ES2536997T3 - Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso - Google Patents

Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso Download PDF

Info

Publication number
ES2536997T3
ES2536997T3 ES10742955.7T ES10742955T ES2536997T3 ES 2536997 T3 ES2536997 T3 ES 2536997T3 ES 10742955 T ES10742955 T ES 10742955T ES 2536997 T3 ES2536997 T3 ES 2536997T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
ch2cl2
gave
mixture
etoac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10742955.7T
Other languages
English (en)
Inventor
William Alexander Denny
Andrew M. Thompson
Adrian Blaser
Zhenkun Ma
Brian Desmond Palmer
Hamish Scott Sutherland
Iveta Kmentova
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Global Alliance for TB Drug Development
Original Assignee
Global Alliance for TB Drug Development
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Global Alliance for TB Drug Development filed Critical Global Alliance for TB Drug Development
Application granted granted Critical
Publication of ES2536997T3 publication Critical patent/ES2536997T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:**Fórmula** en la que X es O, OCH2, OCH2CH>=CH o OCH2C≡C, Y es una cualquiera de las fórmulas IIa-IIc:**Fórmula** en las que es un enlace a X y la fórmula IIa comprende un anillo que tiene R2 como sustituyente, y Z en las fórmulas IIa-IIc es CH2, CH>=CH, C>=C o un enlace directo, los números 2, 3 y 4 son posiciones de anillo en un anillo terminal que tiene R1 como sustituyente, el anillo terminal de fórmula I comprende C, CH o aza en cada posición de anillo y cada uno de R1 y R2 de las fórmulas I y IIa son uno, dos o tres sustituyentes situados en cualquier posición de anillo disponible y son independientemente H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3 o combinaciones de los mismos.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10742955
14-05-2015
EE. UU. N.º 5.668.127 por medio de 4 etapas, partiendo de 2,4-dinitroimidazol y éter terc-butildimetilsilil (S)glicidílico) dio los compuestos deseados 1 y 2 de la tabla 1.
En el esquema 2, mostrado en la figura 4, los reactivos y las condiciones fueron (i) NaH, DMF, 5-20 °C, 2 h; (ii) K2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, reflujo, 30 min. Un acoplamiento similar asistido por NaH del alcohol 41 con bromuro de 4-yodobencilo (42) dio el éter 4-yodobencílico 43 conocido (comunicado en la patente de EE. UU. N.º 6.087.358 por medio del mismo procedimiento), que se sometió a un acoplamiento de Suzuki como el del esquema 1 con ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (44) para dar el compuesto 3 de la tabla 1.
En el esquema 3, mostrado en la figura 5, los reactivos y las condiciones fueron (i) MsCl, Et3N, THF, 0 °C, 30 min, después NaI, acetona, reflujo, 1 h; (ii) NaH, DMF, -78 a 0 °C, 1 h; (iii) K2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, reflujo, 30 min. El acoplamiento asistido por NaH del alcohol 41 con 2-cloro-5-(yodometil)pirazina (46) (preparada a partir del (5-cloro-2-pirazinil)metanol (45) conocido (obtenido por cloración y reducción de ácido 5-hidroxipirazin-2carboxílico, como comunicaron Kiener et al., 1994) por reacción con MsCl seguida de NaI) dio el cloruro 47. Este se sometió a un acoplamiento de Suzuki con ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (44) para dar el compuesto 4 de la tabla 1.
En el esquema 4, mostrado en la figura 6, los reactivos y las condiciones fueron: (i) NaH, DMF, 5-20 °C, 16 h; (ii) 44, K2CO3 2 M, DME, Pd(dppf)Cl2 en N2, 90 °C, 2 días; (iii) NBS, PPh3, CH2Cl2, 20 °C, 3,5 h; (iv) 41, NaH, DMF, 0-20 °C, 2,5 h; (v) 55-57, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppl)Cl2 en N2, 90 °C, 20-120 min; (vi) NaNO2 ac., H2SO4 al 25 %, 0 °C, 12 min, después KI ac., 20 °C, 10 min, después 52 °C, 2 h; (vii) n-BuLi, B(OiPr)3, tolueno, THF, -78 a -20 °C, 5 h, después HCl 2 N. El acoplamiento asistido por NaH de 2-cloro-5-(clorometil)piridina 48 con el alcohol 41 dio el cloruro 49, que se sometió a un acoplamiento de Suzuki con ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (44) para dar el compuesto 6 de la tabla 1. La bromación de (6-bromo-3-piridinil)metanol comercial (50) con NBS/PPh3 dio la bromometilpiridina 51, que se acopló de forma similar mediante NaH con el alcohol 41 para dar el bromuro 52. Este se sometió a un acoplamiento de Suzuki con los ácidos borónicos 55 (obtenido a partir de anilina 53 a través del yoduro novedoso 54), 56 o 57 para dar respectivamente los compuestos 28, 21 y 5 de la tabla 1.
En el esquema 5, mostrado en la figura 7, los reactivos y las condiciones fueron: (i) NaH, DMF, 5-20 °C, 2 h; (ii) 44, K2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, 90 °C, 30 min. El acoplamiento asistido por NaH de 5-bromo-2(clorometil)piridina (58) (preparada por cloración de (5-bromo-2-piridinil)metanol, como comunicaron van den Heuvel et al., 2004) con el alcohol 41 dio el bromuro 59, que se sometió a un acoplamiento de Suzuki con ácido 4(trifluorometoxi)fenilborónico (44) para dar el compuesto 7 de la tabla 1.
En el esquema 6, mostrado en la figura 8, los reactivos y las condiciones fueron: (i) NaH, DMF, 20 °C, 1 h; (ii) bis(pinacolato)diboro, Pd(dppf)Cl2 en N2, KOAc, DMSO, 90 °C, 1 h; (iii) 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina o 5-bromo-2(trifluorometil)piridina, K2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, reflujo, 30 min. El bromuro 61 se preparó por acoplamiento asistido por NaH del alcohol 41 con bromuro de 4-bromobencilo (60). La reacción de 61 con bis(pinacolato)diboro dio el éster de 4-boronato 62, que se sometió a un acoplamiento de Suzuki con 2-cloro-5(trifluorometil)piridina o 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina para dar, respectivamente, los compuestos 8 y 9 de la tabla
1.
En el esquema 7, mostrado en la figura 9, los reactivos y las condiciones fueron: (i) piridina acuosa, -5 °C, 30 min; (ii) biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno, Et3N, tolueno, 70 °C, 1 h, después xileno, reflujo, 2 h; (iii) LiAlH4, Et2O, 0-20 °C, 1 h; (iv) PBr3, Et2O, 20 °C, 17 h; (v) 41, NaH, DMF, 0 °C, 2 h. Se hizo reaccionar (2Z)-cloro{[4(trifluorometoxi)fenil]hodrazono}etanoato de etilo (65) [a partir de tetrafluoroborato de 4(trifluorometoxi)bencenodiazonio (63) y 2-cloroacetoacetato de etilo (64)] con biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno para dar el carboxilato 66. Este se redujo (LiAlFL4) al alcohol 67, que después se bromó con PBr3 para dar el bromuro 68. Después, el acoplamiento asistido por NaH con el alcohol 41 dio el compuesto 10 de la tabla 1.
En el esquema 8, mostrado en la figura 10, los reactivos y las condiciones fueron: (i) CuI, PdCl2(PPh3)2, sulfato de metilhidrazina, NaHCO3 acuoso, THF, 20 °C, 2 días en atmósfera de CO; (ii) HCl 4 N, THF, 80 °C, 16 h; (iii) PBr3, Et2O, 0-20 °C, 16 h; (iv) 41, NaH, DMF, 0 °C, 2 h. Se preparó el pirazol 71 por la reacción de 2-(2propiniloxi)tetrahidro-2H-pirano (69), 1-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno (70) y metilhidrazina en presencia de CuI y PdCl2(PPh3)2 y una atmósfera de CO. La hidrólisis del éter THP 71 al alcohol 72, seguida de la bromación con PBr3, dio el bromuro 73, que se sometió a un acoplamiento asistido por NaH con el alcohol 41 para dar el compuesto 11 de la tabla 1.
