KR101150172B1 - 치환된 퀴놀린 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도 - Google Patents

치환된 퀴놀린 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 염, 사차 아민, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:
Figure 112006047165519-pct00092
Figure 112006047165519-pct00093
상기 식에서, R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고; p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고; R2는 수소, 하이드록시, 티오, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디 (알킬) 아미노 또는 화학식
Figure 112006047165519-pct00094
의 라디칼 (여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이다)이고; R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고; R4는 수소, 알킬 또는 벤질이며; R5는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나; 인접한 2개의 R5 라디칼은 함께 취해 그들이 결합하는 페닐 환과 함께 나프틸을 형성할 수 있으며; r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고; R6은 수소, 알킬, Ar, 또는 Het이며; R7 은 수소 또는 알킬이고; R8은 옥소이거나; R7 및 R8는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고; Z는 CH2 또는 C(=O)이다. 청구된 화합물은 마이코박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리움(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물을 함유한 약제 조성물, 마이코박테리아 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조 방법을 청구한다.

Description

치환된 퀴놀린 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도{Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors}
본 발명은 마이코박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리움(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환의 치료에 유용한 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적 감염인 결핵(TB)의 병원체이다. 보건기구는 매년 8백만명 이상의 사람들이 TB에 걸리고, 매년 결핵으로 2백만 명의 사람들이 죽는다고 보고하였다. 지난 10년간 전 세계적으로 TB 사례는 가장 최대의 걱정거리로서 대부분의 가난한 집단에서 20%까지 성장하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 차후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 유효한 화학요법이 도입된 이래 50년간 TB는 전 세계적으로 성인 사망의 주된 감염성 원인이 되는 AIDS 후 존재한다. TB 유행을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승 기류, HIV의 치명적인 공생이다. HIV-양성이고 TB로 감염된 사람에서는 HIV 음성인 사람보다 활성 TB가 발병될 가능성이 30배가량 더 높고 TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 갖는 3명 중 1 명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 현 접근법은 모든 다중 약물의 배합법을 포함한다. 예를 들면, U. S. Public Health Service에 의해 권고되는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드의 배합물, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 하는 것이다. 이들 약물은 HIV로 감염된 환자에게 추가로 7개월간 계속된다. M. 튜버큐로시스의 다중-약물 내성 균주로 감염된 환자를 위해 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제를 배합 요법에 가한다. 결핵의 임상적인 치료에 유효한 단일 약제는 존재하지도 않고, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제 배합물도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 컴플라이언스를 촉진시키는 요법을 허용함으로써 현 치료법을 개선시키는 신규한 약물에 대하여 고도한 의료적 요구가 크다. 기간은 더욱 짧고 관리는 덜 필요로 하는 요법들이 이를 달성시킬 수 있는 최대 방법이다. 치료법으로부터 얻게 되는 최대 잇점은 4개의 약물을 함께 제공하는 집중, 또는 살균 단계 동안 처음 2개월간 나타나며; 세균 존재량은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성이 된다. 4- 내지 6-개월간의 연장, 또는 안정화 단계는 잔존하는 세균을 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위하여 요구된다. 치료를 2개월 미만으로 단축시키는 효능이 있는 안정화 약물은 극도로 이로울 것이다. 집중적인 관리를 덜 필요로 함으로써 컴플라이언스를 촉진시키는 약물 또한 요구되고 있다. 분명, 전체 치료 기간을 단축시키고 약물 투여 횟수를 줄일 수 있는 화합물이 최대의 이점을 제공할 것이다.
TB 유행을 악화시키는 것이 다중-약물-내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시키는 것이다. 4개의 표준 약물, 이소니아지드 및 리팜핀의 가장 효능있는 약물에 대하여 내성인 MDR-TB는 전 세계적으로 모든 사례에 있어 4% 이하인 것으로 사료되고 있다. MDR-TB는 치료되지 않을 때 치명적이고 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없기 때문에 요법은 2년 이하 동안 "2차 선택(second-line)" 약물을 요한다. 이들 약물은 주로 독성이고, 비싸며 마진 상 유효하다. 유효한 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 전파하게 되고 이로써 MDR-TB 균주를 갖는 새로운 감염을 형성하게 된다. MDR 균주에 대한 활성을 입증할 수 있는 새로운 작용 기작을 갖는 신규한 약물에 대하여 고도하게 의료적으로 요구되고 있다.
이전에 사용된 "약물 내성"이란 미생물학의 숙련자에 의해 잘 이해된 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의 이전 유효 약물에 더 이상 영향이 업는 마이코박테리아이며; 적어도 하나의 이전 유효 약물에 의한 항생제 공격을 견디는 능력을 발생하였다. 약물 내성 균주는 그의 후손에게 견디는 능력을 교대할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 서로 다른 약물에 감수성을 변경하는 박테리아 세포에서 자유로운 유전적 변이에 기인할 수 있다. MDR 튜베르쿨로시스는 적어도 이소니아지드와 리팜피신에 대해 내성이 있는(다른 약물에 내성이 있거나 없이) 박테리아에 기인한 약물 내성 튜베르쿨로시스의 특이 형태이며, 이들 약물은 현재 가장 강력한 항-TB 약물 두 가지이다.
본 발명의 목적은 마이코박테리아의 성장을 저해하는 성질을 갖고 마이코박테리아 질환, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 아비움(M. avium) 및 M. 마리움(M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환 치료에 유용한 신규한 화합물, 특히 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다.
치환된 퀴놀린은 이미 항생제 내성 감염을 치료하기 위해 US 5,965, 572 (The United States of America)에 기술되어 있고 WO 00/34265에는 세균성 미생물의 성장을 저해하는 것으로 기술되어 있다. 이중 어느 공개 문헌에도 본 발명에 따른 치환된 퀴놀린 유도체는 기술되어 있지 않다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (Ia) 및 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:
Figure 112006047165519-pct00001
Figure 112006047165519-pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 하이드록시, 티오, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디 (알킬) 아미노 또는
화학식
Figure 112006047165519-pct00003
의 라디칼(여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이다)이고;
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 벤질이며;
R5는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
인접한 2개의 R5 라디칼은 함께 취해 그들이 결합하는 페닐 환과 함께 나프틸을 형성할 수 있으며;
r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R6은 수소, 알킬, Ar, 또는 Het이며;
R7 은 수소 또는 알킬이고;
R8은 옥소이거나;
R7 및 R8는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
Z는 CH2 또는 C(=O)이며;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고(여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다);
Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고(각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시의 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다);
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 그룹으로부터 선택되는 치환체이고;
할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다(하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다).
예를 들면, R8이 옥소인 화학식(Ib)의 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식(Ia)의 화합물의 토오토머 등가물(케토-에놀 호변이성)이라는 점에서 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 상호 관련성을 갖는다.
[상세한 설명]
본 명세서에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다(여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다). 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸이다.
본 명세서에서, Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이다. 바람직하게는, Ar은 각각 임의로 1 또는 2개의 할로 치환체로 치환된 나프틸 또는 페닐이다.
본 명세서에서, Het는 N-페녹시피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이다(각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시의 그룹으로부터 선택되는 탄소 원자상에서 임의로 치환될 수 있다). 바람직하게는, Het는 티에닐이다
본 명세서에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 그룹으로부터 선택되는 치환체이고, 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다(하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다). 바람직하게는, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고 바람직하게는, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
이후 본 발명에서 사용되는 경우는 언제나, "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물"이란 또한 이들의 N-옥사이드 형태, 이들의 염, 이들의 4차 아민, 이들의 토오토머 및 이들의 입체화학 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 특히 중요하다.
본 발명의 관심있는 구체예는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 그의 N-옥사이드 형태에 관한 것이며, 여기서
Z는 CH2 이며;
R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 하이드록시, 티오, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디 (알킬) 아미노 또는
화학식
Figure 112006047165519-pct00004
의 라디칼(여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이다)이고;
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;
R4는 수소, 알킬 또는 벤질이며;
R5는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
인접한 2개의 R5 라디칼은 함께 취해 그들이 결합하는 페닐 환과 함께 나프틸을 형성할 수 있으며;
r은 정수 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R6은 수소, 알킬, Ar, 또는 Het이며;
R7 은 수소 또는 알킬이고;
R8은 옥소이거나;
R7 및 R8는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고(여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다);
Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고(각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시의 그룹으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다);
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 그룹으로부터 선택되는 치환체이고;
할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다(하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다).
바람직하게는, R5 는 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 다음 치환기 정의를 가진 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다:
R1은 수소, 할로, 시아노, Ar, Het, 알킬, 및 알킬옥시이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 또는 화학식
Figure 112006047165519-pct00005
의 라디칼이고(여기에서, Y는 O이다);
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, 또는 Het이고;
R4는 수소, 알킬 또는 벤질이며;
R5는 수소, 할로 또는 알킬이거나;
인접한 2개의 R5 라디칼은 그들이 결합하는 페닐 환과 함께 나프틸을 형성하도록 함께 취할 수 있으며;
r은 정수 1이고;
R6은 수소이며;
R7 은 수소 또는 알킬이고;
R8은 옥소이거나;
R7 및 R8는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고(여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 할로 또는 하이드록시로 치환될 수 있다);
Ar은 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬옥시 및 모르폴리닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고(각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 알킬 치환체로 탄소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다);
할로는 플루오로, 클로로 및 브로모의 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물에 대해, 바람직하게는, R1 이 수소, 할로, Ar, Het, 알킬 또는 알킬옥시이다. 더 바람직하게는, R1 이 할로이다. 가장 바람직하게는, R1 이 브로모이다.
