KR101746482B1 - 니트로이미다조옥사진 및 항결핵 치료요법에서의 이의 용도 - Google Patents

니트로이미다조옥사진 및 항결핵 치료요법에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 니트로이미다조옥사진, 이의 제조 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 다른 미생물 감염의 치료를 위한 단독 또는 다른 항감염 치료제와 병용하는 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

니트로이미다조옥사진 및 항결핵 치료요법에서의 이의 용도{NITROIMIDAZOOXAZINES AND THEIR USES IN ANTI-TUBERCULAR THERAPY}
본 출원은 2009년 7월 31일자로 출원된 발명의 명칭이 "니트로이미다조옥사진 및 항결핵 치료요법에서의 이의 용도"인 미국 가특허출원 제61/230,396호를 우선권으로 주장하고 있으며, 상기 출원의 전문을 참조로 본원에서 인용하고 있다.
본 발명은 신규 니트로이미다조옥사진, 이의 제조 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 다른 미생물 감염의 치료를 위한 단독 약물로서의 또는 다른 항감염 치료제와 병용하는 약물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
결핵은 HIV 환자에서의 증진된 감수성으로 인한 최근의 재유행, 다중 약물 내성 균주의 발생 증가 및 광범위한 약물 내성 균주의 출현으로 세계적으로 감염성 원인 사망의 선두를 유지하고 있다(2008년에 130만명이 사망한 것으로 추정되고 있음). 결핵에 대한 최근의 약물 치료요법은 6개월 이상 동안 매일 다중 약물(일반적으로 이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드 및 에탐부톨)을 병용하여 투여하는 것을 포함하는 길고 복잡한 것이다. 더욱이, 이러한 약물은 지속형의 이러한 질환에서 비교적 효과적이지 못하고, 이는 대부분의 경우에 발생하는 것으로 제시되고 있다(Ferrara et al., 2006). 다중 약물 내성 질환을 위해 매우 긴 병용 치료요법(전형적으로 2년 초과의 기간 동안)에서 사용되는 2차 약물은 주로 효력이 감소되거나 기존의 1차 제제보다 독성이 더 크다. 자주, 완전하지 못한 치료제가 투여되어 재발율이 높아지고, 약물 내성이 증가하여 새롭고 더욱 효과적인 약물에 대한 긴급한 필요성이 강조되고 있다.
본 발명의 목적은 항결핵 약물로서 사용하기 위한 그리고 다른 미생물 감염 치료를 위한, 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 호기성(복제성) 및 저산소성(잠재성 또는 지속성) 배양 둘다에 대한 예상치 않게 높은 효력(potency) 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 감염의 마우스 모델에서의 예상치 않게 높은 효능(efficacy)을 지닌 신규 니트로이미다조옥사진을 제공하는 것이다.
본 발명은 니트로이미다조옥사진 화합물, 이의 제조 방법 및 결핵 및 다른 미생물 감염에 대한 치료제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
최근, 임상 시험에의 니트로이미다조옥사진 PA-824의 도입은 상기 화합물이 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 활동형 및 지속형 둘 다에 대해 시험관내 및 생체내 활성이 우수함을 보여 주기 때문에 의미가 있다(Tyagi et al., 2005). 관련 2-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸, OPC-67683이 또한 임상 시험 중이다(Sasaki et al., 2006). 이들 화합물의 구조가 도 1에 도시되어 있다. 이론에 얽매이지 않고, PA-824의 작용 기전은 산화질소의 방출(Singh et al., 2008)과 이 후의 세균성 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(FGD1) 및 이의 조인자 F420에 의존하는 과정에서의 환원 단계(Stover et al., 2000)를 포함하는 것으로 제시되고 있다. FGD1 및 F420 둘 다에서의 변이주 야생형에 대한 마이크로어레이(microarray) 연구는, 기능이 알려지지 않은 151-아미노산(17.37 kDa) 단백질, Rν3547이 이러한 활성화에 중요한 것으로 나타난다(Manjunatha et al., 2006). PA-824의 환원 화학에 대한 최근의 기전 연구는 이러한 견해를 지지한다(Anderson et al., 2008). 니트로이미다조옥사진 유사체 및 이의 결핵에서의 용도가 이미 보고된 바 있다(미국 특허 제5,668,127호(1997) 및 제6,087,358호(2000); Jiricek et al., 국제 특허 공보 제2007075872 A2호(2007); Li et al., 2008; Kim et al., 2009).
제1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012016420752-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 O, OCH2, OCH2CH=CH 또는 OCH2C≡C를 나타내며;
Y는 하기 도시된 화학식 IIa 내지 IId 중 어느 하나를 나타내며:
Figure 112012016420752-pct00002
(여기에서,
Figure 112012016420752-pct00003
가 X에 대한 결합점을 의미하고,
상기 화학식 IIa에서의 Z는 CH2, CH=CH, C≡C 또는 직접 결합을 나타낸다)
화학식 I 및 IIa에서의 R1 및 R2는 각각 어느 이용가능한 환 위치에서의 H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3, 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 또는 디아자(-CH=CH-가 -N=N-에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 대체되거나, 또는 -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체됨) 중 어느 하나, 둘 또는 셋을 나타낸다.
바람직한 아그룹의 화합물은 상기 화학식 I의 일반 구조를 갖고,
상기 화학식 I에서,
X는 O, OCH2, OCH2CH=CH 또는 OCH2C≡C를 나타내고;
Y는 하기 도시된 화학식 IIa 내지 IId 중 어느 하나를 나타내며;
Figure 112012016420752-pct00004
(여기에서,
Figure 112012016420752-pct00005
가 X에 대한 결합점을 의미하고,
상기 화학식 IIa에서의 Z는 CH2, CH=CH, C≡C 또는 직접 결합을 나타낸다)
화학식 I에서의 R1은 4-F 또는 4-OCF3 또는 2-Cl, 4-OCF3 또는 3-Cl, 4-OCF3 또는 3-F, 4-OCF3 또는 2-아자, 4-CF3 또는 3-아자, 4-CF3 또는 2-아자, 4-F를 나타내며;
화학식 IIa에서의 R2는 어느 이용가능한 환 위치에서의 H, F 또는 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 중 어느 하나 또는 둘을 나타낸다.
상기 화합물뿐만 아니라 이의 혼합물, 이의 이성체, 생리학적 기능성 염 유도체 및 전구약물이 마이코박테리움 투베르쿨로시스 및 다른 미생물 감염의 예방 또는 치료 요법에 유용하다.
도 1은 화합물 PA-824 및 OPC-67683의 구조를 도시한 것이다;
도 2는 표 1에 언급된 대표적인 화합물의 일반 구조를 도시한 것이다;
도 3은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 4는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 5는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 6은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 7은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 8은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 9는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 10은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 11은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 12는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 13은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 14는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 15는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 16은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 17은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 18은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 19는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 20은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 21은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 22는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 23은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 24는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 25는 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 26은 대표적인 화합물을 제조하는 일반 합성 반응식을 도시한 것이다;
도 27은 표 1 및 실시예 1 내지 3에 언급된 대표적인 화합물 1 내지 18의 구조를 도시한 것이다;
도 28은 표 1 및 실시예 1 내지 3에 언급된 대표적인 화합물 19 내지 33의 구조를 도시한 것이다.
본 발명은 니트로이미다조옥사진 화합물, 이의 제조 방법 및 결핵 및 다른 미생물 감염의 치료제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
제1 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012016420752-pct00006
상기 화학식 I에서,
X는 O, OCH2, OCH2CH=CH 또는 OCH2C≡C를 나타내고;
Y는 하기 도시된 화학식 IIa 내지 IId 중 어느 하나이며;
Figure 112012016420752-pct00007
(여기에서,
Figure 112012016420752-pct00008
가 X에 대한 결합점을 의미하고,
상기 화학식 IIa에서의 Z는 CH2, CH=CH, C≡C 또는 직접 결합이다)
화학식 I 및 IIa에서의 R1 및 R2는 각각 어느 이용가능한 환 위치에서의 H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3, 아자(-CH=가 -N=에 의해 대체됨) 또는 디아자(-CH=CH-가 -N=N-에 의해 대체되거나, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 대체되거나, 또는 -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체됨) 중 어느 하나, 둘 또는 셋이다.
바람직한 아그룹의 화합물은 하기 치환기의 정의를 갖는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다:
X가 O, OCH2, OCH2CH=CH 또는 OCH2C≡C이며;
Y가 하기 도시된 화학식 IIa 내지 IId 중 어느 하나이며;
Figure 112012016420752-pct00009
(여기에서,
Figure 112012016420752-pct00010
가 X에 대한 결합점을 의미하고,
상기 화학식 IIa에서의 Z가 CH2, CH=CH, C≡C 또는 직접 결합이다)
화학식 I에서의 R1이 4-F 또는 4-OCF3 또는 2-Cl, 4-OCF3 또는 3-Cl, 4-OCF3 또는 3-F, 4-OCF3 또는 2-아자, 4-CF3 또는 3-아자, 4-CF3 또는 2-아자, 4-F이며;
화학식 IIa에서의 R2는 어느 이용가능한 위치에서의 H, F 또는 아자(-CH=이 -N=에 의해 대체됨) 중 어느 하나 또는 둘이다.
화학식 I로 표시된 화합물 중 가장 크게 바람직한 화합물은 다음과 같다:
A. (6S)-6-{[2'-클로로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시} -2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 1);
B. (6S)-6-{[3'-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 2);
C. (6S)-2-니트로-6-{[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 3);
D. (6S)-2-니트로-6-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피라지닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 4);
E. (6S)-6-{[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 5);
F. (6S)-2-니트로-6-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 6);
G. (6S)-2-니트로-6-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 7);
H. (6S)-2-니트로-6-({4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]벤질}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 8);
I. (6S)-2-니트로-6-({4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]벤질}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 9);
J. (6S)-2-니트로-6-({1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 10);
K. (6S)-6-({1-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 11);
L. (6S)-6-{[3-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 12);
M. (6S)-2-니트로-6-{[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 13);
N. (6S)-6-({2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]벤질}옥시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 14);
O. (6S)-6-{[2-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 15);
P. (6S)-2-니트로-6-({2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-피리미디닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 16);
Q. (6S)-2-니트로-6-({4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤질}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 17);
R. (6S)-2-니트로-6-[(5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐}-2-피리디닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 27의 화합물 18);
S. (6S)-2-니트로-6-({(2E)-3-[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-프로페닐}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 19);
T. (6S)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-피페라진카복실레이트(표 1 및 도 28의 화합물 20);
U. (6S)-6-({6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 21);
V. (6S)-6-({5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 22);
W. (6S)-6-({2-플루오로-4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]벤질}옥시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 23);
X. (6S)-2-니트로-6-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리다지닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 24);
Y. (6S)-2-니트로-6-[(5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]에티닐}-2-피리디닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 25);
Z. (6S)-6-{[4-(5-플루오로-2-피리디닐)벤질]옥시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 26);
AA. (6S)-2-니트로-6-({1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 27);
BB. (6S)-6-({6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 28);
CC. (6S)-2-니트로-6-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리미디닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 29);
DD. (6S)-2-니트로-6-({3-[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-프로피닐}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 30);
EE. (6S)-2-니트로-6-[(4-{(E)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에테닐}벤질)옥시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 31);
FF. (6S)-2-니트로-6-[(4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐}벤질)옥시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 32); 및
GG. (6S)-2-니트로-6-[(6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐}-3-피리디닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(표 1 및 도 28의 화합물 33).
화학식 I의 화합물은 상이한 기하학적 이성체 및 거울상이성체 형태로 발생할 수 있으며, 이러한 별개 이성체의 순수한 형태 및 혼합물 둘 다 뿐만 아니라 이의 생리학적 기능성 또는 약리학적으로 허용가능한 염 유도체 또는 전구약물이 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 또 다른 형태의 제조는 당업자의 능력 내에 있을 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 투여 단계를 포함하는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스와 같은 미생물 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 치료학적 유효량의 상술된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 담체, 완충제 또는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. "치료학적 유효량"은 항균성 또는 항미생물성 효과를 제공하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양으로서 이해되어야 한다. 투여하는 실제적인 양, 비율 및 시간-변이는 치료될 질환의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 치료 처방은 일반의 및 기타 의사의 책임 하에 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 담체, 완충제 또는 안정화제는 비독성이어야 하고 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 기타 물질의 정확한 성질은 경구적으로 또는 주사, 예를 들어 피부, 피하 또는 정맥 주사에 의해 또는 건조 분말 흡입일 수 있는 투여 경로에 따라 다를 것이다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예를 들어 물, 석유, 동물 또는 식물유, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액 또는 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고체 담체를 포함할 수 있다. 정맥, 피부 또는 피하 주사에 있어서, 활성 성분은 피로겐이 없으며, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액 형태일 것이다. 당업자들은 소디움 클로라이드(Sodium Chloride) 주사액, 링거(Ringer) 주사액, 락테이트화 링거(Lactated Ringer) 주사액과 같이 예를 들어 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 제조할 수 있다. 필요에 따라 보존제, 안정화제, 완충제, 산화방지제 및/또는 기타 첨가제가 포함될 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 부가적인 항감염 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 항감염 치료제는 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스와 같은 미생물 감염을 효과적으로 예방하거나 치료하는 것으로 공지된 다른 공급원으로부터의 임의의 적합한 치료제일 수 있다.
