KR20080079280A

KR20080079280A - 니트로이미다졸 화합물

Info

Publication number: KR20080079280A
Application number: KR1020087015156A
Authority: KR
Inventors: 얀 지리섹; 세잘 파텔; 토마스 휴고 켈러; 클리프턴 이. 3세 베리; 신시아 에스. 다우드
Original assignee: 노파르티스 아게; 유에스 디파트먼트 오브 헬스 앤드 휴먼 서비시즈
Priority date: 2005-12-23
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2008-08-29
Also published as: JP2009521464A; US20080275035A1; BRPI0620251A2; CA2631661A1; WO2007075872A2; WO2007075872A3; EP1984369A2; RU2008129726A; AU2006331676A1

Abstract

본 발명은 유용한 약학적 특성을 갖는 특정한 니트로이미다졸 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의해 유발된 감염증과 같은 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

니트로이미다졸 화합물, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지, 레이슈마니아증, 질소 헤테로시클릭 화합물

Description

니트로이미다졸 화합물{NITROIMIDAZOLE COMPOUNDS}

본 발명은 니트로이미다졸 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

결핵(tuberculosis, TB)은 인류에게 알려진 가장 오래된 질병중 하나로서, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis, MTB)에 의해서 유발된다. 이 병은 전염성이 있으며, 감기와 마찬가지로 기침 및 재채기에 의해서 공기중으로 쉽게 전파될 수 있다. 현재, MTB는 전 세계 인구의 3분의 1을 감염시키며, 15초마다 1인의 TB 사망자가 발생하는 비율로 AIDS의 뒤를 잇는 감염성 질환에 의한 성인 사망의 두번째 주요 원인이다. 최근 20년 동안에, 특히 동남 아시아와 사하라 하부 아프리카 지역에서 TB 사례가 부활된 바 있다.

최초의 유효한 항TB 약물인 스트렙토마이신이 1946년에 도입되었다. 그러나, 세균 내성이 진행됨으로 인하여 이 단일 요법은 빠르게 무효화되었다. 더 많은 항마이코박테리아 약물이 발견됨에 따라서, 2종 이상의 약물을 사용한 병행 요법은 내성의 출현을 억제할 수 있었다. 최신 항TB 약물인 리팜피신(rifampicin)은 1960년대에 도입되었다. 최근 30년 동안에, 새로운 작용 방식을 갖는 TB 약물은 도입된 바 없다. 현재 TB에 대한 요법은 효과적이지만 다수의 약물들이 사용된다. 이러한 요법은 리팜피신, 이소니아지드(isoniazid), 피라진아미드 및 에탐부톨(ethambutol)을 2개월 동안 사용한 후에 리팜피신과 이소니아지드로 4개월 동안 더 연속 요법을 실시하는 것을 포함한다. 이와 같은 치료 섭생이 갖는 주요한 결점은 치료 기간이 길어서 환자의 적응 및 적절한 실행을 곤란하게 만든다는 점이다. TB 환자들의 3분의 2 이상이 완전하고 적절한 TB 치료법을 수용하지 않음에 따라, 높은 재발율과 약물 내성의 출현을 초래한다. 현재, 세계적으로 약 4％의 TB 사례는 다중 약물 내성(multiple-drug resistance, MDR), 즉, 이소니아지드 및 리팜피신 둘 다에 대한 내성에 의한 것이다. MDR-TB는 치료하기가 곤란해서, 치료 기간이 2년에 이르고 실패율도 높다. 따라서, 치료 기간을 단축시키고 보다 효과적인 방식으로 다중 약물 내성 TB를 치료하기 위해 신규의 TB 약물이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

레이슈마니아증(leishmaniasis)은 레이슈마니아 속에 속하는 20종을 넘는 기생 원생동물문중 하나에 의해서 유발되며, 암컷 모래파리(sandfly)에 물림으로써 전염된다. 레이슈마니아증은 다수의 열대 및 아열대 지역을 비롯한 약 88개국에서 풍토병으로 나타난다.

레이슈마니아증에는 4가지 주요 형태가 있다. 칼라아자르(kala-azar)로도 불리우는 레이슈마니아 편모증(visceral leishmaniasis)이 가장 심각한 형태로서 기생충인 레이슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)에 의해서 유발된다. 레이슈마니아 편모증이 진전되는 환자는 치료를 받지 않는 한 수 개월내에 사망할 수 있다. 레이슈마니아 편모증에 대한 2가지 주요한 치료제는 나트륨 스티보글루코네 이트 안티몬 유도체(펜토스탐, Pentostam^®) 및 메글루민 안티모니에이트(글루칸팀, Gluantim^®)이다. 나트륨 스티보글루코네이트는 약 70여년 동안 사용되어 왔으며, 이 약물에 대한 내성이 점차 문제점으로 대두되고 있다. 또한, 이러한 치료 방법은 비교적 기간이 길고 통증을 유발하며, 바람직하지 못한 부작용을 유발할 수 있다.

샤가스병(chagas disease) (아메리카 파동편모충증 (American trypanosomiasis)으로도 명명됨)은 아메리카 대륙의 빈민 집단 풍토명인 또 다른 인간 기생충병이다. 이 병은 원생동물 기생충인 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi)에 의해서 유발되며 피를 빨아먹는 곤충에 의해서 인체에 전염된다. 인체의 질병은 다음과 같은 두 단계로 일어난다: 감염 직후에 일어나는 급성 단계, 및 수년에 걸쳐 진전될 수 있는 만성 단계. 급성 감염은 치매를 비롯한 다양한 신경학적 질병, 심근 손상 및 경우에 따라서는 소화관의 비대증, 뿐만 아니라 체중 감소를 일으킨다. 치료받지 않는 한, 만성 질병은 치명적인 경우가 많다.

현재 샤가스병을 치료하는데 이용 가능한 약물은 니푸르티목스(Nifurtimox)와 벤즈니다졸(Benznidazole)이다. 그러나, 이러한 현행 치료법과 관련된 문제점들로서 유해한 부작용, 치료 기간 및 치료중의 의료 감시 필요성을 들 수 있다. 또한, 실제로 질병의 급성 단계에서 주어질 때만 치료가 유효하다. 이 2가지 선행 약물에 대한 내성 역시 이미 발생되었다. 항진균제인 암포테리신(Amphotericin) b가 차세대 약물로서 제안되었지만, 이 약물은 값이 비싸고 비교적 독성이 있다.

그러므로, 현재의 레이슈마니아 편모증 및 샤가스병의 치료 방법을 개선하는 신규 약물에 대한 필요성이 있다.

국제 특허 출원 WO97/01562호에는 다수의 니트로이미다졸 화합물, 특히 TB를 치료하는데 유용한 PA-824가 개시되어 있다. 그러나, PA-824는 합성 경로가 비경제적이고, 정제 제제화 과정이 복잡하며(낮은 용해도에 기인함), 효율면에서도 일층 개선이 필요한 실정이다.

본 발명의 목적은 약학적 용도에 적합하고, 바람직하게는 합성 경로가 간단하며 효율, 용해도 및 안정성 면에서 개선된 특성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

놀랍계도 본 발명의 니트로이미다졸 화합물이 약학적 용도에서 유리한 특성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다.

발명의 개요

첫째로, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그(prodrug)를 제공한다:

상기 식에서,

(a) m은 0이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 할로아릴이고 다른 하나는 H이며;

R2와 R4는 둘 다 H이거나;

(b) m은 1이고;

W는 N이며 V는 임의로 하나 이상의 알콕시 치환체에 의해 치환된 알킬아릴기이고;

R1과 R3은 둘 다 H이고;

R2와 R4중 하나는 알콕시이고 다른 하나는 H이거나;

(c) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 하나는 H이며;

R2와 R4는 둘 다 H이거나; 또는

(d) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R2와 R4중 하나는 -L(B)_n-(Z)_p, -(L-B)_q-(Z)_p 또는 -Y-(B)_q-Z이며, 다른 하나는 H이고;

R1과 R3은 둘 다 H이며;

이때 L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이며; B는 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; n은 1 또는 2이며; Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 티오알킬이며;

Y는 -NHC(O)-이고;

n은 1 또는 2이며; p는 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이되;

단, R2 또는 R4가 -L(B)_n-(Z)_p이고, n은 1이며, B는 페닐이고 L은 -O-CH₂-인 경우에는, p가 0이 아니고;

R2 또는 R4가 -(L-B)_q-(Z)_p이고, q는 2이며, B기는 둘 다 페닐이며 L은 -O-CH₂-인 경우에는, p가 0이 아니며;

R2 또는 R4가 -L-(B)_n-(Z)_p이고, n은 1이며 B는 페닐이고 L은 -O-CH₂-인 경우에는, Z 가 4-트리플루오로메톡시, 4-플루오로, 4-트리플루오로에톡시, 4-펜타플루오로프로폭시, 4-테트라플루오로프로폭시, 4-트리플루오로메틸, 2,4-디플루오로메틸 또는 2,4-디플루오로가 아니라는 것을 조건으로 한다.

상기 화합물은 상기 (d)가 적용되는 화학식 (I)의 화합물인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (a)가 적용되는 화학식 (I)의 화합물인 경우, R1과 R3중 하나는 4-플루오로페닐인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (b)가 적용되는 화학식 (I)의 화합물인 경우, V는 하나 이상의 메톡시기에 의해 임의로 치환된 벤질기인 것이 바람직하다. 또한 R2와 R4중 하나가 메톡시기인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (c)가 적용되는 화학식 (I)의 화합물인 경우, R1과 R3중 하나는 에틸, 펜틸 또는 페닐기중 하나인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (d)가 적용되고 R2와 R4중 하나가 -Y-(B)_q-Z인 화학식 (I)의 화합물인 경우, B는 피페리딘, 피리미딘 또는 페닐기인 것이 바람직하다. 또한, p는 1인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (d)가 적용되고 R2와 R4중 하나가 -(L-B)_q-(Z)_p인 화학식 (I)의 화합물인 경우, B는 페닐 또는 시클로헥실인 것이 바람직하다. 또한, L은 -O-저급 알킬렌인 것이 바람직하고, -O-CH₂-인 것이 더욱 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (d)가 적용되고 R2와 R4중 하나가 -L-(B)_n-(Z)_p인 화학식 (I)의 화합물인 경우, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)N-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂- 또는 -OCH₂CH₂-인 것이 바람직하다. L은 -OCH₂C(O)-인 것이 더욱 바람직하다. 또한, B는 4원 내지 12원, 바람직하게는 5원 또는 6원 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 것이 바람직하다. 상기 고리는 임의로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해서 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, B는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 나프틸, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군중에서 선택된다. 더욱 바람직한 실시양태에서, B는 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 예를 들면 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 펜타할로에틸, 할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 펜타할로에틸 또는 펜타할로에톡시인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (d)가 적용되고 R2와 R4중 하나가 -L-(B)_n-(Z)_p인 화학식 (I)의 화합물인 경우, B는 피페라진, 피리딘, 페닐 또는 벤즈이미다졸기, 또는 임의로 페닐 고리에 축합된 옥사졸 또는 티아졸기인 것이 바람직하다. 또한, p가 1인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (d)가 적용되는 화학식 (I)의 화합물인 경우, Z는 F, Br, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 -SCF₃인 것이 바람직하다.

상기 화합물이 상기 (d)가 적용되는 화학식 (I)의 화합물인 경우, p는 1인 것이 바람직하다.

상기 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것이 바람직하다:

상기 식에서, L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이고, 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)N-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂- 및 -OCH₂CH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며;

B는 4원 내지 12원, 바람직하게는 5원 또는 6원 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 것이 바람직하고, 상기 고리는 임의로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해서 더 치환될 수 있으며, 바람직한 실시양태에서, B는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 나프틸, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군중에서 선택되 고, 더욱 바람직한 실시양태에서, B는 피페라지닐, 페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 티아졸릴로 이루어진 군중에서 선택되며;

Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 예를 들면 할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 펜타할로에틸, 할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 펜타할로에틸 또는 펜타할로에톡시이고, 할로겐은 플루오로 또는 클로로인 것이 바람직하고, 플루오로가 가장 바람직한 할로겐이며, Z는 고리 구조 B의 어느 위치에도 결합될 수 있지만 고리 구조의 메타 위치에 결합되는 것이 바람직하고 고리 구조의 파라 위치에 결합되는 것이 더욱 바람직하며, n=2인 경우에는 바깥쪽 고리, 즉, L에 직접 결합되지 않은 고리에 결합되는 것이 바람직하고, n은 1 또는 2, 바람직하게는 2이되;

단, n이 1인 경우에는 B가 페닐이 아니거나, n이 1이고 B가 페닐인 경우에는 L이 -OCH₂C(O)NH- 또는 -OCH₂C(O)NHCH₂-인 것을 조건으로 한다.

