KR101112992B1 - 니트로이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 - Google Patents

니트로이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 니트로이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 니트로이미다졸을 함유하는 결핵 치료용 약학 조성물은 결핵의 치료에 유용하게 사용될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112009066256727-pat00001
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 할로겐기로 치환 또는 비치환된 C1-3 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소; 할로; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; C1-3 티오알콕시; 또는 C1-3 알킬아민이고;
R3는 하이드록시; 할로겐 또는 C1-3 알콕시로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 모노, 디 또는 트리치환된 C1-3 아릴알킬; 아미노; 아지도; 메실옥시; 또는 케토로 치환될 수 있다.

Description

니트로이미다졸 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물{NITROIMIDAZOLE COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING TUBERCULOSIS COMPRISING THE SAME}
본 발명은 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
PA-824는 니트로이미다졸계열 화합물로서, 항결핵 효과가 알려져 있고 현재 항결핵제로서 임상연구 중에 있는 화합물이다(문헌 「C. Kendall Stover 등, Nature 2000, 405, 962-966」 참고). 또 다른 니트로이미다졸계열 화합물로서 OPC-67683가 역시 항결핵제로서 임상연구 중에 있다(문헌「Hirofumi Sasaki 등, J. Med. Chem. 2006, 49, 7854-7860」 참고). 상기 두 화합물들은 모두 바이시클릭 니트로이미다졸계열 화합물이다.
한편, 모노시클릭 니트로이미다졸계열의 항결핵 효과에 대한 예도 알려져 있다(문헌「김필호 등, J. Med. Chem. 2009, 52, 1317-1328」 참고).
이에, 본 발명자들은 신규한 모노시클릭 니트로이미다졸계 화합물을 발견하여 항결핵 효과에 대한 실험을 수행한 결과, 결핵균에 대해 기존의 모노시클릭 니트로이미다졸계 화합물에 비해 유효한 효과가 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵의 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체를 제공한 다.
상기 또다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 결핵의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결핵의 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009066256727-pat00002
상기 식에서,
R1은 니트로 또는 할로겐기로 치환 또는 비치환된 C1-3 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소; 할로; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; C1-3 티오알콕시; 또는 C1-3 알킬아민이고;
R3는 하이드록시; 할로겐 또는 C1-3 알콕시로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 모노, 디 또는 트리치환된 C1-3 아릴알킬; 아미노; 아지도; 메실옥시; 또는 케토로 치환될 수 있다.
상기 식에서, R1은 바람직하게는 니트로페닐, 모노할로페닐, 디할로페닐 또는 바이페닐이고; R2는 수소; 할로; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; C1-3 티오알콕시; 또는 C1-3 알킬아민; R3는 바람직하게는 하이드록시, 모노할로벤질, 디할로벤질, 트리플로로메톡시벤질, 아미노; 아지도; 메실옥시; 또는 케토이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 니트로이미다졸 화합물로서 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
2) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
3) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
4) 1-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
5) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-4-니트로-1H-이미다졸;
6) 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올;
7) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
8) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
9) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
10) 2-브로모-1-(2-(4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
11) 2-브로모-1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
12) 2-브로모-1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
13) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
14) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
15) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H- 이미다졸;
16) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,5-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
17) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
18) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-트리플로로메톡시벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
19) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
20) 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(2,4-디플로로페닐)에탄올;
21) 2-브로모-1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
22) 1-(2,4-디플로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
23) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
24) 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
25) 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
26) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-(티오메톡시)-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에 탄올;
27) 1-(2-아지도-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
28) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
29) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
30) 2-브로모-1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
31) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
32) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
33) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
34) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
35) 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸;
36) 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)에틸)-4-니 트로-1H-이미다졸;
37) 1-(2-(3,5-디플로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-4-4-니트로-1H-이미다졸;
38) 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-플로로페닐)에탄올;
39) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에타논;
40) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄아민;
41) 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-티오에톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
42) 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-티오에톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
43) 1-(4-플로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
44) 2-(2-브로모- 4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-클로로페닐)에탄올;
45) 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
46) 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-니트로페닐)에탄올;
47) 2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-니트로페닐)에탄올;
48) 1-(바이페닐-4-일)-2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
49) 1-(바이페닐-4-일)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
50) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트; 및
51) 1-(2-아지도-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "할로"란 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"이란, 선형 또는 분지형의 포화된 C1 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -ORa 기를 의미하는 것으로, 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 나프틸, 페난트레닐 등과 같은 융합된 기 뿐만 아니라 페닐, 치환된 페닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 하나 이상의 치환기, 즉 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카르복시, 카바모일, 알킬옥시카보닐, 니트로, 트라이플루오 르메틸, 아미노, 시클로알킬, 시아노, 알킬 S(O)n (n = 1,2,3) 또는 티올로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 10원의 일환으로서 퓨릴, 티엔일, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸일, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피리딘일, 또는 이환으로써 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤조옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조[b]싸이오펜일, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라진일, 퀸옥살린일, 퀴나졸린일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 또는 벤즈옥사진일 등을 일컫는다.
상기 화학식 1의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2의 클로로히드린 화합물을 하기 화학식 3의 이미다졸 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 상기에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1b의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure 112009066256727-pat00003
Figure 112009066256727-pat00004
Figure 112009066256727-pat00005
Figure 112009066256727-pat00006
Figure 112009066256727-pat00007
상기 식들에서
R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고;
R2는 수소; 할로; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; C1-3 티오알콕시; 또는 C1-3 알킬아민이고;
R3은 할로 또는 트리할로알콕시이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1a 및 1b의 화합물은 하기 반응식 1로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112009066256727-pat00008
상기 반응식 1에 도시한 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 먼저, 화학식 2와 같은 클로로히드린 화합물과 화학식 3과 같은 이미다졸을 테트라뷰틸암모늄요오드(TBAI), 탄산칼륨의 존재 하에 메탄올이나 에탄올과 같은 용매 하에서 환류교반함으로써 본 발명의 화학식 1a의 4-니트로이미다졸 화합물을 수득할 수 있다. 한편, 이 반응에서 화학식 1a의 니트로 치환기 위치이성질체인 5-니트로이미다졸화합물도 부산물로 얻을 수 있다.