바람직하게는, p는 1과 같다.
바람직하게는, R2 가 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이다. 더 바람직하게는, R2 가 알킬옥시이다. 가장 바람직하게는, R2 가 메틸옥시이다.
바람직하게는, R3 이 나프틸, 페닐 또는 Het이며, 각각 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 이 치환체는 바람직하게는 할로 또는 할로알킬이며, 가장 바람직하게는 할로이다. 더 바람직하게는, R3 이 나프틸 또는 페닐이다. 가장 바람직하게는, R3 이 나프틸이다.
바람직하게는, R4 이 수소 또는 알킬이며, 더 바람직하게는 알킬, 이를테면 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R4 가 메틸이다.
바람직하게는, R5 가 수소, 알킬 또는 할로이다. 가장 바람직하게는, R5 가 수소이다.
바람직하게는, r이 1 또는 2이다.
바람직하게는, R6 가 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R6 가 수소이다.
바람직하게는, Z가 CH2 이다.
바람직하게는, Z가 C(=O)이다.
단지 화학식 (Ib)에 따른 화합물에 대해, 바람직하게는, R7 이 알킬, 바람직하게는 메틸이며, R8 이 산소이다.
관심있는 그룹의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 그의 사차 아민, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 그의 N-옥사이드 형태이다.
관심있는 그룹의 화합물은 R1은 수소, 할로, Ar, Het, 알킬 또는 알킬옥시이고, p = 1이고, R2는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이고, R3은 각각 임의로 할로 및 할로알킬 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 나프틸, 페닐 또는 Het이고, R4 는 수소 또는 알킬이고, R5는 수소, 알킬 또는 할로이고, r은 1이고 R6은 수소인 화학식(Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 그의 N-옥사이드 형태이다.
관심있는 그룹의 화합물은 R1은 수소; 할로, 예 브로모; 알킬, 예 메틸; 또는 Het, 예 푸란일이고, R2는 알킬옥시, 예 메틸옥시이며; R3은 각각 임의로 할로로 치환된 나프틸, 페닐 또는 Het, 예 할로로 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 푸란일이고, R4 는 알킬, 예 메틸 또는 에틸이고, R5는 수소 또는 할로, 예 클로로이고, R6은 수소이며; Z는 CH2 또는 C(=O)인 화학식(Ia)에 따른 화합물이다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가 염 형태를 포함함을 의미한다. 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리사이클릭산, p-아미노살리실산 및 팜산으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 염기 형태를 처리하여 산 부가염을 수득할 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적 활성인 비독성 염기 부가 염 형태로 전환할 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 특히, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라브아민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌 및 리신과의 염을 포함한다.
반대로, 산 또는 염기 부가 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 부가 염이란 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물 및 그의 염을 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 용매화물은 예를 들면, 수화물 및 알콜화물이다.
이전에 사용된 "사차 아민"이란 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 기본 질소와 적합한 사차화제, 이를테면 예를 들어임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요다이드 또는 벤질요다이드 사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 사차 암모늄염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 가진 다른 반응제, 이를테면 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 사차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 대이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택 대이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체 형태"란 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체 형태로 정의된다. 다르게 언급 또는 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 자명하다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위 중 두 개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 나열 규칙에 기초) 참조 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 참조 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두 번째 중심은 R이며, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및"β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선의 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 참조 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 상대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선의 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측 상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측 상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물 중 일부는 적어도 4개의 상이한 입체 화합물 구조를 유도할 수 있는 적어도 2개의 입체 중심을 그 구조 내에 갖는다.
하기 공정에서 제조된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 공지된 분해 과정의 기술에 따라 서로 분리될 수 있는 에난시오머의 라세믹 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 라세믹 화합물은 적합한 키랄 산과 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염 형태로 전환될 수 있다. 이 부분입체이성체 염 형태는 뒤이어 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되며 에닌시오머는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 에난시오머 형태를 분리하는 별도 방법은 키랄 정지 상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 이 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 대응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있으나, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는 특이 입체이성체를 필요로 하면, 이 화합물은 입체특이 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유용하게도 에난시오머 순수 출발 물질을 이용할 것이다.
화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 토오토머 형태는 예로서, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환되는(케토-에놀 토오토머화) 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
화학식(Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 아민 라디칼의 질소가 산화된 이들 N-옥사이드로 산화되는 이들 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
본 발명은 또한 생체 내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 약물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체 화합물(일명 "프로-드럭")을 포함한다. 프로드럭은 (항상 그렇지는 아니지만) 그들이 분해되어진 화합물보다 표적 수용체에서 더욱 낮은 유효성을 갖는다. 프로드럭은 특히 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적으로 하는 화학 또는 물리적 성질을 갖는 경우 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물이 단지 가용성이 아닌 경우, 이는 점막상피세포를 통해 전달되기 어렵거나, 바람직스럽지 못하게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 추가로, 프로드럭에 대한 논의는 [Stella, V. J. et al.,"Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985,29, pp. 455-473]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 약물학적 활성인 화합물의 프로드럭 형태는 일반적으로 에스테르화되거나 아미드화 되는 산 그룹을 갖는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 화학식-COORX(여기에서, RX는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹
Figure 112006047165519-pct00006
중 하나이다)의 그룹이 상기 에스테르화되는 산 그룹에 포함된다.
아미드화 그룹은 화학식-CONRYRZ(여기에서, RY는 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질 이고 RZ는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다) 그룹을 포함한다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 알데히드 예로서 포름알데히드를 사용하여 유도되어 Mannich 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액 중 1차 동역학으로 가수분해될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 마이코박테리아 질환, 특히 약물 내성 및 멀티 약물 내성 마이코박테리아를 비롯한, 마이코박테리움 튜버큐로시스, M. 보비스, M. 아비움 및 M. 마리움과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환의 치료에 적절한 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 N-옥사이드 형태에 관한 것이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약제로 통상 사용된 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70중량%의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 활성 성분, 및 1 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다(모든 퍼센트는 전체 조성물에 기초한다).
본 발명의 조성물은 추가로 본 기술에 공지되어 있는 다양한 다른 성분, 예로서, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점성 조절제, 계면활성제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 생성을 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블 스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 물론 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용하는 화합물, 투여 방식, 바람직한 치료법 및 지정된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 예를 들면, 10 내지 50 mg/kg 체중 범위의 1그램을 초과하지 않는 1일 용량으로 투여할 때 만족스러운 결과를 수득할 것이다.
추가로, 본 발명은 또한 마이코박테리아 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토오토머 형태 및 N-옥사이드 형태, 및 상기 언급한 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 일면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 마이코박테리아 질환에 걸리거나, 위험성이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제와 배합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및(b) 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 (a) 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및(b) 하나 이상의 다른 항마이코박테리아제의 배합물에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서, 치료 유효량의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 (b) 하나 이상의 항마이코박테리아제를 포함한 약제 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신(=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 목시플록사신; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 퀴놀론/플루오로퀴놀론 이를테면 예를 들어 클라불란산과 함께 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 아목실신과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴이다.
바람직하게는, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 본 발명의 화합물은 리파펜틴 및 목시플록사신과 배합된다.
[일반적인 제조]
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 숙련자에게 알려진, 단계의 연속에 의해 제조될 수 있다.
Z가 CH2 인 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물(이 화합물은 화학식 (Ia-1) 및 (Ib-1)로 표시됨)은 화학식 (II-a) 및 (II-b)의 중간체를 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 파라포름알데히드와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006047165519-pct00007
Figure 112006047165519-pct00008
Z가 C(=O)인 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물(이 화합물은 화학식 (Ia-2) 및 (Ib-2)로 표시됨)은 W1 이 예를 들어 이미다졸, 알콕시 그룹, 예 메톡시와 같은 적합한 이탈 그룹을 나타내는 화학식 (III-a) 및 (III-b)의 중간체를 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 이독산과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 소듐 하이드라이드, 포타슘 테르티오부틸레이트와 같은 적합한 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006047165519-pct00009
Figure 112006047165519-pct00010