En el esquema 9, mostrado en la figura 11, los reactivos y las condiciones fueron: (i) NaH, DMF, 0-20 °C, 3 h; (ii) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, 85-90 °C, 1-3 h; (iii) bis(pinacolato)diboro, Pd(dppf)Cl2 en N2, KOAc, DMSO, 89 °C, 5 h; (iv) 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, 90 °C, 120 min. El acoplamiento asistido por NaH del bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo (74) con el alcohol 41 dio el bromuro 75, que se sometió a un acoplamiento de Suzuki con los ácidos arilborónicos apropiados para dar los compuestos 12 y 23 de la tabla 1. La reacción del bromuro 75 con bis(pinacolato)diboro dio el éster de boronato 76, que se sometió a un acoplamiento de Suzuki con 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina para dar el compuesto 14 de la tabla 1.
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10742955
14-05-2015
41, NaH, DMF, 0 °C, 2 h. La reacción de (2E)-2-ciano-3-etoxi-2-propenoato de etilo 113 e hidrazina 114 dio el carboxilato de pirazol 115, que se desaminó con nitrito de isoamilo. El carboxilato resultante 116 se redujo al alcohol 117, que después se bromó con PBr3 para dar 118. Este se sometió a un acoplamiento asistido por NaH con el alcohol 41 para dar el compuesto 27 de la tabla 1.
En el esquema 21, mostrado en la figura 23, los reactivos y las condiciones fueron: (i) NBS, AIBN, CCl4, 60 °C, 3 h;
(ii) NaH, DMF, -78 a 0 °C, 0.5 h; (iii) 44, K2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en N2, reflujo, 0,5 h. La bromación de 5-bromo-2-metilpirimidina (119) dio 120, que se sometió a un acoplamiento asistido por NaH con el alcohol 41 para dar el bromuro 121. El acoplamiento de Suzuki de 121 con ácido borónico 44 (véase el esquema 3) dio el compuesto 29 de la tabla 1.
En el esquema 22, mostrado en la figura 24, los reactivos y las condiciones fueron: (i) NaH, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) 44, K2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppl)Cl2 en N2, reflujo, 0,5 h. El acoplamiento asistido por NaH del alcohol 41 y 1bromo-4-(3-bromo-1-propinil)benceno (122) (preparado en dos etapas a partir de 1-bromo-4-yodobenceno y alcohol propargílico, como se describe en el documento WO 9524400) dio el bromuro 123, que se sometió a un acoplamiento de Suzuki con ácido borónico 44 para dar el compuesto 30 de la tabla 1.
En el esquema 23, mostrado en la figura 25, los reactivos y las condiciones fueron: (i) K2CO3, 18-corona-6, THF, CH2Cl2, reflujo, 18 h; (ii) LiAlH4, Et2O, 0-20 °C, 0,5 h; (iii) PBr3, CH2Cl2, 0-20 °C, 1 h; (iv) 41, NaH, DMF, -78 a 0 °C, 1
h. La reacción de Wittig del aldehído 125 y la sal de fosfonio 124 dio el éster 126, que se redujo con LiAlH4 para dar el alcohol 127. La bromación de 127 con PBr3 dio 128, que se sometió a un acoplamiento asistido por NaH con el alcohol 41 para dar el compuesto 31 de la tabla 1.
En el esquema 24, mostrado en la figura 26, los reactivos y las condiciones fueron: (i) HC=CTMS, Et3N, DMF, CuI, PdCl2(PPh3)2 en N2, 20 °C, 0,5-18 h, después TBAF, THF, 0-20 °C, 2 h; (ii) 70, Et3N, DMF, CuI, PdCl2(PPh3)2 en N2, 20 °C, 0,5 h. Los acoplamientos de Sonogashira del yoduro 43 (véase el esquema 2) o el bromuro 52 (véase el esquema 4) con etinil-TMS en presencia de Et3N, CuI y PdCl2(PPh3)2, seguidos de destilación con TBAF, dieron los acetilenos 129 o 130, respectivamente, que se acoplaron de forma similar con 1-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno
(70) para dar los compuestos 32 y 33 de la tabla 1.
Ejemplo 2. Procedimientos de preparación
A. Síntesis de (6S)-6-{[2’-cloro-4’-(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il]metoxi}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (1) por el procedimiento del esquema 1.
imagen7
Se desgasificó una mezcla agitada de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (34) (308 mg, 2,03 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (191 mg, 0,261 mmol) en tolueno (22 ml) y EtOH (11 ml) durante 8 min (bomba de vacío) y después se le añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (4,4 ml, 8,8 mmol) mediante una jeringuilla, se desgasificó de nuevo la mezcla durante 8 min, y después se le añadió N2. Se añadió 2-cloro-1-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno (35) (585 mg, 1,81 mmol) con una jeringuilla y se agitó la mezcla resultante a 88 °C durante 60 min. Después, se diluyó la mezcla enfriada con NaHCO3 acuoso (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x 100 ml). Se evaporaron los extractos hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 050 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con CH2Cl2/éter de petróleo al 50 % dio 2’-cloro-4’-(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il]metanol (37) (537 mg, 98 %) como un sólido blanco: pf (pentano) 3839 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,46 (d a, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,42 (dt, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 7,37 (s a, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 4,77 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,70 (t, J = 5,9 Hz, 1 H); HREIMS calc. para C14H10ClF3O2 m/z (M+) 304,0292, 302,0321, hallado 304,0294, 302,0317.
Se añadió HBr en AcOH (5 ml al 33 % p/p) a una solución de alcohol 37 (618 mg, 2,04 mmol) en AcOH glacial (2,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 11 h. La solución naranja resultante se añadió lentamente a agua helada (50 ml) con agitación y después se extrajo la mezcla con pentano (6x 50 ml). Se lavaron los extractos con agua helada (50 ml) y después se evaporaron para dar 4-(bromometil)-2’-cloro-4’-(trifluorometoxi)-1,1’-bifenilo
(39) (743 mg, 100 %) como un aceite; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,47 (dt, J = 8,3, 1,9 Hz, 2 H), 7,39 (dt, J = 8,3, 1,9 Hz, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 4,55 (s, 2 H); HREIMS calc. para C14H9BrClF3O m/z (M+) 367,9427, 365,9457, 363,9477, hallado 367,9428, 365,9453, 363,9485.
Una solución agitada de (6S)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-6-ol (41) (notificado en la patente de EE. UU. N.º 5.668.127 a través de 4 etapas, partiendo de 2,4-dinitroimidazol y éter terc-butildimetilsilil (S)-glicidílico)
imagen8
imagen9
imagen10
5
10
15
20
25
30
35
40
E10742955
14-05-2015
aguas de cabeza y, después, la elución adicional con MeOH/CH2Cl2 al 0,5 % dio 21 (573 mg, 89 %) como un sólido color crema: pf (CH2Cl2/pentano) 187-189 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 11,3, 2,1 Hz, 1 H), 7,78 (ddd, J = 8,6, 2,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,40 (ddc, J = 8,7, 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,68 (ddd, J = 12,2, 3,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 12,2, 1,1 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 13,3, 4,5 Hz, 1 H), 4,22-4,15 (m, 2 H). Anal. (C19H14F4N4O5) C, H, N.