또한, 상기에서 얻어진 화학식 1a의 화합물을 치환기가 있는 벤질클로라이드또는 브로마이드와 테트라뷰틸암모늄요오드, 수소나트륨 및 디메틸포름아미드 하에서 -78℃부터 실온에서 화학식 4의 화합물과 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 1b의 에테르 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 일실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은
1) 하기 화학식 1a의 화합물을 메탄올나트륨 또는 메탄올티오나트륨의 존재하에 메탄올 용매 중에 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
2) 화학식 5의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득하거나, 또는
하기 화학식 1b의 화합물을 메탄올나트륨 또는 메탄올티오나트륨의 존재하에 메탄올 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 1c의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112009066256727-pat00009
Figure 112009066256727-pat00010
[화학식 4]
Figure 112009066256727-pat00011
[화학식 1b]
Figure 112009066256727-pat00012
Figure 112009066256727-pat00013
상기 식들에서
R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고;
R2는 수소; 할로; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; C1-3 티오알콕시; 또는 C1-3 알킬아민이고;
R3은 할로 또는 트리할로알콕시이고;
X는 O 또는 S이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1c의 화합물은 하기 반응식 2로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112009066256727-pat00014
구체적으로, 상기 반응식 2에 도시한 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 먼저, 상기 반응식 1에서 제조된 화학식 1a의 화합물을 메탄올 용매 하에서 메탄올나트륨 또는 메탄올티오나트륨과 반응시켜 2-메톡시 또는 티오메톡시이미다졸 화합물인 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다. 이어, 화학식 5의 화합물을 테트라뷰틸암모늄요오드, 수소화나트륨 및 디메틸포름아미드(DMF) 하에 반응시켜 화학식 1c와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 1b와 같은 화합물을 메탄올 용매하에서 메탄올나트륨 또는 메탄올티오나트륨과 반응시켜 2-메톡시 또는 티오메톡시이미다졸 화합물인 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 일실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은
1) 하기 화학식 5의 화합물을 염기의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
2) 화학식 6의 화합물을 티올, 아민 및 알코올의 존재하에 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
[화학식 5]
Figure 112009066256727-pat00015
Figure 112009066256727-pat00016
Figure 112009066256727-pat00017
상기 식들에서,
R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고; X는 O 또는 S이다.
또한, 본 발명의 바람직한 일실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 5의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112009066256727-pat00018
상기 식에서, R1은 할로, 니트로 또는 페닐이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 1d 및 1e의 화합물은 하기 반응식 3으로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112009066256727-pat00019
상기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 5의 화합물을 다이페닐포스포릴아지드, 디비유(DBU: 1,8-diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 염기의 존재하에 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매 중에서 환류교반하여 화학식 6의 아지도화합물 을 얻을 수 있다. 화학식 6의 아지도 화합물을 프로판디티올과 같은 티올, 트리에틸아민과 같은 아민, 메탄올과 같은 알코올 중에서 반응시켜 화학식 1d의 아민 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 5의 화합물을 데스-마틴퍼아이오딘낸(Dess-Martin periodinane)으로 디클로로메탄 용매 하에서 산화시켜 화학식 7의 케토화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 니트로이미다졸 화합물로 구체화되는 하기 화학식 1a 내지 1d의 화합물 및 이의 제조에 중간체로 사용되는 화학식 5 내지 7의 신규 화합물을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure 112009066256727-pat00020
[화학식 1b]
Figure 112009066256727-pat00021
[화학식 1c]
Figure 112009066256727-pat00022
[화학식 1d]
Figure 112009066256727-pat00023
[화학식 5]
Figure 112009066256727-pat00024
[화학식 6]
Figure 112009066256727-pat00025
[화학식 7]
Figure 112009066256727-pat00026
상기 식들에서
R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고;
R2는 수소; 할로; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; C1-3 티오알콕시; 또는 C1-3 알킬아민이고;
R3은 할로 또는 트리할로알콕시이고;
X는 O 또는 S이다.
한편, 본 발명은 니트로이미다졸 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 결핵의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 니트로이미다졸 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 니트로이미다졸 화합물에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 결핵의 치료용 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 1 내지 500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
4-니트로이미다졸(501 mg, 4.43 mmol), 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올(1.00 g, 4.43 mmol), 요오드화테트라뷰틸암모늄(490 mg, 1.33 mmol), 수산화나트륨(177 mg, 4.43 mmol)을 테트라히드로퓨란(12 mL) 용매 하에 12시간 동안 환류교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결하고 감압농축한 후, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸아세테이트/헥산 = 1/1)을 이용해 정제하여 실시예 1 화합물을 백색고체로 38%(504 mg, 1.67 mmol)의 수율로 얻었다.
Mp = 144.0-144.6℃;
1H NMR (CDCl3) δ 2.89 (s, br, 1H), 4.10 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.96 (s, 1H);
HRMS (ESMS) calcd for C11H9Cl2N3O3 [M+] 301.0021, found 300.9996.
실시예 2: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
4-니트로-2-메틸이미다졸(1.84 g, 14.4 mmol), 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올(2.06 g, 9.14 mmol), 요오드화테트라뷰틸암모늄(843 mg, 2.28 mmol), 탄산칼륨(2.04 g, 14.8 mmol)을 에탄올(15 mL) 용매 하에 12시간 동안 환류교반하였 다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸아세테이트/헥산 = 2/3)을 이용해 정제하여 실시예 2 화합물을 백색고체로 50%(1.436 g, 4.54 mmol)의 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.18 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.86 (s, 1H);
HRMS (ESMS) calcd for C12H11Cl2N3O3 [M+] 315.0177, found 315.0150.
실시예 3: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 1 화합물(117 mg, 0.387 mmol), 4-클로로벤질 클로라이드(75 mg, 0.465 mmol), 테트라뷰틸암모늄요오드(29 mg, 0.077 mmol)를 디엠에프(5 mL)에 녹인 후 60% 수소나트륨(17 mg, 0.426 mmol)을 -78 oC에서 가하고 온도를 서서히 상온으로 올린 후 상온에서 6시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 한 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸아세테이트/헥산 = 2/3)을 이용해 정제하여 실시예 3 화합물을 백색고체로 70%(116 mg, 0.271 mmol) 의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.09 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.72 (s, 1H);
HRMS (ESMS) calcd for C18H14Cl3N3O3 [M+] 425.0101, found 425.0103.
실시예 4: 1-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
단계 1:
2-클로로-1-(2,4-디플로로페닐)에타논(10.0 g, 52.5 mmol)을 메탄올(100 mL)에 녹인 후 소듐보로히드리드(1.02 g, 27 mmol)를 0 oC에서 가한 후 상온에서 1시간 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결하고 감압농축한 후, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸아세테이트/헥산 = 1/3)을 이용해 정제하여 2-클로로-1-(2,4-디플로로페닐)에탄올을 갈색오일로 98%(9.96 g, 51.7mmol)의 수율로 얻었다.