또 다른 양상에서, 대상체에게 투여하기 위한, 치료학적 유효량의 상술된 화학식 I의 화합물의 의약 제조에의 용도가 제공된다. 또한, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "약리학적으로 허용가능한 염"은 염화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 이소에톤산 등 및 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등으로부터 형성된 임의의 산 또는 염기 유래의 염을 의미하는 것으로서 인식되어야 한다.
용어 "전구약물"은 비활성 또는 상당히 활성이 적은 형태로 투여되는 약리학적 물질을 의미한다. 일단 투여되면, 전구약물은 생체 내에서 활성 대사물로 대사작용된다.
용어 "치료학적 유효량"은 비독성이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 약물의 양을 의미한다. "유효한" 양은 개체의 나이 및 일반적인 상태, 투여되는 특정 농도 및 조성물 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 유효량을 특정하는 것은 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개체에서 적절한 유효량은 당업자가 일반적인 실험을 사용하여 결정할 수 있다. 더욱이, 유효량은 치료학적 유효 범위 내에 있는 약물의 양을 전달하도록 제형을 즉시 투여하기에 충분한 범위 내에 있는 농도이다.
용어 "아자"는 당해 화합물에서 -CH=가 -N=에 의해 대체된 것을 의미한다. 용어 "디아자"는 당해 화합물에서 -CH=CH-가 -N=N-에 의해, -CH=CH-CH=가 -N=CH-N=에 의해 또는 -CH=CH-CH=CH-가 -N=CH-CH=N-에 의해 대체된 것을 의미한다.
본 발명의 추가적인 양상은 단지 실시예의 방식으로 주어진 하기 설명으로부터 첨부된 합성 반응식을 참조로 하여 분명하게 알 수 있을 것이다.
실시예 1: 일반 합성 반응식
도 3 내지 도 26에 도시된 반응식 1 내지 24에 약술된 일반 방법 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 당해 화합물을 제조할 수 있다. 하기 반응식 1 내지 24의 설명은 하기 표 1 및 도 2 및 도 27 내지 도 28에 기재된 대표적인 화합물에 관한 것이다.
Figure 112015074272798-pct00179
도 3에 도시된 반응식 1에서, 시약과 조건은 (i) 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 88℃, 1 내지 2.5시간; (ii) 30% HBr/AcOH, 20℃, 6 내지 11시간; (iii) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 3시간이었다. Pd(dppf)Cl2의 존재 하에서 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(34)을 할로겐화물(35) 및 (36)과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 비페닐 알콜(37) 및 (38)을 제조하여 대응하는 브로모메틸 화합물(39) 및 (40)으로 전환시켰다. 이러한 화합물을 공지된 알콜(41)(미국 특허 제5,668,127호에 보고된 바와 같이, 2,4-디니트로이미다졸 및 3급-부틸디메틸실릴 (S)-글리시딜 에테르로부터 출발하여 4 단계를 통해 제조함)과 커플링시켜 표 1의 원하는 화합물(1) 및 (2)를 제조하였다.
도 4에 도시된 반응식 2에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, 5 내지 20℃, 2시간; (ii) 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 30분이었다. 알콜(41)을 4-요오도벤질 브롬화물(42)과 유사하게 NaH-보조 커플링시켜 공지된 4-요오도벤질 에테르(43)(미국 특허 제6,087,358호에 보고된 바와 같이, 동일한 절차를 통해 제조됨)를 제조하고, 이것을 반응식 1에서와 같이 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)으로 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(3)을 제조하였다.
도 5에 도시된 반응식 3에서, 시약 및 조건은 (i) MsCl, Et3N, THF, 0℃, 30분, 이어서 NaI, 아세톤, 환류, 1시간; (ii) NaH, DMF, -78 내지 0℃, 1시간; (iii) 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 30분이었다. 알콜(41)을 2-클로로-5-(요오도메틸)피라진(46)(공지된 (5-클로로-2-피라지닐)메탄올(45)(문헌[Kiener et al, 1994]에 보고된 바와 같이 5-하이드록시피라진-2-카복실산의 염소화 및 환원에 의해 제조됨)로부터 MsCl 및 이어서 NaI와의 반응에 의해 제조됨)과 NaH-보조 커플링시켜 염화물(47)을 수득하였다. 이것을 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)과 스즈키 거플링시켜 표 1의 화합물(4)을 제조하였다.
도 6에 도시된 반응식 4에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, 5 내지 20℃, 16시간; (ii) 화합물(44), 2M K2CO3, DME, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 2일; (iii) NBS, PPh3, CH2Cl2, 20℃, 3.5시간; (iv) 화합물(41), NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간; (v) 화합물(55) 내지 (57), 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 20 내지 120분; (vi) 수성 NaNO2, 25% H2SO4, 0℃, 12분, 이어서 수성 KI, 20℃, 10분, 이어서 52℃, 2시간; (vii) n-BuLi, B(OiPr)3, 톨루엔, THF, -78 내지 -20℃, 5시간, 이어서 2N HCl이었다. 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(48)을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 염화물(49)을 수득하였으며, 이것을 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(6)을 제조하였다. 시판용 (6-브로모-3-피리디닐)메탄올(50)을 NBS/PPh3으로 브롬화시켜 브로모메틸피리딘(51)을 수득하고, 이것을 알콜(41)과 유사하게 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(52)을 제조하였다. 이것을 보론산(55)(아닐린(53)으로부터 신규 요오드화물(54)을 통해 수득됨), (56) 또는 (57)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(28), (21) 및 (5)를 각각 제조하였다.
도 7에 도시된 반응식 5에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, 5 내지 20℃, 2시간; (ii) 화합물(44), 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 30분이었다. 5-브로모-2-(클로로메틸)피리딘(58)(문헌[van den Heuvel et al., 2004]에 보고된 바와 같이, (5-브로모-2-피리디닐)메탄올의 염소화에 의해 제조됨)을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(59)을 수득하고,이것을 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(7)을 제조하였다.
도 8에 도시된 반응식 6에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, 20℃, 1시간; (ii) 비스(피나콜레이토)디보론, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, KOAc, DMSO, 90℃, 1시간; (iii) 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 또는 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘, 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 30분이었다. 알콜(41)을 4-브로모벤질 브롬화물(60)과 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(61)을 제조하였다. 화합물(61)을 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 4-보로네이트 에스테르(62)를 수득하고, 이것을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 또는 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(8) 및 (9)을 각각 제조하였다.
도 9에 도시된 반응식 7에서, 시약 및 조건은 (i) 수성 피리딘, -5℃, 30분; (ii) 비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔, Et3N, 톨루엔, 70℃, 1시간, 이어서 크실렌, 환류, 2시간; (iii) LiAlH4, Et2O, 0 내지 20℃, 1시간; (iv) PBr3, Et2O, 20℃, 17시간; (v) 화합물(41), NaH, DMF, 0℃, 2시간이었다. 에틸 (2Z)-클로로{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}에타노에이트(65)[4-(트리플루오로메톡시)벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(63) 및 에틸 2-클로로아세토아세테이트(64)로부터 제조됨]를 비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔과 반응시켜 카복실레이트(66)를 수득하였다. 이것을 환원(LiAlH4)시켜 알콜(67)을 수득하고, 이어서 이것을 PBr3으로 브롬화시켜 브롬화물(68)을 제조하였다. 이어서, 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 표 1의 화합물(10)을 수득하였다.
도 10에 도시된 반응식 8에서, 시약 및 조건은 (i) CuI, PdCl2(PPh3)2, 메틸히드라진 설페이트, 수성 NaHCO3, THF, 20℃, CO 분위기 하에서 2일; (ii) 4N HCl, THF, 80℃, 16시간; (iii) PBr3, Et2O, 0 내지 20℃, 16시간; (iv) 화합물(41), NaH, DMF, 0℃, 2시간이었다. 2-(2-프로피닐옥시)테트라하이드로-2H-피란(69), 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70) 및 메틸히드라진을 CuI 및 PdCl2(PPh3)2의 존재 및 CO의 분위기 하에서 반응시켜 피라졸(71)을 제조하였다. THP 에테르(71)를 알콜(72)로 가수분해시키고, 이어서 PBr3으로 브롬화시켜 브롬화물(73)을 수득하고, 이것을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 표 1의 화합물(11)을 제조하였다.
도 11에 도시된 반응식 9에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 3시간; (ii) ArB(OH)2, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 85 내지 90℃, 1 내지 3시간; (iii) 비스(피나콜레이토)디보론, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, KOAc, DMSO, 89℃, 5시간; (iv) 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘, 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 120분이었다. 4-브로모-2-플루오로벤질 브롬화물(74)을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(75)을 수득하고, 이것을 적절한 아릴보론산과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(12) 및 (23)을 제조하였다. 브롬화물(75)을 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 보로네이트 에스테르(76)를 수득하고, 이것을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(14)을 제조하였다.
도 12에 도시된 반응식 10에서, 시약 및 조건은 (i) 촉매 CsF, PhCH2OH, 120℃, 16시간; (ii) TIPSCl, 이미다졸, DMF, 20℃, 16시간; (iii) 4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-올, DIAD, PPh3, 벤젠, 5 내지 20℃, 18시간; (iv) H2, 5% Pd-C, EtOAc, EtOH, 60 psi, 4시간; (v) I2, PPh3, 이미다졸, 벤젠, 20℃, 1시간; (vi) 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸, K2CO3, DMF, 87℃, 20시간; (vii) TBAF, THF, 20℃, 1시간; (viii) NaH, DMF, 5 내지 20℃, 30분이었다. (S)-글리시돌(77) 및 벤질 알콜을 CsF의 존재 하에서 반응시켜 디올(78)을 수득하고, 이것을 TIPS 염화물로 단일-보호시키고, 형성된 알콜(79)을 4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-올(문헌[Edsall et al., 2003]에 보고된 바와 같이, 4-브로모페놀 및 보론산(44)의 스즈키 커플링을 통해 수득함)과 미쯔노브(Mitsunobu) 커플링시켜 에테르(80)를 수득하였다. 이것을 가수소분해시켜 탈벤질화시키고, 형성된 알콜(81)을 I2/PPh3으로 요오드화시켜 화합물(82)을 수득하였다. 이것을 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸과 커플링시키고, 형성된 화합물(83)을 TBAF로 탈실릴화시키고, NaH로 폐환시켜 표 1의 화합물(13)을 제조하였다.
도 13에 도시된 반응식 11에서, 시약 및 조건은 (i) NaBH4, I2, THF, 0 내지 20℃, 14시간; (ii) 30% HBr/AcOH, 20℃, 20시간; (iii) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 3.5시간; (iv) 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 90℃, 6시간이었다. 4-브로모-3-플루오로벤질 브롬화물(86)(산(84)으로부터 공지된 알콜(85)(문헌[deSolms et al., 2003]에 보고된 바와 같이, 화합물(84)의 보란 환원을 통해 수득함)을 통해 제조함)을 옥사진 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(87)을 수득하고, 이것을 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(15)을 제조하였다.
도 14에 도시된 반응식 12에서, 시약 및 조건은 (i) 화합물(44), 수성 Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(PPh3)4, 환류, 18시간; (ii) n-BuLi, THF, -95℃, 0.5분, 이어서 DMF, -90℃, 20분; (iii) NaBH4, MeOH, 0℃, 1시간; (iv) MsCl, Et3N, THF, 0℃, 1시간, 이어서 LiBr, Me2CO, 환류, 1시간; (v) 화합물(41), NaH, DMF, -78 내지 0℃, 1시간이었다. 보론산(44) 및 2-요오도-5-브로모피리미딘(88)의 스즈키 커플링에 의해 브롬화물(89)을 수득하고, 이것을 n-BuLi 및 DMF로 처리하여 알데하이드(90)를 수득하였다. 이것을, NaBH4를 사용하여 알콜(91)로 환원시키고, 이것을 MsCl 및 이어서 LiBr과 반응시켜 브롬화물(92)을 수득하였다. 화합물(92)을 알콜(41)과 커플링시켜 표 1의 화합물(16)을 제조하였다.