H. Síntesis de (6S)-6-({6-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}metoxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (28) por el procedimiento del esquema 4.
imagen11
Se añadió una mezcla helada de H2SO4 al 98 % (0,75 ml) y agua (2,25 ml) a 3-cloro-4-(trifluorometoxi)anilina (53) (1,00 g, 4,73 mmol) y la sal resultante se trituró (con una varilla de vidrio) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (359 mg, 5,20 mmol) en agua fría (0,75 ml, después 0,25 ml) y se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 12 min. Se añadió una solución de urea (42,6 mg, 0,709 mmol) en agua fría (0,25 ml) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 3 min. Por último, se añadió lentamente una solución de KI (1,65 g, 9,94 mmol) en agua fría (1,6 ml, después 0,2 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min, y después a 52 °C durante 2 h. La mezcla resultante enfriada se diluyó con agua helada (45 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x 50 ml). Se lavaron secuencialmente los extractos con una solución acuosa de Na2SO3 (30 ml al 0,5 %) y después con agua (40 ml) y, por último, se concentraron con cuidado a presión reducida a 17 °C. Se sometió el aceite resultante a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con pentano, para dar 2-cloro-4-yodo-1(trifluorometoxi)benceno (54) (1,24 g, al 81 %) como un aceite incoloro (un sólido blanco al congelarlo); RMN de 1H (CDCl3) δ 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 7,05 (dc, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H); HRAPCIMS calc. para C7H3ClF3IO m/z (M+) 323,8834, 321,8864, hallado 323,8834, 321,8861.
Se añadieron sucesivamente borato triisopropilo (0,76 ml, 3,29 mmol) y yoduro 54 (815 mg, 2,53 mmol) por medio de una jeringuilla a una mezcla de tolueno anhidro (4 ml) y THF destilado anhidro (1 ml) en N2 y se enfrió la mezcla hasta -78 °C. Se añadió gota a gota n-butil litio (1,08 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 2,70 mmol) durante 75 min a la solución agitada (a -78 °C), se agitó la mezcla a -78 °C durante otras 3 h y después se calentó lentamente hasta -20 °C (durante 1,5 h). Se añadió HCl 2 N (2,6 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min; después se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (5x 50 ml). Se lavaron los extractos con salmuera (50 ml) y después se evaporaron hasta sequedad. Se trituró el residuo en pentano (~3-4 ml), se enfrió hasta -78 °C y se filtró rápidamente en frío (lavado con pentano enfriado a -78 °C) para dar ácido 3-cloro-4(trifluorometoxi)fenilborónico (55) (459 mg, 76 %) como un sólido blanco (una mezcla 1:1 de la boroxina trimérica y el ácido borónico por RMN): pf 202-204 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 3 H, boroxina), 8,12 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 3 H, boroxina), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1 H, ácido borónico), 7,65 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H, ácido borónico), 7,48 (dc, J = 8,2, 1,5 Hz, 3 H, boroxina), 7,35 (dc, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H, ácido borónico), 4,57 (s, 2 H, ácido borónico).
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 52 y el ácido borónico 55 como en el ejemplo 2G, seguido de la cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5 % (aguas de cabeza) y después con MeOH/CH2Cl2 0,5 % dio 28 (90 %) como un sólido color crema: pf (CH2Cl2/pentano) 169-171 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,63 (d a, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,44-7,39 (m, 2 H), 4,80 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,68 (ddd, J = 12,3, 3,5, 2,2 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 12,2, 1,2 Hz, 1 H), 4,25 (dd, J = 13,3, 4,5 Hz, 1 H), 4,22-4,15 (m, 2 H). Anal. (C19H14ClF3N4O5) C, H, N.
I. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}metoxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (7) por el procedimiento del esquema 5.
imagen12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10742955
14-05-2015
Se añadió NaH (0,525 g, 13,1 mmol, al 60 % en aceite mineral) a una solución de alcohol 41 (1,872, 10,1 mmol) y 5bromo-2-(clorometil)piridina (58) (preparada por cloración de (5-bromo-2-piridinil)metanol, como comunicaron van den Heuvel et al., 2004) (2,5 g, 12,1 mmol) en DMF anhidro (40 ml) a 5 °C. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h y después se desactivó con agua (300 ml). Se retiró el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó para dar (6S)-6-[(5-bromo-2-piridinil)metoxi]-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (59) (3,087 g, 86 %) como un sólido marrón claro: pf 171-173 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,65 (dd, J = 2,3, 0,4 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1 H), 4,72-4,66 (m, 3 H), 4,49 (d a, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,35-4,21 (m, 3 H). Anal. (C12H11BrN4O4) C, H, N. Pureza por HPLC: 99,4 %.
Se suspendieron el bromuro 59 (0,100 g, 0,28 mmol) y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (44) (0,075 g, 0,366 mmol) en tolueno/EtOH (5 ml / 2 ml) y se añadió una solución acuosa de K2CO3 (1 ml; 2 M). Se purgó la mezcla agitada con N2 y después se trató con Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 6,83 µmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 30 min. Se diluyó la mezcla resultante con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x 15 ml). Se adsorbieron las capas orgánicas secas (MgSO4) sobre gel de sílice y se cromatografiaron en gel de sílice, eluyendo con MeOH/EtOAc al 5 %. La trituración del producto en Et2O dio 7 (97 mg, 79 %): pf 157-159 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,85 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 4,82 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 4,72 (dt, J = 12,0, 2,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,37-4,24 (m, 3 H). Anal. (C19H15F3N4O5) C, H, N, F. Pureza por HPLC: 100 %.
J. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]bencil}oxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (8) por el procedimiento del esquema 6.
imagen13
La reacción del alcohol de oxazina 41 (5,00 g, 27,0 mmol) con bromuro de 4-bromobencilo (60) (7,62 g, 30,5 mmol) y NaH (al 60 % p/p, 1,40 g, 35,0 mmol) en DMF (100 ml) durante 2 h a temperatura ambiente dio (6S)-6-[(4bromobencil)oxi]-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (61) (8,368 g, 88 %) como un sólido amarillo claro: pf (Et2O) 188-190 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,01 (s, 1 H), 7,54 (dt, J = 8,4, 2,2 Hz, 2 H), 7,13 (dt, J = 8,5, 2,2 Hz, 2 H), 4,67-4,62 (m, 2 H), 4,61 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,28-4,19 (m, 3 H). Anal. (C13H12BrN3O4) C, H, N.
Una mezcla de bromuro 61 (2,00 g, 5,65 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,59 g, 6,29 mmol) y KOAc (3,40 g, 34,7 mmol) en DMSO (40 ml) se purgó con N2. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,14 g, 0,17 mmol) y se purgó la mezcla con N2 a través de la solución mientras se calentaba hasta 90 °C. Después de 1 h, se repartió la reacción entre EtOAc y agua y se purificó el extracto orgánico por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc. Se trituró el producto en Et2O para dar (6S)-2-nitro-6-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]oxi}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (62) (1,158 g, 51 %): pf 150-153 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,01 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,70 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 4,67-4,63 (m, 2 H), 4,46 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,29-4,20 (m, 3 H), 1,29 (s, 12 H). Anal. (C19H24BN3O6) C, H, N.
Se purgó una mezcla de éster de boronato 62 (0,094 g, 0,23 mmol) y 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (53 mg, 0,29 mmol) en tolueno (5 ml), EtOH (3 ml) y K2CO3 acuoso (2 M, 1 ml, 2 mmol) con N2. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) y se llevó la mezcla a reflujo en N2 durante 0,5 h; después se repartió entre EtOAc y agua. Se secó la capa orgánica y se evaporó y, después, la cromatografía en columna de gel de sílice usando una elución en gradiente (hexanos:EtOAc 1:1 y después EtOAc) dio 8 (60 mg, 62 %) como un sólido blanco: pf (triturado en Et2O) 252-254 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 9,03 (s a, 1 H), 8,27 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,66-4,78 (m, 3 H), 4,49 (d, J= 11,8 Hz, 1 H), 4,23-4,33 (m, 3 H). Anal. (C19H15F3N4O4) C, H, N.
K. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({4-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]bencil}oxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (9) por el procedimiento del esquema 6.
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10742955
14-05-2015
La reacción del éster de boronato 62 (véase el ejemplo 2J) (0,157 g, 0,391 mmol) y 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (0,110 g, 0,487 mmol) como en el ejemplo 2J dio 9 (0,105 g, 64 %) como un sólido blanco: pf (triturado en Et2O) 221222 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 9,08 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,67-4,77 (m, 3 H), 4,49 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,224,33 (m, 3 H). Anal. (C19H15F3N4O4) C, H, N.
L. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-3-il}metoxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1A][1,3]oxazina (10) por el procedimiento del esquema 7.
imagen15
Se añadió tetrafluoroborato de 4-trifluorometoxibencenodiazonio (63) (4,33 g, 15,7 mmol) a una solución de 2cloroacetoacetato de etilo (64) (2,35 g, 14,3 mmol) en piridina (6 ml) y agua (6 ml) a -5 °C. Se agitó la mezcla a -5 °C durante 0,5 h y se filtró el precipitado y se lavó con agua fría. La recristalización en EtOH/agua dio 2-cloro{[4(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}etanoato de etilo (65) (3,977 g, 82 %) como agujas naranja pálido: pf 128-130 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 10,68 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,30 (c, J = 7,1 Hz, 3 H). APCI MS m/z 309, 311 [M -H]-.
Se calentó una mezcla agitada de cloruro de hidrazonoilo 65 (1,55 g, 4,99 mmol), biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (1,25 ml, 24,6 mmol) y Et3N (2,0 ml, 14,3 mmol) en tolueno (10 ml) hasta 70 °C durante 1 h. Se enfrió la mezcla y se filtró, se lavó la torta de filtrado con tolueno (10 ml) y se combinaron y evaporaron las fracciones orgánicas. Se llevó el residuo a reflujo en xilenos (30 ml) durante 2 h. La cromatografía en columna en gel de sílice, eluida con hexanos, dio en primer lugar xileno y, después, la elución adicional con CH2Cl2 dio 1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-3carboxilato de etilo (66) (1,176 g, 79 %) como un sólido blanco: pf 76-78 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,44 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). APCI MS m/z 301 [M + H]+.
Se añadió LiAlH4 (0,137 g, 3,61 mmol) a una solución de éster 66 (1,081 g, 3,60 mmol) en Et2O (20 ml) a 0 °C y se calentó la mezcla agitada hasta temperatura ambiente durante 1 h, después se enfrió hasta 0 °C y se desactivó con hielo. Se diluyó la mezcla con Et2O (100 ml) y tartrato de potasio acuoso saturado (100 ml) y después se filtró con Celite. Se secó la capa orgánica y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2:EtOAc (95:5), para dar {1[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol-3-il}metanol (67) (0,888 g, 96 %) como un sólido blanco: pf 53-54 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,44 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,15 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 5,8 Hz, 2 H). APCI MS m/z 259 [M + H]+.
Se añadió PBr3 (0,312 ml, 3,32 mmol) a una solución de alcohol 67 (0,858 g, 3,32 mmol) en éter (15 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h, después se enfrió hasta 0 °C, se desactivó con hielo y se repartió entre CH2Cl2 y agua. La cromatografía en columna de la parte orgánica en gel de sílice (eluyendo con CH2Cl2) dio 3-(bromometil)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol (68) (0,952 g, 89 %) como un sólido blanco: pf 7173 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H). APCI MS m/z 321, 323 [M + H]+.
Se añadió NaH (al 60 % p/p, 160 mg, 4,00 mmol) a una solución de alcohol de oxazina 41 (0,473 g, 2,55 mmol) y bromuro 68 (0,913 g, 2,84 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 2 h y después se desactivó con hielo y se repartió entre EtOAc y agua. Se secó y se evaporó la fracción orgánica y, después, la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc, dio 10 (0,844 g, 78 %) como un sólido blanco: pf 103-105 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,50 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,68-4,74 (m, 2 H), 4,65 (dt, J = 12,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,20-4,31 (m, 3 H). Anal. (C17H14F3N5O5) C, H, N.
imagen16
N. Síntesis de (6S)-6-{[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il)metoxi}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (12) por el procedimiento del esquema 9.
5
10
15
20
25
30
35
40
E10742955
14-05-2015
imagen17
Se trató una solución de alcohol de oxazina 41 (1,403 g, 7,58 mmol) y 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (74) (2,66 g, 9,93 mmol) en DMF anhidro (30 ml) en N2 a 0 °C con NaH al 60 % (427 mg, 10,7 mmol) y después se desgasificó rápidamente y se liberó en N2. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 3 h, se enfrió la reacción (CO2/acetona), se desactivó con hielo/NaHCO3 acuoso (20 ml), se añadió a salmuera (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x 80 ml). Se evaporaron los extractos combinados hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con EtOAc/CH2Cl2 al 3-5 % dio (6S)-6-[(4-bromo-2-fluorobencil)oxi]-2-nitro-6,7-dihidro5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (75) (2,633 g, 93 %) como un sólido amarillo pálido: pf (MeOH/CH2Cl2/hexano) 171173 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,01 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 9,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1 H), 4,72-4,62 (m, 3 H), 4,47 (d a, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,30-4,19 (m, 3 H). Anal. (C13H11BrFN3O4) C, H, N.
Se desgasificó una mezcla agitada de bromuro 75 (475 mg, 1,28 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (44) (395 mg, 1,92 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (143 mg, 0,195 mmol) en tolueno (18 ml) y EtOH (7 ml) durante 8 min (bomba de vacío) y después se le añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (3,5 ml, 7,0 mmol) mediante una jeringuilla, se desgasificó de nuevo la mezcla durante 8 min, y después se le añadió N2. Se agitó la mezcla resultante a 85 °C durante 70 min y después se enfrió, se diluyó con NaHCO3 acuoso (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x 50 ml). Se evaporaron los extractos hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con EtOAc/CH2Cl2 1-2 % dio 12 (539 mg, 93 %) como un sólido amarillo pálido: pf (CH2Cl2/pentano) 160-162 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,57 (dt, J = 8,8, 2,5 Hz, 2 H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,33-7,23 (m, 3 H), 4,81-4,73 (m, 2 H), 4,65 (ddd, J = 12,2, 3,6, 2,0 Hz, 1 H), 4,38 (d a, J = 12,1 Hz, 1 H), 4,25-4,13 (m, 3 H). Anal. (C20H15F4N3O5) C, H, N.
O. Síntesis de (6S)-6-({2-fluoro-4-[6-(trifluorometil)-3-piridinil)bencil}oxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (23) por el procedimiento del esquema 9.
imagen18
Se desgasificó una mezcla agitada de bromuro 75 (véase el ejemplo 2N) (503 mg, 1,35 mmol), ácido 6(trifluorometil)-3-piridinilborónico (56) (386 mg, 2,02 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (148 mg, 0,202 mmol) en tolueno (20 ml) y EtOH (10 ml) durante 12 min (bomba de vacío) y después se le añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (3,5 ml, 7,0 mmol) mediante una jeringuilla, se desgasificó de nuevo la mezcla durante 12 min, y después se le añadió N2. Se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante 3 h y después se enfrió, se diluyó con NaHCO3 acuoso (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x 100 ml). Se evaporaron los extractos hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, le elución adicional con EtOAc/CH2Cl2 al 3-4 % dio 23 (530 mg, 90 %) como un sólido color crema: pf (MeOH/CH2Cl2/pentano) 195-198 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 9,12 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 11,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,80 (d a, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,76 (d a, J = 13,3 Hz, 1 H), 4,69 (dt, J = 12,0, 2,5 Hz, 1 H), 4,50 (d a, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,35-4,22 (m, 3 H). Anal. (C19H14F4N4O4) C, H, N.
P. Síntesis de (6S)-6-({2-fluoro-4-[5-(trifluorometil)-2-piridinil]bencil}oxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1fo][1,3]oxazina (14) por el procedimiento del esquema 9.
imagen19
imagen20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10742955
14-05-2015
(100 %) como un sólido blanco: pf (pentano) 39-41 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,52 (dd, J = 8,1, 7,1 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 4,41 (d, 2 H); HREIMS calc. para C7H5Br2F m/z (M+) 269,8701, 267,8722, 265,8742, hallado 269,8692, 267,8713, 265,8726.
La reacción del bromuro 86 (1,29 equiv.) con alcohol de oxazina 41 como en el ejemplo 2N, seguida de la cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2 % (aguas de cabeza) y después EtOAc/CH2Cl2 al 2-4 % dio (6S)-6-[(4-bromo-3-fluorobencil)oxi]-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (87) (89 %) como un sólido amarillo pálido: pf (MeOH/CH2Cl2/hexano) 181-183 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,01 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 9,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 4,70-4,60 (m, 3 H), 4,47 (d a, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,31-4,18 (m, 3 H). Anal. (C13H11BrFN3O4) C, H, N.