구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (i)로 표시되는 6-치환-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진, 및 하기 화학식 (ii)로 표시되는 6-치환-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진에 관한 것이다:

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서, L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, X는 독립적으로 C 또는 N을 나타내며, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 X가 N이되, 단 상기 고리 구조는 화학적으로 안정하고 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해서 더 치환될 수 있음을 조건으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 인접하지 않은 X가 N일 경우, 다른 고리 구조의 N원자에 결합된 X는 C이고, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂- 및 -OCH₂CH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 3-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 4-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)로 표시되는 화합 물, 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, X는 독립적으로 C 또는 N이며, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂- 및 -OCH₂CH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 3-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 4-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ic)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예 를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂CH₂- 및 -OCH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 4 또는 7-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 5 및 6-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Id)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Y는 O 또는 N이며, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂CH₂- 및 -OCH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 4 또는 7-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 5 및 6-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ie)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂CH₂- 및 -OCH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 3-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 4-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (If)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예 를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂CH₂- 및 -OCH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 3-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 4-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ig)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, Y는 S 또는 N이며, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)NHCH₂-, -OCH₂CH₂- 및 -OCH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 4 또는 7-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 5 및 6-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ih)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서 L과 Z는 앞에서 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 대해 정의한 바와 같고, 각각의 고리는 독립적으로 1, 2, 3개 또는 그 이상의 치환체, 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 또는 저급 알콕시로 이루어진 군중에서 선택된 치환체에 의해 더 치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, L은 -OCH₂C(O)-, -OCH₂C(O)NH-, -OCH₂C(O)NHCH₂- 및 -OCH₂CH₂-로 이루어진 군중에서 선택되며, Z 는 -F, -CF₃ 또는 -OCF₃로 이루어진 군중에서 선택된다. Z는 3-위치에 존재하는 것이 바람직하고, 4-위치에 존재하는 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서 아릴기는 페닐기인 것이 바람직하다. 아릴기는 임의로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 저급 할로알킬(더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸), 저급 할로알콕시(바람직하게는 트리플루오로메톡시) 또는 할로(바람직하게는 Br, Cl 또는 F, 가장 바람직하게는 F)에 의해서 치환될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 (I), (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 유용한 상기 화학식 (I), (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)로 표시되는 화합물들중 어느 한 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니와 같은 병원균 또는 기생충에 의해서 유발된 질병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 동물 피검체에 유효량의 상기 화학식 (I), (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니와 같은 병원균 또는 기생충에 의해서 유발된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 (I), (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 포함하는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스와 같은 병원균에 의해서 유발된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 마이코박테리움 투베르쿨로시스와 같은 병원균 에 의해서 유발된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 화학식 (I), (II) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

상기 질병은 TB인 것이 바람직하고, 다중약물 내성 TB인 것이 더욱 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의한 감염에 의해 유발되는 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 인체 또는 동물 피검체에게 유효량의 상기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의한 감염에 의해 유발되는 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

(a) m은 0이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 할로아릴 또는 알킬이고 다른 하나는 H이거나, 또는 R1과 R3은 둘 다 저급 알킬기이고;

R2와 R4는 둘 다 H이거나;

(b) m은 1이고;

R1과 R3은 둘 다 H이고;

R2와 R4중 하나는 알콕시이고 다른 하나는 H이거나;

(c) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 하나는 H이며;

R2와 R4는 둘 다 H이거나; 또는

(d) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3은 둘 다 H이며;

이때 L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이며; B는 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환된 시클로알킬, 헤테로시 클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 티오알킬이며;

Y는 -NHC(O)-이고;

n은 1 또는 2이며; p는 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은트리파노소마 크루지와 같은 기생충 또는 레이슈마니아 도노바니에 의해 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 트리파노소마 크루지와 같은 기생충 또는 레이슈마니아 도노바니에 의해 유발되는 질병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.

상기 질병은 샤가스병 또는 레이슈마니아증인 것이 바람직하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 제 1 계열 또는 제 2 계열 TB 약물과 병용하기 위한 상기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 (a) 상 기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (V)로 표시되는 화합물, 또는 상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 (b) 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 케나마이신, 에티오아미드, 파라아미노살리실산(PAS), 사이클로세린, 시프로플록사신, 오플록사신, 아미카신, 클로파지민, 티아세타존, 개티플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 TB 약물을 포함하는 혼합물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법을 제공하며, 본 발명의 방법은

입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을, 입체장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비를 1:1 이하로 하여 반응시켜서 알코올 작용기를 갖는 부가생성물을 제조하는 단계;

상기 부가생성물의 알코올 작용기를 보호하여 알코올-보호된 부가생성물을 제조하는 단계; 및

상기 알코올-보호된 부가생성물을 폐환제(cyclizing agent)로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 단계

를 포함한다.

상기 유리된 형태 또는 염 형태의 질소 헤테로시클릭 화합물은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 것이 바람직하다:

상기 식에서, R₁은 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴이며; R₃은 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이다.

상기 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드는 차폐된 알코올 부분을 더 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드는 하기 화학식 (Ij)로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다:

상기 식에서, R₄는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고; R₅는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며; R₆는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴이다.

또한, 상기 할로이미다졸 화합물은 하기 화학식 (Ik)로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다:

상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I이고; Y는 H, Li, Na, K, CO₂H, CO₂ ^-, t-부톡시카르보닐, N,N-디메틸아미노설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리이소프로필실릴이며; R₁은 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₃는 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이다.

또한, 상기 알코올-보호된 부가생성물은 하기 화학식 (Im)으로 표시되는 화합물인 것이 바람직하다:

상기 식에서, R₁은 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아 노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴이며; R₃은 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₄는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고; R₅는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며; R₆는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴이고; X는 Cl, Br 또는 I이다.

상기 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.55 내지 0.95:1인 것이 바람직하고, 0.6 내지 0.9:1인 것이 더욱 바람직하며, 0.65 내지 0.85:1인 것이 보다 바람직하고, 0.65 내지 0.8:1인 것이 더 더욱 바람직하며, 0.7 내지 0.85:1인 것이 보다 더 바람직하고, 0.7 내지 0.8:1인 것이 가장 바람직하다.

상기 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을 바람직하게는 45-105℃ 범위, 더욱 바람직하게는 55-95℃ 범위, 보다 더 바람직하게는 65-85℃ 범위, 가장 바람직하게는 60-80℃ 범위의 온도에서 반응시켜서 부가생성물을 형성한다.

상기 할로이미다졸 화합물은 클로로 또는 브로모중에서 선택된 할로겐 치환체를 함유하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 부가생성물상의 알코올 작용기를 촉매의 존재하에 처리하여 알코올-보호된 부가생성물을 형성하는 것이 바람직하다.

상기 촉매는 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트인 것이 바람직하다. 또한, 상기 폐환제는 무수 TBAF, 무수 TBABr 또는 NaH로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하다.

상기 알코올-보호된 부가생성물을 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 것이 바람직하다.

본래의 탈보호된 부가생성물을 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 알코올-보호된 부가생성물을 진공중에서 폐환제로 처리하여 질소헤테로시클릭 화합물을 형성하는 것이 바람직하다.

R₂ 는 테트라히드로피라닐인 것이 바람직하다. R₃는 H인 것이 바람직하다. R₄와 R₅는 수소원자 및 알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. R₆는 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)인 것이 바람직하다.

R₃, R₄ 및 R₅는 모두 H인 것이 더욱 바람직하다.

상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 3-알콕시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]이미다조피란 또는 3-아릴옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]이미다조피란인 것이 바람직하다. 상기 3-알콕시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]이미다조피란 또는 3-아릴옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]이미다조피란은 (S)- 또는 (R)-이성질체인 것이 더욱 바람직하다.

한 바람직한 실시양태에서, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 3(S)-테트라히드로피라닐옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]-이미다조피란이다.

다른 바람직한 실시양태에서, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 3(R)-테트라히드로피라닐옥시-6-니트로-3,4-디히드로-[2-1b]-이미다조피란이다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (In)으로 표시되는 알코올-보호된 부가생성물을 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 하기 화학식 (IV)로 표시되는 질소 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 식에서, R₁은 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실 디메틸실릴이며; R₃은 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₄는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고; R₅는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며; R₆는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴이고; X는 H이다.

<화학식 IV>

상기 폐환제는 무수 TBAF, 무수 TBABr 또는 NaH로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 알코올-보호된 부가생성물은 고온하에서 마이크로파 조건하에 처리하는 것이 바람직하다.

본래의 탈보호된 알코올 부가생성물을 고온하에서 마이크로파 조건하에 처리하는 것도 바람직하다.

상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 (R)- 또는 (S)-이성질체인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 4-(트리플루오로메톡시)벤질 할라이드와 반응시켜서 하기 화학식 (Io)로 표시되는 질소 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 단계를 더 포함하는, 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법을 제공한다:

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 니트로이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메톡시실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴이며; R₃은 H이다.

상기 식에서 R₁은 니트로이고; R₂는 트리플루오로메톡시벤질이며; R₃은 H이다.

상기 4-(트리플루오로메톡시)벤질 할라이드는 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드, 4-(트리플루오로메톡시)벤질 클로라이드 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질 요오다이드로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하다.

하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 4-(트리플루오로메톡시)벤질 할라이드와 반응시키기 전에 알코올 탈보호제와 추가로 반응시키는 것이 바람직하다. 상 기 알코올 탈보호제는 아세트산, TBAF 및 TBABr로 이루어진 군중에서 선택되는 것이 바람직하다.

<화학식 IV>

또한, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 (R)- 또는 (S)-이성질체인 것이 바람직하다.

상세한 설명

용어의 정의

본 명세서에서 사용한 "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 둘 다 포함한다. 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 알킬, 알콕시, 알킬렌, 시클로알킬, 헤테로시클릭 잔기, 아릴 또는 헤테로아릴은, 특별한 언급이 없는 한, 치환되지 않거나 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "알킬렌"이라는 용어는 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.

본 명세서에서 사용한 "저급 알킬"이라는 용어는 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸을 말한다. 본 명세서에서 사용한 "저급 알콕시"라는 용어는 -OR을 의미하며, 여기서 R은 전술한 바와 같은 저급 알킬이다. 저급 알콕시기의 예로서는 메톡시, 에톡시, t-부톡시를 들 수 있다.

본 명세서에서 사용한 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐을 포함하며, 그 예로는 모든 이성질체 형태의 C₂-C₁₂ 알케닐을 들 수 있다.

용어 "알콕시카르보닐"은 기 RCO를 의미하고, 여기서 R은 알콕시기, 예를 들면 모든 이성질체 형태의 C₁-C₁₂ 알콕시기이다.

"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl을 의미한다.

용어 "알킬 할로겐" 또는 "할로알킬"은 전술한 바와 같은 하나 이상의 할로겐이 결합된 전술한 바와 같은 알킬기를 언급한 것이다. 그 예로서는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸을 들 수 있다. 용어 "저급 알킬 할로겐" 또는 "저급 할로알킬"은 전술한 바와 같은 용어 "저급 알킬"에 상응하는 의미를 갖는다.

용어 "저급 알콕시 할로겐" 또는 "저급 할로알콕시"는 전술한 바와 같은 하나 이상의 할로겐이 결합된 전술한 바와 같은 저급 알콕시기를 언급한 것이다. 그 예로서는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로메톡시를 들 수 있다.

용어 "시클로알킬"은 임의로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노 등과 같은 치환체에 의해 치환된 포화 또는 부분 포화(비방향족) 시클릭 고리를 말한다. 그 예로서는 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실을 들 수 있다. 상기 시클릭 고리는 5원 또는 6원 시클릭 고리인 것이 바람직하다.

용어 "아릴"은 모노시클릭 고리의 경우에는 4 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 융합된 바이시클릭 고리의 경우에는 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 방향족 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 고리 구조를 의미한다. 상기 아릴기는 임의로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노와 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다. 아릴기는 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. 용어 "할로아릴"은 전술한 바와 같은 하나 이상의 할로겐에 의해, 바람직하게는 하나 이상의 플루오로기에 의해 치환된 아릴기를 의미한다. 용어 "알킬아릴"은 -R-아릴을 의미하고, 여기서 R는 전술한 바와 같은 알킬기이고 아릴은 전술한 바와 같다. 일례는 벤질이다.

용어 "헤테로시클릭"은 N, O 및 S로 이루어진 군중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 함유하고 임의로 1 또는 2개의 벤젠 고리 및/또는 또 다른 헤테로시클릭 고리에 축합되며, 임의로 고리 탄소 원자상에서 또는 고리 헤테로원자상에서 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노기 등에 의해 치환된 포화 또는 부분 포화(비방향족) 고리를 언급한 것이다.

용어 "헤테로아릴"은 임의로 1 또는 2개의 벤젠 고리 및/또는 또 다른 헤테로시클릭 고리에 축합되고, 임의로 고리 탄소 원자상에서 또는 고리 헤테로원자상에서 예를 들면 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 아미노기 등에 의해 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 말한다. 헤테로시클릭 및 헤테로아릴기의 예로서는, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딜, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퓨리닐, 피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다닐, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 들 수 있다.

본 명세서에서 사용한 용어 "질소 헤테로시클릭 화합물"은 당해 구조의 고리내에 sp²-혼성 질소 원자를 함유하는 시클릭 구조를 말한다.

본 명세서에서 사용한 용어 "치환된"은 양이온 또는 음이온 염 형성을 비롯한 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 해석된다. 넓은 의미에서, 가능한 치환체로는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지쇄 및 비분지쇄, 카보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환체들을 들 수 있다. 본 발명은 어떤 식으로도 유기 화합물의 허용되는 치환체에 의해서 제한되지 않는다.

"입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드"는 치환체들이 당해 반응을 입체적으로 방해하지 않는 치환된 에폭사이드를 언급한 것이며, 치환된 원자의 허용되는 원자가에 따라 치환이 이루어진다는 잠재적인 전제 조건을 포함한다.

본 명세서에서 사용한 용어 "치환된 니트로이미다졸"은 이미다졸 핵상에, 통상은 이미다졸 고리 탄소 위치에 또는 이미다졸 고리 질소 위치에, 니트로 치환체 뿐만 아니라 또 다른 치환체도 보유하는 이미다졸 핵을 언급한 것이다.

본 명세서에 사용한 용어 "보호기"는 반응할 가능성이 있는 작용기를 원치 않는 화학적 전환으로부터 보호하는 일시적 또는 영구적인 화학적 부분을 의미한다. 이와 같은 보호기의 예로서는, 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에스테르 및 알데히드와 케톤의 아세탈과 케탈을 각각 들 수 있다. 보호기 화학 분야는 당분야에 잘 알려져 있으며, 보호기의 예로서는 예컨대 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and sons 1991, pp. 10-142]에 개시된 바와 같은 통상적으로 사용되는 보호기들을 들 수 있다.