도 15에 도시된 반응식 13에서, 시약 및 조건은 (i) 화합물(44), 2M K2CO3, DME, N2 하의 Pd(PPh3)4, 105℃, 24시간; (ii) LiAlH4, Et2O, 20℃, 3시간; (iii) PBr3, CH2Cl2, 20℃, 2시간; (iv) 화합물(41), NaH, DMF, 20℃, 3시간이었다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(93) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)을 스즈키 커플링시켜 메틸 벤조에이트(94)를 수득하였다. 이것을, LiAlH4를 사용하여 알콜(95)로 환원시키고, PBr3으로 처리하여 브롬화물(96)을 수득하였다. 이어서, 상기 브롬화물을 알콜(41)과 커플링시켜 표 1의 화합물(17)을 제조하였다.
도 16에 도시된 반응식 14에서, 시약 및 조건은 (i) HC≡CTMS, Et3N, DMF, CuI, N2 하의 PdCl2(PPh3)2, 50℃, 18시간, 이어서 TBAF, THF, 0 내지 20℃, 2시간; (ii) 화합물 (70) 또는 (98), Et3N, DMF, CuI, N2 하의 PdCl2(PPh3)2, 20 또는 50℃, 0.5시간이었다. 브롬화물(59)(반응식 5 참조)을 에티닐TMS와 Et3N, CuI 및 PdCl2(PPh3)2의 존재 하에서 소노가시라(Sonogashira) 커플링시키고, 이어서 TBAF로 탈실릴화시켜 아세틸렌(97)을 수득하고, 이것을 유사하게 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70) 또는 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(98)과 커플링시켜 표 1의 화합물(18) 및 (25)를 각각 제조하였다.
도 17에 도시된 반응식 15에서, 시약 및 조건은 (i) 화합물(44), 디옥산, 2M K2CO3, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 1시간; (ii) DIBAL-H, 톨루엔, -78 내지 20℃, 1시간; (iii) PBr3, Et2O, 0 내지 20℃, 1시간; (iv) 화합물(41), NaH, DMF, -78 내지 0℃, 1시간이었다. 브롬화물(99)을 보론산(44)(반응식 3 참조)으로 스즈키 커플링시켜 에스테르(100)를 수득하고, 톨루엔 중에서 DIBAL-H를 사용하여 환원시켜 알콜(101)을 수득하였다. 화합물(101)을 PBr3으로 브롬화시켜 화합물(102)을 수득하고, 이것을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 표 1의 화합물(19)을 제조하였다.
도 18에 도시된 반응식 16에서, 시약 및 조건은 (i) 트리포스겐, Et3N, 0 내지 20℃, 105분; (ii) THF, 20℃, 2시간이었다. 알콜(41)을 트리포스겐으로 처리하고, 조질의 카보닐 염화물(103)을 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진(104)과 직접적으로 반응시켜 표 1의 화합물(20)을 제조하였다.
도 19에 도시된 반응식 17에서, 시약 및 조건은 (i) 화합물(56), 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 89℃, 2시간; (ii) NBS, PPh3, CH2Cl2, 20℃, 3시간; (iii) NaH, DMF, 0 내지 20℃, 2.5시간이었다. 브롬화물(105)을 보론산(56)(반응식 4 참조)과 스즈키 커플링시켜 알콜(106)을 수득하고, 이것을 NBS/PPh3으로 브롬화시켜 화합물(107)을 수득하였다. 이것을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 표 1의 화합물(22)을 제조하였다.
도 20에 도시된 반응식 18에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, -42℃, 1시간; (ii) 화합물(44), 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 0.5시간이었다. 옥사진 알콜(41) 및 3-(브로모메틸)-6-클로로피리다진(108)(문헌[Ohshita J., EP 1555259, 2005]에 보고된 바와 같이, 3-클로로-6-메틸피리다진의 자유 라디칼 브롬화를 통해 수득함)의 저온 반응에 의해 염화물(109)을 수득하고, 이것을 보론산(44)(반응식 3 참조)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(24)을 제조하였다.
도 21에 도시된 반응식 19에서, 시약 및 조건은 (i) 2M Na2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 89℃, 200분; (ii) NBS, PPh3, CH2Cl2, 20℃, 3시간; (iii) 화합물(41), NaH, DMF, 0 내지 20℃, 135분이었다. 브롬화물(110)을 보론산(34)과 스즈키 커플링시켜 알콜(111)을 수득하고, 이것을 화합물(112)로 브롬화시키고, 이어서 이것을 알콜(41)에 커플링시켜 표 1의 화합물(26)을 제조하였다.
도 22에 도시된 반응식 20에서, 시약 및 조건은 (i) 수성 NaOAc, AcOH, 100℃, 15시간; (ii) (CH3)2CH(CH2)2ONO, THF, 환류, 20시간; (iii) LiAlH4, Et2O, 환류, 2시간; (iv) PBr3, Et2O, 0℃, 2시간; (v) 화합물(41), NaH, DMF, 0℃, 2시간이었다. 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시-2-프로페노에이트(113) 및 히드라진(114)의 반응에 의해 피라졸카복실레이트(115)를 수득하고, 이것을 이소아밀 니트라이트로 탈아민화시켰다. 형성된 카복실레이트(116)를 알콜(117)로 환원시키고, 이어서 이것을 PBr3으로 브롬화시켜 화합물(118)을 수득하였다. 이것을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 표 1의 화합물(27)을 제조하였다.
도 23에 도시된 반응식 21에서, 시약 및 조건은 (i) NBS, AIBN, CCl4, 60℃, 3시간; (ii) NaH, DMF, -78 내지 0℃, 0.5시간; (iii) 화합물(44), 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 0.5시간이었다. 5-브로모-2-메틸피리미딘(119)을 브롬화시켜 화합물(120)을 수득하고, 이것을 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(121)을 수득하였다. 화합물(121)을 보론산(44)(반응식 3 참조)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(29)을 제조하였다.
도 24에 도시된 반응식 22에서, 시약 및 조건은 (i) NaH, DMF, 0℃, 1시간; (ii) 화합물(44), 2M K2CO3, 톨루엔, EtOH, N2 하의 Pd(dppf)Cl2, 환류, 0.5시간이었다. 알콜(41) 및 1-브로모-4-(3-브로모-1-프로피닐)벤젠(122)(국제 특허 공보 제9524400호에 기재된 바와 같이, 1-브로모-4-요오도벤젠 및 프로파르길 알콜로부터 두 단계로 제조됨)을 NaH-보조 커플링시켜 브롬화물(123)을 수득하고, 이것을 보론산(44)과 스즈키 커플링시켜 표 1의 화합물(30)을 제조하였다.
도 25에 도시된 반응식 23에서, 시약 및 조건은 (i) K2CO3, 18-크라운-6, THF, CH2Cl2, 환류, 18시간; (ii) LiAlH4, Et2O, 0 내지 20℃, 0.5시간; (iii) PBr3, CH2Cl2, 0 내지 20℃, 1시간; (iv) 화합물(41), NaH, DMF, -78 내지 0℃, 1시간이었다. 알데하이드(125) 및 포스포늄 염(124)의 위티그(Wittig) 반응에 의해 에스테르(126)를 수득하고, LiAlH4로 환원시켜 알콜(127)을 수득하였다. 화합물(127)을 PBr3으로 브롬화시켜 화합물(128)을 수득하고, 알콜(41)과 NaH-보조 커플링시켜 표 1의 화합물(31)을 제조하였다.
도 26에 도시된 반응식 24에서, 시약 및 조건은 (i) HC≡CTMS, Et3N, DMF, CuI, N2 하의 PdCl2(PPh3)2, 20℃, 0.5 내지 18시간, 이어서 TBAF, THF, 0 내지 20℃, 2시간; (ii) 화합물(70), Et3N, DMF, CuI, N2 하의 PdCl2(PPh3)2, 20℃, 0.5시간이었다. 요오드화물(43)(반응식 2 참조) 또는 브롬화물(52)(반응식 4 참조)을 에티닐TMS와 Et3N, CuI 및 PdCl2(PPh3)2의 존재 하에서 소노가시라 커플링시키고, 이어서 TBAF로 탈실릴화시켜 아세틸렌(129) 또는 (130)을 각각 수득하고, 이것을 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70)과 유사하게 커플링시켜 표 1의 화합물(32) 및 (33)을 제조하였다.
실시예 2: 제조 방법
A. 반응식 1의 방법에 의한 (6 S )-6-{[2'- 클로로 -4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 }-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(1)의 합성
Figure 112012016420752-pct00012
톨루엔(22 mL) 및 EtOH(11 mL) 중의 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(34)(308 mg, 2.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(191 mg, 0.261 mmol)의 교반된 혼합물을 8분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(4.4 mL, 8.8 mmol)의 수용액을 시린지(syringe)에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 8분 동안 다시 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2-클로로-1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(35)(585 mg, 1.81 mmol)을 시린지에 의해 첨가하고 형성된 혼합물을 88℃에서 60분 동안 교반시켰다. 이어서, 냉각된 혼합물을 수성 NaHCO3(100 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(5 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 50% CH2Cl2/석유 에테르로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 50% CH2Cl2/석유 에테르로 추가로 용출시켜 2'-클로로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메탄올(37)(537 mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (펜탄) 38 내지 39℃;
Figure 112012016420752-pct00013
HREIMS: C14H10ClF3O2 m/z (M+) 계산치 304.0292, 302.0321, 실측치 304.0294, 302.0317.
AcOH(5 mL, 33% 중량/중량) 중의 HBr를 빙초산(AcOH)(2.5 mL) 중의 알콜(37)(618 mg, 2.04 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반시켰다. 형성된 오렌지색 용액을 교반하면서 얼음물(50 mL)에 천천히 첨가하고, 이어서 혼합물을 펜탄(6 x 50 mL)으로 추출하였다. 추출물을 얼음물(50 mL)로 세척한 후 증발시켜 4-(브로모메틸)-2'-클로로-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐(39)(743 mg, 100%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016420752-pct00014
HREIMS: C14H9BrClF3O m/z (M+) 계산치 367.9427, 365.9457, 363.9477, 실측치 367.9428, 365.9453, 363.9485.
N2 하의 0℃에서 무수 DMF(7 mL) 중의 (6S)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(41)(미국 특허 제5,668,127호에 보고된 바와 같이, 2,4-디니트로이미다졸 및 3급-부틸디메틸실릴 (S)-글리시딜 에테르로부터 출발하여 4 단계를 통해 제조됨)(342 mg, 1.85 mmol) 및 브롬화물(39)(741 mg, 2.03 mmol)의 교반된 용액을 60% NaH(111 mg, 2.78 mmol)로 처리하고, 이어서 빠르게 탈기시키고 N2 하에 재밀봉시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 냉각(CO2/아세톤)시키고, 얼음/수성 NaHCO3(20 mL)으로 급냉시키고, 염수(80 mL)에 첨가하고, CH2Cl2(6 x 80 mL)로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 화합물(1)(694 mg, 80%)을 명황색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 80 내지 82℃;
Figure 112012016420752-pct00015
분석(C20H15ClF3N3O5) C, H, N.
B. 반응식 1의 방법에 의한 (6 S )-6-{[3'- 플루오로 -4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 }-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진( 2)의 합성
Figure 112012016420752-pct00016
실시예 2A에서와 같이 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(34) 및 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(36)을 2.5시간 동안 스즈키 커플링시킨 후, 0 내지 40% CH2Cl2/석유 에테르(전유분)로 용출시키고 이어서 40% CH2Cl2/석유 에테르로 용출시키는 실리카겔 상에서의 상기 생성물의 크로마토그래피에 의해 3'-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메탄올(38)(73%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 70 내지 71℃;
Figure 112012016420752-pct00017
HREIMS: C14H10F4O2 m/z (M+) 계산치 286.0617, 실측치 286.0616.
실시예 2A에서와 같이 알콜(38)을 6시간 동안 브롬화시켜 4-(브로모메틸)-3'-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐(40)(100%)을 크림색 고체로서 수득하여 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다;
Figure 112012016420752-pct00018
HRAPCIMS: C14H9F4O m/z [M - Br]+ 산출치 269.0584, 실측치 269.0572.
실시예 2A에서와 같이 브롬화물(40)(0.99 당량)을 알콜(41)과 반응시킨 후, 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(전유분)로 용출시키고 이어서 2% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 상기 생성물의 크로마토그래피에 의해 화합물(2)(76%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 169-171℃;
Figure 112012016420752-pct00019
C. 반응식 2의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-{[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 }-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(3)의 합성
Figure 112012016420752-pct00020
알콜(41)을 4-요오도 벤질 브롬화물(42) 및 NaH와 DMF 중에서 2시간 동안 실온에서 반응시켜 (6S)-6-[(4-요오도벤질)옥시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(43)(미국 특허 제6,087,358호에 보고된 바와 같이, 동일 절차를 통해 수득함)(97%)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp (EtOAc/석유 에테르) 210 내지 212℃;
Figure 112012016420752-pct00021
하기 실시예 2D에 기술된 바와 같이, 요오드화물(43) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)을 스즈키 커플링시켜 화합물(3)(86%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2/Cl2/헥산) 199 내지 201℃;
Figure 112012016420752-pct00022
D. 반응식 3의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2- 피라지닐 } 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(4)의 합성
Figure 112012016420752-pct00023
Et3N(4.17 mL, 29.9 mmol) 및 메실 염화물(1.57 mL, 20.3 mmol)을 0℃에서 무수 THF(20 mL) 중의 (5-클로로-2-피라지닐)메탄올(45)(문헌[Kiener et al., 1994]에 보고된 바와 같이, 5-하이드록시피라진-2-카복실산의 염소화 및 환원에 의해 수득함)(1.443 g, 9.98 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 메실레이트를 수득하였다. 메실레이트를 아세톤(40 mL)에 용해시키고, 요오드화나트륨(7.5 g, 50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 2-클로로-5-(요오도메틸)피라진(46)(1.54 g, 61%)을 수득하였으며, 이것은 이의 불안정성 때문에 즉시 사용하였다.
