KR102418413B1 - 결핵의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 화합물 및 이들의 용도 - Google Patents

결핵의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 화합물 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 결핵 박테리아, 다중약물-내성 결핵 박테리아 및/또는 비-결핵 미코박테리아에 대해 뛰어난 항균 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염이 개시된다:
Figure 112017028277963-pct00076

(식 중, 각각의 기호는 첨부된 명세서에 기재된 바와 같이 정의됨).

Description

결핵의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 화합물 및 이들의 용도{HETEROBICYCLIC COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS}
본 발명은 융합 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
인간 결핵 박테리아(미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis))는 미코박테리아 중에서 널리 알려져 있으며, 인간이 감염되는 3번째 대상으로 언급된다. 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 카프래(Mycobacterium caprae), 미코박테리움 핀니페디이(Mycobacterium pinnipedii) 및 미코박테리움 마이크로티(Mycobacterium microti)는 인간 결핵 박테리아와 같은 결핵 박테리아군에 속하는 것으로 알려져 있으며, 인간에 대한 병원성을 가지는 미코박테리아로서 알려져 있다.
이들 결핵 박테리아에 대한 치료로서 6개월 동안의 다중약물 화학치료법이 권장되었다. 전형적인 치료법은 처음 2개월 동안 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아마이드 및 에탐부톨(또는 스트렙토마이신)의 4개 제제를 이용한 치료; 및 나머지 4개월 동안 리팜피신 및 이소니아지드의 2개 제제를 이용한 치료를 포함한다.
그러나 결핵에 대한 치료에서 복약 순응도는 이러한 장기 치료로 인해 불량하며, 이용되는 약물의 역효과는 종종 치료 중단을 유도하는 것으로 지적되었다.
이들 약물의 역효과가 보고되었으며(비특허 문헌 1 및 2), 예를 들어, 리팜피신은 간 장애, 독감 증후군, 약물 알러지 및 P450-관련 효소에 의해 유도되는 다른 약물과의 병용에 대한 금기를 가지며; 이소니아지드는 리팜피신과의 병용으로 유도되는 심각한 간 장애 및 말초 신경병증을 가지며; 에탐부톨은 시신경 장애에 의해 유도되는 시력 손실을 가지며; 스트렙토마이신은 제8 두개 신경 관여에 의해 유도되는 청력 손실을 가지며; 피라진아마이드는 간 장애, 요산 수준과 연관되는 통풍 발작 및 구토를 갖는다. 제1선 약물로 이용되는 상기 5개 제제의 역효과 중에서, 특히 리팜피신, 이소니아지드 및 피라진아마이드에 의해 일반적으로 유도되는 간독성이 가장 빈번한 역효과로 알려져 있다.
실제로 표준 화학치료법이 역효과로 인해 수행될 수 없는 경우가 전체(조사된 총 228명의 입원 환자)에서 약물 투여가 중단되는 경우(약 23%, 52건)의 70%를 차지하는 것으로 보고되었다(비특허 문헌 3).
항-결핵 제제에 대해 내성이 있는 결핵 박테리아, 예를 들어 다중약물-내성 결핵 박테리아는 최근 증가하고 있으며, 이는 결핵 치료를 더 어렵게 만들고 있다.
국제 보건 기구(WHO)는 강력한 리팜피신 및 이소니아지드에 대해 내성이 있는 다중약물-내성 결핵(MDR-TB)이 감염된 자들 중에서, 매년 45,000명이 새로 발병하고 170,000명이 사망하며, 전세계 다중약물-내성 결핵 환자는 현재 1,500,000명으로 추산된다고 보고하였다. 많은 약물에 대해 내성이 있는 광범위-약물-내성 결핵(XDR-TB)이 확인되었으며, 이는 세계 공공 보건에 위협이 되고 있다(비특허 문헌 4).
세계에서 HIV로 감염된 자들의 1/3은 활성 결핵으로 진행되지 않더라도 결핵과 공동-감염을 갖는 것으로 추정되었다(비특허 문헌 5). HIV 및 결핵의 공동-감염은 치명적으로, 여기서는 하나의 질환이 다른 질환의 진행을 가속화할 수 있고, 결핵이 활성 결핵으로 쉽게 진행될 수 있다. 2012년에, 약 320,000명이 HIV와 연관된 결핵으로 사망하였고, 이는 HIV 감염자 사망의 약 25%가 결핵에 의해 유도되었음을 의미한다. 또한 HIV 및 결핵이 모두 감염된 환자에서는 보통의 경우에 비해 결핵 발병 위험이 20배 내지 37배 더 높을 수 있는 것으로 보고되었다(비특허 문헌 6).
미국 흉부 학회 및 질병 통제 예방 센터는 결핵으로 발병하지 않아도 결핵 박테리아의 보균 상태 자체가 잠재적 질환이라는 개념을 최근 보고하였고 질환으로 발병할 위험이 더 높은 환자에 대해 활성 치료의 유용성이 확립되었다.
현재 상황의 관점에서, 항-결핵 제제에 대해 바람직한 프로필에는 (1) 다중약물-내성 결핵 박테리아에 대해 효과적인 것들, (2) 단기 화학치료법을 가능케 하는 것들, (3) 역효과가 적은 것들, (4) 잠복 결핵 감염(LTBI)에 대해 효과적인 것들이 포함된다.
최근 증가하는 MAC 증상(미코박테리움 아비움-인트라셀룰라레(Mycobacterium avium - intracellulare) 복합 증상)에 관여하는 박테리아인 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 및 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)뿐만 아니라 다른 비-결핵 미코박테리아, 예컨대 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 마리넘(Mycobacterium marinum), 미코박테리움 시미애(Mycobacterium simiae), 미코박테리움 스크로풀라쿰(Mycobacterium scrofulaccum), 미코박테리움 스줄가이(Mycobacterium szulgai), 미코박테리움 제노피(Mycobacterium xenopi), 미코박테리움 말모엔세(Mycobacterium malmoense), 미코박테리움 해모필럼(Mycobacterium haemophilum), 미코박테리움 얼세란스(Mycobacterium ulcerans), 미코박테리움 시모이데이(Mycobacterium shimoidei), 미코박테리움 포르투이텀(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 켈로내(Mycobacterium chelonae), 미코박테리움 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) 및 미코박테리움 아우럼(Mycobacterium aurum)이 인간에서 병원성을 갖는 박테리아로 알려졌다.
폐 MAC 증상의 전형적 화학치료법은 3가지 약물 리팜피신, 에탐부톨 및 클라리트로마이신에 기반하며, 필요한 경우 스트렙토마이신 또는 카나마이신이 병용되는 다중약제처리이다. 비-결핵 미코박테리아 증상에 대한 또 다른 치료에는 현재 항-결핵 제제, 예컨대 리팜피신, 이소니아지드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 일반 박테리아 감염에 대한 치료제, 예컨대 뉴퀴놀론 제제, 매크롤라이드 항균제, 아미노글리코사이드 항균제 및 테트라사이클린 항균제와의 병용이 포함된다.
그러나 비-결핵 미코박테리아에 대한 치료는 일반 박테리아 감염에서에 비해 더 장기 복약을 필요로 하며, 치료는 불응성이 되는 경향이 있고, 일부는 사망으로 이어짐이 보고되었다. 상황을 해결하기 위해, 보다 강력한 약물의 개발이 요구되었다.
예를 들어, 특허 문헌 1은 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로[2,1-b]이미다조피란 화합물이 시험관내 결핵 박테리아(H37Rv 균주) 및 다중약물-내성 결핵 박테리아에 대한 살균 활성 및 결핵-감염된 동물 모델에 대한 경구 투여에서 치료 효과를 가지며, 이에 따라 이들이 항-결핵 제제로서 유용함을 개시한다.
특허 문헌 2 및 3은 2,3-디하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물이 결핵 박테리아, 다중약물-내성 결핵 박테리아 및 비전형 미코박테리아에 대해 살균 활성을 가짐을 개시한다.
특허 문헌 4는 니트로이미다조옥사진 및 니트로이미다조옥사졸 화합물이 인간 결핵 박테리아(미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis))에 대한 약제로서 이용될 수 있음을 개시한다.
특허 문헌 5는 6,7-디하이드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 화합물이 결핵 박테리아 및 다중약물-내성 결핵 박테리아에 대해 뛰어난 살균 활성을 가짐을 개시한다.
그러나 상기 참고문헌에 개시된 화합물은 본 발명의 화합물과 구조적으로 상이하고 유사하지 않다.
인용 목록
특허 문헌
[PTL 1] WO 97/01562(JP-A-11-508270)
[PTL 2] JP-A-2004-149527
[PTL 3] JP-A-2005-320316
[PTL 4] WO 2011/014776
[PTL 5] WO 2012/141338
비특허 문헌
[NPL 1] A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 by Lippincott Williams & Wilkins, printed in the USA, ISBN 0-7817-1749-3
[NPL 2] Kekkaku 2nd edition, Fumiyuki Kuze, Takahide Izumi, Igaku-shoin 1992
[NPL 3] Kekkaku Vol.74:77-82, 1999
[NPL 4] Global tuberculosis report 2013
[NPL 5] The Internet Journal of Pulmonary Medicine 2008:Volume 10 Number 1
[NPL 6] The Global Plan To Stop TB 2011-2015
본 발명의 목적은 결핵 박테리아 및 다중약물-내성 결핵 박테리아에 대해 뛰어난 항균 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 비-결핵 미코박테리아에 대해 뛰어난 항균 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 문제를 해결하기 위한 광범위한 연구 결과 결핵 박테리아, 다중약물-내성 결핵 박테리아 및 비-결핵 미코박테리아에 대해 뛰어난 살균 활성을 가지는 신규한 융합 헤테로사이클릭 화합물의 합성을 달성하였다. 본 발명은 상기 발견에 근거하여 얻어졌다.
하나의 양태에서, 본 발명에는 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염이 포함된다:
[화학식 1]
Figure 112017028277963-pct00001
식 중, R1은
(1) 수소,
(2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노 또는
(3) 저급 알킬이고;
R2는
(1) 할로겐,
(2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노,
(3) 저급 알킬,
(4) 저급 알콕시 또는
(5) 하이드록시이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
단, m이 2 또는 3인 경우, R2는 서로 상이할 수 있으며;
X1은 -CH2-, -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고;
R5는
(1) 수소,
(2) 저급 알킬 또는
(3) 저급 알카노일이고;
G1은 저급 알킬렌이고;
R3은
(1) 수소,
(2) 카복시,
(3) 할로겐,
(4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 저급 알킬,
(5) 시아노,
(6) (a) 저급 알킬 및
(b) -C(=O)-R6
으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 치환체를 가질 수 있는 아미노 또는
(7) -O-R7이고;
R6은
(1) 저급 알콕시 또는
(2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 아미노를 가질 수 있는 저급 알킬이고;
R7은
(1) 수소,
(2) 아미노,
(3) 저급 알카노일 또는
(4) 저급 알킬이고;
R4는
(1) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노,
(2) 할로겐,
(3) 시아노,
(4) 저급 알킬,
(5) 옥소,
(6) -O-R8 또는
(7) -O-C(=O)-R9이고;
R8은
(1) 수소,
(2) 저급 알킬,
(3) -PH(=O)OH 또는
(4) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시를 가질 수 있는 벤질이고;
R9는
(1) 저급 알킬,
(2) -G2-COOH,
(3) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노,
(4) 저급 알콕시 또는
(5) 피라지닐이고;
G2는 저급 알킬렌이고;
n은 0 내지 8의 정수이고;
단, n이 2 이상인 경우, 각각의 R4, R8, R9 및 G2는 서로 상이할 수 있으며 동일한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있고;
X2는 N 또는 CH이고;
단, X2가 CH인 경우, 기의 H는 상기와 같이 정의되거나 다른 R4와 상이할 수 있는 R4로 치환될 수 있고;
고리 A는
(1) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴, 또는
(2) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴이고;
하기 화학식 2
[화학식 2]
Figure 112017028277963-pct00002
의 모이어티는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다; 이는 본원에서 이후 화합물(1)로 불린다.
본 발명의 화합물(1)은 특히 미코박테리아(예컨대 결핵 박테리아 속 및 비-결핵 미코박테리아 속)에 대해 비활성도를 가지며, 또한 다중약물-내성 결핵 박테리아에 대해 뛰어난 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물(1)은 시험관내 활성뿐만 아니라 경구 투여에서 생체내 활성도 나타내며, 이는 투여되는 화합물이 미코박테리아 감염성 질환으로 감염되는 일차 기관인 폐 조직에서 바람직하게 분포되기 때문이다.
본 발명의 화합물(1)은 일반 박테리아, 예컨대 그램-양성 박테리아 및 그램-음성 박테리아에 대해 광범위 스펙트럼을 가지는 공지된 항균제에서 나타나는 바와 같이 설사를 유도하지 않고, 이에 따라 장기 투여를 허용하는 의약 물질이 될 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 대식구에 기생하는 인간-기원 결핵 박테리아와 같은 세포내 기생 박테리아에 대해 효과적이고, 통상적인 항-결핵 제제에 비해 살균 평가에서 저 농도로도 더 강력한 살균 활성을 갖는다. 따라서 결핵의 재발율이 감소될 것이고, 궁극적으로 단기 화학치료법을 허용하는 것이 예상된다.
본 발명의 화합물(1)은 약물-대사 효소에 대해 낮은 저해 활성, CYP3A의 효소적 유도에 대한 낮은 가능성 및 약물 상호작용에 대한 적은 우려를 나타낸다. 따라서, 화합물은 통상적인 약물 또는 HIV 약물과의 병용을 위해 예상된다.
또한, 화합물(1)은 통상적인 약물에 비해 낮은 독성을 가지므로, 화합물은 또한 잠복 결핵에 대한 치료에서 장기 이용을 위해 예상된다.
본원에서 이용되는 어구 및 용어가 아래에 상세히 기재된다.
"저급 알킬"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬기가 포함되며, 특히 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다.
"저급 알케닐"의 예에는 2개 내지 6개 탄소 원자 및 1개 내지 3개 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알케닐기가 포함되며, 예를 들어, 비닐(에테닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐이 포함된다.
"저급 알키닐"의 예에는 2개 내지 6개 탄소 원자 및 1개 내지 3개 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알키닐기가 포함되며, 예를 들어, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이 포함된다.
"저급 알콕시"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알콕시기가 포함되며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 및 3-메틸펜틸옥시가 포함된다.
"저급 알케닐옥시"의 예에는 2개 내지 6개 탄소 원자 및 1개 내지 3개 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알케닐옥시기가 포함되며, 예를 들어, 비닐옥시(에테닐옥시), 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시, 4-메틸-3-펜테닐옥시, 1-헥세닐옥시, 3-헥세닐옥시 및 5-헥세닐옥시가 포함된다.
"저급 알키닐옥시"의 예에는 2개 내지 6개 탄소 원자 및 1개 내지 3개 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알키닐옥시기가 포함되며, 예를 들어, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-펜티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-펜티닐옥시, 1-헥시닐옥시, 2-헥시닐옥시, 3-헥시닐옥시, 4-헥시닐옥시 및 5-헥시닐옥시가 포함된다.
"저급 알카노일"의 예에는 1개 내지 7개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알카노일기가 포함되며, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카보닐 및 헥사노일이 포함된다.
"저급 알케닐카보닐"의 예에는 3개 내지 7개 탄소 원자 및 1개 내지 3개 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알케닐카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 비닐카보닐(에테닐카보닐), 1-프로페닐카보닐, 2-프로페닐카보닐, 2-메틸-1-프로페닐카보닐, 1-부테닐카보닐, 2-부테닐카보닐, 3-부테닐카보닐, 3-메틸-2-부테닐카보닐, 1-펜테닐카보닐, 2-펜테닐카보닐, 3-펜테닐카보닐, 4-펜테닐카보닐, 4-메틸-3-펜테닐카보닐, 1-헥세닐카보닐, 3-헥세닐카보닐 및 5-헥세닐카보닐이 포함된다.
"저급 알키닐카보닐"의 예에는 3개 내지 7개 탄소 원자 및 1개 내지 3개 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알키닐-카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 에티닐카보닐, 1-프로피닐카보닐, 2-프로피닐카보닐, 1-부티닐카보닐, 2-부티닐카보닐, 3-부티닐카보닐, 1-펜티닐카보닐, 2-펜티닐카보닐, 3-펜티닐카보닐, 4-펜티닐카보닐, 1-헥시닐카보닐, 2-헥시닐카보닐, 3-헥시닐카보닐, 4-헥시닐카보닐 및 5-헥시닐카보닐이 포함된다.
"저급 알카노일옥시"의 예에는 1개 내지 7개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알카노일옥시기가 포함되며, 예를 들어, 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, tert-부틸카보닐옥시 및 헥사노일옥시가 포함된다.
"저급 알콕시카보닐"의 예에는 2개 내지 7개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알콕시카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐 및 헥실옥시카보닐이 포함된다.
"저급 알킬설파닐"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬설파닐기가 포함되며, 예를 들어, 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 부틸설파닐, tert-부틸설파닐, 펜틸설파닐 및 헥실설파닐이 포함된다.
"저급 알킬설피닐"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬설피닐기가 포함되며, 예를 들어, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐, tert-부틸설피닐, 펜틸설피닐 및 헥실설피닐이 포함된다.
"저급 알킬설포닐"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬설포닐기가 포함되며, 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, tert-부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐이 포함된다.
"사이클로-저급-알킬"의 예에는 3개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기가 포함되며, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
"사이클로-저급-알케닐"의 예에는 3개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐기가 포함되며, 예를 들어, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 2-사이클로헥세닐 및 3-사이클로헥세닐이 포함된다.
"사이클로-저급-알콕시"의 예에는 3개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 사이클로알콕시기가 포함되며, 예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시가 포함된다.
"사이클로-저급-알케닐옥시"의 예에는 3개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐옥시기가 포함되며, 예를 들어, 2-사이클로펜테닐옥시, 3-사이클로펜테닐옥시, 2-사이클로헥세닐옥시 및 3-사이클로헥세닐옥시가 포함된다.
"사이클로-저급-알킬카보닐"의 예에는 4개 내지 7개 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐이 포함된다.
"사이클로-저급-알콕시카보닐"의 예에는 4개 내지 7개 탄소 원자를 갖는 사이클로알콕시카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로부틸옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐 및 사이클로헥실옥시카보닐이 포함된다.
"아릴"에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소기가 포함되며, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴 및 펜안트릴이 포함된다.
"아릴옥시"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소-옥시기가 포함되며, 예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시, 안트릴옥시 및 펜안트릴옥시가 포함된다.
"아릴카보닐"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소-카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 페닐카보닐, 나프틸카보닐, 안트릴카보닐 및 펜안트릴카보닐이 포함된다.
"아릴옥시카보닐"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소-옥시카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 안트릴옥시카보닐 및 펜안트릴옥시카보닐이 포함된다.
"아랄킬"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소기로 치환되는 1개 내지 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬기가 포함되며, 예를 들어, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸이 포함된다.
"아랄킬옥시"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소기로 치환되는 1개 내지 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알콕시기가 포함되며, 예를 들어, 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 1-나프틸메틸옥시 및 2-나프틸메틸옥시가 포함된다.
"아랄킬카보닐"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소기로 치환되는 2개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 벤질카보닐, 1-페닐에틸카보닐, 2-페닐에틸카보닐, 1-나프틸메틸카보닐 및 2-나프틸메틸카보닐이 포함된다.
"아랄킬옥시카보닐"의 예에는 모노-, 바이-, 또는 트리-사이클릭 방향족 탄화수소기로 치환되는 2개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬옥시카보닐기가 포함되며, 예를 들어, 벤질옥시카보닐, 1-페닐에틸옥시카보닐, 2-페닐에틸옥시카보닐, 1-나프틸메틸옥시카보닐, 2-나프틸메틸옥시카보닐 및 바이페닐릴메틸옥시카보닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴"의 예에는 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서 산소 원자, 황 원자(설폭사이드를 형성할 수 있음) 및 질소 원자(아민 옥사이드를 형성할 수 있음)로부터 선택되는 적어도 하나의(예로 1개 내지 5개) 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예로 바이사이클릭, 트리사이클릭, 스피로-형태, 또는 바이사이클로-형태) 헤테로사이클릴기가 포함되며, 예를 들어
(a) 1개 내지 4개 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-원 내지 8-원(바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, N-옥사이드 피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디하이드로트리아지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐;
(b) 1개 내지 5개 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 데카하이드로퀴놀릴, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 카보스티릴, 디하이드로카보스티릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐, 디하이드로트리아졸로피리다지닐, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피라졸로피리딜, 테트라하이드로피리도인돌릴;
(c) 1개 또는 2개 산소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-원 내지 8-원(바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴, 디옥사닐;
(d) 1개 내지 3개 산소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 벤조푸릴, 디하이드로벤조푸릴, 크로마닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴;
(e) 1개 또는 2개 산소 원자 및 1개 내지 3개 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-원 내지 8-원(바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리닐;
(f) 1개 또는 2개 산소 원자 및 1개 내지 3개 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이속사졸릴, 디하이드로벤족사지닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴;
(g) 1개 또는 2개 황 원자 및 1개 내지 3개 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-원 내지 8-원(바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리디닐;
(h) 1개 또는 2개 황 원자 및 1개 내지 3개 질소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로이미다조티아졸릴, 티에노피라지닐;
(i) 1개 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 3-원 내지 8-원(바람직하게는 5-원 또는 6-원) 헤테로모노사이클릭기, 예를 들어, 티에닐;
(j) 1개 내지 3개 황 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 벤조티에닐;
(k) 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 헤테로사이클릭 스피로기, 예를 들어, 아자스피로운데카닐; 및
(l) 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 바이사이클로 헤테로사이클릴기, 예를 들어, 아자바이사이클로-사이클로옥타닐이 포함된다.
"헤테로사이클릴옥시"는 "(헤테로사이클릴)-O-"기를 나타내며, 헤테로사이클릴기의 예에는 "헤테로사이클릴"에 상기 예시된 바와 같은 기가 포함된다.
"헤테로사이클릴카보닐"은 "(헤테로사이클릴)-CO-"기를 나타내며, 헤테로사이클릴기의 예에는 "헤테로사이클릴"에 상기 예시된 바와 같은 기가 포함된다.
"헤테로사이클릴옥시카보닐"은 "(헤테로사이클릴)-O-CO-"기를 나타내며, 헤테로사이클릴의 예에는 "헤테로사이클릴"에 상기 예시된 바와 같은 기가 포함된다.
"모노-저급 또는 디-저급 알킬아미노"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬기로 모노-치환되거나 디-치환되는 아미노기가 포함되며, 예를 들어, 모노-저급 알킬아미노기, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 및 tert-부틸아미노; 디-저급 알킬아미노기, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-tert-부틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다.
"모노-저급 또는 디-저급 알카노일아미노"의 예에는 1개 내지 7개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알카노일기로 모노-치환되거나 디-치환되는 아미노기가 포함되며, 예를 들어, 모노-저급 알카노일아미노기, 예컨대 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, tert-부틸카보닐아미노 및 헥사노일아미노; 디-저급 알카노일아미노기, 예컨대 디포르밀아미노, 디아세틸아미노, 디프로피오닐아미노, 디부티릴아미노, 디이소부티릴아미노, 디펜타노일아미노, 디-tert-부틸카보닐아미노 및 디헥사노일아미노가 포함된다.
"트리-저급 알킬실릴"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬기로 트리-치환되는 실릴기, 예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴이 포함된다.
"저급 알킬렌"의 예에는 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분기쇄 알킬렌기, 예를 들어, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3) (CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3) (CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3) (CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -C(CH3) (CH(CH3)2)-, -C(CH2CH3) (CH(CH3)2)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -(CH(CH3))2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-가 포함된다.
"할로겐"의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
어구 "α를 가질 수 있는 β"는 β가 적어도 하나의(β가 아미노 또는 카바모일인 경우, 보통 1개 내지 10개, 바람직하게는 1개 내지 6개, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개 및 1개 또는 2개의) α로 치환될 수 있음을 의미하고, 각각의 β는 동일하거나 상이한 위치에서 대체 가능하다.
어구 "하나 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서의 "치환체"의 예에는
(A) 할로겐,
(B) 시아노,
(C) 니트로,
(D) 하이드록시,
(E) 카복시,
(F) 설포,
(G) 설파닐,
(H) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬,
(I) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알케닐,
(J) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알키닐,
(K) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(L) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알케닐옥시,
(M) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알키닐옥시,
(N) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일,
(O) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알케닐카보닐,
(P) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알키닐카보닐,
(Q) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일옥시,
(R) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시카보닐,
(S) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설파닐,
(T) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설피닐,
(U) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설포닐,
(V) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알킬,
(W) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알콕시,
(X) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알케닐,
(Y) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알케닐옥시,
(Z) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알킬카보닐,
(AA) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알콕시카보닐기,
(BB) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴,
(CC) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴옥시,
(DD) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴카보닐,
(EE) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴옥시카보닐,
(FF) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬,
(GG) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시,
(HH) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬카보닐,
(II) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시카보닐,
(JJ) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴,
(KK) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴옥시,
(LL) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴카보닐,
(MM) (Ia), (Ib), (Ic) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴옥시카보닐,
(NN) (Ia) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아미노 및
(OO) (Ia) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 카바모일
로부터 독립적으로 선택되는 기가 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물(1)에서 임의의 치환체의 수는 화학적으로 적용 가능한 한 제한되지 않는다.
"(Ia) 군"에는
(a) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일,
(b) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알케닐카보닐,
(c) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알키닐카보닐,
(d) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시카보닐,
(e) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설파닐,
(f) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설피닐,
(g) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설포닐,
(h) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알킬,
(i) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알콕시,
(j) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알케닐,
(k) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알킬카보닐,
(l) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알콕시카보닐,
(m) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴,
(n) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴카보닐,
(o) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴옥시카보닐,
(p) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬,
(q) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬카보닐,
(r) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시카보닐,
(s) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴,
(t) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴카보닐,
(v) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴옥시카보닐 및
(w) (IIa) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 카바모일
로부터 선택되는 치환체가 포함된다.
"(Ib) 군"에는:
(a) 할로겐,
(b) 시아노,
(c) 니트로,
(d) 하이드록시,
(e) 카복시,
(f) 설포,
(g) 설파닐,
(h) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(i) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알케닐옥시,
(j) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알키닐옥시,
(k) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일옥시,
(l) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 사이클로-저급-알케닐옥시,
(m) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴옥시,
(n) (IIa), (IIb) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시,
(o) (IIa), (IIb), (IIc) 및 옥소 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴옥시 및
(p) (IIa) 및 (IIc) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아미노
로부터 선택되는 치환체가 포함된다.
"(Ic) 군"에는:
(a) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬,
(b) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알케닐 및
(c) (IIa) 및 (IIb) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알키닐
로부터 선택되는 치환체가 포함된다.
"(IIa) 군"에는 저급 알카노일, 저급 알케닐카보닐, 저급 알키닐카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설포닐, 사이클로-저급-알킬, 사이클로-저급-알콕시, 사이클로-저급-알케닐, 사이클로-저급-알킬카보닐, 사이클로-저급-알콕시카보닐, 아릴, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, 아랄킬, 아랄킬카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 모노-저급 또는 디-저급 알카노일카바모일 및 모노-저급 또는 디-저급 알킬카바모일로부터 선택되는 치환체가 포함된다.
"(IIb) 군"에는 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카복시, 설포, 설파닐, 아미노, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알키닐옥시, 저급 알카노일옥시, 저급 알킬설파닐, 저급 알킬설피닐, 사이클로-저급-알케닐옥시, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 모노-저급 또는 디-저급 알킬아미노 및 모노-저급 또는 디-저급 알카노일아미노로부터 선택되는 치환체가 포함된다.
"(IIc) 군"에는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐로부터 선택되는 치환체가 포함된다.
화학식 1에서 각각의 기호 및 구조가 아래에 상세히 설명된다.
하나의 양태에서, 본 발명에는 하기 구현예가 포함된다:
[1] 화학식 1의 화합물 또는 이들의 염:
[화학식 3]
Figure 112017028277963-pct00003
(식 중, R1은
(1) 수소,
(2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노 또는
(3) 저급 알킬이고;
R2는
(1) 할로겐,
(2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노,
(3) 저급 알킬,
(4) 저급 알콕시 또는
(5) 하이드록시이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
단, m이 2 또는 3인 경우, R2는 서로 상이할 수 있으며;
X1은 -CH2-, -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고;
R5는
(1) 수소,
(2) 저급 알킬 또는
(3) 저급 알카노일이고;
G1은 저급 알킬렌이고;
R3은
(1) 수소,
(2) 카복시,
(3) 할로겐,
(4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 저급 알킬,
(5) 시아노,
(6) (a) 저급 알킬 및
(b) -C(=O)-R6
으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 치환체를 가질 수 있는 아미노, 또는
(7) -O-R7이고;
R6은
(1) 저급 알콕시 또는
(2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 아미노를 가질 수 있는 저급 알킬이고;
R7은
(1) 수소,
(2) 아미노,
(3) 저급 알카노일 또는
(4) 저급 알킬이고;
R4는
(1) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노,
(2) 할로겐,
(3) 시아노,
(4) 저급 알킬,
(5) 옥소,
(6) -O-R8 또는
(7) -O-C(=O)-R9이고;
R8은
(1) 수소,
(2) 저급 알킬,
(3) -PH(=O)OH 또는
(4) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시를 가질 수 있는 벤질이고;
R9는
(1) 저급 알킬,
(2) -G2-COOH,
(3) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노,
(4) 저급 알콕시 또는
(5) 피라지닐이고;
G2는 저급 알킬렌이고;
n은 0 내지 8의 정수이고;
단, n이 2 이상인 경우, 각각의 R4, R8, R9 및 G2는 서로 상이할 수 있으며 동일한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있고;
X2는 N 또는 CH이고;
단, X2가 CH인 경우, 기의 H는 상기와 같이 정의되거나 다른 R4와 상이할 수 있는 R4로 치환될 수 있고;
고리 A는
(1) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴, 또는
(2) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴이고;
화학식
[화학식 4]
Figure 112017028277963-pct00004
의 모이어티는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다).
[2] [1]에 있어서, 부분 구조(X):
[화학식 5]
Figure 112017028277963-pct00005
(식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며; 다른 기호는 [1]에 정의된 바와 같다)가 하기 화학식 (X1) 내지 화학식 (X6)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의의 한 구조인 화합물 또는 이들의 염:
[화학식 6]
Figure 112017028277963-pct00006
(식 중, 기호는 상기 및 [1]에 정의된 바와 같다).
[2A] [1]에 있어서, 부분 구조(X):
[화학식 7]
Figure 112017028277963-pct00007
(식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며; 다른 기호는 [1]에 정의된 바와 같다)가 하기 화학식 (X1-1) 내지 화학식 (X5-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의의 한 구조인 화합물 또는 이들의 염:
[화학식 8]
Figure 112017028277963-pct00008
(식 중, 기호는 상기 및 [1]에 정의된 바와 같다).
[3] [1], [2] 또는 [2A] 중 어느 하나에 있어서, 부분 구조(Y):
[화학식 9]
Figure 112017028277963-pct00009
(식 중, *1은 화학식 (X)의 부분 구조에 대한 결합 지점이며; *2는 고리 A에 대한 결합 지점이고; 다른 기호는 [1]에 정의된 바와 같다)가 하기 화학식 (Y1) 내지 화학식 (Y8)로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의의 한 구조인 화합물 또는 이들의 염:
[화학식 10]
Figure 112017028277963-pct00010
(식 중, R3a는 (1) 수소, (2) 카복시, (3) 할로겐, (4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 저급 알킬, 또는 (5) 시아노이고;
R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬, 또는 (3) -C(=O)-R6이고;
RG11 및 RG12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
RG11 및 RG12에서 탄소 원자의 총 수는 0 내지 5이고; 및
다른 기호는 [1]에서 정의된 바와 같다).
[3A] [1], [2] 또는 [2A] 중 어느 하나에 있어서, 부분 구조(Y):
[화학식 11]
Figure 112017028277963-pct00011
(식 중, *1은 화학식 X의 부분 구조에 대한 결합 지점이며; *2는 고리 A에 대한 결합 지점이고; 다른 기호는 [1]에 정의된 바와 같다)가 하기 화학식 (Y1-1) 내지 화학식 (Y8-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의의 한 구조인 화합물 또는 이들의 염:
[화학식 12]
Figure 112017028277963-pct00012
및
Figure 112017028277963-pct00013
(식 중, R3a는 (1) 수소, (2) 카복시, (3) 할로겐, (4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 저급 알킬, 또는 (5) 시아노이며;
R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬, 또는 (3) -C(=O)-R6이고; 및
다른 기호는 [1]에서 정의된 바와 같다).
[4] [1], [2], [2A], [3] 또는 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가:
(a) 할로겐;
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐,
(ii) 하이드록시,
(iii) 저급 알콕시 및
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬;
(f) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시,
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릴 및
(v) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시;
(g) 저급 알콕시카보닐;
(h) 저급 알킬설파닐;
(i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴;
(j) 아릴옥시; 및
(k) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬 및
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이들의 염.
[4A] [1], [2], [2A], [3] 또는 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가:
(a) 할로겐;
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐,
(ii) 하이드록시,
(iii) 저급 알콕시 및
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬;
(f) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시,
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및
(v) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시;
(g) 저급 알콕시카보닐;
(h) 저급 알킬설파닐;
(i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴;
(j) 아릴옥시; 및
(k) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬 및
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 헤테로원자를 포함하는 아릴, 또는 포화 또는 불포화 모노-사이클릭 또는 바이-사이클릭 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이들의 염.
[4B] [1], [2], [2A], [3] 또는 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가:
(a) 할로겐;
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐,
(ii) 하이드록시,
(iii) 저급 알콕시 및
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬;
(f) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시,
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및
(v) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시;
(g) 저급 알콕시카보닐;
(h) 저급 알킬설파닐;
(i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴;
(j) 아릴옥시; 및
(k) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬 및
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는
(1) 아릴;
(2) 1개 내지 4개 질소를 포함하는 포화 또는 불포화 5-원 또는 6-원 헤테로모노사이클릭기;
(3) 1개 내지 5개 질소를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기;
(4) 1개 내지 3개 산소를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기;
(5) 1개 또는 2개 산소 및 1개 내지 3개 질소를 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기;
(6) 1개 황을 포함하는 포화 또는 불포화 5-원 또는 6-원 헤테로모노사이클릭기; 또는
(7) 1개 내지 3개 황을 포함하는 포화 또는 불포화 7-원 내지 12-원 융합 헤테로사이클릴기
인 화합물 또는 이들의 염.
[4C] [1], [2], [2A], [3] 또는 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가 동일하거나 상이한 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는
(a1) 페닐,
(a2) 피리딜,
(a3) N-옥사이드 피리딜,
(a4) 티에닐,
(a5) 퀴놀릴,
(a6) 이소퀴놀릴,
(a7) 벤조티에닐,
(a8) 퀴녹살리닐,
(a9) 벤조푸릴,
(a10) 벤조디옥솔릴,
(a11) 벤족사졸릴 및
(a12) 벤즈이미다졸릴
로부터 선택되는 기인 화합물 또는 이들의 염.
[4D] [1], [2], [2A], [3] 또는 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가:
(a) 할로겐;
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐,
(ii) 하이드록시,
(iii) 저급 알콕시 및
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬;
(f) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시,
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및
(v) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시;
(g) 저급 알콕시카보닐;
(h) 저급 알킬설파닐;
(i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴;
(j) 아릴옥시; 및
(k) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬 및
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는
(a1) 페닐,
(a2) 피리딜,
(a3) N-옥사이드 피리딜,
(a4) 티에닐,
(a5) 퀴놀릴,
(a6) 이소퀴놀릴,
(a7) 벤조티에닐,
(a8) 퀴녹살리닐,
(a9) 벤조푸릴,
(a10) 벤조디옥솔릴,
(a11) 벤족사졸릴 및
(a12) 벤즈이미다졸릴
로부터 선택되는 기인 화합물 또는 이들의 염.
[4E] [1], [2], [2A], [3] 또는 [3A] 중 어느 하나에 있어서, 고리 A가:
(A1) (a) 할로겐;
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐,
(ii) 하이드록시,
(iii) 저급 알콕시 및
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬;
(f) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시를 가질 수 있는 저급 알콕시,
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시,
(iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜), 및
(v) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시;
(g) 저급 알콕시카보닐;
(h) 저급 알킬설파닐;
(i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴;
(j) 아릴옥시; 및
(k) (i) 할로겐,
(ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬 및
(iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는 페닐;
(A2) (a) 할로겐;
(b) 시아노;
(c) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 저급 알킬; 및
(d) 저급 알콕시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개 치환체를 가질 수 있는 피리딜;
(A3) 1개 내지 2개 할로겐을 가질 수 있는 N-옥사이드 피리딜;
(A4) 티에닐;
(A5) 1개 내지 2개 할로겐을 가질 수 있는 퀴놀릴;
(A6) 이소퀴놀릴;
(A7) 벤조티에닐;
(A8) 퀴녹살리닐;
(A9) 벤조푸릴;
(A10) 1개 내지 3개 할로겐을 가질 수 있는 벤조디옥솔릴;
(A11) 1개 내지 2개 할로겐을 가질 수 있는 벤족사졸릴; 또는
(A12)(a) 할로겐; 및
(b) 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시를 가질 수 있는 저급 알킬
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환체를 가질 수 있는 벤즈이미다졸릴인 화합물 또는 이들의 염.
[5] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], 또는 [4E] 중 어느 하나에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 이들의 염.
[6] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], 또는 [5] 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로겐인 화합물 또는 이들의 염.
[7] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], 또는 [6] 중 어느 하나에 있어서, m이 0, 1 또는 2인 화합물, 또는 이들의 염.
[8] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], 또는 [7] 중 어느 하나에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이들의 염.
[9] [1]에 있어서, 부분 구조(X)가 하기 화학식 (X1-1), 화학식 (X1-2), 화학식 (X1-3), 화학식 (X1-4), 화학식 (X1-6) 및 화학식 (X1-7)로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식의 구조이고:
[화학식 13]
Figure 112017028277963-pct00014
(식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며;
R1은 수소이고;
R2는 (1) 할로겐 또는 (2) 저급 알킬로부터 선택되는 치환체이고;
단, R2가 여러 개일 수 있는 경우, 이들은 각각 서로 상이할 수 있다);
부분 구조(Y)가 하기 화학식 (Y1-1), 화학식 (Y2-1), 화학식 (Y3-1), 화학식 (Y4-1), 화학식 (Y5-1) 및 화학식 (Y6-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식의 구조이고:
[화학식 14]
Figure 112017028277963-pct00015
(식 중, *1은 화학식 (X)의 부분 구조에 대한 결합 지점이며;
*2는 고리 A에 대한 결합 지점이고;
R5는 수소이고;
R3a는 (1) 수소 또는 (2) 할로겐이고;
R3b 및 R3c는 각각 수소이고;
R7은 수소이고;
R4는 (1) 할로겐, (2) -O-R8, (3) -O-C(=O)-R9, 또는 (4) 시아노로부터 선택되는 치환체이고;
R8은 (1) 수소 또는 (2) 저급 알킬이고;
R9는 (1) 저급 알킬 또는 (2) 저급 알콕시이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
단, n이 2인 경우, 각각의 R4, R8 및 R9는 서로 상이할 수 있으며 동일한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있고;
X2는 N 또는 CH이고;
단, X2가 CH인 경우, 기의 H는 상기 정의된 바와 같거나 다른 R4와 상이할 수 있는 R4로 치환될 수 있다);
고리 A는
(a) 할로겐;
(b) (i) 하나 이상의 할로겐 및 (ii) 하나 이상의 저급 알콕시를 가질 수 있는 저급 알콕시; 또는
(c) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시를 가질 수 있는 아랄킬옥시
로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환체를 가질 수 있는 페닐 또는 피리딜; 또는
1개 내지 2개 할로겐을 가질 수 있는 퀴놀릴인 화합물 또는 이들의 염.
[10] [1]에 있어서, 하기 화합물:
5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-7-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
5-({[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸 카보네이트,
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트,
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{2-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시사이클로헥산카보니트릴, 및
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 염.
[11] [1]에 있어서, 하기 화합물:
5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
8-클로로-7-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
5-({[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸 카보네이트,
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트,
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{2-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시사이클로헥산카보니트릴, 및
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
[12] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], 또는 [11] 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
[13] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], 또는 [11] 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 제제.
[14] [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], 또는 [11] 중 어느 하나에 있어서, 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료 용도를 위한 화합물 또는 이들의 염.
[15] 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서, [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], 또는 [11] 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 염의 용도.
[16] 약학 조성물로서의, [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], 또는 [11] 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 염의 용도.
[17] 환자에게 [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], 또는 [11] 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료 방법.
하나의 구현예에서, m은 바람직하게는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, G1은 바람직하게는 -C(RG11) (RG12)-; 보다 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
또 다른 구현예에서, RG11 및 RG12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; RG11 및 RG12에서 탄소 원자의 총 수는 0 내지 5이다. 바람직하게는 RG11 및 RG12는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 보다 바람직하게는 RG11은 수소 또는 메틸이고, RG12는 수소이다.
G1에서 "-C(RG11) (RG12)-"의 예에는, 예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -C(CH3)(CH(CH3)2)-, -C(CH2CH3)(CH(CH3)2)-가 포함된다.
또 다른 구현예에서, n은 바람직하게는 0, 1, 또는 2이다.
고리 A에서 "(1) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴"의 "아릴"은 바람직하게는 (a1) 페닐이다.
고리 A에서 "(2) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴"의 "헤테로사이클릴"은 바람직하게는
(a2) 피리딜(예로 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜),
(a3) N-옥사이드 피리딜(예로 N-옥사이드 피리딘-2-일),
(a4) 티에닐(예로 3-티에닐),
(a5) 퀴놀릴(예로 2-퀴놀릴, 6-퀴놀릴),
(a6) 이소퀴놀릴(예로 1-이소퀴놀릴),
(a7) 벤조티에닐(예로 벤조[b]티오펜-5-일),
(a8) 퀴녹살리닐(예로 6-퀴녹살리닐),
(a9) 벤조푸릴(예로 벤조[b]푸란-5-일),
(a10) 벤조디옥솔릴(예로 벤조[1,3]디옥솔-5-일),
(a11) 벤조옥사졸릴(예로 2-벤조옥사졸릴) 및
(a12) 벤조이미다졸릴(예로 2-벤조이미다졸릴)로부터 선택된다.
고리 A는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 이는 바람직하게는 각각
(a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-(4-플루오로페녹시)에틸);
(f) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-(4-플루오로페녹시)에톡시, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시);
(g) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시카보닐(예로 에톡시카보닐);
(h) (Ia) 및 (Ib) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬설파닐(예로 메틸설파닐, 에틸설파닐);
(i) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴(예로 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐);
(j) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시); 및
(k) (Ia), (Ib) 및 (Ic) 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시(예로 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-(트리플루오로메틸)벤질옥시, 4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 상기 (a1) 내지 (a12)로부터 선택되는 기이다.
고리 A는 보다 바람직하게는 아릴 또는 헤테로사이클릴이며, 이는 바람직하게는 각각
(a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 하이드록시, (iii) 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시) 및 (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-(4-플루오로페녹시)에틸);
(f) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 저급 알콕시(예로 메톡시)를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시), (iii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시), (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및 (v) 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 아미노
로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시)(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-(4-플루오로페녹시)에톡시, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시);
(g) 저급 알콕시카보닐(예로 에톡시카보닐);
(h) 저급 알킬설파닐(예로 메틸설파닐, 에틸설파닐);
(i) 할로겐(예로 불소, 염소)을 가질 수 있는 아릴(예로 페닐)(예로 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐);
(j) 아릴옥시(예로 페녹시); 및
(k) (i) 할로겐(예로 불소, 염소), (ii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸) 및 (iii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시(예로 벤질옥시)(예로 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-(트리플루오로메틸)벤질옥시, 4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 상기 (a1) 내지 (a12)로부터 선택되는 기이다.
고리 A는 추가로 바람직하게는
(1) (a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬);
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 하이드록시, (iii) 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시) 및 (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-(4-플루오로페녹시)에틸);
(f) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 저급 알콕시(예로 메톡시)를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시), (iii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시), (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및 (v) 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 아미노
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시)(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-(4-플루오로페녹시)에톡시, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시);
(g) 저급 알콕시카보닐(예로 에톡시카보닐);
(h) 저급 알킬설파닐(예로 메틸설파닐, 에틸설파닐);
(i) 할로겐(예로 불소, 염소)을 가질 수 있는 아릴(예로 페닐)(예로 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐);
(j) 아릴옥시(예로 페녹시); 및
(k) (i) 할로겐(예로 불소, 염소), (ii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸) 및 (iii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시(예로 벤질옥시)(예로 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-(트리플루오로메틸)벤질옥시, 4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 아릴, 바람직하게는 상기 (a1)의 기, 또는
(2) (a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(b) 시아노;
(c) (i) 할로겐(예로 불소) 및 (ii) 저급 알콕시(예로 메톡시)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸); 및
(d) 저급 알콕시(예로 에톡시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 헤테로사이클릴, 바람직하게는 상기 (a2) 내지 (a12)로부터 선택되는 기이다.
고리 A는 특히 바람직하게는
(A1) (a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬);
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 하이드록시, (iii) 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시) 및 (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-(4-플루오로페녹시)에틸);
(f) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 저급 알콕시(예로 메톡시)를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시), (iii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시), (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및 (v) 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 아미노
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시)(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-(4-플루오로페녹시)에톡시, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시);
(g) 저급 알콕시카보닐(예로 에톡시카보닐);
(h) 저급 알킬설파닐(예로 메틸설파닐, 에틸설파닐);
(i) 할로겐(예로 불소, 염소)을 가질 수 있는 아릴(예로 페닐)(예로 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐);
(j) 아릴옥시(예로 페녹시); 및
(k) (i) 할로겐(예로 불소, 염소), (ii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸) 및 (iii) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시(예로 벤질옥시)(예로 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-(트리플루오로메틸)벤질옥시, 4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐;
(A2) (a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(b) 시아노;
(c) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 메틸, 트리플루오로메틸); 및
(d) 저급 알콕시(예로 에톡시)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 피리딜(예로 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜);
(A3) 할로겐(예로 염소)을 가질 수 있는 N-옥사이드 피리딜(예로 N-옥사이드 피리딘-2-일);
(A4) 티에닐(예로 3-티에닐);
(A5) 할로겐(예로 염소, 브롬)을 가질 수 있는 퀴놀릴(예로 2-퀴놀릴, 6-퀴놀릴);
(A6) 이소퀴놀릴(예로 1-이소퀴놀릴);
(A7) 벤조티에닐(예로 벤조[b]티오펜-5-일);
(A8) 퀴녹살리닐(예로 6-퀴녹살리닐);
(A9) 벤조푸릴(예로 벤조[b]푸란-5-일);
(A10) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 벤조디옥솔릴(예로 벤조[1,3]디옥솔-5-일);
(A11) 할로겐(예로 염소)을 가질 수 있는 벤족사졸릴(예로 2-벤조옥사졸릴); 또는
(A12)(a) 할로겐(예로 불소); 및
(b) 저급 알콕시(예로 메톡시)를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 메틸, 메톡시메틸)
로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤즈이미다졸릴(예로 2-벤조이미다졸릴)이다.
화학식 1에서, 부분 구조(X):
[화학식 15]
Figure 112017028277963-pct00016
(식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다)에는 하기 화학식 X1 내지 화학식 X6으로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조:
[화학식 16]
Figure 112017028277963-pct00017
(식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다);
바람직하게는 화학식 (X1), 화학식 (X2), 화학식 (X3), 화학식 (X4) 또는 화학식 (X5)의 구조; 및
보다 바람직하게는 하기 화학식 (X1-1) 내지 화학식 (X5-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조가 포함된다:
[화학식 17]
Figure 112017028277963-pct00018
(식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다).
화학식 1에서, 부분 구조(Y):
[화학식 18]
Figure 112017028277963-pct00019
(식 중, *1은 화학식 (X)의 부분 구조에 대한 결합 지점이며; *2는 고리 A에 대한 결합 지점을 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다)는 바람직하게는 하기 화학식 (Y1) 내지 화학식 (Y8)로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조:
[화학식 19]
Figure 112017028277963-pct00020
(식 중, R3a는 (1) 수소, (2) 카복시, (3) 할로겐(예로 불소), (4) 하이드록시를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 하이드록시메틸), 또는 (5) 시아노이며; R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬(예로 메틸), 또는 (3) -C(=O)-R6(예로 메톡시카보닐, 아세틸, 디메틸아미노아세틸)이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다);
보다 바람직하게는 하기 화학식 (Y1-1) 내지 화학식 (Y8-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조이다:
[화학식 20]
Figure 112017028277963-pct00021
(식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다).
하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에서,
부분 구조(X)는 화학식 (X1-1), 화학식 (X1-2), 화학식 (X1-3), 화학식 (X1-4), 화학식 (X1-5), 화학식 (X1-6), 화학식 (X1-7), 화학식 (X2-1), 화학식 (X3-1), 화학식 (X4-1) 및 화학식 (X5-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조이며;
부분 구조(Y)는 화학식 (Y1-1), 화학식 (Y2-1), 화학식 (Y3-1), 화학식 (Y4-1), 화학식 (Y4-2), 화학식 (Y5-1), 화학식 (Y6-1), 화학식 (Y7-1) 및 화학식 (Y8-1)로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조이고;
R1은 (1) 수소, (2) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노(예로 아미노), 또는 (3) 저급 알킬(예로 메틸)이고;
R2는 (1) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬, 요오드), (2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬을 가질 수 있는 아미노(예로 아미노), (3) 저급 알킬(예로 메틸, 에틸), (4) 저급 알콕시(예로 에톡시) 및 (5) 하이드록시로부터 선택되는 치환체이고;
복수로 존재하는 경우, 각각의 R2는 상이할 수 있고;
R5는 (1) 수소, (2) 저급 알킬(예로 메틸), 또는 (3) 저급 알카노일(예로 아세틸)이고;
R3a는 (1) 수소, (2) 카복시, (3) 할로겐(예로 불소), (4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 하이드록시메틸), 또는 (5) 시아노이고;
R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) 저급 알킬(예로 메틸), 또는 (3) -C(=O)-R6(예로 메톡시카보닐, 아세틸, 디메틸아미노아세틸)이고;
R6은 (1) 저급 알콕시(예로 메톡시), 또는 (2) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 아미노를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 메틸, 디메틸아미노메틸)이고;
R7은 (1) 수소, (2) 아미노, (3) 저급 알카노일(예로 아세틸), 또는 (4) 저급 알킬(예로 메틸)이고;
R4는 (1) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는아미노(예로 아미노, 메틸아미노), (2) 할로겐(예로 불소), (3) 시아노, (4) 저급 알킬(예로 메틸), (5) 옥소, (6) -O-R8(예로 하이드록시, 메톡시, 4-메톡시벤질옥시, -O-PH(=O)OH) 및 (7) -O-C(=O)-R9(예로 아세톡시, 피라지닐카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 에틸아미노카보닐옥시, 3-카복시프로피오닐옥시)로부터 선택되는 치환체이고;
R8은 (1) 수소, (2) 저급 알킬(예로 메틸), (3) -PH(=O)OH, 또는 (4) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시(예로 메톡시)를 가질 수 있는 벤질(예로 4-메톡시벤질)이고;
R9는 (1) 저급 알킬(예로 메틸), (2) -G2-COOH(예로 2-카복시에틸), (3) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬(예로 에틸)을 가질 수 있는 아미노(예로 에틸아미노), (4) 저급 알콕시(예로 에톡시), 또는 (5) 피라지닐이고;
G2는 저급 알킬렌(예로 -(CH2)2-)이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
단, n이 2인 경우, 각각의 R4, R8, R9 및 G2는 서로 상이할 수 있으며 동일한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있고;
X2는 N 또는 CH이고;
단, X2가 CH인 경우, 기의 H는 상기 정의된 바와 같거나 다른 R4와 상이할 수 있는 R4로 치환될 수 있고;
고리 A는
(1) (a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬);
(b) 시아노;
(c) 니트로;
(d) 하이드록시;
(e) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 하이드록시, (iii) 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시) 및 (iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시)
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)(예로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-(4-플루오로페녹시)에틸);
(f) (i) 할로겐(예로 불소), (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알콕시(예로 메톡시)를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시), (iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 아릴옥시(예로 페녹시), (iv) 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 헤테로사이클릴(예로 피리딜) 및 (v) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 저급 알킬(예로 메틸)을 가질 수 있는 아미노
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시)(예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-메톡시에톡시)에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-(4-플루오로페녹시)에톡시, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일메톡시, 2-(디메틸아미노)에톡시);
(g) 저급 알콕시카보닐(예로 에톡시카보닐);
(h) 저급 알킬설파닐(예로 메틸설파닐, 에틸설파닐);
(i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐(예로 불소, 염소)을 가질 수 있는 아릴(예로 페닐)(예로 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐);
(j) 아릴옥시(예로 페녹시); 및
(k) (i) 할로겐(예로 불소, 염소), (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸) 및 (iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐(예로 불소)을 가질 수 있는 저급 알콕시(예로 메톡시)
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시(예로 벤질옥시)(예로 벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2,4-디클로로벤질옥시, 4-(트리플루오로메틸)벤질옥시, 4-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴, 바람직하게는 (a1) 페닐; 또는
(2) (a) 할로겐(예로 불소, 염소, 브롬, 요오드);
(b) 시아노;
(c) (i) 할로겐(예로 불소) 및 (ii) 저급 알콕시(예로 메톡시)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예로 메틸)(예로 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸); 및
(d) 저급 알콕시(예로 에톡시)
로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴, 바람직하게는 (a2) 피리딜(예로 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), (a3) N-옥사이드 피리딜(예로 N-옥사이드피리딘-2-일), (a4) 티에닐(예로 3-티에닐), (a5) 퀴놀릴(예로 2-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), (a6) 이소퀴놀릴(예로 1-이소퀴놀릴), (a7) 벤조티에닐(예로 벤조[b]티오펜-5-일), (a8) 퀴녹살리닐(예로 6-퀴녹살리닐), (a9) 벤조푸릴(예로 벤조[b]푸란-5-일), (a10) 벤조디옥솔릴(예로 벤조[1,3]디옥솔-5-일), (a11) 벤족사졸릴(예로 2-벤족사졸릴) 및 (a12) 벤즈이미다졸릴(예로 2-벤즈이미다졸릴)
로부터 선택되는 기이다.
본 발명의 화합물(1)의 제조 방법이 아래와 같이 설명된다. 본 발명의 화합물(1)은, 예를 들어 아래와 같은 제조 방법에 따라 제조될 수 있다. 아래의 제조 방법은 예시적인 것이며, 화합물(1)의 제조 방법은 이에 제한되지 않는다.
용매로서의 "탄화수소"의 예에는, 예를 들어 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산 및 펜탄; 지환족 탄화수소, 예컨대 사이클로펜탄 및 사이클로헥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 및 톨루엔이 포함된다.
용매로서의 "할로겐화 탄화수소"의 예에는, 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄이 포함된다.
용매로서의 "알코올"의 예에는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, tert-부탄올이 포함된다.
용매로서의 "에테르"의 예에는, 예를 들어, 선형 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르 및 디페닐 에테르; 원형 에테르, 예컨대 1,4-디옥산 및 테트라하이드로푸란이 포함된다.
용매로서의 "에스테르"의 예에는, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트가 포함된다.
용매로서의 "케톤"의 예에는, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤이 포함된다.
용매로서의 "아마이드"의 예에는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, N-메틸-2-피롤리돈이 포함된다.
용매로서의 "니트릴"의 예에는, 예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴이 포함된다.
용매로서의 "설폭사이드"의 예에는, 예를 들어, 디메틸설폭사이드가 포함된다.
염기로서의 "알칼리 금속 하이드록사이드"의 예에는, 예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘이 포함된다.
염기로서의 "알칼리 금속 하이드라이드"의 예에는, 예를 들어, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 세슘이 포함된다.
염기로서의 "알칼리 금속 카복실레이트"의 예에는, 예를 들어, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨, 부티르산 나트륨이 포함된다.
염기로서의 "알칼리 금속 카보네이트"의 예에는, 예를 들어, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 리튬이 포함된다.
염기로서의 "알칼리 금속 수소카보네이트"의 예에는, 예를 들어, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산수소 세슘이 포함된다.
염기로서의 "알칼리 금속 포스페이트"의 예에는, 예를 들어, 인산 나트륨, 인산 칼륨이 포함된다.
염기로서의 "방향족 아민"의 예에는, 예를 들어, 피리딘, 루티딘이 포함된다.
염기로서의 "삼차 아민"의 예에는, 예를 들어, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 사이클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 테트라메틸에틸렌디아민, 테트라메틸프로필렌디아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데스-7-엔(디아자바이사이클로운데센)이 포함된다.
염기로서의 "금속 아마이드"의 예에는, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸디실라자이드가 포함된다.
염기로서의 "금속 알콕사이드"의 예에는, 예를 들어, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 페녹사이드가 포함된다.
"하이드록시의 보호기"의 예에는 비제한적으로, 합성 유기 화학 분야에서 이용되는 하이드록시의 임의의 보호기가 포함되며, 예를 들어 알킬(예로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아세틸메틸); 알케닐(예로 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐); 알키닐(예로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐); 포르밀; 알킬(알케닐) 카보닐(예로 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, (E)-2-메틸-2-부테노일); 아릴카보닐(예로 벤조일, α-나프토일, β-나프토일, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일, 4-아니소일, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일, 2-(메톡시카보닐)벤조일, 4-페닐벤조일); 알콕시카보닐(예로 메톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐); 테트라하이드로(티오)피라닐(푸라닐)(예로 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로티오푸란-2-일); 실릴(예로 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필 디메틸실릴, tert-부틸디메틸 실릴, 메틸디이소프로필 실릴, 메틸 디-tert-부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디페닐메틸 실릴, 디페닐부틸 실릴, 디페닐이소프로필 실릴, 페닐디이소프로필 실릴); 알콕시메틸(예로 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸); 알콕시에틸(예로 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸); 할로겐화 에틸(예로 2,2,2-트리클로로에틸); 아랄킬(예로 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질); 알케닐옥시카보닐(예로 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐); 아랄킬옥시카보닐(예로 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐)이 포함된다.
"카복시의 보호기"의 예에는 비제한적으로, 합성 유기 화학 분야에서 이용되는 카복시의 임의의 보호기가 포함되며, 예를 들어, "하이드록시의 보호기"에서 예시된 상기 "알킬", "알케닐", "알키닐", "아랄킬" 및 "실릴"과 유사한 기가 포함된다.
"아미노의 보호기"의 예에는 비제한적으로, 합성 유기 화학 분야에서 이용되는 아미노의 임의의 보호기가 포함되며, 예를 들어, "하이드록시의 보호기"에서 예시된 상기 "알킬(알케닐) 카보닐", "아릴카보닐", "알콕시카보닐", "실릴", "아랄킬", "알케닐옥시카보닐" 및 "아랄킬옥시카보닐"과 유사한 기가 포함된다.
"말단 아세틸렌의 보호기"의 예에는 비제한적으로, 합성 유기 화학 분야에서 이용되는 말단 아세틸렌의 임의의 보호기가 포함되며, 예를 들어, "하이드록시의 보호기"에서 예시된 상기 "실릴"과 유사한 기가 포함된다.
"이탈기"의 예에는, 예를 들어, 할로겐(예로 염소, 브롬, 요오드), 알킬설포닐옥시(예로 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시), 아릴설포닐옥시(예로 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐옥시, 2-니트로벤젠설포닐옥시, 4-니트로벤젠설포닐옥시)가 포함된다.
혼동을 피하기 위해, 상기 일반 설명에서 일반적인 방식으로, 화합물, 방법 및 조성물의 상이한 특색에 관한 일반적 선호 및 선택사항에 대한 제안은 이들이 조합 가능하고 상용성이며 동일한 맥락에 투입되는 한, 상이한 특색에 대한 이러한 일반적 선호 및 선택사항의 일반적 조합의 제안을 이룬다는 것이 확인된다.
[제조 방법 A: 일반 합성 경로 1]
방식 A-1
[화학식 21]
Figure 112017028277963-pct00022
식 중, X1a는 -O-, -N(R5)- 또는 -S-를 나타내며; R10은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고; LG1은 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
R10을 갖는 화합물에서, R10으로 아마이드의 아미노를 보호하는 대신 아마이드의 호변이체인 이미드산(이들의 하이드록실)을 보호할 수 있다. 즉, 화학식 (aa)로 나타내는 하위구조:
[화학식 22]
Figure 112017028277963-pct00023
(식 중, R10a는 아미노 보호기를 나타내며; *는 X1a(X1)에 대한 결합 지점을 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다)는 화학식 (aa1):
[화학식 23]
Figure 112017028277963-pct00024
(식 중, R10b는 저급 알킬을 나타내며; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다)일 수 있다.
(단계 A-1-1: (2) + (3) → (1a))
화학식 1로 나타내는 화합물 중에서, 화합물(1a)은, 예를 들어 화합물(2) 및 화합물(3)을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(3)의 양은 화합물(2)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(2)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-2
[화학식 24]
Figure 112017028277963-pct00025
식 중, LG2 및 LG1a는 각각 독립적으로 이탈기를 나타내며; P1은 하이드록시 보호기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-2-1: (4) + (5) → (6))
화합물(6)은, 예를 들어, 화합물(4) 및 화합물(5)을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 이용되는 화합물(5)의 양은 화합물(4)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드, 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(4)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
필요한 경우, 전이 금속 촉매가 이용될 수 있다.
전이 금속 촉매의 예에는, 예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-(tert-부틸포스핀))팔라듐(0), 페닐알릴클로로[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]팔라듐(II); 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드 및 구리(I) 옥사이드; 로듐 촉매, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 니켈 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0)이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 전이 금속 촉매의 양은 화합물(4)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 리간드가 첨가될 수 있다. 리간드의 예에는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐이 포함된다. 이용되는 리간드의 양은 화합물(4)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-2-2: (6) → (7))
화합물(7)은 화합물(6)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
임의의 공지된 반응이 탈보호 반응으로서 이용될 수 있다, 예를 들어, P1이 실릴인 경우, 화합물(6)은 플루오라이드원 또는 산의 존재 하에 불활성 용매 중 탈보호되어 화합물(7)을 얻을 수 있다.
플루오라이드원의 예에는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소산 및 세슘 플루오라이드가 포함된다. 이용되는 플루오라이드원의 양은 화합물(6)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(6)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 , 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-2-3: (7) → (2a))
화학식 2로 나타내는 화합물 중, 화합물(2a)은 임의의 공지된 방법에 의해 화합물(7)에서의 하이드록시를 이탈기로 전환함으로써 수득될 수 있다.
예를 들어, 화합물(2a)에서의 이탈기가 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시인 경우, 화합물(7)은 대응하는 설폰산 무수물(예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물) 또는 설포닐 할라이드(예컨대 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 메틸설포닐 클로라이드) 등과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 화합물(2a)을 제공할 수 있다. 이용되는 설폰산 무수물 또는 설포닐 할라이드의 양은 화합물(7)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(7)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-3
[화학식 25]
Figure 112017028277963-pct00026
식 중, 각각의 R4a는 독립적으로, 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, -O-R8 또는 -O-C(=O)-R9를 갖는 아미노를 나타내며; Y- 및 Z-는 각각 독립적으로 할라이드 이온을 나타내고; LG3은 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-3-1: (8) + (9) → (10))
화합물(10)은, 예를 들어, 화합물(8)을 화합물(9)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Corey-Chaykovsky 반응) 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(9)의 양은 화합물(8)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(8)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우, 염이 첨가될 수 있다.
염의 예에는, 예를 들어 할로겐화 알칼리 금속, 예컨대 세슘 플루오라이드, 세슘 클로라이드, 세슘 브로마이드, 세슘 요오다이드, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 클로라이드, 칼륨 브로마이드, 칼륨 요오다이드, 나트륨 플루오라이드, 염화 나트륨, 나트륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 리튬 플루오라이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 및 리튬 요오다이드가 포함된다. 이용되는 염의 양은 화합물(8)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-3-2: (10) + (3) → (1b))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1b)은, 예를 들어 화합물(10)을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 또는 산의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(3)의 양은 화합물(10)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(10)에 비해 전형적으로 0.01 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(10)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-3-3: (8) + (12) → (11))
화합물(11)은, 예를 들어, 화합물(8)을 화합물(12)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Wittig 반응) 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(12)의 양은 화합물(8)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드, 금속 아마이드, 금속 알콕사이드 및 유기리튬 시약이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(8)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 및 에테르가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-3-4: (11) → (10))
화합물(10)은, 예를 들어, 화합물(11)을 산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
산화제의 예에는 무기 퍼옥사이드(예컨대 수소 퍼옥사이드, 나트륨 하이포클로라이트 및 나트륨 퍼요오데이트), 유기 퍼옥사이드(예컨대 m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 퍼아세트산 및 트리플루오로퍼아세트산) 및 디옥시란(예컨대 디메틸디옥시란)이 포함된다. 이용되는 산화제의 양은 화합물(11)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기가 이용될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(11)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-3-5: (11) → (13))
화합물(13)은, 예를 들어, 화합물(11)을 오스뮴 테트라옥사이드 및 재산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 오스뮴 테트라옥사이드의 양은 화합물(11)에 비해 전형적으로 0.01몰 당량 내지 0.5 몰 당량이다. 또한, 칼륨 오스메이트(K2OsO2(OH)4)가 오스뮴 테트라옥사이드에 대한 대안으로 이용될 수 있다. 또한, 오스뮴 테트라옥사이드가 용매 저항성 중합체 상에 지지되는 고정화된 촉매를 이용할 수 있다. 고정화된 촉매의 예에는 "Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(Os IC-I)"(상표명) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)가 포함된다.
재산화제의 예에는, 예를 들어 N-메틸모르폴린 옥사이드, 트리메틸아민 옥사이드, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 칼륨 페리시아나이드(K3Fe(CN)6)가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 재산화제의 양은 화합물(11)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-3-6: (13) → (14))
화합물(14)은 화합물(13)에서의 특정한 하이드록시기를 이탈기로 전환하여 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-2-3과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-3-7: (14) + (3) → (1b))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1b)은, 예를 들어, 화합물(14)을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-1-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-3-8: (14) → (10))
화합물(10)은, 예를 들어, 화합물(14)을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(14)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-4
[화학식 26]
Figure 112017028277963-pct00027
식 중, R11은 트리-저급 알킬-실릴을 나타내며; LG4는 이탈기를 나타내고; na는 0 내지 7의 정수이고; na'은 0 내지 6의 정수이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-4-1: (8a) → (8b))
화학식 8로 나타내는 화합물 중, 화합물(8b)은, 예를 들어, 화합물(8a)을 니트로소 화합물과 프롤린 촉매 또는 이들의 유도체의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 α-아미노옥실화를 거친 뒤 황산 구리(II) 촉매의 존재 하에 가수분해하여 수득될 수 있다.
이용되는 황산 구리(II)의 양은 화합물(8a)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
니트로소 화합물의 예에는 선택적으로 하나 이상의 치환체를 갖는 니트로소벤젠이 포함된다. 이용되는 니트로소 화합물의 예는 화합물(8a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 2 몰 당량이다.
프롤린 또는 이들의 유도체의 예에는 LD-프롤린 및 5-(피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸이 포함된다. 이용되는 프롤린 또는 이들의 유도체의 양은 화합물(8a)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 프롤린 또는 이들의 유도체로서 L-프롤린 및 (S)-5-(피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸 등을 이용하여, 전형적으로 대부분 화학식 (8ba)로 나타내는 화합물을 화합물(8b)로서 수득할 수 있다:
[화학식 27]
Figure 112017028277963-pct00028
대안적으로, 프롤린 또는 이들의 유도체로서 D-프롤린 및 (R)-5-(피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸 등을 이용하여, 전형적으로 대부분 화학식 (8bb)로 나타내는 화합물을 화합물(8b)로서 수득할 수 있다:
[화학식 28]
Figure 112017028277963-pct00029
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-4-2: (8b) + (9) → (18))
화합물(18)은, 예를 들어, 화합물(8b)을 화합물(9)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Corey-Chaykovsky 반응) 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-4-3: (8a) + (16) → (15))
화합물(15)은, 예를 들어, 화합물(8a)을 화합물(16)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(16)의 양은 화합물(8a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 나트륨 요오다이드를 첨가할 수 있다. 이용되는 나트륨 요오다이드의 양은 화합물(8a)에 비해 전형적으로 0.01 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(8a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-4-4: (15) → (17))
화합물(17)은, 예를 들어, 화합물(15)을 산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
산화제의 예에는 무기 퍼옥사이드(예컨대 수소 퍼옥사이드, 나트륨 하이포클로라이트 및 나트륨 퍼요오데이트), 유기 퍼옥사이드(예컨대 m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 퍼아세트산 및 트리플루오로퍼아세트산) 및 디옥시란(예컨대 디메틸디옥시란)이 포함된다. 이용되는 산화제의 양은 화합물(15)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, Shi 비대칭 에폭시드화는 Shi 에폭시드화 촉매(1-O,2-O:4-O,5-O-디이소프로필리덴-β-D-에리트로-2,3-헥소디유로-2,6-피라노오스)를 이용하여 수행되며, 주로 화학식 17a를 화합물(17)로서 수득할 수 있다:
[화학식 29]
Figure 112017028277963-pct00030
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
이용되는 Shi 에폭시드화 촉매의 양은 화합물(15)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 케톤 화합물, 예컨대 Shi 에폭시드화 촉매를 이용하는 경우, 산화 보조물이 산화제 대신 이용될 수 있다. 산화 보조물의 예에는 Oxone(등록 상표명)이 포함된다. 이용되는 산화 보조물의 양은 화합물(15)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기가 이용될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(15)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 첨가제가 첨가될 수 있다. 첨가제의 예에는 에틸렌디아민테트라아세트산 디나트륨 염이 포함된다. 이용되는 첨가제의 양은 화합물(15)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-4-5: (17) + (9) → (18))
화합물(18)은, 예를 들어, 화합물(17)을 화합물(9)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Corey-Chaykovsky 반응) 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-4-6: (18) + (3) → (1c))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1c)은, 예를 들어, 화합물(18)을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-4-7: (8a') → (8b'))
화학식 8로 나타내는 화합물 중, 화합물(8b')은, 예를 들어, 화합물(8a')을 니트로소 화합물과 프롤린 촉매 또는 이들의 유도체의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 α-아미노하이드록실화를 거친 뒤, 황산 구리(II) 촉매의 존재 하에 가수분해하여 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-4-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다. 이용되는 니트로소 화합물의 양은 화합물(8a')에 비해 전형적으로 2 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
(단계 A-4-8: (8b') + (9) → (18'))
화합물(18')은, 예를 들어, 화합물(8b')을 화합물(9)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Corey-Chaykovsky 반응) 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-4-9: (18') + (3) → (1c'))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1c')은, 예를 들어, 화합물(18')을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 A-5
[화학식 30]
Figure 112017028277963-pct00031
식 중, LG5는 이탈기를 나타내며; P2는 말단 아세틸렌 상의 보호기를 나나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-5-1: (3a) → (19))
화합물(19)은 임의의 공지된 방법을 이용하여 화합물(3a)의 하이드록시를 이탈기로 전환하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 상기 단계 A-2-3과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-5-2: (19) + (21) → (20))
화합물(20)은, 예를 들어, 화합물(19)을 화합물(21)과 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 이용되는 화합물(21)의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
전이 금속 촉매의 예에는, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산 팔라듐(II), 염화 팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-(tert-부틸포스핀))팔라듐(0), 페닐알릴클로로[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]팔라듐(II); 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드 및 구리(I) 옥사이드; 로듐 촉매, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 니켈 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0)이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 전이 금속 촉매의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 리간드가 첨가될 수 있다. 리간드의 예에는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐이 포함된다. 이용되는 리간드의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-5-3: (20) → (22))
화합물(22)은 화합물(20)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
임의의 공지된 반응이 탈보호 반응으로 이용될 수 있다, 예를 들어, P2가 실릴인 경우, 화합물(20)은 플루오라이드원 또는 산의 존재 하에 탈보호되어 화합물(22)을 제공할 수 있다.
플루오라이드원의 예에는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 불화수소산 및 세슘 플루오라이드가 포함된다. 이용되는 플루오라이드원의 양은 화합물(20)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산; 유기산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(20)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로서 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-5-4: (22) + (8) → (23))
화합물(23)은 화합물(22)을 염기로 불활성 용매 중에 처리한 뒤 화합물(8)과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(8)의 양은 화합물(22)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드, 유기 리튬 시약 및 이차 또는 삼차 알킬의 그리냐드 시약이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(22)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
이차 또는 삼차 알킬의 그리냐드 시약의 예에는, 예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드 및 tert-부틸마그네슘 브로마이드가 포함된다. 유기 리튬 시약의 예에는, 예를 들어 이소프로필리튬, 프로필리튬 및 tert-부틸리튬이 포함된다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-5-5: (23) → (1d))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1d)은 화합물(23)로 수소원 및 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 환원 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
수소원의 예에는, 예를 들어 수소 기체, 포름산, 나트륨 포르메이트, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센, 포스핀산 염 및 하이드라진이 포함된다. 수소 기체를 수소원으로서 이용하는 경우, 반응은 약 1 atm 내지 10 atm의 수소압 하에 수행될 수 있다. 이용되는 또 다른 수소원의 양은 화합물(23)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
금속 촉매의 예에는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드, 백금 옥사이드, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 백금-카본, 라니 니켈 및 라니 코발트가 포함된다. 이용되는 금속 촉매의 양은 화합물(23)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 1000 몰 당량, 바람직하게는 0.01 몰 당량 내지 100 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-6
[화학식 31]
Figure 112017028277963-pct00032
식 중, R12 및 R13은 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나, R12 및 R13은 함께 아세탈 고리를 형성할 수 있고; Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알킬, 선택적으로 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알케닐, 선택적으로 하나 이상의 치환체를 갖는 저급 알콕시카보닐 및 선택적으로 하나 이상의 치환체 또는 카복시를 갖는 아릴을 나타내며; X-는 불활성 음이온, 예컨대 할라이드 이온을 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-6-1: (24) + (5) → (25))
화합물(25)은, 예를 들어, 화합물(24)을 화합물(5)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-2-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-6-2: (25) → (8c))
화학식 8로 나타내는 화합물 중, 화합물(8c)은, 예를 들어, 화합물(25)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(25)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 케톤, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-6-3: (26) + (27) → (8c))
화학식 8로 나타내는 화합물 중, 화합물(8c)은, 예를 들어, 화합물(26)을 화합물(27)과 불활성 용매 중에 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(27)의 양은 화합물(26)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 첨가제가 첨가될 수 있다. 첨가제의 예에는, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 나트륨 수소 카보네이트, 탄산 칼륨, 프롤린, 티오우레아, 삼차 아민, 아세트산이 포함된다. 이용되는 첨가제의 양은 화합물(26)에 비해 전형적으로 0.01 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.02 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 물, 알코올, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-7
[화학식 32]
Figure 112017028277963-pct00033
식 중, R14 및 R15는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내며; R16, R17, R18, R19, R20, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬을 갖는 아미노, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, -O-R8 또는 -O-C(=O)-R9를 나타내고; R23은 수소, 시아노 또는 저급 알킬을 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-7-1: (28) → (29))
화합물(29)은, 예를 들어, 화합물(28)로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 Claisen 축합 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(28)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-7-2: (29) → (8d))
화합물(8d)은, 예를 들어, 화합물(29)로 불활성 용매 중 탈카본화 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
필요한 경우 산, 염기 또는 염이 첨가될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
염의 예에는, 예를 들어 할로겐화 알칼리 금속, 예컨대 세슘 플루오라이드, 세슘 클로라이드, 세슘 브로마이드, 세슘 요오다이드, 칼륨 플루오라이드, 칼륨 클로라이드, 칼륨 브로마이드, 칼륨 요오다이드, 나트륨 플루오라이드, 염화 나트륨, 나트륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 리튬 플루오라이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 및 리튬 요오다이드가 포함된다.
이용되는 산, 염기 또는 염의 양은 화합물(29)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-8
[화학식 33]
Figure 112017028277963-pct00034
식 중, R24는 저급 알킬을 나타내며; R25는 수소, 시아노 또는 저급 알킬을 나타내고; R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬을 갖는 아미노, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, -O-R8 또는 -O-C(=O)-R9를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-8-1: (30) + (31) → (28a))
화학식 28로 나타내는 화합물 중, 화합물(28a)은, 예를 들어, 화합물(30)을 화합물(31)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Michael 부가 반응) 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(31)의 양은 화합물(30)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 염기성 암모늄 염, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(30)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기성 암모늄 염의 예에는 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 테트라에틸암모늄 하이드록사이드, 테트라-n-프로필암모늄 하이드록사이드, 테트라이소프로필암모늄 하이드록사이드, 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드 및 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(Triton-B)가 포함된다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 아마이드, 설폭사이드 및 니트릴이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 A-9
[화학식 34]
Figure 112017028277963-pct00035
식 중, R28 및 R29는 각각 독립적으로 저급 알킬기를 나타내거나, R28 및 R29는 함께 아세탈 고리를 형성할 수 있고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-9-1: (32) + (5) → (33))
화합물(33)은, 예를 들어, 화합물(5)을 이차 또는 삼차 알킬의 그리냐드 시약 또는 유기 리튬 시약을 채용하는 할로겐-금속 교환 방법과 같은 방법을 이용하여 마그네슘화 또는 리튬화한 뒤 수득되는 화합물을 화합물(32)과 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(5)의 양은 화합물(32)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
이차 또는 삼차 알킬의 그리냐드 시약의 예에는, 예를 들어, 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드 및 tert-부틸마그네슘 브로마이드가 포함된다. 유기 리튬 시약의 예에는, 예를 들어, 이소프로필리튬, 프로필리튬 및 tert-부틸리튬이 포함된다. 이용되는 이차 또는 삼차 알킬의 그리냐드 시약 또는 유기 리튬 시약의 양은 화합물(32)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-9-2: (33) → (8e))
화학식 8로 나타내는 화합물 중 화합물(8e)은, 예를 들어, 화합물(33)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-6-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 A-10
[화학식 35]
Figure 112017028277963-pct00036
식 중, R30 및 R31은 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나, R30 및 R31은 함께 아세탈 고리를 형성할 수 있고; nb는 0 내지 7의 정수이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 A-10-1: (33a) → (34))
화합물(34)은, 예를 들어, 화합물(33a)에서의 하이드록시를 임의의 공지된 방법에 의해 이탈기로 전환한 뒤 올레핀화 반응에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 화합물(33a)의 하이드록시는 이를 설폰산 무수물(예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물) 또는 설포닐 할라이드(예컨대 벤젠설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 및 메틸설포닐 클로라이드)와 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 이탈기로 전환된 뒤 제거 반응에 의해 화합물(34)을 제공할 수 있다. 이용되는 설폰산 무수물 또는 설포닐 할라이드의 양은 화합물(33a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(33a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 A-10-2: (34) → (35))
화합물(35)은 화합물(34)로 수소원 및 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 환원 반응을 거쳐 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-5-5와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 A-10-3: (35) → (8f))
화학식 8로 나타내는 화합물 중, 화합물(8f)은, 예를 들어, 화합물(35)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-6-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
[제조 방법 B: 일반 합성 경로 2]
방식 B-1
[화학식 36]
Figure 112017028277963-pct00037
식 중, LG6은 이탈기를 나타내며; P3은 아미노 보호기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 B-1-1: (36) + (3) → (37))
화합물(37)은, 예를 들어, 화합물(36)을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-1-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-1-2: (37) → (38))
화합물(38)은 화합물(37)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
임의의 공지된 반응이 탈보호 반응으로 이용될 수 있고, 예를 들어, P2가 tert-부톡시카보닐기(Boc)인 경우, 화합물(37)은 불활성 용매 중 또는 산(예컨대 염화수소산 및 트리플루오로아세트산)의 존재 하에 용매의 부재 중 탈보호되어 화합물(38)을 제공할 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-1-3: (38) + (5) → (1e))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1e)은, 예를 들어, 화합물(38)을 화합물(5)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-2-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 B-2
[화학식 37]
Figure 112017028277963-pct00038
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 B-2-1: (39) + (9) → (40))
화합물(40)은, 예를 들어, 화합물(39)을 화합물(9)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(Corey-Chaykovsky 반응) 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-2-2: (40) + (3) → (37a))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37a)은, 예를 들어, 화합물(40)을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-3-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 B-3
[화학식 38]
Figure 112017028277963-pct00039
식 중, LG7은 이탈기를 나타내며; Hal1은 할로겐을 나타내고; R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내고; R34는 저급 알킬을 나타내고; R35는 저급 알킬을 나타내고; M은 알칼리 금속 원자를 나타내고; X는 할로겐을 나타내고; nc는 0 내지 7의 정수이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 B-3-1: (37b) → (42))
화합물(42)은, 예를 들어, 화합물(37b)에서의 하이드록시를 임의의 공지된 방법에 의해 이탈기로 전환한 뒤 올레핀화 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-10-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-3-2: (41) + (3) → (42))
화합물(42)은, 예를 들어, 화합물(41)을 화합물(3)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-1-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-3-3: (42) → (37c))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37c)은, 예를 들어, 화합물(42)을 오스뮴 테트라옥사이드 및 재산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 오스뮴 테트라옥사이드의 양은 화합물(42)에 비해 전형적으로 0.01 몰 당량 내지 0.5 몰 당량이다. 또한, 칼륨 오스메이트(K2OsO2(OH)4)는 오스뮴 테트라옥사이드에 대한 대안으로 이용될 수 있다. 또한, 오스뮴 테트라옥사이드가 용매 저항성 중합체 상에 지지되는 고정화된 촉매를 이용할 수 있다. 고정화된 촉매의 예에는 "Osmium Oxide, Immnobilized Catalyst I(Os IC-I)"(상표명) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)가 포함된다.
재산화제의 예에는, 예를 들어, N-메틸모르폴린 옥사이드, 트리메틸아민 옥사이드, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 칼륨 페리시아나이드(K3Fe(CN)6)가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 재산화제의 양은 화합물(42)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 샤플리스(Sharpless) 비대칭 디하이드록실화 반응은 비대칭 아민 리간드를 이용하여 수행될 수 있다.
비대칭 아민 리간드의 예에는, 예를 들어 하이드로퀴닌 에테르, 예컨대 하이드로퀴닌 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르[(DHQ)2AQN], 하이드로퀴닌 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르[(DHQ)2PYR] 및 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르[(DHQ)2PHAL] 및; 하이드로퀴니딘 에테르, 예컨대 하이드로퀴니딘 안트라퀴논-1,4-디일 디에테르[(DHQD)2AQN], 하이드로퀴니딘 2,5-디페닐-4,6-피리미딘디일 디에테르[(DHQD)2PYR] 및 하이드로퀴니딘 1,4-프탈라진디일 디에테르[(DHQD)2PHAL]가 포함된다. 이용되는 비대칭 아민 리간드의 양은 화합물(42)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 1 몰 당량이다.
예를 들어, 하이드로퀴닌 에테르를 채용하는 경우, 전형적으로, 주로 화학식 37ca로 나타내는 화합물을 화합물(37c)로서 수득할 수 있다:
[화학식 39]
Figure 112017028277963-pct00040
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
예를 들어, 하이드로퀴니딘 에테르를 이용하는 경우, 전형적으로, 주로 하기 화학식(37cb)로 나타내는 화합물을 화합물(37c)로서 수득할 수 있다:
[화학식 40]
Figure 112017028277963-pct00041
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
또한, 필요한 경우, 염기를 첨가할 수 있다. 염기의 예에는 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 하이드록사이드, 방향족 아민 및 삼차 아민이 포함된다. 이용되는 염기의 양은 화합물(42)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 첨가제가 첨가될 수 있다. 첨가제의 예에는 메탄설폰아마이드가 포함된다. 이용되는 첨가제의 양은 화합물(42)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 상업적으로 이용 가능한 시약 키트, 예컨대 AD-믹스-α(K2OsO2(OH)4, (DHQ)2PHAL, K3Fe(CN)6 및 K2CO3 포함) 또는 AD-믹스-β(K2OsO2(OH)4, (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6 및 K2CO3 포함)가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-3-4: (42) → (43))
화합물(43)은, 예를 들어, 화합물(42)을 산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-4-4와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-3-5: (43) → (37d))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37d)은, 예를 들어, 화합물(43)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-3-6: (43) → (37e))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37e)은, 예를 들어, 화합물(43)을 시안원 및 염기로 처리하여 수득될 수 있다.
시안원의 예에는, 예를 들어 α-시아노하이드린, 예컨대 α-하이드록시이소부티로니트릴이 포함된다. 이용되는 시안원의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-3-7: (43) → (37f))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37f)은, 예를 들어, 화합물(43)을 불활성 용매 중 또는 용매의 부재 하에 수소 할라이드와 반응시켜 수득될 수 있다.
Hal1이 불소인 경우, 테트라부틸암모늄 디수소 트리플루오라이드가 수소 할라이드로서 이용될 수 있다.
이용되는 수소 할라이드의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-3-8: (43) + (44) → (37g))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37g)은, 예를 들어, 화합물(43)을 화합물(44)과 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(44)의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
화합물(44)이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-3-9: (43) + (45) → (37h))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37h)은, 예를 들어, 화합물(43)을 화합물(45)과 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(45)의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 구리 화합물이 촉매로서 이용될 수 있다.
구리 화합물의 예에는, 예를 들어, 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(I) 브로마이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(I) 요오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 옥사이드, 구리(I) 아세테이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(I) 시아나이드, 황산 구리(II), 또는 이들의 디메틸 설파이드 복합체가 포함된다. 이용되는 구리 화합물의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-3-10: (43) + (46) → (37i))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37i)은, 예를 들어, 화합물(43)을 화합물(46)과 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(46)의 양은 화합물(43)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
M으로 나타내는 알칼리 금속의 예에는 칼륨, 나트륨 및 세슘이 포함된다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어, 화합물(46)에 대응하는 알코올, 또는 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 B-4
[화학식 41]
Figure 112017028277963-pct00042
식 중, LG8은 이탈기를 나타내며; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 B-4-1: (47) + (48) → (37j))
화학식 37로 나타내는 화합물 중, 화합물(37j)은, 예를 들어, 화합물(47)을 화합물(48)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(48)의 양은 화합물(47)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(47)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 B-5
[화학식 42]
Figure 112017028277963-pct00043
식 중, P4 는 카복시 보호기를 나타내며; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 B-5-1: (49) + (48) → (50))
화합물(50)은, 예를 들어, 화합물(49)을 화합물(48)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 B-4-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-5-2: (50) → (51))
화합물(51)은 화합물(50)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 상기 단계 B-1-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-5-3: (51) + (5) → (52))
화합물(52)은, 예를 들어, 화합물(51)을 화합물(5)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-2-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-5-4: (52) → (1f))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1f)은 화합물(52)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
임의의 공지된 반응이 탈보호 반응으로서 이용될 수 있고, 예를 들어 P4가 저급 알킬인 경우, 상기 기는 화합물을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 탈보호될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(50)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-5-5: (51) → (53))
화합물(53)은 상기 단계 B-5-4와 유사한 반응을 이용하여 화합물(51)의 P4로 탈보호 반응을 거쳐 카복실산을 제공한 뒤 수득되는 화합물로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 환원 반응을 거쳐서, 대안적으로 화합물(51)로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 직접 환원 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
환원제의 예에는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 디하이드라이도비스(2-메톡시에톡시)-알루미네이트, 보란-테트라하이드로푸란 복합체 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드가 포함된다. 이용되는 환원제의 양은 화합물(51)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 B-5-6: (53) + (5) → (1g))
화합물(1g)은, 예를 들어, 화합물(53)을 화합물(5)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-2-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-5-7: (52) → (1g))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1g)은 상기 단계 B-5-4와 유사한 반응을 이용하여 화합물(52)의 P4로 탈보호 반응을 거쳐 카복실산을 제공한 뒤 수득되는 화합물로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 환원 반응을 거쳐서, 대안적으로 화합물(52)로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 직접 환원 반응을 거쳐 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 B-5-5와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-5-8: (50) → (54))
화합물(54)은 상기 단계 B-5-4와 유사한 반응을 이용하여 화합물(50)의 P4로 탈보호 반응을 거쳐 카복실산을 제공한 뒤 수득되는 화합물로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 환원 반응을 거쳐서, 대안적으로 화합물(50)로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 직접 환원 반응을 거쳐 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 B-5-5와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 B-5-9: (54) → (53))
화합물(53)은 화합물(54)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 상기 단계 B-1-2와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
[제조 방법 C: 다양한 유도체화 ]
방식 C-1
[화학식 43]
Figure 112017028277963-pct00044
식 중, R10a는 아미노 보호기를 나타내며; LG9는 이탈기를 나타내고; R36은 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬을 갖는 아미노 또는 저급 알킬을 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-1-1: (55) → (1h))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1h)은 화합물(55)로 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
임의의 공지된 반응이 탈보호 반응으로 이용될 수 있고, 예를 들어, R10a가 4-메톡시벤질(PMB)인 경우, 화합물(1h)은 수소원 및 금속 촉매의 존재 하 수소화, 산화제로의 처리, 또는 강산 조건 하의 처리에 의해 수득될 수 있다.
상기 화학식 aa의 하위식이 상기 화학식 aa1로 나타내는 화학식인 경우, 즉 화합물(55)이 이미드산으로서 보호되는 경우(저급 알킬 보호), 화합물(1h)은 이를 강산 조건 하에 처리하여 수득될 수 있다.
수소원의 예에는, 예를 들어 수소 기체, 포름산, 나트륨 포르메이트, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센, 포스핀산 염 및 하이드라진이 포함된다. 수소원으로서 수소 기체를 이용하는 경우, 반응은 약 1 atm 내지 10 atm의 수소압 하에 수행될 수 있다. 이용되는 또 다른 수소원의 양은 화합물(55)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 10 몰 당량이다.
금속 촉매의 예에는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드, 백금 옥사이드, 백금 블랙, 백금-팔라듐, 백금-카본, 라니 니켈 및 라니 코발트가 포함된다. 이용되는 금속 촉매의 양은 화합물(55)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 1000 몰 당량, 바람직하게는 0.01 몰 당량 내지 100 몰 당량이다.
산화제의 예에는 퀴논 산화제, 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ) 및; 금속성 산화제, 예컨대 암모늄 헥사니트레이토세레이트(IV) (CAN)가 포함된다. 이용되는 산화제의 양은 화합물(55)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
강산의 예에는 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산 및; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산이 포함된다. 이용되는 강산의 양은 화합물(55)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
또한, 강산을 이용하는 경우, 필요한 경우 양이온 스캐빈저를 이용할 수 있다. 양이온 스캐빈저의 예에는, 예를 들어 아니솔, 티오아니솔, 페놀, m-크레솔, p-크레솔 및 디메틸 설파이드가 포함된다. 이용되는 양이온 스캐빈저의 양은 화합물(55)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
강산이 용매로 이용될 수 있거나, 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 케톤, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-1-2: (1h) + (56) → (1i))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1i)은, 예를 들어, 화합물(1h)을 화합물(56)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(56)의 양은 화합물(1h)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1h)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 C-2
[화학식 44]
Figure 112017028277963-pct00045
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-2-1: (1j) → (1k))
화합물(1k)은, 예를 들어, 화합물(1j)을 산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
산화제의 예에는, 예를 들어, 무기 퍼옥사이드(예컨대 수소 퍼옥사이드, 나트륨 하이포클로라이트 및 나트륨 퍼요오데이트), 유기 퍼옥사이드(예컨대 m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, 퍼아세트산 및 트리플루오로퍼아세트산) 및 디옥시란(예컨대 디메틸디옥시란)이 포함된다. 이용되는 산화제의 양은 화합물(1j)에 비해 전형적으로 2 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-2-2: (1j) → (1l))
화합물(1l)은, 예를 들어 화합물(1j)을 산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 C-2-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다. 이용되는 산화제의 양은 화합물(1j)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 내지 1.5 몰 당량이다.
방식 C-3
[화학식 45]
Figure 112017028277963-pct00046
식 중, R6a는 선택적으로 하나 이상의 저급 알킬을 갖는 선택적으로 하나 이상의 아미노를 갖는 저급 알킬을 나타내며; R7a는 아미노, 저급 알카노일 또는 저급 알킬을 나타내고; Hal2는 할로겐을 나타내고; LG10은 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-3-1: (1m) + (57) → (1n))
화합물(1n)은, 예를 들어, 화합물(1m)을 화합물(57)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-1-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
또한, R7a가 저급 알카노일인 경우, 화합물(57) 대신 카복실산 무수물, 예컨대 (R7a)2O를 이용할 수 있다.
(단계 C-3-2: (1m) + (58) → (1o))
화합물(1o)은, 예를 들어, 화합물(1m)을 화합물(58)과 산의 존재 하에 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(58)의 양은 화합물(1m)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산 및; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(1m)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산 또는 화합물(58)이 용매로서 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 설폭사이드 및 니트릴이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-3-3: (1o) → (1p))
화합물(1p)은, 예를 들어 화합물(1o)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산 및; 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산이 포함되며 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(1o)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 케톤, 아마이드 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-3-4: (1m) → (1q))
화합물(1q)은, 예를 들어, 화합물(1m)을 할로겐화제와 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
할로겐화제의 예에는, 예를 들어 염소화를 위한 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스겐, 인 옥시클로라이드 및 인 펜타클로라이드, 인 트리클로라이드; 브롬화를 위한 티오닐 브로마이드 및 인 트리브로마이드; 및 불소화를 위한 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 및 디에틸아미노황 트리플루오라이드가 포함된다. 이용되는 할로겐화제의 양은 화합물(1m)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 C-4
[화학식 46]
Figure 112017028277963-pct00047
식 중, R6b는 저급 알콕시를 나타내며; R37은 저급 알킬을 나타내고; R38은 수소 또는 1개 내지 5개 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고; LG11 또는 LG12는 각각 독립적으로 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-4-1: (1r) → (59))
화합물(59)은, 예를 들어, 화합물(1r)을 포스포릴 아자이드 화합물과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
포스포릴 아자이드 화합물의 예에는, 예를 들어 디페닐포스포릴 아자이드, 비스(p-니트로페닐)포스포릴 아자이드 및 디에틸포스포릴 아자이드가 포함된다. 이용되는 포스포릴 아자이드 화합물의 양은 화합물(1r)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드, 바람직하게는, 삼차 아민이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1r)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-4-2: (59) → (1p))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1p)은, 예를 들어, 화합물(59)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산, 브롬화수소산 및 인산; 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 10-캄포르설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(59)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-4-3: (59) + (60) → (1t))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1t)은, 예를 들어, 화합물(59)을 화합물(60)과 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(60)의 양은 화합물(59)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
화합물(60)이 용매로서 이용될 수 있거나, 불활성 용매가 화합물(60)에 부가하여 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-4-4: (1t) → (1p))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1p)은, 예를 들어, 화합물(1t)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(1t)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 물, 알코올, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-4-5: (1t) + (61) → (1u))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1u)은, 예를 들어, 화합물(1t)을 화합물(61)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(61)의 양은 화합물(1t)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드라이드 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1t)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -40℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-4-6: (1u) → (1v))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1v)은, 예를 들어, 화합물(1u)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 C-4-4와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 C-4-7: (1p) + (62) → (1w))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1w)은 화합물(1p)을 화합물(62)과 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜(환원성 아민화 반응) 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(62)의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 2 몰 당량 내지 과량이다.
환원제의 예에는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 트리에틸보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 디하이드라이도비스(2-메톡시에톡시)-알루미네이트, 보란-테트라하이드로푸란 복합체, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 포름산, 나트륨 포르메이트 및 암모늄 포르메이트가 포함된다. 이용되는 환원제의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-4-8: (1p) + (63) 또는 (64) 또는 (65) → (1s))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1s)은 화합물(1p)과 화합물(63), (64) 또는 (65)의 불활성 용매 중 축합 반응에 의해 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(63), (64) 또는 (65)의 각각의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기를 첨가할 수 있다. 염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기성 활성제가 이용될 수 있다. 염기성 활성제의 예에는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 및 피리딘이 포함된다. 이용되는 염기성 활성제의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 0.01 몰 당량 내지 과량이다.
또한, 특히 축합 반응이 화합물(63)과 함께 수행되는 경우, 축합에서 축합제를 이용하는 것이 바람직하다. 축합제의 예에는, 예를 들어 카보디이미드, 예컨대 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-모르폴리노에틸카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드, 1,3-디에틸카보디이미드, 1,3-디이소프로필카보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 이들의 염이 포함된다. 이용되는 축합제의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 축합 가속화제가 축합제에 부가하여 첨가될 수 있다. 축합 가속화제의 예에는, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt)이 포함된다. 이용되는 축합 가속화제의 양은 화합물(1p)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 삼차 아민, 예컨대 피리딘이 용매로서 이용될 수 있거나, 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 C-5
[화학식 47]
Figure 112017028277963-pct00048
식 중, R39는 알킬을 나타내며; R40은 선택적으로 하나 이상의 저급 알콕시를 갖는 벤질, 또는 저급 알킬이고; LG13 또는 LG14는 각각 독립적으로 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-5-1: (1x) + (66) → (1y))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1y)은 화합물(1x)을 화합물(66)과 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(66)의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기성 활성제가 이용될 수 있다. 염기성 활성제의 예에는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 및 피리딘이 포함된다. 이용되는 염기성 활성제의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
또한, 피리딘 등이 용매로서 이용될 수 있거나, 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-5-2: (1x) + (67) 또는 (68) 또는 (69) → (1z))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1z)은 화합물(1x)과 화합물(67), (68) 또는 (69)의 불활성 용매 중 축합 반응에 의해 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(67), (68) 또는 (69) 각각의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기를 첨가할 수 있다. 염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 염기성 활성제가 이용될 수 있다. 염기성 활성제의 예에는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 및 피리딘이 포함된다. 이용되는 염기성 활성제의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 0.01 몰 당량 내지 과량이다.
또한, 특히 축합 반응이 화합물(67)과 함께 수행되는 경우, 축합에서 축합제를 이용하는 것이 바람직하다. 축합제의 예에는, 예를 들어 카보디이미드, 예컨대 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-모르폴리노에틸카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-(4-디에틸아미노사이클로헥실)-카보디이미드, 1,3-디에틸카보디이미드, 1,3-디이소프로필카보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 이들의 염이 포함된다. 이용되는 축합제의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 축합 가속화제가 축합제에 부가하여 첨가될 수 있다. 축합 가속화제의 예에는, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 및 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt)이 포함된다. 이용되는 축합 가속화제의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, 삼차 아민, 예컨대 피리딘이 용매로서 이용될 수 있거나, 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-5-3: (1x) + (70) → (1aa))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1aa)은, 예를 들어, 화합물(1x)을 화합물(70)과 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(70)의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
또한, 필요한 경우 염기성 활성제가 이용될 수 있다. 염기성 활성제의 예에는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP) 및 피리딘이 포함된다. 이용되는 염기성 활성제의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-5-4: (1x) → (1bb))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1bb)은, 예를 들어, 화합물(1x)을 디페닐 포스파이트와 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 디페닐 포스파이트의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1x)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 C-5-5: (1x) + (71) → (1cc))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1cc)은, 예를 들어, 화합물(1x)을 화합물(71)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-1-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 C-6
[화학식 48]
Figure 112017028277963-pct00049
식 중, nd는 0 내지 7의 정수이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-6-1: (1dd) → (72))
화합물(72)은, 예를 들어, 화합물(1dd)에서의 하이드록시를 임의의 공지된 방법에 의해 이탈기로 전환한 뒤 올레핀화 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-10-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 C-6-2: (72) → (1ee))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1ee)은, 예를 들어, 화합물(72)을 오스뮴 테트라옥사이드 및 재산화제의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 B-3-3과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
상기 단계 B-3-3과 유사하게, 예를 들어, 하이드로퀴닌 에테르가 촉매로서 이용되는 경우, 전형적으로, 화학식 1eea로 나타내는 화합물을 주로 화합물(1ee)로서 수득할 수 있다:
[화학식 49]
Figure 112017028277963-pct00050
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
예를 들어, 하이드로퀴니딘 에테르를 이용하는 경우, 전형적으로, 주로 화학식 1eeb로 나타내는 화합물을 화합물(1ee)로서 수득할 수 있다:
[화학식 50]
Figure 112017028277963-pct00051
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
방식 C-7
[화학식 51]
Figure 112017028277963-pct00052
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 C-7-1: (1ff) ←→ (1gg))
화학식 1로 나타내는 화합물 중, 화합물(1gg)은 화합물(1ff)로부터 Mitsunobu 반응에 이어 가수분해 반응에 의해 수득될 수 있다.
Mitsunobu 반응은, 예를 들어, 화합물(1ff)을 카복실산과, 아조디카복실산 에스테르 및 포스핀의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수행될 수 있다.
아조디카복실산 에스테르의 예에는, 예를 들어 디메틸 아조디카복실레이트, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트, 디벤질 아조디카복실레이트, 디-tert-부틸 아조디카복실레이트 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘이 포함된다. 이용되는 아조디카복실산 에스테르의 양은 화합물(1ff)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
포스핀의 예에는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 및 트리부틸포스핀이 포함된다. 이용되는 포스핀의 양은 화합물(1ff)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
카복실산의 예에는 벤조산, p-니트로벤조산 및 p-메톡시벤조산이 포함된다. 이용되는 카복실산의 양은 화합물(1ff)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
또한, Mitsunobu 반응 후 가수분해 반응은, 예를 들어, 화합물을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수행될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(1ff)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
또한, 화합물(1ff)은 화합물(1gg)로부터 유사한 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
[제조 방법 D: 원료의 합성]
방식 D-1
[화학식 52]
Figure 112017028277963-pct00053
식 중, R5a는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며; R5b는 저급 알킬을 나타내고; LG15 및 LG16은 각각 독립적으로 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 D-1-1: (19) → (3b))
화학식 3으로 나타내는 화합물 중, 화합물(3b)은 화합물(19)로부터 아미노를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어, 화합물(19)을 벤조페논 이민 또는 헥사메틸디실라잔과 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시킨 뒤, 수득되는 화합물의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
벤조페논 이민의 예에는, 예를 들어 벤조페논 이민 및 4,4'-디메톡시벤조페논 이민이 포함된다.
이용되는 벤조페논 이민 또는 헥사메틸디실라잔의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
전이 금속 촉매의 예에는, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-(tert-부틸포스핀))팔라듐(0), 페닐알릴클로로[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]팔라듐(II); 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드 및 구리(I) 옥사이드; 로듐 촉매, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 니켈 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0)이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 전이 금속 촉매의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 리간드가 첨가될 수 있다. 리간드의 예에는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐이 포함된다. 이용되는 리간드의 양은 화합물(19)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 D-1-2: (3b) + (72) 또는 (73) 또는 (74) → (3c))
화학식 3으로 나타내는 화합물 중, 화합물(3c)은 화합물(3b)과 화합물(72), (73) 또는 (74)의 불활성 용매 중 축합 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 C-4-8과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 D-1-3: (3c) + (76) → (75))
화합물(75)은, 예를 들어, 화합물(3c)을 화합물(76)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 C-4-5와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 D-1-4: (75) → (3d))
화학식 3으로 나타내는 화합물 중, 화합물(3d)은, 예를 들어, 화합물(75)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(75)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 물, 알코올, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 D-2
[화학식 53]
Figure 112017028277963-pct00054
식 중, R41 및 R42는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내며; LG17은 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 D-2-1: (3a) + (78) → (77))
화합물(77)은, 예를 들어, 화합물(3a)을 화합물(78)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(78)의 양은 화합물(3a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(3a)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 D-2-2: (77) → (79))
화합물(79)은 화합물(77)의 불활성 용매 중 열 처리에 의해 수득될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알코올, 물, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 100℃ 내지 300℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 D-2-3: (79) → (3e))
화학식 3으로 나타내는 화합물 중, 화합물(3e)은, 예를 들어, 화합물(79)을 염기로 처리한 뒤 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민 및 금속 아마이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(79)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 물, 알코올, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 D-3
[화학식 54]
Figure 112017028277963-pct00055
식 중, R43은 저급 알킬을 나타내고; LG18은 이탈기를 나타내고; Hal3은 할로겐을 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 D-3-1: (3) + (81) → (80))
화합물(80)은, 예를 들어, 화합물(3)을 화합물(81)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-1-1과 유사하게 수행될 수 있다.
(단계 D-3-2: (80) → (48a))
화학식 48로 나타내는 화합물 중, 화합물(48a)은, 예를 들어, 화합물(80)을 할로겐화제와 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
할로겐화제의 예에는, 예를 들어 설퍼릴 클로라이드, 설퍼릴 플루오라이드가 포함된다. 이용되는 할로겐화제의 양은 화합물(80)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
방식 D-4
[화학식 55]
Figure 112017028277963-pct00056
식 중, P5는 보호기를 나타내며; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 D-4-1: (3f) → (82))
화합물(82)은 화합물(3f)로 보호기를 도입하기 위한 임의의 공지된 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
(단계 D-4-2: (82) → (83))
화합물(83)은, 예를 들어, 화합물(82)로 수소원 및 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 환원 반응을 거쳐 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 A-5-5와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 D-5
[화학식 56]
Figure 112017028277963-pct00057
식 중, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내며; R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, R44 및 R45는 함께 고리를 형성할 수 있고; LG19는 이탈기를 나타내고; LG19 및 LG20은 각각 독립적으로 이탈기를 나타내고; ma는 0 내지 2의 정수이고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 D-5-1: (84) → (85))
화합물(85)은 화합물(84)로 보호기를 도입하기 위한 공지된 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
(단계 D-5-2: (85) + (87) → (86))
화합물(86)은, 예를 들어, 화합물(85)을 화합물(87)과 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다.
이용되는 화합물(87)의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 0.1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 0.2 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