상기 반응에서, 수득된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 분리할 수 있으며, 필요한 경우 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 본 기술에서 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 결정화되는 경우, 여과에 의해 분리할 수 있다. 그렇지 않은 경우, 예를 들어 물; 아세토니트릴; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올; 및 이들 용매의 조합물과 같은 적합한 용매의 첨가에 의해 결정화가 원인이 될 수 있다. 별도로, 반응 혼합물을 또한 증발 건조시킨 후, 크로마토그래피(예, 역상 HPLC, 플래시 크로마토그래피 등)에 의해 잔류물을 정제할 수 있다. 반응 혼합물을 또한 미리 용매를 증발시키지 않고 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 용매의 증발에 의해 분리한 후 예를 들어, 물; 아세토니트릴; 알코올, 예를 들어 메탄올; 이들 용매의 조합물과 같은 적합한 용매에서 재결정화하여 분리할 수 있다.
본 기술의 숙련자는 어느 방법이 사용되어야 하며, 어느 용매가 사용하는데 가장 적합한지를 인식할 것이며 또는 가장 적합한 분리 방법을 찾는 것이 일과적인 실험에 속한다는 것을 인식할 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 추가로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 본 기술에 공지된 그룹 변환 반응에 따라 서로 전환하여 제조될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하기 위한 본 기술 공지된 과정에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 이 N-옥사이드화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적합한 유기 퍼옥사이드는 예를 들어 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬히드로퍼옥시드, 예를 들어 t-부틸 히드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알코올, 예 에탄올 등, 탄화수소, 예 톨루엔, 케톤, 예 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예 디클로로메탄, 및 이러한 용매의 혼합물과 같은 퍼옥시 산을 포함할 수 있다.
R4 가 알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 예 ICH3 와 같은 적합한 사차화제와 예를 들어 아세톤과 같은 적합한 용매의 존재하에 반응시켜 적합한 사차 아민으로 전환될 수 있다.
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물 일부와 중간체 일부는 입체화학적 이성체 형태의 혼합물로 구성될 수 있다. 이 화합물과 중간체의 입체화학적 이성체 형태는 공지 기술의 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법과 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난시오머는 처음에 라세믹 혼합물을 예를 들어 키랄산과 같은 적합한 분리제에 의해 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환한 다음; 이 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 물리적으로 분리하고; 끝으로 이 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 상응하는 에난시오머로 전환함으로써 라세믹 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득될 수 있지만, 단 개입 반응은 입체특이적으로 일어난다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체의 에난시오머 형태를 분리하는 별도 방식은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다.
상기 또는 다음 제조 방법에서, 반응 생성물이 반응 매질로부터 분리될 수 있으며 필요한 경우 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 분쇄 및 크로마토그래피와 같은 본 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
중간체와 출발 물질 일부는 공지된 화합물이며 상용될 수 있거나 공지 기술의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (II-a) 및 (II-b)의 중간체는 화학식 (IV-a) 및 (IV-b)의 중간체를 예를 들어 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 같은 적합한 탈보호제와 예를 들어 1,2-디클로로에탄과 같은 용매와 예를 들어 메탄올 등과 같은 적합한 알코올에서 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006047165519-pct00011
화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체는 또한 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체를 목탄 위 팔라듐의 존재하에 그리고 예를 들어 알코올, 예 메탄올과 같은 적합한 용매의 존재하에 암모늄 포르메이트와 반응시켜 제조될 수 있다. R1 이 할로인 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체는 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체로 변형 중에 할로 치환체를 상실할 수 있다.
화학식 (IV-a) 및 (IV-b)의 중간체는 화학식 (V-a) 및 (V-b)의 중간체를 예를 들어 n-BuLi와 같은 적합한 환원제의 존재하에, 예를 들어 N,N-디이소프로필아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에 화학식 (VI)의 중간체와 반응하여 제조될 수 있다.
Figure 112006047165519-pct00012
R1 이 Het를 나타내고 p가 1인 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체(이 중간체는 화학식 (IV-a-1) 또는 (IV-b-1)로 표시됨)는 R1 이 할로를 나타내는 화학식 (IV-a) 또는 (IV-b)의 중간체(이 중간체는 화학식 (IV-a-2) 또는 (IV-b-2)로 표시됨)를 예를 들어 Pb(PPh3)4 와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 K2CO3 와 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸에테르와 같은 적합한 용매 및 예를 들어 메탄올 등과 같은 적합한 알코올의 존재하에 화학식 (VII)의 중간체와 반응하여 제조될 수 있다.
Figure 112006047165519-pct00013
화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체는 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 W1-(C=O)가 도입되어야 하는 그룹을 나타내고 R이 예를 들어 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸, 메틸클로로포르미에이트 또는 에틸클로로포르미에이트와 같은 중간체의 나머지 부분을 나타내는 화학식 (VIII)의 중간체와 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006047165519-pct00014
화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 중간체 화합물은 상용되거나 본 기술에서 일반적으로 공지된 종래의 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 화학식 (V-a-1)의 중간체는 다음 반응식 (1)에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure 112006047165519-pct00015
상기 식에서,
모든 변수는 화학식 (Ia) 및 (Ib)와 같이 정의된다.
반응식(1)은 적절히 치환된 아닐린을 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 같은 적합한 아실클로라이드와 트리에틸아민과 같은 적합한 염기 및 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 적합한 반응 불활성 용매의 존재하에 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게 실온과 환류 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서 단계 (a)에서 수득된 부가물을 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에 포스포릴 클로라이드(POCl3)와 반응시킨다(Vilsmeier-Haack 포르밀화 후 고리화). 반응은 편리하게도 실온과 환류 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (c)에서 특정 R2-그룹(여기서 R2 는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼임)은 단계 (b)에서 수득된 중간체 화합물을 예를 들어 알코올, 예 메탄올과 같은 적합한 용매의 존재하에, 예를 들어 소듐 메탄올레이트와 같은 화합물 -X-Alk(여기서 X=S 또는 O, Alk는 화학식 (Ia) 및 (Ib)에서 정의된 알킬 그룹임)과 반응시켜 도입된다.
화학식 (V-a-2)에 따른 중간체는 다음 반응식(2)에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 제 1 단계 (a)에서 치환된 인돌-2,3-디온을 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응시키고(Pfitzinger 반응), 그 후 다음 단계 (b)에서 카르복실산 화합물을 디페닐에테르와 같은 적합한 반응 불활성 용매의 존재하에 고온에서 탈카르복실화 한다.
[반응식 2]
Figure 112006047165519-pct00016
이전 내용과 다음 반응에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 분리될 수 있으며, 필요한 경우 본 기술에서 일반적으로 공지된 방법, 이를테면 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제된다는 것이 명백하다. 또한 하나 이상의 에난시오머 형태로 존재하는 반응 생성물은 이들의 혼합물로부터 공지 기술, 특히 예비 크로마토그래피, 이를테면 예비 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 전형적으로, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 이들의 이성체 형태로 분리될 수 있다.
화학식 (VI)의 중간체는 상용되거나 본 기술에서 일반적으로 공지된 종래의 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 화학식 (VI)의 중간체 화합물은 다음 반응식(3)에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112006047165519-pct00017
반응식(3)은 R3, 예를 들어 적절히 치환된 페닐, 나프틸, 또는 Het를 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드와 같은 적합한 아실클로라이드와 적합한 루이스산, 이를테면 AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 또는 ZnCl2 및 임의로 적합한 반응 불활성 용매, 이를테면 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드의 존재하에 프리델-크라프트 반응에 의해 반응시키는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 편리하게도 실온과 환류 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서 단계 (a)에서 수득된 중간체 화합물을 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에, 및 임의로 예를 들어 K2CO3 와 같은 적합한 염기의 존재하에 일차 또는 이차 아민과 반응시켜 아미노 그룹(-NR4(CH2-C6H5))을 도입한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다.
실험부
일부 화합물 중 그의 입체이성체성 탄소 원자(들)의 절대 입체화학 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 이성체 형태를 추가로 참고하지 않고 첫 번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A", 두 번째로 분리된 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 본 분야의 기술자에 의해 명백하게 특성화될 수 있다. 분리 방법은 하기에서 상세히 설명된다.
중간체 일부 및 최종 화합물 일부에 대해, 입체화학 배열을 그 구조로 표시한다. 이들 배열은 관련 그룹이 분자의 동일 또는 반대 평면에 위치한다는 것을 나타내는 상대 배열이다(
Figure 112006047165519-pct00018
= 동일 평면;
Figure 112006047165519-pct00019
=반대 평면).
*R은 키랄 중심이 절대 R 또는 절대 S인 것을 의미한다.
*S는 키랄 중심이 절대 R 또는 절대 S인 것을 의미한다.
이후, "M.P."란 융점을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'DME'는 디메틸 에테르를 의미하며, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 의미하고, 'DMF'는 N, N-디메틸포름아미드를 의미하며, 'Et3N'은 트리에틸아민을 의미하고, 'Pd(PPh3)4'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 의미하며, 'CDI'는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 의미한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조
Figure 112006047165519-pct00020
중간체 1
벤젠프로판오일클로라이드 (0.488 mol)를 실온에서 Et3N (70 ml) 및 CH2Cl2 (700 ml) 중 4-브로모벤젠아민 (0.407 mol) 용액에 적가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 진한 NH40H에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 잔류물(119.67 g)을 CH2Cl2에 용해시키고 HCl 1N로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 107.67 g의 중간체 1.
실시예 A2
중간체 2의 제조
Figure 112006047165519-pct00021
중간체 2
반응을 2회 수행하였다. POCl3 (1.225 mol)을 10℃에서 DMF (0.525 mol)에 적가하였다. 이어서 중간체 1(0.175 mol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새도록 80℃에서 교반하고, 얼음 상에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켜, 77.62 g(67%)의 중간체 2를 수득하였다. 산물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 A3
중간체 3의 제조
Figure 112006047165519-pct00022
중간체 3
메탄올(222.32 ml) 중 CH30Na (30%) 및 메탄올(776ml) 중 중간체 2(0.233 mol)의 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시킨 후 얼음 상에 붓고 CH2Cl2로 추출하였 다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 20/80 이어서 100/0 ; 20-45μm). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수율: 25g의 중간체 3(33%)(M.P.: 84℃).
실시예 A4
a) 중간체 4 및 5의 제조
Figure 112006047165519-pct00023
Figure 112006047165519-pct00024
중간체 4 중간체 5
1,2-디클로로에탄 (150 ml) 중 알루미늄 클로라이드 (34.3g, 0.257 mol) 및 3-클로로 클로라이드 (29.7 g, 0.234 mol) 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (50ml) 중 나프탈렌 (30 g, 0.234 mol) 용액을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 5℃에서 교반하고 빙수에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(56 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 사이클로헥산/CH2Cl2 : 60/40; 20-45 μm). 두 개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 오일로서 중간체 4(31 g, 61%)를 수득하였다. 두 번째 분획(14 g)을 DIPE에 용해시켜 중간체 5(8.2 g, 16%; M.P.: 68℃)를 옅은 황 색 고체로서 수득하였다.
이전 과정에 따라 다음 중간체를 제조하였다:
중간체 41 잔류물(20.0 g)을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
Figure 112006047165519-pct00025