Se desgasificó una mezcla agitada de bromuro 87 (503 mg, 1,35 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (44) (500 mg, 2,43 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (304 mg, 0,415 mmol) en tolueno (16 ml) y EtOH (8 ml) durante 12 min (bomba de vacío) y después se le añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (3,6 ml, 7,2 mmol) mediante una jeringuilla, se desgasificó de nuevo la mezcla durante 12 min, y después se le añadió N2. Se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante 6 h y después se enfrió, se diluyó con NaHCO3 acuoso (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x 100 ml). Se evaporaron los extractos hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con EtOAc/CH2Cl2 al 2 % dio 15 (478 mg, 78 %) como un sólido amarillo pálido: pf (CH2Cl2/pentano) 181-183 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,55 (dtd, J = 8,8, 2,4, 1,5 Hz, 2 H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,29 (dd a, J = 8,8, 0,9 Hz, 2 H), 7,17 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,68-4,62 (m, 2 H), 4,38 (dd, J = 12,2, 1,5 Hz, 1 H), 4,26-4,14 (m, 3 H). Anal. (C20H15F4N3O5) C, H, N.
imagen21
T. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({4-[4-(trifluorometoxi)bencil]bencil}oxi)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina
(17) por el procedimiento del esquema 13.
imagen22
Se desgasificó una solución de 4-(bromometil)benzoato de metilo (93) (0,23 ml, 1,0 mmol) y ácido 4(trifluorometoxi)fenilborónico (44) (0,24 g, 1,1 mmol) en DME (3 ml) y K2CO3 acuoso 2 M (1 ml) y después se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción en N2 a 105 °C durante 24 h y después se le añadió EtOAc (250 ml). Se lavó la capa orgánica con agua, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc (100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (9:1), para dar 4-[4-(trifluorometoxi)bencil]benzoato de metilo (94) (215 mg, 68 %) como un aceite incoloro; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,98-7,94 (m, 2 H), 7,26-7,22 (m, 2 H), 7,20-7,12 (m, 4 H), 4,03 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H); HREIMS calc. para C16H13F3O3 m/z (M+) 310,0817, hallado 310,0815.
Se añadió LiAlH4 (55 mg, 1,45 mmol) a una solución de éster 94 (203 mg, 0,65 mmol) en éter (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y después se le añadió EtOAc (150 ml). Se lavó la capa orgánica con agua, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc (100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar {4-[4(trifluorometoxi)bencil]fenil}metanol (95) (185 mg, cuant.) como un sólido blanco: pf (EtOAc/hexano) 60-61 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,32-7,27 (m, 2 H), 7,20-7,14 (m, 4 H), 7,13-7,09 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 3,98 (s, 2 H); HREIMS calc. para C15H13F3O2 m/z (M+) 282,0868, hallado 282,0866.
Se trató una solución de alcohol 95 (0,18 g, 0,64 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) con PBr3 (115 µl, 1,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y después se le añadió EtOAc (150 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc (100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (9:1), para dar 1-(bromometil)-4-[4(trifluorometoxi)bencil]benceno (96) (0,14 g, 64 %) como un sólido blanco: pf (EtOAc/hexano) 33-s35 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,34-7,30 (m, 2 H), 7,20-7,10 (m, 6 H), 4,48 (s, 2 H), 3,97 (s, 2 H); HREIMS calc. para C15H1279BrF3O m/z
5
10
15
20
25
30
35
40
E10742955
14-05-2015
(M+) 344,0024, hallado 344,0033; calc. para C15H1281BrF3O m/z (M+) 346,0003, hallado 346,0011.
Se trató una solución de bromuro 96 (0,12 g, 0,35 mmol) y alcohol 41 (54 mg, 0,29 mmol) en DMF (2 ml) con NaH (60 % en aceite, 17 mg, 0,43 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h; después, se le añadió EtOAc (150 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc (100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. Se cromatografió el residuo en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-3 %, para dar 17 (95 mg, 73 %) como un sólido amarillo claro: pf (CH2Cl2/MeOH) 132-133 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,00 (s, 1 H), 7,357,30 (m, 2 H), 7,28-7,19 (m, 6 H), 4,63 (dt, J = 11,9, 2,3 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,27-4,17 (m, 3 H), 3,96 (s, 2 H). Anal. (C21H18F3N3O5) C, H, N.
U. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-[(5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]etinil}-2-piridinil)metoxi]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (18) por el procedimiento del esquema 14.
imagen23
Se purgó una mezcla de bromuro 59 (véase el ejemplo 2I) (0,310 g, 0,873 mmol), PdCl2(PPh3)2 (33 mg, 0,047 mmol) y yoduro de cobre (18 mg, 0,095 mmol) en DMF (4 ml) y Et3N (4 ml) con N2. Se añadió etiniltrimetilsilano (0,61 ml, 4,3 mmol), se agitó la mezcla en un tubo cerrado a 50 °C durante 18 h y después se repartió entre EtOAc y agua. Se disolvió el residuo en THF (20 ml), se enfrió hasta 0 °C y se trató con TBAF (1 M en THF, 1,8 ml) y después se agitó la solución durante 2 h. La retirada del disolvente dio un residuo que se repartió entre EtOAc y agua. La cromatografía en columna de la parte orgánica en gel de sílice usando una elución en gradiente (MeOH:EtOAc al 05 %) dio (6S)-6-[(5-etinil-2-piridinil)metoxi]-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (97) (0,178 g, 68 %) como un sólido de color canela: pf 135-136 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 4,69 (dt, J = 12,0, 2,6 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 4,30-4,35 (m, 2 H), 4,25 (dd, J = 13,7, 3,5 Hz, 1 H). Anal. (C14H12N4O4) C, H, N.
Se purgó una mezcla de alquino 97 (0,075 g, 0,25 mmol), 1-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno (70) (0,088 g, 0,30 mmol) y yoduro de cobre (5 mg, 0,03 mmol) en DMF (2 ml) y Et3N (2 ml) con N2. Se le añadió PdCl2(PPh3)2 (9 mg, 0,01 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 h y después se repartió entre EtOAc y agua. La cromatografía en columna de la parte orgánica en gel de sílice usando una elución en gradiente (MeOH:EtOAc al 05 %) dio 18 (0,084 g, 73 %) como un sólido blanco: pf 207-208 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,71 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,99 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 7,42-7,47 (m, 3 H), 4,81 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,71 (dt, J = 12,0, 2,5 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,31-4,37 (m, 2 H), 4,26 (dd, J = 13,7, 3,5 Hz, 1 H). Anal. (C21H15F3N4O5) C, H, N.
V. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-[(5-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etinil}-2-piridinil)metoxi)-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-fo][1,3]oxazina (25) por el procedimiento del esquema 14.
imagen24
El acoplamiento de Sonogashira del alquino 97 (véase el ejemplo 2U) (0,075 g, 0,25 mmol) y 5-bromo-2(trifluorometil)piridina (98) (0,068 g, 0,30 mmol) como en el ejemplo 2U, a 50 °C durante 0,5 h, dio 25 (0,086 g, 77 %) como un sólido blanco: pf 226-227 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,97 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,30 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,72 (dt, J = 12,0, 2,5 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,32-4,38 (m, 2 H), 4,26 (dd, J= 13,8, 3,5 Hz, 1 H). Anal. (C20H14F3N5O4) C, H, N.