전이 금속 촉매의 예에는, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-(tert-부틸포스핀))팔라듐(0), 페닐알릴클로로[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]팔라듐(II); 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드 및 구리(I) 옥사이드; 로듐 촉매, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 니켈 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0)이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 전이 금속 촉매의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 리간드가 첨가될 수 있다. 리간드의 예에는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐이 포함된다. 이용되는 리간드의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 D-5-3: (85) → (88))
화합물(88)은 화합물(85)로부터 아미노를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어, 화합물(85)을 벤조페논 이민 또는 헥사메틸디실라잔과 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시킨 뒤 수득되는 화합물의 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 D-1-1과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 D-5-4: (85) → (89))
화합물(89)은 화합물(85)로부터 하이드록시를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어, 화합물(85)을 디보론산 디에스테르(((RB1O)2B)2로서, 식 중 RB1은 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나 함께 고리(예컨대 비스(피나콜레이토)디보론)을 형성할 수 있음), 또는 보론산 에스테르(B(ORB2)3로서, 식 중 RB2는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)와 불활성 용매 중 반응시킨 뒤 수득되는 화합물의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
가수분해 반응은 Oxone(등록 상표명), 하이드록시아민 및 염기를 이용하여 수행될 수 있다.
이용되는 디보론산 디에스테르 또는 보론산 에스테르의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
디보론산 디에스테르를 이용하는 경우, 염기 및 전이 금속 촉매의 존재 하에 반응시키는 것이 바람직하다.
염기의 예에는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 카복실레이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 방향족 아민, 삼차 아민, 금속 아마이드 및 금속 알콕사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 염기의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량 내지 5 몰 당량이다.
전이 금속 촉매의 예에는, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(트리-(tert-부틸포스핀))팔라듐(0), 페닐알릴클로로[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸-2-일리덴]팔라듐(II) 및 페닐알릴클로로-[1,3-비스(디이소프로필페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]팔라듐(II); 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 요오다이드 및 구리(I) 옥사이드; 로듐 촉매, 예컨대 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드; 니켈 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0)이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 전이 금속 촉매의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
또한, 필요한 경우 리간드가 첨가될 수 있다. 리간드의 예에는, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐, 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸잔텐이 포함된다. 이용되는 리간드의 양은 화합물(85)에 비해 전형적으로 0.001 몰 당량 내지 3 몰 당량이다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
(단계 D-5-5: (89) + (91) → (90))
화합물(90)은, 예를 들어, 화합물(89)을 화합물(91)과 염기의 존재 하에 불활성 용매 중 반응시켜 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 C-4-5와 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
방식 D-6
[화학식 57]
Figure 112017028277963-pct00058
(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다).
(단계 D-6-1: (92) → (3))
화합물(3)은 화합물(92)로 임의의 공지된 탈보호 반응을 거쳐 수득될 수 있다.
방식 D-7
[화학식 58]
Figure 112017028277963-pct00059
식 중, R46은 저급 알킬을 나타내며; LG21은 이탈기를 나타내고; 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(단계 D-7-1: (93) + (95) → (94))
화합물(94)은 화합물(93)과 화합물(95)의 불활성 용매 중 축합 반응에 의해 수득될 수 있다. 상기 반응은 상기 단계 C-4-8과 유사한 조건 하에 수행될 수 있다.
(단계 D-7-2: (94) → (3f))
화학식 3으로 나타내는 화합물 중, 화합물(3f)은, 예를 들어, 화합물(94)을 산으로 처리하여 수득될 수 있다.
산의 예에는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 황산, 질산 및 브롬화수소산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로메탄설폰산이 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다. 이용되는 산의 양은 화합물(94)에 비해 전형적으로 1 몰 당량 내지 과량이다.
산이 용매로 이용될 수 있거나, 추가적인 불활성 용매가 이용될 수 있다.
불활성 용매의 예에는, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 물, 알코올, 케톤, 아마이드, 니트릴 및 설폭사이드가 포함되며, 이들 중 임의의 둘 이상을 적절한 비로 이용할 수도 있다.
반응 온도는 전형적으로 -80℃ 내지 150℃이다. 반응 시간은 전형적으로 0.1시간 내지 200시간이다.
본 발명의 화합물(1)은 상기 각각의 단계를 포함하는 임의의 합성 방법 또는 상술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 각각의 단계에서의 중간체 및 원료는 상기 각각의 단계를 포함하는 임의의 합성 방법 또는 상술된 것과 유사한 방법, 또는 본원에 개시된 참조예 및 실시예에서의 방법 또는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법 및 본 출원의 출원일에 공지되어 있거나 공중에 공지된 방법을 고려하여 제조될 수 있다. 중간체 또는 원료가 상업적으로 이용 가능한 경우, 이러한 화합물이 그대로 이용될 수 있다.
또한, 화합물(1)의 제조에서, 상기 단계에 부가하여 선택적으로 화합물로 임의의 공지된 반응, 예컨대 다양한 알킬화 반응, 아실화 반응, 아마이드화 반응, 에스테르화 반응, 에테르화 반응, 할로겐화 반응, 하이드록실화 반응, 아민화 반응, 아릴 커플링 반응, 축합 반응, 예컨대 탄소 연장 반응, 부가 반응, 치환 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탈수 반응 및 가수분해 반응을 거쳐 수득되는 화합물을 추가로 유도체화할 수 있다.
필요한 경우, 상기 각각의 단계에 대한 원료 및 중간체에서의 작용기는 특정한 반응을 거치기 전 및 상기 특정한 반응의 완료 후, 임의의 공지된 방법에 의해 임의의 보호기로 보호될 수 있고, 보호기는 임의의 공지된 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
상기 각각의 단계에서의 각각의 중간체 및 최종 화합물은 다음 단계에서 그대로 이용될 수도 있고, 반응 종료 후 화합물을 단리하고 정제할 수도 있다. 예를 들어, 화합물이 단리되고 정제되어야 하는 경우, 반응 혼합물이 냉각되고 조정제 반응 산물의 단리 절차, 예컨대 여과, 축합 또는 추출을 거칠 수 있고, 이어서 조정제 반응 산물이 일반적 정제 절차, 예컨대 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화를 거쳐서 산물을 반응 혼합물로부터 단리하고 정제할 수 있다.
본 발명의 원료, 중간체 및 최종 화합물 및 화합물(1)에는 용매가 화합물에 첨가되는 이들의 용매화물(예를 들어, 수화물 및 에탄올 용매화물 등)이 포함된다.
본 발명의 원료, 중간체 및 최종 화합물 및 화합물(1)에는 이들의 기하 이성질체, 입체이성질체 및 광학 이성질체가 포함된다. 이들 이성질체는 임의의 공지된 분리 방법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 라세미체 화합물은 광학적 분해를 위한 일반적 방법(예를 들어 결정화에 의한 광학적 분해, 크로마토그래피에 의한 직접적 분해 등)을 이용하여 입체적으로 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 적절한 광학 활성 원료를 이용하여 광학 활성 화합물을 제조할 수 있다.
상기 각각의 단계에서의 원료 및 최종 화합물은 적절한 염의 형태로 이용될 수 있다. 이러한 염의 예에는 본 발명의 화합물(1)의 염으로서 아래에 예시되는 것들이 포함된다.
각 단계에서 수득되는 화합물 또는 상업적으로 이용 가능한 제품이 유리 형태인 경우, 공지된 방법 자체를 이용하여 화합물을 원하는 염으로 전환할 수 있다. 대안적으로, 각 단계에서 수득되는 화합물 또는 상업적으로 이용 가능한 제품이 염 형태인 경우, 공지된 방법 자체를 이용하여 화합물을 원하는 유리 형태로 또는 원하는 또 다른 염 형태로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물(1)에는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 형태가 포함된다.
본 발명의 화합물(1) 중, 하나 이상의 염기성 기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 산과 염을 형성할 수 있다. 산의 예에는, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산 및 락트산이 포함된다.
본 발명의 화합물(1) 중, 하나 이상의 산성 기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기의 예에는, 예를 들어, 무기 염기, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 및 탄산수소 칼륨 및 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린 및 콜린이 포함된다.
본 발명의 화합물(1)에는 하나 이상의 원자가 하나 이상의 동위원소 원자로 치환되는 화합물이 포함된다. 동위원소 원자의 예에는, 예를 들어, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 13C, 14N 및 18O가 포함된다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물(1)을 포함하는 의학 제형물/약학 조성물은 아래에 예시된다.
의학 제형물은 본 발명의 화합물(1)이 일반적인 의학 제형물의 형태로 제형화되는 것이며, 이는 본 발명의 화합물(1) 및 약학적으로 허용 가능한 담체로 제조된다. 담체에는 희석제 또는 부형제, 예컨대 일반적으로 이용되는 충전제, 벌크화제, 결합제, 습도 추가제, 붕해제, 표면 활성제 및 윤활제가 포함된다.
이러한 의학 제형물은 치료 목적에 따라 다양한 형태로부터 선택될 수 있고, 제형물의 전형적인 예에는, 예를 들어, 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌약 및 주사(예컨대 액체 및 현탁액)가 포함된다.
임의의 공지된 담체가 정제 제형물의 제조에서 이용되는 담체로서 널리 이용될 수 있고, 예를 들어, 부형제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 염화 나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산 칼슘, 카올린 및 결정성 셀룰로오스, 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로오스, 셸락, 메틸 셀룰로오스, 인산 칼륨 및 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 예컨대 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소 나트륨, 탄산 칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 모노글리세라이드 스테아레이트 및 전분, 락토오스, 붕해 억제제, 예컨대 수크로오스, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화된 오일, 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 염 및 나트륨 라우릴 설페이트, 습윤제, 예컨대 글리세린 및 전분, 흡착제, 예컨대 전분, 락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실리카, 윤활제, 예컨대 정제된 활석, 스테아레이트, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
정제는 또한 필요한 경우, 예를 들어 당-코팅 정제, 젤라틴-캡슐화 정제, 장용성 코팅 정제, 막 코팅 정제, 이중 정제 또는 다중-층 정제를 포함하는, 일반 코팅을 갖는 정제로서 제형화될 수 있다.
임의의 공지된 담체가 알약 제형물의 제조에서 이용되는 담체로서 널리 이용될 수 있고, 예를 들어 부형제, 예컨대 글루코오스, 락토오스, 전분, 카카오 버터, 수소화된 식물성 오일, 카올린 및 활석, 결합제, 예컨대 아라비아 고무 분말, 트래거칸스 분말, 젤라틴 및 에탄올 및 붕해제, 예컨대 라미나란 및 한천이 포함된다.
임의의 공지된 담체가 좌약 제형물의 제조에서 이용되는 담체로서 널리 이용될 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드가 포함된다.
주사의 제조에서, 액체, 에멀젼 및 현탁액가 멸균되고 혈액과 등장성인 것이 바람직하다. 임의의 공지된 희석제가 액체, 에멀젼 및 현탁액의 제조에서 이용되는 희석제로서 널리 이용될 수 있고, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 포함된다. 상기 경우, 의학 제형물은 등장성 용액을 제조하기 위해 충분한 양의 염, 글루코오스 또는 글리세린을 포함할 수 있고, 필요한 경우 또한 일반적인 가용화제, 완충제, 진정제 등뿐만 아니라 착색제, 보존제, 향료, 방향제, 감미제 및 다른 의약 제품을 포함할 수 있다.
의학 제형물에 함유되는 본 발명의 화합물(1)의 양은 제한되지 않으며 선택적으로 넓은 범위로 조정될 수 있다; 의학 제형물은 전형적으로 1중량% 내지 70중량%의 본 발명의 화합물(1)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 의학 제형물의 투여 방법은 제한되지 않으며, 의학 제형물은 다양한 투여량 형태, 환자의 연령 및 성별, 질환 상태 및 다른 조건에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립 및 캡슐은 경구 투여될 수 있다. 주사는 단독으로 또는 일반 대체 유체, 예컨대 글루코오스 및 아미노산과의 조합으로 정맥내 투여될 수도 있고, 필요한 경우, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 단독 투여될 수도 있다. 좌약은 직장 투여될 수 있다.
의학 제형물 투여형의 양은 선택적으로 투여형 요법, 환자의 연령 및 성별, 질환의 정도 및 다른 조건에 따라 조정될 수 있다; 전형적으로 단회 용량 또는 다회 용량으로 1일 0.01 mg/체중kg 내지 100 mg/체중kg, 바람직하게는 0.1 mg/체중kg 내지 50 mg/체중kg으로 투여될 수 있다.
투여형의 양은 다양한 조건의 기준에서 변화될 수 있고, 일부 경우 상기보다 낮은 투여형의 양이 충분할 수 있고 다른 경우 상기보다 높은 투여형의 양이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 결핵 박테리아, 예컨대 결핵 박테리아 속 및 비-결핵 미코박테리아 속을 포함하는 미코박테리아에 대해 특히 특이적인 유효성을 가지며, 또한 다중약물-내성 결핵 박테리아에 대해 뛰어난 활성을 갖는다. 이는 시험관내 항균 활성을 나타낼 뿐만 아니라 주로 감염되는 기관인 폐 조직에서의 그 바람직한 분포로 인해 생체내 경구 투여에서 항균 활성을 발현한다. 따라서 본 발명의 화합물(1)은 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물(1)은 일반적인 박테리아, 예컨대 그램-양성 박테리아 및 그램-음성 박테리아에 대해 넓은 스펙트럼을 갖는 공지된 항균제에서 나타나는 바와 같은 설사를 유도하지 않으며, 장기 투여를 허용하는 의약 물질이 될 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 대식구에 기생하는 인간-기원 결핵 박테리아와 같은 세포내 기생 박테리아에 대해 효과적이고, 기존 항-결핵 제제에 비해 살균 평가에서 저 농도로도 더 강력한 살균 활성을 갖는다. 따라서 결핵의 재발율이 감소될 것이고, 궁극적으로 단기 화학치료법을 허용할 것으로 예상될 수 있다.
기존 약물에 비해 낮은 독성으로 인해, 본 발명의 화합물(1)은 또한 잠복 결핵에 대한 치료에서 장기 이용을 위해 예상될 수 있다.
본 발명의 화합물(1)은 약물-대사성 효소에 대한 낮은 저해 활성 및 CYP3A의 효소 유도에 대한 낮은 가능성을 나타낸다. 약물 상호작용에 대한 제한된 우려사항으로 인해, 다른 치료제와의 병용에 대해 예상될 수 있다. 병용이 가능한 제제에는, 예를 들어 1차 항-결핵 약물, 2차 항-결핵 약물, 퀴놀론 항균제, 매크롤라이드 항균제, 옥사졸리디논 항균제, 설파 약물, 항-HIV 약물, 델라마니드, 베다퀼린 또는 PA-824, 현재 개발 중인 Sutezolid가 포함된다.
실시예
실시예
이후, 본 발명이 참조예, 실시예 및 평가예를 참조하여 보다 상세히 기재된다. 이들 실시예는 본 발명을 제한하려는 것이 아니며, 이들은 본 발명의 범위 내에서 개질될 수 있다.
하기 실시예에서 용어 "실온"은 보통 약 10℃ 내지 약 35℃의 온도를 나타낸다. 혼합된 용매의 비는 달리 명시되지 않는 한, 부피 비를 나타낸다. %는 달리 명시되지 않는 한, 중량%를 나타낸다.
1HNMR(양성자 핵 자기 공명 스펙트럼)은 Fourier 변환 NMR(Bruker AVANCE 300(300 M Hz), Bruker AVANCE 500(500 M Hz), Bruker AVANCE III 400(400 M Hz) 및 Bruker AVANCE III 500(500 M Hz) 중 임의의 하나)을 이용해서 실온에서 결정하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서, 기본으로 기재되는 경우, 아미노프로필실란-결합 실리카 겔을 이용하였다.
참조예 1
(2E)-N-(2-클로로-5-하이드록시페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아마이드
N,N-디메틸아세트아마이드(90 mL) 중 3-아미노-4-클로로페놀(10.35 g), 피리딘(6.41 mL)의 용액에, N,N-디메틸아세트아마이드(10 mL) 중 (2E)-3-에톡시프로프-2-에놀 클로라이드(10.9 g)의 용액을 빙냉 하에 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(10.7 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.39 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.68 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J = 2.9 Hz).
참조예 2
(2E)-3-에톡시-N-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)프로프-2-엔아마이드
참조예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.36 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 8.9 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.23-8.29 (1H, m).
참조예 3
(2E)-N-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아마이드
참조예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.97 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.38-6.46 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.82-7.87 (1H, m).
참조예 4
(2E)-N-(2,4-디브로모-3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아마이드
참조예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz).
참조예 5
8-플루오로-5-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온
진한 염화수소산(270 mL)에, 메탄올(135 mL) 중 (2E)-3-에톡시-N-(2-플루오로-5-하이드록시페닐)프로프-2-엔아마이드(27.0 g)의 용액을 65℃에서 적가한 뒤, 반응 혼합물을 30분 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(19.2 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.6 Hz), 10.33 (1H, brs), 11.60 (1H, brs).
참조예 6
8-클로로-5-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온
참조예 5와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.68 (1H, s), 10.75 (1H, brs).
참조예 7
7,8-디플루오로-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온
진한 황산(17 mL)에 (2E)-N-(2,3-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-에톡시프로프-2-엔아마이드(1.66 g)를 70℃ 내지 80℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수에 첨가한 뒤, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(1.0 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.90 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 6.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 1.5 Hz), 12.00 (1H, s).
참조예 8
6,8-디브로모-7-플루오로-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온
참조예 7과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.91 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10.96-11.10 (1H, brs).
참조예 9
7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
수소 분위기 하에, 아세트산(600 mL) 중 7-플루오로-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온(29.0 g) 및 10% 탄소 상 팔라듐(10 g)의 현탁액을 2.5 h 동안 105℃에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 농축하였다. 잔여물을 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(25.7 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.62 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.82 (3H, s), 6.15 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.1 Hz), 7.92 (1H, brs).
참조예 10
7,8-디플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 9와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58-2.64 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.37 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 6.3 Hz), 7.51 (1H, brs).
참조예 11
7-아미노-8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
7-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.90 g) 및 수중 48% 수소 브로마이드(18 mL)의 혼합물을 20 h 동안 가열 환류시켰다. 침전을 필터 상에서 수집하여, 수중 48% 수소 브로마이드로 세척하였다. 수득한 고체를 포화 수성 탄산수소나트륨 중에 교반하고, 침전된 결정을 필터 상에 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(0.68 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.30-2.36 (2H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 4.90 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.90 (1H, brs), 9.60 (1H, brs).
참조예 12
7-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 11과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.37-2.42 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.4 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz), 9.01-11.2 (2H, m).
참조예 13
7,8-디플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 11과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.39-2.44 (2H, m), 2.71-2.77 (2H, m), 6.37 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 6.6 Hz), 9.86 (1H, brs), 10.16 (1H, s).
참조예 14
8-플루오로-5-하이드록시-7-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 11과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.11 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.36-2.44 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.28 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9.25 (1H, s), 9.77 (1H, s).
참조예 15
8-클로로-7-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 11과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.41-2.50 (2H, m), 2.72-2.82 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 11.1 Hz), 9.48 (1H, brs), 10.22 (1H, brs).
참조예 16
7-플루오로-5-하이드록시-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 11과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.99 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.34-2.40 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 11.4 Hz), 9.45 (1H, s), 9.69 (1H, s).
참조예 17
8-에틸-7-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(5 mL) 중 8-에틸-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(150 mg)의 용액에, 디클로로메탄(2.02 mL) 중 1 N 보론트리브로마이드의 용액을 빙냉 하에 적가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올(1 mL)을 반응 용액에 첨가한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(100 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.34-2.39 (2H, m), 2.53-2.57 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 11.7 Hz), 9.50 (1H, s), 9.71 (1H, s).
참조예 18
6,8-디플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
1,2-디클로로에탄(10 mL) 중 5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.50 g)의 용액에 플루오로피리디늄 트리플레이트(2.27 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고, 물을 잔여물에 첨가한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(38 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.44 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 10.7 Hz), 9.57 (1H, brs), 9.97 (1H, brs).
참조예 19
8-클로로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(40 mL) 중 8-클로로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(2.00 g), 3,4-디하이드로-2H-피란(2.55 g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.51 g)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.74 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48-1.78 (3H, m), 1.79-2.08 (3H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91-3.13 (2H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, brs).
참조예 20
8-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 19와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.75 (3H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.96-3.10 (2H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 5.35 (1H, t, J = 3.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.2 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.90 (1H, brs).
참조예 21
7-브로모-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
메탄올/물(3/1)(900 mL) 중 8-플루오로-5-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(29.8 g)의 용액에, 구리(II) 브로마이드(62.1 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 물을 반응 용액에 첨가한 뒤 빙냉하여 침전을 필터 상에 수집하였다. 생성 침전에 에틸 아세테이트(1000 mL)를 첨가하고, 잠시 환류시킨 뒤, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(21.4 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.67 (2H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 (1H, brs).
참조예 22
7-아미노-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 톨루엔(250 mL) 중 벤조페논 이민(31.3 mL), 7-브로모-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(21.4 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (3.65 g), 나트륨 tert-부톡사이드(19.5 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(1.79 g)의 용액을 2 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 셀라이트에 걸쳐 여과하고, 물(150 mL) 및 6 N 염화수소산(75 mL)을 여액에 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 수산화 나트륨 내로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(13.0 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.66 (3H, s), 5.04 (2H, brs), 6.05 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.76 (1H, brs).
참조예 23
8-플루오로-5-메톡시-7-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 1,4-디옥산(2 mL) 중 7-브로모-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(50 mg), 메틸보론산(16.4 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(14.9 mg) 및 제3 인산 칼륨(77 mg)의 용액을 15 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(34 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.26 (3H, d, H = 1.8 Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.79 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.14 (1H, brs).
참조예 24
8-플루오로-7-하이드록시-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
에탄올(7 mL) 중 8-플루오로-5-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(98 mg)의 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(32.8 mg) 및 수산화 나트륨(24.4 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 72 h 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 용액의 용매가 증류 제거된 후, 잔여물에 수성 포화 염화 암모늄을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(20 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.36-2.41 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.69 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.72 (1H, brs), 9.90 (1H, brs).
참조예 25
8-플루오로-5-메톡시-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(900 mL) 중 8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(50 g), 비스(피나콜레이토)디보론(98 g), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(5.50 g) 및 디-μ-메톡소비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I)(6.79 g)의 용액을 2.5 h 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(44.5 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35 (12H, s), 2.57-2.63 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.50 (1H, brs).
참조예 26
7-에톡시-8-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드(20 mL) 중 8-플루오로-7-하이드록시-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.1 g)의 용액에 탄산 칼륨(0.864 g) 및 에틸 요오다이드(0.505 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 고체를 필터 상에 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(1.05 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.77 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 10.00 (1H, brs).
참조예 27
7-에톡시-8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 17과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.37-2.42 (2H, m), 2.70-2.74 (2H, m), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.20 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.34 (1H, s), 9.82 (1H, brs).
참조예 28
8-브로모-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(600 mL) 중 7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(10 g)의 용액에, 브롬(2.76 mL)을 적가한 뒤, 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(8.31 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.42-2.53 (2H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 11.1 Hz), 9.17 (1H, brs).
참조예 29
8-클로로-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N-메틸-2-피롤리돈(300 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(11.3 g) 및 구리(I) 클로라이드(8.56 g)의 용액을 20 h 동안 130℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 5% 염화 암모늄 수용액 내로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(7.31 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.41-2.53 (2H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 11.7 Hz), 9.60 (1H, brs).
참조예 30
7-플루오로-5-메톡시-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 1,4-디옥산(25 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.23 g), 메틸보론산(0.81 g), 인산 칼륨(2.86 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(0.73 g)의 용액을 1 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축한 뒤, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 수득한 물질을 활성탄으로 처리하고 여과하고 농축하여, 표제 화합물을 제공하였다(410 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.06 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.54-2.60 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.30-7.40 (1H, brs).
참조예 31
7-플루오로-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온
수소 분위기 하에, N,N-디메틸아세트아마이드(800 mL) 중 6,8-디브로모-7-플루오로-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온(40.6 g), 수산화 나트륨(9.13 g) 및 20% 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(4 g)의 현탁액을 2 h 동안 45℃에서 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 이용해서 여과 제거하고, 여액을 수중으로 붓고 6 N 염화수소산(57.1 mL)으로 중화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(18.2 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.92 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.63-6.72 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 10.0 Hz), 11.81 (1H, s).
참조예 32
8-에테닐-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 1,4-디옥산/물(5/1)(2 mL) 중 8-브로모-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,3-디옥사보로란(112 mg), 탄산 나트륨(116 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(42.2 mg)의 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축한 뒤, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(50 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.61 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.56-5.65 (2H, m), 6.36 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.45-6.55 (1H, m), 7.66 (1H, s).
참조예 33
8-에틸-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 아세트산(4 mL) 8-에테닐-7-플루오로-5-메톡시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(200 mg)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(50 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에 걸쳐 여과하고 여액의 용매를 증류 제거하였다. 물을 수득한 잔여물에 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(150 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.51-2.60 (4H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 3.79 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.39 (1H, brs).
참조예 34
5-(벤질옥시)-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드(5 mL) 중 7-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(500 mg), 탄산 칼륨(496 mg) 및 벤질 브로마이드(0.39 mL)의 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 빙수 내로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(748 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.62 (2H, m), 2.92-2.97 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.1 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.99 (1H, s).
참조예 35
5-(벤질옥시)-8-브로모-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 28과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.61 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.44 (1H, s).
참조예 36
5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 34와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.28 (6H, s), 2.42-2.49 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.9 Hz), 6.95-7.04 (4H, m), 10.01 (1H, s).
참조예 37
5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-7-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g), 비스(피나콜레이토)디보론(1.27 g), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(0.07 g) 및 디-μ-메톡소비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I)(0.09 g)의 용액을 10 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤, 메탄올(20 mL)에 이어 수중(20 mL) Oxone(등록 상표명)(2.46 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 필터 상에 수집한 뒤, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(500 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.28 (6H, s), 2.38-2.43 (2H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 4.91 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.02 (2H, s), 9.72 (1H, s), 9.91 (1H, s).
참조예 38
5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-7-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg), 3,4-디하이드로-2H-피란(1 mL) 및 p-톨루엔설폰산(10.9 mg)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층의 용매를 증류 제거한 뒤, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(106 mg, 84%).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.50-1.90 (6H, m), 2.27 (6H, s), 2.39-2.43 (2H, m), 2.77-2.82 (2H, m), 3.31-3.54 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.95 (2H, s), 5.48 (1H, s),m 6.65 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.95 (1H, s), 7.03 (2H, s), 10.00 (1H, s).
참조예 39
5-(벤질옥시)-7-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, DMSO(10 mL) 중 5-(벤질옥시)-8-브로모-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g), 비스(피나콜레이토)디보론(1.45 g), 아세트산 칼륨(0.84 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 복합체(0.12 g)의 용액을 3.5 h 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤, 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(850 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.31 (12H, s), 2.41-2.50 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.33-7.46 (5H, m), 9.19 (1H, s).
참조예 40
5-(벤질옥시)-7-플루오로-8-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
메탄올(6 mL) 중 5-(벤질옥시)-7-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(800 mg)의 용액에 물 냉각 하에 수중(6 mL) Oxone(등록 상표명)(1.86 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하였다. 수득한 조정제 결정을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(300 mg).
1HNMR (CD3CN) δ ppm: 2.46-2.52 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 6.32 (1H, s), 7.34-7.46 (5H, m), 7.80 (1H, s).
참조예 41
5-(벤질옥시)-7-플루오로-8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 38과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.5-2.0 (4H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.90-4.92 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.40-7.45 (5H, m), 8.18 (1H, s).
참조예 42
8-플루오로-5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
에탄올/에틸 아세테이트(1:1)(40 mL) 중 8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(2.17 g)의 용액에 20% 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(50% 물로 수화됨)(0.2 g)를 첨가하고 수소 분위기 하에 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액의 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(1.39 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61-2.69 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 5.31 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.71-6.78 (3H, m), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 43
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드(100 mL) 중 8-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(8.8 g)의 교반 용액에 0℃에서 60% 수소화 나트륨(1.46 g)을 첨가하고 20분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(5.40 mL)를 실온에서 첨가하고 5 h 동안 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(12.7 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56-1.72 (3H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82-2.98 (2H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.80-3.88 (1H, m), 5.18 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 6.73-6.84 (4H, m), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 44
8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-2.03 (6H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.67-2.87 (2H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.75-3.88 (1H, m), 5.30-5.44 (3H, m), 6.68-6.76 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03-7.15 (3H, m).
참조예 45
8-클로로-5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
에탄올(450 mL) 중 8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(43.7 g)의 용액에 p-톨루엔설폰산 피리디늄(5.47 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 1 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 용액을 빙수 내로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(33.75 g, 정량).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.42-2.54 (2H, m), 2.62-2.72 (2H, m), 3.67 (3H, s), 5.26 (2H, brs), 6.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.05 (3H, m), 9.79 (1H, brs).
참조예 46
5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.67 (4H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.56-2.61 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.84-3.92 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.28-5.30 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.95-6.99 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
참조예 47
2,8-디클로로퀴놀린-5-올
N,N-디메틸포름아마이드(150 mL) 중 8-클로로-5-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(13.0 g)의 용액에, 티오닐 클로라이드(14.52 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤, 빙수 내로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하여 물로 세척하였다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(9.8 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.03 (1H, brs).
참조예 48
2-클로로-8-플루오로퀴놀린-5-올
참조예 47과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.88-6.94 (1H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.47-8.55 (1H, m), 10.74 (1H, brs).
참조예 49
2-클로로-8-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)퀴놀린
참조예 19와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.83 (3H, m), 1.93-2.15 (3H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 5.57 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz).
참조예 50
8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-올
N,N-디메틸포름아마이드(25 mL) 중 2-클로로-8-플루오로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)퀴놀린(2.65 g)의 용액에, 나트륨 메톡사이드(5 M 메탄올 용액)(5.6 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 10 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 아세트산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(25 mL) 중에 용해시키고, 5 N 염화수소산(2 mL)을 여기에 첨가하여 반응 혼합물을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨(150 mL) 및 물(150 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(1.61 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.11 (3H, s), 5.38 (1H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 3.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz).
참조예 51
2,8-디클로로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)퀴놀린
참조예 19와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72-1.81 (2H, m), 1.93-2.14 (4H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 5.62 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.7 Hz).
참조예 52
8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-올
참조예 50과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.14 (3H, s), 5.70 (1H, brs), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 53
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(100 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(10.0 g)의 용액에 0℃에서 수소화 나트륨(오일 중 55%)(5.14 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 4-메톡시벤질 클로라이드(16.0 mL)를 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 동일한 온도에서, 이어서 7 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(23.2 g, 정량).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.63 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.92 (2H, s), 5.22 (2H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m).
참조예 54
7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 53과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.63 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 6.1 Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 6.88-6.93 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
참조예 55
7,8-디플루오로-5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61-2.68 (2H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 5.40-6.20 (1H, 광범위 신호), 6.34-6.42 (1H, m), 6.74-6.80 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m).
참조예 56
8-플루오로-5-[(메틸설파닐)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(50 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5.0 g) 및 탄산 칼륨(5.72 g)의 현탁액에, 클로로메틸 메틸 설파이드(3.32 mL)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 36 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(4.95 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.26 (3H, s), 2.60-2.25 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 9.2 Hz), 7.54 (1H, brs).
참조예 57
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(메틸설파닐)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.22 (3H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.22 (2H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.5 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 58
5-(클로로메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(100 mL) 중 8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(메틸설파닐)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5.48 g)의 용액에, 설퍼릴 클로라이드(1.22 mL)를 빙냉 하에 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(5.3 g, 정량).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60-2.66 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 5.84 (2H, s), 6.74-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 9.2 Hz), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 59
1-tert-부틸 4-에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트
아르곤 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(90 mL) 중 피페리딘-1,4-디카복실산 4-에틸 1-tert-부틸(9.75 g)의 용액에, 리튬 디이소프로필아마이드(2 M 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 용액)(19.7 mL)를 -70℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하고, 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 5-(클로로메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5.3 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 7 h 동안 -40℃에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 반응이 실온으로 가온되도록 한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(6.31 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.48-1.58 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.83-3.15 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.79-4.04 (4H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, brs), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 60
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
에틸 아세테이트(60 mL) 중 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1,4-디카복실산 4-에틸 1-tert-부틸(6.31 g)의 용액에 4 N 염화수소산/에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨으로 염기성으로 만든 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(5.37 g, 정량).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.59 (2H, m), 1.87 (1H, brs), 2.19-2.27 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.74-2.84 (4H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, brs), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.15 (2H, m).
참조예 61
8-클로로-5-[(메틸설파닐)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 56과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.26 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 5.17 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74 (1H, brs).
참조예 62
8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(메틸설파닐)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.21 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 63
8-클로로-5-(클로로메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 58과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73 (3H, s), 5.37 (2H, s), 5.85 (2H, s), 6.70-6.73 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04-7.07 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 64
4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1,4-디카복실산 4-에틸 1-tert-부틸
참조예 59와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (2H, br), 2.19-2.22 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.66-2.69 (2H, m), 3.00 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.92 (4H, brs), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 65
에틸 4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.69 (2H, m), 2.25-2.28 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.67-2.70 (2H, m), 2.81-2.86 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.36 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz).
참조예 66
에틸 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
N-메틸-2-피롤리돈(50 mL) 중 에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트(5.37 g), 2,3,5-트리클로로피리딘(2.50 g) 및 탄산 칼륨(2.37 g)의 용액을 3일 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(3.17 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.15 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 67
에틸 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.31-2.37 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 68
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트
질소 분위기 하에, 톨루엔(20 mL) 중 에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트(2.69 g), 2-클로로-5-플루오로-3-메틸피리딘(1 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.105 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.178 g) 및 나트륨 tert-부톡사이드(1.10 g)의 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.36 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77-1.82 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.34-2.37 (2H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 2.81-2.83 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 3.0 Hz).
참조예 69
에틸 1-(2,4-디클로로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 68과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.85 (2H, m), 2.37-2.39 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.79-2.84 (4H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 70
에틸 1-(2,5-디클로로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
질소 분위기 하에, 톨루엔(6 mL) 중 에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트(300 mg), 1,4-디클로로-2-요오도벤젠(0.103 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11.7 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (19.85 mg) 및 탄산 세슘(415 mg)의 용액을 하룻밤 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(240 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.85 (4H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.26-7.27 (1H, m).
참조예 71
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.74-1.80 (2H, m), 2.35-2.38 (2H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 2.80-2.82 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.09-7.13 (4H, m).
참조예 72
에틸 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.38-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.78-2.83 (4H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.81-6.85 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz).
참조예 73
에틸 1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.77-2.84 (4H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 74
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4,5-트리클로로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.79-2.83 (4H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 8.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, s).
참조예 75
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 2.34-2.36 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.85 (4H, m), 3.01-3.03 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 6.4 Hz).
참조예 76
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.84 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.88 (4H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.56-6.66 (2H, m), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 77
에틸 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 68과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.78 (2H, m), 2.30-2.32 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.13-3.19 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.80-6.88 (3H, m), 7.12 (2H, d,J = 8.6 Hz).
참조예 78
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.79 (2H, m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.08-3.20 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.61 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 79
에틸 1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
질소 분위기 하에, 톨루엔(12 mL) 중 에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트(0.85 g), 1-브로모-4-클로로-2,5-디플루오로벤젠(0.616 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.033 g), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (Xantphos)(0.063 g) 및 탄산 세슘(1.177 g)의 용액을 하룻밤 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(555 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 2.37-2.39 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.80-2.87 (4H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.70-6.77 (3H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 6.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 80
에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.37-2.39 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.80-2.87 (4H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 81
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.79-2.83 (4H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.74-6.93 (5H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 82
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.84 (2H, m), 2.38-2.41 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.83 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.98 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 83
에틸 1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.81-1.87 (2H, m), 2.40-2.42 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.91 (4H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.46 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz).
참조예 84
에틸 1-(2,4-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.37-2.40 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.85 (4H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.75-6.84 (6H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 85
에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.37-2.39 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.85 (4H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.80-6.86 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 86
에틸 1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75-1.81 (2H, m), 2.33-2.35 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.86 (4H, m), 2.95-2.97 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 87
에틸 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.83 (2H, m), 2.36-2.39 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.80-2.87 (4H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 7.5 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz),7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 6.4 Hz).
참조예 88
에틸 1-(2',4'-디클로로-2,5-디플루오로바이페닐-4-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
질소 분위기 하에, 1,2-디메톡시에탄(4 mL) 중 에틸 1-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트(287 mg), 2,4-디클로로페닐보론산(108 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(17.7 mg)의 용액에 2 M 탄산 나트륨 수용액(0.651 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 h 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(213 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 2.39-2.42 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.40-3.43 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 6.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz).
참조예 89
에틸 1-(4'-클로로-2,2',5-트리플루오로바이페닐-4-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 88과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 2.39-2.41 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.77 (3H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 6.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
참조예 90
에틸 4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 2.37-2.39 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.69-2.72 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 3.21-3.23 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.37 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71-6.73 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz),7.05-7.07 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 91
에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.84 (2H, m), 2.36-2.39 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.69-2.71 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.37 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 6.84-6.88 (1H, m), 7.02-7.07 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 92
에틸 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.79 (2H, m), 2.29-2.32 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.69-2.71 (2H, m), 3.13-3.21 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.37 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70-6.73 (2H, m), 6.84-6.89 (2H, m),7.05-7.08 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 93
1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
메탄올/테트라하이드로푸란(1:1)(60 mL) 중 에틸 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실레이트(3.17 g)의 용액에 5 N 수성 수산화 나트륨(10.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5.5 h 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 물 및 5 N 염화수소산을 첨가하여 반응 잔여물을 산성으로 만들고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(3.15 g, 정량).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.84 (2H, m), 2.34-2.43 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.09-3.18 (2H, m), 3.61-3.69 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.22 (2H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.70-6.76 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 94
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71-1.80 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.13-3.22 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 3.99 (2H, s), 5.22 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.70-6.74 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 9.0 Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.93 (1H, d J = 2.5 Hz), 10.77 (1H, brs).
참조예 95
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-2.00 (2H, br), 2.31-2.47 (2H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 3.10-3.47 (4H, br), 3.73 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.74-6.76 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 8.01 (1H, s).
참조예 96
1-(2,4-디클로로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.85 (2H, m), 2.40-2.42 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.82-2.91 (4H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 2.9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.19 (1H, m), 7.35-7.36 (1H, m).
참조예 97
1-(2,5-디클로로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.86 (2H, m), 2.40-2.43 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.83-2.92 (4H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.1 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).
참조예 98
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-1.85 (2H, br), 2.39-2.42 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 2.98-3.09 (2H, br), 3.50-3.53 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.1 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 7.07-7.14 (4H, m).
참조예 99
1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.86 (2H, m), 2.41-2.43 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.83-2.89 (4H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz).
참조예 100
1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.83-2.90 (4H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.1 Hz), 6.72-6.74 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 101
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4,5-트리클로로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.84 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.83-2.92 (4H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.50-6.52 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.12 (3H, m), 7.44 (1H, s).
참조예 102
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.82 (2H, m), 2.38-2.41 (2H, m), 2.63-2.66 (2H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 6.83-6.91 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.3 Hz).
참조예 103
1-(2,5-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.85 (2H, m), 2.40-2.42 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.34-3.36 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.57-6.62 (1H, m), 6.64-6.70 (1H, m), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 6.92-6.98 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 104
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.80 (2H, m), 2.33-2.35 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 6.81-6.89 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 105
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.80 (2H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.62 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 106
1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.83 (2H, m), 2.40-2.43 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.71-6.77 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 6.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 107
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.84 (2H, m), 2.40-2.43 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.71-6.73 (2H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 108
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.99 (2H, br), 2.43-2.46 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.82-2.84 (2H, m), 2.96-3.12 (2H, br), 3.31-3.34 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.1 Hz), 6.72-6.73 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 6.92-7.08 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 109
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.78 (2H, m), 2.19-2.21 (2H, m), 2.57-2.60 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.79-6.82 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 9.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 13.2 Hz, 1.8 Hz).
참조예 110
1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.89 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.63-2.65 (2H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, br), 3.35-3.38 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.11-7.12 (3H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz).
참조예 111
1-(2,4-디플루오로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.40-2.84 (8H, m), 3.48-3.74 (7H, m), 4.08 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.21 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 6.84-6.99 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 112
4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.97 (2H, br), 2.29 (3H, s), 2.40-2.44 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.81-3.05 (4H, m), 3.21-3.39 (2H, br), 3.71 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.72-6.73 (2H, m), 6.82-6.92 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 113
1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.97 (2H, m), 2.37-2.39 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 2.89-2.99 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.74 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 114
1-(2',4'-디클로로-2,5-디플루오로바이페닐-4-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.95-2.08 (2H, br), 2.45-2.48 (2H, m), 2.63-2.66 (2H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 3.10-3.24 (2H, br), 3.48-3.50 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.0 Hz), 6.73-6.74 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 9.1 Hz), 6.99-7.08 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz).
참조예 115
1-(4'-클로로-2,2',5-트리플루오로바이페닐-4-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.88 (2H, m), 2.42-2.45 (2H, m), 2.63-2.65 (2H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 2.99-3.04 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.80 (3H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 6.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m).
참조예 116
4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85 (2H, m), 2.41-2.43 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.70-2.73 (2H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67-6.68 (2H m), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 117
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.84 (2H, m), 2.39-2.42 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.70-2.72 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67-6.69 (2H m), 6.86-6.89 (1H, m), 7.02-7.06 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 118
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.82 (2H, m), 2.32-2.35 (2H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.70-2.72 (2H, m), 3.14-3.28 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84-6.90 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 119
1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
트리플루오로아세트산(10 mL) 중 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산(1.33 g) 및 아니솔(0.527 mL)의 용액을 3 h 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.00 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.75 (2H, m), 2.18-2.21 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.89 (4H, m), 3.17-3.20 (2H, m), 4.03 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.05-7.52 (1H, m), 8.06-8.07 (1H, m), 10.03 (1H, s), 12.28-13.00 (1H, br).
참조예 120
1-(2,4-디클로로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.78 (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.78-2.83 (4H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 4.05 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.04 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.02 (1H, s), 12.59-12.79 (1H, br).
참조예 121
1-(2,5-디클로로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.79 (2H, m), 2.19-2.22 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.86 (4H, m), 3.18-3.21 (2H, m), 4.07 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.00-7.04 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.03 (1H, s), 12.54-12.81 (1H, br).
참조예 122
4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.34-2.41 (2H, m), 2.51-2.58 (4H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 3.72-3.75 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.34-7.35 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m), 8.57-8.63 (1H, br).
참조예 123
1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.78 (2H, m), 2.20-2.22 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.85 (4H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 4.05 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.04 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.03 (1H, s), 12.60-12.81 (1H, br).
참조예 124
4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.77 (2H, m), 2.15-2.18 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.84 (4H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 4.09 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.12-7.16 (1H, m), 7.38-7.41 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 6.4 Hz), 10.03 (1H, s), 12.58-12.73 (1H, br).
참조예 125
1-(2,5-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.77 (2H, m), 2.18-2.20 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.87 (4H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 4.04 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.12-7.17 (1H, m), 10.03 (1H, s), 12.71 (1H, brs).
참조예 126
4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-(2,4,5-트리클로로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.79 (2H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.87 (4H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 4.06 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, s), 7.76 (1H, s), 10.03 (1H, s), 12.70 (1H, brs).
참조예 127
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.71 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 3.11-3.12 (4H, m), 4.02 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 10.03 (1H, s), 12.70 (1H, brs).
참조예 128
4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.71 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 3.04-3.12 (4H, m), 4.02 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.13 (2H, t, J = 9.3 Hz), 10.03 (1H, s), 12.68 (1H, brs).
참조예 129
1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.78 (2H, m), 2.19-2.21 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.79-2.83 (4H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 4.06 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.04 (1H, s), 12.69 (1H, brs).
참조예 130
1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.77 (2H, m), 2.17-2.20 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.88 (4H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 4.03 (2H, s), 6.57-6.64 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 7.1 Hz), 10.04 (1H, s), 12.72 (1H, brs).
참조예 131
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.77 (2H, m), 2.18-2.21 (2H, m), 2.43-2.46 (2H, m), 2.80-2.84 (4H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 4.03 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.03 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz), 10.03 (1H, s), 12.70 (1H, brs).
참조예 133
1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.75 (2H, m), 2.12-1.19 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.62-3.69 (2H, m), 4.02 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.75-7.81 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.03 (1H, s), 12.72 (1H, brs).
참조예 134
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
1,4-디옥산(15 mL) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산(1.46 g)의 현탁액에 트리에틸아민(0.456 mL) 및 디페닐포스포릴 아자이드(0.705 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(1.41 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-2.02 (4H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.17-3.26 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 135
5-{[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.92 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.20-3.28 (2H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 3.93 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.49 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 136
8-플루오로-5-{[1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.98 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.65-2.68 (2H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.7 Hz), 7.51 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 2.9 Hz).
참조예 137
5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.00 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.99-3.08 (4H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
참조예 138
5-{[1-(2,5-디클로로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-2.00 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 3.00-3.08 (4H, m), 3.31-3.33 (2H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.69 (1H, brs).
참조예 139
8-플루오로-5-({4-이소시아네이토-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.08 (4H, m), 2.61-2.66 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.94 (2H, s), 6.41-6.44 (1H, m), 6.86-7.46 (5H, m), 7.56 (1H, brs).
참조예 140
5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.01 (4H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.89-6.96 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, brs).
참조예 141
8-플루오로-5-({1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이소시아네이토피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.95 (4H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.05-3.08 (6H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.3 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.63 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.1 Hz).
참조예 142
tert-부틸(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일)카바메이트
참조예 134와 유사하게 합성하였다. 1,4-디옥산 대신, tert-부탄올을 용매로서 이용하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (9H, s), 1.92-1.98 (2H, m), 2.22-2.24 (2H, m), 2.63-2.66 (2H, m), 2.93-3.06 (6H, m), 4.13 (2H, s), 4.46 (1H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.89-6.93 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.4 Hz), 7.54-7.63 (2H, m).
참조예 143
5-{[1-(2,5-디플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.00 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 3.02-3.07 (4H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.61-6.65 (1H, m), 6.69-6.73 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.50 (1H, brs).
참조예 144
8-플루오로-5-{[4-이소시아네이토-1-(2,4,5-트리클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.01 (4H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.97-3.07 (4H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.50 (1H, brs).
참조예 145
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.93 (4H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.13-3.15 (2H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.93 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, brs).
참조예 146
8-플루오로-5-{[4-이소시아네이토-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.94 (4H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 3.00-3.09 (4H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.93 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.63-6.66 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, brs).
참조예 147
5-{[1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.00 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 3.96 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
참조예 148
5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-2.00 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.02-3.07 (4H, m), 3.35-3.37 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 6.9 Hz), 7.58 (1H, brs).
참조예 149
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00 (4H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.02-3.07 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.94 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.57 (1H, brs).
참조예 150
8-플루오로-5-{[4-이소시아네이토-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89-1.98 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.91-2.94 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.76-6.78 (2H, m), 6.81-6.87 (2H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 151
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이소시아네이토피페리딘-4-일}메톡시)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-1.99 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.91-2.94 (2H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.45-3.48 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.76-6.78 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz).
참조예 152
5-({1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이소시아네이토피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.01 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.76-6.78 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 7.13-7.16 (3H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz).
참조예 153
5-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-1.95 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.92-2.94 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 154
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-1.96 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.82-6.93 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 155
5-({1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이소시아네이토피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.94 (4H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.91-2.97 (4H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 156
5-{[1-(2',4'-디클로로-2,5-디플루오로바이페닐-4-일)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00 (4H, m), 2.66-2.69 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 3.45-3.48 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.76-6.79 (3H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 6.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz).
참조예 157
5-{[1-(4'-클로로-2,2',5-트리플루오로바이페닐-4-일)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00 (4H, m), 2.66-2.68 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.45-3.47 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.76-6.87 (4H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m).
참조예 158
8-클로로-5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.96 (4H, m), 2.57-2.59 (2H, m), 2.81-2.83 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.24-3.27 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.93 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 159
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-1.97 (4H, m), 2.57-2.59 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.92 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.72-6.74 (2H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.05-7.08 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 160
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91 (4H, m), 2.56-2.59 (2H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 3.12-3.14 (2H, m), 3.39-3.44 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.71-6.75 (2H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 161
5-{[4-아미노-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
8-플루오로-5-{[4-이소시아네이토-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(364 mg)에 아세트산(4 mL) 및 2 N 염화수소산(3.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에, 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 반응 잔여물을 염기성으로 만들고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(305 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.68 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.06-3.16 (4H, m), 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.80-6.94 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 162
5-({4-아미노-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.71 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.65-2.67 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.73-3.75 (5H, m), 5.24 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.13-7.15 (3H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz).
참조예 163
5-({4-아미노-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.69 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.19-3.24 (2H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.03 (1H, t, 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 164
5-{[4-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.69 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.06-3.15 (4H, m), 3.72 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.86 (5H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 165
5-{[4-아미노-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.70 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.64-2.67 (2H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.05-3.19 (4H, m), 3.73 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.81-6.92 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 166
5-({4-아미노-1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.64 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.86-2.91 (4H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.49 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 167
5-{[4-아미노-1-(2',4'-디클로로-2,5-디플루오로바이페닐-4-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.70 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.78 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 6.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz).
참조예 168
5-{[4-아미노-1-(4'-클로로-2,2',5-트리플루오로바이페닐-4-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.70 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.65-2.68 (2H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.76-6.86 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 6.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.29-7.32 (1H, m).
참조예 169
5-{[4-아미노-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.69 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.56-2.58 (2H, m), 2.77-2.79 (2H, m), 3.06-3.14 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.76 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.71-6.73 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 170
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.68 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.74 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.03-7.09 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 171
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.63 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.75 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.72-6.74 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 172
1-(tert-부톡시카보닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.47 (11H, m), 2.11-2.13 (2H, m), 2.53-2.56 (2H, m), 2.76-2.78 (2H, m), 3.02 (2H, brs), 3.69 (3H, s), 3.84 (4H, brs), 5.17 (2H, s), 6.41 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.7 Hz), 6.70-6.77 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 173
tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-이소시아네이토피페리딘-1-카복실레이트
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.57-1.64 (2H, m), 1.81-1.83 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.89-2.91 (2H, m), 2.99-3.14 (2H, br), 3.74 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.95-4.19 (2H, br), 5.23 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 174
5-[(4-아미노피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-이소시아네이토피페리딘-1-카복실레이트(1.18 g), 아세트산(10 mL) 및 2 N 염화수소산(10 mL)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 물을 잔여물에 첨가하고, 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(683 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50-1.53 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.63-2.66 (2H, m), 2.87-2.92 (4H, m), 2.98-3.03 (2H, br), 3.67 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 175
5-{[4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.69 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.64-2.67 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.02-3.10 (4H, m), 3.74-3.74 (5H, m), 5.24 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.3 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 6.92-6.96 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.12-7.14 (3H, m).
참조예 176
에틸 1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.91-2.07 (4H, m), 2.04-2.46 (1H, m), 2.66-2.71 (2H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 177
에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89-2.05 (4H, m), 2.39-2.45 (1H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 3.36-3.39 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84-6.88 (1H, m), 7.01-7.05 (2H, m).
참조예 178
8-플루오로-2-메톡시-5-[(메틸설파닐)메톡시]퀴놀린
참조예 56과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.11 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.7 Hz).
참조예 179
8-클로로-2-메톡시-5-[(메틸설파닐)메톡시]퀴놀린
참조예 56과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 180
에틸 1-(2,4-디클로로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실레이트
참조예 59와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 2.48-2.50 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz).
참조예 181
에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실레이트
참조예 59와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-1.93 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.30-3.34 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.3 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 8.6 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.6 Hz).
참조예 182
에틸 4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 2.48-2.50 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.1 Hz).
참조예 183
에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실레이트
참조예 79와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.87-1.93 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 3.30-3.34 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.1 Hz).
참조예 184
1-(2,4-디클로로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.86 (2H, m), 2.29-2.32 (2H, m), 2.88-2.86 (2H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.5 Hz), 12.77 (1H, brs).
참조예 185
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89-1.95 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.31-3.33 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84-6.87 (1H, m), 7.03-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.1 Hz).
참조예 186
4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.86 (2H, m), 2.29-2.32 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.79 (1H, brs).
참조예 187
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실산
참조예 93과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.85 (2H, m), 2.28-2.30 (2H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.18 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.80 (1H, brs).
참조예 188
5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-2-메톡시퀴놀린
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.03-2.08 (4H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.5 Hz).
참조예 189
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-2-메톡시퀴놀린
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.07 (4H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 4.09 (2H, s), 4.12 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.3 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 8.41 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz).
참조예 190
8-클로로-5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.00-2.08 (4H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 191
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린
참조예 134와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.07 (4H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.06-7.09 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 192
4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-아민
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (2H, brs), 1.76-1.78 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 3.10-3.18 (4H, m), 3.94 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 193
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-아민
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (2H, brs), 1.75-1.77 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.92 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 194
1-(2,4-디클로로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-아민
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (2H, brs), 1.75-1.78 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 3.09-3.18 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.12 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.26 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz).
참조예 195
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-아민
참조예 161과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (2H, brs), 1.75-1.77 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.12 (3H, s), 6.62 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.4 Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 8.6 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.5 Hz).
참조예 196
8-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
마이크로 반응 튜브에 1-브로모-2,5-디클로로-4-플루오로벤젠(1.00 g), 나트륨 tert-부톡사이드(0.473 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.038 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.077 g), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.590 mL) 및 톨루엔(3 mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 뒤 1 h 동안 130℃에서 마이크로파로 조사하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(845 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.05 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 197
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01-7.05 (2H, m).
참조예 198
8-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.09 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.00 (4H, s), 6.84 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz).
참조예 199
8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 6.83-6.89 (2H, m).
참조예 200
8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (4H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.13-7.16 (1H, m).
참조예 201
8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.15 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.00 (4H, s), 6.73 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 7.0 Hz).
참조예 202
8-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
질소 분위기 하에, 3-브로모-4-클로로니트로벤젠(3.05 g), 나트륨 tert-부톡사이드(1.49 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.118 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.241 g) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.86 mL)의 혼합물에 톨루엔(24 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 90℃ 내지 110℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(346 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.02 (4H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 203
8-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.86 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.93-2.97 (2H, m), 3.41-3.46 (2H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 7.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 204
8-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (4H, s), 6.82 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 205
8-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
질소 분위기 하에, 5-브로모-2-클로로톨루엔(2.19 mL), 나트륨 tert-부톡사이드(1.85 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.147 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.300 g) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.31 mL)의 혼합물에 톨루엔(24 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.28 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.32 (3H, s), 3.28 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 206
에틸 2-클로로-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)벤조에이트
질소 분위기 하에, 에틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(2.12 mL), 탄산 세슘(12.2 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.114 g), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.233 g) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.79 mL)의 혼합물에 톨루엔(24 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(852 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.33 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 3.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.5 Hz).
참조예 207
8-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
가지형 플라스크 내로 1-브로모-4-에톡시-2-플루오로벤젠(758 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(31.7 mg), 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디사이클로헥실포스피노)-1,1'-바이페닐(X-PHOS)(39.6 mg), 나트륨 tert-부톡사이드(499 mg) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(0.50 mL)을 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼징한 뒤, 톨루엔(3.8 mL)을 여기에 첨가하고 혼합물을 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(310 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.59 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 208
8-[2-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
N,N-디메틸포름아마이드(6.5 mL) 중 8-[4-(프로판-2-일)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(803 mg)의 용액에 N-클로로숙신이미드(451 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(726 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.83 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.09 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 209
8-(2-플루오로-4-프로폭시페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 207과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-1.81 (2H, m), 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.99 (4H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 210
8-(2-클로로-4-에틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.09 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 211
8-(2-클로로-4-프로필페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60 (2H, sext, J = 7.5 Hz), 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 212
8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.98 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 2.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 1.5 Hz).
참조예 213
8-(4-부톡시-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 207과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.43-1.51 (2H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.59 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 214
8-[2-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 207과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 4.43 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.58 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 215
8-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.10 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (4H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07-7.09 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 216
8-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 207과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.92-6.97 (3H, m).
참조예 217
8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 207과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.76 (3H, s), 4.00 (4H, s), 6.60 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 218
8-[2,4-디클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.92 (4H, m), 3.09-3.12 (4H, m), 4.01 (4H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.46 (1H, s).
참조예 219
8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.75-6.80 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 9.0 Hz).
참조예 220
8-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 5.00 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.31-7.34 (1H, m), 7.37-7.42 (4H, m).
참조예 221
8-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.44 (3H, s), 3.71-3.73 (2H, m), 3.99 (4H, s), 4.05-4.07 (2H, m), 6.63 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 222
8-(2-브로모-5-에톡시-4-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 207과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.49 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.92 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.02 (4H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, s), 8.18 (1H, s).
참조예 223
8-[4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.89 (4H, m), 3.15-3.18 (4H, m), 4.01 (4H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 224
8-(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.88 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.07 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 7.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz).
참조예 225
8-[4-(에톡시메틸)-2-플루오로페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.00 (4H, s), 4.41 (2H, s), 6.93 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.00-7.05 (2H, m).
참조예 226
8-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.18 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.99 (4H, s), 6.38-6.44 (2H, m).
참조예 227
2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)-2,5-디플루오로페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.33 (6H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.72-6.78 (2H, m).
참조예 228
8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.84 (4H, m), 2.32 (3H, s), 3.14 (4H, brs), 4.00 (4H, s), 6.81-6.88 (1H, m), 6.93-6.98 (2H, m).
참조예 229
8-(4-에톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.84 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz).
참조예 230
8-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.56-3.58 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (4H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 231
8-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.29 (3H, s), 3.13 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 232
8-(4-에톡시-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.11 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.83 (3H, s), 4.00 (4H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 13.5 Hz).
참조예 233
8-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.99 (4H, s), 6.36-6.42 (2H, m).
참조예 234
8-[2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.09 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 4.12-4.19 (2H, m), 4.67-4.78 (2H, m), 6.63 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 235
2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)-3-플루오로페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.32 (6H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 236
8-[2-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.10 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 4.29 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 237
8-(1-벤조푸란-5-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (4H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 238
6-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데스-8-일)퀴녹살린
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.57 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.02 (4H, s), 7.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 3.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 239
8-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 206과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.43 (1H, t, J = 74.0 Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 240
8-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 206과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.44 (1H, t, J = 73.0 Hz), 6.64-6.70 (2H, m).
참조예 241
8-[2-클로로-4-(메틸설파닐)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 208과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.45 (3H, s), 3.09 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 242
8-[4-(에틸설파닐)-2,6-디플루오로페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 196과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.99 (4H, s), 6.77-6.83 (2H, m).
참조예 243
8-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.00 (4H, s), 4.27 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.45-6.50 (2H, m).
참조예 244
1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-온
아세톤(20 mL) 중 8-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(845 mg)의 용액에 5 N 염화수소산(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(556 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.64 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.29 (4H, t, J = 6.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 245
1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.65 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.32 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz).
참조예 246
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.89-6.95 (2H, m).
참조예 247
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (4H, dt, J = 1.5 Hz, 6.0 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.20-7.22 (1H, m).
참조예 248
1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 7.0 Hz).
참조예 249
1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.66 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.36 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 250
1-(2-클로로-5-니트로페닐)피페리딘-4-온
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 8-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(346 mg)의 용액에 5 N 염화수소산(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 13 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 5 N 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(229 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.69 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (4H, t, J = 6.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 251
1-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리딘-4-온
테트라하이드로푸란(46 mL) 중 8-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.26 g)의 용액에 5 N 염화수소산(23 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 14 h 동안 실온에서, 이어서 3 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 5 N 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.58 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.35 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.56 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 252
에틸 2-클로로-5-(4-옥소피페리딘-1-일)벤조에이트
참조예 250과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.0 Hz).
참조예 253
1-[2-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.64 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.86 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 254
1-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.37 (3H, s), 2.53-2.63 (4H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m), 7.10-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 255
1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 256
1-(2-플루오로-4-프로폭시페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.76-1.83 (2H, m), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 257
1-(2-클로로-4-에틸페닐)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.64 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 258
1-(2-클로로-4-프로필페닐)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62 (2H, sext, J = 7.5 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.32 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 259
1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.43 (4H, dt, J = 1.0 Hz, 6.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 2.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 2.0 Hz).
참조예 260
1-(4-부톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44-1.52 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 261
1-[2-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.45 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 262
1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.65 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.33 (4H, t, J = 6.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 263
1-[2,4-디클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.65 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.53 (1H, s).
참조예 264
1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.96-7.02 (3H, m).
참조예 265
1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.77 (3H, s), 6.63 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 266
1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.70 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.37-7.43 (4H, m).
참조예 267
1-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.73-3.74 (2H, m), 4.06-4.08 (2H, m), 6.66 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 268
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.42 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 269
1-(2-브로모-5-에톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온
테트라하이드로푸란(54 mL) 중 8-(2-브로모-5-에톡시-4-니트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(2.70 g)의 용액에 2 N 염화수소산(54 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 64 h 동안 실온에서, 이어서 6 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤(80 mL) 및 5 N 염화수소산(40 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고, 5 N 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(662 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.69 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.44 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 8.21 (1H, s).
참조예 270
1-(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 8.0 Hz).
참조예 271
1-[4-(에톡시메틸)-2-플루오로페닐]피페리딘-4-온
에탄올/물(12 내지 1.2 mL) 중 8-[4-(에톡시메틸)-2-플루오로페닐]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(1.19 g)의 용액에 옥살산(1.81 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 5 N 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(756 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 2.0 Hz).
참조예 272
1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.76 (3H, s), 6.42-6.48 (2H, m).
참조예 273
1-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2,5-디플루오로페닐}피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.34 (6H, s), 2.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.74-6.81 (2H, m).
참조예 274
1-(4-에톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.59 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.48 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz).
참조예 275
1-(4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐)피페리딘-4-온
N,N-디메틸포름아마이드(28 mL) 중 8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(3.46 g)의 용액에 N-클로로숙신이미드(2.57 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 77 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 8-(2-플루오로-6-메틸페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 및 표제 화합물(1.9 g)의 혼합물을 얻었다. 혼합물에 테트라하이드로푸란(40 mL) 및 2 N 염화수소산(20 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 13 h 동안 실온에서, 이어서 6 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 5 N 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(307 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.38 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 3.32-3.37 (4H, m), 6.92 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.0 Hz), 7.00-7.02 (1H, m).
참조예 276
1-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.40 (3H, s), 3.57-3.59 (2H, m), 3.71-3.72 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.10 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.64 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 277
1-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31 (3H, s), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.37 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 278
1-(4-에톡시-2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 13.0 Hz).
참조예 279
1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40-6.46 (2H, m).
참조예 280
1-[2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.32 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.14-4.21 (2H, m), 4.68-4.79 (2H, m), 6.66 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 281
1-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.33 (6H, s), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 282
1-[2-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.33 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.31 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.68 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 3.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 283
1-(퀴녹살린-6-일)피페리딘-4-온
참조예 271과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.64 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.84 (4H, t, J = 6.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 3.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 284
1-(1-벤조푸란-5-일)피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.54 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 285
1-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.37 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.46 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.5 Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 286
1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]피페리딘-4-온
참조예 244와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.47 (1H, t, J = 72.5 Hz), 6.70-6.76 (2H, m).
참조예 287
1-[2-클로로-4-(메틸설파닐)페닐]피페리딘-4-온
참조예 271과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.47 (3H, s), 2.64 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.31 (4H, t, J = 6.00 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 288
1-[4-(에틸설파닐)-2,6-디플루오로페닐]피페리딘-4-온
참조예 271과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.92 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.45 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.80-6.86 (2H, m).
참조예 289
1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.41 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.49-6.55 (2H, m).
참조예 290
1-브로모-4-에톡시-2-플루오로-5-니트로벤젠
아세토니트릴(100 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀(5.14 g) 및 탄산 칼륨(6.02 g)의 현탁액에 에틸 요오다이드(2.29 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.73 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.0 Hz).
참조예 291
4-브로모-2,5-디플루오로페닐 에틸 에테르
참조예 290과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 7.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 7.0 Hz).
참조예 292
1-브로모-4-(에톡시메틸)-2-플루오로벤젠
N,N-디메틸포름아마이드(22 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로페닐)메탄올(2.19 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.282 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 에틸 요오다이드(1.12 mL)를 여기에 첨가하로 혼합물을 5 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5 N 수성 수산화 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.28 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.45 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 1.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 7.0 Hz).