단계 2:
실시예 2의 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올 대신에 2-클로로-1-(2,4- 디플로로페닐)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 4 화합물을 흰색고체로 25%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 4.27 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H);
HRMS (ESMS) calcd for C11H9F2N3O3 [M+] 269.0612, found 269.0608.
실시예 5: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메틸-4-니트로-
1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 2 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 5 화합물을 노란색고체로 92%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 14.7, 7.8 Hz, 1H),4.11-4.18 (m, 1H), 4.48 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H);
HRMS (ESMS) calcd for C19H16Cl3N3O3 [M+] 439.0257, found 439.0274.
실시예 6: 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올의 제조
단계 1: 2-브로모-4-니트로이미다졸의 제조(참고문헌: WO 2005/077913)
4-니트로이미다졸(25 g, 221 mmol), 탄산수소나트륨(37.1 g, 442 mmol)을 물(600 mL)에 희석한 후 브로민(30 mL, 620 mmol)을 상온에서 적가하고 반응혼합물을 40 oC에서 12시간 반응시켰다. 반응혼합물의 고체를 거르고 톨루엔으로 세 번 씻어준 후 감압건조시켜 39.8 g(67%)의 수율로 2,5-디브로모-4-니트로이미다졸을 얻었다. 준비된 2,5-디브로모-4-니트로이미다졸(39.8 g, 149 mmol)을 물(450 mL)에 희석한 후 요오드화 나트륨(223 g, 1486 mmol)을 가하고 12시간 동안 환류교반시켰다. 온도를 상온으로 내린 후 반응혼합물 중의 고체를 거르고 물로 씻은 후 감압건조하여 37.6 g(80%)의 수율로 2-브로모-5-아이오도-4-니트로이미다졸을 얻었다. 준비된 2-브로모-5-아이오도-4-니트로이미다졸(20 g, 63 mmol)을 에탄올(190 mL)에 희석한 후 트리에틸아민(26.5 mL, 190 mmol)과 플래티넘옥사이드(108 mg, 0.47 mmol)를 가해주고 파반응기에서 3기압의 수소압력하에 3시간 반응시킨 후 실리카젤과 셀라이트로 여과한 후 여액을 감압농축시켰다. 반응혼합물 에틸 아세테이트로 묽힌 후 10% 염산수용액으로 씻어주고 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 아이소프로필알코올과 헥산으로 정제하여 7.9 g(65%)의 수율로 2-브로모-4-니트로이미다졸을 얻었다.
단계 2: 실시예 1의 4-니트로이미다졸 대신에 2-브로모-4-니트로이미다졸을 출발물질로 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 6 화합물을 43%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CD3OD)
Figure 112009066256727-pat00027
4.10 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 4.14 (d, J = 6.8 Hz, 0.5H), 4.24 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 4.30 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 5.23 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H);
13C NMR (75.3MHz, DMSO) δ 52.9, 66.75, 121.06, 125.47, 127.71, 128.55, 129.39, 131.98, 133.20, 137.46, 145.80;
HRMS (ESMS) calcd for C11H8BrCl2N3O3 [M+] 378.9126, found 378.9119
실시예 7: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
실시예 6 화합물(0.50 g, 1.3 mmol)을 메탄올(5 mL)에 가한 후 메탄올나트륨(708 mg, 13 mmol)을 가하고 상온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압 농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸 아세테이트/헥산 = 1/2)을 이용해 정제하여 실시예 7 화합물을 백색고체로 94%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00028
2.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.0, 7.0Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.14(dd, J = 14.2, 2.4 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 6.9, 1.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.61 (s. 1H);
13C NMR (75.3 MHz, DMSO-d6)
Figure 112009066256727-pat00029
49.63, 57.49, 66.79, 120.51, 127.51, 128.37, 129.25, 131.86, 132.93, 137.91, 141.25, 150.68
실시예 8: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 4-클로로벤질 클로라이드 대신에 2-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 8 화합물을 밝은 노란색고체로 94%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00030
4.02 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.07 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.22 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 4.27 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 4.32 (d, J = 11.5 Hz,1H), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 7.65, 2.7 Hz, 2H), 7.01 ~ 7.20 (m, 3H), 7.27 ~ 7.40 (m, 4H), 7.47 ( d, J = 1.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.44 Hz, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00031
52.25, 65.69, 76.24, 115.48, 115.77, 119.91, 123.11, 123.31, 124.35, 124.40, 128.22, 128.35, 129.87, 130.55, 130.58, 130.60, 130.69, 132.82, 133.16, 135.51, 136.59, 147.94, 159.34, 162.63
실시예 9: 1-(2-(2,4-디틀로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 4-클로로벤질 클로라이드 대신에 4-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 9 화합물을 밝은 노란색고체로 92%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00032
4.04 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.09 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.20 (d, J = 9.7 Hz, 0.5H), 4.22 (s, 1H), 4.26 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.07-7.16 ( m, 2H), 7.33 ( s, 3H), 7.35 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.17 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1.5, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00033
52.27, 70.99, 75.58, 115.55, 115.84, 119.92, 128.28, 128.35, 129.89, 129.96, 130.00, 131.86, 131.90, 132.72, 133.27, 135.60, 136.67, 147.97, 161.08, 164.36;
HRMS (ESMS) calcd for C18H14Cl2FN3O3 [M+] 409.0396, found 409.0391
실시예 10: 2-브로모-1-(2-(4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-클로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 6 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 10 화합물을 백색고체로 31%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CD3OD)
Figure 112009066256727-pat00034
4.10 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 4.13 (s, 0.5H), 4.16(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.21 (s. 1H), 4.24 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 4.29 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 4.50(d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =7.6, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
실시예 11: 2-브로모-1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 10의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 2-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 실시예 11 화합물을 백색고체로 43%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00035
4.04(d, J = 7.9 Hz, 0.5H), 4.08 (d, J = 7.9Hz, 0.5H), 4.25(dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J =7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.01-7.17 (m, 3H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.47 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.84 (s, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00036
52.39, 65.61, 75.17, 115.50, 115.78, 120.56, 122.80, 123.07, 123.27, 124.38, 124.42, 128.24, 128.44, 129.88, 130.55, 130.60, 130.66, 130.77, 132.74, 133.64, 135.64, 147.07, 159.36, 162.64;
HRMS (ESMS) calcd for C18H13BrCl2FN3O3 [M+] 486.9501, found 486.9507
실시예 12: 2-브로모-1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 10의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 4-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 실시예 12 화합물을 백색고체로 49%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00037
4.07(d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.12 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51(d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.99-7.12 (m, 4H), 7.34 (s, 2H), 7.47 (t, J = 1.2, 1H), 7.86 (s, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00038
52.41, 70.83, 74.43, 115.58, 115.87, 120.74, 122.79, 128.30, 128.45, 129.90, 129.94, 130.01, 131.84, 131.88, 132.63, 133.73, 135.70, 147.09, 161.10, 164.38
HRMS (ESMS) calcd for C18H13BrCl2FN3O3 [M+] 486.9501, found 486.9535
실시예 13: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 7 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 13 화합물을 백색고체로 57%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00039
3.92(s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.18(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.9, 2H), 7.27 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.32 (s. 3H)., 7.45 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)
실시예 14: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 4 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 14 화합물을 백색고체로 98%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.12-4.27 (m, 3H), 4.51 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.90-4.91 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C18H14ClF2N3O3 [M+] 393.0692, found 393.0688.