5
10
15
20
25
30
35
E10742955
14-05-2015
W. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({(2E)-3-[4’-(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il]-2-propenil}oxi)-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-b][1,3]oxazina (19) por el procedimiento del esquema 15.
imagen25
Se purgó una solución de (E)-3-(4-bromofenil)-2-propenoato de metilo (99) (0,500 g, 2,07 mmol) y ácido 4(trifluorometoxi)fenilborónico (44) (0,612 g, 2,97 mmol) en dioxano (40 ml) y K2CO3 acuoso (2 M, 10 ml, 20 mmol) con N2. Se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,050 g, 0,06 mmol) y se llevó la solución a reflujo en N2 durante 1 h. Se retiró el dioxano y se extrajo el residuo con EtOAc, se secó la fracción orgánica y se retiró el disolvente. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice usando una elución en gradiente (hexanos a CH2Cl2) dio (2E)-3-[4’(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il]-2-propenoato de metilo (100) (0,567 g, 85 %) como un sólido blanco: pf 98-100 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,73 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,56-7,63 (m, 6 H), 7,30 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 2 H), 6,48 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H). APCI MS m/z 323 [M + H]+.
Se añadió DIBAL-H (al 20 % p/p en tolueno, 2 ml, 2,39 mmol) a una suspensión espesa de éster 100 (0,396 g, 1,23 mmol) en tolueno (12 ml) a -78 °C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se vertió sobre una solución helada de NH4Cl (50 ml). Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (100 ml), se filtró con Celite y se secó y evaporó la capa orgánica. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice usando una elución en gradiente (CH2Cl2 a CH2Cl2:EtOAc 95:5) dio (2E)-3-[4’-(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il]-2-propen-1-ol (101) (0,195 g, 54 %) como un sólido blanco: pf 121-123 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,60 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,42 (dt, J = 15,9, 5,7 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J = 5,9, 5,7 Hz, 2 H), 1,44 (t, J = 5,9 Hz, 1 H). APCI MS m/z 307 [M -H -H2O + MeOH]-.
Se añadió PBr3 (26 µl, 0,28 mmol) a una solución de alcohol 101 (0,159 g, 0,540 mmol) en Et2O (10 ml) a 0 °C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h; después se desactivó con hielo y se extrajo con Et2O. Se secó y se evaporó la fracción orgánica y, después, la cromatografía en columna del residuo en gel de sílice (eluyendo con CH2Cl2) dio 4-[(1E)-3-bromo-1-propenil]-4’-(trifluorometoxi)-1,1’-bifenilo (102) (0,123 g, 71 %) como un sólido blanco: pf 121-123 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,45 (dt, J = 15,6, 7,8 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 2 H). APCI MS m/z 277 [M + H -HBr]+.
Se añadió NaH (al 60 % p/p, 0,016 g, 0,40 mmol) a una solución de alcohol de oxazina 41 (0,050 g, 0,27 mmol) y bromuro 102 (0,100 g, 0,28 mmol) en DMF (6 ml) a -78 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 h, después se desactivó con hielo y se repartió entre EtOAc y agua. Se secó y se evaporó la fracción orgánica y, después, la cromatografía en columna del residuo en gel de sílice usando una elución en gradiente (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc) dio 19 (0,079 g, 63 %) como un sólido blanco: pf 220-221 °C; RMN de 1H [(CD3)2SO] δ 8,04 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,43 (dt, J = 16,0, 5,9 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,21-4,35 (m, 5 H). Anal. (C22H18F3N3O5) C, H, N.
imagen26
Y. Síntesis de (6S)-6-({5-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}metoxi)-2-nitro-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-b][1,3]oxazina (22) por el procedimiento del esquema 17.
5
10
15
20
25
30
35
E10742955
14-05-2015
imagen27
Se desgasificó una mezcla agitada de (5-bromo-2-piridinil)metanol (105) (753 mg, 4,00 mmol), ácido 3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenilborónico (56) (véase el ejemplo 2G) (1,165 g, 5,20 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0,50 mmol) en tolueno (40 ml) y EtOH (20 ml) durante 15 min (bomba de vacío) y después se le añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (10 ml, 20,0 mmol) mediante una jeringuilla, se desgasificó de nuevo la mezcla durante 15 min, y después se le añadió N2. Se agitó la mezcla resultante a 89 °C durante 2 h y después se enfrió, se diluyó con NaHCO3 acuoso (120 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x 100 ml). Se evaporaron los extractos hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 50-75 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con CH2Cl2/éter de petróleo al 75 %y MeOH/CH2Cl2 al 00,5 % dio {5-[3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}metanol (106) (687 mg, 60 %) como un sólido marrón-amarillo claro: pf 51-53 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,46-7,34 (m, 4 H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 5,2 Hz, 1 H); HRESIMS calc. para C13H10F4NO2m/z [M + H]+ 288,0642, hallado 288,0641.
Una solución de alcohol 106 (678 mg, 2,36 mmol) y trifenilfosfina (746 mg, 2,84 mmol) en CH2Cl2 anhidro (30 ml) se trató cuidadosamente con N-bromosuccinimida recristalizada (507 mg, 2,85 mmol) (enfriamiento en baño de agua) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró la la solución resultante y después se añadió éter de petróleo en exceso en la parte superior de una columna de gel de sílice (25 g en éter de petróleo), que se aclaró con una cantidad adicional mínima de CH2Cl2. La elución con éter de petróleo dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con Et2O/pentano al 10-20 % dio 2-(bromometil)-5-[3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil]piridina (107) (616 mg, 75 %) como un sólido blanco que se usó directamente en la etapa siguiente; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,76 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1 H), 7,46-7,33 (m, 3 H), 4,60 (s, 2 H); HRESIMS calc. para C13H9BrF4NOm/z [M + H]+ 351,9778, 349,9798, hallado 351,9778, 349,9798.
Se trató una solución de alcohol de oxazina 41 (311 mg, 1,68 mmol) y bromuro 107 (614 mg, 1,75 mmol) en DMF anhidro (6,5 ml) en N2 a 0 °C con NaH al 60 % (88,5 mg, 2,21 mmol) y después se desgasificó rápidamente y se liberó en N2. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 2,5 h, se enfrió la reacción (CO2/acetona), se desactivó con hielo/NaHCO3 acuoso (20 ml), se añadió a salmuera (40 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (8x 50 ml). Se evaporaron los extractos combinados hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,75 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con MeOH/CH2Cl2 al 0,75-1,5 % dio 22 (676 mg, 89 %) como un sólido amarillo claro: pf (CH2Cl2/pentano) 182-184 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,74 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,48-7,38 (m, 4 H), 7,35 (ddd, J = 8,4, 2,2, 1,0 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,70 (ddd, J = 12,2, 3,5, 1,5 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 12,2, 1,4 Hz, 1 H), 4,33-4,20 (m, 3 H). Anal. (C19H14F4N4O5) C, H, N.
imagen28
AA. Síntesis de (6S)-6-{[4-(5-fluoro-2-piridinil)bencil)oxi}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (26)por el procedimiento del esquema 19.
imagen29
Se desgasificó una mezcla agitada de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (34) (501 mg, 3,30 mmol) y Pd(dppf)Cl2 5
10
15
20
25
30
35
E10742955
14-05-2015
(338 mg, 0,462 mmol) en tolueno (36 ml) y EtOH (18 ml) durante 15 min (bomba de vacío) y después se le añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (9 ml, 18 mmol) mediante una jeringuilla, se desgasificó de nuevo la mezcla durante 15 min, y después se le añadió N2. Se añadió 2-Bromo-5-fluoropiridina (110) (1,44 g, 8,18 mmol) con una jeringuilla y se agitó la mezcla resultante a 89 °C durante 200 min. Después, se diluyó la mezcla enfriada con NaHCO3 acuoso (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x 100 ml). Se evaporaron los extractos hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 y Et2O/éter de petróleo al 0-25 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con Et2O/éter de petróleo al 33-50 % dio [4-(5-fluoro-2-piridinil)fenil]metanol (111) (307 mg, 46 %) como un sólido color crema (después de la trituración en pentano): pf 100-101 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,94 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 2 H), 7,72 (ddd, J = 8,8, 4,2, 0,5 Hz, 1 H), 7,50-7,43 (m, 3 H), 4,76 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,69 (t, J = 6,0 Hz, 1 H); HRESIMS calc. para C12H11FNOm/z [M + H]+ 204,0819, hallado 204,0824.