NaH(60% 중량/중량, 0.36 g, 9.0 mmol)를 -78℃에서 DMF(10 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(0.93 g, 5.02 mmol) 및 요오드화물(46)(1.54 g, 6.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시켰다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 5% MeOH/EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (6S)-6-[(5-클로로-2-피라지닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(47)(1.015 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 181 내지 183℃;
Figure 112012016420752-pct00024
수성 K2CO3(1 mL, 2M), EtOH(3 mL) 및 톨루엔(5 mL) 중의 염화물(47)(0.100 g, 0.32 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(0.080 g, 0.39 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼징시켰다. Pd(dppf)Cl2(5 mg, 6.25 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2하에 0.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 초기에는 EtOAc로 용출시켜 전유분을 제거하고 이어서 EtOAc:MeOH(95:5)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 화합물(4)(0.115 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 182 내지 184℃;
Figure 112012016420752-pct00025
E. 반응식 4의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({6-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3- 피리디닐 } 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(6)의 합성
Figure 112012016420752-pct00026
NaH(60% 중량/중량, 0.584 g, 14.6 mmol)를 5℃에서 무수 DMF(40 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(2.073 g, 11.2 mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(48)(2.0 g, 12.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 물(150 mL)로 급냉시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 (6S)-6-[(6-클로로-3-피리디닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(49)(3.39 g, 97%)을 명황색 고체로서 수득하였다: mp 191 내지 193℃;
Figure 112012016420752-pct00027
HRESIMS: C12H12ClN4O4 m/z [M + H]+ 계산치 313.0513, 311.0542, 실측치 313.0518, 311.0545.
염화물(49)(1.0 g, 3.22 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(0.788 g, 3.82 mmol)을 DME(50 mL)에 현탁시키고, K2CO3(2M, 10 mL) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(50 mg, 0.068 mmol)로 처리하고 85℃에서 N2 분위기 하에 1일 동안 교반시키고, MS로 모니터링하였다. 추가로 화합물(44)(0.150 g, 0.728 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 N2 분위기 하에 1일 동안 교반시켰다. 형성된 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 건조(MgSO4)된 유기 층을 실리카겔 상에 흡착시키고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 Et2O에서 연마시켜 화합물(6)(0.942 g, 67%)을 백색 분말로서 수득하였다: mp 217 내지 219℃;
Figure 112012016420752-pct00028
F. 반응식 4의 방법에 의한 (6 S )-6-{[6-(4- 플루오로페닐 )-3- 피리디닐 ] 메톡시 }-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(5)의 합성
Figure 112012016420752-pct00029
무수 CH2Cl2(100 mL) 중의 (6-브로모-3-피리디닐)메탄올(50)(2.503 g, 13.3 mmol) 및 트리페닐포스핀(4.026 g, 15.4 mmol)의 용액을 재결정화된 N-브로모석신이미드(2.732 g, 15.4 mmol)(물 배스 냉각)로 주의하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 형성된 용액을 농축시키고, 이어서 실리카겔 컬럼(석유 에테르 중의 100 g)의 상부에서 과량의 석유 에테르에 첨가하고, 최소한의 추가의 CH2Cl2로 세정하였다. 석유 에테르로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 추가로 15 내지 25% Et2O/펜탄으로 용출시켜 순수한 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(51)(Schubert et al., 1999)(3.045 g, 91%)을 최루성 백색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다;
Figure 112012016420752-pct00030
N2 하에 0℃에서 무수 DMF(46 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(2.224 g, 12.0 mmol) 및 브롬화물(51)(3.045 g, 12.1 mmol)의 용액을 60% NaH(639 mg, 16.0 mmol)로 처리하고, 빠르게 탈기시키고, N2 하에 재빌봉시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 냉각(CO2/아세톤)시키고, 얼음/수성 NaHCO3(50 mL)으로 급냉시키고, 염수(250 mL)에 첨가하고, CH2Cl2(12 x 200 mL)로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 1% MeOH/CH2Cl2의 용출로 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 1 내지 1.5% MeOH/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 (6S)-6-[(6-브로모-3-피리디닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(52)(3.739 g, 88%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (MeOΗ/CH2Cl2/헥산) 200 내지 203℃;
Figure 112012016420752-pct00031
브롬화물(52)(0.100 g, 0.28 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산(57)(69 mg, 0.49 mmol)을 톨루엔/EtOH(5 mL/2 mL)에 현탁시키고, K2CO3(2M, 1 mL) 수용액을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 N2로 퍼징시키고, Pd(dppf)Cl2(5 mg, 6.83 μmol)로 처리하고, N2 분위기에서 20분 동안 환류 하에 가열시켰다. 형성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 건조(MgSO4)된 유기 층을 실리카겔 상에 흡착시키고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 Et2O에서 연마시켜 화합물(5)(90 mg, 86%)을 수득하였다: mp 194 내지 196℃;
Figure 112012016420752-pct00032
G. 반응식 4의 방법에 의한 (6 S )-6-({6-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-3- 피리디닐 } 메톡시 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(21)의 합성
Figure 112012016420752-pct00033
톨루엔(20 mL) 및 EtOH(10 mL) 중의 브롬화물(52)(실시예 2F 참조)(502 mg, 1.41 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(56)(450 mg, 2.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0.178 mmol)의 교반된 혼합물을 12분 동안 탈기(진공펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.8 mL, 7.6 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 15분 동안 다시 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3(100 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(6 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 먼저 용출시켜 전유분을 수득하고, 이어서 0.5% MeOH/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(21)(573 mg, 89%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 187 내지 189℃;
Figure 112012016420752-pct00034
H. 반응식 4의 방법에 의한 (6 S )-6-({6-[3- 클로로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-3- 피리디닐 } 메톡시 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진( 28)의 합성
Figure 112012016420752-pct00035
98% H2SO4(0.75 mL) 및 물(2.25 mL)의 얼음-냉각된 혼합물을 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(53)(1.00 g, 4.73 mmol)에 첨가하고, 형성된 염을 분쇄(유리 막대 사용)시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 냉수(0.75 mL, 이어서 0.25 mL) 중의 NaNO2(359 mg, 5.20 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 12분 동안 교반시켰다. 냉수(0.25 mL) 중의 우레아(42.6 mg, 0.709 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반시켰다. 최종적으로, 냉수(1.6 mL, 이어서 0.2 mL) 중의 KI(1.65 g, 9.94 mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안, 이어서 52℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 냉각 혼합물을 얼음물(45 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(4 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO3(30 mL, 0.5%) 수용액으로, 이어서 물(40 mL)로 순차적으로 세척하고, 최종적으로 17℃에서 감압 하에 주의하여 농축시켰다. 형성된 오일을 펜탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 2-클로로-4-요오도-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(54)(1.24 g, 81%)을 무색 오일(빙결 시에는 백색 고체)로서 수득하였다;
Figure 112012016420752-pct00036
HRAPCIMS: C7H3ClF3IO m/z (M+) 계산치 323.8834, 321.8864, 실측치 323.8834, 321.8861.
트리이소프로필보레이트(0.76 mL, 3.29 mmol) 및 요오드화물(54)(815 mg, 2.53 mmol)을 N2 하에 무수 톨루엔(4 mL) 및 무수 증류된 THF(1 mL)의 혼합물에 시린저를 통해 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.08 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액, 2.70 mmol)을 75분에 걸쳐 교반된 용액(-78℃에서)에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 부가적으로 3시간 동안 교반시킨 후, -20℃(1.5시간에 걸쳐)로 천천히 가온시켰다. 2N HCl(2.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 물(40 mL)로 희석시키고, EtOAc(5 x 50 mL)로 추출시켰다. 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 이어서 건조 시까지 증발시켰다. 잔류물을 펜탄(약 3 내지 4 mL)으로 연마시키고, -78℃로 냉각시키고, 냉각물(-78℃로 냉각된 펜탄으로 세척)을 빠르게 여과시켜 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(55)(459 mg, 76%)을 백색 고체(NMR에 의해 삼량체성 보록신 및 보론산의 1:1 혼합물)로서 수득하였다: mp 202 내지 204℃;
Figure 112012016420752-pct00037
실시예 2G에서와 같이 브롬화물(52) 및 보론산(55)을 스즈키 커플링시킨 후, 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2(전유분) 및 이어서 0.5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 생성물의 크로마토그래피에 의해 화합물(28)(90%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 169 내지 171℃;
Figure 112012016420752-pct00038
I. 반응식 5의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({5-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐]-2- 피리디닐 } 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(7)의 합성
Figure 112012016420752-pct00039
NaH(0.525 g, 13.1 mmol, 광유 중의 60%)를 5℃에서 무수 DMF(40 mL) 중의 알콜(41)(1.872, 10.1 mmol) 및 5-브로모-2-(클로로메틸)피리딘(58)(문헌[van den Heuvel et al., 2004]에 보고된 바와 같이, (5-브로모-2-피리디닐)메탄올의 염소화에 의해 제조됨)(2.5 g, 12.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 물(300 mL)로 급냉시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 (6S)-6-[(5-브로모-2-피리디닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(59)(3.087 g, 86%)을 명갈색 고체로서 수득하였다: mp 171 내지 173℃;
Figure 112012016420752-pct00040
브롬화물(59)(0.100 g, 0.28 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(0.075 g, 0.366 mmol)을 톨루엔/EtOH(5 mL/2 mL)에 현탁시키고, K2CO3(1 mL; 2M) 수용액을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 N2로 퍼징시키고, 이어서 Pd(dppf)Cl2(5 mg, 6.83 μmol)로 처리하고, N2 분위기 하에 30분 동안 환류 하에 가열시켰다. 형성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 건조(MgSO4)된 유기 층을 실리카겔 상에서 흡착시키고, 5% MeOH/EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물을 Et2O에서 연마시켜 화합물(7)(97 mg, 79%)을 수득하였다: mp 157 내지 159℃;
Figure 112012016420752-pct00041
J. 반응식 6의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({4-[5-( 트리플루오로메틸 )-2-피리디닐]벤질} 옥시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(8)의 합성
Figure 112012016420752-pct00042
옥사진 알콜(41)(5.00 g, 27.0 mmol)을 4-브로모벤질 브롬화물(60)(7.62 g, 30.5 mmol) 및 NaH(60% 중량/중량, 1.40 g, 35.0 mmol)와 DMF(100 mL) 중에서 2시간 동안 실온에서 반응시켜 (6S)-6-[(4-브로모벤질)옥시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(61)(8.368 g, 88%)을 명황색 고체로서 수득하였다: mp(Et2O) 188 내지 190℃;
Figure 112012016420752-pct00043
DMSO(40 mL) 중의 브롬화물(61)(2.00 g, 5.65 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.59 g, 6.29 mmol) 및 KOAc(3.40 g, 34.7 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시켰다. Pd(dppf)Cl2(0.14 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열시키면서 용액을 통해 N2로 퍼징시켰다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 Et2O에서 연마시켜 (6S)-2-니트로-6-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]옥시}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(62)(1.158 g, 51%)을 수득하였다:
mp 150 내지 153℃;
Figure 112012016420752-pct00044
톨루엔(5 mL), EtOH(3 mL) 및 수성 K2CO3(2M, 1 mL, 2 mmol) 중의 보로네이트 에스테르(62)(0.094 g, 0.23 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(53 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시켰다. Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 0.5시간 동안 환류시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시킨 후, 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc, 이어서 EtOAc)을 사용하는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물(8)(60 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (Et2O 연마) 252 내지 254℃;
Figure 112012016420752-pct00045
K. 반응식 6의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({4-[6-( 트리플루오로메틸 )-3-피리디닐]벤질} 옥시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(9)의 합성
Figure 112012016420752-pct00046
실시예 2J에서와 같이 보로네이트 에스테르(62)(실시예 2J 참조)(0.157 g, 0.391 mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(0.110 g, 0.487 mmol)을 반응시켜 화합물(9)(0.105 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (Et2O 연마) 221 내지 222℃;
Figure 112012016420752-pct00047
L. 반응식 7의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({1-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1 H - 피라졸 -3-일} 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(10)의 합성
Figure 112012016420752-pct00048
4-트리플루오로메톡시벤젠디아조늄 테트라플루오로보레이트(63)(4.33 g, 15.7 mmol)를 -5℃에서 피리딘(6 mL) 및 물(6 mL) 중의 에틸 2-클로로아세토아세테이트(64)(2.35 g, 14.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 침전물을 여과시키고, 차가운 얼음 물로 세척하였다. EtOH/물로 재결정시켜 에틸 2-클로로{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]히드라조노}에타노에이트(65)(3.977 g, 82%)를 옅은 오렌지색 침상으로서 수득하였다: mp 128 내지 130℃;
Figure 112012016420752-pct00049
톨루엔(10 mL) 중의 히드라조노일 염화물(65)(1.55 g, 4.99 mmol), 비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(1.25 mL, 24.6 mmol) 및 Et3N(2.0 mL, 14.3 mmol)의 교반된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 톨루엔(10 mL)으로 세척하고, 유기 분획을 합하고 증발시켰다. 잔류물을 크실렌(30 mL)에서 2시간 동안 환류시켰다. 헥산으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 먼저 크실렌을 수득하고, 이어서 CH2Cl2로 추가로 용출시켜 에틸 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-카복실레이트(66)(1.176 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다: mp 76 내지 78℃;
LiAlH4(0.137 g, 3.61 mmol)를 0℃에서 Et2O(20 mL) 중의 에스테르(66)(1.081 g, 3.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반된 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시켰다. 혼합물을 Et2O(100 mL) 및 포화 수성 주석산칼륨나트륨(100 mL)으로 희석시키고, 이어서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 건조시키고, CH2Cl2:EtOAc(95:5)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 {1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일}메탄올(67)(0.888 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 53 내지 54℃;