중간체 41
b) 중간체 6의 제조
Figure 112006047165519-pct00026
중간체 6
알루미늄 클로라이드(0.3 mol)를 1,3-디플루오로벤젠(0.26 mol)에 조심스럽게 첨가하고 이들을 50℃까지 세게 교반하면서 가열하였다. 3-클로로프로파노일 클로라이드(0.26 mol)를 40℃에서 15 분에 걸쳐 적가하고(얼음 상 냉각) 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(250 ml), 얼음(250 g)과 HCl(25 ml)에 붓고 20분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고 CH2Cl2와 물로 추출하였다. 수율: 중간체 6(75%).
실시예 A5
a) 중간체 7의 제조
Figure 112006047165519-pct00027
중간체 7
아세토니트릴 (100 ml) 중 중간체 4(3 g; 0.0137 mol), N-벤질메틸아민(2 ml ; 0.0150 mol) 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온에서 물을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(6 g)을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: CH2Cl2/MeOH : 97/3 ; 20-45 μm) 오일을 수득하였다. 수율: 4.2 g의 중간체 7.
이전 과정에 따라 다음 중간체를 제조하였다:
중간체 42 잔류물(22.5 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2VCl2/MeOH: 98/2; 20-45㎛)로 정제하여 오일을 수득하였다. 수율: 5.1 g의 중간체 42(17%).
Figure 112006047165519-pct00028