참조예 293
2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민
아세토니트릴(90 mL) 중 4-브로모-2,5-디플루오로페놀(4.44 g) 및 탄산 칼륨(9.69 g)의 현탁액에 나트륨 요오다이드(4.14 g) 및 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드(3.98 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 5 N 수성 수산화 나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.11 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.39 (6H, s), 2.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m).
참조예 294
1-브로모-4-에톡시-2-플루오로-5-메톡시벤젠
참조예 290과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 6.5 Hz).
참조예 295
4-브로모-3,5-디플루오로페닐 에틸 에테르
참조예 290과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.50-6.54 (2H, m).
참조예 296
4-브로모-3,5-디플루오로페닐 에틸 설파이드
참조예 290과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.84-6.87 (2H, m).
참조예 297
4-브로모-3,5-디플루오로페닐 2,2,2-트리플루오로에틸 에테르
참조예 290과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.33 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.59-6.62 (2H, m).
참조예 298
4-클로로-2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.73 (2H, brs), 4.15-4.23 (2H, m), 4.69-4.81 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 299
4-클로로-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린
참조예 290과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.78 (2H, brs), 4.32 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 300
4-클로로-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-플루오로아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.36 (6H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.72 (2H, brs), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 301
4-클로로-5-[(4-클로로벤질)옥시]-2-플루오로아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.70 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.34-7.39 (4H, m).
참조예 302
4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.47 (3H, s), 3.72 (2H, brs), 3.76 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.0 Hz).
참조예 303
4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.73 (2H, brs), 4.26-4.31 (4H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.92 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 10.0 Hz).
참조예 304
4-클로로-2-플루오로-5-프로필아닐린
질소 분위기 하에, 1,4-디옥산-물(30 mL 내지 6 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠(1.40 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.318 g), 탄산 나트륨(1.75 g) 및 트랜스-프로페닐보론산(0.945 g)의 용액을 5 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 (E)-4-클로로-2-플루오로-5-(1-프로페닐)아닐린을 얻었다. 질소 분위기 하에, 탄소 상 백금(56% 물로 수화된)(140 mg)에 에탄올(14 mL) 중 수득한 화합물의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 필터를 에탄올로 세척하고, 여액의 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(405 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.63 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.64 (2H, brs), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 11.0 Hz).
참조예 305
1-클로로-2-에테닐-5-플루오로-4-니트로벤젠
질소 분위기 하에, 1,4-디옥산-물(80 mL 내지 16 mL) 중 1-브로모-2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠(4.14 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.941 g), 탄산 나트륨(5.18 g) 및 비닐보론산 피나콜 에스테르(5.95 mL)의 용액을 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(3.20 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 5.57 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.85 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.00 (1H, J = 17.0 Hz, 11.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 10.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).
참조예 306
4-클로로-5-에틸-2-플루오로아닐린
질소 분위기 하에, 에탄올 중 탄소 상 백금(56% 물로 수화됨)(150 mg)의 현탁액에 에탄올 중 1-클로로-2-에테닐-5-플루오로-4-니트로벤젠(1.49 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 에탄올로 세척하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(929 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.65 (2H, brs), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 307
2-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)에탄올
질소 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(70 mL) 중 1-클로로-2-에테닐-5-플루오로-4-니트로벤젠(3.69 g)의 용액에 1 M 보란-테트라하이드로푸란 복합체 용액(18.3 mL)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 10% 수성 수산화 나트륨(0.925 g) 및 30% 과산화수소수(2.26 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 14 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.08 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.51 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.93-3.96 (2H, m), 7.36 (1H, J = 10.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz).
참조예 308
5-에톡시-2,4-디플루오로아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, brs), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.41 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, t, J = 10.5 Hz).
참조예 309
4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]아닐린
참조예 306과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (2H, brs), 4.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 (2H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.96 (2H, t, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 310
4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에틸)아닐린
참조예 292와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.88 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 311
1-클로로-5-플루오로-2-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]-4-니트로벤젠
질소 분위기 하에, 디클로로메탄(10 mL) 중 2-(2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐)에탄올(507 mg), 4-플루오로페놀(259 mg) 및 트리페닐포스핀(666 mg)의 용액에 톨루엔(1.26 mL) 중 2.2 M 디에틸 아조디카복실레이트의 용액을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 1 N 염화수소산을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(260 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.25 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.82 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 4.5 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 8.5 Hz), 7.37 (1H, J = 10.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.5 Hz).
참조예 312
5-에테닐-2,4-디플루오로아닐린
질소 분위기 하에, 테트라하이드로푸란/물(4:1)(25 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로아닐린(2.04 g), 비닐보론산 피나콜 에스테르(3.44 mL), 칼륨 플루오라이드(1.81 g), 트리-tert-부틸포스핀-테트라플루오로보레이트(0.137 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.172 g)의 용액을 9 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.09 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.58 (2H, brs), 5.29 (1H, d, J = 11.5 Hz), 5.67 (1H, d, J = 17.5 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 7.5 Hz).
참조예 313
2,4-디플루오로-5-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]아닐린
참조예 312와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87 (3H, dd, J = 6.5 Hz, 1.0 Hz), 3.54 (2H, brs), 6.15 (1H, dq, J = 16.0 Hz, 6.5 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 16.0 Hz, 1.0 Hz), 6.72 (1H, t, J = 10.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 7.5 Hz).
참조예 314
5-에틸-2,4-디플루오로아닐린
질소 분위기 하에, 10% 탄소 상 팔라듐(50% 물로 수화됨)(110 mg)에 에탄올(11 mL) 중 5-에테닐-2,4-디플루오로아닐린(1.09 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 필터를 에탄올로 세척하고, 여액의 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(692 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.51 (2H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 7.5 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 10.0 Hz).
참조예 315
2,4-디플루오로-5-프로필아닐린
참조예 314와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.58 (2H, sext, J = 7.5 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.49 (2H, brs) 6.57 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 7.5 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.5 Hz).
참조예 316
2-(5-아미노-2-클로로-4-플루오로페닐)에탄올
참조예 306과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (1H, brs), 2.88 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.70 (2H, brs), 3.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 317
1-메틸-1-(2-니트로벤질)-4-옥소피페리디늄 브로마이드
아세톤(300 mL) 중 1-메틸-4-피페리돈(29.1 mL)의 용액에 2-니트로벤질 브로마이드(48.8 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 침전을 필터 상에서 수집하고, 아세톤 및 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(63.2 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.52-2.60 (2H, m), 2.81-2.96 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.63-3.72 (2H, m), 3.73-3.89 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.80-7.95 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.2 Hz).
참조예 318
1-(4-클로로-5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온
에탄올-물(27 mL 내지 18 mL) 중 4-클로로-5-에톡시-2-플루오로아닐린(2.60 g)의 용액에 1-벤질-1-메틸-4-옥소피페리디늄 브로마이드(3.90 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 14 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.42 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 319
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.25 (2H, dt, J = 28.0 Hz, 4.0 Hz), 4.77 (2H, dt, J = 47.5 Hz, 4.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 320
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일옥시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.38 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.43 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 321
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 322
1-{4-클로로-5-[(4-클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.35 (4H, t, J = 6.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.36-7.40 (4H, m).
참조예 323
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.47 (3H, s), 3.76-3.78 (2H, m), 4.14-4.16 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 324
1-{4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]페닐}피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.37 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.30-4.35 (4H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 325
1-(4-클로로-2-플루오로-5-프로폭시페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.88 (2H, m), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 326
1-(5,6-디메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.17 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 327
1-(4-클로로-2-플루오로-5-프로필페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.38 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 328
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일)페닐]피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.33 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 329
1-(2,4-디플루오로-5-메틸페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.22 (3H, s), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.33 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.77-6.81 (2H, m).
참조예 330
1-(4-클로로-5-에틸-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.38 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 331
1-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.41 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 332
1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.32 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 10.5 Hz).
참조예 333
1-(5-에톡시-2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 11.0 Hz).
참조예 334
1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.35 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (3H, s), 6.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 11.5 Hz).
참조예 335
1-{4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]페닐}피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.38 (4H, t, J = 6.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 6.91-6.98 (4H, m), 7.11 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 336
1-(5-에틸-2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 8.0 Hz).
참조예 337
1-(2,4-디플루오로-5-프로필페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60 (2H, sext, J = 7.5 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.33 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.76-6.82 (2H, m).
참조예 338
1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에틸)페닐]피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.62 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.39 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 339
1-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)피페리딘-4-온
참조예 318과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61 (4H, brs), 3.34-3.51 (4H, m), 7.07 (1H, dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz), 7.43 (1H, t, 2.0 Hz).
참조예 340
6-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
1,2-디메톡시에탄(60 mL) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-온(3.0 g), 트리메틸설폭소늄 요오다이드(2.69 g) 및 칼륨 tert-부톡사이드(1.37 g)의 용액을 21 h 동안 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.01 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.69 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.38-3.46 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz).
참조예 341
6-(2,4-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
디메틸 설폭사이드(6.8 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(550 mg)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(109 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 디메틸 설폭사이드(3 mL) 중 1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-온(555 mg)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 빙냉 하에, 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(442 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.06-2.11 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.08-3.13 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 342
6-(2,5-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.67 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.10-3.16 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 343
6-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.06-3.16 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 344
6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 2.06-2.11 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.05-3.16 (4H, m), 6.94 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 8.0 Hz, 3.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz).
참조예 345
6-페닐-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 8.0 Hz, 7.0 Hz).
참조예 346
N,N-디메틸-4-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)아닐린
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.68 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.70 (2H, s), 2.87 (6H, s), 3.16-3.24 (4H, m), 6.74 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.5 Hz).
참조예 347
6-(3-클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.58-1.62 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 6.79-6.83 (2H, m), 6.91 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 348
6-(피리딘-3-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1.5 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 3.0 Hz).
참조예 349
6-(티오펜-3-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.23-3.33 (4H, m), 6.22-6.24 (1H, m), 6.88-6.90 (1H, m), 7.23-7.26 (1H, m).
참조예 350
6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.14-3.18 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 6.89-6.23 (1H, m), 7.03-7.07 (2H, m).
참조예 351
6-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.64 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.08-3.13 (2H, m), 3.17-3.21 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz).
참조예 352
6-(2,3-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.11-3.16 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.0 Hz, 2.5 Hz), 7.13-7.17 (2H, m).
참조예 353
6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.19-3.23 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 6.85-6.91 (2H, m).
참조예 354
6-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.57 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.96-3.01 (2H, m), 3.05-3.09 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 355
6-(3,4-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.61 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.30-3.35 (2H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 356
6-(4-클로로-2-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.68 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.72 (2H, s), 2.94-2.99 (2H, m), 3.01-3.06 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 357
6-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.14-3.24 (4H, m), 6.99 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 7.5 Hz, 1.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.19-7.26 (2H, m).
참조예 358
6-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67 (2H, brs), 1.94 (2H, brs), 2.71 (2H, s), 3.19-3.26 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 6.92-6.99 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, m).
참조예 359
6-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 8.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 7.0 Hz).
참조예 360
6-(2-브로모-4-클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.07-3.12 (2H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 361
6-(2,4,6-트리클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.68 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.16-3.20 (2H, m), 3.41-3.46 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m).
참조예 362
6-(2,6-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.71 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.43-3.48 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (2H, m).
참조예 363
6-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.29-3.34 (2H, m), 3.38-3.43 (2H, m), 3.89 (3H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 364
6-(3-에톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59-1.64 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz).
참조예 365
6-(4-에톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64-1.68 (2H, m), 1.96-2.02 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.17-3.29 (4H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 366
6-[3-(프로판-2-일)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.63-1.68 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.86 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.30-3.34 (2H, m), 3.35-3.43 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 2.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 1.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz).
참조예 367
6-[4-(프로판-2-일)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.62-1.67 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.84 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.26-3.38 (4H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 368
6-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 8.35 (2H, s).
참조예 369
4-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)벤조니트릴
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.59 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.46-3.51 (2H, m), 3.63-3.68 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 370
3-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)벤조니트릴
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.58-1.63 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.35-3.40 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 7.5 Hz).
참조예 371
6-(4-페녹시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.68 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 6.94-6.97 (6H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28-7.31 (2H, m).
참조예 372
6-(바이페닐-2-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39-1.44 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.61 (2H, s), 2.90-3.02 (4H, m), 7.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.25-7.31 (3H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.64-7.66 (2H, m).
참조예 373
6-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 374
6-[2-(프로판-2-일)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.68 (2H, brs), 1.98 (2H, brs), 2.72 (2H, s), 2.93-2.98 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.52 (1H, sep J = 7.0 Hz), 7.08-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (1H, m).
참조예 375
6-(2-클로로-5-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.70 (2H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.18-3.31 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 376
6-(2-에틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
디메틸 설폭사이드(10 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(1.48 g)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(0.65 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 디메틸 설폭사이드(4 mL) 중 1-(2-에틸페닐)-피페리딘-4-온(1.24 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 8.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(880 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.65-1.69 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.96-3.00 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 7.02-7.19 (3H, m), 7.21-7.28 (1H, m).
참조예 377
6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.36-3.41 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz).
참조예 378
6-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.64 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.72 (2H, s), 3.27-3.32 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 379
에틸 4-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)벤조에이트
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.60 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.46-3.51 (2H, m), 3.62-3.66 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 380
에틸 2-클로로-5-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)벤조에이트
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59-1.63 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3.0 Hz).
참조예 381
6-(2-클로로-4-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.72 (2H, s), 3.07-3.17 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz).
참조예 382
6-(4-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.72 (2H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.33-3.37 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 383
6-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.57 (2H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.17-3.23 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 384
6-[2-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.62-1.65 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.84 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.09-3.16 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 385
6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m).
참조예 386
6-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63-1.67 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.08-3.17 (4H, m), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 387
6-(2-플루오로-4-프로폭시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.02 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.67 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.09-3.17 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 388
6-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43-1.46 (1H, m), 1.67-1.71 (1H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.33 (1.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.70 (1H, s), 2.72 (1H, s), 2.90-2.94 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 7.17-7.19 (1H, m).
참조예 389
6-(2-클로로-4-에틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62-1.66 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, s), 3.09-3.17 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 390
6-(2-클로로-4-프로필페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57-1.65 (4H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, s), 3.09-3.20 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 391
6-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65 (2H, brs), 1.95 (2H, brs), 2.71 (2H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 2.0 Hz).
참조예 392
6-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64 (2H, brs), 1.95 (2H, brs), 2.71 (2H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 6.74 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 8.5 Hz, 3.0 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 2.0 Hz).
참조예 393
6-(4-부톡시-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44-1.51 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.16 (4H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 394
6-[2-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.62-1.67 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.18 (4H, m), 4.44 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 8.5 Hz).
참조예 395
6-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.10-3.15 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 396
6-[2,4-디클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.07-2.12 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.10-3.15 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.48 (1H, s).
참조예 397
6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.67 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.17 (4H, m), 3.77 (3H, s), 6.62 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 398
6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
디메틸 설폭사이드(50 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(4.89 g)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(1.93 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 디메틸 설폭사이드(10 mL) 중 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-온(4.85 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.3 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.68 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.13-3.23 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 6.58-6.68 (2H, m).
참조예 399
6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 6.94-7.00 (3H, m).
참조예 400
6-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.17 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6.69 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.36-7.43 (4H, m).
참조예 401
6-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.18 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.72-3.74 (2H, m), 4.05-4.07 (2H, m), 6.65 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 402
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.16-3.21 (2H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 403
6-(2-브로모-5-에톡시-4-니트로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58-1.63 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.17-3.22 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, s), 8.19 (1H, s).
참조예 404
6-(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.66 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.06-3.17 (4H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 7.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz).
참조예 405
6-[4-(에톡시메틸)-2-플루오로페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63-1.67 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.42 (2H, s), 6.93-6.98 (1H, m), 7.02-7.07 (2H, m).
참조예 406
6-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.68 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.12-3.19 (2H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.39-6.45 (2H, m).
참조예 407
2-[2,5-디플루오로-4-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.34 (6H, s), 2.72 (2H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.06-3.18 (4H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 8.0 Hz).
참조예 408
6-(4-에톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.65 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.21-3.26 (2H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 7.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz).
참조예 409
6-(4-클로로-5-에톡시-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.64 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.14-3.18 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 410
6-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.17 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.57-3.59 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.83-3.85 (2H, m), 4.08-4.10 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 411
6-(4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80 (4H, brs), 2.32 (3H, s), 2.71 (2H, s), 3.08 (2H, brs), 3.24 (2H, brs), 6.89 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.0 Hz), 6.96-6.98 (1H, m).
참조예 412
6-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.73 (2H, s), 3.13-3.17 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 413
6-(4-에톡시-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.67 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.09-3.20 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 13.0 Hz).
참조예 414
6-[2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.08-3.18 (4H, m), 4.16 (2H, dt, J = 28.0 Hz, 4.0 Hz), 4.73 (2H, dt, J = 47.5 Hz, 4.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 415
6-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63-1.68 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.70 (2H, s), 3.12-3.18 (2H, m), 3.28-3.33 (2H, m), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.38-6.43 (2H, m).
참조예 416
2-[3-플루오로-4-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.67 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.33 (6H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.07-3.17 (4H, m), 3.99-4.02 (2H, m), 6.64 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 417
6-(1-벤조티오펜-5-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.71 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.33-3.38 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 418
6-[2-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.66 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.10-3.20 (4H, m), 4.30 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 2.5 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 419
6-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)퀴녹살린
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.68 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.77 (2H, s), 3.54-3.59 (2H, m), 3.69-3.74 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 420
6-(1-벤조푸란-5-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.71 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.26-3.36 (4H, m), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz).
참조예 421
6-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.66 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.13-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 6.44 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 422
6-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)퀴놀린
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.71 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.76 (2H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 7.07-7.09 (1H, m), 7.30-7.32 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 8.69-8.73 (1H, m).
참조예 423
6-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56-1.65 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.52-3.59 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.2 Hz), 7.95-7.99 (1H, m).
참조예 424
6-(2,4-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.11-3.21 (4H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 6.93-6.98 (1H, m).
참조예 425
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 4.25 (2H, dt, J = 28.0 Hz, 4.5 Hz), 4.76 (2H, dt, J = 47.5 Hz, 4.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 426
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 427
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일옥시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.60-1.64 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.13-3.18 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 4.43 (1H, sep, J = 6.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 428
6-{4-클로로-5-[(4-클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.62 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.09-3.14 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 5.06 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 429
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.64 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.13-3.18 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.77 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 430
2-[2-클로로-4-플루오로-5-(1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥트-6-일)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민
에탄올-물(45 mL 내지 30 mL) 중 4-클로로-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-플루오로아닐린(4.46 g)의 용액에 1-벤질-1-메틸-4-옥소피페리디늄 브로마이드(5.45 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 23 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 1-(4-클로로-5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(케톤 화합물)을 얻었다. 디메틸 설폭사이드(55 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(4.22 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.84 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸 설폭사이드(8 mL) 중 수득한 케톤 화합물의 용액을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.10 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.36 (6H, s), 2.73 (2H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.13-3.18 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 431
6-{4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]페닐}-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.63 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.13-3.17 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 4.29-4.31 (2H, m), 4.33-4.35 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.99 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 432
6-(4-클로로-2-플루오로-5-프로폭시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.60-1.64 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 433
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.62-1.66 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.16-3.26 (4H, m), 3.32 (1H, sep, J = 6.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 434
6-(4-클로로-2-플루오로-5-프로필페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.56-1.65 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, s), 3.13-3.18 (2H, m), 3.20-3.25 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 435
6-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.17-3.24 (2H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 6.45 (1H, t, J = 73.5 Hz), 6.66-6.72 (2H, m).
참조예 436
6-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.92 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.72 (2H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 437
6-(2,4-디플루오로-5-메틸페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.72 (2H, s), 3.10-3.19 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 9.5 Hz), 6.80 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 438
6-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 2.05-2.11 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.15-3.20 (2H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 11.5 Hz).
참조예 439
6-(4-클로로-5-에틸-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.61-1.66 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.68 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, s), 3.14-3.19 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 440
6-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.09-3.18 (4H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.0 Hz).
참조예 441
6-[2-클로로-4-(메틸설파닐)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.64 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.73 (2H, s), 3.09-3.18 (4H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m).
참조예 442
6-(5-에톡시-2,4-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.64 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.10-3.15 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, t, J = 11.5 Hz).
참조예 443
6-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.05-2.10 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.12-3.16 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.65 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 11.5 Hz).
참조예 444
6-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.19-3.23 (2H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m).
참조예 445
6-(5-에틸-2,4-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62-1.66 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, s), 3.11-3.20 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 10.0 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9.0 Hz).
참조예 446
6-{4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]페닐}-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.64 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.11-3.18 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.21-3.25 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.84 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 447
6-(2,4-디플루오로-5-프로필페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.55-1.66 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, s), 3.11-3.19 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 8.0 Hz).
참조예 448
6-[4-(에틸설파닐)-2,6-디플루오로페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62-1.66 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.70 (2H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.19-3.25 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 6.78-6.84 (2H, m).
참조예 449
6-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.66 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.14-3.18 (2H, m), 3.31-3.35 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.46-6.52 (2H, m).
참조예 450
6-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에틸)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 341과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.73 (2H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.14-3.19 (2H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 12.0 Hz).
참조예 451
6-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.65 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.22-3.27 (2H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 452
6-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.86-2.41 (4H, m), 2.71 (2H, s), 3.03 (2H, m), 3.27-3.44 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 2.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 2.0 Hz).
참조예 453
tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(10 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g), tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(1.30 g) 및 제3 인산 칼륨(0.234 g)의 용액을 48 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(1.15 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.56-1.78 (4H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.12-3.30 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.82-4.10 (2H, m), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.56 (1H, brs).
참조예 454
8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44-1.73 (5H, m), 2.02 (1H, brs), 2.61-2.68 (2H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 2.97-3.09 (4H, m), 3.79 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.59 (1H, brs).
참조예 455
tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.58-1.67 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.61-2.67 (2H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.11-3.30 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.75 (2H, s), 3.79-4.05 (2H, m), 5.23 (2H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 456
8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(60 mL) 중 tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(6.35 g)의 용액에 4 N 염화수소산/에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트/에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(5.15 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.73 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.13-3.21 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.75 (2H, s), 5.10 (2H, brs), 5.14 (1H, s), 6.69 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.78-6.83 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 9.2 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 8.45-8.71 (2H, m).
참조예 457
8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
에틸 아세테이트 중 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(1.10 g)의 현탁액에 물 및 5 N 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 반응 잔여물을 약염기성으로 만들고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(1.03 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.74 (4H, m), 1.95 (2H, brs), 2.62-2.67 (2H, m), 2.84-2.93 (4H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.75 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz).
참조예 458
tert-부틸 4-{[(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.97 (1H, brs), 2.59-2.67 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.12-3.30 (2H, m), 3.81 (2H, s), 3.82-4.10 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74 (1H, brs).
참조예 459
8-클로로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.55-2.20 (6H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.84-2.96 (2H, m), 2.96-3.11 (4H, m), 3.81 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, brs).
참조예 460
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄설포네이트
디클로로메탄(100 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(10 g)의 현탁액에 피리딘(4.03 mL)을 첨가하고, 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(6.70 mL)을 빙냉 하에 적가한 뒤, 반응 혼합물을 4 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(12.8 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.68-2.73 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.23 (2H, brs), 6.75-6.79 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.07-7.12 (2H, m).
참조예 461
5-아미노-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, 톨루엔(170 mL) 중 8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(17.5 g), 벤조페논 이민(9.44 mL), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (1.89 g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.453 g) 및 탄산 세슘(13.16 g)의 용액을 12 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후, 반응 용액에 기본 실리카 겔(80 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(170 mL) 중에 용해시키고, 1 N 염화수소산(80 mL)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, 1 N 수성 수산화 나트륨(80 mL) 및 물을 여기에 첨가하여, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(9.74 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.60-2.70 (4H, m), 3.44 (2H, brs), 3.74 (3H, s), 5.20 (2H, brs), 6.36 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.8 Hz), 6.70-6.78 (3H, m), 7.10-7.14 (2H, m).
참조예 462
N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드
아세트산 무수물(7 mL)에 5-아미노-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(782 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(760 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.02 (3H, s), 2.47-2.62 (2H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.08 (2H, brs), 6.73-6.85 (2H, m), 6.95-7.13 (4H, m), 9.55 (1H, brs).
참조예 463
8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄설포네이트
참조예 460과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.58-2.68 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.66 (3H, s), 5.27 (2H, brs), 6.70-6.79 (2H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 464
5-아미노-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 461과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.47-2.63 (4H, m), 3.58 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 5.34 (2H, brs), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.67-6.76 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.10 (2H, m).
참조예 465
N-[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드
참조예 462와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.02 (3H, brs), 2.42-2.54 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 3.67 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.71-6.79 (2H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.58 (1H, brs).
참조예 466
7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄설포네이트
참조예 460과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.68-2.73 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.24 (2H, brs), 6.76-6.81 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 6.1 Hz), 7.07-7.12 (2H, m).
참조예 467
5-아미노-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 461과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.63 (2H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 3.51 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.24 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 6.4 Hz), 6.71-6.81 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m).
참조예 468
N-[7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드
참조예 462와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.18 (3H, s), 2.58-2.68 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.71-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, brs), 7.07-7.14 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 6.9 Hz).
참조예 469
2,2,2-트리플루오로-N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드
디클로로메탄(7 mL) 중 5-아미노-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.7 g)의 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물(0.389 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(0.87 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.70 (2H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.23 (2H, brs), 6.73-6.78 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 8.9 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 4.1 Hz), 7.69 (1H, brs).
참조예 470
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-(메틸아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N-메틸-2-피롤리돈(8 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드(0.87 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.105 g)을 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반하고, 메틸 요오다이드(0.273 mL)를 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 15 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올/테트라하이드로푸란(1:1)(16 mL) 중에 용해시키고, 5 N 수성 수산화 나트륨(1.32 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 수성 포화 염화 암모늄 용액을 첨가한 뒤, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.60 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58-2.63 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.82 (3H, brs), 3.33 (1H, brs), 3.73 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.32 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 6.72-6.77 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 9.0 Hz), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 471
5-[{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸} (메틸)아미노]-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(3 mL) 중 8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-(메틸아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.61 g)의 용액에 아세트산(3 mL) 중 6-(2,4-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(3.00 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 13 h 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.53 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.50 (2H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 2.51 (1H, s), 2.60-2.67 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.87-2.95 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.07 (2H, s), 3.69 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.71-6.76 (2H, m), 6.84-6.95 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 472
5-({[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71 (4H, brs), 2.58-2.61 (2H, m), 2.69-2.72 (2H, m), 2.90-3.10 (6H, m), 3.68 (3H, s), 4.50-4.60 (1H, m), 4.69 (1H, s), 5.08 (2H, brs), 6.41 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.78-6.89 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
참조예 473
5-({[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68 (1H, s), 1.75-2.00 (4H, m), 2.68 (4H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.71-6.87 (4H, m), 7.03-7.18 (3H, m).
참조예 474
5-({[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.95 (5H, m), 2.68 (4H, s), 3.00-3.15 (4H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.60-3.71 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.71-6.94 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz).
참조예 475
5-({[1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.94 (5H, m), 2.68 (4H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.72-6.88 (3H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.10-7.21 (3H, m).
참조예 476
5-({[1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.94 (5H, m), 2.68 (4H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.11 (2H, brs), 3.29-3.43 (2H, m), 3.60-3.72 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.41 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.69-6.88 (4H, m), 6.91-7.00 (1H, m), 7.08-7.17 (2H, m).
참조예 477
5-[({1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메틸)아미노]-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.96 (4H, m), 2.68 (4H, s), 2.98-3.19 (7H, m), 3.73 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.73-6.86 (3H, m), 7.04-7.11 (5H, m).
참조예 478
5-({[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.75-1.99 (5H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 2.92-3.20 (6H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 3.97 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.21 (2H, brs), 6.36-6.43 (1H, m), 6.57-6.68 (2H, m), 6.70-6.87 (3H, m), 6.89-6.99 (1H, m), 7.08-7.17 (2H, m).
참조예 479
5-({[1-(2-클로로-4-에틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.68-2.00 (5H, m), 2.58 (2H, q, H = 7.8 Hz), 2.68 (4H, brs), 2.94-3.07 (2H, m), 3.08-3.12 (4H, m), 3.62-3.89 (4H, m), 5.21 (2H, brs), 6.41 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.70-6.88 (3H, m), 6.96-7.25 (5H, m).
참조예 480
8-플루오로-5-[({1-[2-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메틸)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.30 (6H, d, J = 6 Hz), 1.75-1.98 (4H, m), 2.25-2.50 (1H, brs), 2.55-2.75 (4H, m), 2.90-3.18 (6H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 4.36-4.50 (1H, m), 5.19 (2H, brs), 6.37 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.54-6.98 (6H, m), 7.04-7.16 (2H, m).
참조예 481
5-({[1-(2-클로로-4-프로필페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, sex, J = 7.4 Hz), 1.77-1.99 (4H, m), 2.22 (1H, brs), 2.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.58-2.73 (4H, m), 2.92-3.20 (6H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 5.20 (2H, brs), 6.39 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.67-6.88 (3H, m), 6.94-7.05 (2H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.16-7.20 (1H, m).
참조예 482
8-플루오로-5-({[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 471과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.92 (4H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 2.98-3.05 (4H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.73 (3H, s), 5.16-5.28 (2H, m), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.6 Hz), 6.58-6.67 (2H, m), 6.72-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.0 Hz), 7.10-7.16 (2H, m).
참조예 483
8-클로로-5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(2 mL) 중 N-[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드(200 mg) 및 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(202 mg)의 용액에 제3 인산 칼륨(59.2 mg)를 첨가하고, 혼합물을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물에 수산화 나트륨(11.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 18 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(279 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.93 (4H, m), 2.33 (1H, brs), 2.53 (4H, brs), 2.97-3.25 (6H, m), 3.68 (3H, s), 3.92 (1H, brs), 5.31 (2H, brs), 6.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.63-6.72 (2H, m), 6.83-6.93 (1H, m), 6.98-7.11 (5H, m).
참조예 484
8-클로로-5-({[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 483과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-1.89 (4H, m), 2.32 (1H, brs), 2.54 (4H, m), 3.00-3.16 (4H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.96 (1H, brs), 5.32 (2H, brs), 6.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.72 (2H, m), 6.81-6.93 (2H, m), 7.01-7.13 (3H, m).
참조예 485
8-클로로-5-({[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(2 mL) 중 N-[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드(200 mg) 및 6-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(200 mg)의 용액에 제3 인산 칼륨(59.2 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(324 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76-1.94 (4H, m), 2.30 (1H, brs), 2.53 (4H, brs), 2.92-3.20 (6H, m), 3.68 (3H, s), 3.92 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.66-6.70 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.00-7.13 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz).
참조예 486
8-클로로-5-({[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 483과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60-1.78 (4H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.89-2.98 (4H, m), 3.04 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.50 (1H, brs), 4.72-4.75 (1H, m), 5.23 (2H, brs), 6.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.62-6.71 (2H, m), 6.72-6.79 (2H, m), 6.94-7.08 (4H, m).
참조예 487
8-클로로-5-({[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 483과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71-1.89 (4H, m), 2.38 (1H, brs), 2.54 (4H, brs), 2.93-3.06 (2H, m), 3.11 (2H, brs), 3.30-3.44 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.97 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.55-6.72 (4H, m), 7.01-7.12 (3H, m).
참조예 488
8-클로로-5-({[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 485와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72-1.92 (4H, m), 2.10 (1H, brs), 2.54 (4H, brs), 2.98-3.28 (6H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (1H, brs), 5.32 (2H, brs), 6.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.66-6.80 (3H, m), 7.01-7.12 (4H, m).
참조예 489
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 485와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.86 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.56-2.72 (4H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 5.22 (1H, brs), 6.27 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 6.3 Hz), 6.71-6.81 (2H, m), 6.87-6.95 (1H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m).
참조예 490
5-({[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 485와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.95 (4H, m), 2.57-2.74 (4H, m), 2.97-3.09 (4H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 5.22 (2H, brs), 6.27 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 6.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m).
참조예 491
5-{[1-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.65-2.68 (2H, m), 2.89-2.92 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.21-3.23 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (2H, s), 5.24 (2H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 12.5H, 9.0 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, dt, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz).
참조예 492
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
2-프로판올(15 ml) 중 5-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(630 mg), 탄산 칼륨(335 mg) 및 10% 탄소 상 팔라듐(300 mg)의 용액을 수소 분위기 하에 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 수산화 나트륨(445 mg), N,N-디메틸포름아마이드(15 mL) 및 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(740 mg)을 첨가한 뒤, 용액을 19.5 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(370 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.70 (4H, m), 1.80-2.00 (6H), 2.60-2.65 (2H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.20-3.24 (3H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.70-3.90 (6H,m), 5.21 (2H, s), 5.33 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m).
참조예 493
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-올
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.93 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.10 (1H, s), 3.07-3.15 (2H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.12 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.4 Hz), 6.85-6.93 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 8.7 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz).
참조예 494
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-올
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.98 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.08 (1H, s), 3.11-3.19 (2H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.12 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.4 Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 8.6 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz).
참조예 495
tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
N-메틸-2-피롤리돈(100 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(4.66 g), tert-부틸 4-(클로로메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(5.95 g) 및 탄산 칼륨(3.55 g)의 용액을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물(400 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 용액을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 필터 상에 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(8.48 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.41 (9H, s), 2.08-2.15 (2H, m), 2.42-2.48 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.81-3.91 (2H), 4.41-4.47 (2H, m), 5.65-5.82 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.01 (1H, brs).
참조예 496
tert-부틸 4-{[(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
아세토니트릴(180 mL) 중 tert-부틸 4-{[(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(13.7 g)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-디아미노프로판(31.8 mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(7.74 mL)를 첨가하고, 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(10.7 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48 (9H, s), 2.14-2.24 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.92-3.98 (2H), 4.42-4.48 (2H, m), 5.76-5.84 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
참조예 497
tert-부틸 4-{[(8-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48 (9H, s), 2.15-2.22 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.93-2.97 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.40 (2H, brs), 5.72-5.84 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.75 (1H, brs).
참조예 498
tert-부틸 4-{[(7,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48 (9H, s), 2.13-2.24 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.37 (2H, brs), 5.71-5.87 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 6.3 Hz), 7.58 (1H, brs).
참조예 499
tert-부틸 (3S*,4S*)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아세톤(3 mL)-물(1 mL) 중 tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.38 g)의 용액에 4.8 M N-메틸모르폴린-N-옥사이드 수용액(0.42 mL) 및 4% 오스뮴 테트라옥사이드 수용액(0.01 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 수득한 조정제 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(0.36 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.40 (9H, s), 1.54-1.73 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.74-3.09 (4H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.66-3.85 (2H, m), 3.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (1H, brs), 4.92-5.01 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.4 Hz), 10.01 (1H, brs).
참조예 500
tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아세톤(25 mL) 중 tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.753 g) 및 AD-믹스-베타(2.8 g)의 현탁액에 물(15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 황화나트륨을 빙냉 하에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(347 mg, 99% ee 초과).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.69-1.75 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 2.36-2.37 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91-3.00 (3H, m), 3.01-3.20 (1H, m), 3.68-4.17 (5H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, brs).
참조예 501
tert-부틸 (3S,4S)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아세톤/물 = (2:1)(10 mL) 중 tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(200 mg) 및 AD-믹스-알파(743 mg)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 반응 용액을 참조예 500과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(131 mg, 90% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.69-1.75 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 2.52-2.60 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91-3.20 (4H, m), 3.71-4.19 (5H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.50 (1H, brs).
참조예 502
tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 500과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 2.37-2.69 (4H, m), 2.87-3.02 (3H, m), 3.03-3.20 (1H, m), 3.69-4.17 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.76 (1H, brs).
참조예 503
tert-부틸 (3S,4S)-4-{[(8-클로로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 501과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 2.36-2.68 (4H, m), 2.86-3.02 (3H, m), 3.03-3.20 (1H, m), 3.67-4.19 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.74 (1H, brs).
참조예 504
tert-부틸 (3R*,4R*)-4-{[(8-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란/물(3:1)(4 mL) 중 tert-부틸 4-{[(8-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(250 mg)의 용액에 Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(함량: 7%)(110 mg) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.254 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 황화나트륨을 빙냉 하에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(249 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 2.20-2.57 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.88-3.01 (3H, m), 3.02-3.19 (1H, m), 3.69-4.17 (5H, m), 6.47 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.75 (1H, brs).
참조예 505
tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(8-클로로-7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 500과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 2.20-2.57 (2H, m), 2.60-2.63 (2H, m), 2.88-3.01 (3H, m), 3.02-3.19 (1H, m), 3.69-4.17 (5H, m), 6.47 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.75 (1H, brs).
참조예 506
tert-부틸 (3R,4R)-4-{[(7,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 500과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.70-1.76 (1H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.28-2.69 (4H, m), 2.85-3.21 (4H, m), 3.68-4.20 (5H, m), 6.41 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 6.3 Hz), 7.61 (1H, brs).
참조예 507
tert-부틸 (3R*,4R*)-4-{[(7,8-디플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 504와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.70-1.77 (1H, m), 1.82-1.85 (1H, m), 2.28-2.79 (4H, m), 2.83-3.21 (4H, m), 3.68-4.20 (5H, m), 6.41 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 6.3 Hz), 7.71 (1H, brs).
참조예 508
5-{[(3S*,4S*)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.80 (1H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.83-3.16 (6H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1H, brs), 5.34-5.44 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.63-8.83 (2H, m), 10.04 (1H, brs).
참조예 509
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77 (1H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.85-3.12 (6H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.90-3.93 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.97-5.22 (1H, m), 5.28-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 8.73-8.96 (2H, m), 10.06 (1H, brs).
참조예 510
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.55 (1H, m), 1.62-1.72 (1H, m), 1.80-2.10 (1H, 광범위 신호), 2.43-2.49 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.20 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 10.02 (1H, brs).
참조예 511
5-{[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77 (1H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.85-3.12 (6H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.90-3.93 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.41-5.77 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.6 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 8.76-9.00 (2H, m), 10.05 (1H, brs).
참조예 512
tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 2.13-2.23 (2H, m), 2.59-2.67 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89-3.99 (2H, m), 4.32-4.39 (2H, m), 5.22 (2H, brs), 5.70-5.80 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 513
tert-부틸 (3S*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 499와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.64-1.75 (1H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.76-3.00 (3H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.84-3.98 (3H, m), 3.99-4.16 (1H, m), 5.16-5.30 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.72-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.2 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 514
tert-부틸 (3R,4R)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 500과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.67-1.73 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.38-2.39 (1H, m), 2.51-2.68 (3H, m), 2.78-3.18 (4H, m), 3.71-3.82 (4H, m), 3.85-4.18 (4H, m), 5.18-5.27 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 515
tert-부틸 (3S,4S)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 501과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.67-1.74 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.35-2.68 (4H, m), 2.78-3.19 (4H, m), 3.71-4.18 (8H, m), 5.18-5.27 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 516
tert-부틸 (3R,4R)-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.68-1.74 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.29 (1H, d, J = 6.2 Hz), 2.46-2.78 (5H, m), 2.84-3.19 (2H, m), 3.65-4.17 (8H, m), 5.34-5.41 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 517
tert-부틸 (3S,4S)-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.67-1.74 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.27 (1H, d, J = 6.2 Hz), 2.46-2.78 (5H, m), 2.84-3.19 (2H, m), 3.65-4.17 (8H, m), 5.34-5.41 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.71-6.74 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 518
tert-부틸 (3R,4R)-4-({[8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.69-1.75 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.19-2.74 (6H, m), 2.84-3.21 (2H, m), 3.63-4.19 (8H, m), 5.35-5.42 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 519
tert-부틸 (3R*,4R*)-4-({[8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.68-1.75 (1H, m), 1.81-1.83 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.40-2.73 (5H, m), 2.84-3.21 (2H, m), 3.63-4.19 (8H, m), 5.35-5.42 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 7.05-7.07 (2H, m).
참조예 520
tert-부틸 (3R,4R)-4-({[7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.68-1.74 (1H, m), 1.80-1.83 (1H, m), 2.21-2.70 (4H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.86-3.22 (2H, m), 3.63-4.19 (8H, m), 5.19-5.27 (2H, m), 6.46 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 5.9 Hz), 6.76-6.79 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 521
tert-부틸 (3R*,4R*)-4-({[7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.68-1.74 (1H, m), 1.80-1.83 (1H, m), 2.21-2.70 (4H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 2.86-3.22 (2H, m), 3.63-4.19 (8H, m), 5.19-5.27 (2H, m), 6.46 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 5.9 Hz), 6.76-6.79 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 522
5-{[(3S*,4S*)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.80 (1H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.81-3.16 (6H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.68 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.00-5.20 (3H, m), 5.40 (1H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 9.1 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 8.91 (2H, brs).
참조예 523
5-{[(3S*,4S*)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 457과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.76 (1H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 1.96-2.44 (2H, br), 2.59-2.68 (2H, m), 2.75-3.02 (6H, m), 3.73 (3H, s), 3.74-3.80 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 5.15-5.30 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m).
참조예 524
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 (3R,4R)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.89 g)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 5 N 수성 수산화 나트륨을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(1.84 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.69-1.78 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.80-3.02 (6H, m), 3.71-3.95 (6H, m), 5.17-5.26 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.74-6.76 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 525
5-{[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 524와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.78 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.79-3.06 (6H, m), 3.71-3.92 (6H, m), 5.17-5.26 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.76 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 526
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, 톨루엔(3 mL) 중 5-{[(3S*,4S*)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(0.37 g), 1-브로모-2,4-디클로로벤젠(0.20 g), 트리에틸아민(0.27 mL) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.18 g)의 용액에 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (15 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(40 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.94-2.00 (2H, m), 2.44-2.51 (1H, m), 2.61-2.71 (3H, m), 2.80-2.96 (3H, m), 2.97-3.14 (2H, m), 3.24-3.33 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 5.15-5.34 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.67-6.80 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 527
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.00 (2H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.58-2.70 (3H, m), 2.79-2.97 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.97-4.07 (2H, m), 5.14-5.32 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.81-6.95 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m).
참조예 528
2-[(3R,4R)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]-5-요오도피리딘-3-카보니트릴
N-메틸-2-피롤리돈(20 mL) 중 2-클로로-5-요오도피리딘-3-카보니트릴(0.675 g), 5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1 g) 및 탄산 칼륨(0.642 g)의 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(678 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.92 (1H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.90-4.00 (3H, m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 5.18-5.27 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 529
2-[(3S,4S)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]-5-요오도피리딘-3-카보니트릴
참조예 528과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.91 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 2.77-2.87 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.90-4.00 (3H, m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.25-4.29 (1H, m), 5.18-5.27 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 530
tert-부틸 (3S*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아마이드(10 mL) 중 tert-부틸 (3S*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(5.31 g)의 용액에 이미다졸(2.72 g) 및 tert-부틸 디메틸클로로실란(3.01 g)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 2 M 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(5.5 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.67-1.75 (1H, m), 1.82-1.99 (1H, m), 2.42-2.68 (3H, m), 2.70-3.18 (4H, m), 3.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.77-4.15 (4H, m), 5.14-5.32 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 7.08-7.15 (2H, m).
참조예 531
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.67-1.76 (1H, m), 1.82-2.00 (1H, m), 2.42-2.68 (3H, m), 2.70-3.18 (4H, m), 3.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78-4.16 (4H, m), 5.16-5.29 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.07-7.15 (2H, m).
참조예 532
tert-부틸 (3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.67-1.76 (1H, m), 1.81-1.99 (1H, m), 2.42-2.69 (3H, m), 2.70-3.18 (4H, m), 3.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.77-4.16 (4H, m), 5.14-5.31 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.07-7.16 (2H, m).
참조예 533
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18 (3H, s), 0.07 (3H, brs), 0.83 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.69-1.72 (1H, m), 1.80-1.98 (1H, m), 2.42-3.15 (7H, m), 3.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.77-4.17 (4H, m), 5.32 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 534
tert-부틸 (3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18 (3H, s), 0.07 (3H, brs), 0.83 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.69-1.72 (1H, m), 1.80-1.98 (1H, m), 2.42-3.15 (7H, m), 3.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.77-4.17 (4H, m), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 535
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.07 (3H, brs), 0.84 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.70-1.73 (1H, m), 1.78-1.97 (1H, m), 2.42-3.18 (7H, m), 3.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.76-4.16 (4H, m), 5.32 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.45 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 536
tert-부틸 (3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.07 (3H, brs), 0.84 (9H, s), 1.47 (9H, s), 1.70-1.73 (1H, m), 1.77-1.95 (1H, m), 2.42-3.18 (7H, m), 3.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.73 (3H, s), 3.76-4.16 (4H, m), 5.32 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 537
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.09 (3H, brs), 0.84 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.70-1.73 (1H, m), 1.77-1.97 (1H, m), 2.38-3.20 (7H, m), 3.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.71-4.16 (7H, m), 5.23 (2H, brs), 6.38 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 5.8 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 538
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.09 (3H, brs), 0.84 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.70-1.73 (1H, m), 1.77-1.97 (1H, m), 2.41-3.18 (7H, m), 3.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.71-4.16 (7H, m), 5.23 (2H, brs), 6.38 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 5.9 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 539
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(1 mL) 중 tert-부틸 (3S*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.82 g) 및 2,6-루티딘(1.31 mL)의 용액에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(2.04 mL)를 수조로 냉각 하에 적가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이용하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.14 (9H, s), 0.83 (9H, s), 1.68-1.88 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.77-3.04 (6H, m), 3.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16-5.30 (2H, m), 6.40 (1H, d, J = 9.0 Hz, 3.2 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.08-7.15 (2H, m).
참조예 540
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.13 (9H, s), 0.83 (9H, s), 1.68-1.88 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.77-3.02 (6H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.74-3.80 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16-5.29 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 9.0 Hz, 3.2 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.08-7.15 (2H, m).
참조예 541
5-({(3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.13 (9H, s), 0.82 (9H, s), 1.68-1.86 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.76-3.01 (6H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.74-3.80 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16-5.29 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 9.0 Hz, 3.2 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 7.08-7.16 (2H, m).
참조예 542
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.12 (9H, s), 0.83 (9H, s), 1.69-1.78 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.69-2.97 (6H, m), 3.69-3.71 (5H, m), 3.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.41 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 543
5-({(3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.13 (9H, s), 0.83 (9H, s), 1.75-1.78 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 2.67-3.04 (6H, m), 3.54-3.56 (1H, m),3.72 (3H, s), 3.83-3.85 (1H, m), 3.90-3.99 (2H, m), 5.34-5.41 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.70 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.13-7.15 (1H, m).
참조예 544
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.15 (9H, s), 0.84 (9H, s), 1.77-1.80 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 2.97-3.09 (4H m), 3.15-3.56 (1H, m), 3.69-3.72 (4H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 545
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.13 (9H, s), 0.84 (9H, s), 1.67-1.77 (1H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 2.64-2.81 (4H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.66-3.72 (5H, m), 3.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.69-6.72 (2H, m), 7.03-7.06 (2H, m).
참조예 546
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.17 (9H, s), 0.84 (9H, s), 1.83-1.86 (1H, m), 2.08-2.15 (2H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.82-2.84 (2H, m), 3.05-3.25 (4H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.75 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 4.8 Hz), 5.23 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 5.8 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 547
5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.14 (9H, s), 0.83 (9H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 2.58-2.67 (2H, m), 2.82-3.02 (6H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.77-3.80 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 5.7 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 548
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
메탄올(45 mL) 중 5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.74 g) 및 탄산 칼륨(1.95 g)의 용액을 18 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.17 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.71-1.79 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.46-2.70 (3H, m), 2.74-3.02 (6H, m), 3.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.87-3.94 (1H, m), 5.22 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J = 9.0 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.15 (2H, m).
참조예 549
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.71-1.79 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.44-2.70 (3H, m), 2.74-3.02 (6H, m), 3.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.87-3.95 (1H, m), 5.22 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.15 (2H, m).
참조예 550
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.71-1.79 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.42-2.70 (3H, m), 2.74-3.02 (6H, m), 3.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88-3.95 (1H, m), 5.22 (2H, brs), 6.47 (1H, d, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.72-6.79 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m).
참조예 551
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.19 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.73-1.76 (1H, m), 1.85-1.90 (1H, m), 2.52-2.55 (3H, m), 2.63-2.85 (4H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 552
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.19 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.72-1.76 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.52-2.55 (3H, m), 2.63-2.85 (4H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 553
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.74-1.77 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.53-2.55 (3H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.76-2.82 (3H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.69-6.72 (2H, m), 7.03-7.06 (2H, m).
참조예 554
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.18 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.74-1.77 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.52-2.55 (3H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.76-2.82 (3H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.69-6.72 (2H, m), 7.03-7.06 (2H, m).
참조예 555
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.73-1.76 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.53-2.67 (3H, m), 2.76-2.98 (6H, m), 3.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.23 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 5.9 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 556
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 548과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.73-1.77 (1H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.53-2.67 (3H, m), 2.76-2.98 (6H, m), 3.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.2 Hz), 5.23 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 5.9 Hz), 6.74-6.77 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 557
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.83-1.91 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.50-2.54 (1H, m), 2.57-2.70 (2H, m), 2.80-2.96 (3H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.12-4.18 (1H, m), 5.23 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.79-6.94 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m).
참조예 558
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.82-1.91 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 2.79-2.96 (3H, m), 3.02-3.19 (2H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.12-4.18 (1H, m), 5.23 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.79-6.94 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m).
참조예 559
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.80-2.96 (3H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.17-3.20 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.12-4.16 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 9.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 560
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.89 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12-4.16 (1H, m), 5.23 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 561
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.55-2.59 (3H, m), 2.68-2.89 (3H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-708 (3H, m), 7.13-7.16 (2H, m).
참조예 562
5-{[(3S,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.55-2.59 (3H, m), 2.68-2.89 (3H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (3H, m), 7.13-7.16 (2H, m).
참조예 563
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.86-1.88 (1H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.55-2.59 (3H, m), 2.63-2.85 (3H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 5.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-7.07 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz).
참조예 564
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.86-1.88 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.55-2.84 (6H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.72 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 5.3 Hz), 5.33 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.02-7.07 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz).
참조예 565
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.81-2.93 (3H, m), 3.03-3.33 (3H, m), 3.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 5.2 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.73-6.77 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.07-7.12 (3H, m).
참조예 566
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.61-2.70 (2H, m), 2.76 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.84-2.97 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.17-5.28 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 567
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.86-1.90 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.63-2.66 (2H, m), 2.75 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.83-2.96 (2H, m), 3.06-3.08 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 5.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.19-5.27 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.1 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.82-6.87 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz).
참조예 568
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 2.75 (1H, t, J = 10.6 Hz),2.83-3.11 (4H, m), 3.18-3.21 (1H, m), 3.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.19-5.27 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.4 Hz).
참조예 569
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.84-1.88 (1H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.53-3.23 (9H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 5.2 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.47-6.50 (1H, m), 6.61-6.67 (2H, m), 6.74-6.76 (2H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 7.11-7.13 (2H, m).
참조예 570
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.58-2.93 (6H, m), 2.99-3.23 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.24 (2H, brs), 6.41 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 5.9 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.5 Hz), 7.11-7.16 (3H, m).
참조예 571
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.58-2.92 (6H, m), 2.99-3.23 (3H, m), 3.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.24 (2H, brs), 6.41 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 5.9 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.11-7.16 (3H, m).
참조예 572
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.54-2.58 (3H, m), 2.69-2.86 (3H, m), 3.02-3.12 (2H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14-4.18 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 573
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.55-2.57 (3H, m), 2.67-2.86 (3H, m), 2.98-3.20 (3H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.14-4.17 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 7.06-7.09 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 574
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.13-2.17 (1H, m), 2.54-2.57 (3H, m), 2.67-2.86 (3H, m), 3.05-3.07 (2H, m), 3.26-3.29 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.14-4.17 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.44 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz).
참조예 575
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.76 (1H, t, J = 10.6 Hz), 2.84-3.13 (4H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz),5.19-5.27 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.0 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.4 Hz), 7.11-7.16 (3H, m).
참조예 576
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.87 (1H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.51-2.85 (6H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.10-4.13 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.54-6.56 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 7.6 Hz), 7.05-7.10 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz).
참조예 577
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.78-2.89 (3H, m), 3.03-3.33 (3H, m), 3.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.10-4.14 (1H, m), 5.23 (2H, brs), 6.41 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 6.0 Hz), 6.73-6.77 (3H, m), 7.07-7.12 (3H, m).
참조예 578
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.81-1.85 (1H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.53-2.64 (3H, m), 2.72-2.83 (2H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.07-4.10 (1H, m), 5.22 (2H, brs), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 6.81-6.87 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.24 (2H, m).
참조예 579
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.61-2.66 (2H, m), 2.84-2.91 (3H, m), 3.06-3.32 (3H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 5.3 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 6.96-7.00 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 580
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 3.06-3.38 (3H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 5.3 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.93-7.09 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 581
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.87-1.90 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.63-2.67 (2H, m), 2.79 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.85-2.98 (2H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.32-3.35 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.3 Hz), 5.19-5.27 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 1.4 Hz, 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz).
참조예 582
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.59-3.25 (8H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.14-4.17 (1H, m), 5.23 (2H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.79-6.86 (3H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 583
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.14 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.78-1.81 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.59-2.70 (2H, m), 2.84-3.05 (3H, m), 3.14 (1H, dd, 11.7 Hz, 5.3 Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.5 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 6.81-6.94 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 584
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시-1-페닐피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.67-1.70 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.50-3.00 (6H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.91-3.95 (2H, m), 4.43 (1H, s), 5.02-5.16 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.76-6.79 (3H, m), 6.92-704 (5H, m), 7.22-7.25 (2H, m).
참조예 585
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.68-1.70 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.45-3.03 (6H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.91-3.94 (2H, m), 4.48 (1H, s), 5.02-5.16 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.76-6.78 (2H, m), 6.92-7.04 (5H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 586
5-({(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.67-1.70 (1H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.50-3.00 (6H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.91-3.95 (2H, m), 4.44 (1H, s), 5.01-5.17 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 3.1 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91-7.07 (7H, m).
참조예 587
5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.82-1.89 (1H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.78-2.91 (3H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 5.24 (2H, brs), 6.39 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 6.0 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 588
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.16 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.85-1.88 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.53-2.57 (3H, m), 2.63-2.86 (3H, m), 3.03-3.30 (3H, m), 3.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 15.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.69-6.72 (2H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.04-7.08 (4H, m).
참조예 589
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.82-1.89 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.51-2.58 (3H, m), 2.65-2.64 (1H, m), 2.78-2.87 (2H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.10-4.16 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68-6.72 (2H, m), 6.88 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03-7.09 (4H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 590
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.12 (3H, s), 0.072 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.86-1.90 (1H, m), 2.12-2.20 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 2.58-2.70 (2H, m), 2.82-2.96 (3H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
참조예 591
5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.072 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.84-1.88 (1H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.59-2.70 (2H, m), 2.80-2.96 (3H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12-4.17 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
참조예 592
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(441 mg)의 용액에, 버개스 시약(597 mg)을 빙냉 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 16.5 h 동안 실온에서, 이어서 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(380 mg). 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이용하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29-2.34 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.02 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.32-3.35 (2H, m), 3.72 (2H, brs), 4.43 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.87-6.93 (3H, m), 7.49 (1H, brs).
참조예 593
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 592와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.23-2.32 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.32-3.35 (2H, m), 3.72 (2H, brs), 4.46 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 7.16-7.19 (1H, m), 7.74 (1H, brs).
참조예 594
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 592와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.28-2.32 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.73 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.40 (1H, dd, J = 12.1 Hz, 6.3 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.67 (1H, brs).
참조예 595
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈(60 mL) 중 5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(8 g)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-디아미노프로판(13.59 mL)을 첨가한 뒤, 메탄설포닐 클로라이드(5.30 mL)를 빙냉 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 물 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(7.27 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.33-2.37 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.44 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.83 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.49 (1H, brs).
참조예 596
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 592와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.25 (2H, brs), 2.44-2.48 (2H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.20-3.22 (2H, m), 3.57-3.60 (2H, m), 4.52 (2H, s), 5.91 (1H, brs), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.98-7.02 (1H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 9.37 (1H, brs).
참조예 597
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 592와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.25 (2H, brs), 2.42-2.47 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.59 (2H, brs), 4.49 (2H, s), 5.92 (1H, brs), 6.79 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 6.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.3 Hz), 10.31 (1H, brs).
참조예 598
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.23 (2H, brs), 2.45-2.49 (2H, m), 2.83-2.87 (2H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.64 (2H, brs), 4.53 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 9.70 (1H, brs).
참조예 599
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.25 (2H, brs), 2.45-2.49 (2H, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.59 (2H, brs), 4.54 (2H, s), 5.93 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 9.69 (1H, brs).
참조예 600
5-{[1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32 (2H, brs), 2.62-2.66 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.27-3.29 (2H, m), 3.66 (2H, brs), 4.45 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.52 (1H, brs).
참조예 601
5-{[1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31 (2H, brs), 2.61-2.65 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.32-3.35 (2H, m), 3.72 (2H, brs), 4.43 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.51 (1H, brs).
참조예 602
8-플루오로-5-{[1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.28-2.35 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.31 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65-3.3.70 (2H, m), 4.44 (2H, brs), 5.83-5.88 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.60-6.69 (2H, m), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.49 (1H, brs).
참조예 603
5-{[1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32 (2H, brs), 2.62-2.65 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.29-3.32 (2H, m), 3.69 (2H, brs), 4.44 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 2.4 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.52 (1H, brs).
참조예 604
5-({1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.30-2.34 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.28-3.31 (2H, m), 3.66 (2H, brs), 4.29 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.43 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.47-6.54 (3H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
참조예 605
5-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.30-2.35 (2H, m), 2.62-2.65 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.31-3.34 (2H, m), 3.71 (2H, brs), 4.44 (2H, s), 5.86 (1H, brs), 6.46 (1H, t, J = 73.2 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.68-6.73 (2H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.57 (1H, brs).
참조예 606
5-{[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.30-2.34 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.26-3.29 (2H, m), 3.64 (2H, brs), 3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.43 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.39-6.46 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, brs).
참조예 607
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31-2.38 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.63-3.68 (2H, m), 4.45 (2H, s), 5.90 (1H, brs), 6.38 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 6.3 Hz), 6.87 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.57 (1H, brs).