Figure 112012016420752-pct00051
PBr3(0.312 mL, 3.32 mmol)을 0℃에서 에테르(15 mL) 중의 알콜(67)(0.858 g, 3.32 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시키고, CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 3-(브로모메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸(68)(0.952 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 71 내지 73℃;
Figure 112012016420752-pct00052
NaH(60% 중량/중량, 160 mg, 4.00 mmol)를 0℃에서 DMF(50 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(0.473 g, 2.55 mmol) 및 브롬화물(68)(0.913 g, 2.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 이어서 1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물(10)(0.844 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 103 내지 105℃;
Figure 112012016420752-pct00053
M. 반응식 8의 방법에 의한 (6 S )-6-({1- 메틸 -3-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1 H - 피라졸 -5-일} 메톡시 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(11)의 합성
Figure 112012016420752-pct00054
THF(15 mL) 중의 2-(2-프로피닐옥시)테트라하이드로-2H-피란(69)(0.758 g, 5.41 mmol), CuI(17 mg, 0.09 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(0.158 g, 0.023 mmol)의 용액을 N2로 퍼징시켰다. THF(10 mL) 중의 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70)(1.30 g, 4.51 mmol)을 첨가한 후, 물(25 mL) 중의 메틸히드라진 설페이트(1.95 g, 13.5 mmol) 및 NaHCO3(2.27 g, 27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 플러시시키고, 이어서 1기압의 일산화탄소 하에 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 형성된 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하고, CH2Cl2 분획을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 1-메틸-5-[(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸(71)(1.034 g, 64%)을 갈색 고체로서 수득하였다: mp 40 내지 42℃;
Figure 112012016420752-pct00055
HCl(4M, 10 mL) 및 THF(10 mL) 중의 THP 에테르(71)(0.968 g, 2.72 mmol)의 교반된 용액을 16시간 동안 80℃로 가열시켰다. 상기 THF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 재결정(iPr2O)시켜 {1-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-일}메탄올(72)(0.278 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 91 내지 93℃;
Figure 112012016420752-pct00056
PBr3(0.15 mL, 1.60 mmol)을 0℃에서 Et2O(10 mL) 중의 알콜(72)(0.205 g, 0.75 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시키고, Et2O(100 mL)로 희석시켰다. 유기 분액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 5-(브로모메틸)-1-메틸-3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸(73)(0.212 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 70 내지 71℃;
Figure 112012016420752-pct00057
NaH(95% 중량/중량, 25 mg, 0.99 mmol)를 0℃에서 DMF(6 mL) 중의 알콜(41)(0.113 g, 0.61 mmol) 및 브롬화물(73)(0.207 g, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카겔 상에서의 잔류물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물(11)(0.130 g, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 178 내지 179℃;
Figure 112012016420752-pct00058
N. 반응식 9의 방법에 의한 (6 S )-6-{[3- 플루오로 -4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 }-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]옥 사진(12)의 합성
Figure 112012016420752-pct00059
N2 하에 0℃에서 무수 DMF(30 mL) 중의 알콜(41)(1.403 g, 7.58 mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(74)(2.66 g, 9.93 mmol)의 용액을 60% NaH(427 mg, 10.7 mmol)로 처리하고, 이어서 빠르게 탈기시키고, N2 하에 재밀봉시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응액을 냉각(CO2/아세톤)시키고, 얼음/수성 NaHCO3(20 mL)으로 급냉시키고, 염수(150 mL)에 첨가하고, CH2Cl2(4 x 80 mL)로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 3 내지 5% EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 (6S)-6-[(4-브로모-2-플루오로벤질)옥시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(75)(2.633 g, 93%)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp (MeOH/CH2Cl2/헥산) 171 내지 173℃;
Figure 112012016420752-pct00060
톨루엔(18 mL) 및 EtOH(7 mL) 중의 브롬화물(75)(475 mg, 1.28 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(395 mg, 1.92 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(143 mg, 0.195 mmol)의 교반된 혼합물을 8분 동안 탈기(진공펌프)시키고, N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.5 mL, 7.0 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 다시 8분 동안 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 85℃에서 70분 동안 교반시키고, 이어서 냉각시키고 수성 NaHCO3(50 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(6 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 먼저 용출시켜 전유분을 수득하고, 이어서 1 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(12)(539 mg, 93%)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 160 내지 162℃;
Figure 112012016420752-pct00061
O. 반응식 9의 방법에 의한 (6 S )-6-({2- 플루오로 -4-[6-( 트리플루오로메틸 )-3-피 리디 닐]벤질} 옥시 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(23)의 합성
Figure 112012016420752-pct00062
톨루엔(20 mL) 및 EtOH(10 mL) 중의 브롬화물(75)(실시예 2N 참조)(503 mg, 1.35 mmol), 6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐보론산(386 mg, 2.02 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(148 mg, 0.202 mmol)의 교반된 혼합물을 12분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.5 mL, 7.0 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 다시 12분 동안 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시키고, 수성 NaHCO3(100 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(6 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 3% EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 3 내지 4% EtOAc/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(23)(530 mg, 90%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (MeOH/CH2Cl2/펜탄) 195 내지 198℃;
Figure 112012016420752-pct00063
P. 반응식 9의 방법에 의한 (6 S )-6-({2- 플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )-2-피 리디 닐]벤질} 옥시 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]옥 사진(14)의 합성
Figure 112012016420752-pct00064
무수 DMSO(24 mL) 중의 브롬화물(75)(실시예 2N 참조)(1.601 g, 4.30 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.179 g, 4.64 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.473 g, 0.646 mmol) 및 KOAc(1.497 g, 15.3 mmol)의 교반된 혼합물을 35분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 혼합물을 89℃에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시키고 얼음물(150 mL)에 첨가하고, EtOAc(5 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 50% EtOAc/석유 에테르로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 50 내지 67% EtOAc/석유 에테르로 추가로 용출시켜 (6S)-6-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질]옥시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(76)(1.186 g, 66%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/Et20/펜탄) 147 내지 149℃;
Figure 112012016420752-pct00065
HRFABMS: C19H23BFN3O6 m/z [M + H]+ 계산치 420.1742, 419.1779, 실측치 420.1733, 419.1763.
톨루엔(18 mL) 및 EtOH(9 mL) 중의 보로네이트 에스테르(76)(602 mg, 1.43 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(1.08 g, 5.96 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.232 g, 0.317 mmol)의 교반된 혼합물을 12분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.8 mL, 7.6 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 다시 12분 동안 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 90℃에서 120시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시키고 수성 NaHCO3(100 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(6 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 2 내지 6% EtOAc/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(14)(523 mg, 83%)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/헥산) 233 내지 235℃;
Figure 112012016420752-pct00066
Q. 반응식 10의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-{[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 옥시 }-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(13)의 합성
Figure 112012016420752-pct00067
(S)-글리시돌(77)(20 g, 0.27 mol), 벤질 알콜(27.9 mL, 0.27 mol) 및 CsF(0.82 g, 5.40 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 교반하면서 가열시켰다. 비처리된 벤질 알콜을 고 진공 라인에 부착된 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 생성물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 증발시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 석유 에테르로 용출시켜 전분획(fore fraction)을 수득하고, 이어서 EtOAc/석유 에테르(3:7)로 추가로 용출시켜 (2S)-3-(벤질옥시)-1,2-프로판디올(78)(9.52 g, 19%)을 점성질 오일로서 수득하였다:
Figure 112012016420752-pct00068
클로로(트리이소프로필)실란(12.2 mL, 0.057 mol)을 20℃에서 DMF(150 mL) 중의 디올(78)(9.52 g, 0.052 mol) 및 이미다졸(5.33 g, 0.078 mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. 대부분의 DMF를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 물 및 이어서 염수로 잘 세척하고, 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 석유 에테르로 용출시켜 전분획을 수득하고, EtOAc/석유 에테르(1:19)로 추가로 용출시켜 (2R)-1-(벤질옥시)-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]-2-프로판올(79)(13.80 g, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112012016420752-pct00069
1,1'-디이소프로필 아조디카복실레이트(7.70 mL, 0.039 mol)를 5℃에서 무수 벤젠(25 mL) 중의 알콜(79)(12.40 g, 0.037 mol), 4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-올(문헌[Edsall et al., 2003]에 보고된 바와 같이, 4-브로모페놀 및 보론산(44)의 스즈키 커플링을 통해 수득함)(8.29 g, 0.033 mol) 및 트리페닐포스핀(10.26 g, 0.039 mol)의 용액에 적가하고, 용액을 20℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성물을 감압 하에서의 농축에 의해 실리카 상에 직접적으로 흡착시키고, EtOAc/석유 에테르(1:19)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 4-[((1S)-2-(벤질옥시)-1-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}에틸)옥시]-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐(80)(14.30 g, 69%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112012016420752-pct00070
1:1 EtOAc/EtOH(250 mL) 중의 벤질 에테르(80)(10.79 g, 0.019 mol) 및 5% Pd-C(500 mg)의 혼합물을 60 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 (2S)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]-1-프로판올(81)을 점성질 오일로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에서 사용할 수 있도록 충분히 순수하였다. 요오드(6.03 g, 0.024 mol)을 벤젠(100 mL) 중의 조질의 알콜(81), 트리페닐포스핀(6.23 g, 0.024 mol) 및 이미다졸(2.49 g, 0.036 mol)의 강하게 교반된 용액에 20℃에서 분획식으로 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. EtOAc로 희석시킨 후, 혼합물을 물, 2N Na2SO3 및 다시 물로 세척하였다. 추출물을 증발시키고, EtOAc/석유 에테르(1:19)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 4-[((1R)-2-요오도-1-{[(트리이소프로필실릴)옥시]메틸}에틸)옥시]-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐(82)(9.08 g, 전체 81%)을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016420752-pct00071
DMF(30 mL) 중의 2-브로모-4(5)-니트로이미다졸(0.73 g, 3.82 mmol), 요오드화물(82)(2.50 g, 4.20 mmol) 및 K2CO3(0.63 g, 4.58 mmol)의 혼합물을 87℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 형성된 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 추출물을 염수로 잘 세척하였다. 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 EtOAc/석유 에테르(1:9)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 2-브로모-4-니트로-1-{(2S)-2-{[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]프로필}-1H-이미다졸(83)(1.05 g, 42%)을 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016420752-pct00072
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(3.18 mL, THF 중의 1M 용액, 3.18 mmol)를 20℃에서 THF(40 mL) 중의 실릴 에테르(83)(1.05 g, 1.59 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. EtOAc로 희석시킨 후, 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 이어서 물로 세척하고, 이어서 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. EtOAc/석유 에테르(1:1)로 용출시켜 전분획을 수득하고, 이어서 EtOAc로 추가로 용출시켜 탈보호된 알콜을 수득하였다. 상기 물질을 즉시 DMF(20 mL)에 용해시키고, 용액을 5℃로 냉각시키고, NaH(0.19 g, 광유 중의 60% 분산, 4.77 mmol)로 처리하였다. 냉각 배스를 제거하고, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. EtOAc/석유 에테르(1:1)로 용출시켜 전분획을 수득하고, EtOAc/석유 에테르(2:1)로 추가로 용출시켜 화합물(13)(175 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 210℃;
Figure 112012016420752-pct00073
R. 반응식 11의 방법에 의한 (6 S )-6-{[2- 플루오로 -4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일] 메톡시 }-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조 [2,1- b ][1,3]옥사진( 15)의 합성
Figure 112012016420752-pct00074
N2 하에서 무수 THF(10 mL, 이어서 4 x 3 mL로 세정) 중의 4-브로모-3-플루오로벤조산(84)(1.61 g, 7.35 mmol)의 현탁액을 N2 하에서 무수 THF(15 mL) 중의 소디움 보로하이드라이드(400 mg, 10.6 mmol)의 현탁액에 적가(40분에 걸쳐)하고, 이어서 혼합물을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 무수 THF(10 mL, 이어서 2 x 3 mL) 중의 요오드(1.008 g, 3.97 mmol) 용액을 교반된 용액에 적가(35분에 걸쳐)하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 물(20 mL), 10% HCl(3.4 mL) 및 물(20 mL)로 연속적으로 처리하고, CH2Cl2(4 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 50% CH2Cl2/석유 에테르로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올(85)(1.096 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/석유 에테르) 39 내지 40℃;
Figure 112012016420752-pct00075
HREIMS: C7H6BrFO m/z (M+) 계산치 205.9567, 203.9586, 실측치 205.9566, 203.9580.