중간체 42
b) 중간체 8의 제조
Figure 112006047165519-pct00029
중간체 8
아세토니트릴(30 ml) 내 중간체 6(0.015 mol), N-에틸벤젠메탄아민(0.016 mol) 및 K2CO3(0.016 mol)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 교반하고, H2O에 붓고 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 수율: 4 g의 중간체 8(88%).
실시예 A6
a) 중간체 9의 제조
Figure 112006047165519-pct00030
중간체 9
n-부틸 리튬(0.0075 mol)을 -20℃에서 THF(50 ml) 내 디이소프로필아민(0.0075 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각하였다. 중간체 3(0.0062 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 반 교반하였다. 중간체 7(0.0075 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 반 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(3 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사 이클로헥산/EtOAc90/10; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수율: 2개 부분입체이성체, 즉 중간체 9의 혼합물 1.5 g(38%).
이전 과정에 따라 다음 중간체를 제조하였다:
중간체 43 잔류물(7.5 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 82/18; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 3.25 g의 중간체 43, 2개부분입체이성체의 혼합물(55%, 부분입체이성체의 혼합물: 65/35).
Figure 112006047165519-pct00031

중간체 43
b) 중간체 10의 제조
Figure 112006047165519-pct00032
중간체 10
n-부틸 리튬(0.0075 mol)을 -20℃에서 THF(50 ml) 내 디이소프로필아민(0.0075 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각하였다. 중간체 3(0.0061 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 반 교반하였다. 4-[메틸(페닐메틸)아미노]-1-페닐-1-부탄온(0.0073 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 반 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(4.9 g)을 실리 카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 100% CH2Cl2; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 1.43 g의 중간체 10(40%, 부분입체이성체의 혼합물: 60/40)을 수득하였다.
이전 과정에 따라 다음 중간체를 제조하였다:
중간체 19 잔류물(6.4 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 85/15; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켜, 부분입체이성체의 혼합물(44/56)로서 0.81 g의 중간체(17%)를 수득하였다.
Figure 112006047165519-pct00033

중간체 19
중간체 20 잔류물을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 95/5; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 부분입체이성체의 혼합물로서 0.55 g의 중간체(12%).
Figure 112006047165519-pct00034

중간체 20
중간체 21 잔류물을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 95/5; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켜, 부분입체이성체의 혼합물로서 0.34 g의 중간체(7%)를 제공하였다.
Figure 112006047165519-pct00035

중간체 21
중간체 22 잔류물을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 95/5; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켜, 부분입체이성체의 혼합물로서 0.80 g의 중간체(13%)를 수득하였다.
Figure 112006047165519-pct00036

중간체 22
중간체 23 잔류물을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 80/20; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.3 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 아세토니트릴/NH4CO3 0.5% 95/5; kromasil)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켜, 부분입체이성체의 혼합물(41/59)로서 0.61 g의 중간체(18%)를 제공하였다.
Figure 112006047165519-pct00037

중간체 23
c) 중간체 11 및 12의 제조
Figure 112006047165519-pct00038
중간체 11(dia A) 및 중간체 12(dia B)
n-부틸 리튬(0.0075 mol)을 -20℃에서 THF(50 ml) 내 디이소프로필아민(0.0075 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃로 냉각하였다. 중간체 3(0.00824 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 반 교반하였다. 중간체 8(0.0099 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 반 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(5.4 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 60/40; 15-40㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 부분입체이성체 A(15%, M.P.: 171℃)로서 0.95 g의 중간체 11과 부분입체이성체 B(13%, MH+: 631)로서 0.83 g의 중간체 12를 수득하였다.
실시예 A7
중간체 17의 제조
Figure 112006047165519-pct00039
중간체 17
중간체 9(1.58 mmol), 2-푸란보론산(2.69 mmol), Pd(PPh3)4(0.158 mmol), DME(30 ml), MeOH(10 ml) 및 K2CO3(1.6 ml)를 마이크로웨이브(300W, 68℃)하에 10분간 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.4 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 90/10; 15-40㎛)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수율: 부분입체이성체의 혼합물(60/40)로서 0.47 g의 중간체 17(41%).
실시예 A8
a-1) 중간체 13 및 14의 제조
Figure 112006047165519-pct00040
Figure 112006047165519-pct00041
중간체 13(부분입체이성체 A) 중간체 14(부분입체이성체 B)
1-클로로에틸 클로로포르메이트(15 ml)를 실온에서 1,2-디클로로에탄(30 ml) 내 중간체 9(0.0023 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증발시켰다. MeOH(15 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 30분간 환류하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물(*)(1.49 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.1; 15-40㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 첫 번째 잔류물(0.23 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켜, 0.168 g의 중간체 13(부분입체이성체 A)(M.P.: 204℃)(13%)을 수득하였다. 두 번째 잔류물(0.32 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 0.298 g의 중간체 14(부분입체이성체 B)(M.P.: 225℃)(23%).
상기 과정에 따라 다음 중간체를 제조하였다. 생성된 잔류물(*)의 정제는 각 중간체별로 지정된다.
중간체 25
및
중간체 26		 잔류물(1.2 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.047 g의 중간체 25(부분입체이성체 A)(6%, MH+: 491). 두 번째 잔류물(0.08 g, 10%)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 0.031 g의 중간체 26(부분입체이성체 B)(4%, M.P.: 197℃).
Figure 112006047165519-pct00042