참조예 608
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32-2.39 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.28 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.66 (2H, s), 4.47 (2H, s), 5.90 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, s).
참조예 609
5-{[1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.31 (2H, brs), 2.60-2.64 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.32-3.35 (2H, m), 3.72 (2H, brs), 4.46 (2H, s), 5.85 (1H, brs), 6.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.73 (1H, brs).
참조예 610
5-{[1-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.15-2.37 (2H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3.17-3.29 (2H, m), 3.59 (2H, brs), 4.48 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.63 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.4 Hz), 7.62-7.69 (1H, m), 10.03 (1H, brs).
참조예 611
5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 592와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29-2.40 (2H, m), 2.46-2.72 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 4.44 (2H, brs), 5.82-5.92 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.67-6.76 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 6.9 Hz), 7.52 (1H, brs).
참조예 612
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 592와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.32-2.38 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 3.65 (2H, brs), 4.44 (2H, s), 5.89 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.52 (1H, brs).
참조예 613
4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
질소 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 칼륨 헥사메틸디실라자이드(2.05 g)의 용액에 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(2.00 g)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.35 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 헥산 및 물을 첨가하여 산물을 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(2.89 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.17 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.20-2.24 (2H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.64-3.66 (2H, m), 4.87-4.89 (1H, m), 6.84-6.89 (2H, m).
참조예 614
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
아세토니트릴(60 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(20 g)의 용액에, 트리에틸아민(12.81 mL), tert-부틸 디메틸클로로실란(12.74 g) 및 나트륨 요오다이드(12.67 g)를 빙냉 하에 첨가하였다. 질소 분위기 하에, 반응 혼합물을 1 h 동안 환류 교반하였다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤 헥산을 여기에 첨가하고, 셀라이트로 여과하고, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(28.8 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.16 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.03-2.09 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.43 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 2.5 Hz), 4.73-4.76 (1H, m), 6.65 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.97-7.05 (2H, m).
참조예 615
4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
참조예 614와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.16 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.19-2.26 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.60 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 2.5 Hz), 4.89-4.92 (1H, m), 6.88 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.99-7.06 (2H, m).
참조예 616
1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
참조예 614와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.17 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.18-2.24 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 4.86-4.89 (1H, m), 6.98-7.04 (2H, m).
참조예 617
(1R,6R)-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
32 mL의 4 x 10-4 M 수성 에틸렌디아민 테트라아세트산 디나트륨 염 중 탄산 칼륨(9.44 g)의 용액에 아세토니트릴/1-프로판올/톨루엔(1:1:2)(95 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(8.8 g)의 용액을 첨가하였다. 빙냉 하에 Shi 에폭시드화 촉매(1.765 g)의 첨가 후, 30% 과산화수소 수용액(9.31 mL)을 여기에 2℃의 내부 온도에서 적가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 헥산 및 물을 첨가하여 산물을 추출하였다. 유기층을 물, 염수 및 황화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(8.79 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.90 (9H, s), 2.19-2.25 (1H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.56-3.63 (1H, m), 6.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.13-7.19 (2H, m).
참조예 618
(1R,6R)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
참조예 617과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.90 (9H, s), 2.13-2.19 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.51 (1H, dd, 13.7 Hz, 4.0 Hz), 6.83-6.90 (2H, m).
참조예 619
(1R*,6R*)-3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
아세토니트릴/톨루엔/1-프로판올(1:2:1)(84 mL) 중 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(7.0 g) 및 1,1,1-트리플루오로아세톤(0.93 mL)의 용액에 수중(26 mL) 탄산 칼륨(7.18 g) 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 디나트륨 염(3.9 mg)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물에, 30% 과산화수소 수용액(7.07 mL)을 3℃ 내지 5℃의 내부 온도에서 적가하고, 혼합물을 9.5 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 톨루엔 및 수성 1 M 나트륨 티오설페이트를 첨가하여 산물을 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(6.58 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.90 (9H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.1 Hz, 4.1 Hz), 6.97-7.03 (2H, m).
참조예 620
(1R,6R)-3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
참조예 617과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.90 (9H, s), 2.14-2.18 (1H, m), 2.23-2.29 (1H, m), 2.92-2.97 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 6.98-7.03 (2H, m).
참조예 621
(1R,6R)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
참조예 617과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.90 (9H, s), 2.20-2.24 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.17 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 4.3), 3.57-3.62 (1H, m), 6.79 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.99-7.04 (2H, m).
참조예 622
(1R*,6R*)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
참조예 619와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.14 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.90 (9H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.0 Hz, 3.2 Hz), 6.83-6.90 (2H, m).
참조예 623
(3R,4R)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
디메틸 설폭사이드(37 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(3.44 g)의 현탁액에 나트륨 tert-부톡사이드(1.50 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 디메틸 설폭사이드(37 mL) 중 (3R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온(3.72 g, 81.7% ee)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(1.49 g, 98% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.09 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 9.5 Hz, 4.5 Hz), 2.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06-3.10 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 8.5 Hz, 4.5 Hz), 6.87-6.92 (2H, m).
참조예 624
(3R*,4R*)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
참조예 623과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.09 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 9.5 Hz, 4.5 Hz), 2.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06-3.10 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.39-3.44 (1H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 8.5 Hz, 4.5 Hz), 6.87-6.92 (2H, m).
참조예 625
(3R*,4R*)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
N,N-디메틸포름아마이드(20 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(3.00 g) 및 DL-프롤린(0.455 g)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아마이드(40 mL) 중 니트로소벤젠(1.41 g)의 용액을 6 h에 걸쳐 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(30 mL)중에 용해시키고, 황산 구리(II)(0.631 g)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액에 디메틸 설폭사이드(30 mL)를 첨가하고 혼합물을 농축하여 디메틸 설폭사이드 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온(α-하이드록시케톤 화합물)의 용액을 얻었다. 디메틸 설폭사이드(30 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(3.19 g)의 현탁액에 나트륨 tert-부톡사이드(1.39 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 디메틸 설폭사이드 중 α-하이드록시케톤 화합물의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 산물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(647 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 3.5 Hz), 1.97 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 10.5 Hz, 4.5 Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 2.99-3.04 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz, 4.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04-7.08 (2H, m).
참조예 626
(3R*,4R*)-6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
참조예 625와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 3.5 Hz), 1.96 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 11.0 Hz, 4.5 Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 2.98-3.04 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz, 4.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.18-7.20 (2H, m).
참조예 627
(3R,4R)-6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
아세토니트릴-디메톡시메탄(240 mL-240 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(34.2 g)의 용액에 0℃에서, 240 mL의 완충액(4 x 10-4 M 수성 에틸렌디아민 테트라아세트산 디나트륨 염 중 0.05 M 수성 나트륨 테트라보레이트 데카하이드레이트), Shi 에폭시드화 촉매(6.86 g) 및 테트라부틸암모늄 수소설페이트(0.910 g)를 첨가하였다. 이후, 300 mL의 4 x 10-4 M 수성 에틸렌디아민 테트라아세트산 디나트륨 염 중 Oxone(등록 상표명)(56.8 g)의 용액 및 수중(300 mL) 탄산 칼륨(53.7 g)의 용액을 2 h에 걸쳐 2개의 별도 첨가 깔때기를 통해 적가한 뒤, 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액에 빙냉 헥산 및 빙냉수를 첨가하여 산물을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 테트라하이드로푸란-물(175 mL 내지 140 mL) 중에 용해시키고, 5 N 염화수소산(35 mL)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액에 디메틸 설폭사이드(160 mL)를 첨가하고 용액을 농축하여 디메틸 설폭사이드 중 (R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온(α-하이드록시케톤 화합물)의 용액을 얻었다. 디메틸 설폭사이드(160 mL) 중 트리메틸설포늄 요오다이드(16.2 g)의 현탁액에 나트륨 tert-부톡사이드(7.08 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸 설폭사이드 중 α-하이드록시케톤 화합물의 용액을 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(3.27 g, 99% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 3.5 Hz), 1.96 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 11.0 Hz, 4.5 Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 2.98-3.04 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz, 4.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.18-7.20 (2H, m).
참조예 628
(3R*,4R*)-6-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
참조예 625와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.09 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 10.0 Hz, 4.5 Hz), 2.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06-3.10 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 8.5 Hz, 4.5 Hz), 7.02-7.07 (2H, m).
참조예 629
(3R,4R)-6-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
참조예 627과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 2.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.09 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 10.0 Hz, 4.5 Hz), 2.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06-3.10 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 8.5 Hz, 4.5 Hz), 7.02-7.07 (2H, m).
참조예 630
(3R,4R)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
참조예 627과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 3.5 Hz), 1.97 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.21 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 10.5 Hz, 4.5 Hz), 2.72 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz), 2.99-3.04 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 9.0 Hz, 4.5 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04-7.08 (2H, m).
참조예 631
(3R*,4R*)-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
참조예 625와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 1.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.17 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 10.5 Hz, 4.5 Hz), 2.71 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 9.0 Hz), 3.04-3.09 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 9.5 Hz, 4.5 Hz), 6.91-7.00 (4H, m).
참조예 632
(3R,4R)-6-(4-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올
N,N-디메틸포름아마이드(100 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-온(10.3 g) 및 (S)-5-(피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸(0.371 g)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아마이드(100 mL) 중 니트로소벤젠(5.71 g)의 용액을 -20℃에서 6.5 h에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(100 mL) 중에 용해시키고, 황산 구리(II)(2.55 g)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액에 디메틸 설폭사이드(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축하여 디메틸 설폭사이드 중 (R)-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온(α-하이드록시케톤 화합물)의 용액을 얻었다. 디메틸 설폭사이드(100 mL) 중 트리메틸설포늄 요오다이드(12.9 g)의 현탁액에 나트륨 tert-부톡사이드(5.64 g)를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 혼합물에 디메틸 설폭사이드 중 α-하이드록시케톤 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(1.01 g, 99% ee 초과).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74 (1H, dt, J = 14.0 Hz, 4.0 Hz), 1.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.17 (1H, ddd, J = 14.0 Hz, 10.5 Hz, 4.5 Hz), 2.71 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 9.0 Hz), 3.04-3.09 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 11.0 Hz, 9.5 Hz, 4.5 Hz), 6.91-7.00 (4H, m).
참조예 633
tert-부틸 (1S*,6S*)-6-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트
클로로포름(30 mL) 중 tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.06 g)의 용액에 75% 메타-클로로퍼옥시벤조산(2.81 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거한 뒤, 여액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.8 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.96-2.06 (1H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.59-2.67 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.06-3.22 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.51-3.80 (2H, m), 3.82-4.16 (3H, m), 6.42 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.59 (1H, brs).
참조예 634
tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트
참조예 633과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.94-2.04 (1H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 3.51-3.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.82-4.18 (3H, m), 5.17-5.27 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.08-7.15 (2H, m).
참조예 635
tert-부틸 (3R*,4S*)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아니솔(0.4 mL) 중 tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(9.3 g)의 용액에 트리플루오로아세트산(40 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 60℃에서 가열하면서 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에, 메탄올(40 mL) 및 트리에틸아민(7.6 mL)에 이어 디-tert-부틸 디카보네이트(4.6 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 5 N 수성 수산화 나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 15 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후, 침전을 필터 상에서 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.0 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.39 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.66-1.79 (1H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.52-3.82 (5H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 4.82 (1H, brs), 4.86-4.96 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.2 Hz), 9,98 (1H, brs).
참조예 636
tert-부틸 (3R*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 43과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.50-1.57 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.38 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.80-2.91 (2H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.34-3.51 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.86-4.09 (3H, m), 5.23 (2H, brs), 6.55 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.74-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 9.2 Hz), 7.10-7.14 (2H, m).
참조예 637
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 530과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.15 (3H, s), 0.09-0.17 (3H, m), 0.76-0.86 (9H, m), 1.46 (9H, s), 1.47-1.55 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.28 (1H, brs), 2.57-2.70 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.07-3.39 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.79-3.92 (1H, m), 3.93-4.08 (2H, m), 5.23 (2H, brs), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.2 Hz), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 638
5-({(3R*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-[(트리메틸실릴)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 539와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.17 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.05 (9H, s), 0.81 (9H, s), 1.39-1.45 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.62 (2H, t. J = 7.0 Hz), 2.65-2.71 (1H, m), 2.79-2.98 (4H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.61-3.66 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.12-5.32 (2H, m), 6.41 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.71-6.76 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.2 Hz), 7.08-7.13 (2H, m).
참조예 639
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.11 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.60-1.68 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.30 (1H, brs), 2.59-2.70 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.11-3.27 (3H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.77-3.81 (1H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.03-4.09 (1H, m), 5.23 (2H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.81-6.90 (2H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 640
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.06 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.64-1.71 (1H, m), 2.26-2.32 (2H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 3.03-3.10 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m),3.40-3.46 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.92-3.95 (1H, m), 4.10 (1H, d, = 9.0 Hz), 5.26 (2H, brs), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 641
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 70과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: -0.13 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.59-1.64 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.30 (1H, s), 2.59-2.70 (2H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.17-3.31 (3H,m), 3.36 (1H, dd,J = 12.7 Hz, 2.2 Hz), 3.73 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.23 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 7.7 Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 7.0 Hz), 7.09-7.14 (2H, m).
참조예 642
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, N-메틸-2-피롤리돈(3 mL) 중 8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(433 mg), 트리메틸실릴아세틸렌(0.166 mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(70 mg) 및 구리(I) 요오다이드(38 mg)의 용액에 트리에틸아민(0.697 mL)을 첨가하고, 혼합물을 18 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액을 1 N 염화수소산 내로 붓고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(222 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.25 (9H, s), 2.66-2.69 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.73-6.79 (2H, m), 6.80-6.85 (1H, m), 7.08-7.12 (3H, m).
참조예 643
5-에티닐-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(220 mg)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M 테트라하이드로푸란 용액)(0.692 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(16 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.66-2.70 (2H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 3.24 (1H, s), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.74-6.76 (2H, m), 6.83-6.88 (1H, m), 7.09-7.15 (3H, m).
참조예 644
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에티닐}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 5-에티닐-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(166 mg)의 용액에, n-부틸리튬(1.6 M 헥산 용액)(0.351 mL)을 -60℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에 테트라하이드로푸란(1 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(120 mg)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 -60℃에서, 이어서 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(110 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.97-2.04 (2H, m), 2.08-2.12 (3H, m), 2.67-2.71 (2H, m), 3.04-3.07 (2H, m), 3.21-3.31 (4H, m), 3.74 (3H, s), 5.23 (2H, brs), 6.72-6.77 (2H, m), 6.84-6.89 (3H, m), 7.08-7.12 (3H, m).
참조예 645
5-{2-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
에탄올(2 mL) 중 5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에티닐}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.105 g)의 용액에 팔라듐-카본 에틸렌디아민 복합체(팔라듐 3.5% 내지 6.5%)(50 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과 제거하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 제공하였다(99 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.69 (4H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.63-2.70 (4H, m), 2.82-2.85 (2H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 6.81-6.90 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 646
O-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일] 디메틸카바모티오에이트
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(50 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5.0 g)의 용액에 빙냉 하에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.796 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에, N,N-디메틸포름아마이드(5 mL) 중 디메틸티오카바모일 클로라이드(3.28 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2.5 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 저온 염화 암모늄 수용액 내로 붓고, 헥산을 혼합물에 첨가하고, 수득한 용액을 교반하였다. 침전을 필터 상에서 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(6.40 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.68 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.9 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 9.0 Hz), 7.09-7.15 (2H, m).
참조예 647
S-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일] 디메틸카바모티오에이트
아르곤 분위기 하에, 디페닐 에테르(15 mL) 중 O-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일] 디메틸카바모티오에이트(3.0 g)의 현탁액을 5일 동안 200℃에서 교반하였다. 반응 용액에 헥산을 첨가하고, 혼합물을 교반한 뒤, 이들의 상청액을 경사분리에 의해 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.15 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.70 (2H, m), 2.93-3.06 (5H, m), 3.10 (3H, brs), 3.74 (3H, s), 5.20 (2H, brs), 6.75-6.79 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 8.6 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 4.7 Hz).
참조예 648
8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-5-설파닐-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, 메탄올/물(1:1)(20 mL) 중 S-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일] 디메틸카바모티오에이트(1.15 g)의 현탁액에 5 N 수성 수산화 나트륨(2.96 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 빙수 내로 붓고 5 N 염화수소산으로 약산으로 만들고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 헥산/디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(0.83 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.70 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.24 (1H, s), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.73-6.77 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 8.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 4.4 Hz), 7.07-7.12 (2H, m).
참조예 649
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67-1.81 (4H, m), 1.99 (1H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.97-3.04 (4H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.71 (3H, s), 5.21 (2H, brs), 6.72-6.76 (2H, m), 6.84-6.91 (2H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 4.5 Hz).
참조예 650
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-옥사이드피페리딘-4-일]메틸}설포닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
클로로포름(10 mL) 중 5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.25 g)의 현탁액에 m-클로로퍼옥시벤조산(25% 물 함유)(0.419 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(0.25 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.85 (2H, m), 2.51-2.60 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.10-4.21 (2H, m), 4.70-5.50 (1H, 광범위 신호), 7.37 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.2 Hz), 8.71 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.41 (1H, brs).
참조예 651
tert-부틸 (3R*,4R*)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 (1S*,6S*)-6-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(0.39 g)에 메탄올(30 mL) 중 40% 메틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이용하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.49-1.82 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.47-2.57 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.13-3.52 (2H, m), 3.62-4.02 (3H, m), 4.06-4.18 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.66 (1H, brs).
참조예 652
8-플루오로-5-{[(3R*,4R*)-4-하이드록시-3-(메틸아미노)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 디하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.93 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.70 (3H, brs), 2.89-2.98 (2H, m), 3.10-3.30 (3H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 4.09-4.25 (3H, m), 6.63-6.72 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 8.91 (1H, brs), 9.51 (1H, brs), 9.59 (1H, brs), 9.83 (1H,brs), 10.05 (1H, brs).
참조예 653
tert-부틸 (3R*,4R*)-3-아미노-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 651과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.49-1.74 (3H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.93-3.06 (3H, m), 3.18-3.34 (1H, m), 3.47-3.79 (2H, m), 3.80-3.98 (2H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.57 (1H, brs).
참조예 654
5-{[(3R*,4R*)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 디하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79-1.89 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 2.41-2.49 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.09-3.29 (2H, m), 3.30-3.62 (3H, m), 3.90-3.90 (1H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 6.60-6.80 (1H, m), 7.01-7.11 (1H, m), 8.72 (3H, brs), 9.47 (1H, brs), 9.69 (1H, brs), 10.04 (1H, brs).
참조예 655
tert-부틸 (3S*,4S*)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트
아르곤 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 tert-부틸 (1S*,6S*)-6-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(0.5 g) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸설파이드 복합체(0.026 g)의 현탁액에 메틸마그네슘 클로라이드(3 M 테트라하이드로푸란 용액)(1.27 mL)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 3.5 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.25 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.99 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.50-1.57 (1H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.17 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.95-3.03 (2H, m), 3.14-3.42 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.68-4.02 (3H, m), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.51 (1H, brs).
참조예 656
8-플루오로-5-{[(3S*,4S*)-4-하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.48-1.56 (1H, m), 1.56-1.70 (1H, 광범위 신호), 1.83-1.96 (2H, m), 2.20 (1H, brs), 2.60 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 5.6 Hz), 2.63-2.67 (2H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 3.8 Hz), 3.84-3.93 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.57 (1H, brs).
참조예 657
tert-부틸 (3S*,4R*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-1-카복실레이트
메탄올(5 mL) 중 tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(0.4 g)의 현탁액에 나트륨 메톡사이드(5M 메탄올 용액)(1.56 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 32 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 아세트산(0.45 mL)을 첨가하고 용매를 증류 제거하였다. 물을 잔여물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.29 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.52 (10H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.32 (1H, brs), 2.60-2.68 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.03-3.27 (3H, m), 3.33 (3H, brs), 3.69-4.07 (3H, m), 3.74 (3H,s), 4.08-4.32 (1H, m), 5.16-5.28 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 658
8-플루오로-5-{[(3S*,4R*)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44-1.51 (1H, m), 1.51-1.70 (1H, 광범위 신호), 1.70-1.79 (1H, m), 2.27 (1H, brs), 2.62-2.67 (2H, m), 2.82-2.90 (3H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.74 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.17-5.28 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.74-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 659
5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.68 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.37 (1H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.31-3.40 (2H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.89-3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.16-5.28 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 660
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-시아노-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
아르곤 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 아세톤시아노하이드린(0.342 mL)의 용액에 수산화 리튬(0.028 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물에 tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(0.6 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 7 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤, 물을 여기에 첨가하여, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.53 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50 (9H, s), 1.62-1.70 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.50 (1H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.77-3.03 (3H, m), 3.03-3.31 (1H, m), 3.31-3.60 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.93-4.49 (3H, m), 5.14-5.31 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 661
(3R*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-3-카보니트릴
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.68 (2H, m), 1.79-1.88 (1H, m), 2.42 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.79-2.92 (3H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 2.2 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 3.1 Hz), 3.74 (3H, s), 3.88 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.17-5.29 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 662
(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-3-카보니트릴
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.48 (1H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.09-3.12 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 2.8 Hz), 3.65-3.72 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.91-3.97 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.16-5.30 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.80 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 663
tert-부틸 (3R*,4S*)-3-플루오로-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(0.51 g)에 테트라부틸암모늄 디수소 트리플루오라이드(2.0 g, 과량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.36 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.57-1.62 (1H, m), 1.78-1.91 (1H, m), 2.42-2.48 (1H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.79-2.93 (2H, m), 3.03-3.49 (2H, m), 3.75 (3H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.90-4.06 (2H, m), 4.21-4.79 (2H, m), 5.16-5.29 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.3 Hz), 6.72-6.79 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz. 9.1 Hz), 7.05-7.16 (2H, m).
참조예 664
8-플루오로-5-{[(3R*,4S*)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.80 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.81-3.02 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.81-3.90 (1H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 5.05-5.16 (2H, m), 5.81 (1H, brs), 6.72 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.2 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 8.66 (1H, brs), 9.27 (1H, brs).
참조예 665
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.77 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.44-3.61 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.75-3.86 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.56-4.72 (1H, m), 5.16-5.30 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.72-6.80 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz. 9.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 666
4-[(아세틸옥시)메틸]-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리디늄 클로라이드
아세토니트릴(120 mL) 중 (3-메틸피리딘-4-일)메틸 아세테이트(20.4 g) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(15.6 mL)의 용액을 8 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤, 침전을 필터 상에서 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(23.1 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.20 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.73 (2H, s), 6.96-7.02 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.16 (1H, s).
참조예 667
[1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메틸 아세테이트
메탄올(200 mL) 중 4-[(아세틸옥시)메틸]-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리디늄 클로라이드(23.1 g)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(8.86 g)를 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 용매를 증류 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(6.8 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.13-2.22 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.57-4.61 (2H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
참조예 668
tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
디클로로메탄(10 mL) 중 [1-(4-메톡시벤질)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메틸 아세테이트(0.33 g)의 용액에 2-클로로에틸 클로로포포르메이트(0.19 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5 h 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 메탄올(10 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.48 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(0.39 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 2 N 수성 수산화 나트륨(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하여, 여기에 2 M 시트르산 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.20 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.71 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 4.16 (2H, brs).
참조예 669
tert-부틸 4-(클로로메틸)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
아세토니트릴(50 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3.57 g)의 용액에 트리에틸아민(3.06 mL) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.46 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(2.53 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.74 (3H, s), 2.15-2.28 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.73-3.86 (2H, m), 4.07-4.12 (2H, m).
참조예 670
tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.69 (3H, brs), 2.16-2.26 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.76-3.84 (2H, m), 4.42-4.47 (2H, m), 5.18-5.26 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 671
tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-메틸-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트
참조예 633과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H, s), 1.46 (9H, s), 2.02-2.20 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.14-3.47 (2H, m), 3.48-3.76 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.93-4.08 (2H, m), 5.17-5.29 (2H, brs), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 672
tert-부틸 (3S*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카복실레이트
참조예 499와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.66-1.75 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 2.73-2.92 (3H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.02-3.26 (2H, m), 3.65-3.84 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96-4.09 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 5.12-5.33 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.80 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 673
5-{[(3S*,4S*)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.22 (3H, s), 1.93-2.08 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.77-3.12 (6H, m), 3.38-3.50 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.78-3.85 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 5.10 (2H, brs), 6.77 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 3.3 Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 9.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 8.81 (1H, brs), 8.95 (1H, brs).
참조예 674
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H, s), 1.86-1.96 (1H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.61-2.69 (2H, m), 2.84-2.93 (2H, m), 3.05 (1H, brs), 3.31-3.51 (4H, m), 3.60-3.74 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.14-5.32 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.80 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 675
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 톨루엔(6 mL) 중 5-{[(3S*,4S*)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(0.36 g), 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(0.19 g), 트리에틸아민(0.16 mL) 및 탄산 세슘(0.72 g)의 용액에 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(41 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(42 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, s), 1.89-2.05 (2H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 2.79-3.08 (6H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.14-5.32 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.80 (2H, m), 6.82-6.93 (2H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m).
참조예 676
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-4,4-디메톡시피페리딘
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.98 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.80-2.88 (1H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.39-3.49 (1H, m), 4.57-4.71 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz).
참조예 677
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58-2.66 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.03-3.16 (2H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.85-3.92 (1H, m), 5.18 (1H, ddd, J = 48.0 Hz, 10.3 Hz, 6.9 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.9 Hz).
참조예 678
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-4,4-디메톡시피페리딘
참조예 205와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.98 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.55-3.63 (1H, m), 4.56-4.69 (1H, m), 6.84-6.90 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m).
참조예 679
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온
참조예 251과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.61-2.68 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 3.09-3.22 (2H, m), 3.60-3.67 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 5.05-5.20 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.06-7.14 (2H, m).
참조예 680
(3R*,4S*)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
아르곤 분위기 하에, 디메틸 설폭사이드(20 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(2.00 g)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(0.834 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 디메틸 설폭사이드(10 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온(2.03 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 표제 화합물(1.03 g)을 저극성 분획으로부터 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.71 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 1.9 Hz), 3.00 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.16-3.29 (2H, m), 3.31-3.50 (2H, m), 4.32 (1H, ddd, J = 48.0 Hz, 5.1 Hz, 3.1 Hz), 6.88-6.94 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m).
참조예 681
(3R*,4R*)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 680의 고극성 분획으로부터, 표제 화합물(0.48 g)을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90-2.03 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 3.4 Hz), 3.03 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 4.65 (1H, ddd, J = 48.0 Hz, 7.3 Hz, 3.9 Hz), 6.89-6.94 (1H, m), 7.04-7.10 (2H, m).
참조예 682
(3R*,4S*)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 680 및 681과 유사한 반응 및 정제로 저극성 분획으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.83 (1H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 2.1 Hz), 3.03 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.08-3.19 (2H, m), 3.24-3.43 (2H, m), 4.41 (1H, ddd, J = 48.5 Hz, 5.7 Hz, 3.4 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz).
참조예 683
(3R*,4R*)-6-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 680 및 681과 유사한 반응 및 정제로 고극성 분획으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.90 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 2.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 4.75 (1H, ddd, J = 47.9 Hz, 8.3 Hz, 4.1 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.9 Hz).
참조예 684
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-[(트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(5 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(1 g), 클로로트리메틸실란(1.55 mL) 및 트리에틸아민(2.84 mL)의 용액을 15 h 동안 70℃에서 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(1.28 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.21 (9H, s), 2.18-2.25 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 4.86-4.90 (1H, m), 6.83-6.91 (2H, m).
참조예 685
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온
아르곤 분위기 하에, 아세토니트릴(15 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-[(트리메틸실릴)옥시]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.28 g)의 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(1.57 g)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서, 이어서 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.76 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.65 (1H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 5.08 (1H, ddd, J = 48.3 Hz, 10.1 Hz, 6.8 Hz), 6.90-6.99 (2H, m).
참조예 686
(3R*,4S*)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 680 및 681과 유사한 반응 및 정제로 저극성 분획으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.72 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 2.0 Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 4.29 (1H, ddd, J = 48.5 Hz, 5.6 Hz, 3.2 Hz), 6.86-6.93 (2H, m).
참조예 687
(3R*,4R*)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 680 및 681과 유사한 반응 및 정제로 고극성 분획으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 3.7 Hz), 3.00 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.15-3.22 (1H, m), 3.34-3.54 (3H, m), 4.56 (1H, ddd, J = 48.3 Hz, 6.9 Hz, 3.9 Hz), 6.86-6.94 (2H, m).
참조예 688
(3R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온
아르곤 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드(2.0 g) 및 탄산 나트륨(1.01 g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 9-에피-9-아미노-9-데옥시디하이드로퀴니딘(9-에피-DHQDA)(0.413 g), 트리클로로아세트산(0.218 g) 및 물(0.023 mL)의 용액을 -20℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(3.12 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 동일한 온도에서, 이어서 24 h 동안 -10℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.26 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.65 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 5.00-5.16 (1H, m), 6.92-6.98 (2H, m).
참조예 689
(3S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온
참조예 688과 유사한 절차에 의해, 9-에피-9-아미노-9-데옥시디하이드로퀴닌(9-에피-DHQA)을 촉매로 이용하여 표제 화합물을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.65 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.38-3.50 (3H, m), 3.78-3.86 (1H, m), 5.00-5.16 (1H, m), 6.92-6.98 (2H, m).
참조예 690
(3S,4R)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
(3R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온(1.20 g)을 이용하여 참조예 680 및 681과 유사한 반응 및 정제를 수행하였다. 저극성 분획으로부터 수득한 물질을 에탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(0.47 g, 97% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.72 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 2.0 Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 4.29 (1H, ddd, J = 48.5 Hz, 5.6 Hz, 3.2 Hz), 6.86-6.93 (2H, m).
참조예 691
(3R,4R)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 690의 고극성 분획으로부터 수득한 물질을 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(0.24 g, 91% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 3.7 Hz), 3.00 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.15-3.22 (1H, m), 3.34-3.54 (3H, m), 4.56 (1H, ddd, J = 48.3 Hz, 6.9 Hz, 3.9 Hz), 6.86-6.94 (2H, m).
참조예 692
(3R,4S)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
(3S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피페리딘-4-온(1.19 g)을 이용하여 참조예 680 및 681과 유사한 반응 및 정제를 수행하였다. 저극성 분획으로부터 수득한 물질을 에탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(0.43 g, 96% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.72 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 2.0 Hz), 2.99 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 4.29 (1H, ddd, J = 48.5 Hz, 5.6 Hz, 3.2 Hz), 6.86-6.93 (2H, m).
참조예 693
(3S,4S)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 692의 고극성 분획으로부터 수득한 물질을 에탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(0.22 g, 86% ee).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 3.7 Hz), 3.00 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.15-3.22 (1H, m), 3.34-3.54 (3H, m), 4.56 (1H, ddd, J = 48.3 Hz, 6.9 Hz, 3.9 Hz), 6.86-6.94 (2H, m).
참조예 694
(3R*,4R*)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피페리딘-3-올
에탄올(100 mL) 중 (3R*,4R*)-1-벤질-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-피페리딘-3-올(11.6 g)의 용액에 20% 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(1.16 g, 10 중량%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 50℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 용액이 실온으로 냉각되도록 한 뒤, 팔라듐 하이드록사이드를 셀라이트로 여과 제거하고, 여액의 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(8.66 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.09 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.00-1.13 (1H, m), 1.45-1.72 (3H, m), 2.42 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 10.0 Hz), 2.56 (1H, dt, J = 2.8 Hz, 12.3 Hz), 2.97-3.04 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.62 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.69-3.77 (1H, m), 3.94-4.30 (1H, m).
참조예 695
(3R*,4R*)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-3-올
참조예 68과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.11 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.35-1.48 (1H, m), 1.59-1.76 (2H, m), 2.50 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.8 Hz), 2.59 (1H, dt, J = 2.6 Hz, 11.8 Hz), 3.26-3.35 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.71 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.79-3.90 (2H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 696
(3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올
테트라하이드로푸란(12 mL) 중 (3R*,4R*)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-3-올(1.67 g)의 용액에 테트라하이드로푸란(5.1 mL) 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거한 뒤, 물을 잔여물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.11 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40-1.54 (1H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 2.36-2.34 (1H, m), 2.53 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.7 Hz), 2.62 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 11.7 Hz), 3.12-3.19 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.75-3.93 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 697
[(3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(12 mL) 중 (3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올(1.11 g)의 용액에 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(0.84 g) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-디아미노프로판(0.94 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.0 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.77 (2H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.46 (3H, m), 2.48-2.64 (2H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.80-7.85 (2H, m).
참조예 698
(3R*,4R*)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-3-올
참조예 68과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.11 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.33-1.45 (1H, m), 1.58-1.75 (2H, m), 2.52 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.63 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 12.0 Hz), 3.34-3.41 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.69 (1H, t, J = 9.7 Hz), 3.78-3.87 (2H, m), 4.17-4.20 (1H, m), 6.83-6.91 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m).
참조예 699
(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올
참조예 696과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37-1.51 (1H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.55 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.65 (1H, dt, J = 2.6 Hz, 12.0 Hz), 3.05-3.08 (1H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.73-3.91 (3H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.05-7.08 (2H, m).
참조예 700
4-메틸벤젠설폰산 [(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메틸 에스테르
참조예 697과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57-1.75 (2H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.46 (3H, m), 2.47-2.66 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.69-3.79 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 6.80-6.87 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, m).
참조예 701
(3R*,4R*)-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)피페리딘-3-올
참조예 68과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.11 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.31-1.44 (1H, m), 1.58-1.75 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 10.6 Hz), 2.64 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 12.0 Hz), 3.35-3.43 (1H, m), 3.52-3.59 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.77-3.85 (2H, m), 4.16-4.19 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 7.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 6.9 Hz).
참조예 702
(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-3-올
참조예 696과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.37-1.50 (1H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.53 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.65 (1H, dt, J = 2.6 Hz, 12.1 Hz), 3.16-3.23 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.73-3.90 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.6 Hz, 6.9 Hz).
참조예 703
[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
참조예 697과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.75 (2H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 2.46 (3H, m), 2.47-2.64 (2H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.69-3.78 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.26-4.32 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 6.8 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, m).
참조예 704
tert-부틸 4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23-1.35 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.69-2.83 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.78 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.05-4.28 (2H, m), 6.43 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.51 (1H, brs).
참조예 705
8-플루오로-5-(피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24-1.36 (2H, m), 1.49-1.77 (1H, 광범위 신호), 1.77-1.84 (2H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 2.58-2.70 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.09-3.17 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
참조예 706
tert-부틸 (3S*,4S*)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42-1.46 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.41-2.52 (1H, m), 2.53-2.83 (4H, m), 2.89-3.03 (2H, m), 3.57-3.67 (1H, m), 4.00-4.42 (4H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.59 (1H, brs).
참조예 707
8-플루오로-5-{[(3S*,4S*)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.79 (1H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 2.81-2.94 (3H, m), 3.19-3.30 (2H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 4.00-4.07 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.4 Hz), 8.83-8.95 (1H, m), 8.97-9.08 (1H, m), 10.04 (1H, brs).
참조예 708
(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g)의 용액에 4-니트로벤조산(0.49 g), 트리페닐포스핀 (0.89 g) 및 디에틸 아조디카복실레이트(1.55 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 기본 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 추가 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.0 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.92 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 2.61 (2H, d, J = 7.7 Hz), 2.92-3.03 (2H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.91-3.96 (2H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 5.53-5.56 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, brs), 8.04-8.08 (3H, m), 8.22-8.26 (2H, m).
참조예 709
tert-부틸 (3R*,4R*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
참조예 495와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.36-1.45 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.74-1.93 (2H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.50-2.92 (6H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.96-4.39 (4H, m), 5.15-5.31 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.2 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 710
8-플루오로-5-{[(3R*,4R*)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.98 (3H, m), 2.55-2.69 (3H, m), 2.79-2.93 (3H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.70-3.81 (1H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 5.04-5.16 (2H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.3 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 9.1 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 8.86-9.26 (2H, m).
참조예 711
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 526과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.78 (1H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.41-2.45 (1H, m), 2.54-2.73 (4H, m), 2.79-2.95 (2H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 4.01-4.16 (2H, m), 5.15-5.32 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4H), 6.73-6.80 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz).
참조예 712
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 526과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.77 (1H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.31-2.35 (1H, m), 2.55-2.75 (4H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.84-3.94 (1H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 5.18-5.30 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4H), 6.73-6.79 (2H, m), 6.80-6.92 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.10-7.16 (2H, m).
참조예 713
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 526과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.55-1.76 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 2.56-2.73 (3H, m), 2.80-2.89 (2H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.46-3.62 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.96-4.04 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 5.04-5.16 (3H, m), 6.70 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4H), 6.77-6.84 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 13.2 Hz, 9.1 Hz), 7.02-7.13 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 12.1 Hz, 7.1 Hz).
참조예 714
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(7 mL) 중 5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.35 g) 및 메틸 요오다이드(0.078 mL)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.030 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.33 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.89 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.87 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 715
8-플루오로-5-{[4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
-70℃에서 아르곤 분위기 하에, 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 1-tert-부틸 4-에틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.50 g)의 용액에 나트륨 트리에틸보로하이드라이드(1 M 테트라하이드로푸란 용액)(6.05 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하면서 9 h 동안 교반하였다. 이어서, 염수를 혼합물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(알코올 화합물)를 얻었다. 수득한 알코올 화합물을 에틸 아세테이트(4 mL) 중에 용해시키고, 4 N 염화수소산/에틸 아세테이트(4 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 수중에 용해시키고, 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔: 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.15 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.63 (4H, m), 1.63-1.74 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.81-2.91 (6H, m), 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m).
참조예 716
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.65-1.73 (1H, m), 1.75-1.82 (4H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.28-3.35 (4H, s), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, brs), 3.91 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 717
메틸 [1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-일]카바메이트
1,4-디옥산(8 mL) 중 1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산(0.86 g)의 용액에 트리에틸아민(0.214 mL) 및 디페닐포스포릴 아자이드(0.331 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 h 동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.82 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00 (2H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.64 (1H, s), 5.22 (2H, brs), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 718
메틸 [1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-일]메틸카바메이트
N,N-디메틸포름아마이드(3 mL) 중 메틸 [1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-일]카바메이트(0.3 g)의 용액에 메틸 요오다이드(0.061 mL)를 첨가한 뒤, 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.032 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.31 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.08-2.18 (2H, m), 2.60-2.68 (4H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.18-3.26 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.22 (2H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 719
메틸 [1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]메틸카바메이트
참조예 119와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.10-2.19 (2H, m), 2.61-2.71 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.10 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 720
5-{[4-(아미노옥시)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(7 mL) 중 5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.694 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.059 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민(0.32 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서, 이어서 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.30 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.87 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.78 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 721
5-플루오로-2-[4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]벤조니트릴
수중(10 mL) 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드(1.0 g)의 용액에 5 N 수성 수산화 나트륨(1 mL)을 첨가하여 반응 잔여물을 염기성으로 만들고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 2,5-디플루오로벤조니트릴(0.463 g), 탄산 칼륨(0.460 g) 및 N-메틸-2-피롤리돈(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.83 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-2.01 (4H, m), 2.02 (1H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.16-3.25 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.24 (2H, brs), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.6 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 3.0 Hz).
참조예 722
5-플루오로-2-[4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-카보니트릴
참조예 721과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.91 (4H, m), 2.05 (1H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.42-3.51 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.99-4.07 (2H, m), 5.23 (2H, brs), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.78 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.1 Hz).
참조예 723
2-[4-(아미노옥시)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-5-플루오로벤조니트릴
참조예 720과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94 (2H, m), 2.13-2.20 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.24 (2H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.6 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 3.0 Hz).
참조예 724
2-[4-(아미노옥시)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]-5-플루오로피리딘-3-카보니트릴
참조예 720과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.74-1.84 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.94 (2H, s), 3.94-4.01 (2H, m), 4.97 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.1 Hz).
참조예 725
tert-부틸 4-시아노-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
참조예 59와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.05-4.40 (2H, m), 5.23 (2H, brs), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m).
참조예 726
4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카보니트릴
tert-부틸 4-시아노-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.92 g) 및 아니솔(0.382 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 65℃ 내지 70℃에서 교반한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 수중(20 mL) 현탁하고, 여기에 5 N 수성 수산화 나트륨(0.35 mL)을 첨가하고, 불용성 결정을 필터 상에 수집하여 표제 화합물을 제공하였다(0.46 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.55-1.69 (3H, m), 2.06-2.12 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.99-3.08 (4H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.94 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, brs).
참조예 727
5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(8 mL) 중 1-(2,4-디클로로페닐)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)피페리딘-4-카복실산(397 mg)의 현탁액에 트리에틸아민(0.104 mL)을 첨가한 뒤, 에틸 클로로카보네이트(0.068 mL)를 빙냉 하에 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 침전을 여과 제거하고, 여액에 수중(3 mL) 나트륨 보로하이드라이드(77 mg)의 용액을 첨가하고, 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(304 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70 (1H, t, J = 5.6 Hz), 1.77-1.86 (4H, m), 2.63-2.66 (2H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 3.01 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.91 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.57 (1H, dd, 9.2 Hz, 3.2 Hz), 6.77 (2H, d, 8.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz).
참조예 728
tert-부틸 (3S*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 tert-부틸 (3S*,4S*)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.06 g)의 용액에 나트륨 tert-부톡사이드(0.23 g)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 동일한 온도에서 메틸 요오다이드(0.15 mL) 및 N-메틸-2-피롤리돈(2 mL)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.40 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48 (9H, s), 1.68-1.76 (1H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.36-2.42 (1H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.78-3.02 (3H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.38 (3H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.78-3.90 (1H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.16-4.40 (1H, m), 5.16-5.28 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.0 Hz), 7.09-7.16 (2H, m).
참조예 729
8-플루오로-5-{[(3S*,4S*)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
참조예 456과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.79 (1H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.59-2.60 (2H, m), 2.83-3.06 (4H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.56-3.61 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 3.99-4.20 (2H, m), 5.04-5.15 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 6.70 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.4 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 9.1 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 8.76 (1H, brs), 8.93 (1H, brs).
참조예 730
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.87 (1H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.42-2.46 (1H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 5.18-5.28 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.0 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
참조예 731
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-에틸리덴피페리딘
테트라하이드로푸란(12 mL) 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.81 g)의 용액에, n-부틸리튬(1.6 M 헥산 용액)(3.05 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(1 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 수성 포화 염화 암모늄을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(852 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.26-2.36 (4H, m), 3.09-3.21 (4H, m), 5.25-5.30 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m).
참조예 732
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-[1-하이드록시에틸]피페리딘-4-올
참조예 504와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.57-1.62 (1H, m), 1.67-1.81 (3H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m).
참조예 733
1-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸 4-메틸벤젠설포네이트
참조예 697과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50-1.57 (1H, m), 1.62-1.67 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 4.51 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.82-6.89 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.0 Hz).
참조예 734
(3R*,5R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,5-디하이드록시피페리딘-4-온
N,N-디메틸포름아마이드(50 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(5.00 g) 및 DL-프롤린(0.703 g)의 현탁액에, N,N-디메틸포름아마이드(50 mL) 중 니트로소벤젠(2.18 g)의 용액을 0℃에서 5 h에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(50 mL) 중에 용해시키고, 황산 구리(II)(0.975 g)를 0℃에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 이용하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.26-3.30 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 4.57-4.59 (2H, m), 6.95-7.00 (2H, m).
참조예 735
(4R*,8R*)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4,8-디올
참조예 623과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.01 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.94 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 4.5 Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.65-3.70 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m).
참조예 736
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
테트라하이드로푸란(20 ml) 중 4-클로로-2-플루오로-1-요오도벤젠(1.01 mL)의 용액에, 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 테트라하이드로푸란(4.29 mL)의 용액을 -30℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하고, 혼합물을 5분 동안 -30℃로부터 -20℃까지, 이어서 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 -5℃에서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(1.47 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.16 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.74 (2H, m,), 1.80-1.91 (2H, m), 1.97 (1H, d, J = 4.2 Hz), 2.04-2.16 (2H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 3.99 (4H, t, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.7 Hz).
참조예 737
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥산온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(65 ml) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(6.51 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 50%)(2.18 g)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에 α-클로로-4-메톡시톨루엔(6.16 mL)을 첨가하고 용액을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-[(4-메톡시벤질)옥시]-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸을 오일로 제공하였다(9.06 g). 오일을 테트라하이드로푸란(130 mL) 내로 용해시키고, 용액에 5 N 염화수소산(33 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 탄산 칼륨 수용액 내로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(7.64 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.21-2.42 (4H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 2.76-2.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.85-6.93 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.1 Hz), 7.17 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 738
6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사스피로[2.5]옥탄
참조예 623과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.15-1.23 (2H, m), 2.15-2.26 (2H, m), 2.29-2.38 (2H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.71 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.84-6.93 (2H, m), 7.05-7.13 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.1 Hz), 7.13-7.18 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 739
4-클로로-2-플루오로-1-{1-[(4-메톡시벤질)옥시]-4-메틸리덴사이클로헥실}벤젠
테트라하이드로푸란(42 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.59 g)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡사이드(1.55 g)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥산온(4.36 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(3.90 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-2.00 (2H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.65-4.71 (2H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 740
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥산올
아세톤/물(6 mL/1.5 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-{1-[(4-메톡시벤질)옥시]-4-메틸리덴사이클로헥실}벤젠(0.30 g)의 용액에 N-메틸모르폴린(0.24 g) 및 Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(함량: 7%)(0.030 g, 8.31 μM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 물을 잔여물에 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.28 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.51-1.68 (2H, m), 1.69-1.86 (2H, m), 1.86-2.30 (6H, m), 3.49 (0.6H, d, J = 5.1 Hz), 3.63 (1.4H, d, J = 5.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.09 (0.6H, s), 4.14 (1.4H, s), 6.83 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 2.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.32-7.42 (1H, m).
참조예 741
{시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
참조예 697과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.71 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.11 (1H, s), 2.12-2.23 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.10 (2H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.84 (2H, m).
참조예 742
(3s,6s)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사스피로[2.5]옥탄
에틸 아세테이트(11 mL) 중 {시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)-옥시]사이클로헥실}메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.09 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(0.36 mL)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.68 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21-1.34 (2H, m), 2.07-2.19 (2H, m), 2.32-2.47 (4H, m), 2.67 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.83-6.92 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 743
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(0.30 g) 및 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄 하이드록사이드(0.50 g)의 용액을 1 h 동안 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.25 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.44-2.49 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 3.99-4.05 (4H, m), 5.83-5.87 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.4 Hz).
참조예 744
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
에틸 아세테이트(12 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔(1.18 g)의 용액에 백금 옥사이드(60 mg)를 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 7 h 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.60 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.92 (8H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 3.98 (4H, s), 7.04 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.2 Hz).
참조예 745
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥산온
테트라하이드로푸란(59 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(2.95 g) 및 5 N 염화수소산(15 mL)의 용액을 5 h 동안 실온에서 교반한 뒤, 5 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고, 탄산 칼륨 수용액을 잔여물에 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.95 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-2.02 (2H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.45-2.60 (4H, m), 3.26-3.39 (1H, m), 7.02-7.20 (3H, m).
참조예 746
4-클로로-2-플루오로-1-(4-메틸리덴사이클로헥실)벤젠
참조예 739와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44-1.59 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.09-2.24 (2H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.94-3.05 (1H, m), 4.68 (2H, t, J = 1.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz).
참조예 747
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산올
참조예 740과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40-1.65 (4H, m), 1.68-1.78 (0.5H, m), 1.78-1.91 (2.5H, m), 1.91-1.99 (1.5H, m), 1.99-2.11 (1.5H, m), 2.76-2.99 (1H, m), 3.48 (0.5H, d, J = 5.9 Hz), 3.70 (1.5H, d, J = 5.9 Hz), 7.00-7.25 (3H, m).
참조예 748
[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(20 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산올(1.96 g)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.74 g) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(2.52 mL)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.45 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39-1.52 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.75-1.92 (5H, m), 2.46 (3H, s), 2.71-2.87 (1H, m), 3.87 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.77-7.85 (2H, m).
참조예 749
[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(20 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산올(1.96 g)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.74 g) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(2.52 mL)을 빙냉 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.97 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.29-1.44 (2H, m), 1.51-1.68 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.17 (1H, s), 2.46 (3H, s), 2.72-2.83 (1H, m), 4.12 (2H, s), 6.96-7.11 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.79-7.89 (2H, m).
참조예 750
(3r,6r)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄
참조예 742와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.33-1.48 (2H, m), 1.62-1.77 (2H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.66 (2H, s), 2.85-2.97 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz).
참조예 751
(3s,6s)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄
참조예 742와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32-1.43 (2H, m), 1.77-1.95 (4H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.88-3.00 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.2 Hz).
참조예 752
5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.56-1.66 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.85-1.99 (5H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 2.81-2.93 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, s), 5.24 (2H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz).
참조예 753
5-{[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥스-1-엔-1-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76-1.90 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.10-2.31 (3H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.05-3.19 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.35 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 5.82-5.90 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.71-6.79 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 9.1 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.10-7.18 (3H, m).
참조예 754
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 740과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.74 (2H, m), 1.77-1.93 (2H, m), 1.93-2.08 (2H, m), 2.20 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.48 (1H, d, J = 0.7 Hz), 2.61-2.71 (2H, m), 2.81-3.00 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.88-3.93 (1H, m), 3.94 (2H, s), 5.14-5.34 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz).
참조예 755
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 740과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.58-1.67 (1H, m), 1.78-1.94 (3H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.56-2.69 (4H, m), 2.83-2.92 (2H, m), 3.31-3.42 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.08 (1H, brs), 5.24 (2H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.73-6.80 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 9.1 Hz), 7.00-7.09 (2H, m), 7.09-7.17 (3H, m).
참조예 756
5-({4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥스-1-엔-1-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 595와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-2.01 (1H, m), 2.25-2.44 (3H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.63-2.82 (2H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.79 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.39 (2H, brs), 5,78 (1H, brs), 6.42 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.77-6.94 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, brs).
참조예 757
5-({(1R*,2R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-사이클로헥실}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 740과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-2.46 (6H, m), 2.48-2.69 (4H, m), 2.78-2.95 ( 2H, m), 3.81 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.10 (2H, s), 4.19-4.33 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.9 Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.09-7.24 (4H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.51 (1H, brs).
참조예 758
(1R*,2R*,5S*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-2-하이드록시-5-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실 아세테이트
피리딘(14 mL) 중 5-({(1R*,2R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.39 g)의 용액에 아세트산 무수물(0.28 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 50℃ 내지 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.67 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70-1.80 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.14-2.22 (2H, m), 2.23-2.25 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.38-2.52 (3H, m), 2.58 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 4.3 Hz), 2.72-2.91 (2H, m), 3.73-3.88 (5H, m), 4.06 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 4.4 Hz), 6.41 ( 1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.81-6.92 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, brs).
참조예 759
(1R*,2R*,5R*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-2-하이드록시-5-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실 아세테이트
피리딘(14 mL) 중 5-({(1R*,2R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.39 g)의 용액에 아세트산 무수물(0.28 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 50℃ 내지 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.29 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.50-1.64 (1H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.15-2.34 (3H, m), 2.48-2.73 (5H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.04 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 10,.4 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 4.4 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.79 (3H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 2.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.48 (1H, brs), 7.71 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 760
디메틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노헵탄디오에이트
아세토니트릴(200 mL) 중 4-클로로-2-플루오로페닐아세토니트릴(10.00 g), 메틸 아크릴레이트(53.1 mL) 및 Triton B(2.68 mL)의 용액을 8 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 농축하고, 2 N 염화수소산을 잔여물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 탄산 칼륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(20.2 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.10-2.23 (2H, m), 2.29-2.43 (2H, m), 2.46-2.66 (4H, m), 3.62 (6H, s), 7.06-7.30 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 761
메틸 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-2-옥소사이클로헥산카복실레이트
1,2-디메톡시에탄(202 mL) 중 디메틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노헵탄디오에이트(20.15 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 50%)(8.49 g)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 동일한 온도에서, 이어서 10분 동안 실온에서 교반한 뒤, 1 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(14.04 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.23-2.54 (3H, m), 2.66-2.89 (2H, m), 3.01-3.17 (1H, m), 3.79 (3H, s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.38-7.50 (1H, m), 12.25 (1H, s).
참조예 762
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-옥소사이클로헥산카보니트릴
디메틸 설폭사이드(112 mL) 중 메틸 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-2-옥소사이클로헥산카복실레이트(14.04 g)의 용액에 염화 나트륨(14.04 g) 및 물(18 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8 h 동안 140℃ 내지 150℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(10.2 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.34-2.45 (2H, m), 2.51-2.65 (4H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 763
(3r,6r)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-카보니트릴
참조예 623과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.35-1.49 (2H, m), 2.23-2.34 (4H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 2.78 (2H, s), 7.13-7.24 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.6 Hz).
참조예 764
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-8-메톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
N,N-디메틸포름아마이드(20 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(2.00 g)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 50%)(0.670 g)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이어서 혼합물에 요오도메탄(0.868 mL)을 첨가하고 용액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수중으로 붓고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.98 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.70 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.05-2.21 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.88-4.04 (4H, m), 7.00-7.09 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.2 Hz), 7.11 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 765
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메톡시사이클로헥산온
참조예 745와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.20-2.39 (4H, m), 2.42-2.55 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.19 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 766
4-클로로-2-플루오로-1-(1-메톡시-4-메틸리덴사이클로헥실)벤젠
참조예 739와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.99 (2H, m), 2.12-2.28 (4H, m), 2.41-2.56 (2H, m), 3.11 (3H, s), 4.68 (2H, t, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 767
4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)-4-메톡시사이클로헥산올
참조예 740과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46-1.64 (1H, m), 1.67-2.25 (9H, m), 3.05 (1H, s), 3.10 (2H, s), 3.51 ( 0.6H, d, J = 5.2 Hz), 3.63 (1.4H, d, J = 5.6 Hz), 7.00-7.17 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m).
참조예 768
[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(15 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)-4-메톡시사이클로헥산올(1.48 g)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(1.704 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.17 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.53 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.49-1.62 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.80 (1H, s), 1.97-2.03 (2H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.77-7.85 (2H, m).
참조예 769
[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(15 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시메틸)-4-메톡시사이클로헥산올(1.48 g)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(1.704 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.173 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.41 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.69 (2H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.11 (1H, s), 2.45 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 7.76-7.85 (2H, m).
참조예 770
(3r,6r)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄
참조예 742와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.11-1.22 (2H, m), 2.09-2.26 (4H, m), 2.31-2.43 (2H, m), 2.72 (2H, s), 3.09 (3H, s), 7.09 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 771
(3s,6s)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄
참조예 742와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.12-1.30 (2H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 2.18-2.35 (4H, m), 2.66 (2H, s), 3.12 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 2.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.5 Hz).
참조예 772
8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
참조예 736과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.61-1.70 (2H, m), 2.08-2.14 (4H, m), 2.29-2.43 (2H, m), 2.53 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.93-4.01 (4H, m), 6.86-6.95 (2H, m).
참조예 773
4-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시사이클로헥산온
참조예 745와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.27-2.40 (2H, m), 2.40-2.55 (4H, m), 2.86-2.98 (3H, m), 6.94-7.00 (2H, m).
참조예 774
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-메틸리덴사이클로헥산올
참조예 739와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.02-2.25 (6H, m), 2.54-2.70 (3H, m), 4.68 (2H, t, J = 1.7 Hz), 6.81-6.96 (2H, m).
참조예 775
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1,4-디올
참조예 740과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.22-1.31 (0.5H, m), 1.40-1.52 (1.5H, m), 1.56-1.72 (1.5H, m), 1.75-1.96 (2.5H, m), 2.01-2.11 (1.5H, m), 2.17-2.33 (0.5H, m), 3.15 (0.5H, d, J = 5.6 Hz), 3.28 (1.5H, d, J = 5.9 Hz), 3.86 (0.25H, s), 4.06 (0.75H, s), 4.38 (0.75H, t, J = 5.9 Hz), 4.47 (0.25H, t, J = 5.6 Hz), 5.00 (0.25H, s), 5.20 (0.75H, s), 7.15-7.29 (2H, m).
참조예 776
[트랜스-4-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(32 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1,4-디올(1.59 g)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(1.81 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.24 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.72 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-1.63 (2H, m), 1.79 (1H, s), 1.81-1.92 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.35-2.50 (5H, m), 3.88 (2H, s), 6.84-6.97 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (2H, m).
참조예 777
[시스-4-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
디클로로메탄(32 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1,4-디올(1.59 g)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(1.81 mL) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.24 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.35 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.74 (2H, m), 1.94-2.04 (6H, m), 2.14 (1H, s), 2.45 (3H, s), 2.51 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.06 (2H, s), 6.83-6.97 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.86 (2H, m).
참조예 778
(3r,6r)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-올
참조예 742와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.14-1.22 (1.6H, m), 1.22-1.28 (0.4H, m), 2.11-2.19 (1.6H, m), 2.23-2.33 (0.4H, m), 2.35-2.55 (4H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.67 (0.4H, s), 2.72 (1.6H, s), 6.85-6.99 (2H, m).
참조예 779
(3s,6s)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-올
참조예 742와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.17-1.32 (2H, m), 2.16-2.34 (4H, m), 2.40-2.53 (2H, m), 2.61 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.66 (2H, s), 6.87-6.99 (2H, m).
참조예 780
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-[(페닐아미노)옥시]피페리딘-4-온
질소 분위기 하에, 디메틸 설폭사이드(8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(3.00 g) 및 DL-프롤린(0.070 g)의 현탁액에 디메틸 설폭사이드(8 mL) 중 니트로소벤젠(0.436 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(807 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.57-2.59 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 6.91-6.98 (5H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.76 (1H, brs).
참조예 781
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
메탄올(8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-[(페닐아미노)옥시]피페리딘-4-온(807 mg)의 용액에 0℃에서 황산 구리(II)(110 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(342 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 6.91-6.96 (2H, m).
참조예 782
(3R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
N,N-디메틸포름아마이드(8 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(2.00 g) 및 L-프롤린(0.187 g)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아마이드(8 mL) 중 니트로소벤젠(0.581 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(16 mL) 중에 용해시키고, 수득한 용액에 황산 구리(II)(0.260 g)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(545 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 6.91-6.96 (2H, m).
참조예 783
(3R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
N,N-디메틸포름아마이드(20 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(3.00 g) 및 (S)-5-(피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸(0.183 g)의 현탁액에, N,N-디메틸포름아마이드(40 mL) 중 니트로소벤젠(1.41 g) 용액의 3/4을 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 4 h 동안 -30℃에서 교반 후, 용액의 나머지 1/4을 적가하고, 반응 혼합물을 12 h 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(30 mL) 중에 용해시키고, 황산 구리(II)(0.631 g)를 0℃에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(1.25 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.63 (1H, m), 2.81 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.85-2.92 (1H, m), 3.04-3.09 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.43-4.47 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz).
참조예 784
(3S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
N,N-디메틸포름아마이드(300 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-온(31.6 g) 및 D-프롤린(4.44 g)의 현탁액에, N,N-디메틸포름아마이드(300 mL) 중 니트로소벤젠(14.06 g)의 용액을 10 h 동안 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 빙냉 수성 포화 염화 암모늄 내로 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 메탄올(300 mL) 중에 용해시키고, 황산 구리(II)(6.16 g)를 0℃에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 반응 용액에 염수를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(11.5 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 6.91-6.96 (2H, m).
참조예 785
(3S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
참조예 784와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.63 (1H, m), 2.81 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.85-2.92 (1H, m), 3.04-3.09 (1H, m), 3.62 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 4.43-4.47 (1H, m), 6.91 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz).
참조예 786
(3R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
테트라하이드로푸란/물(15:1)(3 mL) 중 (1R,6R)-3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(0.28 g)의 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(13.2 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 제공하였다(0.3 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.59-2.65 (1H, m), 2.79 (1H, t, J = 11.1 Hz), 2.84-2.93 (1H, m), 3.04 (1H, dt, J = 12.2 Hz, 9.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 6.84 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.13-7.27 (2H, m).
참조예 787
1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온
디클로로메탄(65 mL) 중 (1R*,6R*)-3-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(6.58 g)의 용액에 5 N 염화수소산(15.65 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(3.90 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.55-2.61 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.48-3.56 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m).
참조예 788
(3R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-온
헥산(9.4 mL) 중 4-메톡시벤질2,2,2-트리클로로에탄이미데이트(1.58 g)의 용액에 디클로로메탄(4.7 mL) 중 (3R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온(976 mg)의 용액을 첨가한 뒤, 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르 복합체(0.014 mL)를 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 14 h 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 헥산/디클로로메탄(2/1)으로 세척한 뒤, 유기층을 수성 포화 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(663 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.53-2.57 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 3.31-3.45 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.12-4.15 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 789
1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-온
참조예 788과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.53-2.57 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 3.31-3.45 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.12-4.15 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 790
(3S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-온
참조예 788과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.53-2.57 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 3.31-3.45 (3H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.12-4.15 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 791
(3S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-온
참조예 788과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.56-2.60 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.14-4.18 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 792
(3S,4R)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94 (2H, m), 2.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.04 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.40-3.43 (1H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 793
(3S*,4R*)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 398과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94 (2H, m), 2.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.04 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.40-3.43 (1H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 794
(3R,4S)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 340과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94 (2H, m), 2.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.04 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.16-3.23 (2H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.40-3.43 (1H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 795
(3R,4S)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
참조예 340과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.89 (1H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.68 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.03-3.08 (1H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.24-3.34 (2H, m), 3.47-3.49 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.54 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.84-6.91 (3H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz).
참조예 796
(3R*,4S*)-6-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄
톨루엔(25 mL) 중 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온(2 g), 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(5.16 g) 및 란탄 (III) 트리플루오로메탄설포네이트(0.191 g)의 용액을 16.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거한 뒤, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-온 및 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-온의 혼합물을 얻었다. 디메틸 설폭사이드(7.5 mL) 중 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.898 g)의 현탁액에 나트륨 t-부톡사이드(0.392 g)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 여기에 디메틸 설폭사이드 중 혼합물 용액(7.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(0.44 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.94 (2H, m), 2.65 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.26-3.33 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.83-6.88 (2H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m).
참조예 797
5-({(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.65 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.41 (1H, brs), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.74-2.80 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.47-3.55 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, brs).
참조예 798
5-({(3R*,4S*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.65 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.35 (1H, brs), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.74-2.80 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.47-3.55 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, brs).
참조예 799
5-({(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.62-1.65 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.45 (1H, brs), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.74-2.80 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.47-3.55 (3H, m), 3.73 (3H, s), 3.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, brs).
참조예 800
5-({(3S,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.72 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.37 (1H, brs), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.71-2.77 (1H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.90-6.94 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, brs).
참조예 801
5-({(3S*,4R*)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 453과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.59-1.67 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.34 (1H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.73-2.81 (1H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.44-3.56 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.68-6.73 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.55 (1H, brs).
참조예 802
5-(클로로메톡시)-8-플루오로-2-메톡시퀴놀린
참조예 58과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.11 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 8.7 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 1.6 Hz).
참조예 803
8-클로로-5-(클로로메톡시)-2-메톡시퀴놀린
참조예 58과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 4.14 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.1 Hz).
참조예 804
1-tert-부틸 4-에틸 4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1,4-디카복실레이트
참조예 59와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.57-1.64 (2H, m), 2.30-2.33 (2H, m), 2.94-3.16 (2H, br), 3.85-4.06 (2H, br), 4.10 (2H, brs), 4.13 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.9 Hz).
참조예 805
에틸 4-{[(8-클로로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카복실레이트
참조예 60과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.70 (2H, m), 2.33-2.36 (2H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 4.10 (2H, s), 4.13 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.0 Hz).
참조예 806
2,4-디브로모-3-플루오로-5-메톡시아닐린
아세토니트릴(5 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-5-메톡시아닐린(456 mg)의 용액에 N-브로모숙신이미드(369 mg)를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물(530 mg)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 6.15 (1H, d, J = 1.8 Hz).
참조예 807
5-브로모-2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔
아세토니트릴(90 mL) 중 2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-아민(5.38 g)의 용액에 tert-부틸 니트라이트(5.02 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에 구리(II) 브로마이드(9.43 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물, 헥산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전을 셀라이트를 이용해서 여과 제거하였다. 여액의 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(4.89 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 6.95 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.5 Hz).