본 명세서에서 사용한 용어 "차폐된 알코올 부분"은 히드록시 작용기를 일시적으로 보호하여 유리 알코올기의 반응성을 차폐하는데 통상 사용되는 기를 말한다. 히드록시 작용기에 대한 적당한 보호기의 예로서는, 알콕시카르보닐, 아실, 알킬실릴 또는 알킬아릴실릴기 및 알콕시알킬기를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용한 "탈보호"라는 용어는 유기 합성 기술분야에 잘 알려진 것으로서, 작용기의 반응성을 차폐하는 보호기 또는 화학적 부분을 제거하여 보호되지 않은 작용기를 남게 하는 상태를 언급한 것이다. 다양한 작용기에 대한 적합한 탈보호제 및 탈보호 조건은, 예를 들면 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and sons 1991]에 개시되어 있 다.

본 명세서에 사용한 "유리된 형태"라는 용어는 화합물의 염이 아닌 형태를 말한다. 또한, 본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태, 결정 형태 및 다상형(polymorphic) 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다.

본 명세서에 사용한 "염" 또는 "염 형태"라는 용어는 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속과 알칼리 토금속 또는 유기 아민에 의해 형성된 염기 부가 염을 언급한 것이다. 양이온으로 사용된 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 들 수 있다. 적합한 아민의 예로서는, N.N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 들 수 있다(문헌 [Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 66:1 (1977)] 참조).

용어 "전자 끄는 기(electron-withdrawing group)"는 당분야에 잘 알려진 것으로서, 치환체가 인접한 원자들로부터 원자가 전자들을 끌어당기는 경향을 언급한 것이다. 다시 말해서, 인접한 원자들에 비해서 전기 음성도가 큰 치환체를 언급한 것이다. 전자 끄는 기의 예로서는 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 등을 들 수 있다.

본 명세서에 사용한 용어 "마이크로파 조건"은 마이크로파 방사선을 생성하거나 자극하는데 사용되는 기법의 이용을 언급한 것이다. 유기 합성에 있어서 마이크로파 방사선 이용의 예에 관해서는 예컨대 문헌 [Tetrahedron, 57: 9225-9283 (2001)] 및 [Acc. Chem. Soc., 82: 14-19 (2004)]를 참조할 수 있다.

또한, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 에난티오머, 라세미 화합물, 부분 입체 이성질체 및 혼합물도 포함된다. 당업자들이 잘 알고 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자들을 함유할 수 있다. 그러므로, 각각의 입체 이성질체들도 본 발명의 보호 범위내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다. 본 명세서에 사용한 화학적 입체 형태에 대한 "R" 및 "S"라는 표현은 IUPAC에 의해 문헌 ["Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry", Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976)]에 정의된 바와 같다.

본 명세서에 관용명 또는 상표명으로 명시한 반응 시약 및 화합물들의 구조에 관해서는, 예를 들면 문헌 [Merck Index] 또는 국제 특허(예: IMS World Publications)와 같은 데이터베이스를 참조할 수 있으므로, 당업자에게 자명한 것이라 할 수 있다.

본 발명의 화합물

본 발명의 화합물은 병원체에 의한 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 상기 병원체는 박테리아 또는 원생동물, 구체적으로 마이코박테리아, 클로스트리듐, 크립토스포리듐속, 헬리코박터, 트리파노소마, 레이슈마니아 또는 플라스모듐인 것이 바람직하다. 더욱 구체적으로, 상기 박테리아 또는 원생동물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(특히 다중 약물 내성 마이코박테리움 투베르쿨로시스), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 트리파노소마 크루지, 레이슈마니아 도노바니, L. 메이저, 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium falciparum), 마이코박테리엄 아비엄(Mycobacterium avium), 마이코박테리엄 울세란스(Mycobacterium ulcerans)일 수 있다. 구체적으로, 상기 병원체는 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니이다.

유리된 형태 또는 약학적 허용 염 형태인 본 발명의 화합물은 유용한 약학적 성질, 예를 들면 하기 실시예의 테스트에 의해 입증되는 바와 같은 항미생물제로서유용한 약학적 성질을 나타내므로, 치료 방법을 위해 처방된다.

본 발명의 화합물은 레이슈마니아 도노바니에 대하여 5 μM 이하, 바람직하게는 4 μM 이하, 더욱 바람직하게는 3 μM 이하, 보다 바람직하게는 2 μM 이하, 더 더욱 바람직하게는 1 μM 이하, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 μM 이하, 가장 바람직하게는 0.1 μM 이하인 IC₅₀ 값을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 트리파노소마 크루지에 대하여 5 μM 이하, 바람직하게는 4 μM 이하, 보다 바람직하게는 3 μM 이하, 더 더욱 바람직하게는 2 μM 이하, 훨씬 더 바람직하게는 1 μM 이하, 가장 바람직하게는 0.5 μM 이하인 IC₅₀ 값을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 대하여 바람직하게는 0.8 μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.5 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 0.05 μM 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.01 μM 미만, 더 바람직하게는 0.005 μM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 0.001 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.0005 μM 미만인 MIC 값을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 유리된 형태 또는 염 형태, 예를 들면 유기 산 또는 무 기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산에 의해 형성된 염, 또는 카르복시기를 포함하고 있는 경우에는, 예를 들면 염기에 의해 형성된 염, 예컨대 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리염 또는 치환 또는 미치환된 암모늄염으로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단일의 활성 성분으로서, 또는 다수개의 활성 성분들, 예를 들면 항생제들을 함유하는 배합 정제내의 한 활성 성분으로서 투여될 수 있다.

약제에 대한 필요 용량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 구체적인 증상 및 목적하는 효능에 따라서 달라질 것이다. 일반적으로, 약 0.03 내지 2.5 mg/kg (체중)의 1일 용량으로 전신 투여할 경우에 만족할 만한 결과가 얻어진다. 보다 큰 포유 동물, 예를 들면 사람에 있어서 지정된 1일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위내로서, 예컨대 1일 4회에 이르는 분할 용량으로 또는 서방형으로 용이하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 제형은 약 1 내지 100 mg의 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 화합물은 통상의 경로에 의해서, 구체적으로 장경유 투여, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 또는 비경구 투여, 예컨대 주사 가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여되거나, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소 투여되거나, 또는 비강 투여 제형 또는 좌약 제형으로 투여된다. 유리된 형태 또는 약학적 허용 염 형태의 상기 화학식 1 내지 8로 표시되는 화합물과 1종 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물은 약학적 허용 담체 또는 부형제와의 혼합에 의해서 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 유리된 형태로 또는 약학적 허용 염의 형태로, 예를 들면 전술한 바와 같이 투여될 수 있다. 이와 같은 염들은 통상의 방식으로 제조할 수 있으며 유리된 화합물과 동등한 정도의 활성을 나타낼 수 있다.

화학식 (i) 및 (ii)의 화합물은 하기 반응식에 따라서 제조할 수 있다:

상기 식에서, R₂는 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₃은 보호기, 예를 들면 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴, 트리에틸실릴이며; R₄는 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₅는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고; R₆는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며; R₇은 보호기, 예를 들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디 메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴이고; X는 Cl, Br 또는 I이며; W는 H, Li, Na, CO₂H, CO₂ ^-, t-부톡시카르보닐, N.N-디메틸아미노설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리이소프로필실릴이다.

본 발명은 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 입체 장애가 없는 치환된에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을, 상기 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비를 1:1 이하로 하여 반응시켜서 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제조하는 단계; 상기 부가 생성물상의 알코올 작용기를 보호하여 알코올-보호된 부가 생성물을 제조하는 단계; 및 상기 알코올-보호된 부가 생성물을 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 2개의 보호기로 보호된 알코올 부가 생성물을 1개의 보호기가 탈보호된 1급 알코올 부가생성물로 전환시키고, 상기 1급 알코올 부가 생성물을 폐환제와 반응시켜서 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 의하면, 전자 끄는 치환체를 함유한 할로이미다졸을 사용함으로써 폭발성이 있는 디니트로이미다졸의 사용이 완전히 배제된다. 또한, 유리하게도 본 발명의 방법은 보다 작은 수의 노동력 집약적 정제 단계를 필요로 하면서 이미자도피란을 제조하는데 효율적인 방법을 제공한다. 전체 공정은 예를 들면 미국 특허 제 6,087,358호에 개시된 방법보다 보다 더 효율적이고 대규모 합성에 보다 적합하다.

합성 단계들중 한 단계에서 적절한 몰비의 출발 물질들을 사용함으로써, 합성의 전체 수율뿐만 아니라 단계적인 수율도 증가될 수 있다. 또한, 적절한 몰비의 출발 물질들을 사용함으로써 형성된 생성물을 정제하는데 소요되는 노동력도 배제된다. 본 발명의 방법은 폐환 단계를 포함하여 니트로이미다조피란 생성물을 높은 수율로 제조함으로써 합성 효율을 일층 증진시킨다. 폐환 반응은 바람직한 실시양태에서 마이크로파 조건하에, 고압하에 또는 마이크로파 조건과 고압 조건을 병용하여 수행할 수 있다.

바람직한 실시양태에서 폐환 반응은 마이크로파 조건하에, 고압하에, 또는 마이크로파 조건과 고압을 병용하여 수행할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "마이크로파"는 마이크로파 방사선을 생성하거나 자극하는데 사용되는 기법의 이용을 말한다. 유기 합성에서 마이크로파 방사선을 사용한 예에 관해서는, 문헌 [Tetrahedron, 57: 9225-9283 (2001)] 및 [Acc. Chem. Soc., 82: 14-19 (2004)]를 참조할 수 있다.

따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 마이크로파 방사선을 사용하여 화학식 (Ir)로 표시되는 화합물을 화학식 (IV)로 표시되는 화합물로 전환시키는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 상기 할로이미다졸 화합물은 하기 화학식 (Ip)로 표시되는 화합물이다:

상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I이고; W는 H, Li, Na, CO₂H, CO₂ ^-, 보호기, 예를 들면 t-부톡시카르보닐, N.N-디메틸아미노설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리이소프로필실릴이며; R₂는 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₄는 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이다.

상기 할로이미다졸 화합물은 비양성자성 약염기, 예를 들면 무수 탄산칼륨, 양성자 스폰지, DBU 등으로 전처리함으로써 반응을 위해 활성화시킬 수 있다. 할로이미다졸 화합물을 무수 용매, 예컨대 무수 에탄올, 무수 메탄올, 무수 THF, 무수 N,N-디메틸포름아미드, 무수 디클로로메탄 등과 같은 용매의 존재하에서 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 반응시킨다. 유리된 형태 또는 염 형태의 할로이미다졸 화합물을 적절한 몰비를 사용하여 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 친핵 치환 반응시키면 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물이 형성된다.

상기 할로이미다졸 화합물은 클로로, 브로모, 요오도 등과 같은 할로겐을 보유하는 이미다졸 핵을 함유하는 질소 헤테로시클릭 화합물이다. 상기 이미다졸 핵은 통상적으로 탄소 또는 질소 고리 원자의 위치에서 더 치환될 수 있다. 아실, 포르밀, 설포닐, 실릴, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로, 니트로 또는 알콕시카르 보닐과 같은 각각의 화학종에도 치환체를 사용할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 탄소 고리원자 위치의 치환체로서는 전자 끄는 기, 예를 들면 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로, 니트로 또는 알콕시카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이미다졸 고리 탄소 원자 위치의 치환체는 니트로기이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 치환체는 이미다졸 핵상의 3-위치에 있는 니트로기이다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 치환체는 이미다졸 핵상의 고리 질소 원자에 위치한다. 상기 이미다졸 질소 원자는 치환되지 않거나, 즉, 양성자화되어 있거나, 또는 질소 원자가 탈양성자화되거나 일시적으로 보호되어 에폭사이드 화합물과의 친핵 반응을 할 수 있도록 유도체화되어 있을 수 있다. 이미다졸 핵상의 질소 원자에 위치한 치환체의 예로서는, Li, Na, CO₂H, CO₂ ^-, t-부톡시카르보닐, N.N-디메틸아미노설포닐, p-톨루엔설포닐 및 트리이소프로필실릴을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드는 에폭사이드와 할로이미다졸의 반응을 입체적으로 방해하지 않는 치환체를 함유하는 에폭사이드이다. 에폭사이드상의 치환체의 예로서는, 이성질체 및 입체이성질체 치환체들을 포함한 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴을 들 수 있다. 에폭사이드상의 치환체는 어떠한 입체 형태로도 존재할 수 있으며, 대칭적으로 또는 비대칭적으로 치환된 에폭사이드를 제공할 수 있다.

본 발명의 한 측면에 의하면, 할로이미다졸과의 반응에 입체 장애를 부여하 지 않는 히드록시, 실릴, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아실, 기타 기들과 같은 작용기를 갖는 치환체가 사용된다. 상기 치환체상의 반응성 작용기들은 그 반응성이 차폐될 수 있도록 보호될 수 있다. 한 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드는 차폐된 알코올 부분을 더 포함한다. 대표적인 히드록시 보호기로서는 아실기, 벤질 및 트리틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 들 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 에폭사이드상의 치환체는 실릴 보호기, 예를 들멸 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴 및 유사한 알킬화 실릴 라디칼을 들 수 있다. 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드는 차폐된 아민 부분을 더 포함한다. 대표적인 아미노 보호기로서는, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴, 2-트리메틸실릴에탄설포닐, 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알콕시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 니트로베라트릴옥시카르보닐 등을 들 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 상기 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드는 하기 화학식 (Iq)로 표시되는 화합물이다:

상기 식에서, R₅는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고; R₆는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며; R₇은 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴이다.