중간체 25(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00043

중간체 26(부분입체이성체 B)
중간체 27
및
중간체 28		 잔류물(1.0 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.105 g의 중간체 27(부분입체이성체 A)(15%, MH+: 539) 및 0.11 g의 중간체 28(부분입체이성체 B)(16%, M.P.: 222℃).
Figure 112006047165519-pct00044

중간체 27(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00045

중간체 28(부분입체이성체 B)
중간체 29
및
중간체 30		 잔류물(0.5 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.1; 10㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.11 g의 중간체 29(부분입체이성체 A)(24%, MH+: 497) 및 0.10 g의 중간체 30(부분입체이성체 B)(22%, MH+: 497).
Figure 112006047165519-pct00046

중간체 29(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00047

중간체 30(부분입체이성체 B)
중간체 31
및
중간체 32		 잔류물(0.32 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.1; 10㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.10 g의 중간체 31(부분입체이성체 A)(25%, MH+: 493) 및 0.04 g의 중간체 32(부분입체이성체 B)(14%, MH+: 493).
Figure 112006047165519-pct00048

중간체 31(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00049

중간체 32(부분입체이성체 B)
중간체 33
및
중간체 34		 잔류물(0.9 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1; 10㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.09 g의 중간체 33(부분입체이성체 A)(15%, MH+: 477) 및 0.08 g의 중간체 34(부분입체이성체 B)(13%, MH+: 477).
Figure 112006047165519-pct00050

중간체 33(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00051

중간체 34(부분입체이성체 B)
중간체 35
및
중간체 36		 잔류물(0.45 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.1; 10㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.09 g의 중간체 35(부분입체이성체 A)(22%, MH+: 529) 및 0.12 g의 중간체 36(부분입체이성체 B)(30%, MH+: 529).
Figure 112006047165519-pct00052

중간체 35(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00053

중간체 36(부분입체이성체 B)
중간체 37
및
중간체 38		 잔류물(0.63 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1; 15-40㎛)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.08 g의 중간체 37(부분입체이성체 A)(15%, MH+: 575) 및 0.06 g의 중간체 38(부분입체이성체 B)(12%, MH+: 575).
Figure 112006047165519-pct00054

중간체 37(부분입체이성체 A)
Figure 112006047165519-pct00055

중간체 38(부분입체이성체 B)
중간체 39 잔류물(0.92 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 95/5; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.4 g의 중간체 39(부분입체이성체 A)(56%, MH+: 541).
Figure 112006047165519-pct00056

중간체 39(부분입체이성체 A)
중간체 40 잔류물(0.49 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.265 g의 d중간체 40(부분입체이성체 B)(66%, MH+: 541).
Figure 112006047165519-pct00057

중간체 40(부분입체이성체 B)
a-2) 중간체 15 및 16의 제조
Figure 112006047165519-pct00058
Figure 112006047165519-pct00059
중간체 15 중간체 16
중간체 13(부분입체이성체 A)(0.9 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: 100% 에탄올)로 정제하였다. 2개의 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.420 g의 중간체 15(에난시오머 A1)(M.P.: 161℃, MH+: 541) 및 0.397 g의 중간체 16(에난시오머 A2)(M.P.: 158℃, MH+: 541).
a-3) 중간체 44 및 45의 제조
Figure 112006047165519-pct00060
Figure 112006047165519-pct00061
중간체 44 중간체 45
메탄올(30 ml) 내 중간체 43(A6.a에 따라 제조됨)(1.5 g 2.62 mol), 암모늄 포르메이트(0.83 g, 0.013 mol) 및 목탄 위 팔라듐(10%, 1.5 g)의 혼합물을 환류하에 1 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 물을 첨가하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.3 g)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: MeOH/AcNH4 60/40; kromasil C18, 5㎛)로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜, 2개 분획을 수득하였다. 수율: 부분입체이성체로서 0.14 g의 중간체 44(12%) 및 부분입체이성체 B로서 0.26 g의 중간체 45(22%).
실시예 A9
중간체 18의 제조
Figure 112006047165519-pct00062
중간체 18
THF(7 ml) 내 중간체 39(실시예 A8.a-1에 따라 제조됨)(0.0002 mol)과 CDI(0.0003 mol)의 혼합물을 교반하고 2 시간 환류시키고, H2O에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.15 g의 중간체 18(부분입체이성체 A)(84%).
B. 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
Figure 112006047165519-pct00063
화합물 1
톨루엔(5 ml) 내 중간체 13(실시예 A8.a-1에 따라 제조됨)(0.00009 mol) 및 파라포름알데히드(0.0001 mol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물(*)을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.025 g의 화합물 1(부분입체이성체 A)(49%, M.P.: 112℃).
상기 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다. 잔류물(*)의 정제는 상기에 기재한 정제와 다르면 지정된다.
화합물 6 0.068 g의 부분입체이성체 A(69%, MH+: 551)
Figure 112006047165519-pct00064

화합물 6(부분입체이성체 A)
화합물 7 0.11 g의 부분입체이성체 A(98%, MH+: 509)
Figure 112006047165519-pct00065

화합물 7(부분입체이성체 A)
화합물 8 0.08 g의 부분입체이성체 A(80%, MH+: 505)
Figure 112006047165519-pct00066

화합물 8(부분입체이성체 A)
화합물 9 0.082 g의 부분입체이성체 A(100%, MH+: 489)
Figure 112006047165519-pct00067

화합물 9(부분입체이성체 A)
화합물 10 0.082 g의 부분입체이성체 A(89%, MH+: 541)
Figure 112006047165519-pct00068

화합물 10(부분입체이성체 A)
화합물 11 잔류물을 실리카 겔 위 컬럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40㎛)로 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.036 g의 부분입체이성체 B(71%, M.P.: 108℃).
Figure 112006047165519-pct00069

화합물 11(부분입체이성체 A)
화합물 12 0.045 g의 부분입체이성체 B(88%, M.P.: 168℃)
Figure 112006047165519-pct00070

화합물 12(부분입체이성체 B)
화합물 13 0.077 g의 부분입체이성체 B(61%, MH+: 551)
Figure 112006047165519-pct00071

화합물 13(부분입체이성체 B)
화합물 14 0.040 g의 부분입체이성체 B(100%, MH+: 505)
Figure 112006047165519-pct00072