참조예 808
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
참조예 613과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.04 (9H, s), 2.21-2.25 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.42-3.43 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz), 7.37-7.40 (4H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.71-7.73 (4H, m).
참조예 809
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
참조예 66과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.95 (4H, m), 2.01 (1H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.23-3.34 (2H, m), 3.59-3.67 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.81 (2H, s), 5.23 (2H, brs), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.3 Hz), 6.73-6.79 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 1
5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(4 mL) 중 5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.44 g)의 현탁액에 진한 염화수소산(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 수성 수산화 나트륨을 잔여물에 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 디클로로메탄 내로 용해시키고, 용액을 1 N 수성 수산화 나트륨 및 염수로 세척하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거한 뒤, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 수득한 산물을 에탄올로부터 재결정화하였다. 결정을 필터 상에 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.32 g).
m.p. 173℃ 내지 174℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.38 (2H, brs), 1.62-1.71 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz)), 3.02 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.24-3.36 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.78 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 2
2-(4-아미노-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일)-5-플루오로벤조니트릴
N-[1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]아세트아마이드(68.0 mg)에 아세트산(2 mL) 및 6 N 염화수소산(12 mL)을 첨가하고 혼합물을 36 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후, 3 N 수성 수산화 나트륨을 첨가하여 반응 용액을 알칼리성으로 만들고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 수득한 고체를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(30 mg).
m.p. 223.9℃ 내지 225.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.20-1.70 (2H, brs), 1.68-1.75 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.20-3.30 (4H), 3.77 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.5 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.50 (1H, brs).
실시예 3
5-{[4-아미노-1-(2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.54 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.11-3.14 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.6 Hz), 6.69-6.74 (1H, m), 6.88 (1H, ddd, J = 10.7 Hz, 7.4 Hz, 3.2 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 12.6 Hz, 8.9 Hz, 5.4 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 4
5-{[4-아미노-1-(2,4,5-트리클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.58 (4H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04-3.14 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.37 (1H, s), 7.75 (1H, s), 10.02 (1H, s).
실시예 5
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.47-1.65 (4H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.95-2.97 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.71 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 6
5-{[4-아미노-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
트리플루오로아세트산(3 mL) 중 5-{[4-아미노-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(305 mg) 및 아니솔(0.123 mL)의 용액을 1 h 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 5 N 수성 수산화 나트륨을 잔여물에 첨가하고 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거한 뒤, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 수득한 산물을 에탄올로부터 결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(195 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.40-1.62 (4H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04-3.12 (4H, m), 3.72 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 12.7 Hz, 8.4 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 7.7 Hz, 11.4 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 7
5-({4-아미노-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.57 (4H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22-3.29 (4H, m), 3.72 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 13.3 Hz, 1.7 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 8
5-({4-아미노-1-[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.58 (4H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.17-3.21 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 9
5-{[4-아미노-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
1 M 수소 클로라이드/에탄올(4 mL) 중 1-(2,4-디클로로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-아민(144 mg)의 용액을 6 h 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 수성 수산화 나트륨을 잔여물에 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 에탄올로부터 결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(40 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.64 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 3.01-3.04 (2H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 3.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.5 Hz).
실시예 10
5-{[4-아미노-1-(2',4'-디클로로-2,5-디플루오로바이페닐-4-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.56 (4H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.18-3.26 (4H, m), 3.73 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 7.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 11
5-{[4-아미노-1-(4'-클로로-2,2',5-트리플루오로바이페닐-4-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.58 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22-3.27 (4H, m), 3.76 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 13.1 Hz, 7.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 12
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 9와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.87 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 4.07 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.3 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = 9.8 Hz).
실시예 13
5-{[4-아미노-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56 (4H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, J = 7.6 Hz), 3.00-3.03 (2H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.77 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 ( 1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.36 (1H, s).
실시예 14
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.55 (4H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.08-3.15 (4H, m), 3.75 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 9.36 (1H, s).
실시예 15
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.48-1.53 (4H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91-2.97 (4H, m), 3.40-3.45 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.28 (3H, m), 9.36 (1H, s).
실시예 16
5-{[4-아미노-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 9와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.65 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 3.02-3.14 (4H, m), 3.90 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.8 Hz).
실시예 17
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 9와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.62 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 3.10-3.17 (4H, m), 3.88 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.8 Hz).
실시예 18
5-{[4-아미노-1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 160.9℃ 내지 163.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.43-1.50 (2H, m), 1.57 (2H, brs), 1.71-1.82 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.69 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.71-7.78 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 19
5-{[4-아미노-1-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (2H, brs), 1.68-1.72 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.10-3.19 (4H, m), 3.82 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.19-7.21 (1H, m), 7.65 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J = 2.9 Hz).
실시예 20
5-{[4-아미노-1-(2,4-디클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.34 (2H, brs), 1.68-1.70 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.02-3.15 (6H, m), 3.78 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 21
5-{[4-아미노-1-(2,5-디클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.68-1.71 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.67 (2H, dd, J = 7.1 Hz, 8.3 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.08-3.19 (4H, m), 3.78 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, brs).
실시예 22
5-({4-아미노-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.69 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.19-3.24 (2H, m), 3.39-3.43 (2H, m), 3.76 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.89-6.95 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 23
5-{[4-아미노-1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56 (4H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.04-3.13 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 24
5-({4-아미노-1-[5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.54 (2H, m), 1.63 (2H, brs), 1.77-1.83 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81-2.83 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.12 (2H, t, J = 10.0 Hz), 3.75 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.13 (1H, dt, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 6.4 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 25
5-{[4-아미노-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 1과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.48-1.50 (4H, m), 1.73-1.79 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.87-2.93 (4H, m), 3.38-3.43 (2H, m), 3.71 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.11 (2H, t, J = 9.4 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 26
5-{[4-아미노-1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(4 mL) 중 5-{[1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-이소시아네이토피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(144 mg)의 용액에 2 N 염화수소산(1.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 수성 수산화 나트륨을 잔여물에 첨가하고 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 수득한 산물을 디클로로메탄/에탄올로부터 재결정화하였다. 결정을 필터 상에 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(60 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.56 (4H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-3.11 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 27
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 26과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.50-1.55 (4H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.15-3.16 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 7.1 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 28
5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 26과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.54 (4H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.08-3.14 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.09 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 29
5-{[4-아미노-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56 (4H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92-2.97 (4H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 2.9 Hz, 8.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 30
5-{[4-아미노-1-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.54 (4H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.01-3.11 (4H, m), 3.72 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 31
5-{[4-아미노-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.53 (4H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02-3.09 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.89-7.03 (4H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 32
5-({4-아미노-1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51-1.59 (4H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.75-2.77 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.10-3.15 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 33
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(3 mL) 중 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.25 g), 2,3,5-트리클로로피리딘(0.186 g) 및 탄산 칼륨(0.176 g)의 용액을 12 h 동안 100℃에서 교반하였다. 용액에 염화 암모늄 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.29 g).
m.p. 176℃ 내지 178℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.97 (4H, m), 2.05 (1H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 34
5-플루오로-2-(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-카보니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.93 (4H, m), 2.07 (1H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.41-3.3.52 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.00-4.08 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.54 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 3.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.1 Hz).
실시예 35
5-{[1-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(3 mL) 중 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.2 g), 2,3,5-트리플루오로피리딘(0.078 mL) 및 탄산 칼륨(0.141 g)의 용액을 12 h 동안 실온, 이어서 8 h 동안 60℃에서 교반하였다. 용액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 조정제 산물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 추가 정제하였다. 저극성 분획으로부터 수득한 산물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(60 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.98 (4H, m), 2.05 (1H, s), 2.64-2.69 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m).
실시예 36
5-{[1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 35의 고극성 분획으로부터 수득한 산물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(68 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.93 (4H, m), 2.04 (1H, s), 2.62-2.69 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.30-3.39 (2H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 37
5-플루오로-2-(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/디에틸 에테르) m.p. 206.0℃ 내지 206.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.76 (2H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.76 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 4.8 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 3.0 Hz, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 38
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/에틸 아세테이트) m.p. 198℃ 내지 199℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.90 (4H, m), 2.09 (1H, s), 2.60-2.65 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.47-3.55 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.33-4.41 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz).
실시예 39
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(이소퀴놀린-1-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/에틸 아세테이트) m.p. 198℃ 내지 199℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.99 (2H, m), 2.05-2.14 (3H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.44-3.51 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.93 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.23-7.27 (1H, 용매 신호와 중복됨), 7.49-7.54 (1H, m), 7.55 (1H, brs), 7.59-7.64 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.8 Hz).
실시예 40
1-아미노-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(5 mL) 중 5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.5 g)의 현탁액에 수소화 나트륨(오일 중 55%)(0.050 g)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 2-[(아미노옥시)설포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠(0.293 g)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 → 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.3 g).
(에틸 아세테이트/에탄올) m.p. 187℃ 내지 189℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.96 (4H, m), 2.02 (1H, s), 2.66-2.71 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.86 (2H, s), 5.00 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 12.1 Hz, 9.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 41
5-{[1-(2,5-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
마이크로파 반응 튜브에 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(384 mg), 1-브로모-2,5-디클로로벤젠(295 mg), 나트륨 tert-부톡사이드(151 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11.96 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP)(24.39 mg) 및 톨루엔(3 mL)을 첨가하고 튜브를 밀봉하였다. 이어서 튜브를 1 h 동안 130℃에서 마이크로파로 조사하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(7.5 mg).
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 191.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.22-3.24 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 42
5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아르곤 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드:2-프로판올(1:1)(3.6 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(355 mg), 6-(2,4-디클로로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(442 mg) 및 제3 인산 칼륨(72.7 mg)의 용액을 22 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(427 mg).
(에틸 아세테이트) m.p. 209.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.71 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.08 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.74 (1H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 43
5-{[1-(2-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.90 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.05 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 44
5-{[1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 207.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.09 (2H, m), 3.13-3.15 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 45
5-{[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 208℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.09 (2H, m), 3.13-3.15 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 46
8-플루오로-5-[(4-하이드록시-1-페닐피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 177.0℃ 내지 177.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.94 (4H, m), 2.05 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.19-3.24 (2H, m), 3.49-3.53 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98-6.99 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.58 (1H, brs).
실시예 47
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 200.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.93 (4H, m), 2.06 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.19-3.24 (2H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, brs).
실시예 48
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 216.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.87 (4H, m), 2.09 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.29-3.35 (2H, m), 3.63-3.66 (2H, m), 3.83 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 49
5-{[1-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.92 (4H, m), 2.05 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.45-3.47 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, brs).
실시예 50
5-{[1-(3-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 169℃ 내지 170℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91 (4H, m), 2.05 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.21-3.27 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd,J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.79-6.84 (2H, m), 6.90-6.93 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 51
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 178.2℃ 내지 178.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91 (4H, m), 2.11 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.52-3.56 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.56 (1H, brs), 8.09-8.10 (1H, m), 8.36-8.37 (1H, m).
실시예 52
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올/디클로로메탄) m.p. 190.6℃ 내지 190.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 7.56 (1H, brs).
실시예 53
5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 198.7℃ 내지 198.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.09 (2H, m), 3.20-3.22 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 54
5-{[1-(2,3-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 228.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.90 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01-7.03 (1H, m), 7.16-7.17 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 55
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 225.5℃ 내지 225.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.65 (2H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96-2.99 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.81 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 10.03 (1H, brs).
실시예 56
5-({1-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 211.3℃ 내지 211.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.85 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.89-2.91 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11-3.14 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 57
5-{[1-(3,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산-디메틸 설폭사이드) m.p. 230.9℃ 내지 231.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.62 (2H, m), 1.77-1.81 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.47-3.68 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.89 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.02 (1H, brs).
실시예 58
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(티오펜-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 200.4℃ 내지 200.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.87 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12-3.17 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.25 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 1.5 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, dd, 5.0 Hz, 1.5 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 3.0 Hz), 7.57 (1H, brs).
실시예 59
5-{[1-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 214℃ 내지 215℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.94 (4H, m), 2.02 (1H, brs), 2.28 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90-2.93 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01-3.07 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 60
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 168℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-3.15 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, dt, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.55 (1H, brs).
실시예 61
5-{[1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 212℃ 내지 213℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.84 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.09 (2H, m), 3.47-3.52 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.95-6.97 (2H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 62
5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 185.1℃ 내지 185.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 7.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 63
5-{[1-(2-브로모-4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 204.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.57 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 64
5-{[1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 222.6℃ 내지 222.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.63 (2H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.74 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 65
5-{[1-(2,6-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 203.6℃ 내지 203.8℃ 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.97-3.02 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.63-3.68 (2H, m), 3.89 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 66
5-{[1-(3-에톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 128.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.84 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.19-3.24 (2H, m), 3.50-3.52 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.52 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 67
5-{[1-(4-에톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 198.8℃ 내지 199.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.88 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, brs).
실시예 68
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리클로로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 239.4℃ 내지 239.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93-2.96 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.61-3.66 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.56 (1H, brs).
실시예 69
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[3-(프로판-2-일)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 131.1℃ 내지 131.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.85-1.87 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.48-3.51 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz), 6.81 (1H, dd, 8.0 Hz, 2.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 1.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 70
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[4-(프로판-2-일)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 194.9℃ 내지 195.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84-1.87 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.14-3.20 (2H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 71
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 225.8℃ 내지 225.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.86 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.07 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.23-3.25 (2H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, brs), 8.34 (2H, s).
실시예 72
4-(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 216℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.78-1.84 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 2.12 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.35-3.40 (2H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.83 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.57 (1H, brs).
실시예 73
3-(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 175℃ 내지 177℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88 (4H, m), 2.07 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.25-3.30 (2H, m), 3.54-3.56 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.08-7.10 (1H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.55 (1H, brs).
실시예 74
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(4-페녹시페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 186.9℃ 내지 187.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.96 (4H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.15-3.21 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.95-6.98 (6H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 75
5-({1-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 190.4℃ 내지 190.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 76
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[2-(프로판-2-일)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 163.0℃ 내지 163.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.86-1.95 (4H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86-2.89 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-3.13 (2H, m), 3.48 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.09-7.12 (1H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.51 (1H, brs).
실시예 77
5-{[1-(2-클로로-5-니트로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 204.8℃ 내지 205.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.94 (2H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.89 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.84 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 78
5-{[1-(2-에틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 178.6℃ 내지 179.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-1.95 (4H, m), 2.05 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.91-2.93 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.05-7.13 (1H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.61 (1H, brs).
실시예 79
8-플루오로-5-({4-하이드록시-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 159.4℃ 내지 159.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (4H, m), 2.06 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.25-3.31 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, brs).
실시예 80
5-{[1-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 216.1℃ 내지 216.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.61 (2H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.09 (2H, m), 3.47-3.49 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.72 (1H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 81
에틸 2-클로로-5-(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조에이트
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 148℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.88 (4H, m), 2.04 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.21-3.27 (2H, m), 3.50-3.52 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 82
5-{[1-(2-클로로-4-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.28 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.09 (2H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 83
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(4-메틸페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 181℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.87 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.28 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.13-3.19 (2H, m), 3.42-3.45 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 84
5-{[1-(4-클로로-2-니트로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올/디클로로메탄) m.p. 188℃ 내지 189℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.84-1.86 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.12 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 85
5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 196.0℃ 내지 196.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.61-6.67 (2H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.52 (1H, brs).
실시예 86
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-프로폭시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 185.1℃ 내지 185.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.82 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.85-3.88 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.62-6.67 (2H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.52 (1H, brs).
실시예 87
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 204.8℃ 내지 205.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.87-6.95 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.57 (1H, brs).
실시예 88
5-({1-[2-클로로-4-(프로판-2-일)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 176.5℃ 내지 176.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, sep, J = 6.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.21 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 89
5-{[1-(2,4-디클로로-6-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 251.6℃ 내지 251.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.86 (3.2H, m), 1.94-2.00 (0.8H, m), 2.02 (0.6H, brs), 2.15 (0.4H, brs), 2.31 (1.8H, s), 2.35 (1.2H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.72-2.74 (1.2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.10 (0.8H, m), 3.28-3.33 (0.8H, m), 3.75-3.80 (1.2H, m), 3.85 (1.2H, s), 3.93 (0.8H, s), 6.48-6.52 (1H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.05 (0.4H, d, J = 2.5 Hz), 7.10 (0.6H, d, J = 2.5 Hz), 7.17 (0.6H, d, J = 2.5 Hz), 7.21 (0.4H, d, J = 2.5 Hz), 7.58 (1H, brs).
실시예 90
5-{[1-(2-클로로-4-프로필페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 197.5℃ 내지 197.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.59-1.64 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.57 (1H, brs).
실시예 91
5-{[1-(2-클로로-4-에틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 167.8℃ 내지 168.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.87-1.89 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 92
5-{[1-(4-부톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 193.2℃ 내지 193.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44-1.50 (2H, m), 1.72-1.77 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.61-6.67 (2H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.57 (1H, brs).
실시예 93
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 191.9℃ 내지 192.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.44 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.54 (1H, brs).
실시예 94
5-{[1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 238.8℃ 내지 239.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01-3.04 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.45-3.50 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 0.5 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 95
5-{[1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 239.3℃ 내지 239.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.05 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.97-3.01 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.44-3.49 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.75 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 8.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.96 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 3.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 96
5-({1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 181.8℃ 내지 181.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.05 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.19-3.21 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.58 (1H, brs).
실시예 97
5-({1-[2,4-디클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 254.8℃ 내지 254.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.71 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02-3.07 (2H, m), 3.12-3.15 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.76 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.84 (1H, s), 10.02 (1H, brs).
실시예 98
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 174.2℃ 내지 174.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.91-7.02 (4H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 99
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 201.3℃ 내지 201.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.62-6.68 (2H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 100
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.85 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.07 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.99-3.06 (4H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.59-6.67 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.64 (1H, brs).
실시예 101
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 222.9℃ 내지 223.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 102
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 181.0℃ 내지 181.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.09 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, brs).
실시예 103
5-({1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 193℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.69-6.75 (2H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.31-7.43 (5H, m), 7.54 (1H, brs).
실시예 104
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 174℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.72-3.74 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.06-4.08 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.65-6.71 (2H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.56 (1H, brs).
실시예 105
5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 208℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.97 (4H, m), 2.04 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12-3.17 (2H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 106
5-{[1-(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 174.1℃ 내지 174.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.88 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 3.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 107
5-{[1-(2-브로모-5-에톡시-4-니트로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.71-1.73 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.14-3.18 (2H, m), 3.29-3.37 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.80 (1H, brs), 6.60 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.14 (1H, s), 10.02 (1H, brs).
실시예 108
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.70 (2H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.44-2.50 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98-3.22 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.77 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 6.3 Hz), 7.07-7.20 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 2.4 Hz), 10.31 (1H, s).
실시예 109
5-({1-[4-(에톡시메틸)-2-플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 154.2℃ 내지 154.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.06 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.26-3.28 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, s), 4.42 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99-7.07 (3H, m), 7.63 (1H, brs).
실시예 110
5-{[1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 195.7℃ 내지 196.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.01 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41-3.45 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.40-6.46 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 111
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올/에틸 아세테이트) m.p. 231.6℃ 내지 232.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.75 (2H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 1.41 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.00-3.70 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.41-6.46 (2H, m), 6.84-6.89 (1H, m), 6.91-6.99 (3H, m), 9.54 (1H, s).
실시예 112
7-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올/에틸 아세테이트) m.p. 207.8℃ 내지 208.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.67 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.5 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 113
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(THF)(12 mL) 중 5-({1-[4-(에톡시메틸)-2-플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(591 mg)의 용액에 5 N 염화수소산(6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(165 mg).
(에틸 아세테이트) m.p. 202.4℃ 내지 202.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.68 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.03 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.69 (1H, brs), 5.15 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.99-7.04 (4H, m), 10.02 (1H, brs).
실시예 114
8-클로로-5-{[1-(4-에톡시-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 169.0℃ 내지 169.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.88 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.09 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H,dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 115
8-클로로-5-({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 149.7℃ 내지 149.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95-7.02 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 116
8-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.77 (2H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.09 (2H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.80 (2H, s), 5.18 (1H, brs), 6.75-6.85 (2H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 7.09 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 9.71 (1H, brs).
실시예 117
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 190.3℃ 내지 190.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 7.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 118
8-클로로-5-{[1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 171.1℃ 내지 171.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.02 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41-3.45 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.43 (2H, d, J = 11.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, brs).
실시예 119
6-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올/에틸 아세테이트) m.p. 219.1℃ 내지 220.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.66 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.72-6.78 (2H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.5 Hz), 9.92 (1H, s).
실시예 120
5-{[1-(4-에톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 208.9℃ 내지 209.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.84 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.12 (2H, m), 3.49-3.53 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 121
8-클로로-5-{[1-(4-에톡시-2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 174.4℃ 내지 174.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82-1.84 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.12 (2H, m), 3.49-3.53 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 122
5-{[1-(4-클로로-5-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 239.8℃ 내지 239.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 123
8-플루오로-5-[(1-{2-플루오로-4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 128.7℃ 내지 130.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.10 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.57-3.59 (2H, m), 3.71-3.72 (2H, m), 3.83-3.85 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.08-4.10 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 124
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-5-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 228.1℃ 내지 229.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 125
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(디클로로메탄) m.p. 208.6℃ 내지 208.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.31 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 126
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(디클로로메탄/메탄올) m.p. 212.2℃ 내지 213.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 1.98 (1H, brs), 2.31 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 127
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 258.8℃ 내지 259.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88 (4H, m), 2.06 (1H, brs), 2.29 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86-2.87 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.36-3.47 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 128
5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 190.8℃ 내지 191.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.94-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 13.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 129
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
1 N 염화수소/에탄올(14 mL) 중 1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-메톡시퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-올(0.34 g)의 용액을 9 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각된 후, 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 에탄올-물을 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하고, 수득한 고체를 아세트산/물로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여(60℃ 대기) 표제 화합물을 제공하였다(0.27 g).
m.p. 297℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.75 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.86 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.5 Hz), 11.73 (1H, s).
실시예 130
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.67 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.96-3.03 (2H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.75 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 6.3 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, m), 10.30 (1H, s).
실시예 131
5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.71 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.88-2.92 (2H, m), 2.96-3.12 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.78 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.9 Hz), 10.32 (1H, s).
실시예 132
5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.63-1.67 (2H, m), 1.76-1.83 (2H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.84-2.98 (6H, m), 3.78 (2H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (1H, s), 6.65-6.77 (3H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 10.21 (1H, s).
실시예 133
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
에탄올(100 mL) 중 5-({1-[4-(벤질옥시)-2-플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5.14 g) 및 10% 탄소 상 팔라듐(물 함유)(1 g)의 용액을 수소 분위기 하에 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하고, 여액의 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/메탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(590 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.65 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92-2.94 (4H, m), 3.75 (2H, s), 4.62 (1H, brs), 6.49-6.53 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.89-6.93 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 9.0 Hz), 9.36 (1H, brs), 10.00 (1H, brs).
실시예 134
4-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.82 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 3.02-3.20 (4H, m), 3.96 (2H, s), 4.92 (1H, brs), 7.08-7.14 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 11.35 (1H, brs).
실시예 135
5-{[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 207.9℃ 내지 208.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.03 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41-3.45 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.38-6.44 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 136
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(2-플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 186.5℃ 내지 186.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.11 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 4.68-4.79 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.65-6.71 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 137
8-클로로-5-{[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 180.6℃ 내지 181.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.80-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.97-3.01 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41-3.45 (2H, m), 3.87 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.38-6.44 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, brs).
실시예 138
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올/에틸 아세테이트) m.p. 275.7℃ 내지 277.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.79 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.13-3.21 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.87 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 10.0 Hz), 11.72 (1H, s).
실시예 139
8-클로로-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 218℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.89 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.61-2.67 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.26-3.35 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 140
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 129와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 255-256℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.80 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 3.01-3.10 (2H, m), 3.12-3.20 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.87 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 9.8 Hz), 11.73 (1H, s).
실시예 141
5-{[1-(1-벤조티오펜-5-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올/디클로로메탄) m.p. 209.5℃ 내지 210.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22-3.27 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz).
실시예 142
5-{[1-(1-벤조티오펜-5-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/디클로로메탄) m.p. 193.8℃ 내지 194.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.91 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22-3.27 (2H, m), 3.51-3.53 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 143
8-플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.28-4.33 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.66-6.69 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 144
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(퀴녹살린-6-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.94 (4H, m), 2.13 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.41-3.47 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.57 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 2.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz).
실시예 145
7-아미노-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(4 mL) 중 7-아미노-8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(310 mg), 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(764 mg) 및 수산화 나트륨(63.2 mg)의 용액을 30분 동안 70℃ 내지 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 에탄올/6 N 염화수소산 중에 용해시켰다. 용액을 활성탄으로 처리하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액 중 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 에탄올로 세척하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(120 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99-3.16 (4H, m), 3.67 (2H, s), 4.16-4.22 (4H, brs), 6.19 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.06-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 2.4 Hz), 9.84 (1H, s).
실시예 146
5-{[1-(1-벤조푸란-5-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/디클로로메탄) m.p. 215.7℃ 내지 216.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.68 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.08 (2H, m), 3.37-3.39 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.69 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 147
5-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/디클로로메탄) m.p. 201.6℃ 내지 202.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 73.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.86-6.90 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 148
5-[(1-{4-[(4-클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(2.7 mL) 중 8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(182 mg), 탄산 칼륨(124 mg) 및 4-클로로벤질 브로마이드(120 mg)의 현탁액을 3 h 동안 실온에서, 이어서 1.5 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(126 mg).
(에틸 아세테이트) m.p. 200.0℃ 내지 200.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.66-6.69 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.33-7.37 (4H, m), 7.49 (1H, brs).
실시예 149
8-클로로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 175.6℃ 내지 176.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00-3.04 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, brs).
실시예 150
8-플루오로-5-[(1-{2-플루오로-4-[(4-플루오로벤질)옥시]페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.10 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 151
8-클로로-5-({1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 193.0℃ 내지 194.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.72 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.85 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.43-8.46 (1H, m), 9.36 (1H, s).
실시예 152
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 199.9℃ 내지 200.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.11 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.68-6.70 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, brs).
실시예 153
8-클로로-5-{[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 174.4℃ 내지 175.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.67 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22-3.31 (2H, m), 3.73-3.82 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.82 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.35 (1H, s).
실시예 154
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 207.4℃ 내지 210.3℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.11 (2H, m), 3.16-3.18 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.67-6.70 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.53 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz).
실시예 155
5-[(1-{4-[(2,4-디클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 175.9℃ 내지 177.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.68-6.70 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 156
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(퀴놀린-6-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.99 (4H, m), 2.05 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.31-3.36 (2H, m), 3.67-3.69 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.97-8.00 (2H, m), 8.71-8.72 (1H, m).
실시예 157
5-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 201.7℃ 내지 201.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.79-6.84 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.57 (1H, brs).
실시예 158
8-클로로-5-{[1-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 200.0℃ 내지 200.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.69 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.97-3.03 (2H, m), 3.06-3.08 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.73 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.98-7.00 (1H, m), 7.09-7.19 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.36 (1H, brs).
실시예 159
5-({1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 172.5℃ 내지 172.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.71 (2H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.25-3.34 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.80-3.87 (2H, m), 4.00 (1H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 160
5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.68 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.30-4.38 (2H, m), 4.68-4.80 (2H, m), 4.74 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 12.5 Hz), 10.02 (1H, brs).
실시예 161
8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 223.0℃ 내지 223.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.69 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.30-4.38 (2H, m), 4.68-4.80 (2H, m), 4.76 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 12.0 Hz), 9.36 (1H, brs).
실시예 162
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-7-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.72 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.19 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-3.20 (4H, m), 3.76 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.06-7.18 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 9.89 (1H, s).
실시예 163
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-에톡시-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.73 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.39-2.47 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 2.98-3.20 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.06-7.18 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 9.93 (1H, s).
실시예 164
5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일옥시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 216.7℃ 내지 217.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.87-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.43 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 165
5-[(1-{4-클로로-5-[(4-클로로벤질)옥시]-2-플루오로페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 205.1℃ 내지 205.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.88 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.20-3.22 (2H, m), 3.84 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 166
8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일옥시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 173.3℃ 내지 173.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.13 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.43 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 167
5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 200.6℃ 내지 201.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-3.15 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 168
7-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.90 (4H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.98-3.20 (4H, m), 3.82 (2H, s), 4.70 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 2.4 Hz), 10.19 (1H, s).
실시예 169
5-{[1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.34 (2H, s), 3.73-3.81 (4H, m), 4.80 (1H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.5 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.76-7.81 (1H, m), 8.05-8.08 (1H, m), 10.01 (1H, brs).
실시예 170
5-{[1-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
클로로포름(30 mL) 중 5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(403 mg)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(75%)(660 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(120 mg).
m.p. 141.0℃ 내지 141.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.79 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.05-3.20 (3H, m), 3.74 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.50-6.63 (1H, m), 6.92-7.01 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.22 (1H, s), 10.01 (1H, s).
실시예 171
5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 170.6℃ 내지 170.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.24-3.27 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.76-3.78 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.13-4.14 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 172
5-[(1-{4-클로로-5-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-플루오로페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 162.9 내지 164.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.37 (6H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.24-3.27 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 173
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-5-프로폭시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 200.7℃ 내지 201.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81-1.89 (4H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 174
5-[(1-{4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 159.2℃ 내지 160.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.30-4.36 (4H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.95 (3H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 175
8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 143.5℃ 내지 145.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 1.98 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.76-3.78 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.13-4.15 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 176
8-플루오로-5-[(1-{2-플루오로-4-[2-(4-플루오로페녹시)에톡시]페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, N,N-디메틸포름아마이드(1.9 mL) 중 8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(185 mg), 탄산 칼륨(126 mg), 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠(110 mg) 및 나트륨 요오다이드(75 mg)의 현탁액을 3 h 동안 실온에서, 이어서 10 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트/메탄올로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 수득한 산물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(99 mg).
m.p. 199.3℃ 내지 199.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.26 (4H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.67-6.69 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 3.0 Hz), 6.88-6.90 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.96-7.00 (3H, m), 7.49 (1H, brs).
실시예 177
5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.69 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.75 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 7.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 6.9 Hz), 10.24 (1H, s).
실시예 178
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.65 (2H, m), 1.72-1.78 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.70 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.3 Hz), 7.25 (2H, dd, J = 15 Hz, 5.4 Hz), 10.24 (1H, s).
실시예 179
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-5-프로필페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 196.5℃ 내지 196.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.58-1.66 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.61-2.67 (4H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.50 (1H, brs).
실시예 180
5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(프로판-2-일)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올/디클로로메탄) m.p. 225.3℃ 내지 225.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.87-1.90 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.04 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10-3.16 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.33 (1H, sep, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 181
5-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 172.6℃ 내지 172.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.07 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 73.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.66-6.72 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 182
5-{[1-(2,4-디플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.22 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.10 (2H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 9.5 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 183
8-클로로-5-{[1-(2,4-디플루오로-5-메틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 195.0℃ 내지 195.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.98 (1H, brs), 2.22 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.17-3.19 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 9.5 Hz), 6.82 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 184
8-클로로-5-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 143.6℃ 내지 143.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.84 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.07 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.45 (1H, t, J = 73.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.66-6.72 (2H, m),, 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 185
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 232.4℃ 내지 232.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.90 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11-3.16 (2H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 186
5-{[1-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 197.9℃ 내지 199.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.60 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.92-4.00 (2H, m), 4.70 (1H,s), 6.51-6.57 (2H, m), 6.96 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.99 (1H, s).
실시예 187
8-클로로-5-{[1-(5,6-디메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 169.6℃ 내지 171.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.60 (2H, m), 1.63-1.71 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.76 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.73 (1H,s), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.34 (1H, s).
실시예 188
8-클로로-5-{[1-(3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 169.0℃ 내지 170.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 3.23-3.37 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (1H,s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.34 (1H, s).
실시예 189
5-{[1-(4-클로로-5-에틸-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/디클로로메탄) m.p. 201.3℃ 내지 202.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.64-2.71 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 190
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 228.7℃ 내지 228.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.70 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.18-3.21 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.76 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 9.36 (1H, brs).
실시예 191
5-{[1-(3-클로로-5-에톡시피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 187.9℃ 내지 190.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.14 (2H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H,s), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 192
5-{[1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 197.4℃ 내지 203.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.73 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.11 (2H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.77 (1H,s), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 193
5-{[1-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 231.2℃ 내지 233.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.04-3.11 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.79 (1H,s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 194
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.74 (2H, m), 1.75-1.92 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.96-3.20 (4H, m), 3.81 (2H, s), 4.74 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.1 Hz), 7.05-7.19 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 2.1 Hz), 10.11 (1H, s).
실시예 195
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.89 (4H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96-3.20 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.78 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.04-7.20 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.3 Hz), 9.68 (1H, brs).
실시예 196
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.87 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.92-3.03 (2H, m), 3.28-3.46 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 10.11 (1H, brs).
실시예 197
8-클로로-5-{[4-하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 213.4℃ 내지 213.5℃ 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 198
5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 192.0℃ 내지 192.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.55-1.62 (2H, m), 1.65-1.74 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.00-4.07 (2H, m), 4.80 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 199
8-클로로-5-({1-[2-클로로-4-(메틸설파닐)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 160.7℃ 내지 160.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.89 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 200
5-{[1-(5-클로로-1-옥시도피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
클로로포름(33 mL) 중 5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(183 mg)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(75%)(156 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 산물을 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(55 mg).
m.p. 189.0℃ 내지 189.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.67 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.57-2.67 (2H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84 (2H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.56-6.66 (1H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 8.16-8.25 (1H, m), 8.51-8.59 (1H, m), 8.61 (1H, s), 10.04 (1H, s).
실시예 201
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.85 (4H, m), 2.42-2.54 (2H, m), 2.82-3.04 (4H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.76 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.20-7.33 (2H, m), 9.67 (1H, brs).
실시예 202
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 226.6℃ 내지 226.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 203
5-({1-[2-클로로-4-(메틸설파닐)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 207.4℃ 내지 207.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 204
8-클로로-5-{[1-(5-에톡시-2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 182.1℃ 내지 182.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.08 (2H, q, 7.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, t, J = 11.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, brs).
실시예 205
8-클로로-5-{[1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 191.4℃ 내지 191.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.19-3.22 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, brs).
실시예 206
5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.72 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.11 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.54 (1H, s).
실시예 207
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01-3.20 (4H, m), 3.77 (2H, s), 4.70 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 9.53 (1H, s).
실시예 208
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.72 (2H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.69 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.54 (1H, s).
실시예 209
5-({1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.65 (2H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 2.42-2.48 (2H, m), 2.84-2.93 (4H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.70 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 6.3 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.22 (1H, s), 10.27 (1H, s).
실시예 210
5-{[1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.59-1.64 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 2.79-2.91 (4H, m), 3.32-3.36 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (1H, s), 6.65 (2H, d, J = 11.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 6.3 Hz), 10.28 (1H, s).
실시예 211
8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.73 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 2.97-3.12 (2H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.80 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.4 Hz, 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 7.2 Hz), 9.66 (1H, brs).
실시예 212
8-클로로-5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63-1.90 (4H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 2.96-3.18 (4H, m), 3.86 (2H, s), 4.79 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.66 (1H, brs).
실시예 213
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.90 (4H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 2.97-3.21 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.77 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.99-7.10 (1H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 9.65 (1H, brs).
실시예 214
8-클로로-7-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.84 (4H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.82-2.98 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.03-7.20 (2H, m), 9.66 (1H, brs).
실시예 215
7,8-디플루오로-5-({1-[2-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.69 (2H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 2.42-2.48 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 2.96-3.02 (4H, m), 3.79 (2H, s), 4.66-4.76 (3H, m), 6.72-6.84 (2H, m), 6.94-7.19 (2H, m), 10.28 (1H, s).
실시예 216
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드-테트라하이드로푸란(1:1)(2 mL) 중 5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(135 mg)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 60%)(15 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 메틸 요오다이드(0.024 mL)를 혼합물에 첨가한 뒤, 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(44 mg).
1HNMR (메탄올-d4) δ ppm: 1.76-1.81 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.17-3.22 (3H, m), 3.39 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 6.3 Hz), 7.01-7.11 (3H, m).
실시예 217
8-클로로-5-({1-[2-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 148.6℃ 내지 148.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.98 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.11 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.88 (2H, s), 4.28-4.33 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.66-6.69 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 3.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 218
5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 223.1℃ 내지 223.2℃ 1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.67 (2H, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.04 (2H, m), 3.12-3.14 (2H, m), 3.79 (2H, s), 4.76 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz), 9.35 (1H, brs).
실시예 219
5-{[1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 217.7℃ 내지 217.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.10 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 220
5-{[1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 195.3℃ 내지 195.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.83 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.00 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.10 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 221
5-[(1-{4-클로로-2-플루오로-5-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]페닐}-4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 156.0℃ 내지 156.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.88 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.15 (4H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.11-4.14 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.81-6.83 (2H, m), 6.91-6.97 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 222
5-{[1-(5-에틸-2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 186.7℃ 내지 186.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.87-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 223
5-{[1-(2,4-디플루오로-5-프로필페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 184.7℃ 내지 184.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.64 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.02 (1H, brs), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.17-3.20 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 9.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 8.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 224
8-클로로-5-{[1-(2,4-디플루오로-5-프로필페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 156.9℃ 내지 157.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54-1.64 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.98 (1H, brs), 2.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.17-3.20 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 225
8-클로로-5-{[1-(5-에틸-2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 178.8℃ 내지 178.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.07-3.12 (2H, m), 3.18-3.20 (2H, m), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 8.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 226
8-클로로-5-({1-[4-(에틸설파닐)-2,6-디플루오로페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 157.4℃ 내지 157.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.80-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.10 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 227
8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메톡시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 194.9℃ 내지 195.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05-3.11 (2H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.85 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.68-6.71 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 2.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 8.86 (1H, brs).
실시예 228
5-({1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 189.8℃ 내지 189.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.02 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42-3.47 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.26-4.31 (2H, m), 6.46-6.52 (3H, m), 6.93 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 229
8-클로로-5-({1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 178.6℃ 내지 178.7℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.83 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.01 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98-3.02 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42-3.47 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.26-4.31 (2H, m), 6.46-6.52 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 230
8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에틸)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.89 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 1.99 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.09-3.14 (2H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.88 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 231
8-클로로-7-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 249.4℃ 내지 250.5℃(dec)
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.70 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.08 (4H, m), 3.84 (2H, s), 4.83 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 9.67 (1H, brs).
실시예 232
7,8-디플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
흰색 분말(아세트산/물)(5:2) m.p. 258.9℃ 내지 259.0℃(dec)
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.69 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.07 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.81 (1H, brs), 6.74 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 6.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 11.0 Hz), 10.30 (1H, brs).
실시예 233
5-{[1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 200.5℃ 내지 200.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.82 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 1.94 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.10 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.85 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.76 (1H, brs).
실시예 234
5-{[1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 233.1℃ 내지 233.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.82 (2H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 1.96 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.08-3.10 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.81 (2H, s), 6.41 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 6.5 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.58 (1H, brs).
실시예 235
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.72 (2H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.04 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98-3.06 (2H, m), 3.11-3.20 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.05-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.4 Hz), 9.56 (1H, s).
실시예 236
5-{[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.74 (2H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 2.04 (3H, d, J = 2.9 Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.04-3.08 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.71 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 7.2 Hz), 9.56 (1H, s).
실시예 237
5-({1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.79-1.82 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 1.96 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.02 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.26-4.31 (2H, m), 6.41 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 6.0 Hz), 6.47-6.52 (2H, m), 7.56 (1H, brs).
실시예 238
8-클로로-5-({1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.80-1.82 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 1.96 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00-3.02 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.85 (2H, s), 4.26-4.31 (2H, m), 6.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.47-6.52 (2H, m), 7.77 (1H, brs).
실시예 239
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-에틸-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.37-2.43 (2H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01-3.06 (2H, m), 3.11-3.13 (2H, m), 3.77 (2H, s), 4.71 (12H, s), 6.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.4 Hz), 9.58 (1H, s).
실시예 240
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-7-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(350 mg) 및 아니솔(0.12 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하고, 반응 용액을 농축하였다. 잔여물에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 산물을 메탄올로부터 결정화하고, 수득한 결정을 필터 상에 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(160 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.70 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.98-3.05 (2H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.05-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.4 Hz), 9.6910 (12H, brs), 9.89 (1H, s).
실시예 241
8-브로모-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(10 mL) 중 5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(400 mg)의 현탁액에 브롬(0.049 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄)로 정제하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(237 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.83 (4H, m), 2.42-2.56 (2H, m), 2.83-3.03 (4H, m), 3.27-3.42 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.76 (1H, brs), 6.84 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 9.24 (1H, brs).
실시예 242
5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-요오도-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(25 mL) 중 5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g)의 현탁액에 N-요오도숙신이미드(0.536 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔/디클로로메탄)로 정제하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(382 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.83 (4H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 2.83-3.03 (4H, m), 3.25-3.41 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.76 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 8.58 (1H, brs).
실시예 243
5-{[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 198.4℃ 내지 198.5℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.86-1.93 (4H, m), 2.03 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.13-3.19 (2H, m), 3.34-3.37 (2H, m), 3.84 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.54 (1H, brs).
실시예 244
5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
2-프로판올(9 mL) 중 5-(벤질옥시)-7-플루오로-8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(290 mg), 탄산 칼륨(300 mg) 및 20% 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(300 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거한 뒤, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(377 mg), 수산화 나트륨(156 mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(110 mg)을 얻었다. 수득한 산물을 트리플루오로아세트산(1 mL) 중에 용해시키고, 용액을 3분 동안 실온에서 교반하고 반응 용액을 농축하였다. 물을 잔여물에 첨가하고 침전을 필터 상에서 수집하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(80 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.7568 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.82 (2H, m), 2.97-3.16 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.05-7.18 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.4 Hz), 9.11 (2H, s).
실시예 245
8-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(0.3 mL) 중 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.25 g), 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸(0.156 g) 및 트리에틸아민(0.355 mL)의 용액을 48 h 동안 95℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.14 g).
(에탄올/물) m.p. 229℃ 내지 230℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72 (2H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24-3.36 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.80 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 10.02 (1H, s).
실시예 246
5-{[1-(1,3-벤족사졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드(3 mL) 중 8-플루오로-5-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메톡시]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.25 g), 2-클로로벤족사졸(0.107 mL) 및 탄산 칼륨(0.141 g)의 용액을 24 h 동안 실온에서 교반하였다. 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 에탄올/물로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 감압 하에 건조하여(100℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.22 g).
(에탄올/물) m.p. 207℃ 내지 208℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.73 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.97-4.04 (2H, m), 4.93 (1H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.14 (1H, dt, J = 1.1 Hz, 7.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 247
5-{[1-(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 246와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 249℃ 내지 250℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.74 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.95-4.04 (2H, m), 4.94 (1H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 248
5-{[1-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.63 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.82-1.88 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.88-2.95 (4H, m), 3.38 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (2H, s), 4.71 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.0 Hz), 7.01 (1H, t, J = 11.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 2.4 Hz), 7.61 (1H, m), 10.02 (1H, s).
실시예 249
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(2-프로판올) m.p. 202.6℃ 내지 204.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.75 (1H, m), 1.88-1.99 (1H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77-2.90 (2H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.76-3.84 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (1H, brs), 4.92 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.00 (1H, brs).
실시예 250
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(40 mg) 및 아니솔(0.05 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 60℃에서 교반하고, 반응 용액을 농축하였다. 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고, 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 메탄올을 증류 제거하여 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 → 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 수득한 산물을 디클로로메탄/헥산으로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(14 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.79 (1H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.78-2.85 (1H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.52 (1H, brs), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 251
5-{[(3R,4R)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.73 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 2.3 Hz, 12.6 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.82 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.57 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 252
5-{[(3S,4S)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.73 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.80-2.87 (2H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 2.3 Hz, 12.6 Hz), 3.55-3.62 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.82 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.57 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 253
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 250과 유사하게 합성하였다.
(2-프로판올) m.p. 191.9℃ 내지 193.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80-2.92 (3H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.74-3.84 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (1H, brs),4.90-4.95 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 254
2-[(3R,4R)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]-5-요오도피리딘-3-카보니트릴
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-2.01 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (1H, s), 2.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.91-3.00 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 10.2 Hz), 3.43-3.49 (1H, m), 3.96-4.02 (3H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 255
2-[(3S,4S)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]-5-요오도피리딘-3-카보니트릴
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-2.01 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (1H, s), 2.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.91-3.00 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J = 12.9 Hz, 10.2 Hz), 3.43-3.49 (1H,m), 3.96-4.02 (3H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 256
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세톤-물(3:1)(3 mL) 중 5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(285 mg)의 용액에 4% 오스뮴 테트라옥사이드(428 mg)의 수용액 및 4.8 M N-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)(0.28 mL)의 수용액을 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 테트라하이드로푸란(THF)(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물에 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(157 mg).
(에틸 아세테이트) m.p. 199℃ 내지 201℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.91 (1H, dt, J = 4.3 Hz, 13.0 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 2.84-2.98 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.30-3.35 (1H, m), 3.68 (1H, d, 8.8 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 257
8-클로로-5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(8 ml)/물(2 ml) 중 8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(415 mg)의 용액에 Osmium Oxide, Immobilized Catalyst I(함량: 7%)(172 mg) 및 4.8 M N-메틸모르폴린-N-옥사이드(NMO)의 수용액(0.394 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서, 이어서 1 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 나트륨 티오설페이트 수용액을 첨가하고, 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(145 mg).
m.p. 195℃ 내지 198℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.90 (1H, dt, J = 4.5 Hz, 13.0 Hz), 2.47-2.51 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.29-3.35 (1H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 9.38 (1H, s).
실시예 258
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 215℃ 내지 217℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 12.9 Hz), 1.87 (1H, dt, J = 4.7 Hz, 12.9 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 2.80-2.90 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 4.7 Hz), 3.20 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.68-3.73 (2H, m), 4.02 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.56 (1H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 6.2 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 10.31 (1H, s).
실시예 259
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
트리플루오로아세트산(10 mL) 중 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g), 아니솔(0.1 mL)의 용액을 4 h 동안 60℃에서 교반하고, 메탄올(10 mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 → 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(417 mg, 99% ee 초과).
(에탄올) m.p. 184℃ 내지 185℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80-2.92 (3H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75-3.84 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (1H, brs), 4.90-4.96 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 260
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세톤-물(2:1)(24 mL) 중 비스(디하이드로퀴니디닐)프탈라진((DHQD)2PHAL)(44.2 mg) 및 칼륨 오스메이트(VI) 디하이드레이트(5.23 mg)의 용액을 15분 동안 실온에서 교반하고, 4.8 M N-메틸모르폴린-N-옥사이드(0.296 mL) 및 5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(400 mg)의 수용액을 빙냉 하에 여기에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 황화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고, 잔여물을 아세트산/물로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고, 감압 하에 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(210 mg, 99% ee 초과).
m.p. 193℃ 내지 195℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.91 (1H, dt, J = 4.7 Hz, 13.1 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.86-2.91 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 5.9 Hz), 3.21 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 261
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사한 절차에 의해, (DHQD)2PHAL 대신 (DHQ)2PHAL을 이용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(아세트산) m.p. 190℃ 내지 193℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.90 (1H, dt, J = 4.8 Hz, 13.1 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 2.84-2.91 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 5.8 Hz), 3.21 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.67 (1H, d, 8.8 Hz), 3.72-3.74 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.55 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 262
5-{[(3R*,4R*)-3,4-디하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다
(에탄올) m.p. 197.4℃ 내지 197.5℃ 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.96-2.04 (2H, m), 2.53 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (1H, brs), 2.91 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.99-3.10 (4H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.03-4.07 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 263
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산) m.p. 197℃ 내지 199℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.90 (1H, dt, J = 4.8 Hz, 13.0 Hz), 2.47-2.52 (2H, m), 2.88-2.98 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 3.70-3.76 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.58 (1H, s), 4.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 9.38 (1H, s).
실시예 264
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다
(아세트산/물) m.p. 199℃ 내지 201℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.87 (1H, dt, J = 4.8 Hz, 12.8 Hz), 2.46-2.51 (2H, m), 2.82-2.90 (3H, m), 2.96 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 5.0 Hz), 3.20 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.29-3.34 (1H, m), 3.68-3.73 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.57 (1H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.1 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 10.31 (1H, s).
실시예 265
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.77 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80-2.92 (3H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75-3.84 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, brs), 4.88-4.95 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz), 10.00 (1H, brs).
실시예 266
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.95 (1H, dt, J = 5.2 Hz, 13.1 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 2.97 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.09-3.19 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.79 (1H, brs), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, brs), 4.94 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 267
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세톤-물(1:1)(10 mL) 중 비스(디하이드로퀴니디닐)프탈라진 ((DHQD)2PHAL)(30.3 mg), 칼륨 오스메이트(VI) 디하이드레이트 (5.74 mg) 및 메탄설폰아마이드(111 mg)의 용액을 15분 동안 실온에서 교반하고, 4.8 M N-메틸모르폴린-N-옥사이드(43.4 mg) 및 5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(350 mg)의 수용액을 여기에 빙냉 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 10일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 황화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 추출물을 실리카 겔로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물에 아세트산 및 물을 첨가하고, 침전을 여과 제거하고, 물을 여액에 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 생성 침전을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(35 mg, 97% ee).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.95 (1H, dt, J = 4.4 Hz, 13.1 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81-3.00 (4H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 4.5 Hz), 3.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.77-3.82 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.57 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.7 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 1.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 268
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-(2,2,6-트리플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.01 (2H, m), 2.53-2.54 (1H, m), 2.63-2.66 (3H,m), 2.89-3.29 (5H, m), 3.26-3.29 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.03-4.08 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 9.1 Hz), 6.82 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 269
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 190℃ 내지 192℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.94 (1H, dt, J = 4.9 Hz, 13.1 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), 2.81-3.00 (4H, m), 3.10 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 10.7 Hz, 4.9 Hz), 3.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.78-3.80 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.60 (1H, s), 4.96 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.3 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 270
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 214℃ 내지 216℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73 (1H, d, J = 12.9 Hz), 1.91 (1H, dt, J = 4.4 Hz, 12.9 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81-3.00 (4H, m), 3.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 4.5 Hz), 3.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.74-3.79 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.59 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 6.2 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 10.31 (1H, s).
실시예 271
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 183℃ 내지 184℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.94 (1H, dt, J = 4.6 Hz, 13.2 Hz), 2.45-2.49 (2H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.10 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 4.4 Hz), 3.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.78 (1H, brs), 4.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.96 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.3 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 272
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78-2.89 (3H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.09-3.11 (1H, m), 3.16-3.19 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.59 (1H, brs), 4.95 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 5.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.28-7.30 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.5 Hz), 10.31 (1H, brs).
실시예 273
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77 (1H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.47-2.50 (2H,m), 2.81 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.85-2.96 (4H, m), 3.04 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 4.8 Hz), 3.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79--3.83 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 274
8-클로로-5-{[(3S,4S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77 (1H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.47-2.50 (2H,m), 2.81 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.85-2.96 (4H, m), 3.04 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 4.8 Hz), 3.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79--3.83 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.54 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz,), 9.37 (1H, s).
실시예 275
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 175.7℃ 내지 177.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.96-2.07 (2H, m), 2.61-2.64 (3H, m), 2.70 (1H, s), 2.93-3.07 (5H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.94-6.98 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.9 Hz), 7.79 (1H, brs).
