BR112017003231B1 - Compostos heterobicíclicos, seu uso, composição farmacêutica e agente - Google Patents

Abstract

É um objetivo da presente invenção proporcionar um composto tendo uma excelente atividade antibacteriana contra bactérias da tuberculose, bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos e/ou micobactérias não tuberculosas. É divulgado um composto da fórmula geral (1): em que cada símbolo é definido como descrito na especificação anexada, ou um seu sal.

Description

Área Técnica

[001] A presente invenção se relaciona com um composto hete- rocíclico fundido.

Técnica Antecedente

[002] A bactéria da tuberculose humana (Mycobacterium tuberculosis) é amplamente conhecida entre as micobactérias, com as quais se diz que um terço dos seres humanos está infetada. Se sabe que Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium ca- prae, Mycobacterium pinnipedii, e Mycobacterium microti pertencem ao grupo de bactérias da tuberculose como bactérias da tuberculose humana, e são conhecidas como micobactérias tendo patogenicidade contra o humano.

[003] Quimioterapia com múltiplos fármacos durante 6 meses tem sido recomendada como um tratamento para estas bactérias da tuberculose. Uma terapia típica compreende um tratamento com 4 agentes de rifampicina, isoniazida, pirazinamida, e etambutol (ou estreptomici- na) durante os primeiros 2 meses; e um tratamento com 2 agentes de rifampicina e isoniazida durante os restantes 4 meses.

[004] Tem sido realçado no entanto que o cumprimento com a medicação no tratamento da tuberculose é fraco devido a tal tratamento a longo prazo e os efeitos adversos dos fármacos usados causam frequentemente a descontinuação do tratamento.

[005] Os efeitos adversos destes fármacos foram relatados (Literaturas de Não Patentes 1 e 2), por exemplo, a rifampicina tem distúrbio hepático, síndrome da gripe, alergia aos fármacos, e contraindica- ção ao uso de combinação com outros fármacos causada por enzimas relacionadas com P450; a isoniazida tem neuropatia periférica e dis- túrbio hepático grave induzido com um uso de combinação a rifampici- na; o etambutol tem perda visual causada por distúrbio dos nervos óticos; a estreptomicina tem perda de audição causada por envolvimento do oitavo nervo craniano; a pirazinamida tem distúrbio hepático, ataque de gota associado ao nível de ácido úrico, e vómitos. Entre os efeitos adversos dos 5 agentes acima usados como um fármaco de primeira linha, em particular, a hepatotoxicidade comummente causada pela rifampicina, isoniazida, e pirazinamida é conhecida como o efeito adverso mais frequente.

[006] Foi de fato relatado que os casos onde a quimioterapia padrão não pode ser levada a cabo devido aos efeitos adversos são responsáveis por 70% dos casos onde a administração de fármacos é descontinuada (cerca de 23%, 52 casos) do total (o total de 228 casos de internação avaliados) (Literatura de Não Patentes 3).

[007] As bactérias da tuberculose resistentes a agentes antitu- berculosos, bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos, têm por exemplo aumentado recentemente, o que tem tornado o tratamento da tuberculose mais difícil.

[008] A Organização Mundial de Saúde (OMS) relatou que, entre aqueles que foram infetados com tuberculose resistente a múltiplos fármacos (MDR-TB) resistente às potentes rifampicina e isoniazida, 450.000 pessoas a desenvolveram recentemente e 170.000 pessoas morreram por ano, e os pacientes com tuberculose resistente a múltiplos fármacos estão correntemente estimados como 1.500.000 mundialmente. Foi identificada uma tuberculose extensivamente resistente a fármacos (XDR-TB) que tem sido resistente a muitos fármacos, que se tem tornado uma ameaça à saúde pública mundialmente (Literatura de Não Patentes 4).

[009] Um terço daqueles que foram infetados com HIV mundialmente tem sido suspeito de coinfeção com tuberculose embora não progredindo para tuberculose ativa (Literatura de Não Patentes 5). A coinfeção de HIV e tuberculose é fatal, na qual uma doença pode acelerar a progressão da outra doença e a tuberculose pode facilmente progredir para tuberculose ativa. Em 2012, cerca de 320.000 pessoas morreram de tuberculose associada ao HIV, o que significa que cerca de 25% da morte de pessoas infetadas por HIV foi causada pela tuberculose. Foi também relatado que os pacientes infetados com HIV e tuberculose podem desenvolver tuberculose com risco 20 a 37 vezes mais elevado do que o usual (Literatura de Não Patentes 6).

[0010] A American Thoracic Society e os Centers for Disease Control and Prevention relataram recentemente o conceito de que o próprio estado de transporte da bactéria da tuberculose é uma potencial doença embora não se desenvolvendo até tuberculose, e a utilidade de tratamento ativo foi estabelecido para pacientes com um risco mais elevado de desenvolvimento da doença.

[0011] Em vista das circunstâncias correntes, um perfil desejado para agentes antituberculosos inclui (1) aqueles eficazes para bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos, (2) aqueles que permitem uma quimioterapia a curto prazo, (3) aqueles com menos efeitos adversos, (4) aqueles eficazes para infeção latente da tuberculose (LTBI).

[0012] Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare, que são bactérias responsáveis pelo sintoma MAC recentemente crescente (sintoma de complexo de Mycobacterium avium-intracellulare), bem como outras micobactérias não tuberculosas tais como Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium smegmatis, e Mycobacte rium aurum têm sido conhecidas como bactérias tendo patogenicidade no humano.

[0013] Uma quimioterapia típica de sintoma MAC do pulmão é poli- farmácia baseada em três fármacos de rifampicina, etambutol, e clari- tromicina, e estreptomicina ou canamicina é, se necessário, usada em combinação. Outro tratamento para sintoma de micobactérias não tuberculosas inclui correntemente uso de combinação com um agente antituberculoso tal como rifampicina, isoniazida, etambutol, estreptomi- cina, canamicina, um agente terapêutico para infeção bacteriana comum tal como um novo agente de quinolona, um agente antibacteriano de macrolídeo, um agente antibacteriano de aminoglicosídeo, e um agente antibacteriano de tetraciclina.

[0014] Foi relatado no entanto que o tratamento de micobactérias não tuberculosas necessita de uma medicação a prazo maior do que aquele na infeção bacteriana comum, o tratamento tende a se tornar refratário, e alguns têm resultado em morte. Para resolver as circunstâncias tem sido desejado um desenvolvimento de fármacos mais potentes.

[0015] Por exemplo, a Literatura de Patentes 1 divulga que compostos de 6-nitro-1,2,3,4-tetraidro[2,1-b]imidazopirano têm uma atividade bactericida contra bactérias da tuberculose (estirpe H37Rv) e bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos in vitro e um efeito terapêutico na administração oral em um modelo animal infetado por tuberculose, e logo são úteis como um agente antituberculoso.

[0016] As Literaturas de Patentes 2 e 3 divulgam que compostos de 2,3-di-idroimidazo[2,1-b]oxazol têm uma atividade bactericida contra bactérias da tuberculose, bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos, e micobactérias atípicas.

[0017] A Literatura de Patentes 4 divulga que compostos de ni- troimidazo-oxazina e nitroimidazo-oxazol podem ser usados como um medicamento contra bactérias da tuberculose humana (Mycobacterium tuberculosis).

[0018] A Literatura de Patentes 5 divulga que compostos de 6,7-di- idroimidazo[2,1-b][1,3]oxazina têm uma excelente atividade bactericida contra bactérias da tuberculose e bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos.

[0019] Os compostos divulgados nas referências acima, no entanto, diferem estruturalmente do e não são similares ao composto da presente invenção. Lista de Citações Literatura de Patentes [PTL 1] WO 97/01562 (JP-A-11-508270) [PTL 2] JP-A-2004-149527 [PTL 3] JP-A-2005-320316 [PTL 4] WO 2011/014776 [PTL 5] WO 2012/141338 Literatura de Não Patentes [NPL 1] A Clinician's Guide To Tuberculosis, Michael D. Iseman 2000 por Lippincott Williams & Wilkins, impresso nos EUA, ISBN 0-7817-1749-3 [NPL 2] Kekkaku 2a edição, Fumiyuki Kuze, Takahide Izumi, Igaku-shoin 1992 [NPL 3] Kekkaku Vol.74: 77-82, 1999 [NPL 4] Global tuberculosis report 2013 [NPL 5] The Internet Journal of Pulmonary Medicine 2008: Volume 10 Número 1 [NPL 6] The Global Plan to Stop TB 2011-2015

Sumário da Invenção Problema Técnico

[0020] É um objetivo da presente invenção proporcionar compos- tos tendo uma excelente atividade antibacteriana contra bactérias da tuberculose e bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fárma- cos. É outro objetivo da presente invenção proporcionar compostos tendo uma excelente atividade antibacteriana contra micobactérias atí- picas.

Solução do Problema

[0021] Os presentes inventores alcançaram sínteses de novos compostos heterocíclicos fundidos tendo uma excelente atividade bac- tericida contra bactérias da tuberculose, bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos, e micobactérias não tuberculosas como resultado de estudos extensos para resolver o problema. A presente invenção foi alcançada com base em esta descoberta.

[0022] Em um aspecto, a presente invenção inclui um composto da fórmula geral (1): [Quím. 1]

ou um seu sal, em que R1 é (1) hidrogênio, (2) amino que pode ter um ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores ou (3) alquila inferior; R2 é (1) halogênio, (2) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores, (3) alquila inferior, (4) alcóxi inferior ou (5) hidróxi; m é um número inteiro de 0 a 3; contando que, quando m é 2 ou 3, R2 podem ser diferentes uns dos outros; X1 é -CH2-, -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- ou -SO2-; R5 é (1) hidrogênio, (2) alquila inferior ou (3) alcanoíla inferior; G1 é alquileno inferior; R3 é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio, (4) alquila inferior que pode ter um ou mais hidróxis, (5) ciano, (6) amino que pode ter um ou dois substituintes independentemente selecionados de (a) alquila inferior e (b) -C(=O)-R6 ou (7) -O-R7; R6 é (1) alcóxi inferior ou (2) alquila inferior que pode ter um ou dois dos mesmos ou diferentes aminos que podem ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores; R7 é (1) hidrogênio, (2) amino, (3) alcanoíla inferior ou (4) alquila inferior; (5) é (6) amino que pode ter uma ou diferentes alquilas inferiores, (7) halogênio, (8) ciano, (9) alquila inferior, (10) oxo, (11) -O-R8 ou (12) -O-C(=O)-R9; R8 é (1) hidrogênio, (2) alquila inferior, (3) -PH(=O)OH ou (4) benzila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores; R9 é (1) alquila inferior, (2) -G2-COOH, (3) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores, (4) alcóxi inferior ou (5) pirazinila; (6) é alquileno inferior; (7) é um número inteiro de 0 a 8; contando que, quando n é 2 ou mais, cada um de R4, R8, R9, e G2 pode ser diferente uns dos outros e pode estar substituído no mesmo átomo de carbono; X2 é N ou CH; contando que, quando X2 é CH, o H do grupo pode estar substituído por R4 que é definido como acima ou pode ser diferente dos outros R4; O Anel A é (1) arila que pode ter um ou mais substituintes, ou (2) heterociclila que pode ter um ou mais substituintes; uma fração da fórmula: [Quím. 2] representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; que é referida doravante como Composto (1).

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0023] O Composto (1) na presente invenção tem atividades específicas em particular contra micobactérias (tais como gênero bacteriano da tuberculose e gênero micobacteriano não tuberculoso), e tem também excelentes atividades contra bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos.

[0024] O Composto (1) na presente invenção mostra não só as atividades in vitro mas também as atividades in vivo na administração oral porque o composto administrado é favoravelmente distribuído em tecidos do pulmão que são o principal órgão infetado com a doença infeciosa micobacteriana.

[0025] O Composto (1) na presente invenção não induz diarreia como visto em agentes antibacterianos conhecidos com um amplo espectro de bactérias comuns tais como bactérias Gram-positivas e bactérias Gram-negativas, e por conseguinte pode se tornar uma substância medicinal que permita uma administração a longo prazo.

[0026] O Composto (1) na presente invenção é eficaz para bactérias parasíticas intracelulares tais como bactérias da tuberculose de origem humana que são parasíticas em macrófagos, e tem uma atividade bactericida mais forte em uma concentração baixa mesmo em um teste bactericida do que agentes antituberculosos convencionais. É assim esperado que a taxa de recaída na tuberculose será reduzida, o que permite eventualmente uma quimioterapia a prazo mais curto.

[0027] O Composto (1) na presente invenção mostra uma baixa atividade inibidora contra uma enzima metabolizante de fármacos, uma baixa possibilidade de uma indução de enzima de CYP3A, e uma baixa preocupação sobre interação de fármacos. Assim sendo, o composto é esperado para um uso de combinação com fármacos convencionais ou fármacos para o HIV.

[0028] Adicionalmente, o Composto (1) tem uma toxicidade mais baixa do que fármacos convencionais, e consequentemente o composto é também esperado para uso a longo prazo no tratamento da tuberculose latente.

Descrição de Modalidades

[0029] As frases e termos usados aqui são descritos em detalhe como em baixo.

[0030] Exemplos de "alquila inferior" incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluem em particular, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, tert-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isohexila, e 3-metilpentila.

[0031] Exemplos de "alquenila inferior" incluem grupos alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas, e incluem, por exemplo, vinila (etenila), 1-propenila, 2- propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3- metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4- metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, e 5-hexenila.

[0032] Exemplos de "alquinila inferior" incluem grupos alquinila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações triplas, e incluem, por exemplo, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4- pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, e 5-hexinila.

[0033] Exemplos de "alcóxi inferior" incluem grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, tert-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, hexilóxi, isohexi- lóxi, e 3-metilpentilóxi.

[0034] Exemplos de "alquenila inferioróxi" incluem grupos alqueni- lóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas, e incluem, por exemplo, vinilóxi (etenilóxi), 1- propenilóxi, 2-propenilóxi, 2-metil-1-propenilóxi, 1-butenilóxi, 2- butenilóxi, 3-butenilóxi, 3-metil-2-butenilóxi, 1-pentenilóxi, 2-pentenilóxi, 3-pentenilóxi, 4-pentenilóxi, 4-metil-3-pentenilóxi, 1-hexenilóxi, 3- hexenilóxi, e 5-hexenilóxi.

[0035] Exemplos de "alquinila inferioróxi" incluem grupos alquiniló- xi de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações triplas, e incluem, por exemplo, etinilóxi, 1-propinilóxi, 2- propinilóxi, 1- butinilóxi, 2-butinilóxi, 3-butinilóxi, 1-pentinilóxi, 2- pentinilóxi, 3-pentinilóxi, 4-pentinilóxi, 1-hexinilóxi, 2-hexinilóxi, 3- hexinilóxi, 4-hexinilóxi, e 5-hexinilóxi.

[0036] Exemplos de "alcanoíla inferior" incluem grupos alcanoíla de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 7 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, penta- noíla, tert-butilcarbonila, e hexanoíla.

[0037] Exemplos de "alquenila inferiorcarbonila" incluem grupos alquenilcarbonila de cadeia linear ou ramificada tendo 3 a 7 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas, e incluem, por exemplo, vinilcarbonila (etenilcarbonila), 1-propenilcarbonila, 2-propenilcarbonila, 2-metil-1- propenilcarbonila, 1- butenilcarbonila, 2-butenilcarbonila, 3- butenilcarbonila, 3-metil-2-butenilcarbonila, 1-pentenilcarbonila, 2- pentenilcarbonila, 3-pentenilcarbonila, 4-pentenilcarbonila, 4-metil-3- pentenilcarbonila, 1-hexenilcarbonila, 3-hexenilcarbonila, e 5- hexenilcarbonila.

[0038] Exemplos de "alquinila inferiorcarbonila" incluem grupos alquinilcarbonila de cadeia linear ou ramificada tendo 3 a 7 átomos de carbono e 1 a 3 ligações triplas, e incluem, por exemplo, etinilcarboni- la, 1-propinilcarbonila, 2-propinilcarbonila, 1-butinilcarbonila, 2- butinilcarbonila, 3-butinilcarbonila, 1-pentinilcarbonila, 2- pentinilcarbonila, 3-pentinilcarbonila, 4-pentinilcarbonila, 1- hexinilcarbonila, 2-hexinilcarbonila, 3-hexinilcarbonila, 4- hexinilcarbonila, e 5-hexinilcarbonila.

[0039] Exemplos de "alcanoíla inferioróxi" incluem grupos alcano- ílóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 7 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, formilóxi, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobuti- rilóxi, pentanoílóxi, tert-butilcarbonilóxi, e hexanoílóxi.

[0040] Exemplos de "alcóxi inferiorcarbonila" incluem grupos alco- xicarbonila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 7 átomos de car- bono, e incluem, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, pro- poxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, tert- butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, e hexiloxicarbonila.

[0041] Exemplos de "alquila inferiorsulfanila" incluem grupos alqui- lsulfanila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, metilsulfanila, etilsulfanila, propilsulfanila, isopropilsulfanila, butilsulfanila, tert-butilsulfanila, pentilsulfanila, e hexi- lsulfanila.

[0042] Exemplos de "alquila inferiorsulfinila" incluem grupos alqui- lsulfinila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, iso- propilsulfinila, butilsulfinila, tert-butilsulfinila, pentilsulfinila, e hexilsulfini- la.

[0043] Exemplos de "alquila inferiorsulfonila" incluem grupos al- quilsulfonila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfoni- la, isopropilsulfonila, butilsulfonila, tert-butilsulfonila, pentilsulfonila, e hexilsulfonila.

[0044] Exemplos de "ciclo-alquila-inferior" incluem grupos cicloal- quila tendo 3 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila.

[0045] Exemplos de "ciclo-alquenila-inferior" incluem grupos ciclo- alquenila tendo 3 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, 2- ciclopentenila, 3-ciclopentenila, 2-ciclohexenila, e 3-ciclohexenila.

[0046] Exemplos de "ciclo-alcóxi-inferior" incluem grupos ciclo- alcóxi tendo 3 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, ciclo- propilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, e ciclohexilóxi.

[0047] Exemplos de "ciclo-alquenilóxi-inferior" incluem grupos ci- cloalquenilóxi tendo 3 a 6 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, 2-ciclopentenilóxi, 3-ciclopentenilóxi, 2-ciclohexenilóxi, e 3- ciclohexenilóxi.

[0048] Exemplos de "ciclo-alquila-inferiorcarbonila" incluem grupos cicloalquilcarbonila tendo 4 a 7 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, e ciclohexilcarbonila.

[0049] Exemplos de "ciclo-alcóxi-inferiorcarbonila" incluem grupos cicloalcoxicarbonila tendo 4 a 7 átomos de carbono, e incluem, por exemplo, ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxi- carbonila, e ciclohexiloxicarbonila.

[0050] Exemplos de "arila" incluem grupos de hidrocarbonetos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos, e incluem, por exemplo, fenila, naftila, antrila, e fenantrila.

[0051] Exemplos de "arilóxi" incluem grupos hidrocarbonetos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos-óxi, e incluem, por exemplo, fenilóxi, naftilóxi, antrilóxi, e fenantrilóxi.

[0052] Exemplos de "arilcarbonila" incluem grupos hidrocarbone- tos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos-carbonila, e incluem, por exemplo, fenilcarbonila, naftilcarbonila, antrilcarbonila, e fenantrilcar- bonila.

[0053] Exemplos de "ariloxicarbonila" incluem grupos hidrocarbo- netos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos-oxicarbonila, e incluem, por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila, antriloxicarbonila, e fe- nantriloxicarbonila.

[0054] Exemplos de "aralquila" incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono que estão substituídos por grupos hidrocarbonetos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos, e incluem, por exemplo, benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 1-naftilmetila, e 2-naftilmetila.

[0055] Exemplos de "aralquilóxi" incluem grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono que estão substituídos por grupos hidrocarbonetos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos, e incluem, por exemplo, benzilóxi, 1-feniletilóxi, 2-feniletilóxi, 1- naftilmetilóxi, e 2-naftilmetilóxi.

[0056] Exemplos de "aralquilcarbonila" incluem grupos alquilcar- bonila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono que estão substituídos por grupos hidrocarbonetos mono-, bi-, ou tri- cíclicos aromáticos, e incluem, por exemplo, benzilcarbonila, 1- feniletilcarbonila, 2-feniletilcarbonila, 1-naftilmetilcarbonila, e 2- naftilmetilcarbonila.

[0057] Exemplos de "aralquiloxicarbonila" incluem grupos alqui- loxicarbonila de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 4 átomos de carbono que estão substituídos por grupos hidrocarbonetos mono-, bi-, ou tri-cíclicos aromáticos, e incluem, por exemplo, benziloxicarbonila, 1- feniletiloxicarbonila, 2-feniletiloxicarbonila, 1-naftilmetiloxicarbonils, 2- naftilmetiloxicarbonila, e bifenililmetiloxicarbonila.

[0058] Exemplos de "heterociclila" incluem grupos heterociclila monocíclicos ou policíclicos (p.ex., bicíclicos, tricíclicos, forma de espiro, ou forma de biciclo) saturados ou insaturados compreendendo pelo menos (p.ex., 1 a 5) heteroátomo selecionado como um átomo constituinte do anel de átomo de oxigênio, átomo de enxofre (que pode formar sulfóxido), e átomo de nitrogênio (que podem formar óxido de amina) para além de átomos de carbono, e incluem por exemplo: (a) grupos heteromonocíclicos com 3 a 8 membros (prefe-rencialmente 5 ou 6 membros) saturados ou insaturados compreendendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridila de N-óxido, tetraidropiridila, piri- midinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, di-idrotriazinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidila, pirazolidinila, pipera- zinila, azepanila, 1,4-diazepanila; (b) grupos heterociclila fundidos com 7 a 12 membros sa-turados ou insaturados compreendendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, decaidroquinolila, indolila, di-idroindolila, isoindolila, indo- lizinila, benzoimidazolila, di-idrobenzoimidazolila, quinolila, di- idroquinolila, tetraidroquinolila, isoquinolila, di-idroisoquinolila, tetrai- droisoquinolila, carbostirila, di-idrocarbostirila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolopiridila, tetrazolopiridazinila, di-idrotriazolopiridazinila, imi- dazopiridila, naftiridinila, cinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, pira- zolopiridila, tetraidropiridoindolila; (c) grupos heteromonocíclicos com 3 a 8 membros (prefe- rencialmente 5 ou 6 membros) saturados ou insaturados compreendendo 1 ou 2 átomos de oxigênio, por exemplo, furila, tetraidropiranila, tetraidrofurila, dioxanila; (d) grupos heterociclila fundidos com 7 a 12 membros sa-turados ou insaturados compreendendo 1 a 3 átomos de oxigênio, por exemplo, benzofurila, di-idrobenzofurila, cromanila, benzodioxanila, benzodioxolila; (e) grupos heteromonocíclicos com 3 a 8 membros (prefe-rencialmente 5 ou 6 membros) saturados ou insaturados compreendendo 1 ou 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, morfolinila; (f) grupos heterociclila fundidos com 7 a 12 membros sa-turados ou insaturados compreendendo 1 ou 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzo-oxazolila, benzo- oxadiazolila, benzoisoxazolila, di-idrobenzo-oxazinila, furopiridila, furo- pirrolila; (g) grupos heteromonocíclicos com 3 a 8 membros (prefe-rencialmente 5 ou 6 membros) saturados ou insaturados compreendendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiazolinila, tiadiazolila, isotiazolila, tiazolidinila; (h) grupos heterociclila fundidos com 7 a 12 membros sa-turados ou insaturados compreendendo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazoli- la, tienopiridila, imidazotiazolila, di-idroimidazotiazolila, tienopirazinila; (i) grupos heteromonocíclicos com 3 a 8 membros (prefe-rencialmente 5 ou 6 membros) saturados ou insaturados compreendendo 1 átomo de enxofre, por exemplo, tienila; (j) grupos heterociclila fundidos com 7 a 12 membros sa-turados ou insaturados compreendendo 1 a 3 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienila; (k) grupos espiro heterocíclicos com 7 a 12 membros sa-turados ou insaturados, por exemplo, azaespiroundecanila; e (l) grupos heterociclila biciclo com 7 a 12 membros satu-rados ou insaturados, por exemplo, azabiciclo-ciclo-octanila.

[0059] "Heterociclilóxi" se refere a um grupo de "(heterociclil)- O-", e exemplos de grupo heterociclila incluem grupos como ilustrados acima em "heterociclila".

[0060] "Heterociclilcarbonila" se refere a um grupo de "(heteroci- clil)-CO-", e exemplos de grupo heterociclila incluem grupos como ilustrados acima em "heterociclila".

[0061] "Heterocicliloxicarbonila" se refere a um grupo de "(hetero- ciclil)-O-CO-", e exemplos de heterociclila incluem grupos como ilustrados acima em "heterociclila".

[0062] Exemplos de "mono- ou di-alquila inferioramino" incluem grupos amino que estão mono- ou di-substituídos por grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e, por exemplo, incluem grupos mono-alquila inferior tais como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec- butilamino, e tert-butlamino; grupos di-alquila inferioramino tais como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, di-isobutilamino, di-sec-butilamino, di-tert-butilamino, e N-etil-N-metilamino.

[0063] Exemplos de "mono- ou di-alcanoíla inferior" incluem grupos amino que estão mono- ou di-substituídos por grupos alcanoíla de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, grupos mono-alcanoíla inferioramino tais como formilamino, aceti- lamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pentanoílamino, tert-butilcarbonilamino, e hexanoílamino; grupos di-alcanoíla inferiora- mino tais como diformilamino, diacetilamino, dipropionilamino, dibutiri- lamino, di-isobutirilamino, dipentanoílamino, di-tert-butilcarbonilamino, e dihexanoílamino.

[0064] Exemplos de "tri-alquila inferiorsilila" incluem grupos silila que estão tri-substituídos por grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, trimetilsilila, trietilsi- lila, tri-isopropilsilila, tert-butildimetilsilila.

[0065] Exemplos de "alquileno inferior" incluem grupos alquileno de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, - CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, - CH(CH(CH3)2)-, -C(CH3)(CH(CH3)2)-, -C(CH2CH3)(CH(CH3)2)-, -CH2- CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, - (CH(CH3))2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2- CH(CH3)-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.

[0066] Exemplos de "halogênio" incluem flúor, cloro, bromo, e iodo.

[0067] A frase "β que pode ter α" significa que β pode estar substituído por pelo menos um (usualmente 1 a 10, preferencialmente 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3, e 1 ou 2 no caso onde β é amino ou carbamoíla) α, sendo cada um de β deslocalizável nas mesmas ou diferentes posições.

[0068] Exemplos de "substituinte" na frase "pode ter um ou mais substituintes" incluem grupos independentemente selecionados de: (A) halogênio, (B) ciano, (C) nitro, (D) hidróxi, (E) carbóxi, (F) sulfo, (G) sulfanila, (H) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (I) alquenila inferior que pode ter um ou mais substituin- tes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (J) alquinila inferior que pode ter um ou mais substituin- tes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (K) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (L) alquenila inferioróxi que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (M) alquinila inferioróxi que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (N) alcanoíla inferior que pode ter um ou mais substituin- tes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (O) alquenila inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (P) alquinila inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (Q) alcanoíla inferioróxi que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (R) alcóxi inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (S) alquila inferiorsulfanila que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (T) alquila inferiorsulfinila que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (U) alquila inferiorsulfonila que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib), (V) ciclo-alquila-inferior que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (W) ciclo-alcóxi-inferior que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (X) ciclo-alquenila-inferior que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (Y) ciclo-alquenila-inferioróxi que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (Z) ciclo-alquila-inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (AA) ciclo-alcóxi-inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (Y) ) arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (CC) arilóxi que pode ter um ou mais substituintes selecio-nados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (DD) arilcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (EE) ariloxicarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (FF) aralquila que pode ter um ou mais substituintes sele-cionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (GG) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes se-lecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (HH) aralquilcarbonila que pode ter um ou mais substituin- tes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (Z) ) aralquiloxicarbonila que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic), (JJ) heterociclila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (KK) heterociclilóxi que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (AA) heterociclilcarbonila que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (MM) heterocicliloxicarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), (Ic), e oxo, (NN) amino que pode ter um ou mais substituintes selecio-nados dos grupos (Ia) e (Ic), e (OO) carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes se-lecionados dos grupos (Ia) e (Ic).

[0069] O número de quaisquer substituintes no Composto (1) não está limitado desde que quimicamente aplicável, a não ser que de outro especificado.

[0070] O "grupo (Ia)" inclui substituintes selecionados de: (a) alcanoíla inferior que pode ter um ou mais substituin- tes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (b) alquenila inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (c) alquinila inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (d) alcóxi inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (e) alquila inferiorsulfanila que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (f) alquila inferiorsulfinila que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (g) alquila inferiorsulfonila que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (h) ciclo-alquila-inferior que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (i) ciclo-alcóxi-inferior que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (j) ciclo-alquenila-inferior que pode ter um ou mais subs- tituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (k) ciclo-alquila-inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (l) ciclo-alcóxi-inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (m) arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (n) arilcarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (o) ariloxicarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (p) aralquila que pode ter um ou mais substituintes sele-cionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (q) aralquilcarbonila que pode ter um ou mais substituin- tes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (r) aralquiloxicarbonila que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (s) heterociclila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (t) heterociclilcarbonila que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (u) heterocicliloxicarbonila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, e (v) carbamoíla que pode ter um ou mais substituintes se-lecionados dos grupos (IIa) e (IIc).

[0071] O "grupo (Ib)" inclui substituintes selecionados de: (a) halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) carbóxi, (f) sulfo, (g) sulfanila, (h) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (i) alquenila inferioróxi que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (j) alquinila inferioróxi que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (k) alcanoíla inferioróxi que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (l) ciclo-alquenilóxi-inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, (m) arilóxi que pode ter um ou mais substituintes selecio-nados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (n) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes se-lecionados dos grupos (IIa), (IIb), e (IIc), (o) heterociclilóxi que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa), (IIb), (IIc), e oxo, e (p) amino que pode ter um ou mais substituintes selecio-nados dos grupos (IIa) e (IIc).

[0072] O "grupo (Ic)" inclui substituintes selecionados de: (a) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), (b) alquenila inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb), e (c) alquinila inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (IIa) e (IIb).

[0073] O "grupo (IIa)" inclui substituintes selecionados de alcanoí- la inferior, alquenila inferiorcarbonila, alquinila inferiorcarbonila, alcóxi inferiorcarbonila, alquila inferiorsulfonila, ciclo-alquila-inferior, ciclo- alcóxi-inferior, ciclo-alquenila-inferior, ciclo-alquila-inferiorcarbonila, ciclo-alcóxi-inferiorcarbonila, arila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aral- quila, aralquilcarbonila, aralquiloxicarbonila, heterociclila, heterociclil- carbonila, heterocicliloxicarbonila, mono- ou di-alcanoíla inferiorcar- bamoíla, e mono- ou di-alquila inferiorcarbamoíla.

[0074] O "grupo (IIb)" inclui substituintes selecionados de halogê- nio, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, sulfo, sulfanila, amino, alcóxi inferior, alquenila inferioróxi, alquinila inferioróxi, alcanoíla inferioróxi, alquila inferiorsulfanila, alquila inferiorsulfinila, ciclo-alquenila-inferiróxi, arilóxi, aralquilóxi, heterociclilóxi, mono- ou di-alquila inferioramino, e monoou di-alcanoíla inferioramino.

[0075] O "grupo (IIc)" inclui substituintes selecionados de alquila inferior, alquenila inferior, e alquinila inferior.

[0076] Cada um dos símbolos e estruturas na fórmula geral (1) é explicado em detalhe como em baixo.

[0077] Em um aspecto, a presente invenção inclui as seguintes modalidades: [1] Um composto da fórmula geral (1): [Quím. 3]

em que R1 é (1) hidrogênio, (2) amino que pode ter um ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores ou (3) alquila inferior; R2 é (1) halogênio, (2) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes alquilas inferiores, (3) alquila inferior, (4) alcóxi inferior ou (5) hidróxi; m é um número inteiro de 0 a 3; contando que, quando m é 2 ou 3, R2 podem ser diferentes uns dos outros; X1 é -CH2-, -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- ou -SO2-; R5 é (1) hidrogênio, (2) alquila inferior ou (3) alcanoíla inferior; G1 é alquileno inferior; R3 é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio, (4) alquila inferior que pode ter um ou mais hidróxis, (5) ciano, (6) amino que pode ter um ou dois substituintes independentemente selecionados de: (a) alquila inferior e (b) -C(=O)-R6 ou (7) -O-R7; R6 é (1) alcóxi inferior ou (2) alquila inferior que pode ter um ou dois dos mesmos ou diferentes aminos que podem ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores; R7 é (1) hidrogênio, (2) amino, (3) alcanoíla inferior ou (4) alquila inferior; R4 é (1) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores, (2) halogênio, (3) ciano, (4) alquila inferior, (5) oxo, (6) -O-R8 ou (7) -O-C(=O)-R9; R8 é (1) hidrogênio, (2) alquila inferior, (3) -PH(=O)OH ou (4) benzila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores; R9 é (1) alquila inferior, (2) -G2-COOH, (3) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores, (4) alcóxi inferior ou (5) pirazinila; (6) é alquileno inferior; (7) é um número inteiro de 0 a 8; contando que, quando n é 2 ou mais, cada um de R4, R8, R9, e G2 pode ser diferente uns dos outros e pode estar substituído no mesmo átomo de carbono; X2 é N ou CH; contando que, quando X2 é CH, o H do grupo pode estar substituído por R4 que é definido como acima ou pode ser diferente dos outros R4; O Anel A é [1] arila que pode ter um ou mais substituintes, ou [2] heterociclila que pode ter um ou mais substituintes; uma fração da fórmula: [Quím. 4]

representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. [3] O composto de [1], ou um seu sal, em que a estrutura parcial (X): [Quím. 5]

em que * é um ponto de ligação a X1; e os outros símbolos são como definidos em [1], é qualquer uma das estruturas selecionadas do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (X1) a (X6): [Quím. 6]

em que os símbolos são como definidos no acima e [1]. [2A] O composto de [1], ou um seu sal, em que a estrutura parcial (X): [Quím. 7]

em que * é um ponto de ligação a X1; e os outros símbolos são como definidos em [1], é qualquer uma das estruturas selecionadas do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (X1-1) a (X5-1): [Quím. 8]

em que os símbolos são como definidos no acima e [1]. [4] O composto de qualquer uma de [1], [2] ou [2A], ou um seu sal, em que a estrutura parcial (Y): [Quím. 9]

em que *1 é um ponto de ligação à estrutura parcial da Fórmula (X); *2 é um ponto de ligação ao Anel A; e os outros símbolos são como definidos em [1], é qualquer uma das estruturas selecionadas do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (Y1) a (Y8): [Quím. 10]

em que R3a é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio, (4) alquila inferior que pode ter um ou mais hidróxis, o (5) ciano; R3b e R3c são cada um independentemente (1) hidrogênio, (2) alquila inferior, ou (3) -C(=O)-R6; RG11 e RG12 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior; o número total de átomos de carbono em RG11 e RG12 é 0 a 5; e os outros símbolos são como definidos em [1]. [3A] O composto de qualquer uma de [1], [2] ou [2A], ou um seu sal, em que a estrutura parcial (Y): [001] [Quím. 11]

em que *1 é um ponto de ligação à estrutura parcial da Fórmula (X); *2 é um ponto de ligação ao Anel A; e os outros símbolos são como definidos em [1], é qualquer uma das estruturas selecionadas do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (Y1-1) a (Y8-1): [Quím. 12]

em que R3a é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio, (4) alquila infe- rior que pode ter um ou mais hidróxis, o (5) ciano; R3b e R3c são cada um independentemente (1) hidrogênio, (2) alquila inferior, ou (3) -C(=O)-R6; e os outros símbolos são como definidos em [1]. [5] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3] ou [3A], ou um seu sal, em que o Anel A é arila ou heterociclila que pode ter 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior, e (iv) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (f) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores, (iii) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, (iv) heterociclila que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores que podem ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (v) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes alquilas inferiores; (g) alcóxi inferiorcarbonila; (h) alquila inferiorsulfanila; (i) arila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (j) arilóxi; e (k) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (iii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios. [4A] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3] ou [3A], ou um seu sal, em que o Anel A é arila, ou heterociclila mono- ou bi-cíclica saturada ou insaturada que compreende 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, que podem ter 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior, e (iv) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (f) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores, (iii) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores que podem ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (v) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes alquilas inferiores; (g) alcóxi inferiorcarbonila; (h) alquila inferiorsulfanila; (i) arila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (j) arilóxi; e (k) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (iii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios. [48] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3] ou [3A], ou um seu sal, em que o Anel A é: (1) arila; (2) grupo heteromonocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 4 nitrogênios; (3) grupo heterociclila fundido com 7 a 12 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 5 nitrogênios; (4) grupo heterociclila fundido com 7 a 12 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 oxigênios; (5) grupo heterociclila fundido com 7 a 12 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 ou 2 oxigênios e 1 a 3 nitrogênios; (6) grupo heteromonocíclico com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 enxofre; ou (7) grupo heterociclila fundido com 7 a 12 membros saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 enxofres, que pode ter 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior, e (iv) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (f) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores, (iii) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores que podem ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (v) amino que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores; (g) alcóxi inferiorcarbonila; (h) alquila inferiorsulfanila; (i) arila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (j) arilóxi; e (k) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (iii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios. [4C] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3] ou [3A], ou um seu sal, em que o Anel A é um grupo selecionado de: (a1) fenila, (a2) piridila, (a3) piridila de N-óxido, (a4) tienila, (a5) quinolila, (a6) isoquinolila, (a7) benzotienila, (a8) quinoxalinila, (a9) benzofurila, (a10) benzodioxolila, (a11) benzoxazolila, e (a12) benzimidazolila, que pode ter os mesmos ou diferentes 1 a 5 substituintes. [4D] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3] ou [3A], ou um seu sal, em que o Anel A é um grupo selecionado de: (a1) fenila, (a2) piridila, (a3) piridila de N-óxido, (a4) tienila, (a5) quinolila, (a6) isoquinolila, (a7) benzotienila, (a8) quinoxalinila, (a9) benzofurila, (a10) benzodioxolila, (a11) benzoxazolila, e (a12) benzimidazolila, que pode ter 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior, e (iv) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (f) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores, (iii) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores que podem ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (v) amino que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores; (g) alcóxi inferiorcarbonila; (h) alquila inferiorsulfanila; (i) arila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (j) arilóxi; e (k) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (iii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios. [4E] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3] ou [3A], ou um seu sal, em que o Anel A é: (A1) fenila que pode ter 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior, e (iv) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (f) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores, (iii) arilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores que podem ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (v) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou diferentes alquilas inferiores; (g) alcóxi inferiorcarbonila; (h) alquila inferiorsulfanila; (i) arila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (j) arilóxi; e (k) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, e (iii) alcóxi inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; (A2) piridila que pode ter 1 a 2 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; e (d) alcóxi inferior; (A3) piridila de N-óxido que pode ter 1 a 2 halogênios; (A4) tienila; (A5) quinolila que pode ter 1 a 2 halogênios; (A6) isoquinolila; (A7) benzotienila; (A8) quinoxalinila; (A9) benzofurila; (A10) benzodioxolila que pode ter 1 a 3 halogênios; (A11) benzoxazolila que pode ter 1 a 2 halogênios; ou (A12) benzimidazolila que pode ter 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; e (b) alquila inferior que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores. [5] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], ou [4E], ou um seu sal, em que R1 é hidrogênio. [6] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], ou [5], ou um seu sal, em que R2 é halogênio. [7] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5] ou [6], ou um seu sal, em que m é 0, 1 ou 2. [8] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], ou [7], ou um seu sal, em que n é 0, 1 ou 2. [9] O composto de [1], ou um seu sal, em que a estrutura parcial (X) é uma estrutura de uma fórmula selecionada do grupo consistindo nas fórmulas (X1-1), (X1-2), (X1-3), (X1-4), (X1-6), e (X1-7): [Quím. 13]

em que * é um ponto de ligação a X1;

[0078] R1 é hidrogênio;

[0079] R2 é um substituinte selecionado de (1) halogênio ou (2) alquila inferior; contando que, quando R2 pode ser múltiplo, cada um deles pode ser diferente uns dos outros; a estrutura parcial (Y) é uma estrutura de uma fórmula selecionada do grupo consistindo nas fórmulas (Y1-1), (Y2-1), (Y3-1), (Y4-1), (Y5-1), e (Y6-1): [Quím. 14]

em que *1 é um ponto de ligação à estrutura parcial da Fórmula (X); *2 é um ponto de ligação ao Anel A; R5 é hidrogênio; R3a é (1) hidrogênio ou (2) halogênio; R3b e R3c são cada um hidrogênio; R7 é hidrogênio; R4 é um substituinte selecionado de (1) halogênio, (2) -O-R8, (3) -O-C(=O)-R9, ou (4) ciano; R8 é (1) hidrogênio ou (2) alquila inferior; R9 é (1) alquila inferior ou (2) alcóxi inferior; n é um número inteiro de 0 a 2; contando que, quando n é 2, cada um de R4, R8, e R9 pode ser diferente uns dos outros e pode estar substituído no mesmo átomo de carbono; X2 é N ou CH; contando que, quando X2 é CH, o H do grupo pode estar substituído por R4 que é definido como acima ou pode ser diferente dos outros R4; e

[0080] O Anel A é fenila ou piridila que pode ter 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) alcóxi inferior que pode ter (i) um ou mais halogênios e (ii) um ou mais alcóxis inferiores; ou (c) aralquilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou di-ferentes alcóxis inferiores que podem ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios; ou quinolila que pode ter 1 a 2 halogênios.

[0081] [10] O composto de [1], que é selecionado do grupo consis tindo nos seguintes compostos: 5-{[4-amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}quinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}fenil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-7-fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3-bromo-6-cloroquinolin-2-il)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona, 5-({[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, carbonato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8- fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3- ila e etila, acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila, 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}sulfanil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{2-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R,2R,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-tri- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, trans-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxiciclohexanocarbonitrila, e 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- metoxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, ou um seu sal. [11] O composto de [1], que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos: 5-{[4-amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}quinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}fenil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-7-fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3-bromo-6-cloroquinolin-2-il)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona, 5-({[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, carbonato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8- fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3- ila e etila, acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila, 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}sulfanil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{2-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R,2R,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-tri- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, trans-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxiciclohexanocarbonitrila, e 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- metoxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona. [12] Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], ou [11], ou um seu sal, e um transportador farmaceuticamente aceitável. [13] Um agente para diagnóstico, prevenção, e/ou tratamento da tuberculose, compreendendo o composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], ou [11], ou um seu sal, e um transportador farmaceuticamente aceitável. [14] O composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], ou [11], ou um seu sal, para uso no diagnóstico, prevenção, e/ou tratamento da tuberculose. [15] Uso do composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], ou [11], ou um seu sal, na fabricação de um medicamento para diagnóstico, prevenção, e/ou tratamento da tuberculose. [16] Uso do composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], ou [11], ou um seu sal, como uma composição farmacêutica. [17] Um método de diagnóstico, prevenção, e/ou tratamento da tuberculose, compreendendo administração a um paciente de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma de [1], [2], [2A], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [4C], [4D], [4E], [5], [6], [7], [8], [9], [10], ou [11], ou um seu sal.

[0082] Em uma modalidade, m é preferencialmente 0, 1, ou 2.

[0083] Em outra modalidade, G1 é preferencialmente - C(RG11)(RG12)-; mais preferencialmente -CH2- ou -CH(CH3)-.

[0084] Em outra modalidade, RG11 e RG12 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior; e o número total de átomos de carbono em RG11 e RG12 é 0 a 5. Preferencialmente, RG11 e RG12 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; mais preferencialmente, RG11 é hidrogênio ou metila, e RG12 é hidrogênio.

[0085] Exemplos de "-C(RG11)(RG12)-" em G1 incluem, por exemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, - C(CH2CH3)2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, - C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3)2)-, -C(CH3)(CH(CH3)2)-, - C(CH2CH3)(CH(CH3)2)-.