실시예 2A에서와 같이 알콜(85)을 20시간 동안 브롬화시켜 1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(86)(100%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (펜탄) 39 내지 41℃;
Figure 112012016420752-pct00076
HREIMS: C7H5Br2F m/z (M+) 계산치 269.8701, 267.8722, 265.8742, 실측치 269.8692, 267.8713, 265.8726.
실시예 2N에서와 같이 브롬화물(86)(1.29 당량)을 옥사진 알콜(41)과 반응시킨 후, 0 내지 2% EtOAc/CH2Cl2(전유분)로 용출시키고 이어서 2 내지 4% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 생성물의 크로마토그래피에 의해 (6S)-6-[(4-브로모-3-플루오로벤질)옥시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(87)(89%)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp (MeOH/CH2Cl2/헥산) 181 내지 183℃;
Figure 112012016420752-pct00077
톨루엔(16 mL) 및 EtOH(8 mL) 중의 브롬화물(87)(503 mg, 1.35 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(500 mg, 2.43 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(304 mg, 0.415 mmol)의 교반된 혼합물을 12분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(3.6 mL, 7.2 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 다시 12분 동안 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시키고 수성 NaHCO3(100 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(6 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 1% EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 2% EtOAc/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(15)(478 mg, 78%)을 담황색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 181 내지 183℃;
Figure 112012016420752-pct00078
S. 반응식 12의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({2-[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-5- 피리미디닐 } 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(16)의 합성
Figure 112012016420752-pct00079
톨루엔(120 mL) 및 물(15 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘(88)(1.50 g, 5.27 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(1.185 g, 5.75 mmol) 및 Na2CO3(1.11 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시켰다. Pd(PPh3)4(60 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 17.5시간 동안 환류시키고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산/CH2Cl2로 용출)시켜 5-브로모-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘(89)(1.264 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 107 내지 108℃;
Figure 112012016420752-pct00080
n-BuLi(2.5 M, 1.88 mL, 4.7 mmol)를 -95℃에서 THF(40 mL) 중의 브롬화물(89)(1.252 g, 3.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 30초 동안 교반시키고, 이어서 DMF(5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 -90℃에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 형성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 이어서 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(1:7 EtOAc/헥산으로 용출)시켜 2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-피리미딘카브알데하이드(90)(0.778 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다: mp 114 내지 115℃;
Figure 112012016420752-pct00081
NaBH4(0.22 g, 5.82 mmol)를 0℃에서 MeOH(100 mL) 중의 알데하이드(90)(0.776 g, 2.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 염수로 급냉시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산으로 용출)시켜 {2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5-피리미디닐}메탄올(91)(0.657 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 84 내지 85℃;
Figure 112012016420752-pct00082
메실 염화물(0.55 mL, 7.0 mmol)을 0℃에서 THF(40 mL) 중의 알콜(91)(0.951 g, 3.52 mmol) 및 Et3N(1.5 mL, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 아세톤(100 mL)에 용해시켰다. LiBr(6.10 g, 70.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 1시간 동안 환류시키고, 이어서 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 5-(브로모메틸)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리미딘(92)(1.097 g, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 80 내지 81℃;
Figure 112012016420752-pct00083
NaH(60% 중량/중량, 0.125 g, 3.1 mmol)를 -78℃에서 DMF(30 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(0.375 g, 2.03 mmol) 및 브롬화물(92)(0.709 g, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 가온시키고, 물로 급냉시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(19:1 EtOAc/MeOH로 용출)시켜 화합물(16)(0.512 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 227 내지 230℃(MeOH);
Figure 112012016420752-pct00084
T. 반응식 13의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 )벤질]벤질} 옥시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(17)의 합성
Figure 112012016420752-pct00085
DME(3 mL) 및 2M 수성 K2CO3(1 mL) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(93)(0.23 mL, 1.0 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(0.24 g, 1.1 mmol)의 용액을 탈기시키고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(58 mg, 50 μmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 N2 하에 24시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc(250 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(9:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 메틸 4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤조에이트(94)(215 mg, 68%)를 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112012016420752-pct00086
HREIMS: C16H13F3O3 m/z (M+) 계산치 310.0817, 실측치 310.0815.
LiAlH4(55 mg, 1.45 mmol)를 에테르(5 mL) 중의 에스테르(94)(203 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 {4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]페닐}메탄올(95)(185 mg, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (EtOAc/헥산) 60 내지 61℃;
Figure 112012016420752-pct00087
HREIMS: C15H13F3O2 m/z (M+) 계산치 282.0868, 실측치 282.0866.
CH2Cl2(4 mL) 중의 알콜(95)(0.18 g, 0.64 mmol)의 용액을 PBr3(115 μL, 1.2 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하고, 합해진 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc(9:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 1-(브로모메틸)-4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤젠(96)(0.14 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp (EtOAc/헥산) 33 내지 35℃;
Figure 112012016420752-pct00088
HREIMS: C15H12 79BrF3O m/z (M+) 계산치 344.0024, 실측치 344.0033; C15H12 81BrF3O m/z (M+) 계산치 346.0003, 실측치 346.0011.
DMF(2 mL) 중의 브롬화물(96)(0.12 g, 0.35 mmol) 및 알콜(41)(54 mg, 0.29 mmol)의 용액을 NaH(오일 중의 60%, 17 mg, 0.43 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 재추출하고, 합해진 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 3% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 화합물(17)(95 mg, 73%)을 명황색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/Me0H) 132 내지 133℃;
Figure 112012016420752-pct00089
U. 반응식 14의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-[(5-{[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐] 에티닐 }-2- 피리디닐 ) 메톡시 ]-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진( 18)의 합성
Figure 112012016420752-pct00090
DMF(4 mL) 및 Et3N(4 mL) 중의 브롬화물(59)(실시예 2I 참조)(0.310 g, 0.873 mmol), PdCl2(PPh3)2(33 mg, 0.047 mmol) 및 요오드화구리(18 mg, 0.095 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시켰다. 에티닐트리메틸실란(0.61 mL, 4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 밀봉관에서 교반시키고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 잔류물을 THF(20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 TBAF(THF 중의 1M, 1.8 mL)로 처리하고, 이어서 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 구배 용출(0 내지 5% MeOH:EtOAc)을 사용하여 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 (6S)-6-[(5-에티닐-2-피리디닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(97)(0.178 g, 68%)을 황갈색 고체로서 수득하였다: mp 135 내지 136℃;
Figure 112012016420752-pct00091
DMF(2 mL) 및 Et3N(2 mL) 중의 알킨(97)(0.075 g, 0.25 mmol), 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70)(0.088 g, 0.30 mmol) 및 요오드화구리(5 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시켰다. PdCl2(PPh3)2(9 mg, 0.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 구배 용출(0 내지 5% MeOH:EtOAc)을 사용하여 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 화합물(18)(0.084 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 207 내지 208℃;
Figure 112012016420752-pct00092
V. 반응식 14의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-[(5-{[6-( 트리플루오로메틸 )-3-피 리디 닐] 에티닐 }-2- 피리디닐 ) 메톡시 ]-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조 [2,1- b ][1,3]옥사진( 25)의 합성
Figure 112012016420752-pct00093
실시예 2U에서와 같이, 알킨(97)(실시예 2U 참조)(0.075 g, 0.25 mmol) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(98)(0.068 g, 0.30 mmol)을 50℃에서 0.5시간 동안 소노가시라 커플링시켜 화합물(25)(0.086 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 226 내지 227℃;
Figure 112012016420752-pct00094
W. 반응식 15의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({(2 E )-3-[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일]-2- 프로페닐 } 옥시 )-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조 [2,1- b ][1,3]옥사진(19)의 합성
Figure 112012016420752-pct00095
디옥산(40 mL) 및 수성 K2CO3(2M, 10 mL, 20 mmol) 중의 메틸 (E)-3-(4-브로모페닐)-2-프로페노에이트(99)(0.500 g, 2.07 mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)(0.612 g, 2.97 mmol)의 용액을 N2로 퍼징시켰다. Pd(dppf)Cl2(0.050 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 N2 하에 환류시켰다. 디옥산을 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 분획을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 구배 용출(헥산 내지 CH2Cl2)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 메틸 (2E)-3-[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-프로페노에이트(100)(0.567 g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다: mp 98 내지 100℃;
Figure 112012016420752-pct00096
DIBAL-H(톨루엔 중의 20% 중량/중량, 2 mL, 2.39 mmol)를 -78℃에서 톨루엔(12 mL) 중의 에스테르(100)(0.396 g, 1.23 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 이어서 빙냉 NH4Cl 용액(50 mL)에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 구배 용출(CH2Cl2 내지 95:5 CH2Cl2:Et0Ac)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 (2E)-3-[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-프로펜-1-올(101)(0.195 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 121 내지 123℃;
Figure 112012016420752-pct00097
PBr3(26 μL, 0.28 mmol)을 0℃에서 Et2O(10 mL) 중의 알콜(101)(0.159 g, 0.540 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시키고, Et2O로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 이어서 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 4-[(1E)-3-브로모-1-프로페닐]-4'-(트리플루오로메톡시)-1,1'-비페닐(102)(0.123 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 121 내지 123℃;
Figure 112012016420752-pct00098
NaH(60% 중량/중량, 0.016 g, 0.40 mmol)을 -78℃에서 DMF(6 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(0.050 g, 0.27 mmol) 및 브롬화물(102)(0.100 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 이어서 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 화합물(19)(0.079 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 220 내지 221℃;
Figure 112012016420752-pct00099
X. 반응식 16의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H - 이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진 -6-일 4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1- 피페라진카복실레이 트( 20)의 합성
Figure 112012016420752-pct00100
트리포스겐(0.80 g, 2.70 mmol)을 무수 THF(30 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(1.00 g, 5.40 mmol) 및 Et3N(1.12 mL, 8.10 mmol)의 얼음 배스 냉각된 현탁액에 교반하면서 분획식으로 첨가하였다. 15분 후, 얼음 배스를 제거하고, 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반시켜 조질의 카보닐 염화물(103)의 용액을 수득하였다. 이어서, THF(10 mL) 중의 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진(104)(1.40 g, 5.67 mmol) 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 추출물을 증발시켜 오일성 고체를 수득하고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. EtOAc/석유 에테르(1:1)로 용출시켜 전유분을 수득하고, EtOAc로 추가로 용출시켜 화합물(20)(1.53 g, 62%)을 황색 분말로서 수득한 후 에테르로 연마했다: mp 166 내지 168℃;
Figure 112012016420752-pct00101
Y. 반응식 17의 방법에 의한 (6 S )-6-({5-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 ]-2- 피리디닐 } 메톡시 )-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(22)의 합성
Figure 112012016420752-pct00102
톨루엔(40 mL) 및 EtOH(20 mL) 중의 (5-브로모-2-피리디닐)메탄올(105)(753 mg, 4.00 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(56)(실시예 2G 참조)(1.165 g, 5.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(366 mg, 0.50 mmol)의 교반된 혼합물을 15분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(10 mL, 20.0 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 89℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시키고 수성 NaHCO3(120 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(6 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 50 내지 75% CH2Cl2/석유 에테르로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 75% CH2Cl2/석유 에테르 및 0 내지 0.5% MeOH/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 {5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}메탄올(106)(687 mg, 60%)을 명황색-갈색 고체로서 수득하였다: mp 51 내지 53℃;
Figure 112012016420752-pct00103
HRESIMS: C13H10F4NO2 m/z [M + H]+ 계산치 288.0642, 실측치 288.0641.