실시예 276
8-클로로-5-{[(3R*,4R*)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.96-2.07 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.61-2.64 (3H,m), 2.93-3.07 (5H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.03-4.08 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.94-6.98 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.9 Hz), 7.76 (1H, brs).
실시예 277
8-클로로-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 201℃ 내지 204℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70 (1H, d, J = 13.0 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 2.80-2.96 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.29-3.34 (1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.59 (1H, s), 4.90 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 9.70 (1H, s).
실시예 278
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 192℃ 내지 194℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47-2.51 (2H, m), 2.81-2.98 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.60 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 9.69 (1H, s).
실시예 279
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 199.0℃ 내지 199.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.74 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 7.1 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 280
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.79-3.11 (6H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53 (1H, s), 4.92 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 281
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.80-3.05 (5H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.56 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 282
5-{[(3R,4R)-1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 216.0℃ 내지 216.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.75 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.80-3.09 (6H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 283
5-{[(3R,4R)-1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.70-1.72 (1H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77-3.05 (6H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.77-3.81 (1H, m), 3.97 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.47 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 14.1 Hz, 2.8 Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 10.02 (1H, s).
실시예 284
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.87-1.95 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.10 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 3.9 Hz), 3.75-3.78 (2H, m), 4.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.95 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.3 Hz), 9.66 (1H, s).
실시예 285
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 194℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.87-1.95 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 4.5 Hz), 3.74-3.78 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.60 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 6.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 9.66 (1H, s).
실시예 286
5-{[(3R,4R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 192.2-193.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.78-3.05 (6H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 4.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.53 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.2 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 287
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.78-3.05 (6H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 4.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.53 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.2 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 288
5-{[(3R,4R)-1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.89-1.96 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.93 (1H, brs), 2.94-3.06 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.11-4.16 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 (1H, s).
실시예 289
5-{[(3R,4R)-1-(6-클로로퀴놀린-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.81 (1H, brs), 2.85-2.91 (2H, m), 3.07 (1H, brs), 3.34 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 10.0 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 3.93-4.00 (3H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.44-4.51 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz).
실시예 290
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 184.1℃ 내지 185.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.75-1.77 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.47-2.49 (2H, m), 2.80-3.12 (6H, m), 3.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.55 (1H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.35 (1H, s).
실시예 291
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다
(아세트산/물) m.p. 237.7℃ 내지 238.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77 (1H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.47-2.49 (2H, m), 2.80-3.09 (6H, m), 3.75 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.55 (1H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz,), 7.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.36 (1H, s).
실시예 292
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 180.2℃ 내지 180.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.77 (1H, m), 1.91-1.97 (1H, m), 2.47-2.49 (2H, m), 2.80-3.18 (6H, m), 3.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.57 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.35 (1H, s).
실시예 293
5-{[(3R,4R)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.79-3.06 (6H, m), 3.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.79-3.84 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.49 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.15-7.19 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 294
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.82-3.25 (6H, m), 3.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.76-3.80 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.62 (1H, s), 4.98 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 7.1 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 295
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77-3.25 (6H, m), 3.71-3.78 (2H, m), 4.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.62 (1H, s), 4.98 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 7.1 Hz), 10.31 (1H, s).
실시예 296
5-클로로-2-[(3R,4R)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]벤조니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.03 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.73 (1H, brs), 2.79-2.83 (1H, m), 2.96-3.07 (3H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58 (1H, brs).
실시예 297
5-{[(3R,4R)-1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.94 (2H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.73 (1H, brs), 2.77-2.80 (1H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 3.79-3.85 (1H, m), 3.95-4.03 (4H, m), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.2 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.97 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 0.5 Hz).
실시예 298
3,5-디플루오로-2-[(3R,4R)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]벤조니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.97-2.03 (2H, m), 2.51-2.55 (1H, m), 2.61-2.68 (3H, m), 2.95-3.04 (3H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.97-4.08 (3H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.9 Hz), 6.84-6.88 (1H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 299
4-클로로-5-플루오로-2-[(3R,4R)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]벤조니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.98-2.12 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.69-2.73 (2H, m), 2.94-3.06 (3H, m), 3.18 (1H, dt, J = 11.6 Hz, 3.1 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 4.09-4.15 (3H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, brs).
실시예 300
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.70 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.39-2.42 (2H, m), 2.70-2.99 (4H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.75 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.93-6.97 (2H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.20-7.23 (2H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 301
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 191℃ 내지 193℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.87-1.94 (1H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.84-2.99 (4H, m), 3.20 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.30-3.35 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53 (1H, s), 4.87 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 10.02 (1H, s).
실시예 302
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 197℃ 내지 198℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.87-1.94 (1H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.82-2.99 (4H, m), 3.20 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.70-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.53 (1H, s), 4.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 303
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 215℃ 내지 218℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.91-1.99 (1H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.20-3.37 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.74-3.79 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.49 (1H, s), 4.82 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 10.02 (1H, s).
실시예 304
5-{[(3R,4R)-1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 188℃ 내지 189℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.90-1.99 (1H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.74-3.80 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.49 (1H, s), 4.82 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 305
5-{[(3R*,4R*)-3,4-디하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 198℃ 내지 199℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77-2.97 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.78 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.51 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 306
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 191℃ 내지 192℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77-2.97 (4H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.78 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.51 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 307
3,5-디클로로-2-[(3R,4R)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]벤조니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.94-2.01 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 2.61-2.69 (3H, m), 2.95-3.13 (3H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz).
실시예 308
8-플루오로-5-({(3R,4R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 161.6℃ 내지 161.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75 (1H, m), 1.92-1.98 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.82-3.21 (6H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.81 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.7 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 309
8-플루오로-5-{[(3R,4R)-1-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 177.7℃ 내지 178.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.75 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.82-3.20 (6H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.79-3.83 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.52 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.93-7.14 (5H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 310
5-({(3R*,4R*)-1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르) m.p. 201℃ 내지 202℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 2.46-2.51 (2H, m), 2.76-2.95 (4H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.75 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.47 (1H, s), 4.73-4.81 (3H, m), 6.58 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 311
5-({(3R,4R)-1-[2,6-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 187℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.76-2.93 (4H, m), 3.18-3.32 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.70-3.75 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.47 (1H, s), 4.73-4.81 (3H, m), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.85-6.91 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.8 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 312
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.91-1.98 (1H, m), 2.44-2.50 (2H, m), 2.86-2.95 (4H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 313
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.91-1.99 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.82-2.95 (4H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53 (1H, s), 4.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 314
5-({(3R*,4R*)-1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르) m.p. 167℃ 내지 169℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.87-1.95 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.83-2.93 (4H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.51 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.24 (1H, t, J = 73.5 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 315
5-({(3R,4R)-1-[4-(디플루오로메톡시)-2,6-디플루오로페닐]-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 166℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.87-1.95 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.83-2.93 (4H, m), 3.19-3.35 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.51 (1H, s), 4.85 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.24 (1H, t, J = 73.5 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 316
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르) m.p. 199℃ 내지 202℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.72-2.93 (4H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.69-3.75 (1H, m), 3.97-4.04 (3H, m), 4.45 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.64-6.68 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 317
5-{[(3R,4R)-1-(4-에톡시-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 260과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 176℃ 내지 178℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.72-2.93 (4H, m), 3.17-3.32 (2H, m), 3.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.69-3.75 (1H, m), 3.97-4.02 (3H, m), 4.45 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.64-6.68 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 318
5-{[(3R,4R)-1-(2-클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 161.3℃ 내지 161.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.76 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.80-3.14 (6H, m), 3.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.80-3.85 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.50 (1H, s), 4.89 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 0.9 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 319
5-{[(3R,4R)-1-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 175.2℃ 내지 176.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.72-1.74 (1H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.80-3.11 (6H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.82 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.97-7.21 (4H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 320
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.70 (1H, m), 1.89-1.95 (1H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.84-2.99 (4H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.51 (1H, s), 4.85 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.99-7.08 (4H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 321
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-페닐피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 202.8℃ 내지 203.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.39-2.42 (2H, m), 2.72-2.86 (3H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 3.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.53 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-7.03 (1H, m), 7.20 (2H, dd, J = 7.3 Hz, 8.7 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 322
5-({(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 196.0℃ 내지 197.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.38-2.41 (2H, m), 2.71-3.02 (4H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.75 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (1H, s), 4.91 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.99-7.03 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.02 (1H, s).
실시예 323
5-({(3R,4R)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 163.1℃ 내지 164.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.40-2.43 (2H, m), 2.75-2.86 (3H, m), 2,92-2.97 (1H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.72-3.77 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, s), 4.87 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.90-7.22 (6H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 324
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다
(에틸 아세테이트) m.p. 192.6℃ 내지 193.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.77 (1H, m), 1.87-1.95 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.77-2.90 (3H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 9.0 Hz)), 3.74-3.80 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.59 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 6.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.5 Hz), 10.31 (1H, s).
실시예 325
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 204.5℃ 내지 204.6℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.70 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.80-2.91 (3H, m), 2.95-2.98 (1H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.56 (1H, brs), 4.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 6.0 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 10.31 (1H, brs).
실시예 326
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 203.6℃ 내지 203.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85-2.92 (3H, m), 2.94-2.98 (1H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.57 (1H, brs), 4.89 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 9.37 (1H, brs).
실시예 327
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.73-1.76 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.79-3.18 (6H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.61 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.5 Hz), 9.69 (1H, s).
실시예 328
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 259와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/에탄올) m.p. 185.0℃ 내지 186.4℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70-1.77 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.81-2.93 (3H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 9.0 Hz)), 3.74-3.83 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.59 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.5 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 329
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 199.0℃ 내지 199.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.00 (2H, m), 2.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.58 (1H, brs), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95-2.98 (2H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.94-3.98 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.56 (1H, brs).
실시예 330
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 220.5℃ 내지 221.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.76 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.76-2.90 (3H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.73-3.79 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.59 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 6.1 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 10.31 (1H, s).
실시예 331
5-{[(3R,4R)-1-(1,3-벤족사졸-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 246와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/에틸 아세테이트) m.p. 190℃ 내지 191℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.82 (1H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.71-2.86 (2H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (1H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 3.93-4.02 (2H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.80 (1H, s), 5.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.15 (1H, dt, J = 1.1 Hz, 7.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.00 (1H, s).
실시예 332
5-{[(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 245와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 138℃ 내지 147℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.75 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.79-2.91 (2H, m), 3.11 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.92-4.01 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 10.02 (1H, s).
실시예 333
5-{[(3R,4R)-1-(6-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 246와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 219℃ 내지 220℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.83 (1H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.73-2.88 (2H, m), 3.24 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.35-3.43 (1H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.82 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 334
8-클로로-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 195.5℃ 내지 195.6℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.95-2.02 (2H, m), 2.42 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.59 (1H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.91-3.02 (3H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.99-4.08 (3H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90-6.94 (1H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (1H, brs).
실시예 335
5-{[(3R,4R)-1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 245와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 279℃ 내지 281℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.77 (1H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.66-2.80 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.69-3.76 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 4.8 Hz), 4.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.68 (1H, s), 5.05 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 9.99 (1H, s), 11.46 (1H, brs).
실시예 336
8-플루오로-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 182.4℃ 내지 182.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.75-2.84 (3H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.53 (1H, brs), 4.86 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.95-7.06 (5H, m), 10.02 (1H, brs).
실시예 337
8-플루오로-5-{[(3R,4R)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 185.2℃ 내지 185.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.71 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.75-2.84 (3H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.53 (1H, brs), 4.86 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.95-7.06 (5H, m), 10.02 (1H, brs).
실시예 338
8-브로모-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.78 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.81-2.94 (3H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.76-3.83 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.94-4.98 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.95 (1H, brs).
실시예 339
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 195℃ 내지 198℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 1.86-1.93 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.85-2.99 (4H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.56 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 9.36 (1H, s).
실시예 340
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(THF)(3.2 mL) 중 5-{[(3R*,4R*)-1-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로페닐)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.16 g)의 용액에 1.0 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 테트라하이드로푸란(THF) 용액(0.304 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 결정을 아세톤으로 세척하고, 결정을 필터 상에 수집하고 감압 하에 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.11 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.73-1.80 ( 1H, m), 1.87-2.06 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.73-2.85 (1H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 3.16-3.28 (1H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.75-3.86 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.51 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 2.4 Hz), 7.59-7.65 (1H, m), 10.02 (1H, brs).
실시예 341
8-브로모-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.74 (1H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.85-2.95 (4H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.58 (1H, brs), 4.88-4.92 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, brs).
실시예 342
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 257과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.77 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.74-2.94 (3H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.74-3.86 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.59 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 10.6 Hz, 7.1 Hz), 10.02 (1H, brs).
실시예 343
5-{[(3R,4R)-1-(5,6-디플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 245와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.74 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.79-2.90 (2H, m), 3.11 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.90-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.63 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 7.4 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 344
5-({(3R,4R)-3,4-디하이드록시-1-[1-(메톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 245와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.68-1.75 (1H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.79-2.91 (2H, m), 3.13 (1H, t, J = 11.4 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.89-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.62 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.33 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 345
8-플루오로-5-{[(3R,4R)-1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
질소 분위기 하에, 1,4-디옥산-물(1:1)(1.5 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(707 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(13.4 mg), 디-tert-부틸[3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리(프로판-2-일)바이페닐-2-일]포스판 (14.07 mg) 및 수산화 칼륨(386 mg)의 용액을 5 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 2 N 염화수소산을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 건조하여(100℃) 표제 화합물을 제공하였다(411 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.77-1.80 (1H, m), 2.13-2.18 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.88-2.98 (2H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.98-4.04 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.63-6.64 (1H, m), 6.67-6.70 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.27-7.35 (1H, m), 10.04 (1H, brs).
실시예 346
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드:2-프로판올(1:4)(3 mL) 중 5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.4 g), (3R,4R)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올(0.614 g) 및 중탄산 칼륨(0.021 mL)의 현탁액을 21 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하고, 수득한 고체를 아세트산/물로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 감압 하에 건조하여(70℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.73 g, 98% ee).
m.p. 211℃ 내지 212℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.77-2.94 (3H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.29-3.44 (1H, m, H2O 신호와 중복됨), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.79 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 10.04 (1H, s).
실시예 347
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 346과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 226℃ 내지 227℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.75-2.90 (3H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 348
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 345와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.67 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.68-3.74 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.43 (1H, brs), 4.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.37-6.44 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 11.5 Hz, 4.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 11.5 Hz), 10.00 (1H, brs), 10.02 (1H, brs).
실시예 349
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 346과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 233℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.72 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.77-2.94 (3H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.21 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.29-3.44 (1H, m, H2O 신호와 중복됨), 3.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.71-3.79 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.54 (1H, s), 4.88 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 10.04 (1H, s).
실시예 350
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 346과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.78 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.75-2.90 (3H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (1H, s), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 351
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-6,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
2-프로판올-물(5:1)(0.5 mL) 중 6,8-디플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(23 mg), (3R,4R)-6-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-4-올(31.8 mg) 및 탄산 칼륨(3.19 mg)의 용액을 2 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(38 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.88-1.95 (2H, m), 2.60 (1H, d, J = 6.5 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.81 (1H, brs), 3.01-3.05 (1H, m), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.26 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.33-3.39 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.00-4.04 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, t, J = 10.0 Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 352
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드(2.4 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(244 mg) 및 탄산 칼륨(230 mg)의 현탁액에 메틸 요오다이드(0.313 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8 h 동안 90℃ 내지 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 고극성 분획으로부터 수득한 산물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(78 mg).
m.p. 167.1℃ 내지 167.3℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.66-1.68 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.72-2.74 (1H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.70-3.74 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.46 (1H, brs), 4.79 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.66-6.72 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 10.03 (1H, brs).
실시예 353
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 352의 저극성 분획을 진공 건조하여(100℃) 표제 화합물을 제공하였다(68 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-1.95 (2H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.74 (1H, brs), 2.85-2.99 (3H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.42 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.95-3.98 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.40-6.46 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 9.0 Hz).
실시예 354
5-{[(3R,4R)-1-(2,6-디플루오로-4-프로폭시페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 194.8℃ 내지 195.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66-1.73 (3H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.71-2.74 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.70-3.74 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.46 (1H, brs), 4.79 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 10.03 (1H, brs).
실시예 355
5-{[(3R,4R)-1-(4-부톡시-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 148과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/헥산) m.p. 185.8℃ 내지 186.2℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.92 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37-1.44 (2H, m), 1.63-1.69 (3H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.71-2.74 (1H, m), 2.79-2.82 (1H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.70-3.74 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.46 (1H, brs), 4.79 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.64-6.70 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.0 Hz), 10.03 (1H, brs).
실시예 356
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
트리플루오로아세트산(10 mL) 중 tert-부틸 (1S*,6S*)-6-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(392 mg)의 용액을 3 h 동안 60℃에서 교반하고, 반응 용액을 농축하였다. 잔여물에 2,3,5-트리클로로피리딘(219 mg), 탄산 칼륨(691 mg) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5 h 동안 100℃에서 교반하고, 물을 여기에 첨가하여, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(188 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.45-1.43 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89-2.99 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.60-3.70 (3H, m), 3.80 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.99 (1H, brs).
실시예 357
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(360 mg) 및 아니솔(0.117 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 60℃에서 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 테트라하이드로푸란(THF)(5 mL) 중에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)(1 M 테트라하이드로푸란(THF) 용액)(1.07 mL)을 0℃에서 여기에 첨가하였다. 용액을 5 h 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(65 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.59 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.94 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.01-3.08 (1H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.68 (1H, brs), 3.85 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.82 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 2.4 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 358
5-{[(3R*,4S*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 357과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.79 (1H, m), 2.07-2.05 (1H, m), 2.44 (1H, brs), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 3.22-3.27 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.66 (1H, brs).
실시예 359
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(0.7 mL) 중 5-({(3R*,4S*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-[(4-메톡시벤질)옥시]피페리딘-4-일}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(68 mg) 및 아니솔(0.026 mL)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.8 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 28.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 5 N 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 헥산/에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(19 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.52 (1H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95-3.00 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.52-3.54 (1H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.70 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 10.01 (1H, brs).
실시예 360
5-{[(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 359와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.52 (1H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95-3.00 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.52-3.54 (1H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 10.01 (1H, brs).
실시예 361
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 359와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 206.0℃ 내지 206.1℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.52 (1H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.95-3.00 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.52-3.54 (1H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.82 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 9.99 (1H, brs).
실시예 362
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 359와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 198.6℃ 내지 198.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.57 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02-3.06 (1H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.82 (1H, brs), 4.82 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.13-7.15 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 363
5-{[(3R,4S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 194.7℃ 내지 194.8℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.56 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03-3.07 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.22-3.24 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.82 (1H, brs), 4.83 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 364
5-{[(3R,4S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 185.8℃ 내지 186.0℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.57 (1H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03-3.07 (1H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.68-3.70 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.86 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.0 Hz), 9.35 (1H, brs).
실시예 365
5-{[(3R*,4S*)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 357과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 184℃ 내지 185℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49-1.59 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03-3.15 (1H, m), 3.15-3.35 (3H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.85 (1H, s), 4.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 7.2 Hz), 10.01 (1H, s).
실시예 366
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 359와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 209℃ 내지 210℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.46-1.54 (1H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.90-2.96 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.95 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.81 (1H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 10.01 (1H, s).
실시예 367
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 247.4℃ 내지 247.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79-1.82 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.92-2.94 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.74-3.77 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.66 (1H, brs), 4.91 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.5 Hz), 11.74 (1H, brs).
실시예 368
8-클로로-5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 228.8℃ 내지 229.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-1.83 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.92-2.94 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.74-3.75 (1H, m), 3.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.70 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 6.60 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 10.0 Hz), 10.92 (1H, brs).
실시예 369
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.83-1.86 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.88 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.00 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.12-3.15 (1H, m), 3.18-3.21 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (1H, brs), 5.02 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 10.0 Hz), 11.76 (1H, brs).
실시예 370
5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 224.5℃(dec)
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.83-1.86 (1H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.88 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.00 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.12-3.15 (1H, m), 3.18-3.21 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.73 (1H, brs), 5.02 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.55 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 10.0 Hz), 11.76 (1H, brs).
실시예 371
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 232℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.77-1.84 (1H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.24 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.30-3.45 (1H, m, H2O 신호와 중복됨), 3.72-3.79 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.69 (1H, s), 4.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 9.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.4 Hz), 11.76 (1H, s).
실시예 372
5-({[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(4 mL) 중 5-아미노-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.20 g), 6-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(0.432 g)의 용액을 7 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(55.2 mg).
(에탄올) m.p. 193℃ 내지 194℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71 (1H, s), 1.79-1.94 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 2.9 Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.72-3.81 (1H, m), 6.33 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 373
5-({[1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 372와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/에탄올) m.p. 226℃ 내지 227℃ 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70 (1H, s), 1.81-1.88 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.98-3.07 (2H, m), 3.12-3.21 (4H, m), 3.72-3.79 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.52 (1H, brs).
실시예 374
5-({[1-(2,5-디클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 372와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.67 (1H, s), 1.81-1.88 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.17 (2H, brs), 3.75 (1H, brs), 6.35 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, brs).
실시예 375
5-({[1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 372와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/에틸 아세테이트) m.p. 214℃ 내지 215℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70 (1H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.17 (2H, brs), 3.77 (1H, brs), 6.35 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 6.92-6.98 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 3.0 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 376
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 372와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/에틸 아세테이트) m.p. 225℃ 내지 226℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.70 (1H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.19-3.25 (2H, m), 3.78 (1H, brs), 6.34 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 377
5-[{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}(메틸)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 156℃ 내지 157℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-1.59 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.61 (1H, s), 2.62-2.67 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.92-3.00 (2H, m), 3.04-3.14 (6H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 4.8 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 378
5-({[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.75 (4H, brs), 2.43-2.50 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90-3.10 (6H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 4.70 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 6.81-6.92 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.82 (1H, s).
실시예 379
5-({[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.60-1.80 (4H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.87-3.22 (6H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 6.28 (1H, dd, J = 9.4 Hz, 3.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 7.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 7.4 Hz), 9.82 (1H, s).
실시예 380
5-({[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.77 (4H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89-3.08 (4H, m), 3.20-3.45 (2H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 4.68 (1H, brs), 6.29 (1H, dd, J = 9.5 Hz, 4.1 Hz), 6.88 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.19-7.35 (2H, m), 9.82 (1H, s).
실시예 381
5-({[1-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.74 (4H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.03 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 4.71 (1H, brs), 6.30 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.1 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 9.82 (1H, s).
실시예 382
5-({[1-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.72 (3H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.79-2.88 (2H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.41-4.52 (1H, m), 4.66 (1H, s), 6.30 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.1 Hz), 6.82-6.95 (1H, m), 7.20-7.40 (2H, m), 9.82 (1H, s).
실시예 383
8-플루오로-5-({[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.57 (1H, brs), 1.76-1.82 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.00-3.06 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.33-3.41 (2H, m), 3.78 (1H, brs), 6.34 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.3 Hz), 6.59-6.67 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, brs).
실시예 384
5-({[1-(2-클로로-4-프로필페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.64-1.78 (4H, m), 2.41-2.57 (2H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 2.90-3.09 (6H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 4.65 (1H, s), 6.30 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz), 6.81-6.97 (1H, m), 7.04-7.28 (3H, m), 9.82 (1H, s).
실시예 385
5-({[1-(2-클로로-4-에틸페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.65-1.78 (4H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 2.90-3.09 (6H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 4.42-4.55 (1H, m), 4.65 (1H, s), 6.30 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 6.59 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.05-7.28 (3H, m), 9.83 (1H, s).
실시예 386
5-[({1-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메틸)아미노]-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.75 (4H, brs), 2.43-2.50 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90-3.10 (6H, m), 4.49-4.55 (1H, m), 4.70 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 4.2 Hz), 6.85-6.93 (1H, m), 7.26-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, s), 9.82 (1H, s).
실시예 387
8-플루오로-5-[({1-[2-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메틸)아미노]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.21 (6H, d, J = 6 Hz), 1.65-1.75 (4H, brs), 2.43-2.50 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90-2.96 (4H, m), 3.01 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.46-4.53 (2H, m), 4.65 (1H, s), 4.69 (1H, s), 6.27 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 4.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 2.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 14.1 Hz, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.84 (1H, s).
실시예 388
5-({[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.65-1.75 (4H, brs), 2.43-2.50 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90-2.96 (4H, m), 3.11 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.47-4.50 (1H, m), 4.69 (1H, s), 6.27 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 4.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 14.1 Hz, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.84 (1H, s).
실시예 389
8-플루오로-5-[({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메틸)아미노]-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드(0.5 mL) 중 N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드(100 mg), 6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(110 mg) 및 제3 인산 칼륨(31.0 mg)의 용액을 16 h 동안 100℃에서 교반하고, 5 N 수성 수산화 나트륨(1.5 mL)을 여기에 첨가하고, 반응 용액을 3 h 동안 90℃에서 교반하였다(반응 용액 1). 별도로, N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(0.8 mL) 중 N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드(100 mg), 6-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(110 mg) 및 제3 인산 칼륨(31.0 mg)의 용액을 18 h 동안 100℃에서 교반하고, 5 N 수성 수산화 나트륨(1 mL)을 여기에 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 90 ℃에서 교반하였다(반응 용액 2). 반응 용액 1 및 2를 조합하고, 여기에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 에탄올(2 mL) 중에 용해시키고, 수중(1.5 mL) 수산화 나트륨(370 mg)의 용액을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 메탄올로부터 재결정화하여 8-플루오로-5-[({1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메틸)아미노]-1-(4-메톡시벤질)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 얻었다. 아니솔(70 mg) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)을 산물에 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 가열 환류시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 물을 첨가하고, 용액을 묽은 수성 수산화 나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수득한 고체를 에탄올로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(120 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.72 (4H, m), 2.41-2.56 (2H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 2.90-3.16 (6H, m), 4.36 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.42-4.53 (1H, m), 4.68 (1H, s), 6.29 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 6.88 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.08-7.21 (2H, m), 7.23-7.34 (1H, m), 9.78 (1H, s).
실시예 390
N-(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-N-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}아세트아마이드
N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(20 mL) 중 N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]아세트아마이드(2.0 g), 6-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄(2.13 g) 및 제3 인산 칼륨(0.62 g)의 용액을 16 h 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액에 수산화 나트륨(0.351 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 90℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 잔여물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]-N-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}아세트아마이드(0.22 g)를 얻었다. 실시에 6과 유사한 반응을 수득한 화합물을 이용하여 수행하고, 산물을 메탄올로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(131 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.46-1.88 (7H, m), 2.40-2.54 (3H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 2.79-3.01 (2H, m), 3.15-3.42 (3H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.14 (1H, s), 6.80-7.15 (4H, m), 9.59 (1H, brs). DMSO(90℃).
실시예 391
8-클로로-5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.80 (4H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 2.95-3.15 (6H, m), 4.58 (1H, s), 4.70-4.74 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00-7.18 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.3 Hz), 8.81 (1H, brs).
실시예 392
8-클로로-5-({[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.77 (4H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.92-3.14 (6H, m), 4.60 (1H, brs), 4.71-4.74 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.82 (1H, brs).
실시예 393
8-클로로-5-({[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.76 (4H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.70-2.79 (2H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 3.23-3.39 (2H, m), 4.63 (1H, m), 4.73-4.78 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19-7.28 (2H, m), 8.95 (1H, s).
실시예 394
8-클로로-5-({[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.73 (4H, m), 2.44-2.55 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.81-2.93 (2H, m), 3.07 (2H, d, =5.7Hz), 3.22-3.48 (2H, m), 4.61 (1H, s), 4.74-4.77 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=9.0Hz), 7.00-7.18 (3H, m), 8.95 (1H, brs).
실시예 395
8-클로로-5-({[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.61-1.79 (4H, m), 2.45-2.53 (2H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.89-2.99 (4H, m), 3.07 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.96 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.59 (1H, s), 4.73-4.77 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.61-6.79 (2H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 8.95 (1H, brs).
실시예 396
8-클로로-5-({[1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.78 (4H, m), 2.44-2.53 (2H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 2.93-3.22 (6H, m), 4.70 (1H, s), 4.75-4.82 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 7.1 Hz), 9.02 (1H, s).
실시예 397
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.76 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (6H, m), 4.54-4.86 (2H, m), 6.35 (1H, dd, J = 15.8 Hz, 6.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.5 Hz), 10.05 (1H, brs).
실시예 398
5-({[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.79 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92-3.15 (6H, m), 4.67 (1H, s), 4.77 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 13.9 Hz, 6.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.3 Hz), 10.04 (1H, s).
실시예 399
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/에틸 아세테이트) m.p. 194℃ 내지 195℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.52-1.63 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.82-3.88 (4H, m), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 400
8-클로로-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 190℃ 내지 191℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.63 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.82-3.90 (4H, m), 6.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.73 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 401
1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]-메틸}피페리딘-4-카복실산
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(아세트산) m.p. 276℃ 내지 277℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.79 (2H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97-3.08 (2H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 4.03 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.03 (1H, s), 12.72 (1H, brs).
실시예 402
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-(디메틸아미노)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(3 mL) 중 5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.3 g)의 용액에 포르말린 수용액(37%)(0.5 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.342 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.25 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 0.5 N 수성 수산화 나트륨을 첨가하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(기본 실리카 겔: 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.22 g).
m.p. 202℃ 내지 203℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.83-1.91 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.44 (6H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.33-3.45 (4H, m), 3.95 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H,d, J = 2.3 Hz).
실시예 403
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 181℃ 내지 182℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.82-1.90 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.18-3.26 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.55-3.62 (2H, m), 3.92 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 404
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(8 mL) 중 5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.4 g)의 현탁액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(0.335 mL)를 -70℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 3.5 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 용액에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제한 뒤, HPLC로 추가 정제하였다. 수득한 산물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(0.10 g).
m.p. 186℃ 내지 187℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-2.15 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.19-3.29 (2H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 4.00 (2H, d, J = 18.1 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 405
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72 (1H, t, J = 5.6 Hz), 1.78-1.84 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.30-3.36 (4H, m), 3.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.96 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 406
메틸 [1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]카바메이트
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 183℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.92-2.02 (2H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.09-3.18 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.64 (3H,s), 4.12 (2H, s), 4.69 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 407
5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-(메틸아미노)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세트산(4 mL) 중 메틸 [1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]메틸카바메이트(0.2 g)의 용액에 진한 염화수소산(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증류 제거한 뒤, 잔여물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 N 수성 수산화 나트륨으로 염기성으로 만들고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(29 mg).
m.p. 182℃ 내지 184℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.33-1.76 (1H, 광범위 신호), 1.76-1.89 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.32-3.41 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 3.86 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 408
N-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]-N2,N2-디메틸글리신아마이드
N,N-디메틸포름아마이드(8 mL) 중 5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(300 mg)의 용액에 트리에틸아민(0.32 mL) 및 디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(190 mg)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 수득한 산물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.28 g).
m.p. 188.9℃ 내지 190.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.012 (2H, m), 2.31 (6H, s), 2.39-2.47 (2H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 2.88 (2H, s), 2.95-3.00 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 4.21 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz), 6.87 (1H, t J = 9.5 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, brs).
실시예 409
N-[1-(2-시아노-4-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]아세트아마이드
아세토니트릴(40 mL)/디클로로메탄(20 mL) 중 5-플루오로-2-(4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-1-일)벤조니트릴(349 mg)의 용액에, 진한 황산(2 mL)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서, 이어서 4 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 용액에 3 N 수성 수산화 나트륨 및 탄산수소 나트륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하여 반응 용액을 염기성으로 만들고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(88 mg).
m.p. 214.0℃ 내지 215.9℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.02 (3H, s), 2.02-2.10 (2H, m), 2.40-2.46 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.00-3.07 (2H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.22 (2H, s), 5.16 (1H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.0 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz), 7.49 (1H, brs).
실시예 410
N-[1-(3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-일]아세트아마이드
실시예 409와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 237.8℃ 내지 238.2℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.93 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.38-2.47 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.30-3.36 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.18 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.81 (1H, s), 6.86 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.52 (1H, brs).
실시예 411
5-{[4-(아미노옥시)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
흰색 분말(에틸 아세테이트) m.p. 147℃ 내지 149℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.12-3.20 (2H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 412
2-[4-(아미노옥시)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일]-5-플루오로벤조니트릴
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/에탄올) m.p. 207℃ 내지 208℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.87-1.96 (2H, m), 2.16-2.21 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.00-3.11 (4H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.6 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 3.1 Hz), 7.53 (1H, brs).
실시예 413
2-[4-(아미노옥시)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-1-일]-5-플루오로피리딘-3-카보니트릴
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.77-1.86 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.30-3.38 (2H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 3.98 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 3.1 Hz).
실시예 414
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.72 (1H, m), 1.91-2.05 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.65 (1H, d, J = 4.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 11.8 Hz, 9.1 Hz), 2.93 (1H, dt, J = 11.8 Hz, 2.8 Hz), 2.94-3.05 (2H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.59 (1H, brs), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 415
5-플루오로-2-[(3S*,4S*)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-3-하이드록시피페리딘-1-일]피리딘-3-카보니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.73 (1H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 12.7 Hz, 9.9 Hz), 2.93-3.03 (2H, m), 3.07 (1H, dt, J = 12.7 Hz, 2.7 Hz), 3.85-3.93 (1H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 3.0 Hz), 7.58 (1H, brs), 8.25 (1H, d, J = 3.1 Hz).
실시예 416
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(THF)(20 mL) 중 (3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트(1.0 g)의 용액에 2 N 수산화 리튬 수용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다(0.35 g).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.63-1.70 (2H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.94-3.04 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.00 (1H, dt, J = 13.7 Hz, 2.5 Hz), 4.07-4.14 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 417
1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-4-카보니트릴
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트) m.p. 218℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.95 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.19-3.30 (2H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 4.01 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 418
5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(10 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.42 g), [(3R*,4R*)-1-(2,4-디클로로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.0 g) 및 탄산 세슘(0.756 g)의 용액을 3 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 2-프로판올로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.34 g).
(2-프로판올) m.p. 222℃ 내지 224℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.76 (2H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.38-2.52 (3H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.19-3.27 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 419
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
테트라하이드로푸란(THF)(4 mL) 중 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.12 g)의 용액에 테트라하이드로푸란(THF)(0.268 mL) 중 1 M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 2-프로판올로부터 재결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(83 mg).
m.p. 177.3℃ 내지 182.9℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.57-1.76 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.40-2.51 (3H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 2.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.05 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.4 Hz), 10.00 (1H, brs).
실시예 420
5-{[1-(2,4-디클로로페닐)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69 (4H, t, J = 5.4 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H, t, J = 5.4 Hz), 3.50 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.87 (2H, s), 4.68 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.00 (1H, s).
실시예 421
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(2-프로판올) m.p. 168.9℃ 내지 172.7℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.56-1.77 (2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.41-2.49 (3H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.86 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.33-3.39 (1H, m), 3.47-3.63 (2H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 11.3 Hz, 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 12.1 Hz, 7.1 Hz), 10.00 (1H, brs).
실시예 422
5-{[(3R*,4R*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-(메틸아미노)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.52-1.62 (2H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.55-2.61 (1H, m), 2.86-3.03 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.52-3.54 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.04 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.80 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 9.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.99 (1H, brs).
실시예 423
5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 186℃ 내지 187℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.64-1.70 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.39 (1H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.96-3.07 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.33-3.40 (2H, m), 3.46 (1H, dd, J = 13.7 Hz, 2.0 Hz), 3.62-3.68 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 13.8 Hz, 3.0 Hz), 4.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 4.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.58 (1H, d,J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 424
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-메톡시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(2-프로판올) m.p. 162.8℃ 내지 164.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.92-3.07 (3H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.63-3.73 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.93-4.00 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.53 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 425
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/아세트산) m.p. 222℃ 내지 223℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.69-1.77 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.22 (1H, brs), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.32-3.42 (2H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, brs), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz).
실시예 426
5-{[(3R*,4R*)-3-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 33과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.72-1.75 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.35 (1H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.09 (1H, brs), 3.28-3.33 (1H, m), 3.49-3.55 (3H, m), 3.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 427
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.69 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.85-3.03 (2H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.35-3.52 (1H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 3.88-4.00 (2H, m), 4.69 (1H, d, J = 46.0 Hz), 5.37 (1H, brs), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 428
(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-카보니트릴
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(에탄올/물) m.p. 206℃ 내지 207℃ 1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.81-1.88 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 13.0 Hz, 2.8 Hz), 3.66-3.73 (1H, m), 3.92-3.99 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.24 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.3 Hz).
실시예 429
5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아니솔(0.05 mL) 중 tert-부틸 (1S*,6S*)-6-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-1-메틸-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(493 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h 동안 65℃에서 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 2,3,5-트리클로로피리딘(1095 mg), 탄산 칼륨(553 mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 9 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(105 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.17 (3H, s), 1.69-1.78 (1H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.84-3.04 (2H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.06 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.48 (1H, brs), 4.82 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.99 (1H, brs).
실시예 430
5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(2-프로판올) m.p. 182.6℃ 내지 187.5℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (3H, s), 1.85-1.93 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 2.79-2.91 (1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.14-3.33 (3H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.52 (1H, brs), 4.58 (1H, brs), 6.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.01 (1H, brs).
실시예 431
5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.47 (3H, s), 1.91-2.08 (2H, m), 2.62-2.69 (2H, m), 2.91-3.09 (6H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.56 (1H, brs).
실시예 432
5-{[(3S*,4R*)-3-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
1-프로판올(4 mL) 중 O-벤질 카바메이트(337 mg)의 용액에 1 N 수성 수산화 나트륨(3.05 mL) 및 tert-부틸 하이포클로라이트(0.480 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 1-프로판올(3.5 mL) 중 비스(디하이드로퀴니디닐)프탈라진((DHQD)2PHAL)(38.9 mg)의 용액, 1-프로판올(6.5 mL) 중 tert-부틸 4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(497 mg)의 용액 및 칼륨 오스메이트(VI) 디하이드레이트(14.74 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 빙냉 하에, 포화 황화나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 추가 정제하여 tert-부틸 (3R,4S)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-({[8-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]옥시}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. 수득한 산물을 에탄올(6 mL) 중에 희석시키고, 10% 탄소 상 팔라듐(물 함유)(30 mg)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 아니솔(0.020 mL) 및 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 2-브로모-3,5-디클로로피리딘(48.8 mg), 탄산 칼륨(82 mg) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(4 mL)을 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 5 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(기본 실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 에틸 아세테이트-2-프로판올로 세척하고, 불용성 침전을 필터 상에 수집하여 광학 활성 화합물 1(27 mg, 19% ee)을 제공하였다. 반면, 상기와 동일한 반응을 비스(디하이드로퀴니디닐)프탈라진((DHQD)2PHAL) 대신 비스(디하이드로퀴니딜)프탈라진((DHQ)2PHAL)을 이용하여 반복하여, 또 다른 광학 활성 화합물 2(38 mg, 34% ee)를 수득하였다. 광학 활성 화합물 1(11 mg) 및 광학 활성 화합물 2(6 mg)를 에틸 아세테이트/에탄올/디클로로메탄의 용매 혼합물 중에 용해시키고, 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 2-프로판올로 세척하였다. 불용성 침전을 필터 상에 수집하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(6 mg, 1% ee 미만).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.13 (1H, d, J = 6.2 Hz), 1.87-1.90 (1H, m), 1.96-2.01 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.95-3.07 (3H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 4.4 Hz) 3.43-3.69 (3H, m), 3.92 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.4 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.61 (1H, s), 8.12 (1H, s).
실시예 433
(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트
피리딘(1 mL) 중 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg)의 용액에 아세트산 무수물(0.032 mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(2.78 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(74 mg).
(에틸 아세테이트) m.p. 182℃ 내지 185℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 1.98-2.05 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.81-2.88 (2H, m), 3.01-3.27 (4H, m), 3.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 4.6 Hz), 5.15 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.3 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 434
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트
실시예 433과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르) m.p. 163℃ 내지 165℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.95-2.02 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.86-3.08 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.95 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 4.8 Hz), 5.14 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 435
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 피라진-2-카복실레이트
N,N-디메틸포름아마이드(2 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg), 2-피라진카복실산(97.8 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘(2.67 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(151.2 mg)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득한 산물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(53 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.02-2.09 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.26-3.30 (1H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.92 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.00 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 4.8 Hz), 5.38 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 8.82 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 1.4 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.42 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.99 (1H, s).
실시예 436
5-{[(4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-옥소피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(3 mL) 중 디메틸 설폭사이드(0.078 mL)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.057 mL)를 -80℃에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄/디메틸 설폭사이드(1 mL/0.33 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 동일한 온도에서 교반한 뒤, 트리에틸아민(0.183 mL)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층의 용매를 증류 제거한 뒤, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(21 mg).
m.p. 127℃ 내지 130℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.96-2.06 (1H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.76-2.85 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.67 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.99 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.26-7.38 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 437
(3R,4R)-1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트
실시예 433과 유사하게 합성하였다.
흰색 분말
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.96 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.34-2.36 (1H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 10.5 Hz), 3.35 (1H, dt, J = 12.5 Hz, 2.8 Hz), 3.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.83-3.89 (1H, m), 3.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.98-4.04 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 4.9 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.90 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.1 Hz), 7.54 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz).
실시예 438
5-{1-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
아세토니트릴(2 mL) 중 8-플루오로-5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(110 mg), 1-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(284 mg) 및 탄산 칼륨(126 mg)의 현탁액을 1 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔여물에 제3 인산 칼륨(25.8 mg) 및 N,N-디메틸포름아마이드/2-프로판올(1:1)(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 7일 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층의 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 디이소프로필 에테르/헥산으로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(38 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.70-1.80 (3H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.79-2.99 (4H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 4.14 (1H, q, J = 6.0 Hz), 4.52 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.9 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 9.99 (1H, s).
실시예 439
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 223℃ 내지 224℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.85-3.04 (3H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 46.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 440
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 222℃ 내지 223℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.81 (1H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.84-2.97 (3H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, ddd, J = 47.4 Hz, 10.1 Hz, 5.1 Hz), 5.30 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 10.04 (1H, s).
실시예 441
5-{[(3S*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 190℃ 내지 191℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.64-1.71 (1H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.86-3.03 (2H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.51 (1H, t, J = 13.1 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 4.68 (1H, d, J = 46.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 12.5 Hz, 2.4 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 442
5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 194℃ 내지 195℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.86 (1H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96-3.04 (1H, m), 3.09-3.21 (2H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.81 (1H, ddd, J = 47.1 Hz, 10.3 Hz, 5.0 Hz), 5.31 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.3 Hz), 10.04 (1H, s).
실시예 443
5-{[(3S*,4R*)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 204℃ 내지 205℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.65-1.71 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.86-3.09 (4H, m), 3.16-3.39 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 46.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.15-7.21 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 5.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 444
5-{[(3R*,4R*)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 218℃ 내지 220℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79-1.87 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.06 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.81 (1H, ddd, J = 47.3 Hz, 10.2 Hz, 5.0 Hz), 5.29 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.15-7.21 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 5.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 3.0 Hz), 10.05 (1H, s).
실시예 445
5-{[(3R*,5R*)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4,5-트리하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/메탄올) m.p. 221.5℃ 내지 222.0℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (1H, brs), 2.92-3.08 (4H, m), 3.18-3.21 (1H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.92-3.94 (1H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.32-4.36 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.0 Hz), 6.93-6.96 (3H, m), 7.53 (1H, brs).
실시예 446
5-{[(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 224℃ 내지 225℃ 1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.85-3.04 (3H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 46.6 Hz), 5.34 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 447
5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(에탄올) m.p. 224℃ 내지 225℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.59-1.66 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.85-3.04 (3H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 2.8 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 46.6 Hz), 5.34 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 10.03 (1H, s).
실시예 448
5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 207℃ 내지 209℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.81 (1H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.84-2.97 (3H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, ddd, J = 47.4 Hz, 10.1 Hz, 5.1 Hz), 5.30 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 10.05 (1H, s).
실시예 449
5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 209℃ 내지 210℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.74-1.81 (1H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.84-2.97 (3H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.44-3.52 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.73 (1H, ddd, J = 47.4 Hz, 10.1 Hz, 5.1 Hz), 5.29 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 10.05 (1H, s).
실시예 450
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸 카보네이트
디클로로메탄(4 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(200 mg)의 현탁액에 피리딘(0.053 mL)을 첨가한 뒤, 에틸 클로로포르메이트(0.063 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(122 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.90 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.63-2.68 (2H, m), 3.00-3.06 (3H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 4.07-4.21 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 5.2 Hz),6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.86-6.95 (3H, m), 7.56 (1H, brs).
실시예 451
4-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일]옥시}-4-옥소부탄산
N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(2 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(300 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘(16.1 mg) 및 숙신산 무수물(99 mg)의 용액을 2 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액에 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다(203 mg).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.78-1.84 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.43-2.50 (5H, m), 2.82-2.95 (3H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 3.30-3.42 (3H, m), 3.75-3.89 (2H, m), 4.93-4.98 (1H, m), 5.11 (1H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 10.03 (1H, brs), 12.30 (1H, brs).
실시예 452
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸카바메이트
테트라하이드로푸란(6 mL) 중 5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(200 mg), 디메틸아미노피리딘(10.7 mg) 및 에틸 이소시아네이트(0.052 mL)의 용액을 3일 동안 가열 환류시켰다. 3일 후, 반응 용액을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 수득한 산물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(177 mg).
m.p. 167℃ 내지 169℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.10 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.91-1.97 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.37 (1H, brs), 2.61-2.68 (2H, m), 2.96-3.09 (3H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 3.84-3.96 (2H, m),4.72-4.78 (1H, m), 5.03-5.09 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.85-6.94 (3H, m), 7.64 (1H, brs).
실시예 453
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸 카보네이트
실시예 450과 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/디에틸 에테르) m.p. 171℃ 내지 172℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.89-1.95 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.59-2.69 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, m), 3.88-3.94 (2H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 5.12 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 5.0 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.84 (1H, brs).
실시예 454
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트
실시예 433과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.91-1.98 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.09-2.16 (1H, m), 2.32-2.34 (1H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.95-3.07 (2H, m), 3.09 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.15 (1H,dd, J = 12.1 Hz, 2.6 Hz), 3.24-3.30 (1H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 5.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.61 (1H, brs).
실시예 455
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-3,4-디일 디아세테이트
실시예 433과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.03 (3H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.16 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.29-3.36 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 4.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.9 Hz), 6.87-6.95 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.63 (1H, brs).
실시예 456
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸카바메이트
실시예 452와 유사하게 합성하였다.
(에틸 아세테이트/디에틸 에테르) m.p. 156℃ 내지 157℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.11 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.98-2.01 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.46 (1H, brs), 2.58-2.68 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.07-3.30 (5H, m), 3.41-3.47 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.77-4.84 (1H, m), 5.11-5.17 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.84 (1H, brs).
실시예 457
(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 수소 포스포네이트
피리딘(6 mL) 중 디페닐 포스파이트(1.309 mL)의 용액에 5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(1.0 g)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 추출을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성층을 하루 방치하고, 침전된 결정을 필터 상에 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.85 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.83 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.00-3.07 (1H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.48-4.56 (1H, m), 5.99 (0.5H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz), 7.33 (0.5H, s), 7.35 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 10.04 (1H, brs).
실시예 458
4-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일]옥시}-4-옥소부탄산
실시예 451과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.81-1.88 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.41-2.52 (6H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 2,98-3.11 (2H, m), 3.14-3.20 (1H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 4.6 Hz), 5.14 (1H, brs), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.5 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.2 Hz), 10.02 (1H, brs), 12.20 (1H,brs).
실시예 459
(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}피페리딘-3,4-디일 디아세테이트
실시예 433과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.02 (3H, s), 2.12-2.19 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2.62-2.67 (2H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.44-3.51 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 9.7 Hz, 4.6 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.9 Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.63 (1H, brs).
실시예 460
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
(아세트산/물) m.p. 171℃ 내지 172℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.88 (4H, m), 2.04 (1H, s), 2.64-2.71 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.14-3.23 (4H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz), 7.62 (1H, brs).
실시예 461
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설피닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
클로로포름(10 mL) 중 5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}-설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.22 g) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(75%)(0.144 g)의 현탁액을 7.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물에 포화 수성 탄산수소나트륨 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 침전을 필터 상에 수집하고, 수득한 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 에탄올로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(86 mg).
m.p. 241℃
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.67-1.74 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.47-2.61 (2H, m), 2.82-3.13 (8H, m), 5.15 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 5.0 Hz), 10.34 (1H, s).
실시예 462
5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설포닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
메탄올(3 mL) 중 5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-옥시도피페리딘-4-일]메틸}설포닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.1 g)의 현탁액에 이황화 탄소(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 가열 환류시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물에 메탄올/클로로포름(1:1)(4 mL) 및 이황화 탄소(8 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하고, 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화하였다. 침전을 필터 상에서 수집하고 대기 건조하여(60℃) 표제 화합물을 제공하였다(54 mg).
m.p. 236℃ 내지 238℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.93-2.02 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.48-3.54 (2H, m), 3.59 (1H, s), 6.90 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, brs), 7.76 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 5.3 Hz).
실시예 463
5-{2-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.53-1.62 (6H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.60-2.64 (2H, m), 2.88-2.94 (4H, m), 3.29-3.34 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 5.2 Hz), 6.96-7.00 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 9.96 (1H, s).
실시예 464
5-({트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.49 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.97-2.25 (6H, m), 2.31 (2H, t, J = 8.8 Hz), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.62 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 2.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.00 (1H, brs).
실시예 465
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
디클로로메탄(6 mL) 중 5-({트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실}메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.30 g)의 용액에 물(3 mL) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(0.146 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 강력 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 감압 하에 건조하여(40℃) 표제 화합물을 제공하였다(87 mg).
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.71-1.83 (4H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.39-2.53 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.85 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 2.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 466
5-({시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]사이클로헥실}-메톡시)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(이소프로필알코올) m.p. 171.4℃ 내지 173.1℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.88 (2H, m), 1.98-2.19 (4H, m), 2.22-2.33 (3H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.17 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.83-6.96 (3H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 22 Hz), 7.56 (1H, brs).
실시예 467
5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 465와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.58-1.68 (2H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 1.96-2.09 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, s), 4.67 (1H, s), 5.21 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s).
실시예 468
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(이소프로필알코올) m.p. 166.2℃ 내지 168.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.48-1.65 (2H, m), 1.68-1.81 (2H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 2.09-2.21 (2H, m), 2.38 (1H, s), 2.61-2.70 (2H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.04 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.94 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.08-7.17 (1H, m), 7.55 (1H, brs).
실시예 469
5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.54-1.70 (2H, m),1.70-1.81 (2H, m), 1.85-2.25 (5H, m), 2.56-2.73 (2H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.81 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.0 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7.59 (1H, brs).
실시예 470
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.53-1.68 (1H, m), 1.80-1.94 (3H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.57-2.72 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 4.05-4.15 (3H, m), 6.51 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, brs).
실시예 471
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 6과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.44-1.56 (2H, m), 1.61-1.96 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.77-3.00 (3H, m), 3.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.68-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.40 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 10.01 (1H, brs).
실시예 472
(1R*,2R*,5S*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-2,5-디하이드록시사이클로헥실 아세테이트
실시예 465와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.37-1.51 (1H, m), 1.57-1.76 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.10-2.27 (1H, m), 2.29-2.44 (2H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.83 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.91 (1H, s), 5.35 (1H, dd, J = 11.2 Hz, 4.8 Hz), 5.44 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.7 Hz, 2.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.03 (1H, s).
실시예 473
5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아마이드/메탄올(5:3)(8 mL) 중 (1R*,2R*,5S*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-2,5-디하이드록시사이클로헥실 아세테이트(0.30 g)의 용액에 탄산 칼륨(0.167 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔여물에 물을 첨가하고, 침전을 필터 상에서 수집하고 건조하여 표제 화합물을 제공하였다(0.25 g).
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.36-1.46 (1H, m), 1.47-1.61 (1H, m), 1.61-1.74 (1H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 2.22-2.38 (2H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.97-4.11 (2H, m), 4.39 (2H, brs), 5.22 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 2.1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.03 (1H, brs).
실시예 474
(1R*,2R*,5R*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-2,5-디하이드록시사이클로헥실 아세테이트
실시예 465와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.37-1.58 (1H, m), 1.63-1.76 (1H, m), 1.87-2.03 (4H, m), 2.07 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.21-2.37 (3H, m), 2.37-2.60 (3H, m), 3.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77 (1H, dd, J = 11.6 Hz, 3.9 Hz), 5.02 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.40 (1H,dd, J = 12.2 Hz, 2.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.7 Hz), 9.98 (1H, s).
실시예 475
5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 473과 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.45-1.60 (1H, m), 1.63-1.77 (1H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.28-2.37 (2H, m), 2.37-2.57 (3H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 3.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.49 (1H, brs), 4.84 (1H, brs), 5,42 (1H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.7 Hz), 6.97 (1H, t, J = 9.8 Hz), 7.30 ( 1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.7 Hz), 9.99 (1H, brs).
실시예 476
트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시사이클로헥산카보니트릴
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.69-1.87 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.78 (2H, s), 4.86 (1H, s), 6.60 (1H, dd, J = 9.1 Hz), 7.02 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.52-7.66 (2H, m), 10.03 (1H, brs).
실시예 477
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.45-1.57 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.43-2.49 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.56 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 11.9 Hz, 2.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.0 (1H, brs).
실시예 478
5-{[트랜스-4-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(메탄올) m.p. 213.0℃ 내지 213.4℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.66-1.79 (2H, m), 1.93 (1H, s), 1.99-2.12 (4H, m), 2.45-2.58 (3H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.82 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.86-7.00 (3H, m), 7.54 (1H, brs).
실시예 479
5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
(2-프로판올) m.p. 155.4℃ 내지 158.8℃
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.87 (2H, m), 1.91-2.20 (6H, m), 2.30 (1H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.11 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 4.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.2 Hz, 2.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s).
실시예 480
5-{[시스-4-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
실시예 42와 유사하게 합성하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.54-1.70 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.77 (2H, s), 4.63 (1H, s), 5.33 (1H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.1 Hz, 3.8 Hz), 6.98 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 9.99 (1H, s).
평가예 1
항균 평가(한천 플레이트 희석 방법)
실시예 259로부터 수득한 융합 헤테로사이클릴 화합물의 미코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis H37Rv)에 대한 최소 저해 농도를 7H11 배지(BBL)를 이용해서 결정하였다. 박테리아 균주를 미리 7H9 배지(BBL) 상에 배양하고, -80℃에서 냉동보존하고, 생활성 박테리아 수를 계산하였다. 보존한 박테리아 용액을 이용하여 최종 생활성 박테리아 수가 약 106 CFU/mL인 박테리아 용액을 제조하였다. 약 5 ㎕의 상기 박테리아 용액을 평가 화합물을 함유하는 7H11 한천 배지 내로 접종하였다. 14일 동안 37℃에서 인큐베이션한 뒤, 최소 저해 농도를 결정하였다.
엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) H37Rv에 대한 최소 저해 농도는 0.39 ㎍/mL 미만이었다.
평가예 2
항균 평가(한천 희석 방법)
하기 표에 나타낸 평가 화합물에 관해, 미코박테리움 투베르쿨로시스(M. tuberculosis Kurono)에 대한 각각의 최소 저해 농도를 7H11 배지(BBL)를 이용해서 결정하였다. 박테리아 균주를 미리 7H9 배지(BBL) 상에 배양하고, -80℃에서 냉동보존하고, 생활성 박테리아 수를 계산하였다. 보존한 박테리아 현탁액을 이용하여 최종 생활성 박테리아 수가 약 106 CFU/mL인 박테리아 현탁액을 제조하였다. 약 5 ㎕의 상기 박테리아 현탁액을 평가 화합물을 함유하는 7H11 한천 배지 내로 접종하고 14일 동안 37℃에서 인큐베이션하여, 최소 저해 농도를 결정하였다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
평가 화합물 최소 저해 농도(MIC)
kurono (㎍/mL)
실시예 1의 화합물 0.39 미만
실시예 14의 화합물 0.39 미만
실시예 17의 화합물 0.39 미만
실시예 49의 화합물 0.39 미만
실시예 52의 화합물 0.39 미만
실시예 85의 화합물 0.39 미만
실시예 102의 화합물 0.39 미만
실시예 130의 화합물 0.39 미만
실시예 138의 화합물 0.39 미만
실시예 139의 화합물 0.39 미만
실시예 152의 화합물 0.39 미만
실시예 175의 화합물 0.39 미만
실시예 194의 화합물 0.39 미만
실시예 206의 화합물 0.39 미만
실시예 214의 화합물 0.39 미만
실시예 251의 화합물 0.39 미만
실시예 252의 화합물 0.39 미만
실시예 259의 화합물 0.39 미만
실시예 260의 화합물 0.39 미만
실시예 265의 화합물 0.39 미만
실시예 288의 화합물 0.39 미만
실시예 347의 화합물 0.39 미만
실시예 361의 화합물 0.39 미만
실시예 364의 화합물 0.39 미만
실시예 369의 화합물 0.39 미만
실시예 372의 화합물 0.39 미만
실시예 399의 화합물 0.39 미만
실시예 404의 화합물 0.39 미만
실시예 419의 화합물 0.39 미만
실시예 446의 화합물 0.39 미만
실시예 447의 화합물 0.39 미만
실시예 448의 화합물 0.39 미만
실시예 449의 화합물 0.39 미만
실시예 450의 화합물 0.39 미만
실시예 454의 화합물 0.39 미만
실시예 460의 화합물 0.39 미만
실시예 463의 화합물 0.39 미만
실시예 465의 화합물 0.39 미만
실시예 469의 화합물 0.39 미만
실시예 471의 화합물 0.39 미만
실시예 473의 화합물 0.39 미만
실시예 476의 화합물 0.39 미만
실시예 477의 화합물 0.39 미만
본 발명은 결핵 박테리아, 다중약물-내성 결핵 박테리아 및/또는 비-결핵 미코박테리아에 대해 뛰어난 항균 활성을 갖는 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (26)