[0086] Em outra modalidade, n é preferencialmente 0, 1, ou 2.

[0087] A "arila" de "(1) arila que pode ter um ou mais substituintes" no Anel A é preferencialmente (a1) fenila.

[0088] A "heterociclila" de "(2) heterociclila que pode ter um ou mais substituintes" no Anel A é preferencialmente selecionada de: (a2) piridila (p.ex., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), (a3) piridila de N-óxido (p.ex., piridin-2-ila de N-óxido), (a4) tienila (p.ex., 3-tienila), (a5) quinolila (p.ex., 2-quinolila, 6-quinolila), (a6) isoquinolila (p.ex., 1-isoquinolila), (a7) benzotienila (p.ex., benzo[b]tiofen-5-ila), (a8) quinoxalinila (p.ex., 6-quinoxalinila), (a9) benzofurila (p.ex., benzo[b]furan-5-ila), (a10) benzodioxolila (p.ex., benzo[1,3]dioxol-5-ila), (a11) benzo-oxazolila (p.ex., 2-benzo-oxazolila), e (a12) benzoimidazolila (p.ex., 2-benzoimidazolila).

[0089] O Anel A é preferencialmente arila ou heterociclila, que é preferencialmente um grupo selecionado das (a1) a (a12) acima, cada uma das quais pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo); (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior que pode ter um ou mais substituintes se-lecionados de grupos (Ia) e (Ib) (p.ex., metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, metoximetila, etoximetila, 2-metoxietila, 2- (4-fluorofenóxi)etila); (f) alcóxi inferior que pode ter um ou mais substituintes se-lecionados de grupos (Ia) e (Ib) (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropó- xi, butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 2-metoxietóxi, 2-(4- fluorofenóxi)etóxi, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilmetóxi, 2- (dimetilamino)etóxi); (g) alcóxi inferiorcarbonila que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib) (p.ex., etoxicarbonila); (h) alquila inferiorsulfanila que pode ter um ou mais substi- tuintes selecionados dos grupos (Ia) e (Ib) (p.ex., metilsulfanila, etilsul- fanila); (i) arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic) (p.ex., 2,4-diclorofenila, 4-cloro-2- fluorofenila); (j) arilóxi que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic) (p.ex., fenóxi); e (k) aralquilóxi que pode ter um ou mais substituintes seleci-onados dos grupos (Ia), (Ib), e (Ic) (p.ex., benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2,4-diclorobenzilóxi, 4-(trifluorometil)benzilóxi, 4- (trifluorometóxi)benzilóxi).

[0090] O Anel A é mais preferencialmente arila ou heterociclila, que é preferencialmente um grupo selecionado das (a1) a (a12) acima, cada uma das quais pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo); (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior (p.ex., metila, etila, propila, isopropila) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi), e (iv) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, metoximetila, eto- ximetila, 2-metoxietila, 2-(4-fluorofenóxi)etila); (f) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halo- gênio (p.ex., flúor), (ii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi) que pode ter alcóxi inferior (p.ex., metóxi), (iii) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter ha- logênio (p.ex., flúor), (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (v) amino que pode ter alquila inferior (p.ex., metila) (p.ex., metóxi, etóxi, pro- póxi, isopropóxi, butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 2-metoxietóxi, 2-(4- fluorofenóxi)etóxi, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilmetóxi, 2- (dimetilamino)etóxi); (g) alcóxi inferiorcarbonila (p.ex., etoxicarbonila); (h) alquila inferiorsulfanila (p.ex., metilsulfanila, etilsulfanila); (i) arila (p.ex., fenila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor, cloro) (p.ex., 2,4-diclorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila); (j) arilóxi (p.ex., fenóxi); e (k) aralquilóxi (p.ex., benzilóxi) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor, cloro), (ii) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., benzilóxi, 4- fluorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2,4-diclorobenzilóxi, 4- (trifluorometil)benzilóxi, 4-(trifluorometóxi)benzilóxi).

[0091] O Anel A é adicionalmente preferencialmente (1) arila, que é preferencialmente o grupo da (a1) acima, que pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo); (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior (p.ex., metila, etila, propila, isopropila) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi), e (iv) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, etoximetila, 2- metoxietila, 2-(4-fluorofenóxi)etila); (f) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halo- gênio (p.ex., flúor), (ii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi) que pode ter alcóxi inferior (p.ex., metóxi), (iii) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter ha- logênio (p.ex., flúor), (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (v) amino que pode ter alquila inferior (p.ex., metila) (p.ex., metóxi, etóxi, pro- póxi, isopropóxi, butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 2-metoxietóxi, 2-(4- fluorofenóxi)etóxi, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilmetóxi, 2- (dimetilamino)etóxi); (g) alcóxi inferiorcarbonila (p.ex., etoxicarbonila); (h) alquila inferiorsulfanila (p.ex., metilsulfanila, etilsulfanila); (i) arila (p.ex., fenila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor, cloro) (p.ex., 2,4-diclorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila); (j) arilóxi (p.ex., fenóxi); e (k) aralquilóxi (p.ex., benzilóxi) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor, cloro), (ii) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2,4- diclorobenzilóxi, 4-(trifluorometil)benzilóxi, 4-(trifluorometóxi)benzilóxi); ou (2) heterociclila, que é preferencialmente um grupo selecio-nado das (a2) a (a12) acima, que pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo); (b) ciano; (c) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), e (ii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi) (p.ex., metila, trifluorometila, metoximetila); e (d) alcóxi inferior (p.ex., etóxi).

[0092] O Anel A é particularmente preferencialmente (A1) fenila que pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo); (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) alquila inferior (p.ex., metila, etila, propila, isopropila) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi), e (iv) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, etoximetila, 2- metoxietila, 2-(4-fluorofenóxi)etila); (f) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), (ii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi) que pode ter alcóxi inferior (p.ex., metóxi), (iii) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (v) amino que pode ter alquila inferior (p.ex., metila) (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 2-metoxietóxi, 2-(4- fluorofenóxi)etóxi, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilmetóxi, 2- (dimetilamino)etóxi); (g) alcóxi inferiorcarbonila (p.ex., etoxicarbonila); (h) alquila inferiorsulfanila (p.ex., metilsulfanila, etilsulfanila); (i) arila (p.ex., fenila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor, cloro) (p.ex., 2,4-diclorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila); (j) arilóxi (p.ex., fenóxi); e (k) aralquilóxi (p.ex., benzilóxi) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor, cloro), (ii) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2,4-diclorobenzilóxi, 4- (trifluorometil)benzilóxi, 4-(trifluorometóxi)benzilóxi); (A2) piridila (p.ex., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo); (b) ciano; (c) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor) (p.ex., metila, trifluorometila); e (d) alcóxi inferior (p.ex., etóxi); (A3) piridila de N-óxido (p.ex., piridin-2-ila de N-óxido) que pode ter halogênio (p.ex., cloro); (A4) tienila (p.ex., 3-tienila); (A5) quinolila (p.ex., 2-quinolila, 6-quinolila) que pode ter halogênio (p.ex., cloro, bromo); (A6) isoquinolila (p.ex., 1-isoquinolila); (A7) benzotienila (p.ex., benzo[b]tiofen-5-ila); (A8) quinoxalinila (p.ex., 6-quinoxalinila); (A9) benzofurila (p.ex., benzo[b]furan-5-ila); (A10) benzodioxolila (p.ex., benzo[1,3]dioxol-5-ila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor); (A11) benzoxazolila (p.ex., 2-benzo-oxazolila) que pode ter halogênio (p.ex., cloro); ou (A12) benzimidazolila (p.ex., 2-benzoimidazolila) que pode ter um ou mais substituintes selecionados de: (a) halogênio (p.ex., flúor); e (b) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter alcóxi inferior (p.ex., metóxi) (p.ex., metila, metoximetila). Na fórmula geral (1), a estrutura parcial (X): [Quím. 15]

mesmos como definidos acima, inclui uma estrutura selecionada do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (X1) a (X6): [Quím. 16]

em que cada símbolo é o mesmo como definido acima; preferencialmente uma estrutura da Fórmula (X1), (X2), (X3), (X4), ou (X5); e mais preferencialmente uma estrutura selecionada do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (X1-1) a (X5-1): [Quím. 17]

em que cada símbolo é o mesmo como definido acima. Na fórmula geral (1), a estrutura parcial (Y): [Quím. 18]

em que *1 é o ponto de ligação à estrutura parcial da Fórmula (X); *2 representa o ponto de ligação ao Anel A; e os outros símbolos são os mesmos como definidos acima, é preferencialmente uma estrutura selecionada do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (Y1) a (Y8): [Quím. 19]

em que R3a é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio (p.ex., flúor), (4) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter hidróxi (p.ex., hidroximetila), ou (5) ciano; R3b e R3c são cada um independentemente (1) hidrogênio, (2) alquila inferior (p.ex., metila), ou (3) -C(=O)-R6 (p.ex., metóxicarbonila, acetila, dimetilaminoacetila); e os outros símbolos são os mesmos como definidos acima; mais preferencialmente uma estrutura selecionada do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (Y1-1) a (Y8-1): [Quím. 20]

em que cada símbolo é o mesmo como definido acima.

[0093] Em uma modalidade preferencial, na Fórmula (I), a estrutura parcial (X) é uma estrutura selecionada do grupo consistindo nas fórmulas (X1-1), (X1-2), (X1-3), (X1-4), (X1-5), (X1-6), (X1-7), (X2-1), (X3-1), (X4-1), e (X5-1); a estrutura parcial (Y) é uma estrutura selecionada do grupo consistindo nas fórmulas (Y1-1), (Y2-1), (Y3-1), (Y4-1), (Y4-2), (Y5-1), (Y6-1), (Y7-1), e (Y8-1);

[0094] R1 é (1) hidrogênio, (2) amino (p.ex., amino) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores, ou (3) alquila inferior (p.ex., metila);

[0095] R2 é um substituinte selecionado de (1) halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo), (2) amino (p.ex., amino) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores, (3) alquila inferior (p.ex., metila, etila), (4) alcóxi inferior (p.ex., etóxi), e (5) hidróxi; cada um de R2 pode ser diferente quando existe pluralmente;

[0096] R5 é (1) hidrogênio, (2) alquila inferior (p.ex., metila), ou (3) alcanoíla inferior (p.ex., acetila);

[0097] R3a é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio (p.ex., flúor), (4) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter um ou mais de hidróxi (p.ex., hidroximetila), ou (5) ciano;

[0098] R3b e R3c são cada um independentemente (1) hidrogênio, (2) alquila inferior (p.ex., metila), ou (3) -C(=O)-R6 (p.ex., metoxicarbo- nila, acetila, dimetilaminoacetila);

[0099] R6 é (1) alcóxi inferior (p.ex., metóxi), ou (2) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes aminos que podem ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores (p.ex., metila) (p.ex., metila, dimetilaminometila);

[00100] R7 é (1) hidrogênio, (2) amino, (3) alcanoíla inferior (p.ex., acetila), ou (4) alquila inferior (p.ex., metila);

[00101] R4 é um substituinte selecionado de (1) amino (p.ex., amino, metilamino) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores (p.ex., metila), (2) halogênio (p.ex., flúor), (3) ciano, (4) alquila inferior (p.ex., metila), (5) oxo, (6) -O-R8 (p.ex., hidróxi, me- tóxi, 4-metoxibenzilóxi, -O-PH(=O)OH), e (7) -O-C(=O)-R9 (p.ex., ace- tóxi, pirazinilcarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, etilaminocarbonilóxi, 3- carboxipropionilóxi);

[00102] R8 é (1) hidrogênio, (2) alquila inferior (p.ex., metila), (3) - PH(=O)OH, ou (4) benzila que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores (p.ex., metóxi) (p.ex., 4-metoxibenzila);

[00103] R9 é (1) alquila inferior (p.ex., metila), (2) -G2-COOH (p.ex., 2-carboxietila), (3) amino que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores (p.ex., etila) (p.ex., etilamino), (4) alcóxi inferior (p.ex., etóxi), ou (5) pirazinila;

[00104] G2 é alquileno inferior (p.ex., -(CH2)2-);

[00105] n é 0, 1, ou 2; contando que, quando n é 2, cada um de R4, R8, R9, e G2 pode ser diferente uns dos outros e pode estar substituído no mesmo átomo de carbono;

[00106] X2 é N ou CH; contando que, quando X2 é CH, o H do grupo pode estar substituído por R4 que é definido como acima ou pode ser diferente dos outros R4; e

[00107] O Anel A é arila, que é preferencialmente (a1) fenila, que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo); ciano; nitro; hidróxi; alquila inferior (p.ex., metila, etila, propila, isopropila) que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), (ii) hidróxi, (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi), e (iv) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios (p.ex., flúor) (p.ex., metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, etoximetila, 2- metoxietila, 2-(4-fluorofenóxi)etila); alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi) que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), (ii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi, etóxi) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes alcóxis inferiores (p.ex., metóxi), (iii) arilóxi (p.ex., fenóxi) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios (p.ex., flúor), (iv) heterociclila (p.ex., piridila) que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores (p.ex., metila) que pode ter halogênio (p.ex., flúor), e (v) amino que pode ter uma ou mais das mesmas ou diferentes alquilas inferiores (p.ex., metila) (p.ex., metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, 2-(2-metoxietóxi)etóxi, 2-metoxietóxi, 2-(4- fluorofenóxi)etóxi, 5-(trifluorometil)piridin-2-ilmetóxi, 2- (dimetilamino)etóxi); alcóxi inferiorcarbonila (p.ex., etoxicarbonila); alquila inferiorsulfanila (p.ex., metilsulfanila, etilsulfanila); arila (p.ex., fenila) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios (p.ex., flúor, cloro) (p.ex., 2,4-diclorofenila, 4- cloro-2-fluorofenila); arilóxi (p.ex., fenóxi); e aralquilóxi (p.ex., benzilóxi) que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor, cloro), (ii) alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios (p.ex., flúor), e (iii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi) que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios (p.ex., flúor) (p.ex., benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, 4- clorobenzilóxi, 2,4-diclorobenzilóxi, 4-(trifluorometil)benzilóxi, 4- (trifluorometóxi)benzilóxi); ou heterociclila, que é preferencialmente um grupo selecionado de (a2) piridila (p.ex., 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), (a3) piridila de N-óxido (p.ex., N-oxidepiridin-2-ila), (a4) tienila (p.ex., 3- tienila), (a5) quinolila (p.ex., 2-quinolila, 6-quinolila), (a6) isoquinolila (p.ex., 1-isoquinolila), (a7) benzotienila (p.ex., benzo[b]tiofen-5-ila), (a8) quinoxalinila (p.ex., 6-quinoxalinila), (a9) benzofurila (p.ex., benzo[b]furan-5-ila), (a10) benzodioxolila (p.ex., benzo[1,3]dioxol-5-ila), (a11) benzoxazolila (p.ex., 2-benzoxazolila), e (a12) benzimidazolila (p.ex., 2-benzimidazolila), que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de: halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo); ciano; alquila inferior (p.ex., metila) que pode ter um ou mais substituintes independentemente selecionados de (i) halogênio (p.ex., flúor), e (ii) alcóxi inferior (p.ex., metóxi) (p.ex., metila, trifluorometila, metoximetila); e alcóxi inferior (p.ex., etóxi).

[00108] Um método de preparação do Composto (1) na presente invenção é explicado como em baixo. O Composto (1) na presente invenção pode ser por exemplo preparado de acordo com os métodos de preparação como em baixo. Os métodos de preparação como em baixo são ilustrativos e um método de preparação do Composto (1) não está limitado a eles.

[00109] Exemplos de "hidrocarbonetos" como um solvente incluem, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e pentano; hidrocarbonetos alicíclicos tais como ciclopentano e ciclohexano; hi- drocarbonetos aromáticos tais como benzeno e tolueno.

[00110] Exemplos de "hidrocarbonetos halogenados" como um solvente incluem, por exemplo, clorofórmio, diclorometano.

[00111] Exemplos de "álcoois" como um solvente incluem, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, propanol, tert-butanol.

[00112] Exemplos de "éteres" como um solvente incluem, por exemplo, éteres de cadeia tais como éter de dietila, éter de di- isopropila, éter de dibutila, e éter de difenila; éteres circulares tais como 1,4-dioxano e tetraidrofurano.

[00113] Exemplos de "ésteres" como um solvente incluem, por exemplo, acetato de etila, propionato de etila.

[00114] Exemplos de "cetonas" como um solvente incluem, por exemplo, acetona, cetona de metila e etila, cetona de metila e isobuti- la.

[00115] Exemplos de "amidas" como um solvente incluem, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidona.

[00116] Exemplos de "nitrilas" como um solvente incluem, por exemplo, acetonitrila, propionitrila.

[00117] Exemplos de "sulfóxidos" como um solvente incluem, por exemplo, dimetilsulfóxido.

[00118] Exemplos de "hidróxidos de metais alcalinos" como uma base incluem, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio.

[00119] Exemplos de "hidretos de metais alcalinos" como uma base incluem, por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de césio.

[00120] Exemplos de "carboxilatos de metais alcalinos" como uma base incluem, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, buti- rato de sódio.

[00121] Exemplos de "carbonatos de metais alcalinos" como uma base incluem, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio.

[00122] Exemplos de "hidrogenocarbonatos de metais alcalinos" como uma base incluem, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de césio.

[00123] Exemplos de "fosfatos de metais alcalinos" como uma base incluem, por exemplo, fosfato de sódio, fosfato de potássio.

[00124] Exemplos de "aminas aromáticas" como uma base incluem, por exemplo, piridina, lutidina.

[00125] Exemplos de "aminas terciárias" como uma base incluem, por exemplo, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, di- isopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, tetrametiletilenodiamina, tetrametilpropilenodiamina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (diazabicicloundeceno).

[00126] Exemplos de "amidas de metais" como uma base incluem, por exemplo, di-isopropilamida de lítio, hexametildissilazida de lítio.

[00127] Exemplos de "alcóxidos de metais" como uma base incluem, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, fenóxido de sódio.

[00128] Exemplos de "grupo protetor de hidróxi" incluem, mas não limitam a, quaisquer grupos protetores de hidróxi usados na área de química orgânica sintética, e incluem, por exemplo, alquila (p.ex., meti- la, etila, isopropila, tert-butila, trifluorometila, hidroximetila, 2- hidroxietila, acetilmetila); alquenila (p.ex., etenila, 1-propenila, 2- propenila, 1-metil-2-propenila); alquinila (p.ex., etinila, 1-propinila, 2- propinila, 1-metil-2-propinila); formila; alquil (alquenil) carbonilas (p.ex., acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla, pivaloíla, valerila, iso- valerila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoroacetila, me- toxiacetila, acriloíla, propioloíla, metacriloíla, crotonoíla, isocrotonoíla, (E)-2-metil-2-butenoíla); arilcarbonila (p.ex., benzoíla, α-naftoila, β- naftoíla, 2-bromobenzoíla, 4-clorobenzoíla, 2,4,6-trimetilbenzoíla, 4- toluoíla, 4-anisoíla, 4-nitrobenzoíla, 2-nitrobenzoíla, 2- (metoxicarbonila)benzoíla, 4-fenilbenzoíla); alcoxicarbonila (p.ex., me- toxicarbonila, tert-butoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2- trimetilsililetoxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila); tetraidro (tio) pi- ranila (furanila) (p.ex., tetraidropiran-2-ila, 3-bromotetraidropiran-2-ila, 4-metoxitetraidropiran-4-ila, tetraidrotiopiran-2-ila, 4- metoxitetraidrotiopiran-4-ila, tetraidrofuran-2-ila, tetraidrotiofuran-2-ila); silila (p.ex., trimetilsilila, trietilsilila, dimetilsilila de isopropila, silila de tert-butildimetila, silila de metildi-isopropila, di-tert-butilsilila de metila, tri-isopropilsilila, silila de difenilmetila, silila de difenilbutila, silila de di- fenilisopropila, silila de fenildi-isopropila); alcoximetila (p.ex., metoxime- tila, 1,1-dimetil-1-metoximetila, etoximetila, propoximetila, isopropoxi- metila, butoximetila, tert-butoximetila, 2-metoxietoximetila, 2,2,2- tricloroetoximetila, bis(2-hloroetóxi)metila); alcoxietila (p.ex., 1- etoxietila, 1-(isopropóxi)etila); etila halogenada (p.ex., 2,2,2- tricloroetila); aralquila (p.ex., benzila, α-naftilmetila, β-naftilmetila, dife- nilmetila, trifenilmetila, α-naftildifenilmetila, 9-antrilmetila, 4- metilbenzila, 2,4,6-trimetilbenzila, 3,4,5-trimetilbenzila, 4-metoxibenzila, 4-metoxifenildifenilmetila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromobenzila, 4-cianobenzila); alqueniloxicarbonila (p.ex., viniloxi- carbonila, aliloxicarbonila); aralquiloxicarbonila (p.ex., benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 2- nitrobenziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila).

[00129] Exemplos de "grupo protetor de carbóxi" incluem, mas não limitam a, quaisquer grupos protetores de carbóxi usados na área de química orgânica sintética, e incluem, por exemplo, grupos similares às "alquila", "alquenila", "alquinila", "aralquila", e "silila" acima ilustrados no "grupo protetor de hidróxi".

[00130] Exemplos de "grupo protetor de amino" incluem, mas não limitam a, quaisquer grupos protetores de amino usados na área de química orgânica sintética, e incluem, por exemplo, grupos similares às "alquil (alquenil) carbonila", "arilcarbonila", "alcoxicarbonila", "silila", "aralquila", "alqueniloxicarbonila", e "aralquiloxicarbonila" acima ilustrados no "grupo protetor de hidróxi".

[00131] Exemplos de "grupo protetor de acetileno terminal" incluem, mas não limitam a, quaisquer grupos protetores de acetileno terminal usados na área de química orgânica sintética, e incluem, por exemplo, grupos similares à "silila" acima ilustrados no "grupo protetor de hidró- xi".

[00132] Exemplos de "grupo lábil" incluem, por exemplo, halogênio (p.ex., cloro, bromo, iodo), alquilsulfonilóxi (p.ex., metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi), arilsulfonilóxi (p.ex., benzenos- sulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, 2,4,6-trimetilbenzenossulfonilóxi, 2- nitrobenzenossulfonilóxi, 4-nitrobenzenossulfonilóxi).

[00133] Para evitar dúvidas é confirmado que, na descrição geral acima, do modo usual, a proposta de preferências e opções gerais no que diz respeito às diferentes características dos compostos, métodos, e composições constitui a proposta de combinações gerais daquelas preferências e opções gerais para as diferentes características, desde que sejam combináveis e compatíveis e sejam apresentadas no mesmo contexto. Método de preparação A: Rota sintética geral 1 Esquema A-1 [Quím. 21]

em que X1a representa -O-, -N(R5)- ou -S-; R10 representa hidrogênio ou um grupo protetor de amino; LG1 representa um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima.

[00134] No composto tendo R10, em vez de proteger o amino da amida com R10, é possível proteger o ácido imídico (sua hidroxila) que é um tautômero da amida. Nomeadamente, uma subestrutura representada pela fórmula (aa): [Quím. 22]

em que R10a representa um grupo protetor de amino; * representa um ponto de ligação a X1a (X1); e os outros símbolos são como definidos acima podem ser fórmula (aa1): [Quím. 23]

em que R10b representa alquila inferior; e os outros símbolos são como definidos acima.

(Passo A-1-1: (2) + (3) -> (1a))

[00135] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1a) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (2) e composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00136] A quantidade do composto (3) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (2).

[00137] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (2).

[00138] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00139] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-2 [Quím. 24]

em que LG2 e LG1a representam cada um independentemente um grupo lábil; P1 representa um grupo protetor de hidróxi; e outros símbolos são como definidos acima. (

Passo A-2-1: (4) + (5) -> (6))

[00140] O composto (6) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (4) e composto (5) em um solvente inerte na presença de uma base. A quantidade do composto (5) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (4).

[00141] Exemplos de base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais, alcóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (4).

[00142] Catalisador de metais de transição podem ser usados como necessário.

[00143] Exemplos do catalisador de metais de transição incluem, por exemplo, catalisadores de paládio tais como acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), bis(tri-(tert- butilfosfina))paládio (0), fenilalilcloro[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazol-2-ilideno]paládio (II) e fenilalilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazolidinilideno]paládio (II); catalisadores de cobre tais como iodeto de cobre (I) e óxido de cobre (I); catalisadores de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III); catalisadores de níquel tais como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do catalisador de metais de transição usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (4).

[00144] Adicionalmente, um ligando pode ser adicionado como necessário. Exemplos do ligando incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tri(tert-butil)fosfina, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2- (diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 4,5’- bis(difenilfofino)-9,9’-dimetilxanteno. A quantidade do ligando usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (4).

[00145] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00146] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.

(Passo A-2-2: (6) -> (7))

[00147] O composto (7) pode ser obtido por sujeição do composto (6) a uma reação de desproteção.

[00148] Qualquer uma das reações conhecidas pode ser usada como a reação de desproteção, por exemplo, quando P1 é silila, o composto (6) pode ser desprotegido em um solvente inerte na presença de uma fonte de fluoreto ou um ácido para dar o composto (7).

[00149] Exemplos da fonte de fluoreto incluem fluoreto de tetrabuti- lamônio, ácido fluorídrico e fluoreto de césio. A quantidade da fonte de fluoreto usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferenci-almente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (6).

[00150] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bro- mídrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (6).

[00151] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00152] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (

Passo A-2-3: (7) -> (2a))

[00153] Entre os compostos representados como a fórmula (2), o composto (2a) pode ser obtido por transformação do hidróxi no composto (7) em um grupo lábil por uso de qualquer método conhecido.

[00154] Por exemplo, quando o grupo lábil no composto (2a) é al- quilsulfonilóxi ou arilsulfonilóxi, o composto (7) pode ser reagido com anidrido sulfônico (tal como anidrido trifluorometanossulfônico) ou hale- to de sulfonila (tal como cloreto de benzenossulfonila, cloreto de p- toluenossulfonila e cloreto de metilsulfonila) correspondente, etc. em um solvente na presença de uma base para proporcionar o composto (2a). A quantidade de anidrido sulfônico ou haleto de sulfonila usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (7).

[00155] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (7).

[00156] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00157] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-3 [Quím. 25]

em que cada R4a representa independentemente amino tendo opcio-nalmente uma ou mais alquilas inferiores, halogênio, ciano, alquila inferior, -O-R8 ou -O-C(=O)-R9; Y- e Z- representam cada um independentemente íon de haleto; LG3 representa um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima.

(Passo A-3-1: (8) + (9) -> (10))

[00158] O composto (10) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (8) com o composto (9) em um solvente inerte na pre- sença de uma base (reação de Corey-Chaykovsky).

[00159] A quantidade do composto (9) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8).

[00160] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8).

[00161] Adicionalmente, se necessário, um sal pode ser adicionado.

[00162] Exemplos do sal incluem, por exemplo, metais alcalinos ha- logenados tais como fluoreto de césio, cloreto de césio, brometo de césio, iodeto de césio, fluoreto de potássio, cloreto de potássio, brometo de potássio, iodeto de potássio, fluoreto de sódio, cloreto de sódio, brometo de sódio, iodeto de sódio, fluoreto de lítio, cloreto de lítio, brometo de lítio e iodeto de lítio. A quantidade do sal usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8).

[00163] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00164] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.

(Passo A-3-2: (10) + (3) -> (1b))

[00165] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1b) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (10) com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base ou na presença de um ácido.

[00166] A quantidade do composto (3) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (10).

[00167] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 0,01 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (10).

[00168] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bro- mídrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (10).

[00169] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00170] A temperatura de reação é tipicamente 40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.(Passo A-3-3: (8) + (12) -> (11))

[00171] O composto (11) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (8) com o composto (12) em um solvente inerte na presença de uma base (reação de Wittig).

[00172] A quantidade do composto (12) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8).

[00173] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidretos de metais alcalinos, amidas de metais, alcóxidos de metais e reagente de organolítio, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8).

[00174] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados e éteres, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00175] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.

(Passo A-3-4: (11) -> (10))

[00176] O composto (10) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (11) em um solvente inerte na presença de um agente oxidante.

[00177] Exemplos do agente oxidante incluem peróxidos inorgânicos (tais como peróxido de hidrogênio, hipoclorito de sódio e periodato de sódio), peróxidos orgânicos (tais como ácido m-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético e ácido trifluoroperacético) e dioxiranos (tais como dimetildioxirano). A quantidade do agente oxidante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (11).

[00178] Adicionalmente, uma base pode ser usada, como necessário.

[00179] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de me- tais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alca-linos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (11).

[00180] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00181] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.

(Passo A-3-5: (11) -> (13))

[00182] O composto (13) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (11) com em um solvente inerte na presença de tetraóxi- do de ôsmio e um agente reoxidante.

[00183] A quantidade de tetraóxido de ôsmio usada é tipicamente 0,01 a 0,5 equivalentes molares em relação ao composto (11). Igualmente, osmato de potássio (K2OsO2(OH)4) pode ser usado como um alternativa ao tetraóxido de ôsmio. Adicionalmente é possível usar um catalisador imobilizado no qual o tetraóxido de ôsmio é suportado em um polímero resistente a solventes. Exemplo de catalisador imobilizado inclui "Óxido de Ôsmio, Catalisador Imobilizado I (Os IC-I)" (nome comercial) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

[00184] Exemplos do agente reoxidante incluem, por exemplo, óxido de N-metilmorfolina, óxido de trimetilamina, hidroperóxido de tert- butila e ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)6), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do agente reoxidante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes mola- res, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao com-posto (11).

[00185] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00186] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-3-6: (13) -> (14))

[00187] O composto (14) pode ser obtido por transformação de um grupo hidróxi específico no composto (13) em um grupo lábil. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-2-3. (Passo A-3-7: (14) + (3) -> (1b))

[00188] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1b) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (14) com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-1-1. (

Passo A-3-8: (14) -> (10))

[00189] O composto (10) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (14) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00190] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (14).

[00191] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00192] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-4 [Quím. 26]

em que R11 representa tri-alquila inferior-silila; LG4 representa um grupo lábil; na é um número inteiro de 0 a 7; na’ é um número inteiro de 0 a 6; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-4-1: (8a) -> (8b))

[00193] Entre os compostos representados como a fórmula (8), o composto (8b) pode ser obtido, por exemplo, por sujeição de α-amino- oxilação por reação do composto (8a) com um composto de nitroso em um solvente inerte na presença de um catalisador de prolina ou um seu derivado, seguida por hidrólise na presença de catalisador de sulfato de cobre (II).

[00194] A quantidade de sulfato de cobre (II) usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (8a).

[00195] Exemplo do composto de nitroso inclui nitrosobenzeno tendo opcionalmente um ou mais substituintes. A quantidade do composto de nitroso usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferen-cialmente 1 a 2 equivalentes molares em relação ao composto (8a).

[00196] Exemplos de prolina ou um seu derivado incluem LD- prolina e 5-(pirrolidin-2-il)-1H-tetrazol. A quantidade de prolina ou um seu derivado usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (8a).

[00197] Adicionalmente, por uso de L-prolina e (S)-5-(pirrolidin-2-il)- 1H-tetrazol etc. como prolina ou um seu derivado, tipicamente, é possível obter maioritariamente um composto representado como a fórmula (8ba): [Quím. 27]

como composto (8b).

[00198] Alternativamente, por uso de D-prolina e (R)-5-(pirrolidin-2- il)-1H-tetrazol etc. como prolina ou um seu derivado, tipicamente, é possível obter maioritariamente um composto representado como a fórmula (8bb): [Quím. 28]

como composto (8b).

[00199] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ami- das e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00200] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-4-2: (8b) + (9) -> (18))

[00201] O composto (18) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (8b) com o composto (9) em um solvente inerte na presença de uma base (reação de Corey-Chaykovsky). A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-1. (Passo A-4-3: (8a) + (16) -> (15))

[00202] O composto (15) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (8a) com o composto (16) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00203] A quantidade do composto (16) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8a).

[00204] Adicionalmente pode ser possível adicionar iodeto de sódio, como necessário. A quantidade de iodeto de sódio usada é tipicamente 0,01 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8a).

[00205] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8a).

[00206] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00207] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-4-4: (15) -> (17))

[00208] O composto (17) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (15) em um solvente inerte na presença de um agente oxidante.

[00209] Exemplos do agente oxidante incluem peróxidos inorgânicos (tais como peróxido de hidrogênio, hipoclorito de sódio e periodato de sódio), peróxidos orgânicos (tais como ácido m-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético e ácido trifluoroperacético) e dioxiranos (tais como dimetildioxirano). A quantidade do agente oxidante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (15).

[00210] Adicionalmente, a epoxidação assimétrica de Shi é realizada por uso de catalisador epoxidante de Shi (1-O,2-O:4-O,5-O-di- isopropilideno-β-D-ertro-2,3-hexodiuro-2,6-piranose), e pode ser possível obter, principalmente, a fórmula (17a): [Quím. 29]

em que cada símbolo é como definido acima como composto (17). A quantidade de catalisador epoxidante de Shi usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (15).

[00211] Adicionalmente, quando se usa um composto de cetona tal como catalisador epoxidante de Shi, um auxiliar da oxidação pode ser usado em lugar de um agente oxidante. Exemplo do auxiliar da oxidação inclui Oxone (nome comercial registrado). A quantidade do auxiliar da oxidação usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (15).

[00212] Adicionalmente, uma base pode ser usada, como necessário.

[00213] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (15).

[00214] Adicionalmente, um agente aditivo pode ser adicionado, como necessário. Exemplo do agente aditivo inclui sal dissódico do ácido etilenodiaminatetra-acético. A quantidade do agente aditivo usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (15).

[00215] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00216] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-4-5: (17) + (9) -> (18))

[00217] O composto (18) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (17) com o composto (9) em um solvente inerte na presença de uma base (reação de Corey-Chaykovsky). A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-1. (Passo A-4-6: (18) + (3) -> (1c))

[00218] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1c) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (18) com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-2. (Passo A-4-7: (8a’) -> (8b’))

[00219] Entre os compostos representados como a fórmula (8), o composto (8b') pode ser obtido, por exemplo, por sujeição de α-amino- hidróxilação por reação do composto (8a') com um composto de nitroso em um solvente inerte na presença de um catalisador de prolina ou um seu derivado, seguida por hidrólise na presença de catalisador de sulfato de cobre (II). A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-4-1. A quantidade do composto de nitroso usada é tipicamente 2 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (8a'). (Passo A-4-8: (8b’) + (9) -> (18’))

[00220] O composto (18') pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (8b') com o composto (9) em um solvente inerte na presença de uma base (reação de Corey-Chaykovsky). A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-1. (Passo A-4-9: (18’) + (3) -> (1c’))

[00221] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1c') pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (18') com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-2. Esquema A-5 [Quím. 30]

em que LG5 representa um grupo lábil; P2 representa um grupo protetor no acetileno terminal; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-5-1: (3a) -> (19))

[00222] O composto (19) pode ser obtido por transformação do hi- dróxi do composto (3a) em um grupo lábil por uso de qualquer método conhecido. Por exemplo, a referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-2-3. (Passo A-5-2: (19) + (21) -> (20))

[00223] O composto (20) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (19) com o composto (21) em um solvente inerte, na presença de base e catalisador de metais de transição. A quantidade do composto (21) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00224] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00225] Exemplos do catalisador de metais de transição incluem, por exemplo, catalisadores de paládio tais como acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), bis(tri-(tert- butilfosfina))paládio (0), fenilalilcloro[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazol-2-ilideno]paládio (II) e fenilalilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazolidinilideno]paládio (II); catalisadores de cobre tais como iodeto de cobre (I) e óxido de cobre (I); catalisadores de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III); catalisadores de níquel tais como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do catalisador de metais de transição usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00226] Adicionalmente, um ligando pode ser adicionado como necessário. Exemplos do ligando incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tri(tert-butil)fosfina, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2- (diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 4,5’- bis(difenilfofino)-9,9’-dimetilxanteno. A quantidade do ligando usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00227] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00228] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-5-3: (20) -> (22))

[00229] O composto (22) pode ser obtido por sujeição do composto (20) a uma reação de desproteção.

[00230] Qualquer uma das reações conhecidas pode ser usada como a reação de desproteção, por exemplo, quando P2 é silila, o composto (20) pode ser desprotegido na presença de uma fonte de fluoreto ou um ácido para dar o composto (22).

[00231] Exemplos da fonte de fluoreto incluem fluoreto de tetrabuti- lamônio, ácido fluorídrico e fluoreto de césio. A quantidade da fonte de fluoreto usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferenci-almente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (20).

[00232] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (20).

[00233] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00234] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00235] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-5-4: (22) + (8) -> (23))

[00236] O composto (23) pode ser obtido por tratamento do composto (22) com uma base em um solvente inerte, seguido por uma reação com o composto (8).

[00237] A quantidade do composto (8) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (22).

[00238] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais, reagente de lítio orgânico e um reagente de Grignard de alquila secundária ou terciária, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (22).

[00239] Exemplos do reagente de Grignard de alquila secundária ou terciária incluem, por exemplo, cloreto de isopropilmagnésio, brometo de isopropilmagnésio e brometo de tert-butilmagnésio. Exemplos do reagente de lítio orgânico incluem, por exemplo, isopropillítio, propillítio e tert-butilítio.

[00240] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00241] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-5-5: (23) -> (1d))

[00242] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1d) pode ser obtido por sujeição do composto (23) à reação de redução em um solvente inerte, na presença de uma fonte de hidrogênio e um catalisador de metais.

[00243] Exemplos da fonte de hidrogênio incluem, por exemplo, gás de hidrogênio, ácido fórmico, formato de sódio, formato de amônio, ciclohexeno, sal do ácido fosfínico e hidrazina. Quando se usar gás de hidrogênio como a fonte de hidrogênio, a reação pode ser feita sob a pressão de hidrogênio de cerca de 1 a 10 atm. A quantidade de outra fonte de hidrogênio usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (23).

[00244] Exemplos do catalisador de metais incluem, por exemplo, paládio em carbono, negro de paládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio em carbono, óxido de platina, negro de platina, platina-paládio, platina-carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney. A quantidade do catalisador de metais usada é tipicamente 0,001 a 1000 equivalentes molares, preferencialmente 0,01 a 100 equivalentes molares em relação ao composto (23).

[00245] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00246] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-6 [Quím. 31]

em que R12 e R13 representam cada um independentemente alquila inferior, ou R12 e R13 podem formar unidos um anel de acetal; Ra, Rb, Rc e Rd representam cada um independentemente hidrogênio, alquila inferior tendo opcionalmente um ou mais substituintes, alquenila inferior tendo opcionalmente um ou mais substituintes, alcóxi inferiorcarbo- nila tendo opcionalmente um ou mais substituintes, e arila tendo opcionalmente um ou mais substituintes ou carbóxi; X- representa um ânion inerte tal como íon de haleto; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-6-1: (24) + (5) -> (25))

[00247] O composto (25) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (24) com o composto (5) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-2-1. (Passo A-6-2: (25) -> (8c))

[00248] Entre os compostos representados como a fórmula (8), o composto (8c) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (25) com um ácido.

[00249] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bro- mídrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (25).

[00250] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00251] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ceto- nas, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00252] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-6-3: (26) + (27) -> (8c))

[00253] Entre os compostos representados como a fórmula (8), o composto (8c) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (26) com o composto (27) em um solvente inerte.

[00254] A quantidade do composto (27) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (26).

[00255] Adicionalmente, um agente aditivo pode ser adicionado, como necessário. Exemplos do agente aditivo incluem, por exemplo, acetato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, prolina, tioureias, aminas terciárias, ácido acético. A quantidade do agente aditivo usada é tipicamente 0,01 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,02 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (26).

[00256] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, água, álcoois, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00257] A temperatura de reação é tipicamente 40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-7 [Quím. 32]

em que R14 e R15 representam cada um independentemente alquila inferior; R16, R17, R18, R19, R20, R21 e R22 representam cada um independentemente hidrogênio, amino tendo opcionalmente tendo uma ou mais alquilas inferiores, halogênio, ciano, alquila inferior, -O-R8 ou -O- C(=O)-R9; R23 representa hidrogênio, ciano ou alquila inferior; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-7-1: (28) -> (29))

[00258] O composto (29) pode ser obtido, por exemplo, por sujeição do composto (28) à reação de condensação de Claisen em um solvente inerte na presença de uma base.

[00259] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (28).

[00260] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ami- das e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00261] A temperatura de reação é tipicamente 40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-7-2: (29) -> (8d))

[00262] O composto (8d) pode ser obtido, por exemplo, por sujeição do composto (29) à reação de descarbonação em um solvente inerte.

[00263] Um ácido, uma base ou um sal pode ser adicionado, como necessário.

[00264] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bro- mídrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00265] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada.

[00266] Exemplos do sal incluem, por exemplo, metais alcalinos ha- logenados tais como fluoreto de césio, cloreto de césio, brometo de césio, iodeto de césio, fluoreto de potássio, cloreto de potássio, brometo de potássio, iodeto de potássio, fluoreto de sódio, cloreto de sódio, brometo de sódio, iodeto de sódio, fluoreto de lítio, cloreto de lítio, brometo de lítio e iodeto de lítio.

[00267] A quantidade do ácido, base ou sal usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (29).

[00268] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00269] A temperatura de reação é tipicamente 40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-8 [Quím. 33]

em que R24 representa alquila inferior; R25 representa hidrogênio, ciano ou alquila inferior; R26 e R27 representam cada um independentemente hidrogênio, amino tendo opcionalmente tendo uma ou mais alquilas inferiores, halogênio, ciano, alquila inferior, -O-R8 ou -O-C(=O)-R9; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-8-1: (30) + (31) -> (28a))

[00270] Entre os compostos representados como a fórmula (28), o composto (28a) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (30) com o composto (31) em um solvente inerte na presença de uma base (reação de adição de Michael).

[00271] A quantidade do composto (31) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (30).

[00272] Exemplos da base incluem, por exemplo, sais de amônio básicos, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (30).

[00273] Exemplos do sal de amônio básico incluem hidróxido de tetrametilamônio, hidróxido de tetraetilamônio, hidróxido de tetra-n- propilamônio, hidróxido de tetraisopropilamônio, hidróxido de tetra-n- butilamônio e hidróxido de benziltrimetilamônio (Triton-B).

[00274] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, amidas, sulfóxidos e nitrilas, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00275] A temperatura de reação é tipicamente 40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema A-9 [Quím. 34]

em que R28 e R29 representam cada um independentemente um grupo alquila inferior, ou R28 e R29 podem formar unidos um anel de acetal; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-9-1: (32) + (5) -> (33))

[00276] O composto (33) pode ser obtido, por exemplo, por um magnesiação ou litiação do composto (5) usando um método tal como método de permuta halogênio-metal empregando um reagente de Grignard de alquila secundária ou terciária ou reagente de lítio orgânico, e depois reação do composto obtido com o composto (32).

[00277] A quantidade do composto (5) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (32).

[00278] Exemplos do reagente de Grignard de alquila secundária ou terciária incluem, por exemplo, cloreto de isopropilmagnésio, brometo de isopropilmagnésio e brometo de tert-butilmagnésio. Exemplos do reagente de lítio orgânico incluem, por exemplo, isopropillítio, propillítio e tert-butilítio. A quantidade do reagente de Grignard de alquila secundária ou terciária ou reagente de lítio orgânico usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (32).

[00279] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, éteres, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00280] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-9-2: (33) -> (8e))

[00281] Entre os compostos representados como a fórmula (8), o composto (8e) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (33) com um ácido. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-6-2. Esquema A-10 [Quím. 35]

em que R30 e R31 representam cada um independentemente alquila inferior, ou R30 e R31 podem formar unidos um anel de acetal; nb é um número inteiro de 0 a 7; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo A-10-1: (33a) -> (34))

[00282] O composto (34) pode ser obtido, por exemplo, por transformação do hidróxi no composto (33a) em um grupo lábil por uso de qualquer método conhecido seguida por reação de olefinação.