Una solución de alcohol 111 (305 mg, 1,50 mmol) y trifenilfosfina (474 mg, 1,81 mmol) en CH2Cl2 anhidro (12 ml) se trató cuidadosamente con N-bromosuccinimida recristalizada (322 mg, 1,81 mmol) (enfriamiento en baño de agua) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró la solución resultante y después se añadió a pentano en exceso en la parte superior de una columna de gel de sílice (20 g en pentano), que se aclaró con una cantidad adicional mínima de CH2Cl2. La elución con pentano dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con Et2O/pentano al 20-50 % dio 2-[4-(bromometil)fenil]-5-fluoropiridina (112) (348 mg, 87 %) como un sólido blanco que se usó directamente en la etapa siguiente; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,92 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 2 H), 7,72 (ddd, J = 8,7, 4,3, 0,4 Hz, 1 H), 7,52-7,43 (m, 3 H), 4,54 (s, 2 H); HRESIMS calc. para C12H10BrFN m/z [M + H]+ 267,9955, 265,9975, hallado 267,9959, 265,9979.
Se trató una solución de alcohol de oxazina 41 (242 mg, 1,31 mmol) y bromuro 112 (346 mg, 1,30 mmol) en DMF anhidro (5 ml) en N2 a 0 °C con NaH al 60 % (70 mg, 1,75 mmol) y después se desgasificó rápidamente y se liberó en N2. Después de agitarla a temperatura ambiente durante 135 min, se enfrió la reacción (CO2/acetona), se desactivó con hielo/NaHCO3 acuoso (20 ml), se añadió a salmuera (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (9x 100 ml). Se evaporaron los extractos combinados hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-6 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con EtOAc/CH2Cl2 al 7-10 % dio el producto en bruto, que se cromatografió adicionalmente en gel de sílice. La elución con éter de petróleo y EtOAc/éter de petróleo al 50-67 % dio en primer lugar las aguas de cabeza y, después, la elución adicional con EtOAc/CH2Cl2 al 30 % dio 26 (357 mg, 74 %) como un sólido color crema: pf (CH2Cl2/pentano) 180-181 °C; RMN de 1H (CDCl3) δ 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,95 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 2 H), 7,72 (ddd, J = 8,8, 4,2, 0,4 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,7, 8,1, 2,9 Hz, 1 H), 7,41 (d a, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 4,79 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,61 (ddd, J = 12,1, 3,7, 1,9 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 12,1, 1,5 Hz, 1 H), 4,20-4,09 (m, 3 H). Anal. (C18H15FN4O4) C, H, N.
imagen30
DD. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-({3-[4’-(trifluorometoxi)[1,1’-bifenil]-4-il]-2-propinil}oxi)-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-b][1,3]oxazina (30) por el procedimiento del esquema 22.
imagen31
Se añadió NaH (al 60 % p/p, 0,280 g, 7,0 mmol) a una solución de alcohol de oxazina 41 (1,00 g, 5,40 mmol) y 1
imagen32
imagen33
E10742955
14-05-2015
También se evaluaron la estabilidad microsómica y la actividad biológica in vitro de los compuestos de la invención; los resultados se muestran en la tabla 2.
(a) Concentraciones inhibidoras mínimas (CIM). Se evaluó la actividad de los compuestos frente a Mycobacterium tuberculosis en estado replicativo en un ensayo de 8 días en microplacas con reactivo azul de Alamar (añadido en el 5 día 7) para la determinación del crecimiento (MABA) (Collins et al., 1997; Falzari et al., 2005). La concentración más baja de compuesto en efectuar una inhibición >90 % se consideró la CIM. Para la detección sistemática de la actividad de los compuestos contra bacterias en estado no replicativo que sirve como modelo para la persistencia clínica se empleó un ensayo LORA (low-oxygen recovery assay) con luminiscencia de alto rendimiento de 11 días, en el que en primer lugar se procedió a la adaptación de bacterias M. tuberculosis que contenían un plásmido con un
10 promotor de acetamidasa que controlaba un gen de luciferasa bacteriano a condiciones de escasez de oxígeno por cultivo prolongado (Cho et al., 2007).
(b) Estabilidad de los compuestos en microsomas humanos y de ratón. Se incubaron los compuestos de prueba (1 µM) a 37 °C con preparaciones de microsomas hepáticos agrupados humanos o de ratón CD-1 (concentración final de proteína de 0,5 mg/ml) y un sistema regenerador de NADPH (MgCl2, 3,3 mM; G6P, 3,3 mM; G6PD, 0,4 U/ml; 15 NADP+, 1,3 mM) en tampón fosfato (75 mM, pH 7,4), con un volumen final de 200 µl. Se disolvieron los compuestos en DMSO, de tal forma que la concentración final de DMSO fuera de 0,5 %. Se detuvieron las reacciones a los 0 y los 60 min por la adición de MeCN (100 µl) que contenía 0,2 mM de metoprolol como patrón interno. Se diluyeron las muestras 10x y se centrifugaron antes del análisis por CL-EM/ES con ionización pro electropulverización y seguimiento SRM con un procedimiento de CL en gradiente. Se integraron las áreas de pico de CL, se expresaron
20 como razones de áreas de pico (PAR) del analito/IS y se calculó un valor medio para cada punto temporal a partir de los duplicados. El valor del porcentaje restante se calculó como:
% restante = 100 x (PAR mediaT60 / PAR mediaT0).
Tabla 2. Fisicoquímica, estabilidad microsómica y actividad biológica in vitro de los compuestos de la tabla 1
N.º
Fisicoquímica CIM (µM) Microsomas (% restante, 1 h)
LOGP (calc)
Solubilidad (µg/ml) MABA (aeróbico) LORA (anaeróbico) Humano Ratón
PA-824
2,70 19 0,50 2,6 82 94
1
5,07 0,66 0,04 0,78 91 86
2
4,33 0,1 0,03 0,34 93 86
3
4,36 1,2 0,035 1,3 97 96
4
2,19 2,6 0,023 1,0 98 91
5
2,10 3,8 0,06 2,9 88 80
6
3,01 2,3 0,05 0,54 83 87
7
3,04 2,5 0,065 3,7 97 97
8
3,54 0,20 0,06 1,0 93 90
9
3,57 1,0 0,03 2,1 86 91
10
2,60 2,7 0,05 0,61 87 67
11
2,46 5,3 0,06 0,58 86 81
12
4,38 1,4 0,017 1,2 93 85
13
3,98 3,0 0,05 1,3 99 97
14
3,56 1,2 0,055 2,3 90 77
15
4,87 0,33 0,055 0,51 97 91
16
3,05 2,1 0,027 1,8 96 87
17
4,69 0,16 0,02 1,1 85 70
18
3,77 0,36 0,02 1,4 98 97
19
4,83 0,50 0,063 >64 100 95
20
1,56 17 0,13 1,1 82 85
21
2,99 3,0 0,025 0,93 100 90
22
3,02 30 0,05 1,3 97 86
23
3,59 5,7 0,13 0,68 96 78
24
1,52 6,1 0,075 1,7 94 92
25
2,30 0,035 0,74 88 91
26
2,09 67 0,035 1,3 83 61
27
2,60 0,15 1,8 87 64
E10742955
14-05-2015
(continuación)
N.º
Fisicoquímica CIM (µM) Microsomas (% restante, 1 h)
LOGP (calc)
Solubilidad (µg/ml) MABA (aeróbico) LORA (anaeróbico) Humano Ratón
28
3,53 0,18 0,017 1,0 87 77
29
2,63 8,1 0,11 1,9 92 87
30
5,60 0,07 0,16 0,99 93 85
31
5,35 0,02 27 99 98
32
5,26 0,017 >128
33
3,77 0,02 0,94
Se evaluó la actividad biológica in vivo de los compuestos de la invención en dos ensayos y también se determinaron los parámetros farmacocinéticos; los resultados se muestran a continuación en la tabla 3.