실시예 15: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,4-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 14의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 2,4-디플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 15 화합물을 백색고체로 36%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00040
4.02 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 4.22 (s, 1H), 4.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.75-6.91 (m, 2H), 7.16 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C18H13Cl2F2N3O3 [M+] 427.0302 , found 427.0313
실시예 16: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(2,5-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H- 이미다졸의 제조
실시예 14의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 2,5-디플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 14와 동일한 방법으로 실시예 16 화합물을 백색고체로 92%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00041
4.06 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H), 4.11 (d, J = 7.5 Hz, 0.7H), 4.25 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 4.32 (d, J = 11.5 Hz, 1.5H), 4.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 6.5, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00042
52.20, 65.33, 65.36, 116.26, 116.32, 116.55, 116.58, 116.66, 116.87, 116.98, 119.86, 124.75, 124.85, 124.98, 125.08, 128.21, 128.29, 129.97, 132.48, 133.20, 135.69, 136.59, 148.00, 155.10, 156.95, 158.33, 160.18
HRMS (ESMS) calcd for C18H13Cl2F2N3O3 [M+] 427.0302, found 427.0291
실시예 17: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물과 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 실시예 7 화 합물과 4-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 17 화합물을 백색고체로 21%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00043
3.87-3.98(m, 5H), 4.02(d, J = 2.6 Hz, 0.8H), 4.07 (d, J = 2.6Hz, 0.2H), 4.18 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.5, 2H), 7.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.33 (s. 2H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C18H13BrCl2FN3O3 [M+] 439.0502, found 439.0498
실시예 18: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-트리플로로메톡시벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 17의 4-플로로벤질 브로마이드 대신에 4-트리플로로메톡시벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 17과 동일한 방법으로 실시예 18 화합물을 백색고체로 93%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00044
3.90(s, 3H), 3.98(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.1 Hz, 0.7H), 4.09 (d, J= 3.2 Hz, 0.3H), 4.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 7.2, 3.2, 1H), 7.19 (s, 4H), 7.31 (s. 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00045
48.79, 57.80, 70.59, 75.06, 117.91, 121.16, 128.06, 128.36, 129.26, 129.74, 133.18, 133.65, 135.17, 135.33, 142.67, 150.97
HRMS (ESMS) calcd for C20H16Cl2F3N3O5 [M+] 505.0419, found 505.0437
실시예 19: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 7의 실시예 6 화합물과 메탄올나트륨 대신에 실시예 12 화합물과 티오메탄올나트륨을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 19 화합물을 노란색고체로 60%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00046
2.60(s, 3H), 3.98(d, J = 7.9 Hz, 0.4H), 4.04 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.30-7.39 (m. 2H), 7.45 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)
실시예 20: 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(2,4-디플로로페닐)에탄올의 제조
실시예 6의 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올 대신에 2-클로로-1-(2,4- 디플로로페닐)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 실시예 20 화합물을 백색고체로 24%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 4.10-4.32 (m, 2H), 5.11-5.23 (m, 1H), 6.12 (d, J = 4.62 Hz, 1H),7.12 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dt ,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
실시예 21: 2-브로모-1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 20 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 21 화합물을 백색고체로 60%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)
Figure 112009066256727-pat00047
4.05-4.39 (m, 3H), 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39-7.49 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00048
53.07, 70.72, 72.01, 104.24, 104.57, 104.91, 112.35, 112.63, 112.68, 119.39, 119.44, 119.57, 119.62, 120.65, 122.72, 128.42, 128.49, 128.54, 128.61, 128.94, 129.24, 134.39, 134.65, 147.10
HRMS (ESMS) calcd for C18H13BrF2N3O3 [M+] 470.9797, found 470.9798
실시예 22: 1-(2,4-디플로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
실시예 7의 실시예 6 화합물 대신에 실시예 20 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 22 화합물을 미색고체로 93%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)
Figure 112009066256727-pat00049
3.84 (s, 3H), 4.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.03(br, s, 1H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 10.71 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H.)