[00283] Por exemplo, o hidróxi do composto (33a) pode ser transformado em um grupo lábil por sua reação com anidrido sulfônico (tal como anidrido trifluorometanossulfônico) ou haleto de sulfonila (tal como cloreto de benzenossulfonila, cloreto de p-toluenossulfonila e cloreto de metilsulfonila) em um solvente inerte na presença de uma base, seguida por uma reação de eliminação para dar o composto (34). A quantidade de anidrido sulfônico ou haleto de sulfonila usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalen- tes molares em relação ao composto (33a).

[00284] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (33a).

[00285] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00286] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo A-10-2: (34) -> (35))

[00287] O composto (35) pode ser obtido por sujeição do composto (34) à reação de redução em um solvente inerte, na presença de uma fonte de hidrogênio e um catalisador de metais. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-5-5. (Passo A-10-3: (35) -> (8f))

[00288] Entre os compostos representados como a fórmula (8), o composto (8f) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (35) com um ácido. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-6-2. Método de preparação B: Rota sintética geral 2 Esquema B-1 [Quím. 36]

em que LG6 representa um grupo lábil; P3 representa um grupo protetor de amino; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo B-1-1: (36) + (3) -> (37))

[00289] O composto (37) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (36) com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-1-1. (Passo B-1-2: (37) -> (38))

[00290] O composto (38) pode ser obtido por sujeição do composto (37) a uma reação de desproteção.

[00291] Qualquer uma das reações conhecidas pode ser usada como a reação de desproteção, por exemplo, quando P2 é o grupo tert- butoxicarbonila (Boc), o composto (37) pode ser desprotegido em um solvente inerte ou na ausência de solvente na presença de um ácido (tal como ácido clorídrico e ácido trifluoroacético) dar o composto (38).

[00292] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00293] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-1-3: (38) + (5) -> (1e))

[00294] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1e) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (38) com o composto (5) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-2-1. Esquema B-2 [Quím. 37]

em que cada símbolo é como definido acima. (Passo B-2-1: (39) + (9) -> (40))

[00295] O composto (40) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (39) com o composto (9) em um solvente inerte na presença de uma base (reação de Corey-Chaykovsky). A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-1. (Passo B-2-2: (40) + (3) -> (37a))

[00296] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37e) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (40) com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-3-2. Esquema B-3 [Quím. 38]

em que LG7 representa um grupo lábil; Hal1 representa halogênio; R32 e R33 representam cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior; R34 representa alquila inferior; R35 representa alquila inferior; M representa um átomo de metal alcalino; X representa halogênio; nc é um número inteiro de 0 a 7; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo B-3-1: (37b) -> (42))

[00297] O composto (42) pode ser obtido, por exemplo, por transformação do hidróxi no composto (37b) em um grupo lábil por uso de qualquer método conhecido seguida por reação de olefinação. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-10-1. (Passo B-3-2: (41) + (3) -> (42))

[00298] O composto (42) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (41) com o composto (3) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-1-1. (Passo B-3-3: (42) -> (37c))

[00299] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37c) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (42) em um solvente inerte, na presença de tetraóxido de ôsmio e um agente reoxidante.

[00300] A quantidade de tetraóxido de ôsmio usada é tipicamente 0,01 a 0,5 equivalentes molares em relação ao composto (42). Igualmente, osmato de potássio (K2OsO2(OH)4) pode ser usado como um alternativa ao tetraóxido de ôsmio. Adicionalmente é possível usar um catalisador imobilizado no qual o tetraóxido de ôsmio é suportado em um polímero resistente a solventes. Exemplo de catalisador imobilizado inclui "Óxido de Ôsmio, Catalisador Imobilizado I (Os IC-I)" (nome comercial) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

[00301] Exemplos do agente reoxidante incluem, por exemplo, óxido de N-metilmorfolina, óxido de trimetilamina, hidroperóxido de tert- butila e ferricianeto de potássio (K3Fe(CN)6), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do agente reoxidante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (42).

[00302] Adicionalmente, reação de di-idroxilação assimétrica de Sharpless pode ser feita por uso de um ligando de amina assimétrico.

[00303] Exemplos do ligando de amina assimétrico incluem, por exemplo, éteres de hidroquinina tais como éter de antraquinona-1,4-di- ila de hidroquinina [(DHQ)2AQN], diéter de 2,5-difenil-4,6-pirimidinadi- ila de hidroquinina [(DHQ)2PYR] e diéter de 1,4-ftalazinadi-ila de hidro- quinina [(DHQ)2PHAL]; e éteres de hidroquinidina tais como diéter de antraquinona-1,4-di-ila de hidroquinidina [(DHQD)2AQN], diéter de 2,5- difenil-4,6-pirimidinadi-ila de hidroquinidina [(DHQD)2PYR] e diéter de 1,4-ftalazinadi-ila de hidroquinidina [(DHQD)2PHAL]. A quantidade do ligando de amina assimétrico usada é tipicamente 0,001 a 1 equivalentes molares em relação ao composto (42).

[00304] Por exemplo, quando se emprega num éter de hidroquinina, tipicamente, é possível obter, principalmente, um composto representado como a fórmula (37ca): [Quím. 39]

em que cada símbolo é como definido acima como composto (37c).

[00305] Por exemplo, quando se usa um éter de hidroquinidina, tipi-camente, é possível obter, principalmente, um composto representado como a fórmula (37cb): [Quím. 40]

em que cada símbolo é como definido acima como composto (37c).

[00306] Adicionalmente é possível adicionar uma base, como necessário. Exemplos da base incluem carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonetos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos, aminas aromáticas e aminas terciárias. A quantidade da base usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (42).

[00307] Adicionalmente, um agente aditivo pode ser adicionado, como necessário. Exemplo do agente aditivo inclui metanossulfonami- da. A quantidade do agente aditivo usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (42).

[00308] Adicionalmente, um estojo de reagentes comercialmente disponíveis tais como AD-mistura-α (compreendendo K2OsO2(OH)4, (DHQ)2PHAL, K3Fe(CN)6 e K2CO3) ou AD-mistura-β (compreendendo K2OsO2(OH)4, (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6 e K2CO3) pode ser usado.

[00309] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00310] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-3-4: (42) -> (43))

[00311] O composto (43) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (42) em um solvente inerte na presença de um agente oxidante. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-4-4. (Passo B-3-5: (43) -> (37d))

[00312] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37d) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (43) com um ácido.

[00313] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bro- mídrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (43).

[00314] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00315] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00316] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-3-6: (43) -> (37e))

[00317] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37e) pode ser obtido, por exemplo, tratamento do composto (43) com uma fonte de ciano e uma base.

[00318] Exemplos da fonte de ciano incluem, por exemplo, α- cianoidrinas tais como α-hidroxi-isobutironitrila. A quantidade da fonte de ciano usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (43).

[00319] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (43).

[00320] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00321] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-3-7: (43) -> (37f))

[00322] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37f) pode ser obtido por reação, por exemplo, do composto (43) com haleto de hidrogênio em um solvente inerte ou na ausência de solvente.

[00323] Quando Hal1 é flúor, trifluoreto de di-idrogênio de tetrabuti- lamônio pode ser usado como o haleto de hidrogênio.

[00324] A quantidade do haleto de hidrogênio usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (43).

[00325] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00326] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-3-8: (43) + (44) -> (37g))

[00327] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37g) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (43) com o composto (44).

[00328] A quantidade do composto (44) usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (43).

[00329] O composto (44) pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00330] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00331] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-3-9: (43) + (45) -> (37h))

[00332] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37h) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (43) com o composto (45) em um solvente inerte.

[00333] A quantidade do composto (45) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (43).

[00334] Adicionalmente, um composto de cobre pode ser usado como um catalisador, como necessário.

[00335] Exemplos do compostos de cobre incluem, por exemplo, cloreto de cobre (I), cloreto de cobre (II), brometo de cobre (I), brometo de cobre (II), iodeto de cobre (I), iodeto de cobre (II), óxido de cobre (I), óxido de cobre (II), acetato de cobre (I), acetato de cobre (II), cianeto de cobre (I), sulfato de cobre (II), ou um seu complexo de sulfeto de dimetila. A quantidade do composto de cobre usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (43).

[00336] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, éteres, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00337] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-3-10: (43) + (46) -> (37i))

[00338] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37i) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (43) com o composto (46) em um solvente inerte.

[00339] A quantidade do composto (46) usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (43).

[00340] Exemplos do metal alcalino representado como M incluem potássio, sódio e césio.

[00341] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, álcoois correspondendo ao composto (46), ou hidrocarbonetos, hidrocarbone- tos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00342] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema B-4 [Quím. 41]

em que LG8 representa um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo B-4-1: (47) + (48) -> (37j))

[00343] Entre os compostos representados como a fórmula (37), o composto (37j) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (47) com o composto (48) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00344] A quantidade do composto (48) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (47).

[00345] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (47).

[00346] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, amidas e sulfóxi- dos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00347] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema B-5 [Quím. 42]

em que P4 representa um grupo protetor de carbóxi; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo B-5-1: (49) + (48) -> (50))

[00348] O composto (50) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (49) com o composto (48) em um solvente inerte na pre- sença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima B-4-1. (Passo B-5-2: (50) -> (51))

[00349] O composto (51) pode ser obtido por sujeição do composto (50) a uma reação de desproteção. Por exemplo, a referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima B-1-2. (Passo B-5-3: (51) + (5) -> (52))

[00350] O composto (52) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (51) com o composto (5) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-2-1. (Passo B-5-4: (52) -> (1f))

[00351] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1f) pode ser obtido por sujeição do composto (52) a uma reação de desproteção.

[00352] Qualquer uma das reações conhecidas pode ser usada como a reação de desproteção, por exemplo, quando P4 é alquila inferior, o referido grupo pode ser desprotegido por reação do composto em um solvente inerte na presença de uma base.

[00353] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (50).

[00354] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00355] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-5-5: (51) -> (53))

[00356] O composto (53) pode ser obtido por sujeição de P4 do composto (51) à reação de desproteção por uso de reação similar àquela do passo acima B-5-4 para dar ácido carboxílico, e depois sujeição do composto obtido a uma reação de redução em um solvente inerte, na presença de um agente redutor, alternativamente, sujeição do composto (51) diretamente a uma reação de redução em um solvente inerte na presença de um agente redutor.

[00357] Exemplos do agente redutor incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidrieto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, trietilboroidreto de sódio, trietilboroidreto de lítio, hidreto de lítio e alumínio, di-idridobis(2-metoxietóxi)-aluminato de sódio, complexo de borano-tetraidrofurano e hidreto de di-isobutilalumínio. A quantidade do agente redutor usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (51).

[00358] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00359] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo B-5-6: (53) + (5) -> (1g))

[00360] O composto (1g) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (53) com o composto (5) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-2-1. (Passo B-5-7: (52) -> (1g))

[00361] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1) pode ser obtido por sujeição de P4 do composto (52) à reação de desproteção por uso de reação similar àquela do passo acima B-5-4 para dar ácido carboxílico, e depois sujeição do composto obtido a uma reação de redução em um solvente inerte, na presença de um agente redutor, alternativamente, sujeição do composto (52) diretamente a uma reação de redução em um solvente inerte na presença de um agente redutor. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima B-5-5. (Passo B-5-8: (50) -> (54))

[00362] O composto (54) pode ser obtido por sujeição de P4 do composto (50) à reação de desproteção por uso de reação similar àquela do passo acima B-5-4 para dar ácido carboxílico, e depois sujeição do composto obtido a uma reação de redução em um solvente inerte, na presença de um agente redutor, alternativamente, sujeição do composto (50) diretamente a uma reação de redução em um solvente inerte, na presença de um agente redutor. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima B-5-5. (Passo B-5-9: (54) -> (53))

[00363] O composto (53) pode ser obtido por sujeição do composto (54) a uma reação de desproteção. Por exemplo, a referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima B-1-2. Método de preparação C: Várias derivatizações Esquema C-1 [Quím. 43]

em que R10a representa um grupo protetor de amino; LG9 representa um grupo lábil; R36 representa amino tendo opcionalmente uma ou mais alquilas inferiores ou alquila inferior; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo C-1-1: (55) -> (1h))

[00364] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1h) pode ser obtido por sujeição do composto (55) a uma reação de desproteção.

[00365] Qualquer uma das reações conhecidas pode ser usada como a reação de desproteção, por exemplo, quando R10a é 4- metoxibenzila (PMB), o composto (1h) pode ser obtido por hidrogena- ção na presença de uma fonte de hidrogênio e um catalisador de metais, tratamento com um agente oxidante, ou tratamento sob condições ácidas fortes.

[00366] Quando uma subfórmula da fórmula (aa) acima é a fórmula representada como a fórmula (aa1) acima, nomeadamente, o composto (55) é protegido como o ácido imídico (proteção com alquila inferior), o composto (1h) pode ser obtido por seu tratamento sob uma condição ácida forte.

[00367] Exemplos da fonte de hidrogênio incluem, por exemplo, gás de hidrogênio, ácido fórmico, formato de sódio, formato de amônio, ciclohexeno, sal do ácido fosfínico e hidrazina. Quando se usar gás de hidrogênio como a fonte de hidrogênio, a reação pode ser feita sob a pressão de hidrogênio de cerca de 1 a 10 atm. A quantidade de outra fonte de hidrogênio usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas, preferencialmente 1 a 10 equivalentes molares em relação ao composto (55).

[00368] Exemplos do catalisador de metais incluem, por exemplo, paládio em carbono, negro de paládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio em carbono, óxido de platina, negro de platina, platina-paládio, platina-carbono, níquel de Raney e cobalto de Raney. A quantidade do catalisador de metais usada é tipicamente 0,001 a 1000 equivalentes molares, preferencialmente 0,01 a 100 equivalentes molares em relação ao composto (55).

[00369] Exemplos do agente oxidante incluem agentes oxidantes de quinona tais como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); e agentes oxidantes metálicos tais como hexanitratocerato de amônio (IV) (CAN). A quantidade do agente oxidante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (55).

[00370] Exemplos do ácido forte incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético e ácido trifluorometa- nossulfônico. A quantidade do ácido forte usada é tipicamente 1 equi-valente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (55).

[00371] Adicionalmente, quando se usa o ácido forte, é possível usar um removedor de cátions, como necessário. Exemplos do remo- vedor de cátions incluem, por exemplo, anisol, tioanisol, fenol, m- cresol, p-cresol e sulfeto de dimetila. A quantidade do removedor de cátions usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (55).

[00372] O ácido forte pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte pode ser usado.

[00373] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ceto- nas, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00374] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-1-2: (1h) + (56) -> (1i))

[00375] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1i) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1h) com o composto (56) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00376] A quantidade do composto (56) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1h).

[00377] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1h).

[00378] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00379] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema C-2 [Quím. 44]

em que cada símbolo é como definido acima. (Passo C-2-1: (1j) -> (1k))

[00380] O composto (1k) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1j) em um solvente inerte na presença de um agente oxidante.

[00381] Exemplos do agente oxidante incluem, por exemplo, peró- xidos inorgânicos (tais como peróxido de hidrogênio, hipoclorito de sódio e periodato de sódio), peróxidos orgânicos (tais como ácido m- cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético e ácido trifluo- roperacético) e dioxiranos (tais como dimetildioxirano). A quantidade do agente oxidante usada é tipicamente 2 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1j).

[00382] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00383] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-2-2: (1j) -> (1l))

[00384] O composto (1l) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1j) em um solvente inerte na presença de um agente oxidante. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima C-2-1. A quantidade do agente oxidante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 1,5 equivalentes molares em relação ao composto (1j). Esquema C-3 [Quím. 45]

em que R6a representa alquila inferior tendo opcionalmente um ou mais aminos que têm opcionalmente uma ou mais alquilas inferiores; R7a representa amino, alcanoíla inferior ou alquila inferior; Hal2 representa halogênio; LG10 representa um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo C-3-1: (1m) + (57) -> (1n))

[00385] O composto (1n) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1m) com o composto (57) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-1-1.

[00386] Adicionalmente, quando R7a é alcanoíla inferior, é possível usar anidrido de ácido carboxílico tal como (R7a)2O em lugar do composto (57). (Passo C-3-2: (1m) + (58) -> (1o))

[00387] O composto (1o) pode ser obtido, por exemplo, reação do composto (1m) com o composto (58) na presença de um ácido.

[00388] A quantidade do composto (58) usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1m).

[00389] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1m).

[00390] O ácido ou o composto (58) pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00391] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, sulfóxidos e nitrilas, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00392] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-3-3: (1o) -> (1p))

[00393] O composto (1p) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (1o) com um ácido.

[00394] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfônico e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1o).

[00395] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00396] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ceto- nas, amidas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00397] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-3-4: (1m) -> (1q))

[00398] O composto (1q) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1m) com um agente halogenante em um solvente inerte.

[00399] Exemplos do agente halogenante incluem, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, fosgênio, oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo para cloração; brometo de tionila e tribrometo de fósforo para brominação; e trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre e trifluoreto de dietilaminoenxofre para fluora- ção. A quantidade do agente halogenante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares em relação ao composto (1m).

[00400] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00401] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema C-4 [Quím. 46]

em que R6b representa alcóxi inferior; R37 representa alquila inferior; R38 representa hidrogênio ou alquila tendo 1 a 5 átomos de carbono; LG11 ou LG12 representa cada um independentemente um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo C-4-1: (1r) -> (59))

[00402] O composto (59) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1r) com um composto de azida de fosforila em um solvente inerte na presença de uma base.

[00403] Exemplos do composto de azida de fosforila incluem, por exemplo, azida de difenilfosforila, azida de bis(p-nitrofenil)fosforila e azida de dietilfosforila. A quantidade do composto de azida de fosforila usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1r).

[00404] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, preferencialmente aminas terciárias, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1r).

[00405] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00406] A temperatura de reação é tipicamente 40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-4-2: (59) -> (1p))

[00407] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1p) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (59) com um ácido.

[00408] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bro- mídrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanos- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e ácido 10-canforsulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (59).

[00409] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00410] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ceto- nas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00411] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-4-3: (59) + (60) -> (1t))

[00412] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1t) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (59) com o composto (60).

[00413] A quantidade do composto (60) usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (59).

[00414] O composto (60) pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte pode ser usado adicionalmente ao composto (60).

[00415] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00416] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-4-4: (1t) -> (1p))

[00417] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1p) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (1t) com um ácido.

[00418] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoro- acético e ácido trifluorometanossulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades ex- cessivas em relação ao composto (1t).

[00419] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00420] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, água, álcoois, ceto- nas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00421] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-4-5: (1t) + (61) -> (1u))

[00422] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1u) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1t) com o composto (61) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00423] A quantidade do composto (61) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1t).

[00424] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidretos de metais alcalinos e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1t).

[00425] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00426] A temperatura de reação é tipicamente -40 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-4-6: (1u) -> (1v))

[00427] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1v) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (1u) com um ácido. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima C-4-4. (Passo C-4-7: (1p) + (62) -> (1w))

[00428] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1w) pode ser obtido por reação do composto (1p) com o composto (62) em um solvente inerte, na presença de um agente redutor (reação de aminação redutora).

[00429] A quantidade do composto (62) usada é tipicamente 2 equivalentes molares a quantidades excessivas em relação ao composto (1p).

[00430] Exemplos do agente redutor incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidrieto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, trietilboroidreto de sódio, trietilboroidreto de lítio, hidreto de lítio e alumínio, di-idridobis(2-metoxietóxi)-aluminato de sódio, complexo de borano-tetraidrofurano, hidreto de di-isobutilalumínio, ácido fórmico, formato de sódio e formato de amônio. A quantidade do agente redutor usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1p).

[00431] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00432] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-4-8: (1p) + (63) ou (64) ou (65) -> (1s))

[00433] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1s) pode ser obtido pela reação de condensação do composto (1p) com o composto (63), (64) ou (65) em um solvente inerte.

[00434] A quantidade respectiva do composto (63), (64) ou (65) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1p).

[00435] Adicionalmente é possível adicionar uma base, como necessário. Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1p).

[00436] Adicionalmente, um agente ativo básico pode ser usado, como necessário. Exemplos do agente ativo básico incluem N,N- dimetil-4-aminopiridina (DMAP) e piridina. A quantidade do agente ativo básico usada é tipicamente 0,01 equivalentes molares a quantidades excessivas em relação ao composto (1p).

[00437] Adicionalmente, especialmente quando a reação de condensação é realizada com o composto (63), é preferencial usar um agente de condensação na condensação. Exemplos do agente de condensação incluem, por exemplo, carbodi-imidas tais como 1,3- diciclohexilcarbodi-imida, 1-ciclohexil-3-morfolinoetilcarbodi-imida, 1- ciclohexil-3-(4-dietilaminociclohexil)carbodi-imida, 1,3-dietilcarbodi- imida, 1,3-di-isopropilcarbodi-imida e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida ou seus sais. A quantidade do agente de condensação usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1p).

[00438] Adicionalmente, um acelerador da condensação pode ser adicionado adicionalmente ao agente de condensação. Exemplos do acelerador da condensação incluem, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAt) e hidróxi-3,4-di-idro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBt). A quantidade do acelerador da condensação usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1p).

[00439] Adicionalmente, aminas terciárias tais como piridina podem ser usadas como um solvente, ou um solvente inerte pode ser usado.

[00440] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00441] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema C-5 [Quím. 47]

em que R39 representa alquila; R40 representa benzila tendo opcionalmente um ou mais alcóxis inferiores, ou alquila inferior; LG13 ou LG14 representa independentemente um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo C-5-1: (1x) + (66) -> (1y))

[00442] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1y) pode ser obtido por reação do composto (1x) com o composto (66) em um solvente inerte.

[00443] A quantidade do composto (66) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1x).

[00444] Adicionalmente, um agente ativo básico pode ser usado, como necessário. Exemplos do agente ativo básico incluem N,N- dimetil-4-aminopiridina (DMAP) e piridina. A quantidade do agente ativo básico usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1x).

[00445] Adicionalmente, piridina etc. pode ser usada como um solvente, ou um solvente inerte pode ser usado.

[00446] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00447] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-5-2: (1x) + (67) ou (68) ou (69) -> (1z))

[00448] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1z) pode ser obtido pela reação de condensação do composto (1x) com o composto (67), (68) ou (69) em um solvente inerte.

[00449] A quantidade respectiva do composto (67), (68) ou (69) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1x).

[00450] Adicionalmente é possível adicionar uma base, como necessário. Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1x).

[00451] Adicionalmente, um agente ativo básico pode ser usado, como necessário. Exemplos do agente ativo básico incluem N,N- dimetil-4-aminopiridina (DMAP) e piridina. A quantidade do agente ativo básico usada é tipicamente 0,01 equivalentes molares a quantidades excessivas em relação ao composto (1x).

[00452] Adicionalmente, especialmente quando a reação de condensação é realizada com o composto (67), é preferencial usar um agente de condensação na condensação. Exemplos do agente de condensação incluem, por exemplo, carbodi-imidas tais como 1,3- diciclohexilcarbodi-imida, 1-ciclohexil-3-morfolinoetilcarbodi-imida, 1- ciclohexil-3-(4-dietilaminociclohexil)-carbodi-imida, 1,3-dietilcarbodi- imida, 1,3-di-isopropilcarbodi-imida e 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida ou seus sais. A quantidade do agente de condensação usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1x).

[00453] Adicionalmente, um acelerador da condensação pode ser adicionado adicionalmente ao agente de condensação. Exemplos do acelerador da condensação incluem, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxissuccinimida (HOSu), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (HOAt) e hidróxi-3,4-di-idro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBt). A quantidade do acelerador da condensação usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1x).

[00454] Adicionalmente, aminas terciárias tais como piridina podem ser usadas como um solvente, ou um solvente inerte pode ser usado.

[00455] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00456] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-5-3: (1x) + (70) -> (1aa))

[00457] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1aa) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1x) com o composto (70) em um solvente inerte.

[00458] A quantidade do composto (70) usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1x).

[00459] Adicionalmente, um agente ativo básico pode ser usado, como necessário. Exemplos do agente ativo básico incluem N,N- dimetil-4-aminopiridina (DMAP) e piridina. A quantidade do agente ativo básico usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1x).

[00460] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00461] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-5-4: (1x) -> (1bb))

[00462] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1bb) pode ser obtido, por exemplo, reação do composto (1x) com fosfito de difenila em um solvente inerte na presença de uma base.

[00463] A quantidade de fosfito de difenila usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1x).

[00464] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1x).

[00465] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00466] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo C-5-5: (1x) + (71) -> (1cc))

[00467] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1cc) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (1x) com o composto (71) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-1-1. Esquema C-6 [Quím. 48]

em que nd é um número inteiro de 0 a 7; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo C-6-1: (1dd) -> (72))

[00468] O composto (72) pode ser obtido, por exemplo, por transformação do hidróxi no composto (1dd) em um grupo lábil por uso de qualquer método conhecido seguida por reação de olefinação. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-10-1. (Passo C-6-2: (72) -> (1ee))

[00469] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1ee) pode ser obtido, por exemplo, reação do composto (72) em um solvente inerte na presença de tetraóxido de ôsmio e um agente reoxidante. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima B-3-3.

[00470] Similar ao passo B-3-3, quando, por exemplo, um éter de hidroquinina é usado como um catalisador, tipicamente, é possível obter, principalmente, um composto representado como a fórmula (1eea): [Quím. 49]

em que cada símbolo é como definido acima como composto (1ee).

[00471] Por exemplo, quando se usa um éter de hidroquinidina, tipi-camente, é possível obter, principalmente, um composto representado como a fórmula (1eeb): [Quím. 50]

como composto (1ee). Esquema C-7 [Quím. 51]

em que cada símbolo é como definido acima (Passo C-7-1: (1ff) <--> (1gg))

[00472] Entre os compostos representados como a fórmula (1), o composto (1gg) pode ser obtido a partir do composto (1ff) por reação de Mitsunobu seguida por uma reação de hidrólise.

[00473] A reação de Mitsunobu pode ser realizada, por exemplo, por reação do composto (1ff) com ácido carboxílico em um solvente inerte, na presença de éster do ácido azodicarboxílico e fosfina.

[00474] Exemplos do éster do ácido azodicarboxílico incluem, por exemplo, azodicarboxilato de dimetila, azodicarboxilato de dietila, azo- dicarboxilato de di-isopropila, azodicarboxilato de dibenzila, azodicar- boxilato de di-tert-butila e 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina. A quantidade do éster do ácido azodicarboxílico usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1ff).

[00475] Exemplos da fosfina incluem, por exemplo, trifenilfosfina, triciclohexilfosfina e tributilfosfina. A quantidade da fosfina usada é tipi-camente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1ff).

[00476] Exemplos do ácido carboxílico incluem ácido benzoico, ácido p-nitrobenzoico e ácido p-metoxibenzoico. A quantidade do ácido carboxílico usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (1ff).

[00477] Adicionalmente, a reação de hidrólise após a reação de Mitsunobu pode ser feita, por exemplo, por reação do composto em um solvente inerte na presença de uma base.

[00478] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (1ff).

[00479] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00480] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.

[00481] Adicionalmente, o composto (1ff) pode ser obtido a partir do composto (1gg) por uso de um método similar. Método de preparação D: Síntese de materiais de partida Esquema D-1 [Quím. 52]

em que R5a representa hidrogênio ou alquila inferior; R5b representa alquila inferior; LG15 e LG16 representam cada um independentemente um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo D-1-1: (19) -> (3b))

[00482] Entre os compostos representados como a fórmula (3), o composto (3b) pode ser obtido a partir do composto (19) por uso de qualquer método conhecido para introdução de amino, por exemplo, por reação do composto (19) com benzofenona imina ou hexametildis- silazano em um solvente inerte, na presença de base e catalista de metais de transição, seguida pela hidrólise do composto obtido.

[00483] Exemplos da benzofenona imina incluem, por exemplo, benzofenona imina e 4,4’-dimetoxibenzofenona imina.

[00484] A quantidade da benzofenona imina ou hexametildissilaza- no usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00485] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00486] Exemplos do catalisador de metais de transição incluem, por exemplo, catalisadores de paládio tais como acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), bis(tri-(tert- butilfosfina))paládio (0), fenilalilcloro[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazol-2-ilideno]paládio (II) e fenilalilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazolidinilideno]paládio (II); catalisadores de cobre tais como iodeto de cobre (I) e óxido de cobre (I); catalisadores de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III); catalisadores de níquel tais como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do catalisador de metais de transição usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00487] Adicionalmente, um ligando pode ser adicionado como necessário. Exemplos do ligando incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tri(tert-butil)fosfina, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2- (diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 4,5’- bis(difenilfofino)-9,9’-dimetilxanteno. A quantidade do ligando usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (19).

[00488] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00489] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo D-1-2: (3b) + (72) ou (73) ou (74) -> (3c))

[00490] Entre os compostos representados como a fórmula (3), o composto (3c) pode ser obtido pela reação de condensação do composto (3b) com o composto (72), (73) ou (74) em um solvente inerte. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao pas- so acima C-4-8. (Passo D-1-3: (3c) + (76) -> (75))

[00491] O composto (75) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (3c) com o composto (76) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima C-4-5. (Passo D-1-4: (75) -> (3d))

[00492] Entre os compostos representados como a fórmula (3), o composto (3d) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (75) com um ácido.

[00493] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoro- acético e ácido trifluorometanossulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (75).

[00494] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00495] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, água, álcoois, ceto- nas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00496] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema D-2 [Quím. 53]

em que R41 e R42 representam cada um independentemente alquila inferior; LG17 representa um grupo lábil; e outros símbolos são como definidos acima. (Passo D-2-1: (3a) + (78) -> (77))

[00497] O composto (77) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (3a) com o composto (78) em um solvente inerte na presença de uma base.

[00498] A quantidade do composto (78) usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (3a).

[00499] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (3a).

[00500] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00501] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo D-2-2: (77) -> (79))

[00502] O composto (79) pode ser obtido por tratamento com calor do composto (77) em um solvente inerte.

[00503] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, álcoois, água, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00504] A temperatura de reação é tipicamente 100 a 300 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo D-2-3: (79) -> (3e))

[00505] Entre os compostos representados como a fórmula (3), o composto (3e) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (79) com uma base seguido por hidrólise.

[00506] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias e amidas de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (79).

[00507] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, água, álcoois, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00508] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema D-3 [Quím. 54]

em que R43 representa alquila inferior; LG18 representa um grupo lábil; Hal3 representa halogênio; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo D-3-1: (3) + (81) -> (80))

[00509] O composto (80) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (3) com o composto (81) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada similarmente ao passo acima A-1-1. (Passo D-3-2: (80) -> (48a))

[00510] Entre os compostos representados como a fórmula (48), o composto (48a) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (80) com um agente halogenante em um solvente inerte.

[00511] Exemplos do agente halogenante incluem, por exemplo, cloreto de sulfurila, fluoreto de sulfurila. A quantidade do agente halo- genante usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares em relação ao composto (80).

[00512] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00513] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. Esquema D-4 [Quím. 55]

em que P5 representa um grupo protetor; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo D-4-1: (3f) -> (82))

[00514] O composto (82) pode ser obtido por sujeição do composto (3f) a qualquer uma das reações conhecidas para introdução de um grupo protetor. (Passo D-4-2: (82) -> (83))

[00515] O composto (83) pode ser obtido, por exemplo, por sujeição do composto (82) a uma reação de redução em um solvente inerte na presença de uma fonte de hidrogênio e um catalisador de metais. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima A-5-5. Esquema D-5 [Quím. 56]

em que R2a e R2b representam cada um independentemente alquila inferior; R44 e R45 representam cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior, ou R44 e R45 podem formar unidos um anel; LG19 representa um grupo lábil; LG19 e LG20 representam cada um independentemente um grupo lábil; ma é um número inteiro de 0 a 2; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo D-5-1: (84) -> (85))

[00516] O composto (85) pode ser obtido por sujeição do composto (84) a reação conhecida para introdução de um grupo protetor. (Passo D-5-2: (85) + (87) -> (86))

[00517] O composto (86) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (85) com o composto (87) em um solvente inerte na presença de uma base e um catalisador de metais de transição.

[00518] A quantidade do composto (87) usada é tipicamente 0,1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 0,2 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00519] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00520] Exemplos do catalisador de metais de transição incluem, por exemplo, catalisadores de paládio tais como acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), bis(tri-(tert- butilfosfina))paládio (0), fenilalilcloro[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazol-2-ilideno]paládio (II) e fenilalilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazolidinilideno]paládio (II); catalisadores de cobre tais como iodeto de cobre (I) e óxido de cobre (I); catalisadores de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III); catalisadores de níquel tais como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do catalisador de metais de transição usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00521] Adicionalmente, um ligando pode ser adicionado como necessário. Exemplos do ligando incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tri(tert-butil)fosfina, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2- (diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 4,5’- bis(difenilfofino)-9,9’-dimetilxanteno. A quantidade do ligando usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00522] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00523] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo D-5-3: (85) -> (88))

[00524] O composto (88) pode ser obtido a partir do composto (85) por uso de qualquer método conhecido para introdução de amino, por exemplo, por reação do composto (85) com benzofenona imina ou he- xametildissilazano em um solvente inerte na presença de base e cata- lista de metais de transição seguida pela hidrólise do composto obtido. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima D-1-1. (Passo D-5-4: (85) -> (89))

[00525] O composto (89) pode ser obtido a partir do composto (85) por uso de qualquer método conhecido para introdução de hidróxi, por exemplo, reação do composto (85) com um diéster do ácido diborôni- co, que é ((RB1O)2B)2 em que RB1 representa cada um independentemente alquila inferior ou pode formar unidos um anel (tal como bis(pinacolato)diboro), ou um éster do ácido borônico, que é B(ORB2)3 em que RB2 representa cada um independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em um solvente inerte, seguido pela hidrólise do composto obtido.

[00526] A reação de hidrólise pode ser feita por uso de Oxone (nome comercial registrado), hidroxiamina e uma base.

[00527] A quantidade do diéster do ácido diborônico ou éster do ácido borônico usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, pre-ferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00528] Quando se usa o diéster do ácido diborônico é preferencial reagir na presença de base e catalisador de metais de transição.

[00529] Exemplos da base incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, carboxilatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, hidrogenofosfatos de metais alcalinos, aminas aromáticas, aminas terciárias, amidas de metais e alcóxidos de metais, e é também possível usar quaisquer duas ou mais delas em uma razão apropriada. A quantidade da base usada é tipicamente 1 a 10 equivalentes molares, preferencialmente 1 a 5 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00530] Exemplos do catalisador de metais de transição incluem, por exemplo, catalisadores de paládio tais como acetato de paládio (II), cloreto de paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), bis(tri-(tert- butilfosfina))paládio (0), fenilalilcloro[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazol-2-ilideno]paládio (II) e fenilalilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazolidinilideno]paládio (II); catalisadores de cobre tais como iodeto de cobre (I) e óxido de cobre (I); catalisadores de ródio tais como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (III); catalisadores de níquel tais como tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0), e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do catalisador de metais de transição usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00531] Adicionalmente, um ligando pode ser adicionado como ne- cessário. Exemplos do ligando incluem, por exemplo, trifenilfosfina, tri(tert-butil)fosfina, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila, 2- (diciclohexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenila, 4,5’- bis(difenilfofino)-9,9’-dimetilxanteno. A quantidade do ligando usada é tipicamente 0,001 a 3 equivalentes molares em relação ao composto (85).

[00532] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00533] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas. (Passo D-5-5: (89) + (91) -> (90))

[00534] O composto (90) pode ser obtido, por exemplo, por reação do composto (89) com o composto (91) em um solvente inerte na presença de uma base. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima C-4-5. Esquema D-6 [Quím. 57]

em que cada símbolo é como definido acima. (Passo D-6-1: (92) -> (3))

[00535] O composto (3) pode ser obtido por sujeição do composto (92) a qualquer reação de desproteção conhecida. Esquema D-7 [Quím. 58]

em que R46 representa alquila inferior; LG21 representa um grupo lábil; e os outros símbolos são como definidos acima. (Passo D-7-1: (93) + (95) -> (94))

[00536] O composto (94) pode ser obtido por uma reação de condensação do composto (93) com o composto (95) em um solvente inerte. A referida reação pode ser realizada sob as condições similares ao passo acima C-4-8. (Passo D-7-2: (94) -> (3f))

[00537] Entre os compostos representados como a fórmula (3), o composto (3f) pode ser obtido, por exemplo, por tratamento do composto (94) com um ácido.

[00538] Exemplos do ácido incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido bromídrico; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoro- acético e ácido trifluorometanossulfônico, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada. A quantidade do ácido usada é tipicamente 1 equivalente molar a quantidades excessivas em relação ao composto (94).

[00539] O ácido pode ser usado como um solvente, ou um solvente inerte adicional pode ser usado.

[00540] Exemplos do solvente inerte incluem, por exemplo, hidro- carbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres, água, álcoois, ceto- nas, amidas, nitrilas e sulfóxidos, e é também possível usar quaisquer dois ou mais deles em uma razão apropriada.

[00541] A temperatura de reação é tipicamente -80 a 150 °C. O tempo de reação é tipicamente 0,1 a 200 horas.

[00542] O composto (1) da presente invenção pode ser preparado por qualquer método sintético incluindo os respectivos passos acima ou um método análogo àqueles descritos acima. Adicionalmente, os intermediários e os materiais de partida nos respectivos passos podem ser preparados por consideração de qualquer método sintético incluindo os respectivos passos acima ou um método análogo àqueles descritos acima, ou um método nos Exemplos de Referência e Exemplos divulgados aqui ou um método análogo àqueles descritos nos Exemplos, e um método conhecido ou publicamente conhecido aquando da data de deposição do presente pedido. Quando um intermediário ou um material de partida está comercialmente disponível, um tal composto pode ser usado como tal.

[00543] Adicionalmente, na preparação do composto (1), é possível derivatizar adicionalmente o composto obtido opcionalmente por sujeição do composto a qualquer uma das reações conhecidas tais como várias reação de alquilação, reação de acilação, reação de amidação, reação de esterificação, reação de eterificação, reação de halogena- ção, reação de hidroxilação, reação de aminação, reação de acoplamento de arila, reação de condensação tal como reação de extensão de carbono, reação de adição, reação de substituição, reação de oxidação, reação de redução, reação de desidratação e reação de hidrólise adicionalmente aos passos acima.

[00544] Se necessário, um grupo funcional nos materiais de partida e nos intermediários para os respectivos passos acima pode ser protegido com qualquer grupo protetor por uso de qualquer método conhecido antes da de uma sujeição reação específica, e, após completação da referida reação específica, o grupo protetor pode ser desprotegido por uso de qualquer método conhecido.

[00545] Cada intermediário e o composto final nos respectivos passos acima podem ser usados no passo seguinte como tais, ou é possí- vel isolar e purificar o composto antes da completação da reação. Por exemplo, quando o composto deve ser isolado e purificado, a mistura reacional pode ser resfriada e sujeita a um procedimento para isolamento do produto reacional em bruto tal como filtração, condensação ou extração, e, depois, o produto reacional em bruto pode ser sujeito a um procedimento de purificação comum tal como cromatografia em coluna ou recristalização para isolar e purificar o produto a partir da mistura reacional.

[00546] Os materiais de partida, os intermediários e os compostos finais e o composto (1) da presente invenção incluem seus solvatos nos quais um solvente é adicionado ao composto (por exemplo, hidra- tos e solvato de etanol, etc.).

[00547] Os materiais de partida, os intermediários e os compostos finais e o composto (1) da presente invenção incluem seus isômeros geométricos, estereoisômeros e isômeros óticos. Estes isômeros podem ser separados por qualquer método de separação conhecido. Por exemplo, um composto racêmico pode ser separado em um isômero estericamente puro por uso de método comum para resolução ótica (por exemplo, resolução ótica por cristalização, resolução direta por uma cromatografia, etc.). Adicionalmente é possível preparar um composto oticamente ativo por uso de um material de partida oticamente ativo apropriado.

[00548] Os materiais de partida e os compostos finais nos respectivos passos acima podem ser usados em uma forma de um sal apropriado. Exemplos de tais sais incluem aqueles exemplificados em baixo como o sal do composto (1) da presente invenção.

[00549] Quando um composto obtido nos respectivos passos ou um produto comercialmente disponível está em uma forma livre, é possível converter o composto em um sal desejado por uso de um método co-nhecido per se. Alternativamente, quando um composto obtido nos respectivos passos ou um produto comercialmente disponível está em uma forma de sal, é possível converter o composto em uma forma livre desejada ou outra forma de sal desejada por uso de um método conhecido per se.

[00550] O Composto (1) na presente invenção inclui uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.

[00551] Entre o Composto (1) na presente invenção, o composto com um ou mais grupos básicos pode formar um sal com um ácido farmaceuticamente aceitável. Um exemplo do ácido inclui, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico, e um ácido orgânico tal como ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, e ácido láctico.

[00552] Entre o Composto (1) na presente invenção, o composto com um ou mais grupos ácidos pode formar um sal com uma base farmaceuticamente aceitável. Um exemplo da base inclui, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, e hidrogenocarbonato de potássio, e uma base orgânica tal como metilamina, dietilamina, trimetilamina, trie- tilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, e colina.

[00553] O Composto (1) na presente invenção inclui o composto em que um ou mais átomos estão substituídos por um ou mais átomos isotópicos. Um exemplo do átomo isotópico inclui, por exemplo, deuté- rio (2H), trítio (3H), 13C, 14N, e 18O.

[00554] Uma formulação médica/composição farmacêutica compreendendo como o ingrediente ativo o Composto (1) na presente inven- ção é ilustrada como em baixo.

[00555] A formulação médica é o que o Composto (1) na presente invenção é formulado na forma da formulação médica usual, que é preparada com o Composto (1) na presente invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável. O transportador inclui um diluente ou um excipiente tal como um enchimento, um agente de volume, um li- gante, um agente de adição de umidade, um desintegrante, um agente tensioativo, e um lubrificante como comummente usados.

[00556] Uma tal formulação médica pode ser selecionada de várias formas dependendo de propósitos terapêuticos, e um exemplo típico da formulação inclui, por exemplo, um comprimido, uma pílula, um pó, um líquido, uma suspensão, uma emulsão, um grânulo, uma cápsula, um supositório, e uma injeção (tal como um líquido e uma suspensão).

[00557] Quaisquer transportadores conhecidos podem ser amplamente usados como um transportador usado na preparação de uma formulação em comprimidos, e incluem, por exemplo, um excipiente tal como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulim, e celulose cristalina, um ligante tal como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glucose, solução de amido, solução de gelatina, celulose de carboximetila, goma-laca, celulose de metila, fosfato de potássio, e polivinilpirrolidona, um desin- tegrante tal como amido seco, alginato de sódio, ágar em pó, lamina- rano em pó, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana, lauril sulfato de sódio, estearato de monoglicerídeo, e amido, lactose, um supressor da desintegração tal como sacarose, estearina, manteiga de cacau, e óleo hi- drogenado, um promotor da absorção tal como sal de amônio quaternário, e laurel sulfato de sódio, um umidificante tal como glicerina e amido, um adsorvente tal como amido, lactose, caulim, bentonita, e sílica coloidal, um lubrificante tal como talco purificado, estearato, áci- do bórico em pó, e polietileno glicol.

[00558] O comprimido pode ser também formulado, se necessário, como um comprimido com um revestimento comum incluindo, por exemplo, um comprimido revestido com açúcar, um comprimido revestido com gelatina, um comprimido revestido entérico, um comprimido revestido com filme, um comprimido duplo ou um comprimido com múltiplas camadas.

[00559] Quaisquer transportadores conhecidos podem ser amplamente usados como um transportador usado na preparação de uma formulação em pílulas, e incluem, por exemplo, um excipiente tal como glucose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulim, e talco, um ligante tal como goma-arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, e etanol, e um desintegrante tal como laminarano, e ágar.

[00560] Quaisquer transportadores conhecidos podem ser amplamente usados como um transportador usado na preparação de uma formulação em supositórios, e incluem, por exemplo, polietileno glicol, manteiga de cacau, álcool superior, ésteres de álcool superior, gelatina, e glicerídeo semissintético.

