为CH、N、C(CN)、C(NH ₂)；

和/或，A ¹独立地为CH ₂、C(CH ₃)或C(＝O)；

和/或，B独立地为CH ₂、CF ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(CD ₃)、N(环丙基)、N(CH ₂CF ₃)、C(CH ₃)或C(＝O)；

和/或，A ²独立地为CH ₂、O、S、NH、N(CH ₃)、N(环丙基)、CH(CH ₃)或连接键；

和/或，独立地为例如

和/或，独立地为例如

和/或，独立地为

例如
如权利要求1所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，独立地为

和/或，独立地为
如权利要求1或2所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，

所述的如式IA所示的三并杂环类化合物为如下任一方案：

方案1、

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；

Z独立地为C(R ^3d)或N；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

B独立地为O、S、N或N(R ^6d)，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

表示单键；

方案2、

R ¹、R ^1’独立地为H或甲基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为CF ₃；

X、T独立地为N；

Y独立地为CH；

Z独立地为CH或N；

A ¹独立地为CH ₂或C(＝O)；

B独立地为O、S、N或NH，A ²独立地为CH ₂或连接键；

表示单键；

方案3、

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；

Z独立地为C(R ^3d)；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)；

B独立地为O或S；

A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

表示单键；

方案4、

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为CF ₃；

X、T独立地为N；

Y、Z独立地为CH；

A ¹独立地为CH ₂；

B独立地为O或S；

A ²独立地为CH ₂或连接键；

表示单键；

方案5、

其中，L为

R ¹、R ^1’独立地为H，或R ¹和R ^1’为O＝；

R ³、R ^3’独立地为H、C _1-6烷基，或R ³和R ^3’为O＝；

R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为卤素、CN、被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X为N；

T为C(R ^3b)或N；

R ^3b为H；

Y为C(R ^3c)；

R ^3c为H、被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基或C _1-6烷氧基；

Z为C(R ^3d)；

R ^3d为H、C _1-6烷基或被一个或多个R ^a4取代的C _1-6烷基；

A ¹独立地为C(R ^4a)、C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；

R ^4a、R ^4b、R ^4c独立地为H或C _1-6烷基；

当B独立地为O、S(＝O)、S(＝O) ₂、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5a)、C(R ^5bR ^5c)、连接键；

当B独立地为C(R ^6a)、C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为N(R ^5d)、连接键；

R ^5b、R ^5c独立地为H，或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^5d为C _1-6烷基；

R ^6d为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、CN；

R ^6a为H；

R ^6b、R ^6c独立地为H、-OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^a3为卤素或-OH；

表示单键；

方案6、

其中，L为

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²为CN、被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

R ⁴为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X为N；

T为C(R ^3b)或N；R ^3b为H；

Y独立地为C(R ^3c)；R ^3c为H或C _1-6烷基；

Z独立地为C(R ^3d)或N；R ^3d为H、CN或C _1-6烷基；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；R ^4b、R ^4c独立地为H；

当B独立地为O、S、S(＝O)、S(＝O) ₂、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

R ^5b、R ^5c独立地为H、C _1-6烷基、或R ^5b和R ^5c为＝O；

R ^6d为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基、CN；

R ^5d为H、C _1-6烷基；

R ^6b、R ^6c独立地为H、-OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^a3为氘或-OH；

表示单键；

方案7、

其中，L为

R ¹、R ^1’独立地为H或C _1-6烷基；

R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²为CN、被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

R ⁴为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；R ^3c为H；

Z独立地为C(R ^3d)或N；R ^3d为H；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；R ^4b、R ^4c独立地为H；

当B独立地为O、S、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

当A ¹为C(＝O)，B为N(R ^6d)时，A ²为连接键；

R ^5b、R ^5c独立地为H；

R ^6d为H、C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基、C _3-6环烷基；

R ^6b、R ^6c独立地为H、-OH，或R ^6b和R ^6c为＝O；

R ^5d为H、C _1-6烷基；

R ^a3为氘；

表示单键；

方案8、

其中，L为

R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’独立地为H；

R ²、R ⁴独立地为被一个或多个卤素取代的C _1-6烷基；

X、T独立地为N；

Y独立地为C(R ^3c)；R ^3c为H；

Z独立地为C(R ^3d)或N；R ^3d为H；

A ¹独立地为C(R ^4bR ^4c)或C(＝O)；R ^4b、R ^4c独立地为H；

当B独立地为O、S、N(R ^6d)时，A ²独立地为C(R ^5bR ^5c)或连接键；

当B独立地为C(R ^6bR ^6c)时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或连接键；

当B独立地为N(R ^6d)时，A ¹独立地为C(＝O)；

当A ¹为C(＝O)，B为N(R ^6d)时，A ²为连接键；

当T和Z同时为N时，A ²独立地为O、N(R ^5d)或C(R ^5bR ^5c)；

R ^5b、R ^5c独立地为H；

R ^6d独立地为C _1-6烷基、被一个或多个R ^a3取代的C _1-6烷基；

R ^6b、R ^6c独立地为H；

R ^5d为H；

R ^a3为氘；

表示单键。
如权利要求1所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式IA所示的三并杂环类化合物为如下任一结构：

其中，键表示R构型和S构型的混合物。
一种如权利要求1-11中任一项所述的如式IA所示的三并杂环类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

在溶剂中，在碱和缩合剂存在下，将如式IIA所示的化合物与如式IIIA所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式IA所示的三并杂环类化合物即可；

其中，W、L、R ⁷、R ⁸、R ¹、R ^1’、R ³、R ^3’、R ⁵、R ^5’、R ²、R ⁴、X、T、Y、Z、A ¹、B、A ²、Q、和*的定义如权利要求1-11中任一项所述；

其中，较佳地，

所述的溶剂为DMF、二氯甲烷；

和/或，所述的碱为二异丙基乙胺或K ₂CO ₃；

和/或，所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1∶1；

和/或，所述的缩合剂为丙基磷酸酐；

和/或，所述的缩合剂以50％的乙酸乙酯溶液使用；

和/或，所述的缩合剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1∶1；

和/或，所述的如式II所示的化合物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1∶1；

和/或，所述的酰胺化反应在氮气保护下进行；

和/或，所述的酰胺化反应的温度为0℃至60℃。
一种药物组合物，其包含如权利要求1-11中任一项所述的式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐，和，药用辅料。
一种如权利要求1-11中任一项所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备PARP抑制剂中的应用；所述的PARP可为PARP7。
一种如权利要求1-11中任一项所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗与PARP有关的或PARP介导的疾病；

所述的PARP可为PARP7；

和/或，所述的与PARP有关的或PARP介导的疾病可包括异常增殖性疾病；所述的异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述的癌症例如肺癌、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌、头颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。
一种如权利要求1-11中任一项所述的如式IA所示的三并杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；所述的药物用于预防和/或治疗异常增殖性疾病；所述的异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述的癌症例如肺癌、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌，卵巢癌，乳房癌、宫颈癌、头颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。