13C NMR (75.3 MHz, DMSO-d6)
Figure 112009066256727-pat00050
50.14, 57.53, 64.20, 103.11, 103.46, 103.81, 111.33, 111.57, 120.41, 124.69, 124.83, 129.02, 129.15, 141.26, 150.69
HRMS (ESMS) calcd for C12H11F2N3O4 [M+] 299.0718, found 299.0715
실시예 23: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 22 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 23 화합물을 백색고체로 35%의 수율로 얻었 다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00051
3.94(s, 3H), 4.02(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80-6.99 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m. 3H), 7.52 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00052
49.34, 57.84, 70.53, 72.02, 103.92, 104.26, 104.59, 112.09, 112.33, 112.38, 117.97, 120.11, 120.24, 120.29, 128.50, 128.57, 128.63, 128.70, 128.84, 129.15, 134.16, 135.03, 142.62, 150.91, 161.36;
HRMS (ESMS) calcd for C19H16F2N3O4 [M+] 423.0797, found 423.0797
실시예 24: 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 4-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 실시예 24 화합물을 백색고체로 36%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00053
3.95(s, 3H), 3.97-4.07(m, 2H), 4.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.08-7.17 (m. 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C19H16F3N3O4 [M+] 407.1093, found 407.1098
실시예 25: 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 23의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 4-트리플로로메톡시벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 23과 동일한 방법으로 실시예 25 화합물을 백색고체로 30%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00054
3.95(s, 3H), 4.01-4.07(m, 2H), 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.82-6.99 (m, 2H), 7.19 (s, 4H), 7.27-7.35 (m. 1H), 7.42 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C19H16F3N3O4 [M+] 473.1010, found 473.1009
실시예 26: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-(티오메톡시)-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
실시예 19의 실시예 12 화합물 대신에 실시예 6 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 실시예 26 화합물을 노란색고체로 55%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.44 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 14.4, 6.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H);
실시예 27: 1-(2-아지도-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 7 화합물, 디페닐포스포릴 아지드, 디비유 및 테트로하이드로퓨란의 혼합물을 12시간 동안 환류교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸 아세테이트/헥산 = 1/2)을 이용해 정제하여 실시예 27 화합물을 노란색고체로 48%(133 mg, 0.374 mmol)의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.94-4.01 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 14.4, 3.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 6.9, 3.9 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) 7.48-7.50 (m, 2H); LC/MS [M + H+] 356.86
실시예 28: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)에틸)-4-니 트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 4-트리플로로메톡시벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 28 화합물을 백색고체로 49%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00055
4.07 (d, J = 7.5 Hz, 0.4H), 4.12 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H), 4.26 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.37 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00056
52.26, 70.91, 76.02, 119.90, 121.19, 128.26, 129.30, 129.39, 130.01, 132.56, 133.26, 134.79, 135.69, 136.69
HRMS (ESMS) calcd for C19H14Cl2F3N3O4 [M+] 475.0313, found 475.0318
실시예 29: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 3,5-디플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 29 화합물을 백색고체로 41%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00057
4.10 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 4.15 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 4.21-4.32 (m, 2H), 4.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 6.67 ( d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (s, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00058
52.20, 70.39, 76.21, 103.46, 103.79, 104.12, 110.07, 110.18, 110.30, 110.41, 119.81, 128.15, 128.37, 130.07, 132.27, 133.31, 135.83, 136.66, 139.96, 140.07, 140.19, 148.07, 161.39, 161.56, 164.70, 164.87;
HRMS (ESMS) calcd for C18H13Cl2F2N3O3 [M+] 427.0302, found 427.0319
실시예 30: 2-브로모-1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 29의 실시예 1 화합물 대신에 실시예 6 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 29와 동일한 방법으로 실시예 30 화합물을 백색고체로 70%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00059
4.13-4.32 (m, 3H), 4.50(d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.0, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.86 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00060
52.34, 70.30, 75.20, 103.49, 103.82, 104.16, 110.15, 110.25, 110.37, 110.48, 120.82, 122.56, 128.26, 128.41, 130.05, 132.18, 133.79, 135.94, 139.93, 140.05, 140.17, 147.21, 161.39, 161.56, 164.71, 164.87
실시예 31: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 13의 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 실시예 6 화합물 3,5-디플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 13과 동일한 방법으로 실시예 31 화합물을 백색고체로 33%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00061
3.96(s, 3H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 6.65-6.81 (m, 3H), 7.30 (br s, 2H), 7.46(s, 1H), 7.50 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C19H15Cl2F2N3O4 [M+] 457.0408, found 457.0404
실시예 32: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 19의 실시예 12 화합물 대신에 실시예 10 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 실시예 32 화합물을 백색고체로 66%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00062
2.60 (s, 3H), 4.00 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.05 (d, J = 7.8 Hz, 0.6H), 4.09-4.21 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.37 (m, 4H) 7.45 (br, s, 1H), 7.80 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C19H16F3N3O3S [M+] 470.9978, found 470.9976
실시예 33: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(3,5-디플로로벤질옥시)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 19의 실시예 12 화합물 대신에 실시예 30 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 실시예 33 화합물을 미색고체로 70%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00063
2.63(s, 3H), 4.03-4.26 (m, 3H), 4.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 6.64-6.80 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00064
15.68, 51.6, 70.27, 75.37, 103.30, 103.64, 103.97, 110.06, 110.17, 110.29, 110.49, 122.11, 128.27, 128.38, 129.95, 132.59, 133.77, 135.70, 140.16, 140.28, 140.40, 145.93, 147.61, 161.36, 161.53, 164.67, 164.84
HRMS (ESMS) calcd for C19H15Cl2F2N3O3S [M+] 473.0179, found 473.0175
실시예 34: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-티오메톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 19의 실시예 12 화합물 대신에 실시예 21 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 실시예 34 화합물을 미색고체로 57%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00065
2.61 (s, 3H), 4.10 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.84-6.99 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m. 3H), 7.79 (s, 1H)
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3) δ 15.07, 51.19, 70.09, 71.39, 103.57, 103.91, 104.25, 111.65, 111.70, 111.99, 119.20, 119.38, 121.83, 128.01, 128.08, 128.13, 128.21, 128.29, 128.68, 133.67, 134.29, 145.08, 146.92
HRMS (ESMS) calcd for C19H16ClF2N3O3S [M+] 439.0569, found 439.0567
실시예 35: 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 3의 실시예 1 화합물과 4-클로로벤질 브로마이드 대신에 실시예 4 화합물과 4-플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 실시예 35 화합물을 백색고체로 41%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00066
4.10-4.24 (m, 3H), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87-7.04 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.72 (s, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00067
52.88, 70.83, 72.68, 104.18, 104.52, 104.86, 112.31, 112.36, 112.59, 112.64, 115.51, 115.80, 119.63, 119.68, 119.81, 119.86, 120.02, 128.49, 128.57, 128.62, 128.70, 129.79, 129.90, 132.00, 132.04, 136.72, 147.94, 158.67, 158.82, 161.03, 161.63, 162.12, 164.31, 164.96;
HRMS (ESMS) calcd for C18H14F3N3O3 [M+] 377.0987, found 377.0988
실시예 36: 1-(2-(2,4-디플로로페닐)-2-(4-(트리플로로메톡시)벤질옥시)에틸)-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 35의 4-플로로벤질 브로마이드 대신에 4-트리플로로메톡시벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 실시예 36 화합물을 백색고체로 35%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00068
4.13-4.31 (m, 3H), 4.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.19 (s, 4H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.73 (s, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3) δ 52.86, 70.73, 73.10, 104.23, 104.57, 104.91, 112.35, 112.40, 112.64, 112.68, 119.48, 119.71, 119.97, 121.18, 128.42, 128.49,128.55, 129.30, 134.93, 136.72, 149.13;
HRMS (ESMS) calcd for C19H14F5N3O4 [M+] 443.0904, found 443.0901
실시예 37: 1-(2-(3,5-디플로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-4-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 35의 4-플로로벤질 브로마이드 대신에 3,5-디플로로벤질 브로마이드를 출발물질로 사용하여 실시예 35와 동일한 방법으로 실시예 37 화합물을 미색고 체로 55%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00069
4.17-4.31 (m, 3H), 4.51 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.72 (s, 1H);
13C NMR (75.3 MHz, CDCl3)
Figure 112009066256727-pat00070
52.79, 70.22, 73.33, 103.39, 103.72, 104.06, 104.32, 104.65, 104.99, 110.01, 110.11, 110.23, 110.34, 112.44, 112.49, 112.73, 112.77, 119.43, 119.87, 128.36, 128.43, 128.56, 136.68, 140.22, 161.39, 161.56, 164.71, 164.87;
HRMS (ESMS) calcd for C18H13F4N3O3 [M+] 395.0893, found 395.0890
실시예 38: 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-플로로페닐)에탄올의 제조
단계 1:
실시예 4의 단계 1 반응에서 2-클로로-1-(2,4-디플로로페닐)에타논 대신에 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에타논을 출발물질로 사용하여 실시예 4의 단계 1 반응과 동일한 방법으로 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에탄올을 얻었다.