[00561] É preferencial na preparação de uma injeção que um líquido, uma emulsão, e uma suspensão sejam esterilizadas e isotônicas com o sangue. Quaisquer diluentes conhecidos podem ser amplamente usados como um diluente usado na preparação do líquido, emulsão, e suspensão, e incluem, por exemplo, água, etanol, propileno glicol, álcool de isoestearila etoxilado, álcool de isoestearila polioxilado, e ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitana. Em este caso, a formulação médica pode compreender uma quantidade suficiente de sal, glucose ou glicerina para preparar a solução isotônica, e pode também compreender um agente solubilizante comum, agente tampo- nante, agente calmante, e similares bem como um corante, agente conservante, perfume, agente aromatizante, agente adoçante, e outros produtos medicinais, se necessário.

[00562] A quantidade do Composto (1) na presente invenção contida em uma formulação médica não está limitada e pode ser opcionalmente ajustada com uma ampla gama; é preferencial que a formulação médica compreenda tipicamente 1 a 70% em peso do Composto (1) na presente invenção.

[00563] Um método de administração da formulação médica na presente invenção não está limitado e a formulação médica pode ser administrada dependendo de várias formas de dosagem, idades e gêneros de pacientes, estados de doença, e outras condições. Por exemplo, um comprimido, pílula, líquido, suspensão, emulsão, grânulo, e cápsula podem ser oralmente administrados. Uma injeção pode ser intravenosamente administrada unicamente ou em combinação com um fluido de substituição comum tal como glucose e aminoácido, e, se necessário, pode ser unicamente administrada intramuscularmente, intradermicamente, subcutaneamente ou intraperitonealmente. Um supositório pode ser retalmente administrado.

[00564] Uma quantidade de dosagem da formulação médica pode ser opcionalmente ajustada dependendo de regimes de dosagem, idades e gêneros de pacientes, da extensão da doença, e outras condições; pode ser tipicamente administrada em 0,01 a 100 mg/kg, preferencialmente 0,1 a 50 mg/kg, de peso corporal por dia em uma única dose ou múltiplas doses.

[00565] A quantidade de dosagem pode ser variada com base em várias condições, e uma quantidade de dosagem mais baixa do que a acima pode ser suficiente em alguns casos e uma quantidade de dosagem mais elevada do que a acima pode ser necessária em outros casos.

[00566] O Composto (1) na presente invenção tem uma atividade específica em particular contra bactérias da tuberculose tais como mi- cobactérias, incluindo gênero de bactérias da tuberculose, e gênero de micobactérias não tuberculosas, e tem também uma excelente atividade contra bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos. Não só mostra uma atividade antibacteriana in vitro mas expressa também uma atividade antibacteriana em administração oral in vivo devido à sua distribuição favorável em tecidos do pulmão que são o órgão principalmente infetado. O Composto (1) na presente invenção é assim útil como um agente para diagnóstico, prevenção e/ou tratamento da tuberculose.

[00567] O Composto (1) na presente invenção não induz diarreia como visto em agentes antibacterianos conhecidos com um amplo espectro de bactérias comuns tais como bactérias Gram-positivas e bactérias Gram-negativas, e pode se tornar uma substância medicinal que permita uma administração a longo prazo.

[00568] O Composto (1) na presente invenção é eficaz para bactérias parasíticas intracelulares tais como bactérias da tuberculose de origem humana que são parasíticas em macrófagos e tem em um teste bactericida uma atividade bactericida mais forte em uma concentração baixa do que agentes antituberculosos convencionais. Pode ser assim esperado que a taxa de recaída na tuberculose será reduzida, o que permite eventualmente uma quimioterapia a prazo mais curto.

[00569] Devido a uma toxicidade mais baixa do que fármacos existentes, o Composto (1) na presente invenção pode ser também expec- tável para uso a longo prazo no tratamento da tuberculose latente.

[00570] O Composto (1) na presente invenção mostra uma baixa atividade inibidora contra uma enzima metabolizante de fármacos e uma baixa possibilidade de uma indução de enzima de CYP3A. Devido a preocupações limitadas sobre a interação de fármacos pode ser ex- pectável um uso de combinação com outros agentes terapêuticos. Os agentes capazes do uso de combinação incluem, por exemplo, um primeiro fármaco antituberculose, um fármaco antituberculose secundário, um antimicrobiano de quinolona, um antimicrobiano de macrolí- deo, um antimicrobiano de oxazolidinona, um fármaco sufa, um fárma- co anti-HIV, delamanida, bedaquilina, ou PA-824, Sutezolida correntemente sob desenvolvimento.

Exemplos EXEMPLOS

[00571] Doravante, a presente invenção é descrita em mais detalhe com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste. Estes Exemplos não se destinam a limitar a presente invenção, e podem ser modificados dentro do escopo da presente invenção.

[00572] O termo "temperatura ambiente" nos seguintes Exemplos é usualmente referida como uma temperatura entre cerca de 10 °C e cerca de 35 °C. Uma razão de solventes mistos é referida como uma razão de volumes, a não ser que de outro modo especificado. % é referida como uma % em peso, a não ser de outro modo especificado.

[00573] 1HNMR (espectro de ressonância magnética nuclear protô- nica) foi determinada à temperatura ambiente por uso de uma NMR com transformada de Fourier (qualquer um de Bruker AVANCE 300 (300 M Hz), Bruker AVANCE 500 (500 M Hz), Bruker AVANCE III 400 (400 M Hz) e Bruker AVANCE III 500 (500 M Hz)). Em uma cromato- grafia em coluna de sílica gel, quando é descrito como uma básica, uma sílica gel ligada a aminopropilsilano foi usada. Exemplo de Referência 1 (2E)-N-(2-Cloro-5-hidroxifenil)-3-etoxiprop-2-enamida

[00574] A uma solução de 3-amino-4-clorofenol (10,35 g), piridina (6,41 mL) em N,N-dimetilacetamida (90 mL), uma solução de cloreto de (2E)-3-etoxiprop-2-enoíla (10,9 g) em N,N-dimetilacetamida (10 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento em gelo, e a mistura reaci- onal foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. A solução reacional foi vertida em água, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (10,7 g).

[00575] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,39 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,68 (1H, d, J = 12,1 Hz), 8,13 (1H, s l), 8,33 (1H, d, J = 2,9 Hz). Exemplo de Referência 2 (2E)-3-Etóxi-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)prop-2-enamida

[00576] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,36 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,49-6,55 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 8,9 Hz), 7,22 (1H, s l), 7,67 (1H, d, J = 12,1 Hz), 8,08 (1H, s l), 8,23-8,29 (1H, m). Exemplo de Referência 3 (2E)-N-(2,3-Difluoro-5-metoxifenil)-3-etoxiprop-2-enamida

[00577] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,78 (3H, s), 3,97 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,35 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,38-6,46 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,82-7,87 (1H, m). Exemplo de Referência 4 (2E)-N-(2,4-Dibromo-3-fluoro-5-metoxifenil)-3-etoxiprop-2-enamida

[00578] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (3H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,36 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,47 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 12,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo de Referência 5 8-Fluoro-5-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

[00579] A ácido clorídrico conc. (270 mL), uma solução de (2E)-3- etóxi-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)prop-2-enamida (27,0 g) em metanol (135 mL) foi adicionada gota a gota a 65 °C, depois a mistura reacional foi agitada a 85 °C durante 30 min. A solução reacional foi vertida em água, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (19,2 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 6,46 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 8,8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,6 Hz), 10,33 (1H, s l), 11,60 (1H, s l). Exemplo de Referência 6 8-Cloro-5-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

[00580] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 5. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 6,47 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,68 (1H, s), 10,75 (1H, s l). Exemplo de Referência 7 7,8-Difluoro-5-metoxiquinolin-2(1H)-ona

[00581] A ácido sulfúrico conc. (17 mL) foi adicionada (2E)-N-(2,3- difluoro-5-metoxifenil)-3-etoxiprop-2-enamida (1,66 mL) a 70-80 °C, e a mistura reacional foi agitada durante 5 min. Após a solução reacional ter sido adicionada a água gelada, o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (1,0 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,90 (3H, s), 6,45 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 6,0 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 1,5 Hz), 12,00 (1H, s). Exemplo de Referência 8 6,8-Dibromo-7-fluoro-5-metoxiquinolin-2(1H)-ona

[00582] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 7. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,91 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,96-11,10 (1H, s l). Exemplo de Referência 9 7-Fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00583] Sob atmosfera de hidrogênio, uma suspensão de 7-fluoro- 5-metoxiquinolin-2(1H)-ona (29,0 g) e paládio a 10% em carbono (10 g) em ácido acético (600 mL) foi agitada a 105 °C durante 2,5 h. Os materiais insolúveis foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi lavado com água e seco para proporcionar o composto do título (25,7 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,62 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 2,1 Hz), 7,92 (1H, s l). Exemplo de Referência 10 7,8-Difluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00584] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 9. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,58-2,64 (2H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,37 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 6,3 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 11 7-Amino-8-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00585] Uma mistura de 7-amino-8-fluoro-5-metóxi-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (0,90 g) e brometo de hidrogênio a 48% em água (18 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 20 h. O precipitado foi coletado em um filtro, e lavado com brometo de hidrogênio a 48% em água. O sólido obtido foi agitado em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e o cristal precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (0,68 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,30-2,36 (2H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 4,90 (2H, s l), 5,90 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,90 (1H, s l), 9,60 (1H, s l). Exemplo de Referência 12 7-Fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00586] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 11. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,37-2,42 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,14 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 2,4 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 2,4 Hz), 9,01-11,2 (2H, m). Exemplo de Referência 13 7,8-Difluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00587] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 11. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,39-2,44 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m), 6,37 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 6,6 Hz), 9,86 (1H, s l), 10,16 (1H, s). Exemplo de Referência 14 8-Fluoro-5-hidróxi-7-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00588] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 11. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,11 (3H, d, J = 1,8 Hz), 2,362,44 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,28 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,25 (1H, s), 9,77 (1H, s). Exemplo de Referência 15 8-Cloro-7-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00589] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 11. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,41-2,50 (2H, m), 2,72-2,82 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 11,1 Hz), 9,48 (1H, s l), 10,22 (1H, s l). Exemplo de Referência 16 7-Fluoro-5-hidróxi-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00590] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 11. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,99 (3H, d, J = 1,8 Hz), 2,342,40 (2H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 6,27 (1H, d, J = 11,4 Hz), 9,45 (1H, s), 9,69 (1H, s). Exemplo de Referência 17 8-Etil-7-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00591] A uma solução de 8-etil-7-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (150 mg) em diclorometano (5 mL), uma solução de tribro- meto de boro a 1 N em diclorometano (2,02 mL) foi adicionada gota a gota sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à tem-peratura ambiente durante a noite. Metanol (1 mL) foi adicionado à solução reacional, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila) para proporcionar o composto do título (100 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,342,39 (2H, m), 2,53-2,57 (2H, m), 2,67-2,73 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 11,7 Hz), 9,50 (1H, s), 9,71 (1H, s). Exemplo de Referência 18 6,8-Difluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00592] A uma solução de 5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,50 g) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi adicionado triflato de fluoropi- ridínio (2,27 g), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante a noite. A solução reacional foi concentrada, a água foi adicionada ao resíduo, e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (38 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,44 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, t, J = 10,7 Hz), 9,57 (1H, s l), 9,97 (1H, s l). Exemplo de Referência 19 8-Cloro-5-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00593] Uma solução de 8-cloro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (2,00 g), 3,4-di-idro-2H-pirano (2,55 g) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,51 g) em diclorometano (40 mL) foi agitada à temperatura durante a noite. A solução reacional foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (2,74 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,48-1,78 (3H, m), 1,79-2,08 (3H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91-3,13 (2H, m), 3,56-3,67 (1H, m), 3,793,90 (1H, m), 5,34-5,45 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, s l). Exemplo de Referência 20 8-Fluoro-5-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00594] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 19. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,57-1,75 (3H, m), 1,82-1,93 (2H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,96-3,10 (2H, m), 3,583,66 (1H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 5,35 (1H, t, J = 3,3 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,2 Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,90 (1H, s l). Exemplo de Referência 21 7-Bromo-8-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00595] A uma solução de 8-fluoro-5-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (29,8 g) em meta- nol/água (3/1) (900 mL), brometo de cobre (II) (62,1 g) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. Água foi adicionada à solução reacional, que foi depois resfriada em gelo para coletar o precipitado em um filtro. Ao precipitado resultante foi adicionado acetato de etila (1000 mL), e, após sujeição a refluxo durante um bocado, os materiais insolúveis foram separados por filtração. O filtrado foi concentrado e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (21,4 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,59-2,67 (2H, m), 2,90-2,95 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,71 (1H, s l). Exemplo de Referência 22 7-Amino-8-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00596] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de benzofenona imina (31,3 mL), 7-bromo-8-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (21,4 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (3,65 g), tert-butóxido de sódio (19,5 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (1,79 g) em to- lueno (250 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 2 h. A solução rea- cional foi filtrada sobre Celite, água (150 mL) e ácido clorídrico a 6 N (75 mL) foram adicionados ao filtrado e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 30 min. A solução reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, vertida em hidróxido de sódio aquoso, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (13,0 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,66 (3H, s), 5,04 (2H, s l), 6,05 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,76 (1H, s l). Exemplo de Referência 23 8-Fluoro-5-metóxi-7-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00597] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 7-bromo-8- fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (50 mg), ácido metilborô- nico (16,4 mg), aducto de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) e diclorometano (14,9 mg) e fosfato de tripotássio (77 mg) em 1,4-dioxano (2 mL) foi agitada a 100 °C durante 15 h. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, e os materiais insolúveis foram separados por filtração. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano -> diclorometano/metanol) para proporcionar o composto do título (34 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,26 (3H, d, H = 1,8 Hz), 2,55-2,65 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,79 (3H, s), 6,32 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,14 (1H, s l). Exemplo de Referência 24 8-Fluoro-7-metóxi-5-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00598] A uma solução de 8-fluoro-5-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (98 mg) em etanol (7 mL), hidrocloreto de hidroxilamina (32,8 mg) e hidróxido de sódio (24,4 mg) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 72 h. Após o solvente da solução reacional ter sido separado por destilação, ao resíduo foi adicionado cloreto de amônio saturado, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (20 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,36-2,41 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 3,69 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,72 (1H, s l), 9,90 (1H, s l). Exemplo de Referência 25 8-Fluoro-5-metóxi-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00599] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 8-fluoro-5- metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (50 g), bis(pinacolato)diboro (98 g), 4,4'-di-tert-butil-2,2'-dipiridila (5,50 g) e di-μ-metoxobis(1,5-ciclo- octadieno)di-irídio (I) (6,79 g) em tetraidrofurano (900 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 2,5 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (44,5 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,35 (12H, s), 2,57-2,63 (2H, m), 2,94-3,00 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,79 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,50 (1H, s l). Exemplo de Referência 26 7-Etóxi-8-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00600] A uma solução de 8-fluoro-7-hidróxi-5-metóxi-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (1,1 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,864 g) e iodeto de etila (0,505 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução reacional foi vertida em água, e o sólido foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (1,05 g).

[00601] 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,77 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,9 Hz), 10,00 (1H, s l). Exemplo de Referência 27 7-Etóxi-8-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00602] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 17. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,372,42 (2H, m), 2,70-2,74 (2H, m), 3,98 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,20 (1H, d, J = 6,9 Hz), 9,34 (1H, s), 9,82 (1H, s l). Exemplo de Referência 28 8-Bromo-7-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00603] A uma solução de 7-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (10 g) em ácido acético (600 mL), bromo (2,76 mL) foi adicionado gota a gota, e depois a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A solução reacional foi vertida em água, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (8,31 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,42-2,53 (2H, m), 2,76-2,86 (2H, m), 3,81 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 11,1 Hz), 9,17 (1H, s l). Exemplo de Referência 29 8-Cloro-7-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00604] Sob atmosfera de árgon, uma solução de 8-bromo-7-fluoro- 5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (11,3 g) e cloreto de cobre (I) (8,56 g) em N-metil-2-pirrolidona (300 mL) foi agitada a 130 °C durante 20 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacio- nal foi vertida em solução aquosa de cloreto de amônio a 5%, e o pre-cipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano) para proporcionar o composto do título (7,31 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,41-2,53 (2H, m), 2,76-2,86 (2H, m), 3,80 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 11,7 Hz), 9,60 (1H, s l). Exemplo de Referência 30 7-Fluoro-5-metóxi-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00605] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 8-bromo-7- fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,23 g), ácido metilborô- nico (0,81 g), fosfato de potássio (2,86 g) e aducto de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (0,73 g) em 1,4-dioxano (25 mL) foi agitada a 110 °C durante 1 h. A solução reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada, e depois purificada por cromato- grafia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol). O material obtido foi tratado com carvão vegetal ativado, filtrado e concentrado para proporcionar o composto do título (410 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,06 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,54-2,60 (2H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 3,80 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,30-7,40 (1H, s l). Exemplo de Referência 31 7-Fluoro-5-metoxiquinolin-2(1H)-ona

[00606] Sob atmosfera de hidrogênio, uma suspensão de 6,8- dibromo-7-fluoro-5-metoxiquinolin-2(1H)-ona (40,6 g), hidróxido de sódio (9,13 g) e hidróxido de paládio a 20% em carbono (4 g) em N,N- dimetilacetamida (800 mL) foi agitada a 45 °C durante 2 h. Os materiais insolúveis foram separados por filtração por uso de Celite, o filtrado foi vertido em água e neutralizado com ácido clorídrico a 6 N (57,1 mL). O precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (18,2 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 3,92 (3H, s), 6,37 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,63-6,72 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 10,0 Hz), 11,81 (1H, s). Exemplo de Referência 32 8-Etenil-7-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00607] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 8-bromo-7- fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg), 4,4,5,5- tetrametil-2-vinil-1,3,3-dioxaborolano (112 mg), carbonato de sódio (116 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (42,2 mg) em 1,4- dioxano/água (5/1) (2 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A solução reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, concentrada, e depois o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (50 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,55-2,61 (2H, m), 2,86-2,92 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,56-5,65 (2H, m), 6,36 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,45-6,55 (1H, m), 7,66 (1H, s). Exemplo de Referência 33 8-Etil-7-fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00608] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 8-etenil-7- fluoro-5-metóxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg) em ácido acético (4 mL) foi adicionado paládio a 10% em carbono (50 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada sobre Celite e os solventes do filtrado foram separados por destilação. Água foi adicionada ao resíduo obtido, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (150 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,51-2,60 (4H, m), 2,87-2,92 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,39 (1H, s l). Exemplo de Referência 34 5-(Benzilóxi)-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00609] Uma solução de 7-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (500 mg), carbonato de potássio (496 mg) e brometo de benzila (0,39 mL) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução reacional foi vertida em água gelada, e o precipitado foi coletado em um filtro, lavado com água, etanol e éter de dietila para proporcionar o composto do título (748 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,62 (2H, m), 2,92-2,97 (2H, m), 5,05 (2H, s), 6,17 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,1 Hz), 6,39 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 2,1 Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 7,99 (1H, s). Exemplo de Referência 35 5-(Benzilóxi)-8-bromo-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00610] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 28. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,55-2,61 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,30-7,45 (5H, m), 7,44 (1H, s). Exemplo de Referência 36 5-[(3,5-Dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00611] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 34. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (6H, s), 2,42-2,49 (2H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 4,99 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,9 Hz), 6,957,04 (4H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo de Referência 37 5-[(3,5-Dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-7-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00612] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 5-[(3,5- dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g), bis(pinacolato)diboro (1,27 g), 4,4'-di-tert-butil-2,2'-dipiridila (0,07 g) e di-μ-metoxobis(1,5-ciclo-octadieno)di-iridio (I) (0,09 g) em tetraidrofu- rano (20 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 10 h. Após se ter permitido que a solução reacional resfriasse até à temperatura ambiente, metanol (20 mL) seguido por Oxone (Marca registrada) (2,46 g) em água (20 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. À solução reacional foi adicionada água, e o cristal precipitado foi coletado em um filtro, depois lavado com água, etanol e éter de dietila para proporcionar o composto do título (500 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (6H, s), 2,38-2,43 (2H, m), 2,74-2,79 (2H, m), 4,91 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,02 (2H, s), 9,72 (1H, s), 9,91 (1H, s). Exemplo de Referência 38 5-[(3,5-Dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00613] Uma mistura de 5-[(3,5-dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-7-hidróxi- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg), 3,4-di-idro-2H-pirano (1 mL) e ácido p-toluenossulfônico (10,9 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e foi extraída com hidrogenocarboneto de sódio aquoso saturado e acetato de etila. O solvente da camada orgânica foi separado por destilação, e depois o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (106 mg, 84%). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,50-1,90 (6H, m), 2,27 (6H, s), 2,39-2,43 (2H, m), 2,77-2,82 (2H, m), 3,31-3,54 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,95 (2H, s), 5,48 (1H, s),m 6,65 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,03 (2H, s), 10,00 (1H, s). Exemplo de Referência 39 5-(Benzilóxi)-7-fluoro-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00614] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 5-(benzilóxi)- 8-bromo-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g), bis(pinacolato)diboro (1,45 g), acetato de potássio (0,84 g) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (0,12 g) em DMSO (10 mL) foi agitada a 110 °C durante 3,5 h. Se permitiu que a solução reacional resfriasse até à temperatura ambiente, e foi extraída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (850 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (12H, s), 2,41-2,50 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,33-7,46 (5H, m), 9,19 (1H, s). Exemplo de Referência 40 5-(Benzilóxi)-7-fluoro-8-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00615] A uma solução de 5-(benzilóxi)-7-fluoro-8-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (800 mg) em metanol (6 mL) foi adicionada Oxone (Marca registrada) (1,86 g) em água (6 mL) sob resfriamento em água e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. À solução reacional foi adicionada água, o precipitado foi coletado em um filtro, e lavado com água. O cristal em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (300 mg). 1HRMN (CD3CN) δ ppm: 2,46-2,52 (2H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 5,04 (2H, s), 6,49-6,56 (1H, m), 6,32 (1H, s), 7,34-7,46 (5H, m), 7,80 (1H, s). Exemplo de Referência 41 5-(Benzilóxi)-7-fluoro-8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona

[00616] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 38. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,5-2,0 (4H, m), 2,45-2,55 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,90-4,92 (1H, m), 5,00 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 12,3 Hz), 7,40-7,45 (5H, m), 8,18 (1H, s). Exemplo de Referência 42 8-Fluoro-5-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00617] A uma solução de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-[(4- metoxibenzil)óxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (2,17 g) em eta- nol/acetato de etila (1:1) (40 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% em carbono (umedecido com água a 50%) (0,2 g) e agitado à temperatura ambiente durante 1,5 h sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada e os solventes do filtrado foram separados por destilação. O resíduo foi lavado com hexano para proporcionar o composto do título (1,39 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61-2,69 (2H, m), 2,81-2,88 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 5,31 (1H, s), 6,43 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,71-6,78 (3H, m), 7,09-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 43 8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00618] A uma solução agitada de 8-fluoro-5-(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (8,8 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (1,46 g) a 0 °C e agitado à mesma temperatura durante 20 min. Cloreto de 4-metoxibenzila (5,40 mL) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado durante 5 h. À solução reacional foi adicionado cloreto de amônio aquoso, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (12,7 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,56-1,72 (3H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 1,91-2,03 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82-2,98 (2H, m), 3,57- 3,63 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,80-3,88 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,26 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,27-5,30 (1H, m), 6,73-6,84 (4H, m), 7,107,15 (2H, m). Exemplo de Referência 44 8-Cloro-1-(4-metoxibenzil)-5-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00619] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,52-2,03 (6H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,67-2,87 (2H, m), 3,54-3,65 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,88 (1H, m), 5,30-5,44 (3H, m), 6,68-6,76 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03-7,15 (3H, m). Exemplo de Referência 45 8-Cloro-5-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00620] A uma solução de 8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-5-(tetraidro- 2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (43,7 g) em etanol (450 mL) foi adicionado piridínio do ácido p-toluenossulfônico (5,47 g) e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 1 h. A solução reacional foi vertida em água gelada, a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (33,75 g, quant.). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,42-2,54 (2H, m), 2,62-2,72 (2H, m), 3,67 (3H, s), 5,26 (2H, s l), 6,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98-7,05 (3H, m), 9,79 (1H, s l). Exemplo de Referência 46 5-[(3,5-Dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-7-(tetraidro-2H- piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00621] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,67 (4H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,56-2,61 (2H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 3,54-3,59 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,84-3,92 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,285,30 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,95-6,99 (3H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo de Referência 47 2,8-Dicloroquinolin-5-ol

[00622] A uma solução de 8-cloro-5-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (13,0 g) em N,N-dimetilformamida (150 mL), cloreto de tionila (14,52 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2 h. Se permitiu que a solução reacional resfriasse até à temperatura ambiente, foi vertida em água gelada, o precipitado foi coletado em um filtro e lavado com água. O cristal obtido foi dissolvido em acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (9,8 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 6,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 11,03 (1H, s l). Exemplo de Referência 48 2-Cloro-8-fluoroquinolin-5-ol

[00623] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 47. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 6,88-6,94 (1H, m), 7,45-7,52 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,47-8,55 (1H, m), 10,74 (1H, s l). Exemplo de Referência 49 2-Cloro-8-fluoro-5-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)quinolina

[00624] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 19. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,83 (3H, m), 1,93-2,15 (3H, m), 3,64-3,69 (1H, m), 3,84-3,91 (1H, m), 5,57 (1H, t, J = 3,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 8,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz). Exemplo de Referência 50 8-Fluoro-2-metoxiquinolin-5-ol

[00625] A uma solução de 2-cloro-8-fluoro-5-(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)quinolina (2,65 g) em N,N-dimetilformamida (25 mL), metóxido de sódio (solução de metanol a 5 M) (5,6 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. A solução reacional foi vertida em água, neutralizada com ácido acético, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (25 mL), ácido clorídrico a 5 N (2 mL) foi adicionado a ele e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. À mistura foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (150 mL) e água (150 mL), a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (1,61 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 4,11 (3H, s), 5,38 (1H, s l), 6,60 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 3,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 8,4 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,7 Hz). Exemplo de Referência 51 2,8-Dicloro-5-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)quinolina

[00626] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 19. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,72-1,81 (2H, m), 1,93-2,14 (4H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 3,82-3,87 (1H, m), 5,62 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo de Referência 52 8-Cloro-2-metoxiquinolin-5-ol

[00627] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 50. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 4,14 (3H, s), 5,70 (1H, s l), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 53 8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-[(4-metoxibenzil)óxi]-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona

[00628] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 8-fluoro-5- hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (10,0 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (5,14 g) a 0oC, a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 min, e cloreto de 4-metoxibenzila (16,0 mL) foi adicionado a ela gota a gota. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 h, depois à temperatura ambiente durante 7 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (23,2 g, quant.). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,63 (2H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,22 (2H, s l), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 6,88-6,93 (2H, m), 7,09-7,14 (2H, m), 7,27-7,32 (2H, m). Exemplo de Referência 54 7,8-Difluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-[(4-metoxibenzil)óxi]-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00629] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 53. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,57-2,63 (2H, m), 2,79-2,85 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,51 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 6,1 Hz), 6,75-6,80 (2H, m), 6,88-6,93 (2H, m), 7,09-7,15 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m). Exemplo de Referência 55 7,8-Difluoro-5-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00630] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61-2,68 (2H, m), 2,78-2,83 (2H, m), 3,75 (3H, s), 5,22 (2H, s l), 5,40-6,20 (1H, senal largo), 6,34-6,42 (1H, m), 6,74-6,80 (2H, m), 7,08-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 56 8-Fluoro-5-[(metilsulfanil)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00631] Sob atmosfera de árgon, a uma suspensão de 8-fluoro-5- hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (5,0 g) e carbonato de potássio (5,72 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL), sulfeto de clorometila e me- tila (3,32 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 36 h. À solução reacional foi adicionada água, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (4,95 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,26 (3H, s), 2,60-2,25 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,15 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 9,2 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo de Referência 57 8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-[(metilsulfanil)metóxi]-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00632] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,22 (3H, s), 2,61-2,67 (2H, m), 2,86-2,92 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,22 (2H, s l), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,5 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 58 5-(Clorometil)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona

[00633] A uma solução de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5- [(metilsulfanil)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (5,48 g) em dicloro- metano (100 mL), cloreto de sulfurila (1,22 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. O solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (5,3 g, quant.). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,60-2,66 (2H, m), 2,84-2,91 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s l), 5,84 (2H, s), 6,74-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,5 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 9,2 Hz), 7,097,14 (2H, m). Exemplo de Referência 59 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butila e 4-etila

[00634] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 4-etila e 1-tert- butila do ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (9,75 g) em tetraidrofurano (90 mL), di-isopropilamida de lítio (solução de hepta- no/tetraidrofurano/etilbenzeno a 2 M) (19,7 mL) foi adicionada gota a gota a -70 °C, a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h, uma solução de 5-(clorometóxi)-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (5,3 g) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistura reacional foi agitada a - 40 °C durante 7 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio, se permitiu que a reação aquecesse até à temperatura ambiente, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (6,31 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,48-1,58 (2H, m), 2,17-2,24 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,76-2,83 (2H, m), 2,83-3,15 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,79-4,04 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (2H, s l), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,736,77 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 60 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00635] A uma solução de 4-etila e 1-tert-butila do ácido 4-({[8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-1,4-dicarboxílico (6,31 g) em acetato de etila (60 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 4 N/acetato de etila (60 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foram adicionados acetato de etila e água, a mistura reacional foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso, e depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (5,37 g, quant.). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,51-1,59 (2H, m), 1,87 (1H, s l), 2,19-2,27 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,74-2,84 (4H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,21 (2H, s l), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 61 8-Cloro-5-[(metilsulfanil)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00636] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 56. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,26 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,17 (2H, s), 6,59 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo de Referência 62 8-Cloro-1-(4-metoxibenzil)-5-[(metilsulfanil)metóxi]-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona

[00637] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,21 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,73 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,36 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70-6,73 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 63 8-Cloro-5-(clorometóxi)-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00638] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 58. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,73 (3H, s), 5,37 (2H, s), 5,85 (2H, s), 6,70-6,73 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 64 4-Etila e 1-tert-butila do ácido 4-({[8-cloro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina- 1,4-dicarboxílico

[00639] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 59. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (9H, s), 1,52 (2H, l), 2,19-2,22 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,66-2,69 (2H, m), 3,00 (2H, s l), 3,73 (3H, s), 3,92 (4H, s l), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70-6,73 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 65 4-({[8-Cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00640] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,64-1,69 (2H, m), 2,25-2,28 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,67-2,70 (2H, m), 2,81-2,86 (2H, m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,36 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70-6,73 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo de Referência 66 1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00641] Uma solução de 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila (5,37 g), 2,3,5-tricloropiridina (2,50 g) e carbonato de potássio (2,37 g) em N-metil-2-pirrolidona (50 mL) foi agitada a 100 °C durante 3 dias. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio, e a mistura reacional foi agitada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (3,17 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74-1,83 (2H, m), 2,32-2,39 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,78-2,84 (2H, m), 3,023,10 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s l), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 67 1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00642] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,80 (2H, m), 2,31-2,37 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,05-3,12 (2H, m), 3,69-3,77 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,79 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,14 (3H, m), 7,92 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 68 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)piperidina-4-carboxilato de etila

[00643] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4-({[8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila (2,69 g), 2-cloro-5-fluoro-3- metilpiridina (1 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,105 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (0,178 g) e tert-butóxido de sódio (1,10 g) em tolueno (20 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,36 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,77-1,82 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,34-2,37 (2H, m), 2,60-2,62 (2H, m), 2,81-2,83 (2H, m), 2,93-2,99 (2H, m), 3,19-3,23 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 3,0 Hz). Exemplo de Referência 69 1-(2,4-Diclorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00644] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 68. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80-1,85 (2H, m), 2,37-2,39 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,79-2,84 (4H, m), 3,20-3,24 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 70 1-(2,5-Diclorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00645] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4-({[8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila (300 mg), 1,4-dicloro-2- iodobenzeno (0,103 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (11,7 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (19,85 mg) e carbonato de césio (415 mg) em tolueno (6 mL) foi agitada a 110 °C durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (240 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80-1,86 (2H, m), 2,38-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,85 (4H, m), 3,24-3,28 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,26-7,27 (1H, m). Exemplo de Referência 71 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]piperidina-4-carboxilato de etila

[00646] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74-1,80 (2H, m), 2,35-2,38 (2H, m), 2,60-2,62 (2H, m), 2,80-2,82 (2H, m), 2,922,98 (2H, m), 3,48-3,52 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,88-6,91 (2H, m), 7,097,13 (4H, m). Exemplo de Referência 72 1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00647] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,38-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,78-2,83 (4H, m), 3,233,26 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,81-6,85 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo de Referência 73 1-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00648] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,37-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,77-2,84 (4H, m), 3,17-3,19 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 74 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4,5-triclorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00649] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,37-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,79-2,83 (4H, m), 3,22-3,25 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 8,9 Hz), 7,07 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, s). Exemplo de Referência 75

[00650] 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-1-[5-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxilato de etila Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77-1,83 (2H, m), 2,34-2,36 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,85 (4H, m), 3,01-3,03 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 6,87-6,91 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 6,4 Hz). Exemplo de Referência 76 1-(2,5-Difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00651] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,84 (2H, m), 2,37-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,88 (4H, m), 3,32-3,35 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,56-6,66 (2H, m), 6,74-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 77

[00652] 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00653] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 68. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,78 (2H, m), 2,30-2,32 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,80-2,83 (2H, m), 3,13-3,19 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,80-6,88 (3H, m), 7,12 (2H, d,J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 78 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00654] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,73-1,79 (2H, m), 2,30-2,33 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,80-2,83 (2H, m), 3,083,20 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,61 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,746,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 79 1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00655] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 4-({[8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila (0,85 g), 1-bromo-4-cloro- 2,5-difluorobenzeno (0,616 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,033 g), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantphos) (0,063 g) e carbonato de césio (1,177 g) em tolueno (12 mL) foi agitada a 110 °C durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (555 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77-1,83 (2H, m), 2,37-2,39 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,80-2,87 (4H, m), 3,293,32 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,70-6,77 (3H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 6,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 80 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00656] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,37-2,39 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,80-2,87 (4H, m), 3,27-3,29 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,80-6,88 (2H, m), 7,02-7,06 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 81 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00657] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,37-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,79-2,83 (4H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,74-6,93 (5H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 82 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxilato de etila

[00658] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,84 (2H, m), 2,38-2,41 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,83 (2H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,41-3,43 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,98 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 83 1-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00659] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,81-1,87 (2H, m), 2,40-2,42 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,91 (4H, m), 3,333,35 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45-7,46 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz). Exemplo de Referência 84 1-(2,4-Difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00660] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,37-2,40 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,85 (4H, m), 3,223,24 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,75-6,84 (6H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 85 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00661] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,37-2,39 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,85 (4H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,80-6,86 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 86 1-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00662] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75-1,81 (2H, m), 2,33-2,35 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,86 (4H, m), 2,952,97 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26-7,28 (1H, m), 7,46 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo de Referência 87 1-(4-Bromo-2,5-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00663] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77-1,83 (2H, m), 2,36-2,39 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,80-2,87 (4H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 7,5 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz),7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 6,4 Hz). Exemplo de Referência 88 1-(2',4'-Dicloro-2,5-difluorobifenl-4-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00664] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1-(4-bromo- 2,5-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila (287 mg), ácido 2,4-diclorofenilborônico (108 mg) e aducto de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e diclorometano (17,7 mg) em 1,2-dimetoxietano (4 mL) foi adicionada solução aquosa de carbonato de sódio a 2 M (0,651 mL), e a mistura reacional foi agitada sob refluxo durante 20 h. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em co luna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (213 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80-1,86 (2H, m), 2,39-2,42 (2H, m), 2,61-2,64 (2H, m), 2,81-2,84 (2H, m), 2,90-2,95 (2H, m), 3,40-3,43 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 6,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo de Referência 89 1-(4'-Cloro-2,2',5-trifluorobifenl-4-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00665] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 88. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,80-1,86 (2H, m), 2,39-2,41 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,81-2,84 (2H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,40-3,42 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,22 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,71-6,77 (3H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 6,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17-7,21 (2H, m), 7,26-7,31 (1H, m). Exemplo de Referência 90 4-({[8-Cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4-diclorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00666] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,79-1,85 (2H, m), 2,37-2,39 (2H, m), 2,51-2,54 (2H, m), 2,69-2,72 (2H, m), 2,79-2,84 (2H, m), 3,21-3,23 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,71-6,73 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz),7,05-7,07 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo de Referência 91 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00667] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,36-2,39 (2H, m), 2,51-2,54 (2H, m), 2,69-2,71 (2H, m), 2,82-2,87 (2H, m), 3,26-3,29 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70-6,73 (2H, m), 6,84-6,88 (1H, m),7,02-7,07 (4H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 92 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00668] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,79 (2H, m), 2,29-2,32 (2H, m), 2,51-2,54 (2H, m), 2,69-2,71 (2H, m), 3,13-3,21 (4H, m), 3,73 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70-6,73 (2H, m), 6,84-6,89 (2H, m),7,05- 7,08 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 93 Ácido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00669] A uma solução de 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina- 4-carboxilato de etila (3,17 g) em metanol/tetraidrofurano (1:1) (60 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 N (10,3 mL), e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 5,5 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foram adicionados água e ácido clorídrico a 5 N para tornar o resíduo reacional ácido, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (3,15 g, quant.).

[00670] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,84 (2H, m), 2,34-2,43 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,79-2,87 (2H, m), 3,09-3,18 (2H, m), 3,61-3,69 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,22 (2H, s l), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,70-6,76 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,14 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 94 Ácido 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00671] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,71-1,80 (2H, m), 2,33-2,40 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,13-3,22 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,69-3,78 (2H, m), 3,99 (2H, s), 5,22 (2H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,70-6,74 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 9,0 Hz), 7,087,14 (3H, m), 7,93 (1H, d J = 2,5 Hz), 10,77 (1H, s l). Exemplo de Referência 95 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)piperidina-4-carboxílico

[00672] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70-2,00 (2H, l), 2,31-2,47 (2H, m), 2,59-2,62 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 3,10-3,47 (4H, l), 3,73 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,74-6,76 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31-7,37 (1H, m), 8,01 (1H, s). Exemplo de Referência 96 Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00673] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,85 (2H, m), 2,40-2,42 (2H, m), 2,612,64 (2H, m), 2,82-2,91 (4H, m), 3,22-3,25 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 6,95-6,97 (1H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,19 (1H, m), 7,35-7,36 (1H, m). Exemplo de Referência 97 Ácido 1-(2,5-diclorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00674] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,86 (2H, m), 2,40-2,43 (2H, m), 2,612,64 (2H, m), 2,83-2,92 (4H, m), 3,26-3,29 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz). Exemplo de Referência 98 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]piperidina-4-carboxílico

[00675] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,85 (2H, l), 2,39-2,42 (2H, m), 2,61-2,64 (2H, m), 2,81-2,84 (2H, m), 2,98-3,09 (2H, l), 3,50-3,53 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,1 Hz), 6,71-6,74 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 6,87-6,94 (2H, m), 7,07-7,14 (4H, m). Exemplo de Referência 99 Ácido 1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00676] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,86 (2H, m), 2,41-2,43 (2H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,83-2,89 (4H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,75 (2H, m), 6,82-6,86 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo de Referência 100 Ácido 1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00677] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,85 (2H, m), 2,41-2,44 (2H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,83-2,90 (4H, m), 3,19-3,21 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,1 Hz), 6,72-6,74 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 101 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4,5-triclorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00678] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,84 (2H, m), 2,41-2,44 (2H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,83-2,92 (4H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,50-6,52 (1H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,12 (3H, m), 7,44 (1H, s). Exemplo de Referência 102 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxílico

[00679] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,77-1,82 (2H, m), 2,38-2,41 (2H, m), 2,632,66 (2H, m), 2,83-2,86 (2H, m), 2,89-2,94 (2H, m), 3,03-3,05 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,02 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,72-6,75 (2H, m), 6,83-6,91 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,3 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 6,3 Hz). Exemplo de Referência 103 Ácido 1-(2,5-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00680] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,85 (2H, m), 2,40-2,42 (2H, m), 2,612,64 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 2,91-2,96 (2H, m), 3,34-3,36 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,57-6,62 (1H, m), 6,64-6,70 (1H, m), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 6,92-6,98 (1H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 104 Ácido 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00681] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,80 (2H, m), 2,33-2,35 (2H, m), 2,612,64 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 3,22-3,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,75 (2H, m), 6,81-6,89 (3H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 105 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00682] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,80 (2H, m), 2,33-2,36 (2H, m), 2,612,64 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 3,10-3,13 (2H, m), 3,22-3,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,62 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,72-6,75 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 106 Ácido 1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00683] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,77-1,83 (2H, m), 2,40-2,43 (2H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 2,90-2,95 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,99 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,71-6,77 (3H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 6,9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 107 Ácido 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00684] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,78-1,84 (2H, m), 2,40-2,43 (2H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 2,90-2,94 (2H, m), 3,29-3,31 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,71-6,73 (2H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 7,02-7,06 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 108 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00685] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,99 (2H, l), 2,43-2,46 (2H, m), 2,62-2,65 (2H, m), 2,82-2,84 (2H, m), 2,96-3,12 (2H, l), 3,31-3,34 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,1 Hz), 6,72-6,73 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 6,92-7,08 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 109 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxílico

[00686] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,78 (2H, m), 2,19-2,21 (2H, m), 2,572,60 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,92-2,96 (2H, m), 3,38-3,41 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,79-6,82 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 9,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J = 13,2 Hz, 1,8 Hz). Exemplo de Referência 110 Ácido 1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00687] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,89 (2H, m), 2,43-2,46 (2H, m), 2,632,65 (2H, m), 2,83-2,86 (2H, m), 2,93-3,04 (2H, l), 3,35-3,38 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,75 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,11-7,12 (3H, m), 7,45-7,48 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz). Exemplo de Referência 111 Ácido 1-(2,4-difluorofenil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00688] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,40-2,84 (8H, m), 3,48-3,74 (7H, m), 4,08 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,21 Hz), 6,73-6,75 (2H, m), 6,84-6,99 (4H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 112 Ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2-fluoro-4-metilfenil)piperidina-4-carboxílico

[00689] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,97 (2H, l), 2,29 (3H, s), 2,40-2,44 (2H, m), 2,61-2,65 (2H, m), 2,81-3,05 (4H, m), 3,21-3,39 (2H, l), 3,71 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,726,73 (2H, m), 6,82-6,92 (4H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 113 Ácido 1-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00690] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,97 (2H, m), 2,37-2,39 (2H, m), 2,62- 2,65 (2H, m), 2,83-2,86 (2H, m), 2,89-2,99 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,74 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 114 Ácido 1-(2',4'-dicloro-2,5-difluorobifenil-4-il)-4-({[8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4- carboxílico

[00691] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,95-2,08 (2H, l), 2,45-2,48 (2H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,83-2,86 (2H, m), 3,10-3,24 (2H, l), 3,48-3,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,0 Hz), 6,73-6,74 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,1 Hz), 6,99-7,08 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo de Referência 115 Ácido 1-(4'-cloro-2,2',5-trifluorobifenil-4-il)-4-({[8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4- carboxílico

[00692] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,88 (2H, m), 2,42-2,45 (2H, m), 2,632,65 (2H, m), 2,83-2,86 (2H, m), 2,99-3,04 (2H, m), 3,42-3,45 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,80 (3H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 6,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17-7,21 (2H, m), 7,26-7,32 (1H, m). Exemplo de Referência 116 Ácido 4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-1-(2,4-diclorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00693] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,85 (2H, m), 2,41-2,43 (2H, m), 2,512,54 (2H, m), 2,70-2,73 (2H, m), 2,87-2,91 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,676,68 (2H m), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,04-7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo de Referência 117 Ácido 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00694] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,78-1,84 (2H, m), 2,39-2,42 (2H, m), 2,512,54 (2H, m), 2,70-2,72 (2H, m), 2,89-2,94 (2H, m), 3,29-3,31 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,01 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,676,69 (2H m), 6,86-6,89 (1H, m), 7,02-7,06 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 118 Ácido 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00695] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,82 (2H, m), 2,32-2,35 (2H, m), 2,512,54 (2H, m), 2,70-2,72 (2H, m), 3,14-3,28 (4H, m), 3,72 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84-6,90 (2H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 119 Ácido 1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00696] Uma solução de ácido 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2- il)piperidina-4-carboxílico (1,33 g) e anisol (0,527 mL) em ácido trifluo- roacético (10 mL) foi agitada a 65 °C durante 3 h. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,00 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,75 (2H, m), 2,18-2,21 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,43-2,46 (2H, m), 2,80-2,89 (4H, m), 3,17-3,20 (2H, m), 4,03 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,05-7,52 (1H, m), 8,06-8,07 (1H, m), 10,03 (1H, s), 12,28-13,00 (1H, l). Exemplo de Referência 120 Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00697] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,78 (2H, m), 2,20-2,23 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,78-2,83 (4H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 4,05 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,02 (1H, s), 12,59-12,79 (1H, l). Exemplo de Referência 121 Ácido 1-(2,5-diclorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00698] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,79 (2H, m), 2,19-2,22 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,86 (4H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 4,07 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 7,17 (1H, d J = 2,4 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,03 (1H, s), 12,54-12,81 (1H, l). Exemplo de Referência 122 Ácido 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-1-[4- (trifluorometóxi)fenil]piperidina-4-carboxílico