본 발명의 한 측면은 일정한 몰비의 양으로 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드의 몰비는 1:1 이하이다. 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.55 내지 0.95:1 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.6 내지 0.9:1 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.65 내지 0.85:1 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.65 내지 0.8:1 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.7 내지 0.85:1 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비는 0.7 내지 0.8:1 범위이다.

본 발명의 다른 측면은 약 45-105℃ 범위의 온도에서 수행되는 상기 반응에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을 약 55-95℃ 범위의 온도에서 반응시켜 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제조한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을 약 65-85℃ 범위의 온도에서 반응시켜 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제조한다. 또 바람직한 실시양태에서, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을 약 60-80℃ 범위의 온도에서 반응시켜 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제조한다.

할로이미다졸 화합물을 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 반응시켜서 얻은 반응 생성물은, 당업자에게 알려진 방식으로 분리시켰을 때 최종 생성물로서 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제공한다. 최종 생성물을 제조하기 위한 처리 절차의 일례로는, 여과, 용매 제거, 통상의 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등을 사용한 수성 상과 유기 상 사이의 추출에 이어서 통상의 건조제를 통해 유기 상을 건조시켜 용매를 제거함과 동시에 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제조하는 절차를 들 수 있다.

입체 장애가 없는 에폭사이드와 할로이미다졸과의 반응에 의해 제조된 부가 생성물은 에폭사이드의 친핵 개환 반응에 의해 유도된 알코올 작용기를 함유한다. 형성된 알코올 작용기 함유 부가 생성물은 양성자화된 형태로 분리되고, 90％ 초과의 순도로 에폭사이드 기준으로 90％ 이상의 수율로 얻어진다. 상기 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 대규모로 제조하여 추가로 정제할 필요 없이 본 발명의 방법의 후속 단계에 사용할 수 있다는 점이 유리하다. 반응에서 출발 물질로 사용된 미반응된 할로이미다졸 화합물은 수성 층으로부터 회수하여 반응에 재순환시킴으로써, 전체적인 공정의 경제성, 효율 및 대규모 합성에의 이용 가능성을 제고할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 알코올-보호된 부가 생성물은 하기 화학식 (Ir)로 표시되는 화합물이다:

상기 식에서, R₂는 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₃은 보호기, 예를 들면 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴, 트리에틸실릴이며, 벤질옥시카르보닐, 알콕시카르보닐; R₄는 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₅는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이고; R₆는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며; R₇은 보호기, 예를 들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴 또는 디페닐-t-부틸실릴이고; X는 Cl, Br 또는 I이다.

본 발명의 방법의 화학양론은 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드로 사용하기 위해 선택된 에난티오머에 의해서 결정된다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해서 제공되는 에난티오머는 에폭사이드 출발 물질에 사용된 에난티오머의 선택에 따라서 (S)- 또는 (R)-에난티오머가 될 수 있다.

위치이성질체(regioisomer)의 선택적인 제조는 본 발명의 또 다른 특징이다. 친핵 부가 반응의 방향에 따라서, 어느 한 위치이성질체가 분리된다. 본 발명의 방법에 의하면, 단 하나의 위치이성질체만이 우선적으로 제조되고 반응으로부터 분리된다. LC-MS 및 LC-UV 분광분석을 사용한 검출 방법에 의해서도 다른 위치이성질체는 검출될 수 없다. 본 발명의 방법의 다른 단계는, 상기 알코올 부가 생성물을, 바람직하게는 촉매의 존재하에서 보호하여 알코올-보호된 부가 생성물을 제조하는 것을 포함한다. 알코올을 알코올-보호된 부가 생성물로 전환시키는 방법은 당분야에, 특히 보호기 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P.G.M. Wuts, 3^rd ed. 1999]의 제 2장에 개시되어 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 상기 알코올 부가생성물을 보호기로 처리하여 상기 알코올 부가생성물을 상응하는 알코올-보호된 부가생성물로 전환시키는 단계를 포함한다. 상기 알코올 보호기의 예로서는, 디히드로피라닐, 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필 및 텍실디메틸실릴을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 3,4-디히드로-2H-피란을 사용하여 알코올 부가 생성물을 상응하는 디히드로피라닐-보호된 알코올 부가생성물로 전환시킨다. 예를 들면 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류 장치로 부터 얻은 증류 직후의 3,4-디히드로-2H-피란이 바람직하다.

알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 상응하는 알코올-보호된 부가 생성물로 전환시킬 때, 온화한 반응 조건을 사용하여 반응성 기 또는 입체 장애가 없는 에폭사이드로부터 유도된 일시적으로 차폐된 반응성 기가 분해되는 것을 방지한다. 온화한 조건에는 반응 혼합물을 15℃ 내지 35℃ 범위의 온도에서 약 20-30 시간 동안 교반시키는 것이 포함된다. 반응을 촉진하기 위해, 특히 저온에서, 촉매를 첨가할 수 있다. 이와 같은 촉매들이 당분야에 잘 알려져 있으며, 그 예로는 아실기, 벤질 및 트리틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 들 수 있다. 그러나, 파라톨루엔설폰산과 같은 촉매를 사용하면 t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 보호기를 분해하는 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시양태에서, 촉매는 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트이다.

상기 알코올 부가 생성물과 보호기 사이의 반응 기간의 말기에, 예를 들면 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용해서 반응을 급냉시킴으로써 반응을 종료할 수 있다. 유기 층을 제거할 때, 수성 층을 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트와 같은 휘발성 유기 용매로 몇 차례 추출한다. 추출 단계로부터 얻은 유기 층들을 합쳐서 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘과 같은 통상의 건조제를 통해 건조시킨다. 진공중에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카상에서 여과하여 컬럼에 접착된 잔류하는 촉매를 제거한다. 헥산중의 50％ EtOAc로 용출하고 용매를 진공중에서 제거하여 알코올-보호된 부가 생성물을 얻으며, 이 생성물은 더 이상 정제할 필요 없이 후속 단계에 사용할 수 있다. 본 발명의 다른 측면은 상기 알코올-보호된 부가 생성물을 폐환시켜서 질소 헤테로시클릭 화합물을 형성하는 것에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 상기 알코올-보호된 부가 생성물은 폐환제의 존재하에서 폐환시키며, 이때 폐환제는 무수 TBAF 및 무수 TBABr로 이루어진 군중에서 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 상기 알코올-보호된 부가 생성물을 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 알코올-보호된 부가 생성물을 고압하에 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 알코올-보호된 부가 생성물을 고압하에 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조한다. 상기 반응에 사용되는 폐환제의 부류는 더 확대될 수 있으며, 예컨대 훼닉 염기(Huenig's base), 트리에틸아민 등과 같은 염기 및 NaH를 들 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본래의 보호되지 않은 알코올 부가 생성물을 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 본래의 보호되지 않은 알코올 부가 생성물을 고압하에 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본래의 보호되지 않은 알코올 부가 생성물을 고압하에 마이크로파 조건하에서 폐환제로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조한다.

상기 폐환 반응에 있어서, 폐환제를 첨가하기 전에 알코올-보호된 부가 생성물을 THF와 같은 무수 비양성자성 용매에 용해시킨다. 무수 THF를 함유하는 20 내 지 30 mL 반응 용기에 자동 샘플 수집기를 사용하면 사용되는 다량의 무수 THF를 조제하는 과정을 촉진할 뿐만 아니라 스케일업할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 폐환제는 무수 TBAF이다. 시판되는 TBAF(알드리치(Aldrich), 1M, THF 용액)는 무수 상태로 되어 있다. 또 다른 실시양태에서는, 무수 TBAF를 바람직하게는 질소 또는 아르곤을 사용해서 사용전에 탈기 처리한다.

무수 용매중의 에테르 및 폐환제를 함유하는 반응 용기를 밀봉한 후에 고압하에 100℃ 내지 160℃의 온도에서 10분 내지 40분의 기간동안 마이크로파 조건에 노출시킨다. 한 실시양태에서, 마이크로파 조건은 바이오테이지(Biotage) (http://www. biotagedcg.com) 시스템을 사용하여 발생시킬 수 있다. 상기 반응 기간의 말기에, 반응 용기로부터 용매를 제거하여 잔류물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼 크마토그래피상에서 정제하여 소정의 질소 헤테로시클릭 화합물을 70％ 이상의 수율로 수득한다. 이에 비해서, WO 2004/035547호에 개시된 바와 같은 N-치환-4-니트로-할로아미다졸 및 니트로이미다조피란의 합성에 사용되는 대안적인 합성 경로는 수율이 약 50％인 것으로 보고되어 있다.

형성된 질소 헤테로시클릭 화합물은 피란 고리상의 3-위치에 알코올 작용기를 보유하는 이미다조피란이다. 한 실시양태에서, 유리된 형태 또는 염 형태의 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물이다:

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴이며; R₃는 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이다.

힌 실시양태에서, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 6-위치에 니트로 치환체를 함유한다. 다른 실시양태에서, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 (S)-이성질체이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 6-위치에 니트로 치환체가 있는 (S)-이성질체이다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법이 제공되며, 여기서 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 알킬옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]이미다조피란 또는 아릴옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2-1b]이미다조피란이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 3-알킬옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로[2,1b]이미다조피란 또는 3-아릴옥시-6-니트로-2 H-3,4-디히드로-[2,1b]-이미다조피란이다. 다른 실시양태에서, 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 (S)-이성질체 또는 (R)-이성질체일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법이 제공되며, 여기서 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 3(R)-테트라히드로피라닐옥시-6-니트로-2H--3,4-디히드로-[2,1b]-이미다조피란이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 질소 헤테로시클릭의 제조 방법이 제공되며, 여기서 상기 질소 헤테로시클릭 화합물은 3(S)-테트라히드로피라닐옥시-6-니트로-2H-3,4-디히드로-[2,1b]-이미다조피란이다.

또한, 본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 화학식

(식중 R₁은 니트로이고, R₂는 트리플루오로메톡벤질이며, R₃은 H이다)으로 표시되는 화합물로 전환시키는 것을 포함한다:

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 니트로이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴이며; R₃는 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면,

(a) 하기 화학식 (Is)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (It)로 표시되는 화 합물, 하기 화학식 (Iw)로 표시되는 화합물, 하기 화학식 (Ix)로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 (Iy)로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계;

상기 식에서, R₂는 상기 화합물 (Ip)-(Ir)에 대하여 정의한 바와 같고; R₄는 상기 화합물 (Ip)-(Ir)에 대하여 정의한 바와 같으며; R₈은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로아릴이며, X는 Cl, Br, I, -O-COO-이소부테닐, 저급 알킬, 페닐이다.

상기 식에서 Y는 N 또는 CH이고; R₉는 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴, 오르토-, 메타- 또는 파라-치환된 트리플루오로-, 트리플루오로메톡시-, 플루오로-페닐, 비페닐, 할로아릴, 벤질이다.

상기 식에서 Z는 앞에서 정의한 바와 같고, n은 0, 1, 2 또는 3이다.

상기 식에서 Y 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 식에서 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.

(b) 하기 화학식 (Iz)로 표시되는 화합물을 하기 화학식 (Iaa)로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 (Iab)로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

상기 식에서 R₂는 상기 화합물 (Ip)-(Ir)에 대하여 정의한 바와 같고; R₄는 상기 화합물 (Ip)-(Ir)에 대하여 정의한 바와 같으며; R₃는 H 또는 Li, Na, K, Mg, Zn, Ca 와 같은 반대 이온이다.

상기 식에서 X는 할로겐, Cl, Br, I이다.

상기 식에서 R₁₀은 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알케닐, 디플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 헤테로알케닐, 헤테로아릴, 오르토-, 메타- 또는 파라-치환 트리플루오로-, 트리플루오로메톡시-, 플루오로-페닐, 비페닐, 헤테로아릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤질이고, X는 할로겐, Cl, Br, I이다.

본 발명의 화합물의 일반적 제조 방법

하기 반응식 1은 2가지 중용한 중간체 6 및 7을 도시한 것이다. 하기 반응식 2는 화학식 (If)로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 3은 화학식 (Ig)로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 반응식 4는 화학식 (i), (ii), (Ia), (Ic), (Ie)로 표시되는 화합물의 제조 방법을, 그리고 반응식 5 및 반응식 6은 화학식 (Id)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 도시한 것이다.

이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 후술하는 실시예는 예시적인 것일 뿐 본 발명의 보호 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

(S)-1-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(2- 클로로 -4- 니트로이미다졸 -1-일)-프로판-2-올 (3)

2-클로로-4-니트로이미다졸(20.0 g, 0.14 몰, 100 몰％) 혼합물을 무수 EtOH(200 mL)에 용해시키고, 무수 K₂CO₃(2.82 g, 0.020 몰, 15 몰％)를 실온에서 첨가한 후에 t-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)실란(22.2 mL, 0.11 몰, 0.78 몰％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6-10 시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 진공중에서 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 물, 0.5N HCl, 물 및 염수로 몇 차례 세척하고 용매를 진공중에서 제거하여 미정제 알코올을 황색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과하여 최종 화합물을 무색 분말로서 수득하였다. 남아있는 여과액을 농축하고, 디에틸 에테르를 사용해서 생성물을 침전시키는 과정을 2회 반복하였다.

MS: M⁺ 336.3

융점: 116-118℃

[α]²¹ _D= -29.43(c=0.003, MeOH).

실시예 2

1-[(S)-3-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )프로필]-2- 클로로 -4-니트로-1H- 이미다졸 (4)

(S)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일)프로판-2-올(3.0 g, 8.9 mmol, 100 몰％)를 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 증류 직후의 3,4-디히드로-2H-피란(1.5 g, 17.8 mmol, 200 몰％)을 그 용액에 첨가한 후에, 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트(3.4 g, 13.4 mmol, 150 몰％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 급냉시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 부분을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 1-[(S)-3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: M⁺ 420.6.