단계 2:
실시예 6의 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올 대신에 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 6과 동일한 방법으로 실시예 38 화합물을 흰색고체로 26%의 수율로 얻었다.
Mp = 144.0-144.6℃ ;
1H NMR (CDCl3) δ 2.89 (s, br, 1H), 4.10 (dd, J= 14.2, 8.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 14.2, 3.1 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.96 (s, 1H);
13C NMR (CD3OD) δ 56.6, 72.2, 116.2, 116.5, 122.3, 125.0, 129.0, 129.1, 138.1, 138.15, 162.5, 165.7
HRMS (ESMS) calcd for C11H9BrN3O3 [M+] 328.9811, found 328.9814.
실시예 39: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에타논의 제조
실시예 7 화합물(65 mg, 0.20 mmol)과 데스-마틴 퍼아이오딘낸(알드리치 카탈로그 번호 274623; 110 mg, 0.26 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 후 상온에서 6시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 에틸아세테이트/헥산을 이용해 재결정하여 실시예 39 화 합물을 노란색고체로 79%(51 mg)의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 4.11 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
실시예 40: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄아민의 제조
실시예 27 화합물(82 mg, 0.23 mmol), 프로판디티올(0.11 mL, 1.14 mmol), 트리에틸아민(0.16 mL, 1.14 mmol)을 메탄올(9 mL)에 녹인 후 3시간 동안 상온에서 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 실리카젤 칼럼(에틸아세테이트/헥산 = 1/1-5/1)을 이용해 정제하여 실시예 40 화합물을 노란색고체로 67%(51 mg, 0.15 mmol)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.97-3.99 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H); LC/ MS [M + H+] 331.10
실시예 41: 1-(2-(2,4-디클로로페닐)-2-(4-플로로벤질옥시)에틸)-2-티오에톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 19의 티오메탄올나트륨 대신에 티오에탄올나트륨을 출발물질로 사용하여 실시예 19와 동일한 방법으로 실시예 41 화합물을 노란색고체로 92%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.26-1.31 (t, J = 14.73 Hz, 3H), 3.10-3.18 (q, J=7.41 Hz, 2H), 4.01-4.08 (m,1H),4.15-4.21(m,2H), 4.49 (d,J=11.64 Hz, 1H), 4.97-5.00 (dd, J=7.71, 3.12 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m,2H), 7.08-7.13 (m, 2H) 7.34 (br, s, 2H), 7.46 (br, s, 1H), 7.81 (s, 1H).
실시예 42: 1-(2-(4-클로로벤질옥시)-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-티오에톡시-4-니트로-1H-이미다졸의 제조
실시예 41의 실시예 12 화합물 대신에 실시예 21 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 41과 동일한 방법으로 실시예 42 화합물을 노란색고체로 73%의 수율로 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.27-1.32 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 3.12-3.19 (q, J = 7.38 Hz, 2H), 4.12-4.21 (m, 3H), 4.47-4.51 (d, J = 11.88 Hz, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 6.86-6.97 (m,2H), 7.07 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.80 (s, 1H).
실시예 43: 1-(4-플로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제 조
실시예 7의 실시예 6 화합물 대신에 실시예 38 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 43 화합물을 노란색고체로 70의 수율로 얻었다.
Mp = 173.2-173.6℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.47 (s, br, 1H), 3.94-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.99-5.03 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.60 (s, 1H);
13C NMR (CD3OD) δ 52.8, 58.4, 72.2, 116.0, 116.3, 120.0, 128.9, 129.0, 138.5, 152.7, 162.3, 165.5
HRMS (ESMS) C12H12FN3O4 calcd for [M+] 281.0812, found 281.0809.
실시예 44: 2-(2-브로모- 4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-클로로페닐)에탄올의 제조
단계 1:
실시예 38의 단계 1 반응에서 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에타논 대신에 2-클로로-1-(4-클로로페닐)에타논을 출발물질로 사용하여 실시예 38의 단계 1 반응과 동일한 방법으로 2-클로로-1-(4-클로로페닐)에탄올을 얻었다.
단계 2:
실시예 38의 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에탄올 대신에 2-클로로-1-(4-클로로페닐)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 38의 단계 2 반응과 동일한 방법으로 실시예 44 화합물을 흰색고체로 31%의 수율로 얻었다.
Mp = 175.1-178.6℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J= 15.2, 7.8 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 5.03-5.28 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H);
13C NMR ((CD3)2SO) δ55.0, 70.0, 121.3, 124.9, 127.8,128.3, 132.3, 140.3, 146.0;
HRMS (ESMS) C11H9BrClN3O3 calcd for [M+] 344.9516, found 344.9535.
실시예 45: 1-(4-클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
실시예 7의 실시예 6 화합물 대신에 실시예 45 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 45 화합물을 흰색고체로 87%의 수율로 얻었 다.
Mp = 156.1-156.4 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 2.49 (s, 1H), 3.92 (dd, J= 14.2, 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H) 4.05 (dd, J = 14.3, 3.5 Hz, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H);
13C NMR (CD3OD) δ 52.7, 58.4, 72.1, 120.1, 128.7, 129.6, 134.8, 141.4, 143.2, 152.7
HRMS (ESMS) C12H12ClN3O4 calcd for [M+] 297.0516, found 297.0510.
실시예 46: 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-니트로페닐)에탄올의 제조
단계 1:
실시예 38의 단계 1 반응에서 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에타논 대신에 2-클로로-1-(4-니트로페닐)에타논을 출발물질로 사용하여 실시예 38의 단계 1 반응과 동일한 방법으로 2-클로로-1-(4-니트로페닐)에탄올을 얻었다.
단계 2:
실시예 38의 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에탄올 대신에 2-클로로-1-(4-니트로 페닐)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 38의 단계 2 반응과 동일한 방법으로 실시예 46 화합물을 흰색고체로 31%의 수율로 얻었다.