[00699] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,34-2,41 (2H, m), 2,51-2,58 (4H, m), 2,89- 2,91 (2H, m), 3,46-3,51 (2H, m), 3,72-3,75 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 6,90-6,96 (1H, m), 7,34-7,35 (2H, m), 7,57-7,59 (2H, m), 8,57-8,63 (1H, l). Exemplo de Referência 123 Ácido 1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00700] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,78 (2H, m), 2,20-2,22 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,85 (4H, m), 3,19-3,23 (2H, m), 4,05 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,04 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,03 (1H, s), 12,60-12,81 (1H, l). Exemplo de Referência 124 Ácido 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-1-[5- fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidina-4-carboxílico

[00701] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,77 (2H, m), 2,15-2,18 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,84 (4H, m), 2,98-3,01 (2H, m), 4,09 (2H, s), 6,64 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,73 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 6,4 Hz), 10,03 (1H, s), 12,58-12,73 (1H, l). Exemplo de Referência 125 Ácido 1-(2,5-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00702] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,77 (2H, m), 2,18-2,20 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,87 (4H, m), 3,27-3,29 (2H, m), 4,04 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,71-6,76 (1H, m), 6,86-6,90 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,12-7,17 (1H, m), 10,03 (1H, s), 12,71 (1H, s l). Exemplo de Referência 126 Ácido 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-1- (2,4,5-triclorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00703] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,79 (2H, m), 2,18-2,22 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,87 (4H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 4,06 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,76 (1H, s), 10,03 (1H, s), 12,70 (1H, s l). Exemplo de Referência 127 Ácido 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00704] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,71 (2H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 3,11-3,12 (4H, m), 4,02 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 10,03 (1H, s), 12,70 (1H, s l). Exemplo de Referência 128 Ácido 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-1- (2,4,6-trifluorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00705] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,71 (2H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 3,04-3,12 (4H, m), 4,02 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,13 (2H, t, J = 9,3 Hz), 10,03 (1H, s), 12,68 (1H, s l). Exemplo de Referência 129 Ácido 1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00706] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,78 (2H, m), 2,19-2,21 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,79-2,83 (4H, m), 3,11-3,14 (2H, m), 4,06 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,1 Hz), 10,04 (1H, s), 12,69 (1H, s l). Exemplo de Referência 130 Ácido 1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00707] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,77 (2H, m), 2,17-2,20 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,88 (4H, m), 3,27-3,30 (2H, m), 4,03 (2H, s), 6,576,64 (1H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 7,1 Hz), 10,04 (1H, s), 12,72 (1H, s l). Exemplo de Referência 131 Ácido 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00708] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,77 (2H, m), 2,18-2,21 (2H, m), 2,432,46 (2H, m), 2,80-2,84 (4H, m), 3,22-3,24 (2H, m), 4,03 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz), 10,03 (1H, s), 12,70 (1H, s l). Exemplo de Referência 133 Ácido 1-(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00709] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,75 (2H, m), 2,12-1,19 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02-3,10 (2H, m), 3,62-3,69 (2H, m), 4,02 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,75-7,81 (1H, m), 8,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,03 (1H, s), 12,72 (1H, s l). Exemplo de Referência 134 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00710] A uma suspensão de ácido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-{[(8- fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4- carboxílico (1,46 g) em 1,4-dioxano (15 mL) foram adicionados trietila- mina (0,456 mL) e azida de difenilfosforila (0,705 mL), e a mistura rea- cional foi aquecida até ao refluxo durante 2 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foi adicionada água, e os materiais insolúveis foram separados por destilação para proporcionar o composto do título (1,41 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-2,02 (4H, m), 2,62-2,69 (2H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,17-3,26 (2H, m), 3,71-3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,54 (1H, s l), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 135 5-{[1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00711] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,92 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,20-3,28 (2H, m), 3,82-3,88 (2H, m), 3,93 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,11-7,17 (1H, m), 7,49 (1H, s l), 7,95 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 136

[00712] 8-Fluoro-5-{[1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)-4- isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,98 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,65-2,68 (2H, m), 3,05-3,08 (2H, m), 3,15-3,20 (2H, m), 3,25-3,28 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,7 Hz), 7,51 (1H, s l), 8,02 (1H, d, J = 2,9 Hz). Exemplo de Referência 137 5-{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00713] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,93-2,00 (4H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 2,993,08 (4H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo de Referência 138 5-{[1-(2,5-Diclorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00714] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-2,00 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 3,003,08 (4H, m), 3,31-3,33 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,17-7,22 (1H, m), 7,28-7,30 (1H, m), 7,69 (1H, s l). Exemplo de Referência 139 8-Fluoro-5-({4-isocianato-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00715] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,98-2,08 (4H, m), 2,61-2,66 (2H, m), 2,942,98 (2H, m), 3,02-3,06 (2H, m), 3,54-3,57 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,416,44 (1H, m), 6,86-7,46 (5H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo de Referência 140

[00716] 5-{[1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00717] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-2,01 (4H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 2,973,02 (2H, m), 3,04-3,07 (2H, m), 3,29-3,31 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,89-6,96 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo de Referência 141

[00718] 8-Fluoro-5-({1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4- isocianatopiperidin-4-il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00719] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-1,95 (4H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 3,053,08 (6H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 2,3 Hz), 7,51 (1H, s l), 7,63 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 6,1 Hz). Exemplo de Referência 142

[00720] (4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}- 1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il)carbamato de tert-butila

[00721] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. Em lugar de 1,4-dioxano foi usado tert-butanol como o solvente. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (9H, s), 1,92-1,98 (2H, m), 2,22-2,24 (2H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,93-3,06 (6H, m), 4,13 (2H, s), 4,46 (1H, s l), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,89-6,93 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,4 Hz), 7,54-7,63 (2H, m). Exemplo de Referência 143 5-{[1-(2,5-Difluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00722] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-2,00 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 3,023,07 (4H, m), 3,38-3,41 (2H, m), 3,95 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,61-6,65 (1H, m), 6,69-6,73 (1H, m), 6,92-7,00 (2H, m), 7,50 (1H, s l). Exemplo de Referência 144 8-Fluoro-5-{[4-isocianato-1-(2,4,5-triclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00723] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-2,01 (4H, m), 2,63-2,68 (2H, m), 2,973,07 (4H, m), 3,28-3,30 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,16 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,50 (1H, s l). Exemplo de Referência 145

[00724] 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00725] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,93 (4H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 3,043,07 (2H, m), 3,13-3,15 (2H, m), 3,40-3,45 (2H, m), 3,93 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo de Referência 146 8-Fluoro-5-{[4-isocianato-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[00726] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,94 (4H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 3,003,09 (4H, m), 3,40-3,45 (2H, m), 3,93 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,63-6,66 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo de Referência 147 5-{[1-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00727] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-2,00 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,983,03 (2H, m), 3,05-3,08 (2H, m), 3,22-3,24 (2H, m), 3,96 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo de Referência 148 5-{[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00728] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90-2,00 (4H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 3,023,07 (4H, m), 3,35-3,37 (2H, m), 3,95 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 6,9 Hz), 7,58 (1H, s l). Exemplo de Referência 149 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00729] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-2,00 (4H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 3,023,07 (4H, m), 3,32-3,34 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92-6,95 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,57 (1H, s l). Exemplo de Referência 150 8-Fluoro-5-{[4-isocianato-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00730] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89-1,98 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,912,94 (2H, m), 2,98-3,03 (2H, m), 3,27-3,29 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,81-6,87 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 151 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-isocianatopiperidin-4- il}metóxi)-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00731] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90-1,99 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,912,94 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,45-3,48 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo de Referência 152 5-({1-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-isocianatopiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00732] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-2,01 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,922,95 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 3,37-3,40 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 7,13-7,16 (3H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz). Exemplo de Referência 153 5-{[1-(2,4-Difluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00733] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90-1,95 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,922,94 (2H, m), 2,99-3,05 (2H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,80-6,87 (3H, m), 6,96-7,00 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 154 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-metilfenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00734] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,93-1,96 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,922,95 (2H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,30-3,32 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,89 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,82-6,93 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 155 5-({1-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-4-isocianatopiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00735] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,94 (4H, m), 2,65-2,68 (2H, m), 2,912,97 (4H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 156 5-{[1-(2',4'-Dicloro-2,5-difluorobifenil-4-il)-4-isocianatopiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00736] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-2,00 (4H, m), 2,66-2,69 (2H, m), 2,922,95 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,45-3,48 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,76-6,79 (3H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 6,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo de Referência 157 5-{[1-((4'-Cloro-2,2',5-trifluorobifenil-4-il)-4-isocianatopiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00737] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-2,00 (4H, m), 2,66-2,68 (2H, m), 2,922,95 (2H, m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,45-3,47 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,76-6,87 (4H, m), 7,03-7,07 (1H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m). Exemplo de Referência 158 8-Cloro-5-{[1-(2,4-diclorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00738] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-1,96 (4H, m), 2,57-2,59 (2H, m), 2,812,83 (2H, m), 2,97-3,02 (2H, m), 3,24-3,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 159 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00739] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90-1,97 (4H, m), 2,57-2,59 (2H, m), 2,802,83 (2H, m), 3,00-3,05 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,92 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,72-6,74 (2H, m), 6,916,95 (1H, m), 7,05-7,08 (4H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 160 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4- il]metóxi}-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00740] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83-1,91 (4H, m), 2,56-2,59 (2H, m), 2,802,83 (2H, m), 3,12-3,14 (2H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,91 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,71-6,75 (2H, m), 6,866,92 (2H, m), 7,06-7,09 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 161 5-{[4-Amino-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00741] A 8-fluoro-5-{[4-isocianato-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-4- il]metóxi}-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (364 mg) foram adicionados ácido acético (4 mL) e ácido clorídrico a 2 N (3,2 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio aquoso para tornar o resíduo reacional básico, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (305 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,68 (2H, m), 1,90-1,95 (2H, m), 2,642,67 (2H, m), 2,88-2,91 (2H, m), 3,06-3,16 (4H, m), 3,71 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,80-6,94 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 162 5-({[4-Amino-1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00742] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,68-1,71 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,652,67 (2H, m), 2,89-2,92 (2H, m), 3,14-3,18 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,73-3,75 (5H, m), 5,24 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,756,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,13-7,15 (3H, m), 7,457,48 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz). Exemplo de Referência 163 5-({4-Amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00743] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,69 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,642,67 (2H, m), 2,88-2,91 (2H, m), 3,19-3,24 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,03 (1H, t, 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 164 5-{[4-Amino-1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00744] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,69 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,642,67 (2H, m), 2,88-2,91 (2H, m), 3,06-3,15 (4H, m), 3,72 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,86 (5H, m), 6,94-6,99 (1H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 165 5-{[4-Amino-1-(2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00745] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,70 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,64-2,67 (2H, m), 2,88-2,91 (2H, m), 3,05-3,19 (4H, m), 3,73 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,756,77 (2H, m), 6,81-6,92 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 166 5-({4-Amino-1-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00746] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,64 (2H, m), 1,88-1,93 (2H, m), 2,642,67 (2H, m), 2,86-2,91 (4H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47-7,49 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 167 5-{[4-Amino-1-(2',4'-dicloro-2,5-difluorobifenil-4-il)piperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00747] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,70 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,652,68 (2H, m), 2,89-2,92 (2H, m), 3,17-3,22 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,73 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,78 (3H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 6,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo de Referência 168 5-{[4-Amino-1-(4'-cloro-2,2',5-trifluorobifenil-4-il)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00748] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,70 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,652,68 (2H, m), 2,89-2,91 (2H, m), 3,17-3,22 (2H, m), 3,30-3,32 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,76-6,86 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 6,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,29-7,32 (1H, m). Exemplo de Referência 169 5-{[4-Amino-1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00749] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,69 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,562,58 (2H, m), 2,77-2,79 (2H, m), 3,06-3,14 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,76 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,71-6,73 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz).

[00750] Exemplo de Referência 170 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00751] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,68 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,552,58 (2H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,08-3,13 (2H, m), 3,16-3,20 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,74 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,716,74 (2H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 7,03-7,09 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 171 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00752] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,63 (2H, m), 1,84-1,90 (2H, m), 2,552,58 (2H, m), 2,76-2,79 (2H, m), 3,06-3,09 (2H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,75 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,72- 6,74 (2H, m), 6,85-6,90 (2H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 172

[00753] Ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico

[00754] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42-1,47 (11H, m), 2,11-2,13 (2H, m), 2,532,56 (2H, m), 2,76-2,78 (2H, m), 3,02 (2H, s l), 3,69 (3H, s), 3,84 (4H, s l), 5,17 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,7 Hz), 6,70-6,77 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 173 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-4-isocianatopiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[00755] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,57-1,64 (2H, m), 1,81-1,83 (2H, m), 2,64-2,67 (2H, m), 2,89-2,91 (2H, m), 2,99-3,14 (2H, l), 3,74 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,95-4,19 (2H, l), 5,23 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 174

[00756] 5-[(4-Aminopiperidin-4-il)metóxi]-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00757] Uma mistura de 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-isocianatopiperidina-1- carboxilato de tert-butila (1,18 g), ácido acético (10 mL) e ácido clorídrico a 2 N (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi concentrada, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura reacional foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/metanol) para proporcionar o composto do título (683 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,50-1,53 (2H, m), 1,69-1,77 (2H, m), 2,632,66 (2H, m), 2,87-2,92 (4H, m), 2,98-3,03 (2H, l), 3,67 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 175 5-{[4-Amino-1-(2-cloro-4-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[00758] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,69 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,642,67 (2H, m), 2,89-2,92 (2H, m), 3,02-3,10 (4H, m), 3,74-3,74 (5H, m), 5,24 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,3 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 6,92-6,96 (1H, m), 7,04-7,07 (1H, m), 7,12-7,14 (3H, m). Exemplo de Referência 176 1-(2,4-Diclorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00759] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,91-2,07 (4H, m), 2,04-2,46 (1H, m), 2,66-2,71 (2H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 177 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00760] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,89-2,05 (4H, m), 2,39-2,45 (1H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 3,36-3,39 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,84-6,88 (1H, m), 7,01-7,05 (2H, m). Exemplo de Referência 178 8-Fluoro-2-metóxi-5-[(metilsulfanil)metóxi]quinolina

[00761] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 56. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,29 (3H, s), 4,11 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,7 Hz). Exemplo de Referência 179 8-Cloro-2-metóxi-5-[(metilsulfanil)metóxi]quinolina

[00762] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 56. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,29 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 180 1-(2,4-Diclorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxilato de etila

[00763] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 59. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,89-1,94 (2H, m), 2,48-2,50 (2H, m), 2,84-2,89 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,24 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 181 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxilato de etila

[00764] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 59. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,87-2,93 (2H, m), 3,30-3,34 (2H, m), 4,10 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,3 Hz), 6,87-6,93 (2H, m), 7,03-7,07 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 8,6 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz). Exemplo de Referência 182 4-{[(8-Cloro-2-metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}-1-(2,4- diclorofenil)piperidina-4-carboxilato de etila

[00765] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,89-1,94 (2H, m), 2,48-2,50 (2H, m), 2,84-2,89 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 183 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-cloro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxilato de etila

[00766] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 79. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,87-1,93 (2H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,88-2,93 (2H, m), 3,30-3,34 (2H, m), 4,13 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,876,93 (2H, m), 7,03-7,07 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 184 Ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00767] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,80-1,86 (2H, m), 2,29-2,32 (2H, m), 2,882,86 (2H, m), 3,19-3,21 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,90 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 8,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,5 Hz), 12,77 (1H, s l). Exemplo de Referência 185 Ácido 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00768] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89-1,95 (2H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,902,94 (2H, m), 3,31-3,33 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,84-6,87 (1H, m), 7,03-7,06 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 8,7 Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 186 Ácido 4-{[(8-cloro-2-metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}-1-(2,4- diclorofenil)piperidina-4-carboxílico

[00769] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,81-1,86 (2H, m), 2,29-2,32 (2H, m), 2,822,86 (2H, m), 3,19-3,21 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,28 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 12,79 (1H, s l). Exemplo de Referência 187 Ácido 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-cloro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[00770] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 93. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,80-1,85 (2H, m), 2,28-2,30 (2H, m), 2,842,88 (2H, m), 3,26-3,30 (2H, m), 4,04 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07-7,18 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 12,80 (1H, s l). Exemplo de Referência 188 5-{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-2- metoxiquinolina

[00771] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,03-2,08 (4H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 3,293,31 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,12 (3H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,22-7,24 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,5 Hz). Exemplo de Referência 189 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-2- metoxiquinolina

[00772] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,99-2,07 (4H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,353,38 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,12 (3H, s), 6,61 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,3 Hz), 6,94-6,98 (2H, m), 7,06-7,09 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 8,41 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,6 Hz). Exemplo de Referência 190 8-Cloro-5-{[1-(2,4-diclorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-2- metoxiquinolina

[00773] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,00-2,08 (4H, m), 3,03-3,08 (2H, m), 3,293,31 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,15 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 191 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-2- metoxiquinolina

[00774] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 134. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,99-2,07 (4H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,353,38 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,15 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,946,98 (2H, m), 7,06-7,09 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 192 4-{[(8-Cloro-2-metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}-1-(2,4- diclorofenil)piperidina-4-amina

[00775] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (2H, s l), 1,76-1,78 (2H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 3,10-3,18 (4H, m), 3,94 (2H, s), 4,15 (3H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 193 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-cloro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-amina

[00776] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (2H, s l), 1,75-1,77 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,15 (3H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,41 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 194 1-(2,4-Diclorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-amina

[00777] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (2H, s l), 1,75-1,78 (2H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 3,09-3,18 (4H, m), 3,93 (2H, s), 4,12 (3H, s), 6,63 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,3 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,197,26 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 195 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-amina

[00778] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 161. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (2H, s l), 1,75-1,77 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 3,14-3,25 (4H, m), 3,91 (2H, s), 4,12 (3H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,4 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 8,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,5 Hz). Exemplo de Referência 196 8-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00779] A um tubo de reação de micro-ondas foram adicionados 1- bromo-2,5-dicloro-4-fluorobenzeno (1,00 g), tert-butóxido de sódio (0,473 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,038 g), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (0,077 g), 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (0,590 mL) e tolueno (3 mL). O tubo foi selado, e depois irradiado com micro-ondas a 130 °C durante 1 h. À solução re- acional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (845 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 197 8-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00780] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,14 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01-7,05 (2H, m). Exemplo de Referência 198 8-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00781] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,00 (4H, s), 6,84 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 199 8-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00782] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,23 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 6,83-6,89 (2H, m). Exemplo de Referência 200 8-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00783] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,01 (4H, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,13-7,16 (1H, m). Exemplo de Referência 201 8-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00784] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,15 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,00 (4H, s), 6,73 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 202 8-(2-Cloro-5-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00785] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de 3-bromo-4- cloronitrobenzeno (3,05 g), tert-butóxido de sódio (1,49 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,118 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftilo (0,241 g), e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (1,86 mL) foi adicionado tolueno (24 mL), e a mistura reacional foi agitada a 90110 °C durante 18 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (346 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,93 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,20 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,02 (4H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 203 8-(2,4-Dicloro-6-metilfenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00786] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,78-1,86 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,93-2,97 (2H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 3,99-4,02 (4H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 204 8-[2-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00787] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,01 (4H, s), 6,82 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 205 8-(4-Cloro-3-metilfenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00788] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de 5-bromo-2- clorotolueno (2,19 mL), tert-butóxido de sódio (1,85 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,147 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftilo (0,300 g) e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (2,31 mL) foi adicionado tolueno (24 mL), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. Após se ter permitido que a mistura reacional res-friasse até à temperatura ambiente, à solução reacional foi adicionada água, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi se-parado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o com-posto do título (4,28 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,32 (3H, s), 3,28 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 206 2-Cloro-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)benzoato de etila

[00789] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma mistura de 5-bromo-2- clorobenzoato de etila (2,12 mL), carbonato de césio (12,2 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,114 g), 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftilo (0,233 g) e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (1,79 mL) foi adicionado tolueno (24 mL), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 5 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (852 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,33 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 3,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,5 Hz). Exemplo de Referência 207 8-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00790] Em um frasco de berinjela foram adicionados 1-bromo-4- etóxi-2-fluorobenzeno (758 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (31,7 mg), 2',4',6'-tri-isopropil-2-(diciclohexilfosfino)-1,1'-bifenila (X- PHOS) (39,6 mg), tert-butóxido de sódio (499 mg) e 1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (0,50 mL), o frasco foi purgado com nitrogênio, e depois tolueno (3,8 mL) foi adicionado a ele e a mistura foi agitada a 100 °C durante 3 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (310 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,97 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,59 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 208 8-[2-Cloro-4-(propan-2-il)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00791] A uma solução de 8-[4-(propan-2-il)fenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (803 mg) em N,N-dimetilformamida (6,5 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (451 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (726 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,83 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 209 8-(2-Fluoro-4-propoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00792] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 207. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74-1,81 (2H, m), 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,99 (4H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 210 8-(2-Cloro-4-etilfenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00793] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 211 8-(2-Cloro-4-propilfenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00794] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 (2H, sext, J = 7,5 Hz), 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,50 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 212 8-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00795] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,21 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,98 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 2,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 1,5 Hz). Exemplo de Referência 213 8-(4-Butóxi-2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00796] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 207. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,43-1,51 (2H, m), 1,71-1,76 (2H, m), 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,59 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 214 8-[2-Fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00797] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 207. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 4,43 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,58 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 215 8-[2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00798] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,01 (4H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07-7,09 (1H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 216 8-[2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00799] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 207. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,92-6,97 (3H, m). Exemplo de Referência 217 8-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00800] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 207. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,76 (3H, s), 4,00 (4H, s), 6,60 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 218 8-[2,4-Dicloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00801] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,92 (4H, m), 3,09-3,12 (4H, m), 4,01 (4H, s), 6,98 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,46 (1H, s). Exemplo de Referência 219 8-[2-Fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00802] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,75-6,80 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 9,0 Hz). Exemplo de Referência 220 8-[4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00803] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 5,00 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,31-7,34 (1H, m), 7,37-7,42 (4H, m). Exemplo de Referência 221 8-[2-Fluoro-4-(2-metoxietóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00804] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,44 (3H, s), 3,71-3,73 (2H, m), 3,99 (4H, s), 4,05-4,07 (2H, m), 6,63 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 222 8-(2-Bromo-5-etóxi-4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00805] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 207. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,49 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,92 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,22 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,02 (4H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, s), 8,18 (1H, s). Exemplo de Referência 223 8-[4-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano

[00806] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,89 (4H, m), 3,15-3,18 (4H, m), 4,01 (4H, s), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 224 8-(4-Etóxi-2,5-difluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00807] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,88 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,07 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 7,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 225 8-[4-(Etoximetil)-2-fluorofenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00808] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,16 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,52 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00 (4H, s), 4,41 (2H, s), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,00-7,05 (2H, m). Exemplo de Referência 226 8-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00809] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,18 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,99 (4H, s), 6,38-6,44 (2H, m). Exemplo de Referência 227 2-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-2,5-difluorofenóxi]-N,N- dimetiletanoamina

[00810] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,33 (6H, s), 2,72 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,72-6,78 (2H, m). Exemplo de Referência 228 8-(2-Fluoro-6-metilfenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00811] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,84 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,14 (4H, s l), 4,00 (4H, s), 6,81-6,88 (1H, m), 6,93-6,98 (2H, m). Exemplo de Referência 229 8-(4-Etóxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00812] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,84 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz). Exemplo de Referência 230

[00813] 8-{2-Fluoro-4-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano

[00814] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,39 (3H, s), 3,56-3,58 (2H, m), 3,70-3,72 (2H, m), 3,83 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,99 (4H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 231 8-(4-Cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00815] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,29 (3H, s), 3,13 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 232 8-(4-Etóxi-2-fluoro-5-metoxifenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00816] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,83 (3H, s), 4,00 (4H, s), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 13,5 Hz). Exemplo de Referência 233 8-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00817] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,17 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,94 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,99 (4H, s), 6,36-6,42 (2H, m). Exemplo de Referência 234 8-[2-Fluoro-4-(2-fluoroetóxi)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00818] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 4,12-4,19 (2H, m), 4,67-4,78 (2H, m), 6,63 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 235 2-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenóxi]-N,N- dimetiletanoamina

[00819] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,32 (6H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 236 8-[2-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano

[00820] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 4,29 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,65 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 237 8-(1-Benzofuran-5-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00821] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,27 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,01 (4H, s), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 238 6-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)quinoxalina

[00822] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,57 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,02 (4H, s), 7,30 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 3,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 239 8-[4-(Difluorometóxi)-2-fluorofenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00823] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 206. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,43 (1H, t, J = 74,0 Hz), 6,78-6,88 (2H, m), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 240 8-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano

[00824] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 206. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,23 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,44 (1H, t, J = 73,0 Hz), 6,64-6,70 (2H, m). Exemplo de Referência 241 8-[2-Cloro-4-(metilsulfanil)fenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00825] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 208. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,45 (3H, s), 3,09 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 242 8-[4-(Etilsulfanil)-2,6-difluorofenil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

[00826] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 196. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,99 (4H, s), 6,77-6,83 (2H, m). Exemplo de Referência 243 8-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano

[00827] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,5 Hz), 4,00 (4H, s), 4,27 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,45-6,50 (2H, m). Exemplo de Referência 244 1-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00828] A uma solução de 8-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (845 mg) em acetona (20 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 5 N (10 mL), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (556 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,64 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,29 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 245 1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00829] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,65 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,32 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 246 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00830] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,58 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,46 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,89-6,95 (2H, m). Exemplo de Referência 247 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00831] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,46 (4H, dt, J = 1,5 Hz, 6,0 Hz), 6,92-7,04 (2H, m), 7,20-7,22 (1H, m). Exemplo de Referência 248 1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00832] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 249 1-[2-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00833] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,66 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,36 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 250 1-(2-Cloro-5-nitrofenil)piperidin-4-ona

[00834] A uma solução de 8-[2-cloro-5-nitrofenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (346 mg) em tetraidrofurano (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 5 N (2 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 13 h. A solução reacional foi concentrada, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (229 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,69 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,43 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 251 1-(4-Cloro-3-metilfenil)piperidin-4-ona

[00835] A uma solução de 8-[4-cloro-3-metilfenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (2,26 g) em tetraidrofurano (46 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 5 N (23 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h, depois a 70 °C durante 3 h. A solução reacional foi concentrada, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,58 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,35 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,56 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 252 2-Cloro-5-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etila

[00836] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 250. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 3,0 Hz). Exemplo de Referência 253 1-[2-Cloro-4-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-ona

[00837] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,64 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,86 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 254 1-(2,4-Dicloro-6-metilfenil)piperidin-4-ona

[00838] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,37 (3H, s), 2,53-2,63 (4H, m), 3,22-3,27 (2H, m), 3,59-3,64 (2H, m), 7,10-7,12 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 255 1-(4-Etóxi-2-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00839] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 256 1-(2-Fluoro-4-propoxifenil)piperidin-4-ona

[00840] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,76-1,83 (2H, m), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 257 1-(2-Cloro-4-etilfenil)piperidin-4-ona

[00841] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,64 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 258 1-(2-Cloro-4-propilfenil)piperidin-4-ona

[00842] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,62 (2H, sext, J = 7,5 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,32 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 259 1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00843] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,60 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,43 (4H, dt, J = 1,0 Hz, 6,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 2,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 260 1-(4-Butóxi-2-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00844] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44-1,52 (2H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,62 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 261 1-[2-Fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00845] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,45 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 262 1-[2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00846] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,65 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,33 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 263 1-[2,4-Dicloro-5-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00847] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251.

[00848] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,65 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,34 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,53 (1H, s). Exemplo de Referência 264 1-[2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00849] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,96-7,02 (3H, m). Exemplo de Referência 265 1-(2-Fluoro-4-metoxifenil)piperidin-4-ona

[00850] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,77 (3H, s), 6,63 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,95 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 266 1-[4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil]piperidin-4-ona

[00851] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 5,02 (2H, s), 6,70 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,32-7,36 (1H, m), 7,37-7,43 (4H, m). Exemplo de Referência 267 1-[2-Fluoro-4-(2-metoxietóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00852] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,73-3,74 (2H, m), 4,06-4,08 (2H, m), 6,66 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 268 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00853] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,42 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 269 1-(2-Bromo-5-etóxi-4-nitrofenil)piperidin-4-ona

[00854] A uma solução de 8-[2-bromo-5-etóxi-4-nitrofenil]-1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]decano (2,70 g) em tetraidrofurano (54 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 2 N (54 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 64 h, depois a 70 °C durante 6 h. À mistura reacional foram adicionados acetona (80 mL) e ácido clorídrico a 5 N (40 mL), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 5 h. A solução reacional foi concentrada, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (662 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,69 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,44 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,63 (1H, s), 8,21 (1H, s). Exemplo de Referência 270 1-(4-Etóxi-2,5-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00855] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 271 1-[4-(Etoximetil)-2-fluorofenil]piperidin-4-ona

[00856] A uma solução de 8-[4-(etoximetil)-2-fluorofenil]-1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]decano (1,19 g) em etanol/água (12-1,2 mL) foi adicionado ácido oxálico (1,81 g), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 6 h. À solução reacional foi adicionada água, a mistura neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (756 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 6,95 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 2,0 Hz). Exemplo de Referência 272 1-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)piperidin-4-ona

[00857] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,76 (3H, s), 6,42-6,48 (2H, m). Exemplo de Referência 273 1-{4-[2-(Dimetilamino)etóxi]-2,5-difluorofenil}piperidin-4-ona

[00858] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,34 (6H, s), 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,746,81 (2H, m). Exemplo de Referência 274 1-(4-Etóxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperidin-4-ona

[00859] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,59 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,48 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz). Exemplo de Referência 275 1-(4-Cloro-2-fluoro-6-metilfenil)piperidin-4-ona

[00860] A uma solução de 8-[2-fluoro-6-metilfenil]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (3,46 g) em N,N-dimetilformamida (28 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (2,57 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 77 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar uma mistura de 8-(2-fluoro-6-metilfenil)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano e o composto do título (1,9 g). À mistura foram adicionados tetraidrofurano (40 mL) e ácido clorídrico a 2 N (20 L), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 13 h, depois a 70 °C durante 6 h. A solução reacional foi concentrada e neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (307 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,38 (3H, s), 2,53-2,59 (4H, m), 3,32-3,37 (4H, m), 6,92 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,0 Hz), 7,00-7,02 (1H, m). Exemplo de Referência 276 1-{2-Fluoro-4-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}piperidin-4-ona

[00861] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,40 (3H, s), 3,57-3,59 (2H, m), 3,71-3,72 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,64 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 277 1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metilfenil)piperidin-4-ona

[00862] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,31 (3H, s), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,37 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 278 1-(4-Etóxi-2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-ona

[00863] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,34 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,85 (3H, s), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 13,0 Hz). Exemplo de Referência 279 1-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00864] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,40-6,46 (2H, m). Exemplo de Referência 280 1-[2-Fluoro-4-(2-fluoroetóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00865] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,32 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,14-4,21 (2H, m), 4,68-4,79 (2H, m), 6,66 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 281 1-{4-[2-(Dimetilamino)etóxi]-2-fluorofenil}piperidin-4-ona

[00866] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,33 (6H, s), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 282 1-[2-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00867] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,33 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,31 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,68 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,0 Hz), 6,96 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 283 1-(Quinoxalin-6-il)piperidin-4-ona

[00868] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 271. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,64 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (4H, t, J = 6,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 3,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 284 1-(1-Benzofuran-5-il)piperidin-4-ona

[00869] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 0,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 0,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 285 1-[4-(Difluorometóxi)-2-fluorofenil]piperidin-4-ona

[00870] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,37 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,46 (1H, t, J = 73,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz), 6,97 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 286 1-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]piperidin-4-ona

[00871] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 244. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,59 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,45 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,47 (1H, t, J = 72,5 Hz), 6,70-6,76 (2H, m). Exemplo de Referência 287 1-[2-Cloro-4-(metilsulfani)fenil]piperidin-4-ona

[00872] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 271. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,47 (3H, s), 2,64 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,31 (4H, t, J = 6,00 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 288 1-[4-(Etilsulfanil)-2,6-difluorofenil]piperidin-4-ona

[00873] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 271. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,45 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,80-6,86 (2H, m). Exemplo de Referência 289 1-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00874] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,58 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,41 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,30 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,49-6,55 (2H, m). Exemplo de Referência 290 1-Bromo-4-etóxi-2-fluoro-5-nitrobenzeno

[00875] A uma suspensão de 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (5,14 g) e carbonato de potássio (6,02 g) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado iodeto de etila (2,29 mL), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 4 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (4,73 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,0 Hz). Exemplo de Referência 291 Éter de 4-bromo-2,5-difluorofenila e etila

[00876] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 290. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 292 1-Bromo-4-(etoximetil)-2-fluorobenzeno

[00877] A uma solução de (4-bromo-3-fluorofenil)metanol (2,19 g) em N,N-dimetilformamida (22 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (0,282 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Depois, iodeto de etila (1,12 mL) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada a 60 °C durante 5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N e sal- moura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,28 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,54 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 1,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 293 2-(4-Bromo-2,5-difluorofenóxi)-N,N-dimetiletanoamina

[00878] A uma suspensão de 4-bromo-2,5-difluorofenol (4,44 g) e carbonato de potássio (9,69 g) em acetonitrila (90 mL) foram adicionados iodeto de sódio (4,14 g) e hidrocloreto de 2-cloro-N,N- dimetiletilamina (3,98 g), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de eti- la/metanol) para proporcionar o composto do título (2,11 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,39 (6H, s), 2,83 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,75-6,80 (1H, m), 7,21-7,27 (1H, m).

[00879] Exemplo de Referência 294 1-Bromo-4-etóxi-2-fluoro-5-metoxibenzeno

[00880] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 290. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 6,5 Hz). Exemplo de Referência 295 Éter de 4-bromo-3,5-difluorofenila e etila

[00881] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 290. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,50-6,54 (2H, m). Exemplo de Referência 296 Sulfeto de 4-bromo-3,5-difluorofenila e etila

[00882] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 290. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,84-6,87 (2H, m). Exemplo de Referência 297 Éter de 4-bromo-3,5-difluorofenila e 2,2,2-trifluoroetila

[00883] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 290. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 4,33 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,59-6,62 (2H, m). Exemplo de Referência 298 4-Cloro-2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)anilina

[00884] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,73 (2H, s l), 4,15-4,23 (2H, m), 4,69-4,81 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 299 4-Cloro-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)anilina

[00885] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 290. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,78 (2H, s l), 4,32 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 300 4-Cloro-5-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-fluoroanilina

[00886] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,36 (6H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (2H, s l), 4,03 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 301 4-Cloro-5-[(4-clorobenzil)óxi]-2-fluoroanilina

[00887] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,70 (2H, s l), 5,02 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,34-7,39 (4H, m). Exemplo de Referência 302 4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)anilina

[00888] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,47 (3H, s), 3,72 (2H, s l), 3,76 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 10,0 Hz). Exemplo de Referência 303 4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi)etóxi]anilina

[00889] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,73 (2H, s l), 4,26-4,31 (4H, m), 6,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-6,92 (2H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 10,0 Hz). Exemplo de Referência 304 4-Cloro-2-fluoro-5-propilanilina

[00890] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1-bromo-2- cloro-4-fluoro-5-nitrobenzeno (1,40 g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,318 g), carbonato de sódio (1,75 g) e ácido trans- propenilborônico (0,945 g) em 1,4-dioxano-água (30-6 mL) foi agitada a 100 °C durante 5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar (E)-4-cloro-2- fluoro-5-(1-propenil)anilina. Sob atmosfera de nitrogênio, a platina em carbono (umedecida com água a 56%) (140 mg) foi adicionada uma solução do composto obtido em etanol (14 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada com Celite, o filtro foi lavado com etanol, e o solvente do filtrado foi separado por destilação. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (405 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,63 (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,64 (2H, s l), 6,61 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 11,0 Hz). Exemplo de Referência 305 1-Cloro-2-etenil-5-fluoro-4-nitrobenzeno

[00891] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1-bromo-2- cloro-4-fluoro-5-nitrobenzeno (4,14 g), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,941 g), carbonato de sódio (5,18 g) e éster de pinacol do ácido vinilborônico (5,95 mL) em 1,4-dioxano-água (80-16 mL) foi agitada a 100 °C durante 3 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (3,20 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 5,57 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,00 (1H, J = 17,0 Hz, 11,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 10,0 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 306 4-Cloro-5-etil-2-fluoroanilina

[00892] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma suspensão de platina em carbono (umedecida com água a 56%) (150 mg) em etanol foi adicionada uma solução de 1-cloro-2-etenil-5-fluoro-4-nitrobenzeno (1,49 g) em etanol, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada com Celite, o filtrado foi lavado com etanol, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (929 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,65 (2H, s l), 6,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,98 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 307 2-(2-Cloro-4-fluoro-5-nitrofenil)etanol

[00893] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1-cloro-2- etenil-5-fluoro-4-nitrobenzeno (3,69 g) em tetraidrofurano (70 mL) foi adicionada uma solução de complexo de borano-tetraidrofurano a 1 M (18,3 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. À solução reacional foram adicionados hidróxido de sódio aquoso a 10% (0,925 g) e água com peróxido de hidrogênio a 30% (2,26 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a solução foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,08 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,51 (1H, t, J = 5,0 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,93-3,96 (2H, m), 7,36 (1H, J = 10,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 308 5-Etóxi-2,4-difluoroanilina

[00894] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,54 (2H, s l), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,80 (1H, t, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 309 4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi)etil]anilina

[00895] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 306. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 (2H, s l), 4,10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,83 (2H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,96 (2H, t, J = 9,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 310 4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietil)anilina

[00896] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 292. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,36 (3H, s), 3,56 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,67 (2H, s l), 6,68 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 311 1-Cloro-5-fluoro-2-[2-(4-fluorofenóxi)etil]-4-nitrobenzeno

[00897] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 2-(2-cloro- 4-fluoro-5-nitrofenil)etanol (507 mg), 4-fluorofenol (259 mg) e trifenilfos- fina (666 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila a 2,2 M em tolueno (1,26 mL) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. À solução reacional foi adicionado ácido clorídrico a 1 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hi- drogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (260 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,25 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,82 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 4,5 Hz), 6,97 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 8,5 Hz), 7,37 (1H, J = 10,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 312 5-Etenil-2,4-difluoroanilina

[00898] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 5-bromo-2,4- difluoroanilina (2,04 g), éster de pinacol do ácido vinilborônico (3,44 mL), fluoreto de potássio (1,81 g), tri-tert-butilfosfina-tetrafluoroborato (0,137 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,172 g) em tetraidrofu- rano/água (4: 1) (25 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 9 h. À so- lução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,09 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,58 (2H, s l), 5,29 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5,67 (1H, d, J = 17,5 Hz), 6,72-6,78 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,5 Hz). Exemplo de Referência 313 2,4-Difluoro-5-[(1E)-prop-1-en-1-il]anilina

[00899] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 312. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87 (3H, dd, J = 6,5 Hz, 1,0 Hz), 3,54 (2H, s l), 6,15 (1H, dq, J = 16,0 Hz, 6,5 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 16,0 Hz, 1,0 Hz), 6,72 (1H, t, J = 10,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,5 Hz). Exemplo de Referência 314 5-Etil-2,4-difluoroanilina

[00900] Sob atmosfera de nitrogênio, a platina a 10% em carbono (umedecida com água a 50%) (110 mg) foi adicionada uma solução de 5-etenil-2,4-difluoroanilina (1,09 g) em etanol (11 mL), e a mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada com Celite, o filtro foi lavado com etanol, e o solvente do filtrado foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (692 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,51 (2H, s l), 6,59 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 10,0 Hz). Exemplo de Referência 315 2,4-Difluoro-5-propilanilina

[00901] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 314. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,58 (2H, sext, J = 7,5 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,49 (2H, s l) 6,57 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 7,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 9,5 Hz). Exemplo de Referência 316 2-(5-Amino-2-cloro-4-fluorofenil)etanol

[00902] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 306. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,43 (1H, s l), 2,88 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,70 (2H, s l), 3,84 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 317 Brometo de 1-metil-1-(2-nitrobenzil)-4-oxopiperidínio

[00903] A uma solução de 1-metil-4-piperidona (29,1 mL) em acetona (300 mL) foi adicionado brometo de 2-nitrobenzila (48,8 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, o precipitado foi coletado em um filtro, e lavado com acetona e etanol para proporcionar o composto do título (63,2 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,52-2,60 (2H, m), 2,81-2,96 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,63-3,72 (2H, m), 3,73-3,89 (2H, m), 5,11 (2H, s), 7,80-7,95 (3H, m), 8,18 (1H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 318 1-(4-Cloro-5-etóxi-2-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00904] A uma solução de 4-cloro-5-etóxi-2-fluoroanilina (2,60 g) em etanol-água (27-18 mL) foi adicionado brometo de 1-benzil-1-metil-4- oxopiperidínio (3,90 g), e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 14 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (2,42 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 319 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00905] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,25 (2H, dt, J = 28,0 Hz, 4,0 Hz), 4,77 (2H, dt, J = 47,5 Hz, 4,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 320 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(propan-2-ilóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00906] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,38 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,43 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 321 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00907] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 322 1-{4-Cloro-5-[(4-clorobenzil)óxi]-2-fluorofenil}piperidin-4-ona

[00908] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,60 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,35 (4H, t, J = 6,0 Hz), 5,06 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,36-7,40 (4H, m). Exemplo de Referência 323 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]piperidin-4-ona

[00909] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,76-3,78 (2H, m), 4,14-4,16 (2H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 324 1-{4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi) etóxi]fenil}piperidin-4-ona

[00910] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,37 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,30-4,35 (4H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,88-6,92 (2H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 325 1-(4-Cloro-2-fluoro-5-propoxifenil)piperidin-4-ona

[00911] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,81-1,88 (2H, m), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 326 1-(5,6-Dimetilpiridin-2-il)piperidin-4-ona

[00912] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,17 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,48 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,87 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 327 1-(4-Cloro-2-fluoro-5-propilfenil)piperidin-4-ona

[00913] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,57-1,65 (2H, m), 2,61-2,64 (2H, m), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,38 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 328 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-ona

[00914] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,33 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 329 1-(2,4-Difluoro-5-metilfenil)piperidin-4-ona

[00915] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,22 (3H, s), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,33 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,77-6,81 (2H, m). Exemplo de Referência 330 1-(4-Cloro-5-etil-2-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00916] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,38 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 331 1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-ona

[00917] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,41 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,88 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 332 1-(2,2,6-Trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piperidin-4-ona

[00918] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,32 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 10,5 Hz). Exemplo de Referência 333 1-(5-Etóxi-2,4-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00919] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,34 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, t, J = 11,0 Hz). Exemplo de Referência 334 1-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-ona

[00920] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,35 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,87 (3H, s), 6,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,89 (1H, t, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 335 1-{4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi) etil]fenil}piperidin-4-ona

[00921] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,38 (4H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,79-6,84 (1H, m), 6,91-6,98 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 336 1-(5-Etil-2,4-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00922] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,34 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 9,5 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 337 1-(2,4-Difluoro-5-propilfenil)piperidin-4-ona