실시예 3

(S)-2-니트로-6-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조 [2,1-b]-[1,3]옥사진 (5)

1-[(S)-3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸(0.74 g, 1.76 mmol, 100 몰％)을 무수 THF(180 mL)에 용해시키고, TBAF(THF중 1M 용액, 1.76 mL, 100 몰％)를 그 용액에 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 140℃에서 7분 동안 마이크로파에 노출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 정제하여 (S)-2-니트로-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b]-[1,3]옥사진을 황색 오일로서 수득하였다.

(S)-3-(2-클로로-4-니트로-이미다조-1-일)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로판-1-올(0.053 g, 0.172 mmol, 100 몰％)을 무수 THF(17 mL)에 용해시키고, TBAF(THF중 1M 용액, 0.17 mL, 100 몰％)를 그 용액에 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 140℃에서 7분 동안 마이크로파에 노출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카겔상에서 정제하여 (S)-2-니트로-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b]-[1,3]옥사진을 황색 오일로서 수득하였다.

MS: M⁺ 270.

실시예 4

(S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6-올 (6)

(S)-2-니트로-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b]-[1,3]옥사진(4.35 g, 16.1 mmol, 100 몰％)을 HOAc/THF/물 4:2:1(72:36:18 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃로 가열한 후 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂를 적가해서 분쇄하여 생성물을 침전시켰다. 여과한 후에, 여과액의 부피를 감소시키고 분쇄 과정을 몇 차례 반복하여 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올을 황색 고형물로서 수득하였다.

MS: M⁺ 186.4

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 5.65 (s, 1 H), 4.4 (dd, J = 11.3, 0.9 Hz, 1H), 4.3 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1 H), 5.25 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 12.9, 2.4 Hz, 1 H).

융점: 212-214℃.

[α]²¹ _D = -68.46 (c= 0.0027, MeOH).

실시예 5

(S)-2-니트로-6-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-티아졸-4- 일메톡시 ]-6,7- 디 히드로-5H- 이미다조 -2,1-b][1,3]옥사진 (11)

4-트리플루오로-벤즈아미드(2.5 g, 12.2 mmol, 100％)를 디메톡시에탄(DME) 25 ml에 용해시켰다. 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(2.5 g, 6.1 mmol, 50％)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 크로마토그래피로 정제하여 4-트리플루오로메톡시-티오벤즈아미드를 황색 고형물로서 수득하였다(M⁺ 222.2).

4-트리플루오로메톡시-티오벤즈아미드(3.7 g, 16.6 mmol, 100％)와 KHCO₃(13.3 g, 132.7 mmol, 800 몰％)를 THF(26 mL)에 용해시키고 5분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 에틸 브로모피루베이트(6.2 mL, 49.7 mmol. 300 몰％)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF중의 2,6-루티딘(16.4 mL, 141.0 mmol, 850 몰％), 트리플루오로아세트산 무수물(9.20 mL, 66.3 mmol, 400 몰％)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 1 시간 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 크로마토그래피를 사용해서 정제하여 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다(M⁺ 318.1).

2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(3.0 g, 9.5 mmol, 100 몰％)와 LiAlH₄ (1.0 g, 26.7 mmol, 280 몰％)를 0℃에서 무수 THF(20 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 물 2 mL에 이어서 15％ NaOH 용액 1 mL를 사용해서 반응 혼합물을 급냉시켰다. 고형물을 여과하고 EtOAc로 몇 차례 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜서 [2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸-4-일]-메탄올을 수득하였다.

[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸-4-일]-메탄올(2.5 g, 9.1 mmol, 100 몰％)을 아세트산중의 33％ HBR에 첨가하고(발열) 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOH 펠릿을 사용해서 pH가 8.0이 될 때까지 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고 MgSO₄로 건조시키고 진공하에서 농축하여 미정제 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 크로마토그래피를 사용해서 정제하여 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸을 수득하였다.

0℃에서 Ar 대기하에, NaH(미네랄 오일중 60％, 0.16 g, 3.9 mmol, 150 몰％)를 무수 DMF(10.0 mL)중의 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(0.49 g, 2.64 mmol, 100 몰％), 4-브로모메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸(1.05 g, 3.17 mmol, 120 몰％) 및 테트라부틸암모늄 요오다이 드(0.05 g, 0.13 mmol. 5 몰％)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 빙냉수를 사용해서 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc 250 mL로 2회 추출하고 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켜서 미정제 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 분취용 LC를 사용해서 정제하여 (S)-2-니트로-6-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸-4-일메톡시]-6,7-디히드로-5H-이미다조-[2,1-b][1,3]옥사진을 수득하였다.

MS: M⁺443.1.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.03 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 4.78 (abq, J = 12.93, 1.69 Hz, 2H), 4.70 (dt, J = 11.96, 2.45 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 11.82 Hz, 1 H), 4.26 (m, 3H).

융점: 140-141℃.

C₁₇H₁₃F₃N₄O₅S:에 대한 이론치: C, 46.15; H, 2.97; N, 12.66, 실측치: C, 45.68; H, 2.71; N, 12.40.

실시예 6

((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조 -[2,1-b][1,3]-옥사진-6- 일옥시 )-아세트산 (7)

0℃에서 Ar 대기하에 NaH(미네랄 오일중 60％, 0.13 g, 3.24 mmol, 120 몰％)를, 무수 DMF(10.0 mL)중의 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(0.50 g, 2.70 mmol, 100 몰％), t-부틸브로모아세테이트(0.48 mL, 3.20 mmol, 120 몰％) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.05 g, 0.14 mmol, 5 몰％)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 빙냉수로 급냉시켰다. 침전을 여과하고 진공하에 건조시켜서 ((S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일옥시)-아세트산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. CH₂Cl₂ (100 mL)중의 50％ 트리플루오로아세트산을 상기 에스테르(1.40 g, 4.71 mmol, 100 몰％)에 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 톨루엔을 첨가한후 증발시킴으로써 미량의 TFA를 제거하였다. 이 절차를 자유롭게 유동하는 ((S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]-옥사진-6-일옥시)-아세트산의 옅은 백색 고형물이 얻어질 때까지 반복하였다.

MS: M^- 242.2.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.04 (s, 1 H), 4.59 (dt, J = 11.92, 2.47 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 11.83 Hz, 2H), 4.20 (m, 3H).

융점: 178-179℃.

화합물 12 및 13에 대한 일반적인 합성 절차

비활성 대기중에서, 무수 CH₂Cl₂ (0.20 M)에 ((S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]-옥사진-6-일옥시)-아세트산(100 몰％)을 용해시키고 HATU(120 몰％) 및 DIEA(120 몰％)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 반응 혼합물을 교반시킨 후에 1,2-디아미노-치환 벤젠(120 몰％)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 용해시킨 후에 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨 후에 역상 분취용 LC를 통해 정제하여 담갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 빙초산(0.33 M)에 용해시키고 30분 동안 95℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고 얻은 잔류물을 분취용 역상 LC로 정제하여 백색 고형물을 수득하였다.

실시예 7

(S)-2-니트로-6-(6- 트리플루오로메틸 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일메톡시 )-6,7- 디히 드로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (12)

MS: M⁺ 383.9.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.48, 1.45 Hz, 1 H), 4.92 (s, 2H), 4.70 (dt, J = 12.04, 2.50 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.99 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 13.31, 1.89 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 13.25, 2.97 Hz, 1H).

융점: 120-121℃.

C₁₉H₂₀F₃N₅O₆ ^*HCO₂H에 대한 이론치: C, 44.76; H, 3.29; N, 16.30, 실측치: C, 45.26; H, 3.32; N, 16.65.

실시예 8

(S)-2-니트로-6-(6- 트리플루오로메톡시 -1H- 벤조이미다졸 -2- 일메톡시 )-6,7- 디 히드로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (13)

MS: M⁺399.8.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 12.73 (d, J = 13.72 Hz, 1H), 8.05 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70 (dt, J = 11.98, 2.39 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.98 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 13.86, 3.57 Hz, 1H).

융점: 99-100℃.

[α]²¹ _D= -42.844 (c= 0.0031. MeOH).

화합물 14-21에 대한 일반적인 합성 절차

비활성 대기중에서, 무수 CH₂Cl₂ (0.2 M)에 ((S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]-옥사진-6-일옥시)-아세트산(100 몰％)을 용해시키고 HATU(120 몰％) 및 DIEA(120 몰％)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 반응 혼합물을 교반시킨 후에 아민(120 몰％)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 용해시킨 후에 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨 후에 역상 분취용 LC를 통해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

실시예 9

2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-N-(4-트 리플루오로메톡시페 닐)- 아세트아미드 (14)

MS: M⁺ 403.4.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J - 9.09 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 11.97, 2.49 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (dd, J = 13.13, 3.02 Hz, 1H).

융점: 157-158℃.

[α]²¹ _D = -50.01 (c= 0.005, MeOH).

C₁₅H₁₃F₃N₄O₆에 대한 이론치: C, 44.78; H, 3.26; N, 13.92, 실측치: C, 43.67; H, 2.87; N, 13.36.

실시예 10

2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-N-(4-트 리플루오로메톡시벤 질)- 아세트아미드 (15)

MS: M⁺417.4

¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 4.72 (dt, J = 12.25, 2.50 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (dt, J =11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.22-4.3 (m, 2 H), 4.2 (d, J = 3.7 Hz, 2H).

융점: 110-111℃.

[α]²¹ _D= -46.69 (c= 0.0027, MeOH).

C₁₆H₁₅F₃N₄O₆에 대한 이론치: C, 46.16; H, 3.64; N, 13.45, 실측치: C, 46.06; H, 3.67; N, 13.05.

실시예 11

2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-N-[(4-트 리플루오로메톡시 페닐)-티아졸-2-일]- 아세트아미드 (16)

MS: M⁺486.4.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 12.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (ad, J = 8.80 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 11.95, 2.46 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 14.09, 3.88 Hz, 1 H).

융점: 120-121℃.

[α]²¹ _D= -30.67 (c= 0.0028, MeOH).

C₁₉H₂₀F₃N₅O₆ ^*H₂O에 대한 이론치: C, 42.94; H, 3.21 ; N, 13.90, 실측치: C, 42.65; H, 3.31 ; N, 13.48.

실시예 12

2-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-N-(6-트리플루오로메톡시벤조티아졸-2-일)- 아세트아미드 (17)

MS: M⁺ 460.2.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 12.45 (s, 1H), 8.12 (m, 1 H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 4.69 (dt, J = 11.99, 2.53 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 13.72, 3.61 Hz, 1H).

융점: 89-90℃.

C₁₆H₁₂F₃N₅O₆S^*CH₃CO₂H에 대한 이론치: C, 41.62; H, 3.11; N, 13.48, 실측치: C, 41.53; H, 2.66; N, 13.85.

실시예 13

2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-1- [4-(4-트 리플루오로메톡 시페닐)-피페라진-1-일]- 에탄온 (18)

MS: M⁺472.3.

¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 7.79 (s, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.7-4.8 (m, 1 H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1 H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.05-3.25 (m, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H).

융점: 77-79℃.

[α]²¹ _D = -44.46 (c= 0.006, MeOH).

C₁₉H₂₀F₃N₅O₆에 대한 이론치: C, 48.41; H, 4.29; N, 18.85, 실측치: C, 48.28; H, 4.07; N, 14.85.

실시예 14

1-[4-(4- 플루오로 -페닐)-피페라진-1-일]-2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H-이미다조[ 2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )- 에탄온 (19)

MS: M⁺406.5.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.03 (m. 2H), 6.93 (m, 2H), 4.64 (dt, J = 11.94, 2.35 Hz, 1H), 4.39 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 2.93 (m, 4H).

융점: 73-74℃.

C₁₈H₂₀FN₅O₅ ^*0.5HCO₂H에 대한 이론치: C, 51.86; H, 4.95; N, 16.34, 실측치: C, 51.67; H, 4.83; N, 15.68.

실시예 15

2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-1-[4-[(5-트 리플루오 로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 에탄온 (20)

MS; M⁺475.2.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.10, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 11.94, 2.35 Hz, 1H), 4.40 (m, 3H), 4.23 (m, 3H), 3.58 (m. 6H), 3.43 (m, 2H).

융점: 189-190℃.

[α]²¹ _D = -31.96 (C= 0.0026, MeOH).

C₁₈H₁₉F₃N₆O₅에 대한 이론치: C, 47.37; H, 4.20; N, 18.40, 실측치: C, 47.17; H, 3.77; N, 18.00.

실시예 16

2-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시 )-1-[4-[(5-트 리플루오로 메톡시-1H- 벤조이미다졸 -2-일)-피페리딘-1-일]- 에탄온 (21)

MS: M⁺ 511.5.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.05 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.66 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.64 (bd, J = 11.87 Hz, 1H), 4.35 (m, 6H), 3.73 (bd, J = 12.03 Hz, 1H), 3.15 (m, 3H), 2.81 (t, J = 11.35 Hz, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).

융점: 131-132℃.

C₂₁H₂₁F₃N₆O₆ ^*H₂O^*2^*HCO₂H에 대한 이론치: C, 44.52; H, 4.39; N, 13.54, 실측치: C, 44.30; H, 3.79; N, 13.60.

실시예 17

4-((S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조 [2,1]b][1,3]옥사진-6- 일옥시메틸 )-벤조산 (22)

0℃에서 Ar 대기하에, 무수 DMF(20.0 mL)중의 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(1.0 g, 5.40 mmol, 100 몰％), 메틸-4-(브로모메틸)-벤조에이트(1.48 g, 6.48 mmol, 120 몰％) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.10 g, 0.27 mmol, 5 몰％)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일중 60％, 0.26 g, 6.48 mmol, 120 몰％)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 빙냉수로 급냉시켰다. 침전을 여과하고 진공하에서 건조시켜 옅은 백색 고형물을 수득하였다.