무수 CH2Cl2(30 mL) 중의 알콜(106)(678 mg, 2.36 mmol) 및 트리페닐포스핀(746 mg, 2.84 mmol)의 용액을 재결정된 N-브로모석신이미드(507 mg, 2.85 mmol)(물 배스 냉각)로 주의하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 형성된 용액을 농축시키고, 이어서 실리카겔 컬럼(석유 에테르 중의 25 g)의 상부에서 과량의 석유 에테르에 첨가하고, 최소한의 추가의 CH2Cl2로 세정하였다. 석유 에테르로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 10 내지 20% Et2O/펜탄으로 추가로 용출시켜 2-(브로모메틸)-5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘(107)(616 mg, 75%)을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다;
Figure 112012016420752-pct00104
HRESIMS: C13H9BrF4NO m/z [M + H]+의 계산치 351.9778, 349.9798, 실측치 351.9778, 349.9798.
0℃에서 N2 하에 무수 DMF(6.5 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(311 mg, 1.68 mmol) 및 브롬화물(107)(614 mg, 1.75 mmol)의 용액을 60% NaH(88.5 mg, 2.21 mmol)로 처리하고, 이어서 빠르게 탈기시키고, N2 하에 재밀봉시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 냉각(CO2/아세톤)시키고, 얼음/수성 NaHCO3(20 mL)으로 급냉시키고, 염수(40 mL)에 첨가하고, CH2Cl2(8 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 0.75% MeOH/CH2Cl2로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 0.75 내지 1.5% MeOH/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(22)(676 mg, 89%)을 명황색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 182 내지 184℃;
Figure 112012016420752-pct00105
Z. 반응식 18의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({6-[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-3- 피리다지닐 } 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(24)의 합성
Figure 112012016420752-pct00106
NaH(60% 중량/중량, 0.304 g, 7.60 mmol)를 0℃에서 DMF(20 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(0.893 g, 4.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 형성된 용액을 42℃에서 냉각시키고, DMF(5 mL) 중의 3-(브로모메틸)-6-클로로피리다진(108)(유럽 특허 제1555259호에 보고된 바와 같이, 3-클로로-6-메틸피리다진의 자유 라디칼 브롬화를 통해 수득함)(1.053 g, 5.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -42℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시켰다. EtOAc(200 mL)를 첨가하고 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 초기에 헥산/EtOAc(1:1)로 용출시켜 비반응된 3-(브로모메틸)-6-클로로피리다진을 제거하고, 이어서 EtOAc로 용출시켜 (6S)-6-[(6-클로로-3-피리다지닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(109)(0.843 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 180 내지 184℃;
Figure 112012016420752-pct00107
실시예 2D에서와 같이, 염화물(109) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)을 스즈키 커플링시켜 화합물(24)(66%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 194℃(분해);
Figure 112012016420752-pct00108
AA . 반응식 19의 방법에 의한 (6 S )-6-{[4-(5- 플루오로 -2- 피리디닐 )벤질] 옥 시}-2-니트로-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(26)의 합성
Figure 112012016420752-pct00109
톨루엔(36 mL) 및 EtOH(18 mL) 중의 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(34)(501 mg, 3.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(338 mg, 0.462 mmol)의 교반된 혼합물을 15분 동안 탈기(진공 펌프)시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2M Na2CO3(9 mL, 18 mmol) 수용액을 시린지에 의해 첨가하고, 교반된 혼합물을 다시 15분 동안 탈기시키고, 이어서 N2를 첨가하였다. 2-브로모-5-플루오로피리딘(110)(1.44 g, 8.18 mmol)을 시린지에 의해 첨가하고, 형성된 혼합물을 89℃에서 200분 동안 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 수성 NaHCO3(100 mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(5 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 시까지 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. CH2Cl2 및 0 내지 25% Et2O/석유 에테르로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 33 내지 50% Et2O/석유 에테르로 추가로 용출시켜 [4-(5-플루오로-2-피리디닐)페닐]메탄올(111)(307 mg, 46%)을 크림색 고체로서 수득하였다(이어서, 펜탄을 연마함): mp 100 내지 101℃;
Figure 112012016420752-pct00110
HRESIMS: C12H11FNO m/z [M + H]+ 계산치 204.0819, 실측치 204.0824.
무수 CH2Cl2(12 mL) 중의 알콜(111)(305 mg, 1.50 mmol) 및 트리페닐포스핀(474 mg, 1.81 mmol) 용액을 N-브로모석신이미드(322 mg, 1.81 mmol)(물 배스 냉각)로 주의하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 형성된 용액을 농축시키고, 이어서 실리카겔 컬럼(펜탄 중의 20 g)의 상부에서 과량의 펜탄에 첨가하고, 최소한의 추가의 CH2Cl2로 세정하였다. 펜탄으로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 20 내지 50% Et2O/펜탄으로 추가로 용출시켜 2-[4-(브로모메틸)페닐]-5-플루오로피리딘(112)(348 mg, 87%)을 백색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다;
Figure 112012016420752-pct00111
HRESIMS: C12H10BrFN m/z [M + H]+ 계산치 267.9955, 265.9975, 실측치 267.9959, 265.9979.
0℃에서 N2 하에 무수 DMF(5 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(242 mg, 1.31 mmol) 및 브롬화물(112)(346 mg, 1.30 mmol)의 용액을 60% NaH(70 mg, 1.75 mmol)로 처리하고, 이어서 빠르게 탈기시키고, N2 하에 재밀봉시켰다. 실온에서 135분 동안 교반시킨 후, 반응물을 냉각(CO2/아세톤)시키고, 얼음/수성 NaHCO3(20 mL)으로 급냉시키고, 염수(100 mL)에 첨가하고, CH2Cl2(9 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조 시까지 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 0 내지 6% EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 7 내지 10% EtOAc/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상에서 추가로 크로마토그래피시켰다. 석유 에테르 및 50 내지 67% EtOAc/석유 에테르로 유출시켜 먼저 전유분을 수득하고, 이어서 30% EtOAc/CH2Cl2로 추가로 용출시켜 화합물(26)(357 mg, 74%)을 크림색 고체로서 수득하였다: mp (CH2Cl2/펜탄) 180 내지 181℃;
Figure 112012016420752-pct00112
BB . 반응식 20의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({1-[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-1 H - 피라졸 -4-일} 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(27)의 합성
Figure 112012016420752-pct00113
AcOH(7.5 mL) 및 물(2.5 mL) 중의 에틸 (2E)-2-시아노-3-에톡시-2-프로페노에이트(113)(1.87 g, 11.1 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)페닐히드라진 하이드로클로라이드(114)(2.286 g, 10.00 mmol) 및 NaOAc(0.90 g, 11.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에 15시간 동안 100℃로 가열시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과시키고, 재결정(MeOH/물)시켜 에틸 5-아미노-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실레이트(115)(2.965 g, 94%)를 백색 플레이크로서 수득하였다: mp 102 내지 103℃;
Figure 112012016420752-pct00114
THF(20 mL) 중의 아미노피라졸(115)(1.850 g, 5.87 mmol) 및 이소아밀 니트라이트(0.83 mL, 6.18 mmol)의 용액을 14시간 동안 환류시키고, 이어서 추가로 이소아밀 니트라이트(0.83 mL, 6.18 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 수득하고, 이것을 재결정(EtOH)시켜 에틸 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-카복실레이트(116)(1.527 g, 87%)를 백색 플레이크로서 수득하였다: mp 114 내지 116℃;
Figure 112012016420752-pct00115
Et2O(20 mL) 중의 에스테르(116)(0.730 g, 2.43 mmol) 및 LiAlH4(0.200 g, 5.28 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시키고, Et2O(100 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 이어서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(19:1 CH2Cl2:EtOAc)시켜 {1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}메탄올(117)(0.520 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 73 내지 74℃;
Figure 112012016420752-pct00116
PBr3(76 μL, 0.81 mmol)을 0℃에서 에테르(10 mL) 중의 알콜(117)(0.210 g, 0.813 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시키고, Et2O와 물 사이에 분배하였다. 유기 분액을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)시켜 4-(브로모메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸(118)(0.212 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 50 내지 51℃;
Figure 112012016420752-pct00117
NaH(60% 중량/중량, 30 mg, 0.75 mmol)를 0℃에서 DMF(10 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(0.091 g, 0.49 mmol) 및 브롬화물(118)(0.157 g, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 얼음으로 급냉시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카겔 상에서의 유기 분액의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물(27)(0.148 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 150 내지 151℃;
Figure 112012016420752-pct00118
CC . 반응식 21의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({5-[4-( 트리플루오로메톡시 )페닐]-2- 피리미디닐 } 메톡시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(29)의 합성
Figure 112012016420752-pct00119
CCl4(15 mL) 중의 5-브로모-2-메틸피리미딘(119)(1.34 g, 7.75 mmol), N-브로모석신이미드(1.40 g, 7.87 mmol) 및 AIBN(0.13 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 형성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 Et2O(100 mL)로 세척하고, 합해진 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 2:1 EtOAc:헥산으로 용출시키는 잔류물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 5-브로모-2-(브로모메틸)피리미딘(120)(0.214 g, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 55 내지 57℃;
Figure 112012016420752-pct00120
NaH(60% 중량/중량, 0.170 g, 4.25 mmol)를 -78℃에서 무수 DMF(10 mL) 중의 브롬화물(120)(0.879 g, 3.49 mmol) 및 알콜(41)(0.520 g, 2.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음으로 급냉시키고, EtOAc(200 mL)로 추출시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시키고, 이어서 구배 용출(0 내지 5% MeOH/EtOAc)을 사용하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피시켜 (6S)-6-[(5-브로모-2-피리미디닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(121)(0.510 g, 51%)을 명갈색 고체로서 수득하였다: mp >290℃;
Figure 112012016420752-pct00121
실시예 2D에서와 같이 브롬화물(121) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)을 스즈키 커플링시켜 화합물(29)(89%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 223 내지 226℃;
Figure 112012016420752-pct00122
DD . 반응식 22의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-({3-[4'-( 트리플루오로메톡시 )[1,1'-비페닐]-4-일]-2- 프로피닐 } 옥시 )-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1, 3]옥사진(30)의 합성
Figure 112012016420752-pct00123
NaH(60% 중량/중량, 0.280 g, 7.0 mmol)를 0℃에서 DMF(25 mL) 중의 옥사진 알콜(41)(1.00 g, 5.40 mmol) 및 1-브로모-4-(3-브로모-1-프로피닐)벤젠(122)(국제 특허 공보 제9524400호에 보고된 바와 같이, 1-브로모-4-요오도벤젠 및 프로파르길 알콜로부터 두 단계에 의해 제조됨)(1.57 g, 5.73 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고, 용매를 제거하고, 이어서 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 (6S)-6-{[3-(4-브로모페닐)-2-프로피닐]옥시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(123)(1.58 g, 77%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 160 내지 162℃;
Figure 112012016420752-pct00124
실시예 2D에서와 같이 브롬화물(123) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(44)을 스즈키 커플링시킨 후, 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)을 사용하여 생성물을 컬럼 크로마토그래피시켜 화합물(30)(72%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 192 내지 194℃;
Figure 112012016420752-pct00125
EE . 반응식 23의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-[(4-{( E )-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 에테닐 }벤질) 옥시 ]-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(31)의 합성
Figure 112012016420752-pct00126
4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드(125)(0.928 g, 4.88 mmol), K2CO3(2.8 g, 20 mmol) 및 18-크라운-6(0.04 g, 0.15 mmol)을 THF(60 mL) 및 CH2Cl2(40 mL) 중의 [4-(메톡시카보닐)벤질]트리페닐포스포늄 브롬화물(124)(2.00 g, 4.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 환류시키고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 용매를 제거하였다. 19:1 헥산:EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 잔류물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 조질 생성물을 수득하고, 이것을 헥산으로 재결정하여 메틸 4-{(E)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에테닐}벤조에이트(126)(0.549 g, 42%)를 백색 플레이크로서 수득하였다: mp (헥산) 120 내지 122℃;
Figure 112012016420752-pct00127
LiAH4(0.039 g, 1.03 mmol)를 0℃에서 Et2O(10 mL) 중의 에스테르(126)(0.166 g, 0.515 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 이어서 95:5 CH2Cl2:Me0H로 용출시키는 잔류물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 (4-{(E)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에테닐}페닐)메탄올(127)(0.182 g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 161 내지 163℃;
Figure 112012016420752-pct00128
PBr3(56 μL, 0.60 mmol)을 0℃에서 무수 CH2Cl2(10 mL) 중의 알콜(127)(0.177 g, 0.601 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시키고, 얼음으로 급냉시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 이어서 CH2Cl2로 용출시키는 잔류물의 컬럼 크로마토그래피에 의해 1-{(E)-2-[4-(브로모메틸)페닐]에테닐}-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(128)(0.125 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 100 내지 102℃;
Figure 112012016420752-pct00129
NaH(60% 중량/중량, 0.010 g, 0.25 mmol)를 -78℃에서 DMF(5 mL) 중의 알콜(41)(0.024 g, 0.13 mmol) 및 브롬화물(128)(0.056 g, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고, 증발시키고, 이어서 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜 화합물(31)(0.043 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 228 내지 230℃;
Figure 112012016420752-pct00130
FF . 반응식 24의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-[(4-{[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 에티닐 }벤질) 옥시 ]-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(32)의 합성
Figure 112012016420752-pct00131
DMF(10 mL) 및 Et3N(10 mL) 중의 요오드화물(43)(실시예 2C 참조)(1.00 g, 2.49 mmol) 및 요오드화구리(51 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시켰다. 에티닐트리메틸실란(1.0 mL, 7.1 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(93 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 0.5시간 동안 교반시켰다. 형성된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 분획을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF(50 mL)에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(5 mL, THF 중의 1M 용액, 5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 분획을 건조시키고, 농축시켰다. 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)을 사용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 (6S)-6-[(4-에티닐벤질)옥시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(129)(0.530 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 162 내지 164℃;
Figure 112012016420752-pct00132
실시예 2U에서와 같이, 알킨(129) 및 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70)을 소노가시라 커플링시킨 후, 구배 용출(1:1 헥산:EtOAc 내지 EtOAc)을 사용하여 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 화합물(32)(72%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 233 내지 236℃;
Figure 112012016420752-pct00133
GG . 반응식 24의 방법에 의한 (6 S )-2-니트로-6-[(6-{[4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 ] 에티닐 }-3- 피리디닐 ) 메톡시 ]-6,7- 디하이드로 -5 H -이미다조[2,1- b ][1,3]옥사진(33)의 합성
Figure 112012016420752-pct00134
브롬화물(52)(실시예 2F 참조)(0.310 g, 0.873 mmol) 및 에티닐트리메틸실란(0.61 mL, 4.3 mmol)을 실온에서 18시간 동안 소노가시라 커플링시킨 후, 실시예 2U에서와 같이 TBAF를 사용하여 탈실릴화시켜 (6S)-6-[(6-에티닐-3-피리디닐)메톡시]-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진(130)(0.150 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 168 내지 170℃;
Figure 112012016420752-pct00135
실시예 2U에서와 같이, 알킨(130) 및 1-요오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(70)을 소노가시라 커플링시켜 화합물(33)(55%)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 235 내지 238℃;
Figure 112012016420752-pct00136
실시예 3: 물리화학적 특성, 안정도 및 생물학적 활성
본 발명의 화합물의 물리화학적 특성은 하기에서 평가되었다. 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
(a) 산정된 친유도 ( CLOGP : calculated lipophilicity ): 이 값은 ACD/Labs의 LogP/log D 예측 소프트웨어(version 8.0, Advanced Chemistry Development, Inc.; 캐나다 온타리오 토론토 소재)를 사용하여 계산되었다.