[00923] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 (2H, sext, J = 7,5 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,33 (4H, t, J = 6,0 Hz), 6,76-6,82 (2H, m). Exemplo de Referência 338 1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietil)fenil]piperidin-4-ona

[00924] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,62 (4H, t, J = 6,0 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,36 (3H, s), 3,39 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 339 1-(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)piperidin-4-ona

[00925] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 318. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61 (4H, s l), 3,34-3,51 (4H, m), 7,07 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 2,4 Hz), 7,43 (1H, t, 2,0 Hz). Exemplo de Referência 340 6-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00926] Uma solução de 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-ona (3,0 g), iodeto de trimetilsulfoxônio (2,69 g) e tert-butóxido de potássio (1,37 g) em 1,2-dimetoxietano (60 mL) foi sujeita a refluxo durante 21 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,01 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,69 (2H, m), 1,96-2,04 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,38-3,46 (2H, m), 3,50-3,58 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz). Exemplo de Referência 341 6-(2,4-Diclorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00927] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (550 mg) em sulfóxido de dimetila (6,8 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (109 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-ona (555 mg) em sulfóxido de dimetila (3 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Sob resfriamento em gelo, à solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (442 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,06-2,11 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,08-3,13 (2H, m), 3,15-3,20 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 342 6-(2,5-Diclorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00928] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,67 (2H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,10-3,16 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 343 6-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00929] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,06-3,16 (4H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 344 6-(2-Cloro-4-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00930] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 2,06-2,11 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,05-3,16 (4H, m), 6,94 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 8,0 Hz, 3,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 5,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 3,0 Hz). Exemplo de Referência 345 6-Fenil-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00931] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,32-3,37 (2H, m), 3,40-3,44 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, dd, J = 8,0 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 346 N,N-Dimetil-4-(1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)anilina

[00932] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,68 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,70 (2H, s), 2,87 (6H, s), 3,16-3,24 (4H, m), 6,74 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,5 Hz). Exemplo de Referência 347 6-(3-Clorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00933] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,58-1,62 (2H, m), 1,94-1,99 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,32-3,37 (2H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 6,79-6,83 (2H, m), 6,91 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 348 6-(Piridin-3-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00934] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 1,98-2,04 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,35-3,40 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 4,5 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz, 1,5 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 3,0 Hz). Exemplo de Referência 349 6-(Tiofen-3-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00935] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,23-3,33 (4H, m), 6,22-6,24 (1H, m), 6,88-6,90 (1H, m), 7,23-7,26 (1H, m). Exemplo de Referência 350 6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00936] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,03-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,14-3,18 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 6,89-6,23 (1H, m), 7,03-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 351 6-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00937] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,59-1,64 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,08-3,13 (2H, m), 3,17-3,21 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 352 6-(2,3-Diclorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00938] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,08-2,13 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,11-3,16 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,5 Hz), 7,13-7,17 (2H, m). Exemplo de Referência 353 6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00939] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,19-3,23 (2H, m), 3,34-3,39 (2H, m), 6,85-6,91 (2H, m). Exemplo de Referência 354 6-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00940] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,53-1,57 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,72 (2H, s), 2,96-3,01 (2H, m), 3,05-3,09 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 355 6-(3,4-Diclorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00941] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,57-1,61 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,30-3,35 (2H, m), 3,40-3,45 (2H, m), 6,78 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 356 6-(4-Cloro-2-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00942] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,68 (2H, m), 1,96-2,01 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,72 (2H, s), 2,94-2,99 (2H, m), 3,01-3,06 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 357 6-[2-(Trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00943] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,14-3,24 (4H, m), 6,99 (1H, ddd, J = 8,0 Hz, 7,5 Hz, 1,5 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz), 7,19-7,26 (2H, m). Exemplo de Referência 358 6-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00944] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67 (2H, s l), 1,94 (2H, s l), 2,71 (2H, s), 3,193,26 (2H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 6,92-6,99 (2H, m), 7,14-7,19 (1H, m). Exemplo de Referência 359 6-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00945] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,03-2,09 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,23-3,27 (2H, m), 6,76 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 8,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 7,0 Hz). Exemplo de Referência 360 6-(2-Bromo-4-clorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00946] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,07-3,12 (2H, m), 3,14-3,18 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 361 6-(2,4,6-Triclorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00947] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,68 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,16-3,20 (2H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 7,27-7,30 (2H, m). Exemplo de Referência 362 6-(2,6-Diclorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00948] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,71 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,20-3,25 (2H, m), 3,43-3,48 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,257,29 (2H, m). Exemplo de Referência 363 6-(4-Cloro-3-metoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00949] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 1,97-2,02 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,29-3,34 (2H, m), 3,38-3,43 (2H, m), 3,89 (3H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 364 6-(3-Etoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00950] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,32-3,37 (2H, m), 3,40-3,45 (2H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz), 6,51 (1H, t, J = 2,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 365 6-(4-Etoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00951] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,64-1,68 (2H, m), 1,96-2,02 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,17-3,29 (4H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 366 6-[3-(Propan-2-il)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00952] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,63-1,68 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,72 (2H, s), 2,86 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,30-3,34 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 6,76 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 2,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 1,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 367 6-[4-(Propan-2-il)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00953] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,62-1,67 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,71 (2H, s), 2,84 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,26-3,38 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 368 6-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00954] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,35-3,40 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m), 8,35 (2H, s). Exemplo de Referência 369 4-(1-Oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)benzonitrila

[00955] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,54-1,59 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,46-3,51 (2H, m), 3,63-3,68 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 370 3-(1-Oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)benzonitrila

[00956] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,58-1,63 (2H, m), 1,97-2,02 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,35-3,40 (2H, m), 3,48-3,52 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,0 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 7,5 Hz). Exemplo de Referência 371 6-(4-Fenoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00957] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,68 (2H, m), 1,98-2,03 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,26-3,31 (2H, m), 3,34-3,38 (2H, m), 6,94-6,97 (6H, m), 7,04 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,28-7,31 (2H, m). Exemplo de Referência 372 6-(Bifen-2-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00958] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39-1,44 (2H, m), 1,67-1,73 (2H, m), 2,61 (2H, s), 2,90-3,02 (4H, m), 7,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,25-7,31 (3H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,64-7,66 (2H, m). Exemplo de Referência 373 6-[2-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00959] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,12-3,17 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 6,85 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 374 6-[2-(Propan-2-il)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00960] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,68 (2H, s l), 1,98 (2H, s l), 2,72 (2H, s), 2,93-2,98 (2H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 3,52 (1H, sep J = 7,0 Hz), 7,08-7,18 (3H, m), 7,24-7,28 (1H, m). Exemplo de Referência 375 6-(2-Cloro-5-nitrofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00961] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,70 (2H, m), 2,09-2,14 (2H, m), 2,76 (2H, s), 3,18-3,31 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 376 6-(2-Etilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00962] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (1,48 g) em sulfóxido de dimetila (10 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (0,65 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À solução reacional foi adicionada uma solução de 1-(2- etilfenil)piperidin-4-ona (1,24 g) em sulfóxido de dimetila (4 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 8,5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (880 mg) como um óleo incolor. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,69 (2H, m), 1,96-1,99 (2H, m), 2,72 (2H, s), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,96-3,00 (2H, m), 3,05-3,10 (2H, m), 7,02-7,19 (3H, m), 7,21-7,28 (1H, m). Exemplo de Referência 377 6-[3-(Trifluorometil)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00963] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 1,97-2,02 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,36-3,41 (2H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 378 6-(4-Cloro-3-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00964] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,59-1,64 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,72 (2H, s), 3,27-3,32 (2H, m), 3,36-3,40 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 379 4-(1-Oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)benzoato de etila

[00965] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,60 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,46-3,51 (2H, m), 3,62-3,66 (2H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 380 2-Cloro-5-(1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)benzoato de etila

[00966] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59-1,63 (2H, m), 1,96-2,01 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,32-3,37 (2H, m), 3,43-3,47 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,0 Hz). Exemplo de Referência 381 6-(2-Cloro-4-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00967] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,72 (2H, s), 3,07-3,17 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,5 Hz). Exemplo de Referência 382 6-(4-Metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00968] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,72 (2H, s), 3,26-3,31 (2H, m), 3,33-3,37 (2H, m), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 383 6-(4-Cloro-2-nitrofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00969] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,53-1,57 (2H, m), 2,10-2,15 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,17-3,23 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 384 6-[2-Cloro-4-(propan-2-il)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00970] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,62-1,65 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,72 (2H, s), 2,84 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,09-3,16 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 385 6-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00971] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,177,21 (2H, m). Exemplo de Referência 386 6-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00972] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,67 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,08-3,17 (4H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 387 6-(2-Fluoro-4-propoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00973] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,63-1,67 (2H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,09-3,17 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 388 6-(2,4-Dicloro-6-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00974] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,43-1,46 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 1,851,90 (1H, m), 2,05-2,11 (1H, m), 2,33 (1,5H, s), 2,34 (1,5H, s), 2,70 (1H, s), 2,72 (1H, s), 2,90-2,94 (1H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 3,34-3,39 (1H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 7,06-7,09 (1H, m), 7,17-7,19 (1H, m). Exemplo de Referência 389 6-(2-Cloro-4-etilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00975] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,62-1,66 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,58 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, s), 3,09-3,17 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 390 6-(2-Cloro-4-propilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00976] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,57-1,65 (4H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, s), 3,09-3,20 (4H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 391 6-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00977] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65 (2H, s l), 1,95 (2H, s l), 2,71 (2H, s), 3,153,22 (2H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 2,0 Hz). Exemplo de Referência 392 6-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00978] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64 (2H, s l), 1,95 (2H, s l), 2,71 (2H, s), 3,123,18 (2H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 6,74 (1H, ddd, J = 11,5 Hz, 8,5 Hz, 3,0 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,0 Hz, 3,0 Hz, 2,0 Hz). Exemplo de Referência 393 6-(4-Butóxi-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00979] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44-1,51 (2H, m), 1,63-1,67 (2H, m), 1,71-1,77 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,16 (4H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 394 6-[2-Fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00980] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,62-1,67 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,18 (4H, m), 4,44 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,61 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 8,5 Hz). Exemplo de Referência 395 6-[2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00981] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,08-2,13 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,10-3,15 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 396 6-[2,4-Dicloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00982] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,07-2,12 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,10-3,15 (2H, m), 3,18-3,23 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,48 (1H, s). Exemplo de Referência 397 6-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00983] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,67 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,17 (4H, m), 3,77 (3H, s), 6,62 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,96 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 398 6-(2,4,6-Trifluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00984] A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (4,89 g) em sulfóxido de dimetila (50 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (1,93 mL) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-ona (4,85 g) em sulfóxido de dimeti- la (10 mL) gota a gota, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (4,3 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,68 (2H, m), 1,89-1,99 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,13-3,23 (2H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 6,58-6,68 (2H, m). Exemplo de Referência 399 6-[2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00985] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,15-3,20 (2H, m), 3,23-3,27 (2H, m), 6,94-7,00 (3H, m). Exemplo de Referência 400 6-[4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00986] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,17 (4H, m), 5,01 (2H, s), 6,69 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,31-7,35 (1H, m), 7,36-7,43 (4H, m). Exemplo de Referência 401 6-[2-Fluoro-4-(2-metoxietóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00987] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,18 (4H, m), 3,45 (3H, s), 3,72-3,74 (2H, m), 4,05-4,07 (2H, m), 6,65 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 402 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[00988] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,03-2,09 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,16-3,21 (2H, m), 3,24-3,28 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 403 6-(2-Bromo-5-etóxi-4-nitrofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00989] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,50 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,63 (2H, m), 2,14-2,20 (2H, m), 2,76 (2H, s), 3,17-3,22 (2H, m), 3,34-3,38 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,63 (1H, s), 8,19 (1H, s). Exemplo de Referência 404 6-(4-Etóxi-2,5-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00990] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,66 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,06-3,17 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 7,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 405 6-[4-(Etoximetil)-2-fluorofenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00991] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,67 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,15-3,20 (2H, m), 3,22-3,26 (2H, m), 3,53 (2H, q, J = 7,0 Hz),4,42 (2H, s), 6,93-6,98 (1H, m), 7,02-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 406 6-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00992] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,68 (2H, m), 1,89-1,94 (2H, m), 2,70 (2H, s), 3,12-3,19 (2H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,75 (3H, s), 6,39-6,45 (2H, m). Exemplo de Referência 407 2-[2,5-Difluoro-4-(1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)fenóxi]-N,N- dimetiletanoamina

[00993] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,34 (6H, s), 2,72 (2H, s), 2,73 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,06-3,18 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 408 6-(4-Etóxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00994] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,65 (2H, m), 1,94-1,99 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,21-3,26 (2H, m), 3,37-3,42 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 7,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 409 6-(4-Cloro-5-etóxi-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00995] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,64 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,14-3,18 (2H, m), 3,22-3,26 (2H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 410 6-{2-Fluoro-4-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[00996] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,17 (4H, m), 3,39 (3H, s), 3,57-3,59 (2H, m), 3,70-3,72 (2H, m), 3,83-3,85 (2H, m), 4,08-4,10 (2H, m), 6,63 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 411 6-(4-Cloro-2-fluoro-6-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00997] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80 (4H, s l), 2,32 (3H, s), 2,71 (2H, s), 3,08 (2H, s l), 3,24 (2H, s l), 6,89 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,0 Hz), 6,96-6,98 (1H, m). Exemplo de Referência 412 6-(4-Cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00998] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,73 (2H, s), 3,13-3,17 (2H, m), 3,20-3,24 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 413 6-(4-Etóxi-2-fluoro-5-metoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[00999] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,67 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,09-3,20 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 13,0 Hz). Exemplo de Referência 414 6-[2-Fluoro-4-(2-fluoroetóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001000] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,08-3,18 (4H, m), 4,16 (2H, dt, J = 28,0 Hz, 4,0 Hz), 4,73 (2H, dt, J = 47,5 Hz, 4,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,95 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 415 6-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001001] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,63-1,68 (2H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,70 (2H, s), 3,12-3,18 (2H, m), 3,28-3,33 (2H, m), 3,95 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,38-6,43 (2H, m). Exemplo de Referência 416 2-[3-Fluoro-4-(1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)fenóxi]-N,N- dimetiletanoamina

[001002] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,67 (2H, m), 2,02-2,07 (2H, m), 2,33 (6H, s), 2,68-2,72 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,07-3,17 (4H, m), 3,99-4,02 (2H, m), 6,64 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 417 6-(1-Benzotiofen-5-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001003] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,71 (2H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,33-3,38 (2H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 418 6-[2-Fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001004] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,66 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,10-3,20 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,67 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 2,5 Hz), 6,96 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 419 6-(1-Oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)quinoxalina

[001005] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,68 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,77 (2H, s), 3,54-3,59 (2H, m), 3,69-3,74 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 420 6-(1-Benzofuran-5-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001006] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,71 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,26-3,36 (4H, m), 6,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 421 6-[4-(Difluorometóxi)-2-fluorofenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001007] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,66 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,13-3,18 (2H, m), 3,20-3,24 (2H, m), 6,44 (1H, t, J = 73,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,97 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 422 6-(1-Oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)quinolina

[001008] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,71 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,76 (2H, s), 3,43-3,48 (2H, m), 3,57-3,61 (2H, m), 7,07-7,09 (1H, m), 7,30-7,32 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,94-8,00 (2H, m), 8,69-8,73 (1H, m). Exemplo de Referência 423 6-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001009] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,56-1,65 (2H, m), 1,91-2,01 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,52-3,59 (2H, m), 3,70-3,77 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 7,95-7,99 (1H, m). Exemplo de Referência 424 6-(2,4-Difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001010] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,11-3,21 (4H, m), 6,78-6,84 (2H, m), 6,93-6,98 (1H, m). Exemplo de Referência 425 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001011] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,22-3,27 (2H, m), 4,25 (2H, dt, J = 28,0 Hz, 4,5 Hz), 4,76 (2H, dt, J = 47,5 Hz, 4,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 426 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001012] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,22-3,27 (2H, m), 4,36 (2H, q, J = 8,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 427 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(propan-2-ilóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001013] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,35 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,60-1,64 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,13-3,18 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 4,43 (1H, sep, J = 6,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 428 6-{4-Cloro-5-[(4-clorobenzil)óxi]-2-fluorofenil}-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001014] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,57-1,62 (2H, m), 2,03-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,09-3,14 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 429 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001015] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,64 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,13-3,18 (2H, m), 3,22-3,26 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 430 2-[2-Cloro-4-fluoro-5-(1-oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)fenóxi]-N,N- dimetiletanoamina

[001016] A uma solução de 4-cloro-5-[2-(dimetilamino)etóxi]-2- fluoroanilina (4,46 g) em etanol-água (45-30 mL) foi adicionado brometo de 1-benzil-1-metil-4-oxopiperidínio (5,45 g), e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 23 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação para dar 1-(4-cloro-5-(2- (dimetilamino)etóxi)-2-fluorofenil)piperidin-4-ona (composto de cetona). A uma solução de iodeto de trimetilsulfoxônio (4,22 g) em sulfóxido de dimetila (55 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (0,84 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução do composto de cetona obtido em sulfóxido de dimetila (8 mL) foi adicionada a ela, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel HN; hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (2,10 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,73 (2H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,13-3,18 (2H, m), 3,22-3,26 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 431 6-{4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi)etóxi]fenil}-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001017] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,59-1,63 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,13-3,17 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 4,29-4,31 (2H, m), 4,33-4,35 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,99 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 432 6-(4-Cloro-2-fluoro-5-propoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001018] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60-1,64 (2H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,22-3,26 (2H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 433 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(propan-2-il)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001019] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,62-1,66 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,16-3,26 (4H, m), 3,32 (1H, sep, J = 6,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 434 6-(4-Cloro-2-fluoro-5-propilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001020] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,56-1,65 (4H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, s), 3,13-3,18 (2H, m), 3,20-3,25 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 435 6-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001021] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,17-3,24 (2H, m), 3,34-3,39 (2H, m), 6,45 (1H, t, J = 73,5 Hz), 6,66-6,72 (2H, m). Exemplo de Referência 436 6-(5,6-Dimetilpiridin-2-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001022] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,54-1,92 (2H, m), 1,85-1,93 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,72 (2H, s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,76-3,84 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 437 6-(2,4-Difluoro-5-metilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001023] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,72 (2H, s), 3,10-3,19 (4H, m), 6,76 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 9,5 Hz), 6,80 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 438 6-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001024] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 2,05-2,11 (2H, m), 2,74 (2H, s), 3,15-3,20 (2H, m), 3,24-3,28 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 439 6-(4-Cloro-5-etil-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001025] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,61-1,66 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, s), 3,14-3,19 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 440 6-(2,2,6-Trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001026] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,09-3,18 (4H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 10,0 Hz). Exemplo de Referência 441 6-[2-Cloro-4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001027] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,59-1,64 (2H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,73 (2H, s), 3,09-3,18 (4H, m), 6,99-7,01 (1H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,26-7,30 (1H, m). Exemplo de Referência 442 6-(5-Etóxi-2,4-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001028] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,64 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,10-3,15 (2H, m), 3,16-3,21 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,65 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, t, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 443 6-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001029] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,05-2,10 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,12-3,16 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 3,87 (3H, s), 6,65 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,86 (1H, t, J = 11,5 Hz). Exemplo de Referência 444 6-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001030] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,19-3,23 (2H, m), 3,35-3,39 (2H, m), 7,00-7,05 (2H, m). Exemplo de Referência 445 6-(5-Etil-2,4-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001031] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,62-1,66 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, s), 3,11-3,20 (4H, m), 6,76 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 10,0 Hz), 6,82 (1H, t, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 446 6-{4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi) etil]fenil}-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001032] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,64 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,11-3,18 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21-3,25 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,80-6,84 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 447 6-(2,4-Difluoro-5-propilfenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001033] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,55-1,66 (4H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,73 (2H, s), 3,11-3,19 (4H, m), 6,76 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 9,5 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 8,0 Hz). Exemplo de Referência 448 6-[4-(Etilsulfanil)-2,6-difluorofenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001034] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,62-1,66 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,70 (2H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,19-3,25 (2H, m), 3,34-3,38 (2H, m), 6,78-6,84 (2H, m). Exemplo de Referência 449 6-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001035] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,66 (2H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,14-3,18 (2H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,466,52 (2H, m). Exemplo de Referência 450 6-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietil)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001036] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 341. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 2,02-2,08 (2H, m), 2,73 (2H, s), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,14-3,19 (2H, m), 3,21-3,25 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 12,0 Hz). Exemplo de Referência 451 6-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001037] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,65 (2H, m), 1,98-2,03 (2H, m), 2,73 (2H, s), 3,22-3,27 (2H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 452 6-(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano

[001038] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,86-2,41 (4H, m), 2,71 (2H, s), 3,03 (2H, m), 3,27-3,44 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 2,4 Hz), 7,39 (1H, t, J = 2,0 Hz). Exemplo de Referência 453 4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001039] Sob atmosfera de árgon, uma solução de 8-fluoro-5-hidróxi- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g), 1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano-6- carboxilato de tert-butila (1,30 g) e fosfato de tripotássio (0,234 g) em N,N-dimetilformamida/2-propanol (1:1) (10 mL) foi agitada a 70 °C durante 48 h. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura reaci- onal foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi lavado com éter de dietila para proporcionar o composto do título (1,15 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,56-1,78 (4H, m), 1,99-2,08 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,12-3,30 (2H, m), 3,79 (2H, s), 3,82-4,10 (2H, m), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo de Referência 454 8-Fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001040] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,44-1,73 (5H, m), 2,02 (1H, s l), 2,61-2,68 (2H, m), 2,87-2,94 (2H, m), 2,97-3,09 (4H, m), 3,79 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,59 (1H, s l). Exemplo de Referência 455 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001041] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,58-1,67 (2H, m), 1,67-1,74 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,61-2,67 (2H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 3,11-3,30 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,75 (2H, s), 3,79-4,05 (2H, m), 5,23 (2H, s l), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 456 Hidrocloreto de 8-fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001042] A uma solução de 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila (6,35 g) em acetato de etila (60 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 4 N/acetato de etila (60 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila/etanol para proporcionar o composto do título (5,15 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,73 (2H, m), 1,85-1,94 (2H, m), 2,572,66 (2H, m), 2,86-2,94 (2H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,75 (2H, s), 5,10 (2H, s l), 5,14 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,78-6,83 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 9,2 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 8,45-8,71 (2H, m). Exemplo de Referência 457 8-Fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001043] A uma suspensão de hidrocloreto de 8-fluoro-5-[(4- hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (1,10 g) em acetato de etila foram adicionados água e hidróxido de sódio aquoso a 5 N para tornar a resíduo reacional fracamente básico, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (1,03 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,74 (4H, m), 1,95 (2H, s l), 2,62-2,67 (2H, m), 2,84-2,93 (4H, m), 3,00-3,07 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,75 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 458 4-{[(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001044] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,58-1,70 (2H, m), 1,70-1,76 (2H, m), 1,97 (1H, s l), 2,59-2,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,12-3,30 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,82-4,10 (2H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo de Referência 459 8-Cloro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001045] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,55-2,20 (6H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,84-2,96 (2H, m), 2,96-3,11 (4H, m), 3,81 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (1H, s l). Exemplo de Referência 460 Trifluorometanossulfonato de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ila

[001046] A uma suspensão de 8-fluoro-5-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (10 g) em diclorometano (100 mL) foi adicionada piridina (4.03 mL), e à mistura anidrido trifluorometanossulfô- nico (6,70 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento e depois a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 4 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (12,8 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,68-2,73 (2H, m), 2,93-2,98 (2H, m), 3,75 (3H, s), 5,23 (2H, s l), 6,75-6,79 (2H, m), 6,92-7,00 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m). Exemplo de Referência 461 5-Amino-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001047] Sob atmosfera de árgon, uma solução de trifluorometanos- sulfonato de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-ila (17,5 g), benzofenona imina (9,44 mL), (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila (1,89 g), acetato de paládio (II) (0,453 g) e carbonato de césio (13,16 g) em tolueno (170 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 12 h. Após se ter permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, à solução reacional foi adicionada sílica gel básica (80 g), e a mistura reacional foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, e seco sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em tetraidro- furano (170 mL), e ácido clorídrico a 1 N (80 mL) foi adicionado a ele. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, hidróxido de sódio aquoso a 1 N (80 mL) e água foram adicionados a ela, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (9,74 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,60-2,70 (4H, m), 3,44 (2H, s l), 3,74 (3H, s), 5,20 (2H, s l), 6,36 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 3,8 Hz), 6,70-6,78 (3H, m), 7,10-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 462 N-[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]acetamida

[001048] A anidrido acético (7 mL) foi adicionada 5-amino-8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (782 mL), e a mistura re- acional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. À solução reacional foi adicionado éter de dietila, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (760 mg).

[001049] 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,02 (3H, s), 2,47-2,62 (2H, m), 2,66-2,78 (2H, m), 3,68 (3H, s), 5,08 (2H, s l), 6,73-6,85 (2H, m), 6,957,13 (4H, m), 9,55 (1H, s l). Exemplo de Referência 463 Trifluorometanossulfonato de 8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ila

[001050] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 460. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,58-2,68 (2H, m), 2,81-2,89 (2H, m), 3,66 (3H, s), 5,27 (2H, s l), 6,70-6,79 (2H, m), 6,98-7,08 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 464 5-Amino-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001051] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 461. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,47-2,63 (4H, m), 3,58 (2H, s l), 3,73 (3H, s), 5,34 (2H, s l), 6,41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,67-6,76 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03-7,10 (2H, m). Exemplo de Referência 465 N-[8-Cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]acetamida

[001052] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 462. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,02 (3H, s l), 2,42-2,54 (2H, m), 2,58-2,67 (2H, m), 3,67 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,71-6,79 (2H, m), 6,96-7,04 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,58 (1H, s l). Exemplo de Referência 466 Trifluorometanossulfonato de 7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-ila

[001053] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 460. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,68-2,73 (2H, m), 2,89-2,97 (2H, m), 3,76 (3H, s), 5,24 (2H, s l), 6,76-6,81 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 6,1 Hz), 7,07-7,12 (2H, m). Exemplo de Referência 467 5-Amino-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001054] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 461. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,55-2,63 (2H, m), 2,63-2,71 (2H, m), 3,51 (2H, s l), 3,75 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,24 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 6,4 Hz), 6,71-6,81 (2H, m), 7,07-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 468 N-[7,8-Difluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]acetamida

[001055] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 462. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,18 (3H, s), 2,58-2,68 (2H, m), 2,68-2,76 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s), 6,71-6,80 (2H, m), 6,90 (1H, s l), 7,077,14 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 6,9 Hz). Exemplo de Referência 469 2,2,2-Trifluoro-N-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]acetamida

[001056] A uma solução de 5-amino-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (0,7 g) em diclorometano (7 mL), anidrido tri- fluoroacético (0,389 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi lavado com éter de di- isopropila para proporcionar o composto do título (0,87 g).

[001057] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63-2,70 (2H, m), 2,70-2,76 (2H, m), 3,73 (3H, s), 5,23 (2H, s l), 6,73-6,78 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 8,9 Hz), 7,08-7,12 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 4,1 Hz), 7,69 (1H, s l). Exemplo de Referência 470 8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-(metilamino)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001058] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 2,2,2-trifluoro- N-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]acetamida (0,87 g) em N-metil-2-pirrolidona (8 mL) foi adicionado hi- dreto de sódio (55% em óleo) (0,105 g) sob resfriamento em gelo. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 15 min, e iodeto de metila (0,273 mL) foi adicionado gota a gota a ela. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amô- nio, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol/tetraidrofurano (1:1) (16 mL), hidróxido de sódio aquoso a 5 N (1.32 mL) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi separado por destilação, e ao resíduo foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e depois a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,60 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,58-2,63 (2H, m), 2,63-2,68 (2H, m), 2,82 (3H, s l), 3,33 (1H, s l), 3,73 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,32 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz), 6,72-6,77 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 9,0 Hz), 7,097,14 (2H, m). Exemplo de Referência 471 5-[{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil} (metil)amino]-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001059] A uma solução de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5- (metilamino)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,61 g) em ácido acético (3 mL) foi adicionada uma solução de 6-(2,4-diclorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano (3,00 g) em ácido acético (3 mL), e a mistura re- acional foi agitada a 60 °C durante 13 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,53 g).

[001060] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42-1,50 (2H, m), 1,60-1,69 (2H, m), 2,51 (1H, s), 2,60-2,67 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,87-2,95 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 3,07 (2H, s), 3,69 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,71-6,76 (2H, m), 6,84-6,95 (2H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 472 5-({[1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001061] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471.

[001062] 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71 (4H, s l), 2,58-2,61 (2H, m), 2,69-2,72 (2H, m), 2,90-3,10 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,50-4,60 (1H, m), 4,69 (1H, s), 5,08 (2H, s l), 6,41 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,786,89 (3H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo de Referência 473 5-({[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001063] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,68 (1H, s), 1,75-2,00 (4H, m), 2,68 (4H, s), 2,95-3,15 (4H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 3,55-3,70 (1H, s l), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s l), 6,40 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,71-6,87 (4H, m), 7,03-7,18 (3H, m). Exemplo de Referência 474 5-({[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001064] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,95 (5H, m), 2,68 (4H, s), 3,00-3,15 (4H, m), 3,28-3,44 (2H, m), 3,60-3,71 (1H, s l), 3,74 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,40 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,71-6,94 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz). Exemplo de Referência 475 5-({[1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001065] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,68-1,94 (5H, m), 2,68 (4H, s), 2,95-3,15 (4H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,60-3,70 (1H, s l), 3,74 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,40 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,72-6,88 (3H, m), 6,96-7,02 (1H, m), 7,10-7,21 (3H, m). Exemplo de Referência 476 5-({[1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001066] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,94 (5H, m), 2,68 (4H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,11 (2H, s l), 3,29-3,43 (2H, m), 3,60-3,72 (1H, s l), 3,74 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,41 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,69-6,88 (4H, m), 6,91-7,00 (1H, m), 7,08-7,17 (2H, m). Exemplo de Referência 477 5-[({1-[2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)amino]-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001067] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,96 (4H, m), 2,68 (4H, s), 2,98-3,19 (7H, m), 3,73 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,736,86 (3H, m), 7,04-7,11 (5H, m). Exemplo de Referência 478 5-({[1-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001068] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,75-1,99 (5H, m), 2,60-2,75 (4H, m), 2,92-3,20 (6H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 3,97 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,21 (2H, s l), 6,36-6,43 (1H, m), 6,57-6,68 (2H, m), 6,706,87 (3H, m), 6,89-6,99 (1H, m), 7,08-7,17 (2H, m). Exemplo de Referência 479 5-({[1-(2-Cloro-4-etilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001069] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,8 Hz), 1,68-2,00 (5H, m), 2,58 (2H, q, H = 7,8 Hz), 2,68 (4H, s l), 2,94-3,07 (2H, m), 3,08-3,12 (4H, m), 3,62-3,89 (4H, m), 5,21 (2H, s l), 6,41 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,70-6,88 (3H, m), 6,96-7,25 (5H, m). Exemplo de Referência 480 8-Fluoro-5-[({1-[2-fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)amino]-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001070] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,30 (6H, d, J = 6 Hz), 1,75-1,98 (4H, m), 2,252,50 (1H, s l), 2,55-2,75 (4H, m), 2,90-3,18 (6H, m), 3,50-3,80 (4H, m), 4,36-4,50 (1H, m), 5,19 (2H, s l), 6,37 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,54-6,98 (6H, m), 7,04-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 481 5-({[1-(2-Cloro-4-propilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001071] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60 (2H, sex, J = 7,4 Hz), 1,77-1,99 (4H, m), 2,22 (1H, s l), 2,50 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,582,73 (4H, m), 2,92-3,20 (6H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 5,20 (2H, s l), 6,39 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,67-6,88 (3H, m), 6,94-7,05 (2H, m), 7,06-7,15 (2H, m), 7,16-7,20 (1H, m). Exemplo de Referência 482 8-Fluoro-5-({[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metil}amino)- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001072] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 471. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,92 (4H, m), 2,60-2,76 (4H, m), 2,983,05 (4H, m), 3,31-3,42 (2H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,73 (3H, s), 5,165,28 (2H, m), 6,40 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,6 Hz), 6,58-6,67 (2H, m), 6,72-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,0 Hz), 7,10-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 483 8-Cloro-5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001073] A uma solução de N-[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]acetamida (200 mg) e 6-(4-cloro-2- fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (202 mg) em N,N- dimetilformamida/2-propanol (1:1) (2 mL) foi adicionado fosfato de tri- potássio (59,2 mg), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 18 h. À mis- tura foi adicionado hidróxido de sódio (11,2 mg), e a mistura foi agitada a 90 °C durante 18 h. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (279 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,93 (4H, m), 2,33 (1H, s l), 2,53 (4H, s l), 2,97-3,25 (6H, m), 3,68 (3H, s), 3,92 (1H, s l), 5,31 (2H, s l), 6,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,63-6,72 (2H, m), 6,83-6,93 (1H, m), 6,98-7,11 (5H, m). Exemplo de Referência 484 8-Cloro-5-({[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001074] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 483. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,89 (4H, m), 2,32 (1H, s l), 2,54 (4H, m), 3,00-3,16 (4H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,96 (1H, s l), 5,32 (2H, s l), 6,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,65-6,72 (2H, m), 6,81-6,93 (2H, m), 7,01-7,13 (3H, m). Exemplo de Referência 485 8-Cloro-5-({[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001075] A uma solução de N-[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]acetamida (200 mg) e 6-(2,4-dicloro-5- fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (200 mg) em N,N- dimetilformamida/2-propanol (1:1) (2 mL) foi adicionado fosfato de tri- potássio (59,2 mg), e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 16 h. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o com-posto do título (324 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,76-1,94 (4H, m), 2,30 (1H, s l), 2,53 (4H, s l), 2,92-3,20 (6H, m), 3,68 (3H, s), 3,92 (1H, s l), 5,32 (2H, s), 6,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,66-6,70 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,00-7,13 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo de Referência 486 8-Cloro-5-({[1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001076] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 483. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,60-1,78 (4H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,89-2,98 (4H, m), 3,04 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,173,23 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,96 (2H

[001077] ,q, J = 6,9 Hz), 4,50 (1H, brs), 4,72-4,75 (1H, m), 5,23 (2H, brs), 6,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,62-6,71 (2H, m), 6,72-6,79 (2H, m), 6,94-7,08 (4H, m). Exemplo de Referência 487 8-Cloro-5-({[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metil}amino)-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001078] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 483. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,71-1,89 (4H, m), 2,38 (1H, s l), 2,54 (4H, s l), 2,93-3,06 (2H, m), 3,11 (2H, s l), 3,30-3,44 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,97 (1H, s l), 5,32 (2H, s), 6,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,55-6,72 (4H, m), 7,017,12 (3H, m). Exemplo de Referência 488

[001079] 8-Cloro-5-({[1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001080] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 485. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,72-1,92 (4H, m), 2,10 (1H, s l), 2,54 (4H, s l), 2,98-3,28 (6H, m), 3,70 (3H, s), 3,90 (1H, s l), 5,32 (2H, s l), 6,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,66-6,80 (3H, m), 7,01-7,12 (4H, m). Exemplo de Referência 489 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-7,8- difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001081] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 485. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,77-1,86 (2H, m), 1,86-1,97 (2H, m), 2,562,72 (4H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,773,83 (1H, m), 5,22 (1H, s l), 6,27 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 6,3 Hz), 6,716,81 (2H, m), 6,87-6,95 (1H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,09-7,17 (2H, m). Exemplo de Referência 490 5-({[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-7,8- difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001082] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 485. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,95 (4H, m), 2,57-2,74 (4H, m), 2,973,09 (4H, m), 3,16-3,26 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 5,22 (2H, s l), 6,27 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 6,3 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,17-7,22 (2H, m). Exemplo de Referência 491 5-{[1-(2-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001083] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70.

[001084] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,65-2,68 (2H, m), 2,89-2,92 (2H, m), 3,07-3,12 (2H, m), 3,21-3,23 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,83 (2H, s), 5,24 (2H, s l), 6,54 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 12,5H, 9,0 Hz), 6,97 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz). Exemplo de Referência 492 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001085] Uma solução de 5-[(3,5-dimetilbenzil)óxi]-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (630 mg), carbonato de potássio (335 mg) e paládio a 10% em carbono (300 mg) em 2-propanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio. A solução reacional foi filtrada e ao filtrado foram adicionados hidróxido de sódio (445 mg), N,N- dimetilformamida (15 mL) e 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano (740 mg), depois a solução foi agitada a 70 °C durante 19,5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o com-posto do título (370 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,70 (4H, m), 1,80-2,00 (6H), 2,60-2,65 (2H, m), 2,79-2,84 (2H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,20-3,24 (3H, m), 3,523,62 (1H, m), 3,70-3,90 (6H,m), 5,21 (2H, s), 5,33 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,88-6,95 (1H, m), 7,01-7,07 (2H, m), 7,11-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 493 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-4-ol

[001086] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,93 (2H, m), 1,93-2,02 (2H, m), 2,10 (1H, s), 3,07-3,15 (2H, m), 3,47-3,56 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,12 (3H, s), 6,65 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,4 Hz), 6,85-6,93 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 8,7 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,6 Hz). Exemplo de Referência 494 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-metoxiquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-4-ol

[001087] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-1,98 (2H, m), 1,98-2,06 (2H, m), 2,08 (1H, s), 3,11-3,19 (2H, m), 3,23-3,31 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,12 (3H, s), 6,65 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,4 Hz), 6,92-6,98 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 8,6 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,6 Hz). Exemplo de Referência 495 4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di- idropiperidina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001088] Uma solução de 8-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (4,66 g), 4-(clorometil)-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert- butila (5,95 g) e carbonato de potássio (3,55 g) em N-metil-2- pirrolidona (100 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 h. À solução reacio- nal foram adicionados água (400 mL) e acetato de etila (100 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. O cristal precipitado foi coletado em um filtro e lavado com acetato de etila para proporcionar o composto do título (8,48 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,41 (9H, s), 2,08-2,15 (2H, m), 2,42-2,48 (2H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,40-3,48 (2H, m), 3,81-3,91 (2H), 4,414,47 (2H, m), 5,65-5,82 (1H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,2 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo de Referência 496 4-{[(8-Cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di- idropiperidina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001089] A uma solução de 4-{[(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert- butila (13,7 g) em acetonitrila (180 mL) foram adicionados N,N,N’,N’- tetrametil-1,3-diaminopropano (31,8 mL) e cloreto de metanossulfonila (7,74 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e o precipitado foi coletado em um filtro. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (10,7 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,14-2,24 (2H, m), 2,59-2,64 (2H, m), 2,97-3,02 (2H, m), 3,52-3,59 (2H, m), 3,92-3,98 (2H), 4,42-4,48 (2H, m), 5,76-5,84 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo de Referência 497 4-{[(8-Cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6- di-idropiperidina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001090] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,15-2,22 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,93-2,97 (2H, m), 3,55-3,57 (2H, m), 3,93-3,99 (2H, m), 4,40 (2H, s l), 5,72-5,84 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 10,9 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo de Referência 498 4-{[(7,8-Difluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di- idropiperidina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001091] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 2,13-2,24 (2H, m), 2,60-2,64 (2H, m), 2,93-2,96 (2H, m), 3,52-3,60 (2H, m), 3,92-3,99 (2H, m), 4,37 (2H, s l), 5,71-5,87 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 6,3 Hz), 7,58 (1H, s l). Exemplo de Referência 499 (3S*,4S*)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,4- di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001092] A uma solução de 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila (0,38 g) em acetona (3 mL)-água (1 mL) foram adicionada solução aquosa de N-metilmorfolina-N-óxido a 4,8 M (0,42 mL) e solu- ção aquosa de tetróxido de ôsmio a 4% (0,01 mL) e a mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias. O solvente foi separado por destilação, e o cristal em bruto obtido foi lavado com acetato de etila para proporcionar o composto do título (0,36 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,40 (9H, s), 1,54-1,73 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,74-3,09 (4H, m), 3,46-3,55 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,66-3,85 (2H, m), 3,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,58 (1H, s l), 4,925,01 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,4 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo de Referência 500 (3R,4R)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,4- di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001093] A uma suspensão de 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila (0,753 g) e AD-Mistura-beta (2,8 g) em acetona (25 mL) foi adicionada água (15 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionado sulfeto de sódio aquoso saturado sob resfriamento em gelo, e a solução foi agitada durante 10 min. Depois, a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorome- tano/acetato de etila), e recristalizado a partir de etanol para proporcionar o composto do título (347 mg, ee maior do que 99%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,36-2,37 (1H, m), 2,51-2,60 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,913,00 (3H, m), 3,01-3,20 (1H, m), 3,68-4,17 (5H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 501 (3S,4S)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,4- di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001094] Uma solução de 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila (200 mg) e AD-Mistura-alfa (743 mg) em acetona/água = (2: 1) (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e a solução reacional foi tratada de um modo análogo ao Exemplo de Referência 500 para proporcionar o composto do título (131 mg, ee de 90%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,26-2,39 (1H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,913,20 (4H, m), 3,71-4,19 (5H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,50 (1H, s l). Exemplo de Referência 502 (3R,4R)-4-{[(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,4-di- idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001095] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 500. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,37-2,69 (4H, m), 2,87-3,02 (3H, m), 3,03-3,20 (1H, m), 3,69-4,17 (5H, m), 6,55 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, s l). Exemplo de Referência 503 (3S,4S)-4-{[(8-cloro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,4-di- idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001096] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 501. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 1,83-1,86 (1H, m), 2,36-2,68 (4H, m), 2,86-3,02 (3H, m), 3,03-3,20 (1H, m), 3,67-4,19 (5H, m), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo de Referência 504 (3R*,4R*)-4-{[(8-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001097] A uma solução de 4-{[(8-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila (250 mg) em tetraidrofurano/água (3: 1) (4 mL) foram adicionados Óxido de Ôsmio, Catalisador Imobilizado I (conteúdo: 7%) (110 mg) e N-óxido de N-metilmorfolina (0,254 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionado sulfito de sódio aquoso saturado sob resfriamento em gelo, os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (249 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 1,83-1,85 (1H, m), 2,20-2,57 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88-3,01 (3H, m), 3,023,19 (1H, m), 3,69-4,17 (5H, m), 6,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo de Referência 505 (3R,4R)-4-{[(8-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001098] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 500. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,71-1,77 (1H, m), 1,83-1,85 (1H, m), 2,20-2,57 (2H, m), 2,60-2,63 (2H, m), 2,88-3,01 (3H, m), 3,02-3,19 (1H, m), 3,69-4,17 (5H, m), 6,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo de Referência 506 (3R,4R)-4-{[(7,8-difluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}- 3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001099] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 500. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,70-1,76 (1H, m), 1,82-1,85 (1H, m), 2,28-2,69 (4H, m), 2,85-3,21 (4H, m), 3,68-4,20 (5H, m), 6,41 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 6,3 Hz), 7,61 (1H, s l). Exemplo de Referência 507 (3R*,4R*)-4-{[(7,8-difluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}- 3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001100] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 504. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,70-1,77 (1H, m), 1,82-1,85 (1H, m), 2,28-2,79 (4H, m), 2,83-3,21 (4H, m), 3,68-4,20 (5H, m), 6,41 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 6,3 Hz), 7,71 (1H, s l). Exemplo de Referência 508 Hidrocloreto de 5-{[(3S*,4S*)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001101] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,80 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,83-3,16 (6H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,853,95 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,07 (1H, s l), 5,34-5,44 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,5 Hz), 8,63-8,83 (2H, m), 10,04 (1H, s l). Exemplo de Referência 509 Hidrocloreto de 5-{[(3R,4R)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001102] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,77 (1H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,452,48 (2H, m), 2,85-3,12 (6H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,90-3,93 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,97-5,22 (1H, m), 5,28-5,51 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 8,73-8,96 (2H, m), 10,06 (1H, s l). Exemplo de Referência 510 5-{[(3R,4R)-3,4-Di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001103] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,49-1,55 (1H, m), 1,62-1,72 (1H, m), 1,80- 2,10 (1H, senal largo), 2,43-2,49 (2H, m), 2,54-2,62 (2H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 2,82-2,95 (2H, m), 3,47-3,54 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,20 (1H, s), 4,50 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 10,02 (1H, s l). Exemplo de Referência 511 Hidrocloreto de 5-{[(3S,4S)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001104] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,77 (1H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,452,48 (2H, m), 2,85-3,12 (6H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,90-3,93 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,41-5,77 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,6 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 8,76-9,00 (2H, m), 10,05 (1H, s l). Exemplo de Referência 512 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001105] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 2,13-2,23 (2H, m), 2,59-2,67 (2H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,89-3,99 (2H, m), 4,32-4,39 (2H, m), 5,22 (2H, s l), 5,70-5,80 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 513 (3S*,4S*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001106] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 499. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,64-1,75 (1H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,48-2,56 (1H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,76-3,00 (3H, m), 3,01-3,18 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,75-3,83 (1H, m), 3,84-3,98 (3H, m), 3,99-4,16 (1H, m), 5,16-5,30 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,72-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,2 Hz), 7,097,16 (2H, m). Exemplo de Referência 514 (3R,4R)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001107] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 500. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,67-1,73 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,38-2,39 (1H, m), 2,51-2,68 (3H, m), 2,78-3,18 (4H, m), 3,71-3,82 (4H, m), 3,85-4,18 (4H, m), 5,18-5,27 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 515 (3S,4S)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001108] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 501. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,67-1,74 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,35-2,68 (4H, m), 2,78-3,19 (4H, m), 3,71-4,18 (8H, m), 5,18-5,27 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 516 (3R,4R)-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001109] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,68-1,74 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,29 (1H, d, J = 6,2 Hz), 2,46-2,78 (5H, m), 2,84-3,19 (2H, m), 3,65-4,17 (8H, m), 5,34-5,41 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,716,74 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 517 (3S,4S)-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001110] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,67-1,74 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,27 (1H, d, J = 6,2 Hz), 2,46-2,78 (5H, m), 2,84-3,19 (2H, m), 3,65-4,17 (8H, m), 5,34-5,41 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,716,74 (2H, m), 7,05-7,08 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 518 (3R,4R)-4-({[8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001111] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,69-1,75 (1H, m), 1,81-1,84 (1H, m), 2,19-2,74 (6H, m), 2,84-3,21 (2H, m), 3,63-4,19 (8H, m), 5,35-5,42 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,72-6,75 (2H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 519 (3R*,4R*)-4-({[8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001112] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,68-1,75 (1H, m), 1,81-1,83 (1H, m), 2,18-2,24 (1H, m), 2,40-2,73 (5H, m), 2,84-3,21 (2H, m), 3,63-4,19 (8H, m), 5,35-5,42 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,72-6,75 (2H, m), 7,05-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 520 (3R,4R)-4-({[7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001113] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,68-1,74 (1H, m), 1,80-1,83 (1H, m), 2,21-2,70 (4H, m), 2,73-2,86 (2H, m), 2,86-3,22 (2H, m), 3,63-4,19 (8H, m), 5,19-5,27 (2H, m), 6,46 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 5,9 Hz), 6,766,79 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 521 (3R*,4R*)-4-({[7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001114] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,68-1,74 (1H, m), 1,80-1,83 (1H, m), 2,21-2,70 (4H, m), 2,73-2,86 (2H, m), 2,86-3,22 (2H, m), 3,63-4,19 (8H, m), 5,19-5,27 (2H, m), 6,46 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 5,9 Hz), 6,766,79 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 522 Hidrocloreto de 5-{[(3S*,4S*)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001115] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,80 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,562,65 (2H, m), 2,81-3,16 (6H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,68 (3H, s), 3,86-3,95 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,00-5,20 (3H, m), 5,40 (1H, s l), 6,67 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,77-6,84 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 9,1 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 8,91 (2H, s l). Exemplo de Referência 523 5-{[(3S*,4S*)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001116] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 457. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,76 (1H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 1,962,44 (2H, l), 2,59-2,68 (2H, m), 2,75-3,02 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,743,80 (1H, m), 3,85-3,93 (2H, m), 5,15-5,30 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,72-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 524 5-{[(3R,4R)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001117] A uma solução de (3R,4R)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila (2,89 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (1,84 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,69-1,78 (1H, m), 1,82-1,86 (1H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,80-3,02 (6H, m), 3,71-3,95 (6H, m), 5,17-5,26 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,74-6,76 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 525 5-{[(3S,4S)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001118] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 524. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,73-1,78 (1H, m), 1,82-1,86 (1H, m), 2,562,66 (2H, m), 2,79-3,06 (6H, m), 3,71-3,92 (6H, m), 5,17-5,26 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,76 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 526 5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-Diclorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001119] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de hidrocloreto de 5-{[(3S*,4S*)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,37 g), 1-bromo-2,4- diclorobenzeno (0,20 g), trietilamina (0,27 mL) e tert-butóxido de sódio (0,18 g) em tolueno (3 mL) foram adicionados 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila (15 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (7 mg), e a mistura reacional foi agitada enquanto se aquecia a 100 °C durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (40 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,94-2,00 (2H, m), 2,44-2,51 (1H, m), 2,612,71 (3H, m), 2,80-2,96 (3H, m), 2,97-3,14 (2H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,00-4,08 (2H, m), 5,15-5,34 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,67-6,80 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo de Referência 527 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001120] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,93-2,00 (2H, m), 2,42-2,50 (1H, m), 2,582,70 (3H, m), 2,79-2,97 (3H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,12-3,22 (1H, m), 3,30-3,39 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,97-4,07 (2H, m), 5,14-5,32 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,81-6,95 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 528 2-[(3R,4R)-4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidin-1-il]-5-iodopiridina- 3-carbonitrila