  1. 일반 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112022036872228-pct00060

    (식 중, R1은
    (1) 수소,
    (2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노 또는
    (3) C1-6 알킬이고;
    R2는
    (1) 할로겐,
    (2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노,
    (3) C1-6 알킬,
    (4) C1-6 알콕시 또는
    (5) 하이드록시이고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    단, m이 2 또는 3인 경우, R2는 서로 상이할 수 있으며;
    X1은 -CH2-, -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- 또는 -SO2-이고;
    R5는
    (1) 수소,
    (2) C1-6 알킬 또는
    (3) C1-7 알카노일이고;
    G1은 C1-6 알킬렌이고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 카복시,
    (3) 할로겐,
    (4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 C1-6 알킬,
    (5) 시아노,
    (6) (a) C1-6 알킬 및
    (b) -C(=O)-R6
    으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 치환체를 가질 수 있는 아미노, 또는
    (7) -O-R7이고;
    R6은
    (1) C1-6 알콕시 또는
    (2) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노를 가질 수 있는 C1-6 알킬이고;
    R7은
    (1) 수소,
    (2) 아미노,
    (3) C1-7 알카노일 또는
    (4) C1-6 알킬이고;
    R4는
    (1) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노,
    (2) 할로겐,
    (3) 시아노,
    (4) C1-6 알킬,
    (5) 옥소,
    (6) -O-R8 또는
    (7) -O-C(=O)-R9이고;
    R8은
    (1) 수소,
    (2) C1-6 알킬,
    (3) -PH(=O)OH 또는
    (4) 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-6 알콕시를 가질 수 있는 벤질이고;
    R9는
    (1) C1-6 알킬,
    (2) -G2-COOH,
    (3) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노,
    (4) C1-6 알콕시 또는
    (5) 피라지닐이고;
    G2는 C1-6 알킬렌이고;
    n은 0 내지 8의 정수이고;
    단, n이 2 이상인 경우, 각각의 R4, R8, R9 및 G2는 서로 상이할 수 있으며 동일한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    단, X2가 CH인 경우, 기의 H는 상기와 같이 정의되거나 다른 R4와 상이할 수 있는 R4로 치환될 수 있고;
    고리 A는
    (1) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴, 또는
    (2) 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 헤테로사이클릴이고;
    하기 화학식 2
    [화학식 2]
    Figure 112022036872228-pct00061