화합물 14(부분입체이성체 B)
화합물 15 0.044 g의 부분입체이성체 B(72%, MH+: 489)
Figure 112006047165519-pct00073

화합물 15(부분입체이성체 B)
화합물 16 012 g의 부분입체이성체 B(98%, MH+: 541)
Figure 112006047165519-pct00074

화합물 16(부분입체이성체 B)
화합물 17 0.034 g의 부분입체이성체 B(90%, MH+: 587)
Figure 112006047165519-pct00075

화합물 17(부분입체이성체 B)
실시예 B2
화합물 2의 제조
Figure 112006047165519-pct00076
화합물 2
톨루엔(5 ml) 내 중간체 37(실시예 A8.a-1에 따라 제조된 부분입체이성체 A)(0.00009 mol)와 파라포름알데히드(0.0001 mol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40㎛)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.06 g,92%)을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 0.026 g의 화합물 2(부분입체이성체 A)(40%, M.P.: 201℃).
실시예 B3
화합물 3의 제조
Figure 112006047165519-pct00077
화합물 3
톨루엔(5 ml) 내 중간체 30(실시예 A8.a-1에 따라 제조된 부분입체이성체 B)(0.00009 mol)와 파라포름알데히드(0.0001 mol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15-40㎛)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.11 g, 100%)을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 0.033 g의 화합물 3(부분입체이성체 B)(33%, M.P.: 189℃).
실시예 B4
화합물 4의 제조
Figure 112006047165519-pct00078
화합물 4
아세톤(2 ml) 내 화합물 7(실시예 B1에 따라 제조된 부분입체이성체 A)(0.1 mmol)과 요오도메탄(0.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음 건조시켰다. 수율: 히드로요오다이드로서 0.031 g의 화합물 4(부분입체이성체 A)(48%, M.P.: 211℃).
이전 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
화합물 18 히드로요오다이드로서 0.046 g의 부분입체이성체 B(71%, M.P.: 195℃)
Figure 112006047165519-pct00079

화합물 18(부분입체이성체 B)
실시예 B5
화합물 5의 제조
Figure 112006047165519-pct00080
화합물 5
소듐 하이드라이드(0.011 g)를 0℃에서 THF(10 ml) 내 중간체 18(실시예 A9에 따라 제조됨)(0.0001 mol)의 혼합물에 N2 플로우하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, H2O에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/EtOAc 80/20; 15-40㎛)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.09 g 67%)을 DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 걸러내고 건조시켰다. 수율: 0.034 g의 화합물 5(부분입체이성체 A)(M.P.: 192℃).
이전 과정에 따라 다음 화합물을 제조하였다:
화합물 19 0.047 g의 부분입체이성체 B(M.P.: 216℃)
Figure 112006047165519-pct00081

화합물 19(부분입체이성체 B)
실시예 B6
화합물 20의 제조
Figure 112006047165519-pct00082
화합물 20
톨루엔(5 ml) 내 중간체 44(실시예 A8a-3에 따라 제조된 부분입체이성체 A)(0.12 g, 0.298 mmol) 및 파라포름알데히드(0.358 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 교반하였다. 물을 실온에서 첨가하고 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.13 g)을 실리카 겔 위 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0.1, 10㎛)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 수거하여 용매를 증발시켰다. 수율: 0.075 g의 화 합물 20(부분입체이성체 A)(61%, MH+: 415).
이전 과정에 따라 그러나 칼럼 크로마토그래피 없이 다음 화합물을 제조하였다:
화합물 21 0.095 g의 부분입체이성체 B(93%, MH+: 415)
Figure 112006047165519-pct00083

화합물 21(부분입체이성체 B)
C. 분석 방법
화합물의 질량을 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분석계)에 의해 기록하였다. 다음에 기재한 3개 방법을 이용하였다. 데이터를 다음 표 1에 취합한다.
LCMS-방법 1
유속이 1 ml/분인 Kromasil C18 칼럼(Interchim, Montlucon, FR; 5㎛, 4.6x 150 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 모드로 전자분무 이온화, 100 내지 900 amu 스캐닝 모드). 2개의 이동상(이동상 A: 30% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 40% 아세토니트릴 + 30% 포름산(2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 100% A로서 1 분간으로부터 100% B로서 4분 내, 100% B로서 5분간으로부터 100% A로서 3분 내의 기울기 조건으로 가동하고, 100% A로서 2분간 재평형화하는데 사용하였다.
LCMS-방법 2
유속이 0.8 ml/분인 Kromasil C18 칼럼(Interchim, Montlucon, FR; 3.5㎛, 4.6x 100 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 및 음성(펄스화) 모드로 전자분 무 이온화, 100 내지 1000 amu 스캐닝 모드). 2개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 100% A로서 1 분간으로부터 100% B로서 4분 내, 100% B로서 유속 1.2 ml/분에서 4분간으로부터 100% A로서 0.8 ml/분에서 3분 내의 기울기 조건으로 가동하고, 100% A로서 1.5분간 재평형화하는데 사용하였다.
LCMS-방법 3
유속이 0.8 ml/분인 Sunfire C18 칼럼(Waters, Millford USA; 3.5㎛, 4.6x 100 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 및 음성(펄스화) 모드로 전자분무 이온화, 100 내지 1000 amu 스캐닝 모드). 2개의 이동상(이동상 A: 35% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산(2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 100% A로서 1 분간으로부터 100% B로서 4분 내, 100% B로서 유속 1.2 ml/분에서 4분간으로부터 100% A로서 0.8 ml/분에서 3분 내의 기울기 조건으로 가동하고, 100% A로서 1.5분간 재평형화하는데 사용하였다.
LCMS-방법 4
유속이 0.8 ml/분인 Sunfire C18 칼럼(Waters, Millford USA; 3.5㎛, 4.6x 100 mm) 상에서 LCMS 분석을 수행하였다(양성 및 음성(펄스화) 모드로 전자분무 이온화, 100 내지 1000 amu 스캐닝 모드). 2개의 이동상(이동상 A: 25% 6.5 mM 암모늄 아세테이트 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산(2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 100% A로서 1 분간으로부터 100% B로서 4분 내, 100% B로서 유속 1.2 ml/분에서 4분간으로부터 100% A로서 0.8 ml/분에서 3분 내의 기울기 조건으로 가 동하고, 100% A로서 1.5분간 재평형화하는데 사용하였다.
표 1: LCMS 패어런트 피크
번호 LCMS-방법
중간체 11 1
중간체 12 1
중간체 26 1
중간체 27 3
중간체 28 3
중간체 33 1
중간체 34 1
중간체 37 3
중간체 39 1
중간체 44 2
중간체 45 2
화합물 1 1
화합물 2 3
화합물 3 2
화합물 4 1
화합물 5 1
화합물 6 3
화합물 7 2
화합물 8 2
화합물 9 3
화합물 10 3
화합물 12 1
화합물 13 3
화합물 14 2
화합물 15 3
화합물 16 3
화합물 17 3
화합물 18 1
화합물 19 1
화합물 20 4
화합물 21 4
D. 약물학적 실시예
D. 1. M. tuberculosis 에 대한 시험관내에서의 화합물 시험 방법
평평항-바닥, 무균 96-웰 플라스틱 마이크로티터 플레이트를 100㎕의 Middlebrook (1x) 브로쓰 배지로 채웠다. 연속하여, 화합물 저장액 (10 x 최종 시험 농도)을 일련의 중복 웰에 25㎕의 용량으로 가하여 세균 성장에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 시판용 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA) 을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 마이크로티터 플레이트에서 일련의 5배 희석액을 직접 제조하였다. 매 3회 희석시킨 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅의 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1) 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 마이크로티터 플레이트에 포함시켰다. Middlebrook (1x) 브로쓰 배지중 100㎕의 용량으로 대략 5000 CFU/웰의 마이코박테리움 튜버큐로시스 (균주 H37RV)를 칼럼 12를 제외하고 A 내지 H 열에 가하였다. 동량의 접종물을 포함하지 않는 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 습윤 대기(개방 대기 밸브 및 연속 환기를 포함하는 인큐베이터)에서 7일간 37℃에서 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결 1일전 접종 6일 후 Resazurin (1: 5)을 20㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 플레이트를 추가로 24 시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 7일째 세균 성장을 면역형광측정법으로 측량하였다.
형광은 컴퓨터-조절 형광측정기(Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)에서 530 nm의 여기파장 및 590 nm의 발광파장에서 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 성장 저해율(%)을 표준방법에 따라 산출하고, MIC 데이타(IC90's를 마이크로그래/ml로 나타냄)을 산출하였다.
D. 2. 균주 M. Smegmatis ATCC607 에 대한 항-세균 활성에 대한 시험관내에서의 화합물 시험 방법
평평항-바닥, 무균 96-웰 플라스틱 마이크로티터 플레이트를 180㎕의 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA로 보충하였다. 연속하여, 화합물 저장액 (7.8 x 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 45㎕의 용량으로 가하여 세균 성장에 대한 그 의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 시판용 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 마이크로티터 플레이트에서 일련의 5배 희석액(180㎕ 중 45㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석시킨 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅의 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1) 접종물을 포함하지 않는(칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 마이크로티터 플레이트에 포함시켰다. 2.8x Mueller-Hinton 브로쓰 배지 중 100㎕의 용량으로 대략 250 CFU/웰의 세균 접종물을 칼럼 12를 제외하고 A 내지 H 열에 가하였다. 동량의 접종물을 포함하지 않는 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 5% CO2 습윤 대기(개방 대기 밸브 및 연속 환기를 포함하는 인큐베이터)에서 48 시간 동안 37℃에서 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결시 접종 2일 후 세균 성장을 면역형광측정법으로 측량하였다. 따라서 Alamar Blue (1Ox)을 20㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 플레이트를 50℃에서 추가로 2 시간 동안 인큐베이션시켰다.
형광은 컴퓨터-조절 형광측정기(Cytofluor, Biosearch)에서 530 nm의 여기파장 및 590 nm(수득 30)의 발광파장에서 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 성장 저해율(%)을 표준방법에 따라 산출하였다. pIC50은 세균 성장을 50%까지 저해하는 농도로서 정의하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2: M. smegmatis(pIC50)에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 선별 결과.
화합물 번호 pIC50
1 8.5
2 7.2
3 5.1
5 4.7
6 7.6
7 7.9
8 7.2
11 6.5
12 6.8
13 6.5
14 6.5
16 6.5
17 6.5