[001121] Uma solução de 2-cloro-5-iodopiridina-3-carbonitrila (0,675 g), 5-{[(3R,4R)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1 g) e carbonato de potássio (0,642 g) em N-metil-2-pirrolidona (20 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e a mistura rea- cional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (678 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,92 (1H, m), 1,96-2,00 (1H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,89-3,04 (2H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,90-4,00 (3H, m), 4,15-4,20 (1H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 5,18-5,27 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 529 2-[(3S,4S)-4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidin-1-il]-5-iodopiridina- 3-carbonitrila

[001122] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 528. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,91 (1H, m), 1,95-1,99 (1H, m), 2,622,65 (2H, m), 2,77-2,87 (2H, m), 2,89-3,04 (2H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,90-4,00 (3H, m), 4,15-4,20 (1H, m), 4,25-4,29 (1H, m), 5,18-5,27 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 530 (3S*,4S*)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001123] A uma solução de (3S*,4S*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidiroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila (5,31 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados imidazol (2,72 g) e dimetilclorossilano de tert-butila (3,01 g) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, solução de ácido cítrico a 2 M e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (5,5 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,15 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,67-1,75 (1H, m), 1,82-1,99 (1H, m), 2,42-2,68 (3H, m), 2,703,18 (4H, m), 3,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,77-4,15 (4H, m), 5,14-5,32 (2H, m), 6,45 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 7,08-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 531 (3R,4R)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001124] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,14 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,67-1,76 (1H, m), 1,82-2,00 (1H, m), 2,42-2,68 (3H, m), 2,703,18 (4H, m), 3,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,78-4,16 (4H, m), 5,16-5,29 (2H, m), 6,45 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,07-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 532 (3S,4S)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001125] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,14 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,67-1,76 (1H, m), 1,81-1,99 (1H, m), 2,42-2,69 (3H, m), 2,703,18 (4H, m), 3,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,77-4,16 (4H, m), 5,14-5,31 (2H, m), 6,45 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,07-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 533 (3R,4R)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001126] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,18 (3H, s), 0,07 (3H, s l), 0,83 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,69-1,72 (1H, m), 1,80-1,98 (1H, m), 2,42-3,15 (7H, m), 3,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,77-4,17 (4H, m), 5,32 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 534 (3S,4S)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001127] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,18 (3H, s), 0,07 (3H, s l), 0,83 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,69-1,72 (1H, m), 1,80-1,98 (1H, m), 2,42-3,15 (7H, m), 3,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,77-4,17 (4H, m), 5,32 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 535 (3R,4R)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-cloro-7-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001128] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,07 (3H, s l), 0,84 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,70-1,73 (1H, m), 1,78-1,97 (1H, m), 2,42-3,18 (7H, m), 3,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,76-4,16 (4H, m), 5,32 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 536 (3R*,4R*)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-cloro-7-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001129] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,07 (3H, s l), 0,84 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,70-1,73 (1H, m), 1,77-1,95 (1H, m), 2,42-3,18 (7H, m), 3,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,73 (3H, s), 3,76-4,16 (4H, m), 5,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,45 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 537 (3R,4R)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[7,8-difluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001130] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,09 (3H, s l), 0,84 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,70-1,73 (1H, m), 1,77-1,97 (1H, m), 2,38-3,20 (7H, m), 3,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,71-4,16 (7H, m), 5,23 (2H, s l), 6,38 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 5,8 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 538 (3R,4R)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[7,8-difluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001131] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,09 (3H, s l), 0,84 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,70-1,73 (1H, m), 1,77-1,97 (1H, m), 2,41-3,18 (7H, m), 3,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,71-4,16 (7H, m), 5,23 (2H, s l), 6,38 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 5,9 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 539 5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001132] A uma solução de (3S*,4S*)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila (1,82 g) e 2,6-lutidina (1,31 mL) em diclorometano (1 mL), trifluorometanossulfo- nato de trimetilsilila (2,04 mL) foi adicionado sob resfriamento com banho de água, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. À solução reacional foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título. O composto foi usado para o próximo passo sem purificação adicional. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,14 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,68-1,88 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,77-3,04 (6H, m), 3,70 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16-5,30 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 9,0 Hz, 3,2 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,08-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 540 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001133] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,13 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,68-1,88 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,77-3,02 (6H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,74-3,80 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16-5,29 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,0 Hz, 3,2 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,08-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 541 5-({(3S,4S)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001134] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,13 (9H, s), 0,82 (9H, s), 1,68-1,86 (2H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,76-3,01 (6H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,74-3,80 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,16-5,29 (2H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,0 Hz, 3,2 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 7,08-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 542 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001135] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,14 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,12 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,69-1,78 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,69-2,97 (6H, m), 3,69-3,71 (5H, m), 3,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,41 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 543 5-({(3S,4S)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001136] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,14 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,13 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,75-1,78 (1H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 2,673,04 (6H, m), 3,54-3,56 (1H, m),3,72 (3H, s), 3,83-3,85 (1H, m), 3,903,99 (2H, m), 5,34-5,41 (2H, m), 6,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,70 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,13-7,15 (1H, m). Exemplo de Referência 544 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001137] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,15 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,77-1,80 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,52-2,56 (2H, m), 2,652,78 (2H, m), 2,97-3,09 (4H m), 3,15-3,56 (1H, m), 3,69-3,72 (4H, m), 3,87-3,90 (1H, m), 3,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,35 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,42 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,37 (1H, d, J = 10,4 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 545 5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001138] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,13 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,67-1,77 (1H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 2,64-2,81 (4H, m), 2,862,96 (2H, m), 3,66-3,72 (5H, m), 3,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,34 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,42 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,40 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,696,72 (2H, m), 7,03-7,06 (2H, m). Exemplo de Referência 546 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001139] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,11 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,17 (9H, s), 0,84 (9H, s), 1,83-1,86 (1H, m), 2,08-2,15 (2H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,822,84 (2H, m), 3,05-3,25 (4H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,75 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 4,8 Hz), 5,23 (2H, s), 6,29 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 5,8 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 547 5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001140] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,11 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,14 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,81-1,87 (2H, m), 2,58-2,67 (2H, m), 2,82-3,02 (6H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,77-3,80 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,23 (2H, s), 6,32 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 5,7 Hz), 6,75-6,77 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 548 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001141] Uma solução de 5-({(3R*,4R*)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4- [(trimetilsilil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (1,74 g) e carbonato de potássio (1,95 g) em metanol (45 mL) foi agitada a 50 °C durante 18 h. À solução reacional foi adicionada água e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,17 g).

[001142] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,71-1,79 (1H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 2,46-2,70 (3H, m), 2,74-3,02 (6H, m), 3,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,87-3,94 (1H, m), 5,22 (2H, s l), 6,47 (1H, d, J = 9,0 Hz, 3,3 Hz), 6,716,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 549 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001143] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548.

[001144] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,71-1,79 (1H, m), 1,84-1,95 (1H, m), 2,44-2,70 (3H, m), 2,74-3,02 (6H, m), 3,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,87-3,95 (1H, m), 5,22 (2H, s l), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,716,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 550 5-{[(3S,4S)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001145] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,711,79 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,42-2,70 (3H, m), 2,74-3,02 (6H, m), 3,54 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,883,95 (1H, m), 5,22 (2H, s l), 6,47 (1H, d, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,72-6,79 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 551 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001146] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,19 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,731,76 (1H, m), 1,85-1,90 (1H, m), 2,52-2,55 (3H, m), 2,63-2,85 (4H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 552 5-{[(3S,4S)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001147] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,19 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,72- 1,76 (1H, m), 1,85-1,92 (1H, m), 2,52-2,55 (3H, m), 2,63-2,85 (4H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,04-7,07 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 553 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001148] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,18 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,741,77 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,53-2,55 (3H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 2,76-2,82 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 3,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,72 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,69-6,72 (2H, m), 7,03-7,06 (2H, m). Exemplo de Referência 554 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001149] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,18 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,741,77 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,52-2,55 (3H, m), 2,63-2,69 (1H, m), 2,76-2,82 (3H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 3,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,72 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,3 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,4 Hz), 6,47 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,69-6,72 (2H, m), 7,03-7,06 (2H, m). Exemplo de Referência 555 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001150] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,15 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,73- 1,76 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,53-2,67 (3H, m), 2,76-2,98 (6H, m), 3,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,23 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 5,9 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 556 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001151] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 548. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,15 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,731,77 (1H, m), 1,83-1,89 (1H, m), 2,53-2,67 (3H, m), 2,76-2,98 (6H, m), 3,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,2 Hz), 5,23 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 5,9 Hz), 6,74-6,77 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 557 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001152] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,831,91 (1H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 2,50-2,54 (1H, m), 2,57-2,70 (2H, m), 2,80-2,96 (3H, m), 3,02-3,19 (2H, m), 3,26-3,34 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,12-4,18 (1H, m), 5,23 (2H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,72-6,78 (2H, m), 6,79-6,94 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 558 5-{[(3S,4S)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001153] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,82- 1,91 (1H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 2,50-2,56 (1H, m), 2,57-2,71 (2H, m), 2,79-2,96 (3H, m), 3,02-3,19 (2H, m), 3,26-3,34 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,12-4,18 (1H, m), 5,23 (2H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,71-6,78 (2H, m), 6,79-6,94 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 559 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3- benzodioxol-5-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001154] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,80-2,96 (3H, m), 3,03-3,06 (2H, m), 3,17-3,20 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,12-4,16 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 560 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3- benzodioxol-5-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001155] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,89 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,51 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,81-2,95 (3H, m), 3,03-3,06 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 5,2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,12-4,16 (1H, m), 5,23 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,82-6,88 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 561 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001156] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 2,55-2,59 (3H, m), 2,68-2,89 (3H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93-6,97 (1H, m), 7,02-708 (3H, m), 7,13-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 562 5-{[(3S,4S)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001157] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,55-2,59 (3H, m), 2,68-2,89 (3H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,72 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 5,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,56 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93-6,97 (1H, m), 7,02-7,08 (3H, m), 7,13-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 563 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001158] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,15 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,861,88 (1H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,55-2,59 (3H, m), 2,63-2,85 (3H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 5,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,49 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,70-6,72 (2H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 7,02-7,07 (3H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz). Exemplo de Referência 564 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001159] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,15 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,861,88 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,55-2,84 (6H, m), 2,99-3,22 (3H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,72 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 5,3 Hz), 5,33 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,45 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,70-6,72 (2H, m), 6,93-6,97 (1H, m), 7,02-7,07 (3H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz). Exemplo de Referência 565 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001160] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,51 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,81-2,93 (3H, m), 3,03-3,33 (3H, m), 3,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 5,2 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,73-6,77 (3H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,07-7,12 (3H, m). Exemplo de Referência 566 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,4-diclorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001161] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,86- 1,89 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,61-2,70 (2H, m), 2,76 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,84-2,97 (2H, m), 3,05-3,12 (2H, m), 3,25-3,28 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,17-5,28 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 567 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001162] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,861,90 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,63-2,66 (2H, m), 2,75 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,83-2,96 (2H, m), 3,06-3,08 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 5,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,195,27 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,1 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,82-6,87 (2H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo de Referência 568 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001163] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,861,89 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,62-2,66 (2H, m), 2,75 (1H, t, J = 10,6 Hz),2,83-3,11 (4H, m), 3,18-3,21 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,19-5,27 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 4,4 Hz). Exemplo de Referência 569 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001164] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,84-1,88 (1H, m), 2,12-2,21 (1H, m), 2,53-3,23 (9H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 5,2 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,47-6,50 (1H, m), 6,61-6,67 (2H, m), 6,74-6,76 (2H, m), 6,81-6,94 (2H, m), 7,11-7,13 (2H, m). Exemplo de Referência 570 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001165] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,11 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,12-2,17 (1H, m), 2,58-2,93 (6H, m), 2,99-3,23 (3H, m), 3,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,24 (2H, s l), 6,41 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 5,9 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,94-6,97 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,5 Hz), 7,11-7,16 (3H, m). Exemplo de Referência 571 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001166] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,11 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,11-2,18 (1H, m), 2,58-2,92 (6H, m), 2,99-3,23 (3H, m), 3,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,24 (2H, s l), 6,41 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 5,9 Hz), 6,75-6,78 (2H, m), 6,94-6,97 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,11-7,16 (3H, m). Exemplo de Referência 572

[001167] 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,4-diclorofenil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001168] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 2,54-2,58 (3H, m), 2,69-2,86 (3H, m), 3,02-3,12 (2H, m), 3,24-3,27 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,72 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,14-4,18 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,44 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo de Referência 573 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001169] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,12-2,19 (1H, m), 2,55-2,57 (3H, m), 2,67-2,86 (3H, m), 2,98-3,20 (3H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,72 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,14-4,17 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,06-7,09 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 574 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001170] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,861,89 (1H, m), 2,13-2,17 (1H, m), 2,54-2,57 (3H, m), 2,67-2,86 (3H, m), 3,05-3,07 (2H, m), 3,26-3,29 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,72 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,14-4,17 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,44 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz). Exemplo de Referência 575 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001171] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,861,89 (1H, m), 2,14-2,21 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,76 (1H, t, J = 10,6 Hz), 2,84-3,13 (4H, m), 3,18-3,25 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz),5,19-5,27 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,0 Hz), 6,93-6,97 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,4 Hz), 7,11-7,16 (3H, m). Exemplo de Referência 576 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001172] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,87 (1H, m), 2,12-2,17 (1H, m), 2,51-2,85 (6H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,29-3,32 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,10-4,13 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,44 (1H, d, J = 14,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,54-6,56 (2H, m), 6,74 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,6 Hz), 7,05-7,10 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz). Exemplo de Referência 577 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001173] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 2,51 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,58-2,69 (2H, m), 2,78-2,89 (3H, m), 3,03-3,33 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,10-4,14 (1H, m), 5,23 (2H, s l), 6,41 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 6,0 Hz), 6,73-6,77 (3H, m), 7,07-7,12 (3H, m). Exemplo de Referência 578 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-clorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001174] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,14 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,85 (9H, s), 1,811,85 (1H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,53-2,64 (3H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 2,89-2,93 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,39-3,48 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,07-4,10 (1H, m), 5,22 (2H, s l), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,75 (2H, m), 6,81-6,87 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20-7,24 (2H, m). Exemplo de Referência 579 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-[2-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001175] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,86- 1,89 (1H, m), 2,13-2,19 (1H, m), 2,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,61-2,66 (2H, m), 2,84-2,91 (3H, m), 3,06-3,32 (3H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 5,3 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,2 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 6,96-7,00 (3H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 580 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001176] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,861,89 (1H, m), 2,15-2,20 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,83-2,95 (3H, m), 3,06-3,38 (3H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 5,3 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,93-7,09 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 581 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2-clorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001177] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,871,90 (1H, m), 2,16-2,22 (1H, m), 2,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,63-2,67 (2H, m), 2,79 (1H, t, J = 10,7 Hz), 2,85-2,98 (2H, m), 3,10-3,13 (2H, m), 3,32-3,35 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,3 Hz), 5,19-5,27 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,99 (1H, dt, J = 1,4 Hz, 7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,22-7,25 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz). Exemplo de Referência 582 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,4-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001178] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,13-2,20 (1H, m), 2,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,59-3,25 (8H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,14-4,17 (1H, m), 5,23 (2H, s l), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,79-6,86 (3H, m), 6,94-6,97 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 583 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001179] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,14 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,781,81 (1H, m), 2,08-2,15 (1H, m), 2,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,59-2,70 (2H, m), 2,84-3,05 (3H, m), 3,14 (1H, dd, 11,7 Hz, 5,3 Hz), 3,25-3,29 (1H, m), 3,46-3,50 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (3H, s), 3,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,5 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,76 (2H, m), 6,81-6,94 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 584 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidróxi--1-fenilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001180] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,67-1,70 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,50-3,00 (6H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,67 (3H, s), 3,91-3,95 (2H, m), 4,43 (1H, s), 5,02-5,16 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,76-6,79 (3H, m), 6,92-704 (5H, m), 7,22-7,25 (2H, m). Exemplo de Referência 585 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidróxi-1-[4- (trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001181] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,68-1,70 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,45-3,03 (6H, m), 3,40-3,51 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,67 (3H, s), 3,91-3,94 (2H, m), 4,48 (1H, s), 5,02-5,16 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,76-6,78 (2H, m), 6,92-7,04 (5H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 586 5-({(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-[4-(difluorometóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001182] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,80 (9H, s), 1,67-1,70 (1H, m), 1,93-1,98 (1H, m), 2,50-3,00 (6H, m), 3,41-3,51 (2H, m), 3,61 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,67 (3H, s), 3,91-3,95 (2H, m), 4,44 (1H, s), 5,01-5,17 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 3,1 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91-7,07 (7H, m). Exemplo de Referência 587 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001183] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,82- 1,89 (1H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,58-2,69 (2H, m), 2,78-2,91 (3H, m), 3,02-3,10 (1H, m), 3,11-3,17 (1H, m), 3,263,32 (1H, m), 3,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09-4,15 (1H, m), 5,24 (2H, s l), 6,39 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 6,0 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,87-6,92 (1H, m), 7,04-7,09 (2H, m), 7,09-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 588 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-7-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001184] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,16 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,851,88 (1H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,53-2,57 (3H, m), 2,63-2,86 (3H, m), 3,03-3,30 (3H, m), 3,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,09-4,13 (1H, m), 5,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 15,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,69-6,72 (2H, m), 6,87-6,91 (1H, m), 7,04-7,08 (4H, m). Exemplo de Referência 589 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001185] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,821,89 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,51-2,58 (3H, m), 2,65-2,64 (1H, m), 2,78-2,87 (2H, m), 3,03-3,09 (1H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,25-3,31 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,104,16 (1H, m), 5,32 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,43 (1H, d, J = 15,0 Hz), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68-6,72 (2H, m), 6,88 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,037,09 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 590 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluoro-5- metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001186] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,12 (3H, s), 0,072 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,861,90 (1H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 2,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 2,58-2,70 (2H, m), 2,82-2,96 (3H, m), 3,07-3,19 (2H, m), 3,31-3,36 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,87 (3H, s), 4,12-4,17 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 591 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001187] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,072 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,841,88 (1H, m), 2,11-2,20 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 2,59-2,70 (2H, m), 2,80-2,96 (3H, m), 3,03-3,09 (1H, m), 3,12-3,17 (1H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,12-4,17 (1H, m), 5,23 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 11,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz). Exemplo de Referência 592 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001188] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 5-{[1-(4- cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (441 mg) em tetraidrofurano (8 mL), reagente de Burgess (597 mL) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mis- tura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 h, depois a 60 °C durante 2 h. À solução reacional foi adicionada água, e o precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (380 mg). O composto foi usado para o próximo passo sem purificação adicional. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,29-2,34 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 3,72 (2H, s l), 4,43 (2H, s), 5,85 (1H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,87-6,93 (3H, m), 7,49 (1H, s l). Exemplo de Referência 593 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001189] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 592. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,23-2,32 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 3,72 (2H, s l), 4,46 (2H, s), 5,85 (1H, s l), 6,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 7,16-7,19 (1H, m), 7,74 (1H, s l). Exemplo de Referência 594 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001190] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 592. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,28-2,32 (2H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 2,952,99 (2H, m), 3,33-3,35 (2H, m), 3,73 (2H, s l), 4,41 (2H, s), 5,86 (1H, s l), 6,40 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 6,3 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,67 (1H, s l). Exemplo de Referência 595 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001191] A uma solução de 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (8 g) em N-metil-2-pirrolidona (60 mL) foi adicionado N,N,N',N'-tetrametil- 1,3-diaminopropano (13,59 mL), depois cloreto de metanossulfonila (5,30 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento em gelo. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À solução reacional foram adicionados água e éter de tert-butila e metila, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi lavado com água e éter de di-isopropila para proporcionar o composto do título (7,27 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,33-2,37 (2H, m), 2,61-2,65 (2H, m), 3,003,05 (2H, m), 3,29 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,65 (2H, s l), 4,44 (2H, s), 5,88 (1H, s l), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,83 (1H, t, J = 9,1 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,49 (1H, s l). Exemplo de Referência 596 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8-cloro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001192] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 592. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,25 (2H, s l), 2,44-2,48 (2H, m), 2,86-2,90 (2H, m), 3,20-3,22 (2H, m), 3,57-3,60 (2H, m), 4,52 (2H, s), 5,91 (1H, s l), 6,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,98-7,02 (1H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 7,427,45 (1H, m), 9,37 (1H, s l). Exemplo de Referência 597 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001193] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 592. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,25 (2H, s l), 2,42-2,47 (2H, m), 2,81-2,85 (2H, m), 3,21 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,59 (2H, s l), 4,49 (2H, s), 5,92 (1H, s l), 6,79 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 6,3 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,3 Hz), 10,31 (1H, s l). Exemplo de Referência 598 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001194] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,23 (2H, s l), 2,45-2,49 (2H, m), 2,83-2,87 (2H, m), 3,25-3,29 (2H, m), 3,64 (2H, s l), 4,53 (2H, s), 5,89 (1H, s l), 6,87 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 9,70 (1H, s l). Exemplo de Referência 599 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8-cloro- 7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001195] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,25 (2H, s l), 2,45-2,49 (2H, m), 2,82-2,86 (2H, m), 3,21 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,59 (2H, s l), 4,54 (2H, s), 5,93 (1H, s l), 6,87 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 9,69 (1H, s l). Exemplo de Referência 600 5-{[1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001196] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,32 (2H, s l), 2,62-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,27-3,29 (2H, m), 3,66 (2H, s l), 4,45 (2H, s), 5,86 (1H, s l), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,73-6,78 (1H, m), 6,89-6,98 (2H, m), 7,52 (1H, s l). Exemplo de Referência 601 5-{[1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001197] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,31 (2H, s l), 2,61-2,65 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 3,72 (2H, s l), 4,43 (2H, s), 5,85 (1H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 602 8-Fluoro-5-{[1-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001198] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,28-2,35 (2H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,31 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,65-3,3,70 (2H, m), 4,44 (2H, s l), 5,83-5,88 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,60-6,69 (2H, m), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,49 (1H, s l). Exemplo de Referência 603 5-{[1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001199] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,32 (2H, s l), 2,62-2,65 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,29-3,32 (2H, m), 3,69 (2H, s l), 4,44 (2H, s), 5,86 (1H, s l), 6,49 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 3,9 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 2,4 Hz), 7,20-7,21 (1H, m), 7,52 (1H, s l). Exemplo de Referência 604 5-({1-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001200] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,30-2,34 (2H, m), 2,62-2,65 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,28-3,31 (2H, m), 3,66 (2H, s l), 4,29 (2H, q, J = 8,0 Hz), 4,43 (2H, s), 5,85 (1H, s l), 6,47-6,54 (3H, m), 6,91 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo de Referência 605 5-({1-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001201] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,30-2,35 (2H, m), 2,62-2,65 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,31-3,34 (2H, m), 3,71 (2H, s l), 4,44 (2H, s), 5,86 (1H, s l), 6,46 (1H, t, J = 73,2 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,68-6,73 (2H, m), 6,91 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, s l).

[001202] Exemplo de Referência 606 5-{[1-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001203] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,30-2,34 (2H, m), 2,60-2,65 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,26-3,29 (2H, m), 3,64 (2H, s l), 3,96 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,43 (2H, s), 5,85 (1H, s l), 6,39-6,46 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo de Referência 607 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001204] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,31-2,38 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,63-3,68 (2H, m), 4,45 (2H, s), 5,90 (1H, s l), 6,38 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 6,3 Hz), 6,87 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,02-7,09 (2H, m), 7,57 (1H, s l). Exemplo de Referência 608 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001205] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,32-2,39 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,28 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,66 (2H, s), 4,47 (2H, s), 5,90 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,86-6,91 (1H, m), 7,02-7,10 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,79 (1H, s). Exemplo de Referência 609 5-{[1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001206] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,31 (2H, s l), 2,60-2,64 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 3,72 (2H, s l), 4,46 (2H, s), 5,85 (1H, s l), 6,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,01-7,06 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,73 (1H, s l). Exemplo de Referência 610

[001207] 5-{[1-(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001208] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,15-2,37 (2H, m), 2,42-2,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17-3,29 (2H, m), 3,59 (2H, s l), 4,48 (2H, s), 5,89 (1H, s l), 6,63 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,4 Hz), 7,62-7,69 (1H, m), 10,03 (1H, s l). Exemplo de Referência 611 5-{[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001209] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 592. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,29-2,40 (2H, m), 2,46-2,72 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,60-3,72 (2H, m), 4,44 (2H, s l), 5,82-5,92 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,67-6,76 (1H, m), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 6,9 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo de Referência 612 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001210] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 592. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,32-2,38 (2H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 3,003,05 (2H, m), 3,28-3,30 (2H, m), 3,65 (2H, s l), 4,44 (2H, s), 5,89 (1H, s l), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,86-6,93 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,52 (1H, s l). Exemplo de Referência 613 4-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6- tetraidropiridina

[001211] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de hexametil- dissilazida de potássio (2,05 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4-ona (2,00 g) em tetraidrofurano (10 mL) a -78 °C, e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. Depois, cloreto de tert-butildimetilsilila (1,35 g) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. À solução reacional foram adicionados hexano e água para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (2,89 g).

[001212] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,17 (6H, s), 0,93 (9H, s), 2,20-2,24 (2H, m), 3,29-3,32 (2H, m), 3,64-3,66 (2H, m), 4,87-4,89 (1H, m), 6,846,89 (2H, m). Exemplo de Referência 614 1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-1,2,3,6- tetraidropiridina

[001213] A uma solução de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)piperidin-4-ona (20 g) em acetonitrila (60 mL), trietilamina (12,81 mL), dimetilclorossi- lano de tert-butila (12,74 g) e iodeto de sódio (12,67 g) foram adicionados sob resfriamento em gelo. Sob atmosfera de nitrogênio, a mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 1 h. Se permitiu que a solução reacional resfriasse até à temperatura ambiente, e hexano foi adicionado a ela, foi filtrada com Celite, e o filtrado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (28,8 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,16 (6H, s), 0,93 (9H, s), 2,03-2,09 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,43 (2H, dd, J = 5,7 Hz, 2,5 Hz), 4,73-4,76 (1H, m), 6,65 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,97-7,05 (2H, m). Exemplo de Referência 615 4-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,3,6- tetraidropiridina

[001214] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 614. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,16 (6H, s), 0,93 (9H, s), 2,19-2,26 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,60 (2H, dd, J = 5,7 Hz, 2,5 Hz), 4,89-4,92 (1H, m), 6,88 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,99-7,06 (2H, m). Exemplo de Referência 616 1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-1,2,3,6- tetraidropiridina

[001215] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 614. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,17 (6H, s), 0,93 (9H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 3,27-3,33 (2H, m), 3,62-3,68 (2H, m), 4,86-4,89 (1H, m), 6,98-7,04 (2H, m). Exemplo de Referência 617 (1R,6R)-3-(4-Bromo-2-fluorofenil)-6-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano

[001216] A uma solução de carbonato de potássio (9,44 g) em 32 mL de sal dissódico do ácido etilenodiaminatetra-acético aquoso a 4 x 10-4 M foi adicionada uma solução de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-{[tert- butil(dimetil)silil]óxi}-1,2,3,6-tetraidropiridina (8,8 g) em acetonitrila/1- propanol/tolueno (1:1:2) (95 mL). Após a adição de catalisador epoxi- dante de Shi (1.765 g) sob resfriamento em gelo, solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% (9,31 mL) foi adicionada gota a gota a uma temperatura interna de 2 °C, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 12 h. À solução reacional foram adicionados hexano e água para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e sulfito de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (8,79 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,14 (3H, s), 0,18 (3H, s), 0,90 (9H, s), 2,192,25 (1H, m), 2,29-2,36 (1H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 3,08-3,14 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,56-3,63 (1H, m), 6,72 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,13-7,19 (2H, m). Exemplo de Referência 618 (1R,6R)-6-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-3-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-7-oxa- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano

[001217] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 617. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,14 (3H, s), 0,18 (3H, s), 0,90 (9H, s), 2,132,19 (1H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,91-2,97 (1H, m), 3,07-3,14 (1H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,51 (1H, dd, 13,7 Hz, 4,0 Hz), 6,83-6,90 (2H, m). Exemplo de Referência 619 (1R*,6R*)-3-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-6-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-7- oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano

[001218] A uma solução de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-{[tert- butil(dimetil)silil]óxi}-1,2,3,6-tetraidropiridina (7,0 g) e 1,1,1trifluoroacetona (0,93 mL) em acetonitrila/tolueno/1-propanol (1: 2: 1) (84 mL) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (7,18 g) e sal dissódico do ácido etilenodiaminatetra-acético (3,9 mg) em água (26 mL) a 0 °C. À mistura reacional, solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 30% (7,07 mL) foi adicionada gota a gota a uma temperatura interna de 3-5 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 9,5 h. À solução reacional foram adicionados tolueno e tiossul- fato de sódio a 1 M para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (6,58 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,14 (3H, s), 0,17 (3H, s), 0,90 (9H, s), 2,122,19 (1H, m), 2,22-2,30 (1H, m), 2,91-2,98 (1H, m), 3,06-3,14 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 4,1 Hz), 3,37 (1H, d, J = 14,1 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 14,1 Hz, 4,1 Hz), 6,97-7,03 (2H, m). Exemplo de Referência 620 (1R,6R)-3-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-6-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-7- oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano

[001219] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 617. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,14 (3H, s), 0,18 (3H, s), 0,90 (9H, s), 2,142,18 (1H, m), 2,23-2,29 (1H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,37 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 6,98-7,03 (2H, m). Exemplo de Referência 621 (1R,6R)-6-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano

[001220] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 617. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,14 (3H, s), 0,18 (3H, s), 0,90 (9H, s), 2,202,24 (1H, m), 2,29-2,34 (1H, m), 2,82-2,88 (1H, m), 3,07-3,11 (1H, m), 3,17 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,37 (1H, d, J = 4,3), 3,57-3,62 (1H, m), 6,79 (1H, t, J = 9,2 Hz), 6,99-7,04 (2H, m). Exemplo de Referência 622 (1R*,6R*)-6-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-3-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-7- oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano

[001221] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 619. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,14 (3H, s), 0,18 (3H, s), 0,90 (9H, s), 2,122,19 (1H, m), 2,22-2,31 (1H, m), 2,90-2,97 (1H, m), 3,06-3,15 (1H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 3,53 (1H, dd, J = 14,0 Hz, 3,2 Hz), 6,83-6,90 (2H, m). Exemplo de Referência 623 (3R,4R)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001222] A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (3,44 g) em sulfóxido de dimetila (37 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (1,50 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente du rante 30 min. Depois, uma solução de (3R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)- 3-hidroxipiperidin-4-ona (3,72 g, ee de 81,7%) em sulfóxido de dimetila (37 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e re- cristalizado a partir de etanol para proporcionar o composto do título (1,49 g, ee de 98%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,76 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 2,05 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,09 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 9,5 Hz, 4,5 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06-3,10 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,39-3,44 (1H, m), 3,85 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 8,5 Hz, 4,5 Hz), 6,87-6,92 (2H, m). Exemplo de Referência 624 (3R*,4R*)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001223] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 623. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,76 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 2,05 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,09 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 9,5 Hz, 4,5 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06-3,10 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,39-3,44 (1H, m), 3,85 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 8,5 Hz, 4,5 Hz), 6,87-6,92 (2H, m). Exemplo de Referência 625 (3R*,4R*)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001224] A uma suspensão de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-ona (3,00 g) e DL-prolina (0,455 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada uma solução de nitrosobenzeno (1,41 g) em N,N- dimetilformamida (40 mL) a 0 °C ao longo de 6 h, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL), sulfato de cobre (II) (0,631 g) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. À solução reacional foi adicionada salmoura e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Ao filtrado foi adicionado sulfóxi- do de dimetila (30 mL) e a mistura foi concentrada para dar uma solução de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona (composto de α-hidroxicetona) em sulfóxido de dimetila. A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (3,19 g) em sulfóxido de dimetila (30 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (1,39 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mistura obtida uma solução de composto de α-hidroxicetona em sulfóxido de dimetila foi adicionada, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano/acetato de etila). O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para proporcionar o composto do título (647 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 3,5 Hz), 1,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 10,5 Hz, 4,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz), 2,99-3,04 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,52 (1H, m), 3,96 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz, 4,5 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04-7,08 (2H, m). Exemplo de Referência 626 (3R*,4R*)-6-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001225] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 625. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 3,5 Hz), 1,96 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 11,0 Hz, 4,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz), 2,98-3,04 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,24-3,29 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,96 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz, 4,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,18-7,20 (2H, m). Exemplo de Referência 627 (3R,4R)-6-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001226] A uma solução de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-{[tert- butil(difenil)silil]óxi}-1,2,3,6-tetraidropiridina (34,2 g) em acetonitrila- dimetoximetano (240-240 mL) foram adicionados a 0 °C 240 mL de tampão (tetraborato de sódio aquoso decaidratado a 0,05 M em sal dissódico do ácido etilenodiaminatetra-acético aquoso a 4 x 10-4 M), catalisador epoxidante de Shi (6,86 g), e hidrogenossulfato de tetrabu- tilamônio (0,910 g). Subsequentemente, uma solução de Oxone (Marca registrada) (56,8 g) em 300 mL de sal dissódico do ácido etilenodi- aminatetra-acético a 4 x 10-4 M e uma solução de carbonato de potássio (53,7 g) em água (300 mL) foram adicionadas gota a gota através de dois funis de adição separados ao longo de 2 h, e depois a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. À solução reacional foram adicionados hexano resfriado em gelo e água resfriada em gelo para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano-água (175-140 mL), ácido clorídrico a 5 N (35 mL) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. Ao filtrado foi adicionado sulfóxido de dimetila (160 mL) e a solução foi concentrada para dar uma solução de (R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3- hidroxipiperidin-4-ona (composto de α-hidroxicetona) em sulfóxido de dimetila. A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfônio (16,2 g) em sulfóxido de dimetila (160 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (7,08 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução de composto de α-hidroxicetona em sulfóxido de dimetila foi adicionada à mistura, e a mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para proporcionar o composto do título (3,27 g, ee de 99%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 3,5 Hz), 1,96 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 11,0 Hz, 4,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz), 2,98-3,04 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,24-3,29 (1H, m), 3,48-3,52 (1H, m), 3,96 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz, 4,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,18-7,20 (2H, m). Exemplo de Referência 628 (3R*,4R*)-6-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4- ol

[001227] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 625. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,76 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 2,05 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,09 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 10,0 Hz, 4,5 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06-3,10 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,40-3,44 (1H, m), 3,85 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 8,5 Hz, 4,5 Hz), 7,02-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 629 (3R,4R)-6-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001228] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 627. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,76 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 2,05 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,09 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 10,0 Hz, 4,5 Hz), 2,69 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06-3,10 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,40-3,44 (1H, m), 3,85 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 8,5 Hz, 4,5 Hz), 7,02-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 630 (3R,4R)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001229] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 627. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 3,5 Hz), 1,97 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,21 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 10,5 Hz, 4,5 Hz), 2,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz), 2,99-3,04 (1H, m), 3,10 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,24-3,29 (1H, m), 3,47-3,52 (1H, m), 3,96 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 9,0 Hz, 4,5 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04-7,08 (2H, m). Exemplo de Referência 631 (3R*,4R*)-6-(4-fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001230] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 625. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 1,94 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,17 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 10,5 Hz, 4,5 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 9,0 Hz), 3,04-3,09 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 3,60-3,63 (1H, m), 3,96 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 9,5 Hz, 4,5 Hz), 6,91-7,00 (4H, m). Exemplo de Referência 632 (3R,4R)-6-(4-Fluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octan-4-ol

[001231] A uma suspensão de 1-(4-fluorofenil)piperidin-4-ona (10,3 g) e (S)-5-(pirrolidin-2-il)-1H-tetrazol (0,371 g) em N,N- dimetilformamida (100 mL) foi adicionada uma solução de nitrosoben- zeno (5,71 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) ao longo de 6,5 h a - 20 °C, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado resfriado em gelo, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL), sulfato de cobre (II) (2,55 g) foi adicionado à solução e a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. Ao filtrado foi adicionado sulfóxido de dimetila (100 mL) e a mistura foi concentrada para dar uma solução de (R)-1-(4- fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona (composto de α-hidroxicetona) em sulfóxido de dimetila. A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfônio (12,9 g) em sulfóxido de dimetila (100 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (5,64 g), e a mistura foi agitada durante 1 h. À mistura foi adicionada a solução de composto de α-hidroxicetona em sulfóxido de dimetila e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para proporcionar o composto do título (1,01 g, ee > 99%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74 (1H, dt, J = 14,0 Hz, 4,0 Hz), 1,94 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,17 (1H, ddd, J = 14,0 Hz, 10,5 Hz, 4,5 Hz), 2,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 9,0 Hz), 3,04-3,09 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,34-3,38 (1H, m), 3,60-3,63 (1H, m), 3,96 (1H, ddd, J = 11,0 Hz, 9,5 Hz, 4,5 Hz), 6,91-7,00 (4H, m). Exemplo de Referência 633 (1S*,6S*)-6-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-7- oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila

[001232] A uma solução de 4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila (3,06 g) em clorofórmio (30 mL) foi adicionado ácido meta- cloroperoxibenzoico a 75% (2,81 g) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após os materiais insolúveis terem sido separados por filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (2,8 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,96-2,06 (1H, m), 2,07-2,20 (1H, m), 2,59-2,67 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,06-3,22 (1H, m), 3,25-3,37 (1H, m), 3,51-3,80 (2H, m), 3,82-4,16 (3H, m), 6,42 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,59 (1H, s l). Exemplo de Referência 634 (1S*,6S*)-6-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3- carboxilato de tert-butila

[001233] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 633. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,94-2,04 (1H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,81-2,91 (2H, m), 3,06-3,20 (1H, m), 3,24-3,39 (1H, m), 3,51-3,79 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,82-4,18 (3H, m), 5,17-5,27 (2H, m), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,72-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,08-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 635 (3R*,4S*)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3,4- di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001234] A uma solução de (1S*,6S*)-6-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila (9,3 g) em anisol (0,4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (40 mL) gota a gota, a mistura reacional foi agitada enquanto se aquecia a 60 °C durante 3 h, e o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo, metanol (40 mL) e trietilamina (7,6 mL) seguidos por dicarbonato de di-tert-butila (4,6 mL) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 N e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 15 h. Após se ter permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, o precipitado foi coletado em um filtro e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (2,0 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,32-1,39 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,66-1,79 (1H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,86-3,00 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 3,523,82 (5H, m), 3,86-3,94 (1H, m), 4,82 (1H, s l), 4,86-4,96 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,2 Hz), 9,98 (1H, s l). Exemplo de Referência 636 (3R*,4S*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001235] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 43. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,50-1,57 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 2,38 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80-2,91 (2H, m), 3,12-3,24 (1H, m), 3,34-3,51 (1H, m), 3,71-3,79 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,86-4,09 (3H, m), 5,23 (2H, s l), 6,55 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,74-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 9,2 Hz), 7,10-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 637