MS: M⁺333.9.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 6.69 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 4.69 (m, 3H), 4.46 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.83 (s, 3H).

융점: 169-170℃.

DMF(4.0 mL)중의 상기 고형물 에스테르(0.60 g, 1.80 mmol, 100 몰％)에 1N NaOH 용액(3.60 mL, 3.60 mmol, 200 몰％)을 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 밤새 95℃로 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후에 물 1.0 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙초산으로 pH 2.0까지 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc(100 mL 씩 3회)로 추출하고, 유기 층을 합쳐서 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜서 4-((S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일옥시메틸)-벤조산을 수득하였다.

MS: M⁺319.9.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 12.99 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 4.70 (m, 3H), 4.46 (d, J = 11.89 Hz, 1H), 4.24 (m, 3H).

융점: 212-213℃.

실시예 18

(S)-2-니트로-6-[4-(5- 트리플루오로메톡시 -1H- 벤조이미다졸 -2-일)- 벤질옥시 ] -6,7-디히드로-5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (23)

비활성 대기중에서, 4-((S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일옥시메틸)-벤조산(100 몰％)를 무수 CH₂Cl₂(0.20 M)에 용해시키고, HATU(120 몰％)와 DIEA(120 몰％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후에, 1,2-디아미노-치환 벤젠(120 몰％)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc에 용해시킨 후에 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜서 담황갈색 고형물을 수득하였으며, 이를 빙초산(0.36 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 95℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고 얻어진 잔류물을 분취용 역상 LC로 정제하여 최종 화합물을 솜털같은 고형물로서 수득하였다.

MS: M⁺ 476.4.

¹H NMR (CD₃OH, 400 MHz): δ 8.05 (d. J = 8.18 Hz, 2H), 7.74 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.73, 1.24 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.48 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H).

융점: 98-99℃.

[α]²¹ _D = -37.81 (C= 0.003, MeOH).

실시예 19

4-(2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6- 일옥시메틸 )- 벤조니트릴 (24)

0℃에서 Ar 대기하에, 무수 DMF(12 mL)중의 2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(0.50 g, 2.70 mmol, 100 몰％), 4-브로모메틸-벤조니트릴(0.63 g, 3.20 mmol, 120 몰％) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.050 g, 0.14 mmol, 5 몰％)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일중 60％, 0.16 g, 4.05 mmol, 150 몰％)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 급냉시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 무기 산을 제거하였다. 유기 층을 진공중에서 농축시키고 역상 LC로 정제하여 4-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일옥시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다.

MS: M⁺ 301.2.

¹H NMR (CD₃SOCD₃, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 4.74 (abq, J = 13.16, 3.32 Hz, 2H), 4.67 (dt, J = 12.02, 2.37 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 4.24 (m, 3H).

융점: 166-167℃.

실시예 20

2-니트로-6-[4-(5- 트리플루오로메톡시 - 벤조옥사졸 -2-일)- 벤질옥시 ]-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1.3]옥사진 (25)

0℃에서 Ar 대기하에, EtOH(0.16 M)중의 4-(2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-일옥시메틸)-벤조니트릴(100 몰％)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(3500 몰％)를 첨가하였다. 그 혼합물을 실온으로 가온시키고 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 다음 단계에 사용하였다. 잔류물을 다시 무수 EtOH(0.30M)에 용해시키고, 1,2-아미노페놀(120 몰％) 및 트리에틸아민(120 몰％)을 첨가한 후에, 형성된 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 최종 생성물을 분취용 역상 LC로 정제하여 최종 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다.

MS: M⁺ 477.0.

¹H NMR (CD₃Cl, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 8.30 Hz,2H), 7.62 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.82 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.26 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.75 (abq, J = 44.57, 12.4 Hz, 2H), 4.65 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 12.16 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H).

융점: 187-188℃.

C₂₁H₁₅F₃N₄O₆에 대한 이론치: C, 52.94; H, 3.18; N, 11.75, 실측치: C, 52.77; H, 3.22; N, 11.21.

실시예 21

(S)-1-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-3-(2- 클로로 -4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로판-2-올 (26)

무수 EtOH(200 mL)에 2-클로로-4-니트로이미다졸(20.0 g, 0.14 몰, 100 몰％)의 혼합물을 용해시키고, 무수 K₂CO₃(2.82 g, 0.020 몰, 15 몰％)를 실온에서 첨가한 후에 t-부틸-디메틸-((S)-1-옥시라닐메톡시)-실란(22.2 mL, 0.11 몰, 0.78 몰％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6-10 시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 진공중에서 제거하고 반응 혼합물을 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 물, 0.5 N HCl, 물, 염수로 몇 차례 세척하고, 용매를 진공중에서 제거하여 미정제 알코올(35.7 g, 90.2％)을 황색 고형물로서 수득하였다. 이 고형물을 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과하여 최종 화합물을 무색 분말로서 수득하였다. 남아있는 여과 액을 농축하고 생성물을 디에틸 에테르로 침전시키는 과정을 2회 반복하였다.

MS: M⁺ 336.3.

실시예 22

1-[(S)-3-(t-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-2-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-프로필]-2- 클로로 -4-니트로-1H- 이미다졸 (27)

(S)-1-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일)프로판-2-올(3.0 g, 8.9 mmol, 100 몰％)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 증류 직후의 3,4-디히드로-2H-피란(1.5 g, 17.8 mmol, 200 몰％)를 용액에 첨가한 후에, 피리디늄-p-톨루엔 설포네이트(3.4 g, 13.4 mmol, 150 몰％)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 급냉시켰다. 유기 층을 분리시키고 수성 부분을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 1-[(S)-3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸을 무색 오일로서 수득하였다.

MS: M⁺ 420.6.

실시예 23

(S)-2-니트로-6-( 테트라히드로 -피란-2- 일옥시 )-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조 -[2,1-b]-[1,3]옥사진 (28)

1-[(S)-3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸(0.74 g, 1.76 mmol, 100 몰％)을 무수 THF(180 mL)에 용해시키고, 그 용액에 TBAF(THF중 1M 용액, 1.76 mL, 100 몰％)를 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고 140℃에서 7분 동안 마이크로파에 노출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카상에서 정제하여 (S)-2-니트로-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-6,7-디히드로-5H-이미다조-[2,1-b]-[1,3]옥사진을 황색 오일로서 수득하였다.

실시예 24

(S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6-올 (29)

(S)-2-니트로-6-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-6,7-디히드로-5H-이미다조-[2,1-b]-[1,3]옥사진(4.35 g, 16.1 mmol, 100 몰％)을 HOAc/THF/물 4:2:1(72:36:18 ml)에 용해시키고 반응 혼합물을 60℃로 가열한 후 18 시간 동안 교반시켰다. 반 응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂를 적가해서 분쇄하여 생성물을 침전시켰다. 여과후에, 여과액의 부피를 감소시키고, 상기 분쇄 과정을 몇 차례 반복하여 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올을 황색 고형물로서 수득하였다.

MS: M⁺ 186.4.

실시예 25

(S)-2-니트로-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 -6-올(29)을 알킬화시키기 위한 일반적인 절차

0℃에서 Ar 대기하에, 무수 DMF(10.0 mL)중의 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(2.64 mmol, 100 몰％), 벤질 할라이드(120 몰％) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.050 g, 0.13 mmol, 5 몰％)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일중 60％, 0.16 g, 3.9 mmol, 150 몰％)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 빙냉수로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc 250 mL로 2회 추출하고 MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켜서 미정제 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 분취용 LC로 정제하여 생성물을 수득하였다.

실시예 26

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(6) 및 1-브로모-4-클로로메틸벤젠으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 상기 화합물 30을 제조하였다. MS: M⁺ 356.3.

실시예 27

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(6) 및 1-클로로메틸-4-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 상기 화합물 31을 제조하였다. MS: M⁺ 360.3.

실시예 28

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(6) 및 1-클로로메틸-2-트리플루오로메톡시벤젠으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 상기 화합 물 32를 제조하였다. MS: M⁺ 360.3.

실시예 29

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(6) 및 1-브로모메틸-3,5-디플루오로메틸벤젠으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 상기 화합물 33을 제조하였다. MS: M⁺ 412.3.

실시예 30

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(6) 및 1-브로모메틸벤젠으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 상기 화합물 34를 제조하였다. MS: M⁺ 275.7.

실시예 31

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(6) 및 1-브로모 메틸-4-시클로헥실메톡시벤젠으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 상기 화합물 35를 제조하였다. MS: M⁺ 388.1.

실시예 32

무수 CH₃CN(30 mL)중의 4-플루오로벤질 브로마이드(1.89 g, 10.0 mmol), 4-히드록시벤질 알코올(1.24 g, 10.0 mmol) 및 Cs₂CO₃(6.52 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후에 용매를 감압하에 제거하여 담갈색 고형물을 수득하였으며, 이를 소량의 CH₂Cl₂를 사용해서 분쇄하여 화합물 36을 담황색 결정질 고형물로서 수득하였다.

mp: 132.0-133.4℃.

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.63 (s, 2 H), 5.03 (s, 2 H), 6.93-7.11 (m, 4 H). MS: M⁺388.1.

실시예 33

2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(29) 및 1-클로로메틸-4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠)으로부터 실시예 25에 기재된 바와 같이 처리하여 상기 화합물 37을 담황색 고형물로서 수득하였다.

mp: 150.2-150.9℃.

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.09-4.22 (m, 3 H), 4.36 (d, 12.0 Hz, 1 H), 4.56-4.64 (m, 2 H), 4.70 (d, 12.0 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 6.96-7.15 (m, 4 H), 7.25-7.46 (m, 5 H).

¹³C NMR (CDCl₃) δ 48.0, 67.6, 68.9, 69.8, 70.9, 115.6, 116.0, 117.4, 130.4, 130.6, 131.1, 134.5, 148.3, 159.5, 161.7, 164.9.

실시예 34

메실 클로라이드(0.78 mL, 10.0 mmol) 을 0℃에서 DMF(40 mL)중의 화합물 29(0.93 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.1 mL, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 더 교반시켰다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에서 제거하였다. H₂O(50 mL)를 담갈색 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고형물을 H₂O(50 mL)로 세척하여 화합물 38을 황색/백 색 고형물로서 수득하였다.

mp: 213-214℃.

¹H NMR (아세톤-d₆) δ 3.30 (s, 1 H), 4.58 (br d, 14.1 Hz, 1 H), 4.69 (dd, 3.3 Hz, 14.1 Hz, 1 H), 4.77-4.78 (m, 2 H), 5.56-5.60 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 37.9, 47.6, 68.6, 69.1, 117.9, 142.2, 146.5.

실시예 35

DMF(20 mL)중의 화합물 38 (1.68 g, 6.3 mmol)과 NaN₃ (5 g, 76 mmol)의 혼합물을 비활성 대기하에서 48 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. H₂O(100 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(80 mL씩 3회). 유기 추출물을 합쳐서 염수(200 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고형물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드중의 0-5％ 메탄올)로 정제하여 화합물 39를 황색 고형물로서 수득하였다.

mp: 152.0-152.4℃.

¹H NMR (아세톤-d₆) δ 4.36 (dt, 2.4 Hz, 13.5 Hz, 1 H), 4.58 (dd, 3.6 Hz, 13.5 Hz, 1 H), 4.62-4.74 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H).

실시예 36

EtOAc(8 mL)중의 화합물 39(40 mg, 0.19 mmol)과 Pd/C(활성탄상의 10％ 팔라듐, 38 mg)의 혼합물을 수소 대기하에서(기구) 실온하에 2 시간 동안 교반시켰다. TLC(CHCl₃중의 5％ MeOH) 확인 결과 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. CHCl₃중의 25％ MeOH에서 동일한 TLC를 더 수행한 결과 R_f=0.20에서 하나의 반점이 확인되었다. 그 혼합물을 여과하고, 용액을 감압하에서 농축하여 화합물 40을 담갈색 막으로서 수득하였다(17 mg, 50％).

¹H NMR (CD₃OD) δ 3.54-3.60 (m, 1 H), 3.88 (ddd, 1.4 Hz, 5.5 Hz, 12.8 Hz, 1 H), 4.23-4.30 (m, 2 H), 4.47 (ddd, 1.6 Hz, 2.7 Hz, 12.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H).

실시예 37

4-(트리플루오로메톡시)페녹시 아세틸 클로라이드(1.2 g, 4.6 mmol)을 실온에서 DMF(20 mL)중의 미정제 아민 40(아지드의 환원을 통해 얻은 미정제 아민, 약 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 더 교반시켰다. 용매 및 과량의 시약(들)을 감압하에서 제거하였다. H₂O(50 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다(50 mL씩 3회). 유기 추출물을 합쳐서 H₂O로 세척하고(100 mL씩 2회), MgSO₄ 로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고무를 얻었으며, 이를 분취용 TLC를 통해 정제하여(CH₂Cl₂중의 5％ MeOH로 용출함) 화합물 41을 황색 고형물로서 수득하였다.

mp: 158.0-159.5℃.

¹H NMR (CDCl₃) δ 4.18 (br d, 13.2 Hz, 1 H), 4.29 (dd, 4.7 Hz, 13.2 Hz, 1 H), 4.43 (dd, 1.7 Hz, 11.7 Hz, 1 H), 4.53-4.62 (m, 3 H), 4.78-4.88 (m, 1 H), 6.82-7.14 (m, 1,4-이치환된 패턴, 4 H, 방향족 H), 7.28 (s, 1 H, 이미다졸-H), 8.20 (br d, 7.8 Hz, 1 H, 아미드-H).

이론치: C 44.78, H 3.26, N 13.93; 실측치 C 44.89, H 3.25, N 13.75.