Claims (12)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체 형태, 토오토머 형태 또는 N-옥사이드 형태:
    Figure 112011072086863-pct00084
    Figure 112011072086863-pct00085
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, 알킬, 알킬옥시, 페닐 또는 푸라닐이고;
    p는 정수 1이고;
    R2는 알킬옥시이고;
    R3은 Ar 또는 푸라닐이고;
    R4는 알킬이며;
    R5는 수소 또는 할로이며;
    r은 정수 1이고;
    R6은 수소이며;
    R7은 수소 또는 알킬이고;
    R8은 옥소이고;
    Z는 CH2 또는 C(=O)이며;
    알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고(여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있다);
    Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
    할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 그룹으로부터 선택되는 치환체이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가 CH2 인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, R1은 수소, 할로, 알킬, 또는 푸라닐이고, R2는 알킬옥시이고, R3은 각각 임의로 할로로 치환된 나프틸, 페닐 또는 푸라닐이고, R4 는 알킬이고, R5는 수소 또는 할로이고, R6은 수소이며, Z는 CH2 또는 C(=O)인 화학식 (Ia)에 따른 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 알킬이 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료 유효량을 포함하는 마이코박테리아 질환 치료용 약제학적 조성물.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서, 마이코박테리아 질환이 마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 것인 약제학적 조성물.
  12. a) 화학식 (II-a) 및 (II-b)의 중간체를 용매에서 파라포름알데히드와 반응시키거나;
    b) 화학식 (III-a) 및 (III-b)의 중간체를 용매에서 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112011072086863-pct00088
    Figure 112011072086863-pct00089
    Figure 112011072086863-pct00090
    Figure 112011072086863-pct00091
    상기 식에서,
    R1 내지 R8, p 및 r은 제 1 항에 정의한 바와 같고
    W1 은 이탈 그룹을 나타낸다.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4919810B2 (ja) * 2004-01-29 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ マイコバクテリア抑制剤としての使用のためのキノリン誘導体
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
WO2007022946A1 (de) 2005-08-21 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
JO2970B1 (en) 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
JO2684B1 (en) * 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO2685B1 (en) 2006-12-06 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Quinoline antibacterial derivatives
JO3271B1 (ar) 2006-12-06 2018-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات الكوينولين المضادة للجراثيم
WO2009091324A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Jyoti Chattopadhyaya Quinoline, naphthalene and conformationally constrained quinoline or naphthalene derivates as anti-mycobacterial agents
PL2841425T3 (pl) * 2012-04-27 2016-10-31 Antybakteryjne pochodne chinoliny
EA038350B1 (ru) * 2012-04-27 2021-08-12 Янссен Фармацевтика Нв Антибактериальные хинолиновые производные
CN108347945B (zh) * 2015-04-29 2021-03-23 以色列农业和农村发展部农业研究组织(范卡尼中心) 抗植物致病组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2000034265A2 (en) 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2290992C (en) * 1997-06-02 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation
AU757059B2 (en) * 1997-06-19 2003-01-30 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
ES2293972T3 (es) * 2000-02-24 2008-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Regimen de dosificacion que comprende un inhibidor de la farnesil proteina transferasa para el tratamiento del cancer.
AU9384701A (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
RS52431B (en) * 2002-07-25 2013-02-28 Janssen Pharmaceutica N.V. QUINOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MYCOBACTERIAL INHIBITORS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965572A (en) 1996-10-28 1999-10-12 The United States Of America As Respresented By The Secretary Of The Army Methods for treating antibiotic-resistant infections
WO2000034265A2 (en) 1998-12-11 2000-06-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents

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