Mp = 189.3-193.2 ℃(decomposition)
1H NMR (CDCl3) δ 3.43 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (CD3OD) δ 54.6, 70.0, 117.8, 122.1, 123.5, 127.3, 147.1, 147.3, 148.9
HRMS (ESMS) C11H9BrN3O5 calcd for [M+] 355.9756, found 355.9757.
실시예 47: 2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(4-니트로페닐)에탄올의 제조
실시예 7의 실시예 6 화합물 대신에 실시예 46 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 47 화합물을 흰색고체로 89%의 수율로 얻었다.
Mp = 192.0-192.5 ℃ (decomposition)
1H NMR (CDCl3) δ 2.65 (s, br, 1H), 3.95 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H) 4.12 (dd, J = 14.5, 3.7 Hz, 1H), 5.12-5.17 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H);
13C NMR (CD3OD) δ 52.6, 58.5, 72.1, 120.3, 124.7, 128.4, 149.2, 150.3, 152.8;
HRMS (ESMS) C12H12N4O6 calcd for [M+] 308.0757, found 308.0746.
실시예 48: 1-(바이페닐-4-일)-2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
단계 1:
실시예 38의 단계 1 반응에서 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에타논 대신에 2-클로로-1-(바이페닐-4-일)에타논을 출발물질로 사용하여 실시예 38의 단계 1 반응과 동일한 방법으로 2-클로로-1-(바이페닐-4-일)에탄올을 얻었다.
단계 2:
실시예 38의 2-클로로-1-(4-플로로페닐)에탄올 대신에 2-클로로-1-(바이페닐-4-일)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 38의 단계 2 반응과 동일한 방법으로 실시예 47 화합물을 흰색고체로 24%의 수율로 얻었다.
Mp = 243.1-243.5 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 3.43 (s, 1H), 4.16 (dd, J= 14.1, 7.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 7.58-7.65 (m, 4H), 8.02 (s, 1H);
13C NMR ((CD3)2SO) δ 55.2, 70.5, 121.3, 124.9, 126.55, 126.6, 127.5, 128.9, 139.7, 139.8, 140.5, 146.0;
HRMS (ESMS) C17H14BrN3O3 calcd for [M+] 387.0219, found 387.0222.
실시예 49: 1-(바이페닐-4-일)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올의 제조
실시예 7의 실시예 6 화합물 대신에 실시예 48 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 7과 동일한 방법으로 실시예 49 화합물을 흰색고체로 82%의 수율로 얻었다.
Mp = 201.2-202.1℃
1H NMR (CDCl3) δ3.97-4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.57-7.64 (m, 5H)
13C NMR (CD3OD) δ 52.9, 58.4, 72.7, 120.2, 127.6, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 129.9, 141.5, 142.0, 142.3, 152,8;
HRMS (ESMS) C18H17N3O4 calcd for [M+] 339.1219, found 339.1210.
실시예 50: 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트의 제조
실시예 7 화합물(112 mg, 0.337 mmol)과 메실 클로라이드(0.06 mL, 0.775 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 녹인 후 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 반응혼합물을 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 얻어진 유기층의 수분을 무수황산마그네슘으로 제거하고 여액을 감압농축한 후 에틸아세테이트/헥산을 이용해 재결정하여 실시예 50 화합물을 흰색고체로 72%(99 mg)수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)
HRMS (ESMS) calcd for C11H9BrN3O3 [M+] 408.9902, found 408.9904
실시예 51: 1-(2-아지도-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다 졸의 제조
실시예 27의 실시예 7 화합물 대신에 실시예 22 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 27과 동일한 방법으로 실시예 51 화합물을 흰색고체로 64%의 수율로 얻었다.
Mp = 148.2-148.8 ℃ (decomposition)
1H NMR (CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 4.02-4.05 (m, 2H), 5.14-5.18 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.48 (s, 1H)
13C NMR (CDCl3) δ 48.3, 58.0, 58.1, 104.3, 104.6, 104.9, 112.3, 112.6, 117.2, 118.5, 118.6, 118.7, 128.9, 129.0, 129.1, 142.9, 150.8, 158.4, 158.6, 161.6, 161.7, 161.8, 1649, 165.1
HRMS (ESMS) C12H10F2N6O3 calcd for [M+] 324.0782, found 324.0779.
상기 실시예 1 내지 52에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조 실시예 구조
1
Figure 112009066256727-pat00071
 14
Figure 112009066256727-pat00072
2
Figure 112009066256727-pat00073
 15
Figure 112009066256727-pat00074
3
Figure 112009066256727-pat00075
 16
Figure 112009066256727-pat00076
4
Figure 112009066256727-pat00077
 17
Figure 112009066256727-pat00078
5
Figure 112009066256727-pat00079
 18
Figure 112009066256727-pat00080
6
Figure 112009066256727-pat00081
 19
Figure 112009066256727-pat00082
7
Figure 112009066256727-pat00083
 20
Figure 112009066256727-pat00084
8
Figure 112009066256727-pat00085
 21
Figure 112009066256727-pat00086
9
Figure 112009066256727-pat00087
 22
Figure 112009066256727-pat00088
10
Figure 112009066256727-pat00089
 23
Figure 112009066256727-pat00090
11
Figure 112009066256727-pat00091
 24
Figure 112009066256727-pat00092
12
Figure 112009066256727-pat00093
 25
Figure 112009066256727-pat00094
13
Figure 112009066256727-pat00095
 26
Figure 112009066256727-pat00096
실시예 구조 실시예 구조
27
Figure 112009066256727-pat00097
 40
Figure 112009066256727-pat00098
28
Figure 112009066256727-pat00099
 41
Figure 112009066256727-pat00100
29
Figure 112009066256727-pat00101
 42
Figure 112009066256727-pat00102
30
Figure 112009066256727-pat00103
31
Figure 112009066256727-pat00104
 43
Figure 112009066256727-pat00105
32
Figure 112009066256727-pat00106
 44
Figure 112009066256727-pat00107
33
Figure 112009066256727-pat00108
 45
Figure 112009066256727-pat00109
34
Figure 112009066256727-pat00110
 46
Figure 112009066256727-pat00111
35
Figure 112009066256727-pat00112
 47
Figure 112009066256727-pat00113
36
Figure 112009066256727-pat00114
 48
Figure 112009066256727-pat00115
37
Figure 112009066256727-pat00116
 49
Figure 112009066256727-pat00117
38
Figure 112009066256727-pat00118
 50
Figure 112009066256727-pat00119
39
Figure 112009066256727-pat00120
 51
Figure 112009066256727-pat00121
<시험예 1>
상기 실시예 1부터 51에서 얻어진 화합물의 결핵균에 대한 효능과 베로 세포(Vero cell)에 대한 독성을 다음과 같이 확인하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
1) 결핵균에 대한 효능
본 발명의 화합물의 항결핵균에 대한 효능을 평가하기 위하여 결핵균 최소억제농도측정방법 (MIC)을 이용하여 다음과 같이 실험하였다.