실시예 38

비활성 대기중에서, 화합물 40(100 몰％)을 무수 DMF(0.2 M)에 용해시키고, 1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-카르보닐 클로라이드(120 몰％) 및 트리에틸아민(200 몰％)을 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAC에 용해시키고 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시킨 후에 역상 분취용 LC로 정제하여 호합물 42를 수득하였다.

MS: M⁺ 442.3.

실시예 39

밀폐된 튜브에서 에탄올중의 2-(4-플루오로페닐)-옥시란(2.17 mmol)의 용액을 2-클로로-4-니트로이미다졸(2.6 mmol)에 한번에 첨가하고, 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 DCM에 용해시킨 다음 여과하였다. 여과액을 농축시켜서 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 실리카겔(60-120 메쉬) 컬럼을 통해 에틸 아세테이트: 석유 에테르를 10％ 내지 25％ 기울기로 하여 용출함으로써 알코올 43 204 mg을 수득하였다.

MS : M⁺ 251.3.

실시예 40

THF중의 NaH(사용전에 건조 헥산으로 세척함)(1.4 mmol)의 현탁액에 THF중의 알코올 43(0.7 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 2 시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물과 염수로 세척한 후에 건조시켰다(Na₂SO₄ 사용). 유기 층을 농축시켜서 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 실리카겔(60-120 메쉬)을 통해 에틸 아세테이트: 석유 에테르를 15％ 내지 25％ 기울기로 하여 용출함으로써 정제하여 목적 화합물 44 45 mg을 수득하였다.

MS: M⁺ 250.2.

실시예 41

건조 DCM중의 3-클로로-1-페닐-1-프로판올(1.1 mmol)의 교반된 용액에 이미다졸(2.33 mmol)에 이어서 DMAP(0.11 mmol)을 첨가하고 1/2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, TBDMSCl(4.68 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 실온에서 교반시키고, 반응을 TLC를 통해 모니터하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한 후(30 mL씩 3회), 물과 염수로 세척하고 건조시킨 후에(Na₂SO₄ 사용), 진공하에 40℃ 이하에서 회전식 증발기를 사용해서 농축시켰다.

MS: M⁺ 284.9.

실시예 42

건조 DMF중의 화합물 45(0.7 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃(1.4 mmol) 및 NaI(0.066 mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 화합물 2-클로로-4-니트로-이미다졸(0.84 mmol)을 실온에서 첨가하고 80℃에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한 후에(25 mL씩 3회), 물과 염수로 세척하고, 건조시킨후(Na₂SO₄ 사용) 진공하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 중성 알루미나를 통해서 30％ EtOAc/석유 에테르를 용출제로 하여 정제함으로써 화합물 46을 수득하였다.

MS: M⁺ 396.3

실시예 43

THF중의 화합물 46(0.5 mmol)의 용액에 실온에서 1M TBAF-THF(1.5 mmol)을 첨가하고 12 시간 동안 60℃에서 교반시킨 후에, 반응을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM으로 추출한후(25 mL씩 3회), 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 진공하에 40℃에서 농축시켰다. 미정제 화합물의 TLC 분석 결과 목적 생성물 및 단순한 탈보호에 의해 유도된 알코올이 존재함을 확인하였다. 상기 두 성분들을 실리카겔(100-200 메쉬)상에서 40％ EtOAc/석유 에테르를 용출제로 하여 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 60℃에서 알코올을 다시 TBAF-THF로 처리하여 추가량의 폐환된 생성물을 수득하였다.

MS: M⁺ 246.3.

실시예 44

1,4-디옥산중에서 2-클로로-4-니트로이미다졸(4.11 mmol)과 트리에틸아민(1.58 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 1-옥텐-3-온(3.16 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 밀폐된 튜브에서 교반시켰 다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고(30 mL씩 3회) 물과 염수로 세척한 후에 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 샘플을 더 이상 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

MS: M⁺ 274.2.

실시예 45

건조 MeOH중의 화합물 48(2.2 mmol)의 사전 냉각된(0℃) 용액에, Na₂BH₄ (2.2 mmol)을 조금씩 첨가하고 2 시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 아세톤으로 급냉시키고 30 분 동안 교반 시킨 후에 유기 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(30 mL씩 3회). 유기 층을 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 중성 알루미나 컬럼을 통해 정제하였다. 용매를 증발시켜서 화합물 49를 수득하였다.

MS: M⁺ 276.2.

실시예 46

건조 DMF중의 화합물 49(1.8 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF(5.4 mmol)를 서서히 첨가하고 60℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(30 mL씩 3회). 유기 층을 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켜서 미정제 화합물 50을 수득하였다. 수득한 화합물을 실리카겔(100 내지 200 메쉬)상에서 5％ EtOAc:CHCl₃를 용출제로 하여 정제하였다. 용매를 증발시켜서 화합물 50을 수득하였다.

MS: M⁺ 240.3.

실시예 47

2-아지도메틸-옥시란(6.5 g, 65.6 mmol), 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸(10.6 g, 72.2 mmol) 및 탄산칼륨(1.8 g, 13.1 mmol) 을 건조 에탄올(100 mL)중에서 혼합하고 70℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 진공중에서 용매를 제거하고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-아지도-3-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일)-프로판-2-올을 담황색 점성 고형물로서 수득하였다.

MS: 246.61; M⁺ = 247.2; M^_ = 245.1

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 4.35(bs, 1H), 4.19-4.14(m, 2H), 4.05-3.99(m, 1H), 3.49-3.38(m, 2H).

나트륨 하이드라이드(미네랄 오일중 60％) 및 메틸 요오다이드(120 몰％)를 무수 DMF(25 mL)중의 1-아지도-3-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일)-프로판-2-올(120 몰％)의 용액에 -20℃에서 첨가하고 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수(100 mL)로 급냉시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 mL씩 3회). 유기 층을 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-아지도-2-메톡시-프로필)-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸을 담황색 점성 고형물로서 수득하였으며, 이를 스타우딩거(Staudinger) 반응을 사용해서 상응하는 아민으로 환원시켰다. 1-(3-아지도-2-메톡시-프로필)-2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸(100 몰％) 및 트리페닐포스핀(120 몰％)을 CH₂Cl₂에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 급냉시켜서 3-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일)-2-메톡시-프로필아민을 수득하였다.

4-(메톡시)벤즈알데히드(150 몰％)를 실온에서 DMF중의 3-(2-클로로-4-니트 로-이미다졸-1-일)-2-메톡시-프로필아민(아지드의 환원으로부터 얻은 미정제 아민, 약 100 몰％)의 교반된 용액에 첨가한 후에, 빙초산(100 몰％)을 첨가하였다. 30분 경과 후에, NaBH₃CN(200 몰％)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 더 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. H₂O(50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다(50 mL씩 3회). 유기 추출물을 합쳐서 H₂O(100 mL)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고무를 얻었으며, 이를 DMF에 용해시키고, DBU(150 몰％)를 첨가한후, 120℃에서 10분 동안 반응 혼합물에 마이크로파를 조사한 다음, 분취용 HPLC로 정제한 후에 6-메톡시-8-(4-메톡시-벤질)-2-니트로-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2a]피리미딘을 수득하였다.

질량 스펙트럼 분석: M⁺ 319.3.

실시예 48

(S)-2-니트로-6-(4- 트리플루오로메틸설파닐 - 벤질옥시 )-6,7- 디히드로 -5H- 이미 다조[ 2,1-b][1,3]옥사진 (52)

0℃에서 Ar 대기하에, 무수 DMF 중의 (S)-2-니트로-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진-6-올(100 몰％), 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸설파닐-벤젠(120 몰％) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(5 몰％)의 교반된 용액에 NaH(미네랄 오일중 60％, 150 몰％)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 빙냉수로 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc 250 mL로 2회 추출하고, MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켜서 미정제 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 분취용 LC로 정제하여 (S)-2-니트로-6-(4-트리플루오로메틸설파닐-벤질옥시)-6,7-디히드로-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진, 화합물 52를 수득하였다.

질량 스펙트럼 분석: M⁺ 376.3.

실시예 49

2-니트로-6-[4-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]-6,7- 디히드로 -5H- 이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (53)

피리디늄 클로로크로메이트(10.54 g, 48.9 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 셀라이트(10 g)을 첨가한 후 현탁액을 30 분 동안 교반시켰다. 건조 디클로로메탄중의 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메탄올(5 g, 34.2 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(80 mL)로 희석하고, 10 분 동안 교반시킨 후에 셀라이트를 통해 여과하고 에테르로 수 회 세척한 후에 용매를 진공중에서 제거하여 미정제 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-카르보알데히드를 얻었으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-카르보알데히드(3.52 g, 24.4 mmol)을 1,2-디클로로에탄(250 mL)에 용해시키고, 1,2-디클로로에탄(50 mL)중의 1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페라진(6.01 g, 24.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(20.72 g, 97.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜서 1-(2,2-디메틸-[1.3]디옥산-5-일메틸)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진을 수득하였다.

상기 피페라진 유도체(7.09 g, 18.9 mmol)을 메탄올(80 ml)에 용해시키고, 물(3 ml)을 첨가한 후에 p-톨루엔설폰산(3.91 g, 22.7 몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 60℃에서 3 시간동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 10％ NaHCO₃ 수용액으로 중성화시킨 후에, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-프로판-1,3-디올을 얻었으며, 이를 더 이상 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

건조 DMF(100 ml)중의 나트륨 하이드라이드(2.58 g, 64.6 mmol)의 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, DMF(25 ml)중의 상기 디올(4.5 g, 16.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후 1 시간 동안 교반시켰다. 건조 DMF중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.92 g, 19.3 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-프로판-1-올을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 3.9(dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.5(h, qH), 3.2(bs, 4H), 3.2(m, 2H), 2.8(bs, 4H), 2.2(m, 1H), 1.3(s, 9H), 0.1(s, 6H).

질량 스펙트럼 분석: M⁺ 449.6.

상기 알코올(100 몰％)을 DCM에 용해시키고 DMAP(0.07 몰％)를 첨가한 후에, 0℃에서 트라에틸아민(157 몰％)와 NsCl(100 몰％)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 EtOAc로 처리한 후에 물, 0.5N HCl, 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 후에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 더 이상 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

미정제 노실레이트를 DMF에 용해시키고 2-Cl-니트로이미다졸(150 몰％)와 탄산칼륨(120 몰％)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 마이크로파 존재하에서 5분 동안 150℃로 가열하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 0.5N HCl, 물 및 염수로 수회 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일메틸)-프로필]-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진을 수득하였다.

질량 스펙트럼 분석: M⁺ 578.6.

1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(2-클로로-4-니트로-이미다졸-1-일메틸)-프로필]-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진(100 몰％)을 무수 THF에 용해시키고 TBAF(THF중 1M 용액, 100 몰％)을 용액에 첨가하였다. 반응 튜브를 밀폐하고 140℃에서 8분 동안 마이크로파에 노출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카상에서 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 53을 황색 고형물로서 수득하였다.

질량 스펙트럼 분석: M⁺ 428.6.

실시예 50

화합물 54를 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 합성하였다.

실시예 51

화합물 55를 문헌 [Eur J Med Chem 24, 1989, 631-633]에 기재된 바와 같이 합성하였다.

실시예 52: 마이코박테리움 투베르쿨로시스에 대한 활성

테스트 화합물과 표준 화합물의 MIC 값을 2개의 대조 유기체, 즉, 마이코박테리엄 보비스(Mycobacterium bovis) 바실루스 칼메트 구에린(Bacillus Calmette Guerin(BCG)) 파스퇴르(Pasteur)(ATCC 35745) 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37 Rv(ATCC 27294)에 대하여 테스트하였다. 세균을 10％(v/v) 알부민-덱스트로오스 염수[ADS: 0.81％ NaCl, 5％ BSA 분획 V(독일, 만하임 소재의 로슈(Roche)) 및 2％ 글루코오스], 0.2％ 글리세롤, 0.05％ 트윈(Tween)-80이 보충된 미들부룩(Middlebrook) 7J9 배양액(벡턴 디킨슨, Becton Dickinson)에서 배양하였다.

약물 감수성 테스트는 미소희석 배양법(NCCLS, National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2004 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard. Sixth Edition)을 약간 수정해서 사용하여 바닥이 평평한 96-웰 평판에서 수행하였다. 스트렙토마이신과 PA-824를 표준 약물로서 사용하였다. 유효하게 성장하는 마이코박테리엄 배양물(OD600∼0.2)을 완전 7J9 배양액중에 희석하여 OD600∼0.04(대략 106 CFU/ml)의 광학 밀도를 얻었다. 동일한 부피(100 μL)의 희석된 배양물을 순차적으로 희석된 약물(100 μL)을 함유하는 웰에 첨가하였다. MIC 미소평판을 밀봉하여 증발을 방지하고 37℃에서 4-7일 동안 배양하였다. 세균의 성장은 산화환원 염료 알라마 블루(Alamar blue)(영국, 옥스포드, 세로텍 리미티드(Serotec Ltd.))를 사용하여, 또는 광학 밀도(OD600) 측정에 의해서 정량하였다.

알라마 블루 MIC 분석에 있어서, 제조 직후의 알라마 블루와 10％ 트윈-80의 1:1 혼합물 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 미소평판을 37℃에서 24 시간 동안 더 배양하였다. 세균의 성장을 각각 530 nm 및 590 nm의 흡수 및 발광 파장을 사용하여 형광 측정에 의해 정량하였으며(스펙트라맥스(SpectraMax) M2, 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices)), 15000 이하의 상대 형광 단위(RFU) 값은 성장이 없는 것으로 간주하였다. 그러므로, MIC는 15000 이하의 RFU 판독치를 제공하는 최저 약물 농도로서 정의된다.