    의 모이어티는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, 부분 구조(X):
    [화학식 3]
    Figure 112017028277963-pct00062

    (식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며; 다른 기호는 제1항에 정의된 바와 같음)가 하기 화학식 X1 내지 화학식 X6으로 구성되는 군으로부터 선택되는 구조들 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 4]
    Figure 112017028277963-pct00063

    Figure 112017028277963-pct00064
    및
    Figure 112017028277963-pct00065

    (식 중, 기호는 상기 및 제1항에 정의된 바와 같다).
  3. 제1항에 있어서, 부분 구조(Y):
    [화학식 5]
    Figure 112022036872228-pct00066

    (식 중, *1은 화학식 X의 부분 구조에 대한 결합 지점이며; *2는 고리 A에 대한 결합 지점이고; 다른 기호는 제1항에 정의된 바와 같다)가 하기 화학식 Y1 내지 화학식 Y8로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의의 한 구조인 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 6]
    Figure 112022036872228-pct00067

    Figure 112022036872228-pct00068
    및
    Figure 112022036872228-pct00069

    (식 중, R3a는 (1) 수소, (2) 카복시, (3) 할로겐, (4) 하나 이상의 하이드록시를 가질 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (5) 시아노이고;
    R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, 또는 (3) -C(=O)-R6이고;
    RG11 및 RG12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    RG11 및 RG12에서 탄소 원자의 총 수는 0 내지 5이고; 및
    다른 기호는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  4. 제1항에 있어서, 고리 A가
    (a) 할로겐;
    (b) 시아노;
    (c) 니트로;
    (d) 하이드록시;
    (e) (i) 할로겐,
    (ii) 하이드록시,
    (iii) C1-6 알콕시 및
    (iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시
    로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알킬;
    (f) (i) 할로겐,
    (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-6 알콕시를 가질 수 있는 C1-6 알콕시,
    (iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴옥시,
    (iv) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 헤테로사이클릴 및
    (v) 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6 알킬을 가질 수 있는 아미노
    로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C1-6 알콕시;
    (g) C1-6 알콕시카보닐;
    (h) C1-6 알킬설파닐;
    (i) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 아릴;
    (j) 아릴옥시; 및
    (k) (i) 할로겐,
    (ii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 C1-6 알킬 및
    (iii) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 C1-6 알콕시
    로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 아랄킬옥시
    로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릴인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, m이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 부분 구조(X):
    Figure 112022036872228-pct00077

    (식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며; 다른 기호는 제1항에 정의된 바와 같음)가 하기 화학식 X1-1, 화학식 X1-2, 화학식 X1-3, 화학식 X1-4, 화학식 X1-6 및 화학식 X1-7로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식의 구조이고:
    [화학식 7]
    Figure 112022036872228-pct00070

    Figure 112022036872228-pct00071
    및
    Figure 112022036872228-pct00072

    (식 중, *는 X1에 대한 결합 지점이며;
    R1은 수소이고;
    R2는 (1) 할로겐 또는 (2) C1-6 알킬로부터 선택되는 치환체이고;
    단, R2가 여러 개일 수 있는 경우, 이들은 각각 서로 상이할 수 있다);
    부분 구조(Y):
    Figure 112022036872228-pct00078

    (식 중, *1은 화학식 X의 부분 구조에 대한 결합 지점이며; *2는 고리 A에 대한 결합 지점이고; 다른 기호는 제1항에 정의된 바와 같다)가 하기 화학식 Y1-1, 화학식 Y2-1, 화학식 Y3-1, 화학식 Y4-1, 화학식 Y5-1 및 화학식 Y6-1로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학식의 구조이고:
    [화학식 8]
    Figure 112022036872228-pct00073

    Figure 112022036872228-pct00074
    및
    Figure 112022036872228-pct00075

    (식 중, *1은 화학식 X의 부분 구조에 대한 결합 지점이며;
    *2는 고리 A에 대한 결합 지점이고;
    R5는 수소이고;
    R3a는 (1) 수소 또는 (2) 할로겐이고;
    R3b 및 R3c는 각각 수소이고;
    R7은 수소이고;
    R4는 (1) 할로겐, (2) -O-R8, (3) -O-C(=O)-R9, 또는 (4) 시아노로부터 선택되는 치환체이고;
    R8은 (1) 수소 또는 (2) C1-6 알킬이고;
    R9는 (1) C1-6 알킬 또는 (2) C1-6 알콕시이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    단, n이 2인 경우, 각각의 R4, R8 및 R9는 서로 상이할 수 있으며 동일한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있고;
    X2는 N 또는 CH이고;
    단, X2가 CH인 경우, 기의 H는 상기 정의된 바와 같거나 다른 R4와 상이할 수 있는 R4로 치환될 수 있다); 및
    고리 A는
    (a) 할로겐;
    (b) (i) 할로겐 및 (ii) C1-6 알콕시를 가질 수 있는 C1-6 알콕시; 또는
    (c) 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 가질 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 C1-6 알콕시를 가질 수 있는 아랄킬옥시
    로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 기를 가질 수 있는 페닐 또는 피리딜; 또는
    1개 내지 2개 할로겐을 가질 수 있는 퀴놀릴인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물:
    5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-7-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4S)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-({[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    (3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸 카보네이트,
    (3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트,
    5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{2-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시사이클로헥산카보니트릴, 및
    5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화합물:
    5-{[4-아미노-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[4-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-플루오로-5-{[1-(2-플루오로-4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-5-({1-[4-클로로-2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]-4-하이드록시피페리딘-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    8-클로로-7-플루오로-5-{[4-하이드록시-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4S)-1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(3-브로모-6-클로로퀴놀린-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4S)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-클로로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R*,4R*)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-({[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R*,4R*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(3S,4S)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    (3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 에틸 카보네이트,
    (3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트,
    5-({[1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸}설파닐)-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{2-[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[시스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2-디하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,4-트리하이드록시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온,
    트랜스-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시사이클로헥산카보니트릴, 및
    5-{[트랜스-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-4-메톡시사이클로헥실]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    8-클로로-5-{[1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서,
    5-{[1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7,8-디플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    5-{[1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-7-플루오로-8-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서,
    5-{[(3R,4R)-1-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-4-일]메톡시}-8-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    (3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트인 화합물 또는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서,
    (3R,4R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-{[(8-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)옥시]메틸}-4-하이드록시피페리딘-3-일 아세테이트인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 결핵의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 제제.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    결핵의 진단, 예방 및/또는 치료 용도를 위한 화합물 또는 이의 염.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    결핵의 진단, 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
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