실시예 1 내지 51에서 수득한 시험대상물질을 미들부룩 7H9 액체배지(입수처: 디프코(Difco), USA)를 이용하여 2배 계단희석(serial dilution)한 후 96웰 마이크로플레이트에 50 uL씩 분주하였다. 결핵균 표준균주인 마이크로박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Rv의 균액 냉동스탁을 미들부룩 7H9 액체배지에 접종하여 5일간 배양한 후 600나노미터의 파장에서의 흡광도가 0.5일때 희석하여, 최종 균수가 2~5 X 105집락수/ml 가 되도록 약제희석플레이트에 50ul씩 접종하였다. 시험플레이트를 37℃에서 7일간 배양 후, 알라마블루 지시약 10 ul를 각 웰에 가하였다. 24시간 후 각 웰의 색생 변화를 관찰하여 푸른색으로 남아 있는 가장 낮은 농도를 최소억제농도로 결정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
2) 베로세포에 대한 독성실험
본 발명의 화합물의 베로세포에 대한 독성을 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
베로세포주(입수처: 서울대학교 의과대학 한국세포주은행)를 DMEM 배지에 배양하여 대수증식기까지 배양하였다. 세포수를 세어 5x105 세포/ml로 희석한 후 90ul를 각 웰에 분주하였다. 24시간동안 37℃의 이산화탄소배양기내에서 배양하였다. 시험대상물질을 DMEM 배지에 2배 계단희석한후 각 농도의 물질을 10ul 씩 분주하였다. 3일간 배양한 후, 배지를 제거하고 MTT 용액을 가하고 4시간 배양하였다. 상등액을 제거하고 DMSO를 첨가하여 침전물을 녹인후 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정치를 이용하여 그라프패드 소프트웨어를 이용하여 IC50을 계산하여 그 결과를 하게 표 2에 나타내었다.
실시예 MIC (ug/mL) IC50 (ug/mL) 실시예 MIC (ug/mL) IC50 (ug/mL)
1 32 >250 27 0.25 >50
2 >256 >250 28 > 256 >25
3 >256 >15.6 29 > 256 >25
4 256 291.5 30 > 256 >6.25
5 >256 >31.3 31 > 256 >50
6 2 99.77 32 > 256 >12.5
7 1 97.11 33 > 256 >12.5
8 >256 >62.5 34 > 256 >12.5
9 >256 >15.6 35 > 256 >50
10 >256 >62.5 36 > 256 >50
11 >256 >62.5 37 > 256 >50
12 >256 >15.6 38 128 >100
13 >256 >7.8 39 16 >100
14 > 256 >25 40 2 >100
15 > 256 >25 41 >256 >100
16 > 256 >25 42 >256 >100
17 > 256 >12.5
18 > 256 >12.5 43 16 >100
19 > 256 >12.5 44 64 >100
20 64 >200 45 16 >100
21 > 256 >25 46 64 >100
22 8 >100 47 16 >100
23 16 >12.5 48 >256 >100
24 32 >25 49 2 >100
25 >256 >25 50 1 >100
26 16 58.72 51 <0.5 미측정
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 니트로이미다졸 화합물은 기존에 알려진 모노시클릭 니트로이미다졸 화합물과 비교하였을 때, 문헌[김필호 등, JMC, 2009, 52, 1317]에 기재된 모노시클릭 니트로이미다졸 화합물의 MIC 값 중 가장 우수한 값이 6.25 uM(= 2.26 ug/mL)인 반면, 본 발명의 화합물은 더 우수한 항결핵 활성을 가지고 있음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 결핵균에 대해 우수한 효능을 나타내고, 베로세포에 대한 독성을 효과적으로 저해하는 것을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 1>
    Figure 112011053401391-pat00122
    상기 식에서,
    R1은 니트로, 할로겐 또는 페닐기로 치환된 페닐이고;
    R2는 할로, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 티오알콕시이고;
    R3는 하이드록시, 아미노, 아지도, 또는 메실옥시이며;
    이때, R1이 페닐기로 치환된 페닐인 경우 R2는 C1-3 알콕시이고, R3가 아지도인 경우 R1은 플루오로로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) 2-(2-브로모-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄올;
    2) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
    3) 1-(2,4-디플로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
    4) 1-(2-아지도-2-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸;
    5) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄아민;
    6) 1-(바이페닐-4-일)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에탄올;
    7) 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트; 및
    8) 1-(2-아지도-2-(2,4-디플로로페닐)에틸)-2-메톡시-4-니트로-1H-이미다졸.
  3. 하기 화학식 2의 클로로히드린 화합물을 하기 화학식 3의 이미다졸 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1a의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112011053401391-pat00123
    [화학식 3]
    Figure 112011053401391-pat00124
    [화학식 1a]
    Figure 112011053401391-pat00125
    상기 식들에서
    R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고;
    R2는 할로, C1-3 알콕시 또는 C1-3 티오알콕시이다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 1) 하기 화학식 5의 화합물을 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    2) 화학식 6의 화합물을 티올, 아민 및 알코올의 존재하에서 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112009066256727-pat00134
    [화학식 6]
    Figure 112009066256727-pat00135
    [화학식 1d]
    Figure 112009066256727-pat00136
    상기 식들에서,
    R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고; X는 O 또는 S이다.
  7. 하기 화학식 5의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 1e의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure 112009066256727-pat00137
    [화학식 1e]
    Figure 112009066256727-pat00138
    상기 식들에서,
    R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고; X는 O 또는 S이다.
  8. 제 1 항의 니트로이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물.
  9. 하기 화학식 1a의 니트로이미다졸 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure 112011053401391-pat00139
    상기 식에서
    R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고;
    R2는 할로, C1-3 알콕시, 또는 C1-3 티오알콕시이다.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기 화학식 1d의 니트로이미다졸 화합물:
    [화학식 1d]
    Figure 112009066256727-pat00142
    상기 식에서, R1은 할로, 니트로 또는 페닐이다.
  13. 하기 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure 112009066256727-pat00143
    상기 식에서,
    R1은 할로, 니트로 또는 페닐이고; X는 O 또는 S이다.
  14. 하기 화학식 6의 화합물:
    [화학식 6]
    Figure 112009066256727-pat00144
    상기 식에서, R1은 할로, 니트로 또는 페닐이다.
  15. 삭제
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