탁도측정 MIC 방법에 있어서, 미소평판의 OD600값을 7일 후에 기록하였다(스펙트라맥스 M2, 몰레큘러 디바이스). MIC는 항생제가 없는 성장 대조군의 경우에 얻어지는 값에 대한 1/10 이하의 흡광도 판독치를 제공하는 최저 약물 농도로서 정의된다. 두 가지 MIC 분석법은 서로 양립하며 재현 가능한 결과를 제공하였으며, 표준 약물인 스트렙토마이신의 경우에 MIC 값은 M. 보비스 BCG 및 마이코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv에 대하여 각각 0.06-0.13 및 0.25 ㎍/mL이었다.

실시예 53: 트리파노소마 크루지에 대한 활성

트리파노소마 크루지 툴라후엔(Tulahuen) C2C4 균주를 사용하였다. 감염성 무편모형 원충(amastigote) 및 편모충(trypomastigote)을, 12.5 cm²의 조직 배양 플라스크에서 2 mM L-글루타민 및 10％ 열 불활성화된 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 L-6 세포(래트 골격 근아세포 세포주)에서 배양하였다. 무편모형 원충은 세포내에서 발생하여 편모충으로 분화하고 숙주 세포를 남겨 두었다. 상기 편모충은 새로운 L-6 세포들을 감염시키며 분석에서 감염을 개시하는데 사용된 상태였다. 모든 배양 단계와 분석 단계는 공기중 5％ CO₂ 대기하에 37℃에서 수행하 였다.

원료 화합물 용액을 10 mg/mL 농도로 100％ 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 제조하여, 필요에 따라 가열하거나 초음파 처리하여 시료를 용해시켰다. 사용후에, 원료 용액은 -20℃에 보관하였다. 분석을 위해서, 화합물을 완전 배지를 사용해서 적절한 농도로 더 희석하였다. 약물 농도가 최고인 웰에서 DMSO 농도는 1％를 초과하지 않았다.

멸균 96-웰 미소역가 평판에서 분석을 수행하였으며, 각 웰은 2X10⁴ L-6 세포를 가진 100 μL의 배지를 함유하였다. 24 시간 후에, 배지로부터 얻은 5X10³ 개의 편모충 혈류 형태를 함유하는 트리파노소마(trypanosome) 현탁액 50 μL를 웰에 첨가하였다. 48 시간 후에, 배지를 웰로부터 제거하고 순차적인 화합물의 희석액을 사용하거나 사용하지 않은 상태에서 100 μL의 새로운 배지로 교체하였다. 이 시점에서, L-6 세포들이 무편모형 원충으로 감염되어야 하며, 배지에 유리된 편모충은 존재하지 않아야 한다. 90 ㎍/mL 내지 0.123 ㎍/mL 범위를 망라하는 7개의 3배 화합물 희석액을 사용하였다. 각 화합물은 두 벌로 테스트하였다. 활성 화합물은 확인용으로 2회 테스트하였다. 96시간 배양한 후에, 평판을 역전된 현미경으로 검사하여 대조군의 성장 여부와 멸균성을 확인하였다.

이어서, 기질 CPRG/노니데트(Nonidet)(클로로페놀레드-D-갈락토피라노자이드(CPRG, 로슈 다이아그노스틱스 리미티드(Roche Diagnostics Ltd; 15.19 mg)와 노니데트 P-40 250 μL를 100 mL의 멸균된 인산염 완충 염수(pH 7.2)에 용해시켜 서, 0.25％ 노니데트 P-40/PBS중의 CPRG의 소정의 최종 농도의 5배로 만듬) 50 μL를 웰에 첨가하였다. 착색 반응이 2-6 시간내에 확인되며 광분석법으로 540 nm에서 판독할 수 있었다. 데이터를 그래픽 프로그램으로 이동시켜서 S자 모양의 억제 곡선을 측정하고 IC₅₀ 값을 계산하였다.

실시예 54: 레이슈마니아 도노바니에 대한 활성

레이슈마니아 도노바니 균주 MHOM/ET/67/L82(런던 위생 및 열대 약물 학교의 S. 크로프트 박사로부터 입수함)을 사용하였다. 상기 균주를 시리언 골든 햄스터(Syrian Golden hamster)에 유지시켰다. 무편모형 원충을 감염된 햄스터의 비장으로부터 수집하였다. 무편모형 원충을 무균 배양액에서 37℃하에 10％ 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 pH 5.4의 SM 배지(Cunningham I., J. Protozool. 24, 325-329, 1977)에서 공기중의 5％ CO₂ 대기하에 성장시켰다.

100％ 디메틸설폭사이드(DMSO)중에서 10 mg/mL의 농도로 원료 화합물 용액을 제조하고 필요에 따라 가열하거나 초음파 처리하여 시료를 용해시켰다. 사용후에, 원료 용액은 -20℃에 보관하였다. 분석을 위해, 화합물을 완전 배지를 사용해서 적절한 농도로 더 희석하였다. 약물 농도가 최고인 웰내의 DMSO 농도는 1％를 초과하지 않았다.

바닥이 평평한 96웰 미소역가 평판(코스타(Costar), 코닝 인코오포레이티드(Corning Inc.))에서 분석을 수행하였으며, 각 웰은 약물을 순차적으로 희석하거나 희석하지 않은 무균 배양액으로부터 얻은 10⁵개의 무편모형 원충을 가진 배지 100 μL를 함유하였다. 무편모형 원충의 농도를 CASY 세포 분석기(독일, 뢰트링겐, 스카르프 시스템(Scharfe System))에서 측정하였다. 무편모형 원충을 계수하기 전에, 기생충 배양물을 22 게이지 바늘에 2회 통과시켜서 무편모형 원충의 덩어리들을 분해시켰다.

테트스 화합물에 대한 최고 농도는 90 ㎍/mL이었다. 30 ㎍/mL 내지 0.041 ㎍/mL 범위를 망라하는 7개의 3배 희석액을 사용하였다. 각 화합물을 두벌로 테스트하였다. 활성 화합물은 확인용으로 2회 테스트하였다. 72 시간 배양후에, 평판을 역전된 현미경으로 검사하여 멸균 상태 및 대조군의 성장을 확인하였다.

이어서, 알라마 블루 10 ml(증류수 100 ml중에 용해된 레사즈린(resazurin) 12.5 mg)을 각 웰에 첨가하고 평판을 2 시간 동안 더 배양시켰다. 이어서, 평판을 스펙트라맥스 제미니(Spectramax Gemini) XS 미소평판 형광 분석기(미국, 캘리포니아, 서니베일, 몰레큘러 디바이스 코오포레이션)를 사용해서 536 nm의 여기 파장과 588 nm의 발광 파장을 이용하여 판독하였다.

미소평판 판독 소프트웨어인 소프트맥스 프로(Softmax Pro)(미국, 캘리포니아, 서니베일, 몰레큘러 디바이스 코오포레이션)를 사용해서 데이터를 분석하였다. 형광의 감소(즉, 억제)를 대조군 배양물의 형광에 대한 백분율로서 나타내고, 약물 농도에 대하여 그래프로 작성하였다. 소프트웨어 프로그램에 의해서 S자형 억제 곡선으로부터 IC₅₀ 값을 계산하였다.

본 발명의 니트로이미다졸 화합물은 유용한 약학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의해 유발된 감염증과 같은 감염증을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그:

<화학식 I>

상기 식에서,

(a) m은 0이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 할로아릴이고 다른 하나는 H이며;

R2와 R4는 둘 다 H이거나;

(b) m은 1이고;

W는 N이며 V는 임의로 하나 이상의 알콕시 치환체에 의해 치환된 알킬아릴기이고;

R1과 R3은 둘 다 H이고;

R2와 R4중 하나는 알콕시이고 다른 하나는 H이거나;

(c) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 하나는 H이며;

R2와 R4는 둘 다 H이거나; 또는

(d) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R2와 R4중 하나는 -L(B)_n-(Z)_p, -(L-B)_q-(Z)_p 또는 -Y-(B)_q-Z이며, 다른 하나는 H이고;

R1과 R3은 둘 다 H이며;

이때 L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이며; B는 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 티오알킬이며;

Y는 -NHC(O)-이고;

n은 1 또는 2이며; p는 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이되;

단, R2 또는 R4가 -L(B)_n-(Z)_p이고, n은 1이며, B는 페닐이고, L은 -O-CH₂-인 경우에는, p가 0이 아니고;

R2 또는 R4가 -(L-B)_q-(Z)_p이고, q는 2이며, B기는 둘 다 페닐이고, L은 -O-CH₂-인 경우에는, p가 0이 아니며;

R2 또는 R4가 -L-(B)_n-(Z)_p이고, n은 1이며, B는 페닐이고, L은 -O-CH₂-인 경우에는, Z가 4-트리플루오로메톡시, 4-플루오로, 4-트리플루오로에톡시, 4-펜타플루오로프로폭시, 4-테트라플루오로프로폭시, 4-트리플루오로메틸, 2,4-디플루오로메틸 또는 2,4-디플루오로는 아니라는 것을 조건으로 한다.
제 1 항에 있어서,

m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R2와 R4중 하나는 -L(B)_n-(Z)_p, -(L-B)_q-(Z)_p 또는 -Y-(B)_q-Z이며, 다른 하나는 H이고;

R1과 R3은 둘 다 H이며;

이때 L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이며; B는 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 티오알킬이며;

Y는 -NHC(O)-이고;

n은 1 또는 2이며; p는 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이되;

단, R2 또는 R4가 -L(B)_n-(Z)_p이고, n은 1이며, B는 페닐이고, L은 -O-CH₂-인 경우에는, p가 0이 아니고;

R2 또는 R4가 -(L-B)_q-(Z)_p이고, q는 2이며, B기는 둘 다 페닐이며, L은 -O-CH₂-인 경우에는, p가 0이 아니며;

R2 또는 R4가 -L-(B)_n-(Z)_p이고, n은 1이며, B는 페닐이고, L은 -O-CH₂-인 경우에는, Z가 4-트리플루오로메톡시, 4-플루오로, 4-트리플루오로에톡시, 4-펜타플루오로프로폭시, 4-테트라플루오로프로폭시, 4-트리플루오로메틸, 2,4-디플루오로메틸 또는 2,4-디플루오로는 아니라는 것을 조건으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2와 R4중 하나가 -L-(B)_n-(Z)_p이고, B는 피페라진, 피리딘, 페닐 또는 벤즈이미다졸기, 또는 임의로 페닐 고리에 융합된 옥사졸 또는 티아졸기인 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -OCH₂C(O)-인 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그:

<화학식 II>

상기 식에서, L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이고,

B는 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;

n은 1 또는 2이고;

Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이되;

단, n이 1인 경우에는 B가 페닐이 아니거나, n이 1이고 B가 페닐인 경우에는 L이 -OCH₂C(O)NH- 또는 -OCH₂C(O)NHCH₂-인 것을 조건으로 한다.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 약학적 허용 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 또는 레이슈마니아 도노바니(Leishmania donovani)에 의한 감염에 의해 유발된 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 요하는 피검체에게 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서 정의한 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의한 감염에 의해 유발된 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의한 감염에 의해 유발된 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 요하는 피검체에게 유효량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 트리파노소마 크루지 또는 레이슈마니아 도노바니에 의한 감염에 의해 유발된 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법:

<화학식 III>

상기 식에서,

(a) m은 0이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 할로아릴 또는 알킬이고 다른 하나는 H이거나, 또는 R1과 R3은 둘 다 저급 알킬기이고;

R2와 R4는 둘 다 H이거나;

(b) m은 1이고;

W는 N이며 V는 임의로 하나 이상의 알콕시 치환체에 의해 치환된 알킬아릴기이고;

R1과 R3은 둘 다 H이고;

R2와 R4중 하나는 알콕시이고 다른 하나는 H이거나;

(c) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R1과 R3중 하나는 알킬 또는 아릴이고 다른 하나는 H이며;

R2와 R4는 둘 다 H이거나; 또는

(d) m은 1이고;

W는 O이며 V는 존재하지 않고;

R2와 R4중 하나는 -L(B)_n-(Z)_p, -(L-B)_q-(Z)_p 또는 -Y-(B)_q-Z이며, 다른 하나는 H이고;

R1과 R3은 둘 다 H이며;

이때 L은 화학식 -O-R5-로 표시되는 원자단이고, R5는 저급 알킬렌, -C(O)-, 저급 알킬렌-C(O)-, -C(O)-저급 알킬렌, 저급 알킬렌-C(O)-NH- 또는 저급 알킬렌-NH-이며; B는 임의로 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고; Z는 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 티오알킬이며;

Y는 -NHC(O)-이고;

n은 1 또는 2이며; p는 0, 1 또는 2이고; q는 1 또는 2이다.
입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드와 할로이미다졸 화합물을, 입체 장애가 없는 치환된 에폭사이드:할로이미다졸 화합물의 몰비를 1:1 이하로 하여 반응시켜서 알코올 작용기를 갖는 부가 생성물을 제조하는 단계;

상기 부가 생성물상의 알코올 작용기를 보호하여 알코올-보호된 부가 생성물을 제조하는 단계; 및

상기 알코올-보호된 부가 생성물을 폐환제(cyclizing agent)로 처리하여 질소 헤테로시클릭 화합물을 제조하는 단계

를 포함하는, 질소 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법.
제 9 항에 있어서, 유리된 형태 또는 염 형태의 상기 질소 헤테로 시클릭 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물인 방법:

<화학식 IV>

상기 식에서, R₁은 니트로, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이고; R₂는 2-테트라히드로피라닐, 2-에톡시에틸, 트리틸, 메틸, 에틸, 알릴, 트리메틸실릴에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 텍실디메틸실릴이며; R₃은 H, 아실, 포르밀, 설포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로 또는 알콕시카르보닐이다.