(b) 수용도: 고체 화합물 샘플을 에펜돌프(Eppendorf) 관에서 물(2 mM 용액을 제조하기에 충분한 양)과 혼합시키고, 현탁액을 15분 동안 초음파처리한 후, 6분 동안 13,000 rpm에서 원심분리시켰다. 맑은 상청액 분취량을 물을 사용하여 2배로 희석시키고, 이어서 HPLC를 실시하였다. (희석율 및 주입 부피를 변화시킨 후) 얻어진 피크 면적을 DMSO 중의 당해 화합물의 표준 용액으로부터 얻어진 피크 면적과 비교하여 용해도를 계산하였다.
본 발명의 화합물의 마이크로솜 안정성 및 시험관내 생물학적 활성을 또한 평가하였으며, 결과가 표 2에 기재되어 있다.
(a) 최소 억제 농도( MIC : Minimum inhibitory concentration ): 성장의 측정을 위해 알라마르(Alamar) 청색 시약(7일째에 첨가됨)을 사용하여 8일간의 미소판-기반 검정(MABA)에서 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 복제에 대한 화합물의 활성을 평가하였다(Collins et al., 1997; Falzari et al., 2005). 90%를 초과하는 억제를 나타내는 최저 화합물 농도를 MIC로서 간주하였다. 임상 지속성을 모형화하는 비복제 상태에서 세균에 대한 화합물의 활성 검사는 11일간의 높은 처리량의 발광-기저 저산소 회수 검정(LORA: low-oxygen-recovery assay)을 사용하였으며, 이때 세균성 루시퍼라제 유전자를 촉진시키는 아세트아미다제 프로모터를 지닌 플라스미드를 함유하는 마이코박테리움 투베르쿨로시스가 연장된 배양에 의해 저산소 조건으로 먼저 조절되었다(Cho et al., 2007).
(b) 사람 및 마우스 마이크로솜에 대한 화합물의 안정도: 시험 화합물(1 μM)을, 37℃에서 인산염 완충제(75 mM, pH 7.4) 중의 수집된 사람 또는 CD-1 마우스 간 마이크로솜 제제(0.5 mg/mL 최종 단백질 농도) 및 NADPH 재생 시스템(MgCl2, 3.3 mM; G6P, 3.3 mM; G6PD, 0.4 U/mL; NADP+, 1.3 mM)을 사용하여 최종 부피 200 μL로 배양시켰다. 화합물들을 DMSO에 용해시켜 최종 DMSO 농도가 0.5%가 되게 하였다. 내부 표준으로서 0.2 μM 메토프롤롤을 함유한 MeCN(100 μL)을 첨가하여 반응을 0분 및 60분에서 중지시켰다. 샘플을 10배로 희석시키고, 원심분리시킨 후 전자분사 이온화를 사용하여 LC-MS/MS에 의해 분석하고 구배 LC 방법을 사용하여 SRM 모니터링하였다. LC 피크 면적을 적분하여 분석대상물/IS 피크 면적비(PAR: peak area ratio)로서 표시하고, 각 시간 지점에서의 평균값을 2벌 값으로부터 계산하였다. %잔가는 다음과 같이 계산되었다:
%잔가 = 100 x (평균 PART60/평균 PART0).
Figure 112012016420752-pct00137
본 발명의 화합물의 생체내 생물학적 활성이 두 개의 검정에서 평가되었으며, 약동학 파라미터가 또한 측정되었으며, 결과가 하기 표 3에 기재되어 있다.
(a) 생체내 마우스 급성 TB 감염 검정: BALB/c 마우스를 1 mL 당 마이코박테리움 투베르쿨로시스 Erdman 약 2 x 106 콜로니 형성 단위(CFU: colony forming unit) 현탁액으로 에어로졸을 통해 감염시켰다(Falzari et al., 2005). 각각의 화합물을 감염 후 11일째로부터 시작하여 1주일에 5일 동안 매일 100 mg/kg을 3주일 동안 7 또는 8 마리의 마우스 그룹에 경구적으로 투여하였다. 당해 화합물들을 물 중의 0.5% CMC/0.08% Tween 80의 현탁액으로서 투여하였다. 31일째에 마우스를 죽이고, 폐에서의 CFU 수를 측정하여 그 시기에 비히클 단독 만으로 처리된 마우스에서의 CFU와 비교하였다. 각각의 실험에서 PA-824를 양성 대조군으로서 사용하였으며, 당해 화합물로 처리된 마우스의 CFU의 평균 감소/PA-824로 처리된 마우스의 평균 CFU 감소 비로서 결과를 기록한다. 이러한 검정에서, PA-824는 CFU에서 2.5 내지 3 log 감소를 초래하였다.
(b) 생체내 마우스 만성 TB 감염 검정: 상기 (a)에서와 같이 화합물들을 경구적으로 투여하지만, 감염 후 약 70일째에 처리를 시작하였다. 검정에서, PA-824는 CFU에서 약 2 log 감소를 초래하였다.
(c) 생체내 약동학: 화합물들을 물 중의 0.5% 카복시메틸셀룰로스/0.08% Tween 80의 현탁액으로서 CD-1 마우스에게 40 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 필요한 약동학 파라미터를 얻기 위해서 혈장 및 폐에서부터 유래된 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
Figure 112012016420752-pct00138
참조 문헌
하기 열거된 문헌 각각의 내용들이 참조로 본원에 인용되어 있다.
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미국 특허 제5,668,127호
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국제 특허 문헌
유럽 특허 제1555259호
국제 특허 공보 제95/24400호
국제 특허 공보 제2007/075872호
비특허 간행물
Figure 112012016420752-pct00139
Figure 112012016420752-pct00140

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 일반 구조를 갖는 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112015074272798-pct00174

    상기 화학식 I에서,
    X는 O, OCH2, OCH2CH=CH 또는 OCH2C≡C이며;
    Y는 하기 화학식 IIa 내지 IIc 중 어느 하나이며;
    Figure 112015074272798-pct00175

    여기에서,
    Figure 112015074272798-pct00176
    는 X에 대한 결합점이고, 상기 화학식 IIa는 치환체로서 R2를 갖는 환을 포함하며,
    상기 화학식 IIa 내지 IIc에서의 Z는 CH2, CH=CH, C≡C 또는 직접 결합이고;
    숫자 2, 3 및 4는 치환체로서 R1을 갖는 말단 환 상의 환 위치이고, 상기 화학식 I의 말단 환은 각 환 위치에 C, CH 또는 아자를 포함하며;
    화학식 I 및 IIa에서의 R1 및 R2는 각각 어느 이용가능한 환 위치에 위치하는 1, 2 또는 3개의 치환체이며, 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OCF2H, OCF3, 또는 이들의 조합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O, OCH2, OCH2CH=CH 또는 OCH2C≡C이며;
    Y는 하기 화학식 IIa 내지 IIc 중 어느 하나이며;
    Figure 112015074272798-pct00177

    여기에서,
    Figure 112015074272798-pct00178
    는 X에 대한 결합점이고, 상기 화학식 IIa는 치환체로서 R2를 갖는 환을 포함하며,
    상기 화학식 IIa 내지 IIc에서의 Z는 CH2, CH=CH, C≡C 또는 직접 결합이고;
    숫자 2, 3 및 4는 치환체로서 R1을 갖는 말단 환 상의 환 위치이고,
    상기 화학식 I의 말단 환은 각 환 위치에 C 또는 CH를 포함하거나, 또는 2-위치에 아자를 포함하고 각각의 나머지 환 위치에 C 또는 CH를 포함하거나, 또는 3-위치에 아자를 포함하고 각각의 나머지 환 위치에 C 또는 CH를 포함하며;
    화학식 I에서의 R1은 환 위치 4에 위치하는 F, 환 위치 4에 위치하는 OCF3, 환 위치 2에 위치하는 Cl, 환 위치 3에 위치하는 Cl, 환 위치 3에 위치하는 F, 환 위치 4에 위치하는 CF3, 또는 이들의 조합 중 어느 하나 또는 그 이상이며;
    화학식 IIa에서의 R2는 어느 이용가능한 위치에서의 H 또는 F 중 어느 하나 또는 둘인, 화합물.
  3. 제1항의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는, 미생물 감염의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 보조제, 담체, 완충제 또는 안정화제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 항감염 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 미생물 감염이 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 유발되는, 약제학적 조성물.
  7. A. (6S)-6-{[2'-클로로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시} -2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    B. (6S)-6-{[3'-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    C. (6S)-2-니트로-6-{[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    D. (6S)-2-니트로-6-({4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]벤질}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    E. (6S)-2-니트로-6-({4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]벤질}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    F. (6S)-6-{[3-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    G. (6S)-2-니트로-6-{[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    H. (6S)-6-({2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]벤질}옥시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    I. (6S)-6-{[2-플루오로-4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    J. (6S)-2-니트로-6-({4-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤질}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    K. (6S)-2-니트로-6-({(2E)-3-[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-프로페닐}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    L. (6S)-6-({2-플루오로-4-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]벤질}옥시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    M. (6S)-6-{[4-(5-플루오로-2-피리디닐)벤질]옥시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    N. (6S)-2-니트로-6-({3-[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]-2-프로피닐}옥시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    O. (6S)-2-니트로-6-[(4-{(E)-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에테닐}벤질)옥시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    P. (6S)-2-니트로-6-[(4-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐}벤질)옥시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진; 및
    이들의 광학 또는 기하학적 이성체 및 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  8. A. (6S)-6-{[6-(4-플루오로페닐)-3-피리디닐]메톡시}-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    B. (6S)-2-니트로-6-({6-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    C. (6S)-2-니트로-6-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}메톡시)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    D. (6S)-2-니트로-6-[(5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐}-2-피리디닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    E. (6S)-6-({6-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진
    F. (6S)-6-({5-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-피리디닐}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    G. (6S)-2-니트로-6-[(5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]에티닐}-2-피리디닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    H. (6S)-6-({6-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리디닐}메톡시)-2-니트로-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진;
    I. (6S)-2-니트로-6-[(6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에티닐}-3-피리디닐)메톡시]-6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진; 및
    이들의 광학 또는 기하학적 이성체 및 약리학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 삭제
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