(a) Ensayo de infección TB aguda en ratones in vivo. Se infectaron ratones BALB/c mediante un aerosol con una
5 suspensión de ~2 x 106 unidades formadoras de colonias (UFC) de M. tuberculosis Erdman/ml (Falzari et al., 2005). Se administró cada compuesto por vía oral a un grupo de 7 u 8 ratones a 100 mg/kg al día durante 5 días a la semana durante 3 semanas, comenzando el día 11 después de la infección. Los compuestos se administraron como una suspensión en CMC al 0,5 %/Tween 80 al 0,08 % en agua. Se sacrificó a los ratones en el día 31, se determinó la cantidad de UFC en los pulmones y se compararon con las UFC de los ratones tratados sólo con vehículo en este
10 momento. Se empleó PA-824 como control positivo en cada experimento y los resultados se registran como el cociente del promedio de la reducción de UFC en los ratones tratados con compuesto y el promedio de la reducción de UFC en los ratones tratados con PA-824. En este ensayo, PA-824 provocó reducciones de hasta 2,5-3 log de las UFC.
(b) Ensayo de infección TB crónica en ratones in vivo. Los compuestos se administraron por vía oral como en (a),
15 pero el tratamiento comenzó ~70 días después de la infección. En este ensayo, PA-824 provocó una reducción ~2 log de las UFC.
(c) Farmacocinética in vivo. Los compuestos se administraron por vía oral a ratones CD-1 a una dosis de 40 mg/kg, como una suspensión en carboximetilcelulosa al 0,5 %/Tween 80 al 0,08 % en agua. Las muestras obtenidas a partir del plasma y los pulmones se analizaron por CL-EM/EM para generar los parámetros farmacocinéticos necesarios.
20 Tabla 3. Actividad biológica y farmacocinética in vivo de compuestos seleccionados de la tabla 1
N.º
Farmacocinética in vivo Eficacia in vivo frente a PA-824
t½ (h) en plasma
Cmáx en plasma (µg/ml) AUC pulmonar (µg·h/ml) Proporción de AUC (pulmón/plasma) Aguda Crónica
PA-824
4,2 5,5 296 3,8 1,0 1,0
1
19,9 6,8 3363 17 23 2,1
2
20,5 17,1 >513 >1 419 ND
3
14,4 7,4 218 1,1 >205 12
4
7,2 9,6 >324 >2,1 167 ND
5
2,7 5,3 136 2,2 7,8 20
6
24 12,2 81 0,27 >89 15
7
5,4 25,9 427 1,0 27 0,9
8
8,8 1,1 67,3 3,3 33 1,7
9
ND 13,5 414 1,9 15 4,6
10
2,4 1,51 31,5 3,5 41 ND
11
6,6 1,66 92,4 4,7 12 0,9
12
22 6,7 549 2,7 33 16
13
38 1,86 347 3,4 8,1 ND
14
13,9 0,44 148 16 52 ND
15
ND ND ND ND >933 ND
16
23,1 1,16 131 3,0 >1120 ND
18
23,5 2,36 235 2,5 >933 ND
20
10,5 2,5 169 3,2 5,2 ND
imagen34

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES10742955.7T 2009-07-31 2010-07-30 Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso Active ES2536997T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23039609P 2009-07-31 2009-07-31
US230396P 2009-07-31
PCT/US2010/043906 WO2011014774A1 (en) 2009-07-31 2010-07-30 Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2536997T3 true ES2536997T3 (es) 2015-06-01

Family

ID=42937154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10742955.7T Active ES2536997T3 (es) 2009-07-31 2010-07-30 Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2459571B1 (es)
JP (1) JP5781072B2 (es)
KR (1) KR101746482B1 (es)
CN (1) CN102753558B (es)
AU (1) AU2010278777B2 (es)
BR (1) BR112012002278A2 (es)
CA (1) CA2769359C (es)
ES (1) ES2536997T3 (es)
IN (1) IN2012DN01414A (es)
NZ (1) NZ598121A (es)
RU (1) RU2542988C2 (es)
WO (1) WO2011014774A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2697232B1 (en) * 2011-04-15 2016-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 6,7-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazine bactericides
CN104059082B (zh) * 2013-03-21 2016-08-03 苏州迈泰生物技术有限公司 硝基咪唑杂环类化合物及其在制备治疗结核病药物中的应用
KR101682356B1 (ko) 2014-11-04 2016-12-06 한국화학연구원 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
TW201632533A (zh) 2015-01-29 2016-09-16 南京明德新藥研發股份有限公司 抗肺結核病的硝基咪唑衍生物
CN108047248A (zh) * 2018-02-12 2018-05-18 丹诺医药(苏州）有限公司 噁唑烷酮-硝基咪唑类偶联分子的应用
CN113527331B (zh) * 2020-04-17 2024-05-28 南京长澳医药科技有限公司 硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途
CN113355439A (zh) * 2021-06-07 2021-09-07 深圳市普瑞康生物技术有限公司 一种结核分枝杆菌潜伏感染及发病的新型组合检测方法
CN114469946B (zh) * 2022-02-24 2023-10-24 首都医科大学附属北京胸科医院 德拉马尼作为cxcl10抑制剂的用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024400A1 (en) 1994-03-08 1995-09-14 American Home Products Corporation Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents
US6087358A (en) 1995-06-26 2000-07-11 Pathogenesis Corporation Nitro-[2,1-b]imidazopyran compounds and antibacterial uses thereof
US5668127A (en) * 1995-06-26 1997-09-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
TWI347946B (en) * 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
ZA200602184B (en) * 2003-10-31 2007-10-31 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo (2,1-B) oxazole compounds for the treatment of tuberculosis
ATE382609T1 (de) 2004-01-16 2008-01-15 Sumitomo Chemical Co Malononitrilverbindungen als pestizide
TWI300409B (en) * 2004-02-18 2008-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd Method for producing 4-nitroimidazole compound
WO2006043121A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
CA2616337A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
EP1984369A2 (en) 2005-12-23 2008-10-29 Novartis AG Nitroimidazole compounds
NZ587096A (en) * 2008-03-26 2011-11-25 Global Alliance For Tb Drug Dev Bicyclic nitroimidazoles covalently linked to substituted phenyl oxazolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
EP2459571B1 (en) 2015-03-11
AU2010278777A1 (en) 2012-03-01
CA2769359C (en) 2017-03-07
WO2011014774A1 (en) 2011-02-03
CN102753558B (zh) 2014-10-15
CN102753558A (zh) 2012-10-24
CA2769359A1 (en) 2011-02-03
JP2013500996A (ja) 2013-01-10
KR20120084713A (ko) 2012-07-30
NZ598121A (en) 2013-04-26
RU2012107176A (ru) 2013-09-10
BR112012002278A2 (pt) 2020-09-15
IN2012DN01414A (es) 2015-06-05
RU2542988C2 (ru) 2015-02-27
AU2010278777B2 (en) 2015-05-07
KR101746482B1 (ko) 2017-06-27
EP2459571A1 (en) 2012-06-06
JP5781072B2 (ja) 2015-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2536997T3 (es) Nitroimidazooxazinas y sus usos en el tratamiento antituberculoso
US10941160B2 (en) Bromodomain inhibitors
US10442808B2 (en) Pyrazolo pyrimidine derivatives and their use as MALT1 inhbitors
AU2013331496B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
EP2655340B1 (en) Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
CN109310671B (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
JP5852662B2 (ja) 環状アミン置換されたオキサゾリジノン系ｃｅｔｐ阻害薬
CN114269755A (zh) 作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
JP6158193B2 (ja) 新規レニン阻害薬
AU2019200726A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-T
CN113166177A (zh) 含硼的pde4抑制剂
WO2016196071A1 (en) 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
KR20190133667A (ko) 2(1h)-퀴놀리논 유도체
CN105777751B (zh) 一种双芳基马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN114057744A (zh) 制备kras g12c抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法
CN112010860B (zh) 苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
EP3057949A1 (en) SECONDARY ALCOHOL QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
TW202132298A (zh) 作為δ—５去飽和酶抑制劑的雜環化合物以及使用方法
US9198913B2 (en) Nitroimidazooxazines and their uses in anti-tubercular therapy
WO2014061764A1 (ja) キサンテン誘導体
KR20170102360A (ko) 피라졸 화합물
KR20240035385A (ko) Trex1의 조절제
WO2015057203A1 (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t