[001236] (3R*,4S*)-3-{[Tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001237] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 530. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,15 (3H, s), 0,09-0,17 (3H, m), 0,76-0,86 (9H, m), 1,46 (9H, s), 1,47-1,55 (1H, m), 1,86-1,97 (1H, m), 2,28 (1H, s l), 2,57-2,70 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,07-3,39 (2H, m), 3,62-3,72 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,79-3,92 (1H, m), 3,93-4,08 (2H, m), 5,23 (2H, s l), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,72-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,2 Hz), 7,09-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 638 5-({(3R*,4S*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(trimetilsilil)óxi]piperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001238] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 539. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,17 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,05 (9H, s), 0,81 (9H, s), 1,39-1,45 (1H, m), 1,69-1,77 (1H, m), 2,62 (2H, t. J = 7,0 Hz), 2,65-2,71 (1H, m), 2,79-2,98 (4H, m), 3,12-3,17 (1H, m), 3,61-3,66 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,91 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,12-5,32 (2H, m), 6,41 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,71-6,76 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,2 Hz), 7,08-7,13 (2H, m). Exemplo de Referência 639 5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001239] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,11 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,78 (9H, s), 1,601,68 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,30 (1H, s l), 2,59-2,70 (2H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 3,11-3,27 (3H, m), 3,32-3,37 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,77-3,81 (1H, m), 3,82-3,86 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 5,23 (2H, s l), 6,49 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,81-6,90 (2H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 640 5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(2,4-diclorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001240] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,06 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,641,71 (1H, m), 2,26-2,32 (2H, m), 2,61-2,72 (2H, m), 2,87-2,92 (2H, m), 2,93-2,99 (1H, m), 3,03-3,10 (1H, m), 3,13-3,19 (1H, m),3,40-3,46 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,92-3,95 (1H, m), 4,10 (1H, d, = 9,0 Hz), 5,26 (2H, s l), 6,53 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,75-6,80 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12-7,16 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 641 5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001241] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 70. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: -0,13 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,75 (9H, s), 1,591,64 (1H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,30 (1H, s), 2,59-2,70 (2H, m), 2,832,89 (2H, m), 3,17-3,31 (3H,m), 3,36 (1H, dd,J = 12,7 Hz, 2,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79-3,83 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 5,23 (2H, s l), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 7,7 Hz), 6,73-6,77 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 7,0 Hz), 7,09-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 642 8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-[(trimetilsilil)etinil]-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona

[001242] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de trifluorome- tanossulfonato de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-ila (433 mg), trimetilsililacetileno (0,166 mL), diclore- to de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (70 mg) e iodeto de cobre (I) (38 mg) em N-metil-2-pirrolidona (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,697 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 18 h. A solução reacional foi vertida em ácido clorídrico a 1 N, e a solução foi extraída com dicloro- metano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (222 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,25 (9H, s), 2,66-2,69 (2H, m), 3,03-3,06 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s l), 6,73-6,79 (2H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 7,08-7,12 (3H, m). Exemplo de Referência 643 5-Etinil-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001243] A uma solução de 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5- [(trimetilsilil)etinil]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (220 mg) em tetraidrofu- rano (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (solução de te- traidrofurano a 1 M) (0,692 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (16 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,66-2,70 (2H, m), 3,06-3,09 (2H, m), 3,24 (1H, s), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s l), 6,74-6,76 (2H, m), 6,83-6,88 (1H, m), 7,09-7,15 (3H, m). Exemplo de Referência 644 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etinil}-8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001244] A uma solução de 5-etinil-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (166 mg) em tetraidrofurano (2 mL), n-butillítio (solução de hexano a 1,6 M) (0,351 mL) foi adicionado gota a gota a - 60 °C, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de 1-(4-cloro-2,6- difluorofenil)piperidin-4-ona (120 mg) em tetraidrofurano (1 mL) gota a gota, e a mistura reacional foi agitada a -60 °C durante 2 h, depois à temperatura ambiente durante 18 h. À solução reacional foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (110 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,97-2,04 (2H, m), 2,08-2,12 (3H, m), 2,672,71 (2H, m), 3,04-3,07 (2H, m), 3,21-3,31 (4H, m), 3,74 (3H, s), 5,23 (2H, s l), 6,72-6,77 (2H, m), 6,84-6,89 (3H, m), 7,08-7,12 (3H, m). Exemplo de Referência 645 5-{2-[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil}-8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001245] A uma solução de 5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]etinil}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (0,105 g) em etanol (2 mL) foi adicionado complexo de paládio-carbono e etilenodiamina (paládio a 3,5-6,5%) (50 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi separado por filtração com Celite, e o filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (99 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,69 (4H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 2,632,70 (4H, m), 2,82-2,85 (2H, m), 3,02-3,06 (2H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,21 (2H, s), 6,74-6,77 (2H, m), 6,81-6,90 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 646

[001246] Dimetilcarbamotioato de O-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 8-fluoro-5-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (5,0 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (0,796 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. À mistura reacional, uma solução de cloreto de dimetiltiocarbamoíla (3,28 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a 60 °C durante 2,5 h. A solução reacional foi vertida em solução aquosa fria de cloreto de amônio, e hexano foi adicionado à mistura e a solução obtida foi agitada. O precipitado foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (6,40 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63-2,68 (2H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,22 (2H, s l), 6,67 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,9 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,91 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 9,0 Hz), 7,097,15 (2H, m). Exemplo de Referência 647

[001247] Dimetilcarbamotioato de S-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] Sob atmosfera de árgon, uma suspensão de dimetilcarbamotioato de O-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il] (3,0 g) em éter de difenila (15 mL) foi agitada a 200 °C durante 5 dias. À solução reacional foi adicionado hexano, e, após agitação da mistura, o seu sobrenadante foi removido por decantação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,15 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63-2,70 (2H, m), 2,93-3,06 (5H, m), 3,10 (3H, s l), 3,74 (3H, s), 5,20 (2H, s l), 6,75-6,79 (2H, m), 6,90 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 8,6 Hz), 7,10-7,14 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 4,7 Hz). Exemplo de Referência 648 8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-5-sulfanil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001248] Sob atmosfera de árgon, a uma suspensão de dimetilcar- bamotioato de S-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il] (1,15 g) em metanol/água (1:1) (20 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 N (2,96 mL) e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. A solução reacional foi vertida em água gelada e foi tornada ácida fraca com ácido clorídrico a 5 N, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi dissolvido em diclorometano, seco sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi lavado com hexano/éter de di-isopropila para proporcionar o composto do título (0,83 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,63-2,70 (2H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 3,24 (1H, s), 3,74 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,73-6,77 (2H, m), 6,80 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4,4 Hz), 7,07-7,12 (2H, m). Exemplo de Referência 649 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}sulfanil)-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001249] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67-1,81 (4H, m), 1,99 (1H, s), 2,63-2,69 (2H, m), 2,97-3,04 (4H, m), 3,06-3,11 (2H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,71 (3H, s), 5,21 (2H, s l), 6,72-6,76 (2H, m), 6,84-6,91 (2H, m), 7,01-7,06 (2H, m), 7,07-7,12 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4,5 Hz). Exemplo de Referência 650 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidróxi-1-óxidopiperidin-4- il]metil}sulfonil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001250] A uma suspensão de 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}sulfanil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,25 g) em clorofórmio (10 mL) foi adicionado ácido m- cloroperoxibenzoico (contém água a 25%) (0,419 g) e a mistura reaci- onal foi agitada à temperatura ambiente durante 7,5 h. O solvente foi separado por destilação, o resíduo foi lavado com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila, e cristalizado a partir de acetato de etila para proporcionar o composto do título (0,25 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,85 (2H, m), 2,51-2,60 (2H, m), 2,632,75 (2H, m), 2,76-2,86 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,57 (2H, s), 4,104,21 (2H, m), 4,70-5,50 (1H, senal largo), 7,37 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2 Hz), 8,71 (1H, t, J = 9,2 Hz), 10,41 (1H, s l). Exemplo de Referência 651 (3R*,4R*)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidróxi-3-(metilamino)piperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001251] A (1S*,6S*)-6-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila (0,39 g) foi adicionada metilamina a 40% em metanol (30 mL) e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 6 h. O solvente rea- cional foi separado por destilação para proporcionar o composto do título. O composto foi usado para o próximo passo sem purificação adicional. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,49-1,82 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,47-2,57 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,13-3,52 (2H, m), 3,62-4,02 (3H, m), 4,06-4,18 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,66 (1H, s l). Exemplo de Referência 652 Di-idrocloreto de 8-fluoro-5-{[(3R*,4R*)-4-hidróxi-3-(metilamino) piperi- din-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001252] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,81-1,93 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,422,49 (2H, m), 2,70 (3H, s l), 2,89-2,98 (2H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,463,55 (1H, m), 3,56-3,68 (1H, m), 4,09-4,25 (3H, m), 6,63-6,72 (1H, m), 7,03-7,12 (1H, m), 8,91 (1H, s l), 9,51 (1H, s l), 9,59 (1H, s l), 9,83 (1H,s l), 10,05 (1H, s l). Exemplo de Referência 653 (3R*,4R*)-3-amino-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001253] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 651. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,49-1,74 (3H, m), 1,79-1,91 (1H, m), 2,26-2,42 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,93-3,06 (3H, m), 3,183,34 (1H, m), 3,47-3,79 (2H, m), 3,80-3,98 (2H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo de Referência 654 Di-idrocloreto de 5-{[(3R*,4R*)-3-Amino-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001254] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,79-1,89 (1H, m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,412,49 (2H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,09-3,29 (2H, m), 3,30-3,62 (3H, m), 3,90-3,90 (1H, m), 4,01-4,07 (1H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 6,60-6,80 (1H, m), 7,01-7,11 (1H, m), 8,72 (3H, s l), 9,47 (1H, s l), 9,69 (1H, s l), 10,04 (1H, s l). Exemplo de Referência 655 (3S*,4S*)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidróxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001255] Sob atmosfera de árgon, a uma suspensão de (1S*,6S*)-6- {[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila (0,5 g) e complexo de brometo de cobre (I)-dimetilsulfeto (0,026 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de metilmagnésio (solução de tetraidrofurano a 3 M) (1,27 mL) a 0 °C, e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 3,5 h. À solução reacional foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado, e a solução foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,25 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,99 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,50-1,57 (1H, m), 1,77-1,86 (1H, m), 1,86-2,01 (1H, m), 2,17 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,95-3,03 (2H, m), 3,14-3,42 (1H, m), 3,45-3,53 (1H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 3,68-4,02 (3H, m), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 656 8-Fluoro-5-{[(3S*,4S*)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001256] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,05 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,48-1,56 (1H, m), 1,56-1,70 (1H, senal largo), 1,83-1,96 (2H, m), 2,20 (1H, s l), 2,60 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 5,6 Hz), 2,63-2,67 (2H, m), 2,79-2,86 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,03-3,10 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 3,8 Hz), 3,84-3,93 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo de Referência 657 (3S*,4R*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidróxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001257] A uma suspensão de (1S*,6S*)-6-({[8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila (0,4 g) em metanol (5 mL) foi adicionado metóxido de sódio (solução de metanol a 5 M) (1,56 mL), e a mistura reacional a 60 °C durante 32 h. À solução reaci- onal foi adicionado ácido acético (0,45 mL) e o solvente foi separado por destilação. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,29 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42-1,52 (10H, m), 1,77-1,86 (1H, m), 2,32 (1H, s l), 2,60-2,68 (2H, m), 2,79-2,89 (2H, m), 3,03-3,27 (3H, m), 3,33 (3H, s l), 3,69-4,07 (3H, m), 3,74 (3H,s), 4,08-4,32 (1H, m), 5,16-5,28 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 658 8-Fluoro-5-{[(3S*,4R*)-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4-il]metóxi}-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001258] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,44-1,51 (1H, m), 1,51-1,70 (1H, senal largo), 1,70-1,79 (1H, m), 2,27 (1H, s l), 2,62-2,67 (2H, m), 2,82-2,90 (3H, m), 2,94-3,02 (1H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,09-3,14 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,74 (3H, s), 4,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,175,28 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,74-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 659 5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001259] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,68 (1H, m), 2,16-2,25 (1H, m), 2,37 (1H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,31-3,40 (2H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,60-3,67 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,85 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,89-3,97 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,16-5,28 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 660 (3R*,4S*)-3-ciano-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert- butila

[001260] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de acetonacianoi- drina (0,342 mL) em tetraidrofurano (4 mL) foi adicionado hidreto de lítio (0,028 g) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Depois, à mistura foi adicionado (1S*,6S*)-6-({[8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila (0,6 g) e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 7 h. Após se ter permitido que a solução reacional resfriasse até à temperatura ambiente, água foi adicionada a ela, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,53 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,50 (9H, s), 1,62-1,70 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,50 (1H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 2,77-3,03 (3H, m), 3,03-3,31 (1H, m), 3,31-3,60 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,93-4,49 (3H, m), 5,14-5,31 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 661 (3R*,4S*)-4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-3-carbonitrila

[001261] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,54-1,68 (2H, m), 1,79-1,88 (1H, m), 2,42 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79-2,92 (3H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,02- 3,11 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 2,2 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 3,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,88 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,17-5,29 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 662 (3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-3- carbonitrila

[001262] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,85 (1H, m), 2,19-2,26 (1H, m), 2,48 (1H, s), 2,68 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82-2,94 (2H, m), 3,09-3,12 (1H, m), 3,253,33 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 2,8 Hz), 3,65-3,72 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,91-3,97 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,20 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,16-5,30 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,746,80 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 663 (3R*,4S*)-3-fluoro-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert- butila

[001263] A (1S*,6S*)-6-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3- carboxilato de tert-butila (0,51 g) foi adicionado trifluoreto de di- idrogênio de tetrabutilamônio (2,0 g, excesso), e a mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 2 dias. À solução reacional foi adicionada água e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,36 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,57-1,62 (1H, m), 1,78-1,91 (1H, m), 2,42-2,48 (1H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 2,79-2,93 (2H, m), 3,03-3,49 (2H, m), 3,75 (3H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 3,90-4,06 (2H, m), 4,21-4,79 (2H, m), 5,16-5,29 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,3 Hz), 6,72-6,79 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz. 9,1 Hz), 7,05-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 664 Hidrocloreto de 8-fluoro-5-{[(3R*,4S*)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001264] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,80 (1H, m), 1,83-1,92 (1H, m), 2,562,65 (2H, m), 2,81-3,02 (2H, m), 3,06-3,20 (2H, m), 3,44-3,56 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,81-3,90 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,77-4,83 (1H, m), 4,88-4,94 (1H, m), 5,05-5,16 (2H, m), 5,81 (1H, s l), 6,72 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,77-6,85 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,2 Hz), 7,03-7,11 (2H, m), 8,66 (1H, s l), 9,27 (1H, s l). Exemplo de Referência 665 5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001265] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,68-1,77 (1H, m), 2,17-2,28 (1H, m), 2,482,58 (1H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 2,81-2,94 (2H, m), 3,21-3,31 (1H, m), 3,44-3,61 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,75-3,86 (2H, m), 4,02-4,13 (2H, m), 4,56-4,72 (1H, m), 5,16-5,30 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,72-6,80 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz. 9,1 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 666 Cloreto de 4-[(acetilóxi)metil]-1-(4-metoxibenzil)-3-metilpiridínio

[001266] Uma solução de acetato de (3-metilpiridin-4-il)metila (20,4 g) e cloreto de 4-metoxibenzila (15,6 mL) em acetonitrila (120 mL) foi agitada a 100 °C durante 8 h. Se permitiu que a solução reacional res- friasse até à temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado em um filtro que foi lavado com acetato de etila para proporcionar o composto do título (23,1 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,20 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,75 (3H, s), 5,36 (2H, s), 5,73 (2H, s), 6,96-7,02 (2H, m), 7,52-7,58 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,16 (1H, s). Exemplo de Referência 667 Acetato de [1-(4-metoxibenzil)-5-metil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metila

[001267] A uma solução de cloreto de 4-[(acetilóxi)metil]-1-(4- metoxibenzil)-3-metilpiridínio (23,1 g) em metanol (200 mL) foi adicionado a -20 °C boroidreto de sódio (8,86 g), e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. À solução reacional foi adicionada água, a mistura foi agitada durante a noite, o solvente foi separado por destilação, acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e os materiais insolúveis foram separados por filtração. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (6,8 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,13-2,22 (2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84-2,90 (2H, m), 3,49-3,54 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,57-4,61 (2H, m), 6,83-6,89 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m). Exemplo de Referência 668 4-(Hidroximetil)-5-metil-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert- butila

[001268] A uma solução de acetato de [1-(4-metoxibenzil)-5-metil- 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metila (0,33 g) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloroformato de 2-cloroetila (0,19 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 5 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foi adicionado metanol (10 mL) e a mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 2 h. Após a reação estar completa, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução foram adicionados trietilamina (0,48 mL) e dicarbonato de di-tert-butila (0,39 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 2 N (10 mL), a mistura reacional foi agitada durante 1 h, à qual uma solução aquosa de ácido cítrico a 2 M foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,20 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,50-1,65 (2H, m), 1,71 (3H, s), 2,20-2,30 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 4,16 (2H, s l). Exemplo de Referência 669 4-(Clorometil)-5-metil-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001269] A uma solução de 4-(hidroximetil)-5-metil-3,6-di-idropiridina- 1(2H)-carboxilato de tert-butila (3,57 g) em acetonitrila (50 mL) foram adicionados trietilamina (3,06 mL) e cloreto de metanossulfonila (1,46 mL) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (2,53 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,74 (3H, s), 2,15-2,28 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,73-3,86 (2H, m), 4,07-4,12 (2H, m). Exemplo de Referência 670 4-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)-5-metil-3,6-di-idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila

[001270] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,69 (3H, s l), 2,16-2,26 (2H, m), 2,58-2,66 (2H, m), 2,81-2,89 (2H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,76-3,84 (2H, m), 4,42-4,47 (2H, m), 5,18-5,26 (2H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 671 (1S*,6S*)-6-({[8-Fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-1-metil-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano- 3-carboxilato de tert-butila

[001271] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 633. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,37 (3H, s), 1,46 (9H, s), 2,02-2,20 (2H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,81-2,95 (2H, m), 3,14-3,47 (2H, m), 3,48-3,76 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,93-4,08 (2H, m), 5,17-5,29 (2H, s l), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 672 (3S*,4S*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001272] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 499. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,64 (3H, s), 1,66-1,75 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 2,58-2,71 (2H, m), 2,73-2,92 (3H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 3,02-3,26 (2H, m), 3,65-3,84 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96-4,09 (1H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 5,12-5,33 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,80 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 673 Hidrocloreto de 5-{[(3S*,4S*)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001273] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, s), 1,93-2,08 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,77-3,12 (6H, m), 3,38-3,50 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,78-3,85 (1H, m), 4,11-4,19 (1H, m), 5,10 (2H, s l), 6,77 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 3,3 Hz), 6,78-6,86 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 9,1 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 8,81 (1H, s l), 8,95 (1H, s l). Exemplo de Referência 674 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001274] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,37 (3H, s), 1,86-1,96 (1H, m), 2,02-2,12 (1H, m), 2,61-2,69 (2H, m), 2,84-2,93 (2H, m), 3,05 (1H, s l), 3,31-3,51 (4H, m), 3,60-3,74 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,14 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,14-5,32 (2H, m), 6,58 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,80 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 675 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001275] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de hidrocloreto de 5-{[(3S*,4S*)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,36 g), 1-bromo-4-cloro-2- fluorobenzeno (0,19 g), trietilamina (0,16 mL) e carbonato de césio (0,72 g) em tolueno (6 mL) foram adicionados 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftila (41 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (20 mg), e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destila ção. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (42 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, s), 1,89-2,05 (2H, m), 2,59-2,72 (2H, m), 2,79-3,08 (6H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,89 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,14-5,32 (2H, m), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,80 (2H, m), 6,82-6,93 (2H, m), 7,01-7,08 (2H, m), 7,09-7,17 (2H, m). Exemplo de Referência 676 1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-4,4-dimetoxipiperidina

[001276] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-1,98 (1H, m), 2,10-2,18 (1H, m), 2,802,88 (1H, m), 3,06-3,22 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,39-3,49 (1H, m), 4,57-4,71 (1H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz). Exemplo de Referência 677 1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-fluoropiperidin-4-ona

[001277] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,58-2,66 (1H, m), 2,81-2,91 (1H, m), 3,033,16 (2H, m), 3,49-3,56 (1H, m), 3,85-3,92 (1H, m), 5,18 (1H, ddd, J = 48,0 Hz, 10,3 Hz, 6,9 Hz), 6,95-7,01 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,9 Hz). Exemplo de Referência 678 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-fluoro-4,4-dimetoxipiperidina

[001278] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 205. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-1,98 (1H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,862,93 (1H, m), 3,11-3,26 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,55-3,63 (1H, m), 4,56-4,69 (1H, m), 6,84-6,90 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 679 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-fluoropiperidin-4-ona

[001279] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 251. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,61-2,68 (1H, m), 2,77-2,86 (1H, m), 3,093,22 (2H, m), 3,60-3,67 (1H, m), 3,93-4,01 (1H, m), 5,05-5,20 (1H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 7,06-7,14 (2H, m). Exemplo de Referência 680 (3R*,4S*)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001280] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de iodeto de trime- tilsulfoxônio (2,00 g) em sulfóxido de dimetila (20 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (0,834 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mistura foi adicionada uma solução de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-fluoropiperidin-4-ona (2,03 g) em sulfóxido de dimetila (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e o composto do título (1,03 g) foi obtido a partir das frações com polaridade mais baixa. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,71 (1H, m), 2,26-2,35 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16-3,29 (2H, m), 3,31-3,50 (2H, m), 4,32 (1H, ddd, J = 48,0 Hz, 5,1 Hz, 3,1 Hz), 6,886,94 (1H, m), 7,03-7,10 (2H, m). Exemplo de Referência 681 (3R*,4R*)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001281] A partir das frações com polaridade mais elevada do Exemplo de Referência 680, o composto do título (0,48 g) foi obtido. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90-2,03 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 3,4 Hz), 3,03 (1H, d, J = 4,6 Hz), 3,16-3,28 (2H, m), 3,32-3,47 (2H, m), 4,65 (1H, ddd, J = 48,0 Hz, 7,3 Hz, 3,9 Hz), 6,89-6,94 (1H, m), 7,047,10 (2H, m). Exemplo de Referência 682 (3R*,4S*)-6-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001282] A reação e purificação análogas aos Exemplos de Referência 680 e 681 deram o composto do título a partir das frações com polaridade mais baixa. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,83 (1H, m), 2,16-2,26 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 2,1 Hz), 3,03 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,08-3,19 (2H, m), 3,24-3,43 (2H, m), 4,41 (1H, ddd, J = 48,5 Hz, 5,7 Hz, 3,4 Hz), 6,936,98 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz). Exemplo de Referência 683 (3R*,4R*)-6-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001283] A reação e purificação análogas aos Exemplos de Referência 680 e 681 deram o composto do título a partir das frações com polaridade mais elevada. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,90 (1H, m), 2,02-2,13 (1H, m), 2,78 (1H, dd, J = 4,8 Hz, 2,6 Hz), 3,07 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,08-3,17 (2H, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,37-3,46 (1H, m), 4,75 (1H, ddd, J = 47,9 Hz, 8,3 Hz, 4,1 Hz), 6,93-6,99 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz). Exemplo de Referência 684 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-[(trimetilsilil)óxi]-1,2,3,6-tetraidropiridina

[001284] Sob atmosfera de árgon, uma solução de 1-(4-cloro-2,6- difluorofenil)piperidin-4-ona (1 g), clorotrimetilsilano (1,55 mL) e trieti- lamina (2,84 mL) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi agitada a 70 °C durante 15 h, e o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (1,28 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,21 (9H, s), 2,18-2,25 (2H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 3,62-3,68 (2H, m), 4,86-4,90 (1H, m), 6,83-6,91 (2H, m). Exemplo de Referência 685 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoropiperidin-4-ona

[001285] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 1-(4-cloro-2,6- difluorofenil)-4-[(trimetilsilil)óxi]-1,2,3,6-tetraidropiridina (1,28 g) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado bis(tetrafluoroborato) de 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1,57 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h, depois à temperatura ambiente durante 1,5 h. À solução reacional foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,76 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,55-2,65 (1H, m), 2,74-2,84 (1H, m), 3,383,50 (3H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 5,08 (1H, ddd, J = 48,3 Hz, 10,1 Hz, 6,8 Hz), 6,90-6,99 (2H, m). Exemplo de Referência 686 (3R*,4S*)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001286] A reação e purificação análogas aos Exemplos de Referência 680 e 681 deram o composto do título a partir das frações com polaridade mais baixa. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,72 (1H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 2,0 Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,20-3,28 (1H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 4,29 (1H, ddd, J = 48,5 Hz, 5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,86-6,93 (2H, m). Exemplo de Referência 687 (3R*,4R*)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001287] A reação e purificação análogas aos Exemplos de Referência 680 e 681 deram o composto do título a partir das frações com polaridade mais elevada. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,90 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 3,7 Hz), 3,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,15-3,22 (1H, m), 3,34-3,54 (3H, m), 4,56 (1H, ddd, J = 48,3 Hz, 6,9 Hz, 3,9 Hz), 6,866,94 (2H, m). Exemplo de Referência 688 (3R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoropiperidin-4-ona

[001288] Sob atmosfera de árgon, a uma suspensão de N- fluorobenzenossulfonimida (2,0 g) e carbonato de sódio (1,01 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução de 9-epi-9-amino- 9-deoxidi-idroquinidina (9-epi-DHQDA) (0,413 g), ácido tricloroacético (0,218 g) e água (0,023 mL) em tetraidrofurano (15 mL) a -20 °C, e a mistura foi agitada durante 10 min. À mistura foi adicionada 1-(4-cloro- 2,6-difluorofenil)piperidin-4-ona (3,12 g), e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 16 h, depois a -10 °C durante 24 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,26 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,57-2,65 (1H, m), 2,75-2,84 (1H, m), 3,383,50 (3H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 5,00-5,16 (1H, m), 6,92-6,98 (2H, m). Exemplo de Referência 689 (3S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoropiperidin-4-ona

[001289] Pelo procedimento análogo ao Exemplo de Referência 688, com 9-epi-9-amino-9-deoxidi-idroquinina (9-epi-DHQA) como catalisador, o composto do título foi obtido. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,57-2,65 (1H, m), 2,75-2,84 (1H, m), 3,383,50 (3H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 5,00-5,16 (1H, m), 6,92-6,98 (2H, m). Exemplo de Referência 690 (3S,4R)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001290] A reação e purificação análogas aos Exemplos de Referência 680 e 681 com (3R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoropiperidin-4- ona (1,20 g) foram feitas. O material obtido a partir das frações com polaridade mais baixa foi recristalizado a partir de etanol/água para proporcionar o composto do título (0,47 g, ee de 97%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,72 (1H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 2,0 Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,20-3,28 (1H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 4,29 (1H, ddd, J = 48,5 Hz, 5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,86-6,93 (2H, m). Exemplo de Referência 691 (3R,4R)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001291] O material obtido a partir das frações com polaridade mais elevada do Exemplo de Referência 690 foi recristalizado a partir de hexano para proporcionar o composto do título (0,24 g, ee de 91%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,90 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 3,7 Hz), 3,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,15-3,22 (1H, m), 3,34-3,54 (3H, m), 4,56 (1H, ddd, J = 48,3 Hz, 6,9 Hz, 3,9 Hz), 6,86- 6,94 (2H, m). Exemplo de Referência 692 (3R,4S)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001292] A reação e purificação análogas aos Exemplos de Referência 680 e 681 com (3S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoropiperidin-4- ona (1,19 g) foram feitas. O material obtido a partir das frações com polaridade mais baixa foi recristalizado a partir de etanol/água para proporcionar o composto do título (0,43 g, ee de 96%).

[001293] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,72 (1H, m), 2,18-2,26 (1H, m), 2,77 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 2,0 Hz), 2,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,203,28 (1H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 4,29 (1H, ddd, J = 48,5 Hz, 5,6 Hz, 3,2 Hz), 6,86-6,93 (2H, m). Exemplo de Referência 693 (3S,4S)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-fluoro-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001294] O material obtido a partir das frações com polaridade mais elevada do Exemplo de Referência 692 foi recristalizado a partir de etanol/água para proporcionar o composto do título (0,22 g, ee de 86%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,90 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 2,76 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 3,7 Hz), 3,00 (1H, d, J = 4,7 Hz), 3,15-3,22 (1H, m), 3,34-3,54 (3H, m), 4,56 (1H, ddd, J = 48,3 Hz, 6,9 Hz, 3,9 Hz), 6,866,94 (2H, m). Exemplo de Referência 694 (3R*,4R*)-4-({[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)piperidin-3-ol

[001295] A uma solução de (3R*,4R*)-1-benzil-4-({[tert- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-piperidin-3-ol (11,6 g) em etanol (100 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% em carbono (1,16 g, 10% em peso), e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio a 50 °C durante 2 h. Após se ter permitido que a solução reacional resfriasse até à temperatura ambiente, o hidróxido de paládio foi separado por filtração com Celite, e o solvente do filtrado foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (8,66 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,09 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,001,13 (1H, m), 1,45-1,72 (3H, m), 2,42 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 10,0 Hz), 2,56 (1H, dt, J = 2,8 Hz, 12,3 Hz), 2,97-3,04 (1H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 3,50-3,58 (1H, m), 3,62 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,69-3,77 (1H, m), 3,944,30 (1H, m). Exemplo de Referência 695 (3R*,4R*)-4-({[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-1-(2,4- diclorofenil)piperidin-3-ol

[001296] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 68. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,351,48 (1H, m), 1,59-1,76 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 9,8 Hz), 2,59 (1H, dt, J = 2,6 Hz, 11,8 Hz), 3,26-3,35 (1H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,71 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,79-3,90 (2H, m), 4,16-4,20 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 696 (3R*,4R*)-1-(2,4-Diclorofenil)-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol

[001297] A uma solução de (3R*,4R*)-4-({[tert- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-1-(2,4-diclorofenil)piperidin-3-ol (1,67 g) em tetraidrofurano (12 mL) foi adicionada uma solução de fluoreto de te- trabutilamônio a 1 M em tetraidrofurano (5,1 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ter sido separado por destilação, água foi adicionada ao resíduo e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para pro-porcionar o composto do título (1,11 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,54 (1H, m), 1,66-1,79 (2H, m), 2,362,34 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 9,7 Hz), 2,62 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 11,7 Hz), 3,12-3,19 (1H, m), 3,26-3,34 (1H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,75-3,93 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 697 4-Metilbenzenossulfonato de [(3R*,4R*)-1-(2,4-diclorofenil)-3- hidroxipiperidin-4-il]metila

[001298] A uma solução de (3R*,4R*)-1-(2,4-diclorofenil)-4- (hidroximetil)piperidin-3-ol (1,11 g) em diclorometano (12 mL) foram adicionados cloreto de para-toluenossulfonila (0,84 g) e N,N,N',N'- tetrametil-1,3-diaminopropano (0,94 mL) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. À solução reacional foi adicionada água e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,0 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,77 (2H, m), 1,81-1,87 (1H, m), 2,052,10 (1H, m), 2,46 (3H, m), 2,48-2,64 (2H, m), 3,21-3,29 (1H, m), 3,403,48 (1H, m), 3,71-3,81 (1H, m), 4,14-4,20 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,36-7,40 (2H, m), 7,80-7,85 (2H, m). Exemplo de Referência 698 (3R*,4R*)-4-({[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-1-(4-cloro-2- fluorofenil)piperidin-3-ol

[001299] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 68. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,33- 1,45 (1H, m), 1,58-1,75 (2H, m), 2,52 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,63 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 12,0 Hz), 3,34-3,41 (1H, m), 3,49-3,56 (1H, m), 3,69 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,78-3,87 (2H, m), 4,17-4,20 (1H, m), 6,83-6,91 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m). Exemplo de Referência 699 (3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol

[001300] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 696. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,37-1,51 (1H, m), 1,65-1,77 (2H, m), 2,182,29 (1H, m), 2,55 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,65 (1H, dt, J = 2,6 Hz, 12,0 Hz), 3,05-3,08 (1H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 3,73-3,91 (3H, m), 6,84-6,91 (1H, m), 7,05-7,08 (2H, m). Exemplo de Referência 700 Éster de [(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metila do ácido 4-metilbenzenossulfônico

[001301] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 697. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,57-1,75 (2H, m), 1,78-1,85 (1H, m), 2,062,11 (1H, m), 2,46 (3H, m), 2,47-2,66 (2H, m), 3,28-3,36 (1H, m), 3,473,53 (1H, m), 3,69-3,79 (1H, m), 4,13-4,19 (1H, m), 4,24-4,30 (1H, m), 6,80-6,87 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,78-7,84 (2H, m). Exemplo de Referência 701 (3R*,4R*)-4-({[tert-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-1-(4-cloro-2,5- difluorofenil)piperidin-3-ol

[001302] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 68. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,11 (3H, s), 0,12 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,311,44 (1H, m), 1,58-1,75 (2H, m), 2,50 (1H, t, J = 10,6 Hz), 2,64 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 12,0 Hz), 3,35-3,43 (1H, m), 3,52-3,59 (1H, m), 3,68 (1H, t, J = 9,6 Hz), 3,77-3,85 (2H, m), 4,16-4,19 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 7,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 6,9 Hz). Exemplo de Referência 702 (3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-(hidroximetil)piperidin-3-ol

[001303] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 696. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,37-1,50 (1H, m), 1,66-1,78 (2H, m), 2,152,24 (1H, m), 2,53 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,65 (1H, dt, J = 2,6 Hz, 12,1 Hz), 3,16-3,23 (1H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,51-3,59 (1H, m), 3,73-3,90 (3H, m), 6,73 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 7,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,6 Hz, 6,9 Hz). Exemplo de Referência 703 4-Metilbenzenossulfonato de [(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3- hidroxipiperidin-4-il]metila

[001304] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 697. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,59-1,75 (2H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 2,042,08 (1H, m), 2,46 (3H, m), 2,47-2,64 (2H, m), 3,31-3,39 (1H, m), 3,503,57 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 4,26-4,32 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 7,6 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 6,8 Hz), 7,33-7,40 (2H, m), 7,78-7,84 (2H, m). Exemplo de Referência 704 4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-1- carboxilato de tert-butila

[001305] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23-1,35 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,75-1,83 (2H, m), 1,90-2,03 (1H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,69-2,83 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,78 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,05-4,28 (2H, m), 6,43 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 705 8-Fluoro-5-(piperidin-4-ilmetóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001306] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,24-1,36 (2H, m), 1,49-1,77 (1H, senal largo), 1,77-1,84 (2H, m), 1,87-1,99 (1H, m), 2,58-2,70 (4H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,09-3,17 (2H, m), 3,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo de Referência 706 (3S*,4S*)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001307] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42-1,46 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,77-1,85 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,41-2,52 (1H, m), 2,53-2,83 (4H, m), 2,89-3,03 (2H, m), 3,57-3,67 (1H, m), 4,00-4,42 (4H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,59 (1H, s l). Exemplo de Referência 707 Hidrocloreto de 8-fluoro-5-{[(3S*,4S*)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001308] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,79 (1H, m), 1,83-1,91 (1H, m), 1,921,99 (1H, m), 2,42-2,49 (2H, m), 2,58-2,69 (1H, m), 2,81-2,94 (3H, m), 3,19-3,30 (2H, m), 3,42-3,46 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 4,00-4,07 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,4 Hz), 8,83-8,95 (1H, m), 8,97-9,08 (1H, m), 10,04 (1H, s l). Exemplo de Referência 708 4-Nitrobenzoato de (3R*,4S*)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidin-3-ila

[001309] A uma solução de 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g) em tetraidrofurano (20 mL) foram adicionados ácido 4-nitrobenzoico (0,49 g), trifenilfosfina (0,89 g) e azodicarboxilato de dietila (1,55 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e adici-onalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel básica (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,0 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,92 (1H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 2,412,50 (1H, m), 2,61 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,92-3,03 (2H, m), 3,05-3,12 (1H, m), 3,13-3,18 (1H, m), 3,91-3,96 (2H, m), 4,00-4,07 (1H, m), 4,324,39 (1H, m), 5,53-5,56 (1H, m), 6,39 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, s l), 8,04-8,08 (3H, m), 8,22-8,26 (2H, m). Exemplo de Referência 709 (3R*,4R*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert- butila

[001310] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 495. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,36-1,45 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,74-1,93 (2H, m), 2,36-2,48 (1H, m), 2,50-2,92 (6H, m), 3,55-3,66 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,96-4,39 (4H, m), 5,15-5,31 (2H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,2 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 710 Hidrocloreto de 8-fluoro-5-{[(3R*,4R*)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001311] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,98 (3H, m), 2,55-2,69 (3H, m), 2,792,93 (3H, m), 3,18-3,28 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,70-3,81 (1H, m), 3,974,03 (2H, m), 5,04-5,16 (2H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,3 Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 9,1 Hz), 7,03-7,10 (2H, m), 8,86-9,26 (2H, m). Exemplo de Referência 711 5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-Diclorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001312] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 526. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,78 (1H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 2,412,45 (1H, m), 2,54-2,73 (4H, m), 2,79-2,95 (2H, m), 3,28-3,36 (1H, m), 3,47-3,54 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,86-3,95 (1H, m), 4,01-4,16 (2H, m), 5,15-5,32 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4H), 6,73-6,80 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo de Referência 712 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001313] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 526. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,77 (1H, m), 1,85-1,96 (2H, m), 2,312,35 (1H, m), 2,55-2,75 (4H, m), 2,81-2,93 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,53-3,60 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,84-3,94 (1H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 5,18-5,30 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4H), 6,73-6,79 (2H, m), 6,80-6,92 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 713 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001314] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 526. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,55-1,76 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,412,49 (1H, m), 2,56-2,73 (3H, m), 2,80-2,89 (2H, m), 3,33-3,39 (1H, m), 3,46-3,62 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,96-4,04 (1H, m), 4,06-4,13 (1H, m), 5,04-5,16 (3H, m), 6,70 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4H), 6,77-6,84 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 13,2 Hz, 9,1 Hz), 7,02-7,13 (3H, m), 7,50 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 7,1 Hz). Exemplo de Referência 714 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-metoxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001315] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 5-{[1-(3,5- dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,35 g) e iodeto de metila (0,078 mL) em N,N-dimetilformamida (7 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (0,030 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. À solução rea- cional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de eti- la, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,33 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,89 (2H, m), 1,98-2,04 (2H, m), 2,612,68 (2H, m), 2,87-2,94 (2H, m), 3,16-3,26 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,543,61 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,87 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 715 8-Fluoro-5-{[4-(hidroximetil)piperidin-4-il]metóxi}-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001316] Sob atmosfera de árgon a -70 °C, a uma solução de 4-({[8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butila e 4-etila (1,50 g) em tetraidrofurano (15 mL) foi adicionado trietilboroidreto de sódio (solução de tetraidrofurano a 1 M) (6,05 mL) gota a gota, e a mistura rea- cional foi agitada durante 9 h enquanto se permitia que aquecesse até à temperatura ambiente lentamente. Depois, salmoura foi adicionada ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para dar 4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-(hidroximetil)piperidina-1- carboxilato de 1-tert-butila (composto de álcool). O composto de álcool obtido foi dissolvido em acetato de etila (4 mL), e ácido clorídrico a 4 N/acetato de etila (4 mL) foi adicionado à mistura. Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em água, a mistura reacional foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação, o resíduo foi purificado por purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica: diclorometa- no/metanol) para proporcionar o composto do título (0,15 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,54-1,63 (4H, m), 1,63-1,74 (2H, m), 2,612,67 (2H, m), 2,81-2,91 (6H, m), 3,71 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,84 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,11-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 716 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001317] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,65-1,73 (1H, m), 1,75-1,82 (4H, m), 2,602,68 (2H, m), 2,82-2,89 (2H, m), 3,28-3,35 (4H, s), 3,74 (3H, s), 3,77 (2H, s l), 3,91 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,11-7,16 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 717 [1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidin-4-il]carbamato de metila

[001318] A uma solução de ácido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-({[8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico (0,86 g) em 1,4-dioxano (8 mL) foram adicionados trietilamina (0,214 mL) e azida de difenilfosforila (0,331 mL), e a mistura foi sujeita a refluxo durante 2 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foi adicionado metanol (20 mL), e a mistura reacional foi sujeita a refluxo durante 15 h. O solvente foi separado por destilação, o resíduo por purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,82 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-2,00 (2H, m), 2,22-2,30 (2H, m), 2,612,67 (2H, m), 2,83-2,89 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,56-3,60 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,64 (1H, s), 5,22 (2H, s l), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 718 [1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidin-4-il]metilcarbamato de metila

[001319] A uma solução de [1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-({[8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidin- 4-il]carbamato de metila (0,3 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado iodeto de metila (0,061 mL), depois hidreto de sódio (55% em óleo) (0,032 g) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,31 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,08-2,18 (2H, m), 2,60-2,68 (4H, m), 2,81- 2,87 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,18-3,26 (2H, m), 3,44-3,51 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,18 (2H, s), 5,22 (2H, s l), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 719 [1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-4-il]metilcarbamato de metila

[001320] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 119. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,10-2,19 (2H, m), 2,61-2,71 (4H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,10 (3H, s), 3,18-3,27 (2H, m), 3,46-3,53 (2H, m), 3,66 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,48 (1H, s l), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 720 5-{[4-(Amino-óxi)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001321] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 5-{[1-(3,5- dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,694 g) em N,N- dimetilformamida (7 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (0,059 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À solução reacional foi adicionada O- mesitilenossulfonilhidroxilamina (0,32 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min, e depois à temperatura ambiente durante 18 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,30 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,78-1,87 (2H, m), 2,06-2,13 (2H, m), 2,612,68 (2H, m), 2,88-2,94 (2H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,95 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,78 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 721 5-Fluoro-2-[4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidin-1-il]benzonitrila

[001322] A uma solução de hidrocloreto de 8-fluoro-5-[(4- hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (1,0 g) em água (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 5 N (1 mL) para tornar a resíduo reacional básico, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foram adicionados 2,5- difluorobenzonitrila (0,463 g), carbonato de potássio (0,460 g) e N- metil-2-pirrolidona (5 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 24 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,83 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-2,01 (4H, m), 2,02 (1H, s), 2,63-2,69 (2H, m), 2,86-2,92 (2H, m), 3,16-3,25 (2H, m), 3,28-3,34 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,82 (2H, s), 5,24 (2H, s l), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,746,79 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,6 Hz), 7,11-7,16 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 3,0 Hz). Exemplo de Referência 722 5-Fluoro-2-[4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidin-1-il]piridina-3- carbonitrila

[001323] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 721. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,91 (4H, m), 2,05 (1H, s), 2,63-2,69 (2H, m), 2,84-2,91 (2H, m), 3,42-3,51 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,99-4,07 (2H, m), 5,23 (2H, s l), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,78 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 3,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz). Exemplo de Referência 723 2-[4-(Amino-óxi)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidin-1-il]-5-fluorobenzonitrila

[001324] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 720. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,94 (2H, m), 2,13-2,20 (2H, m), 2,622,68 (2H, m), 2,88-2,95 (2H, m), 3,02-3,10 (2H, m), 3,24-3,30 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,95 (2H, s), 5,24 (2H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,6 Hz), 7,11-7,16 (2H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 3,0 Hz). Exemplo de Referência 724 2-[4-(Amino-óxi)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidin-1-il]-5-fluoropiridina-3- carbonitrila

[001325] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 720. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,74-1,84 (2H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 2,612,67 (2H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,94 (2H, s), 3,94-4,01 (2H, m), 4,97 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,54 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,53 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 3,1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz). Exemplo de Referência 725 4-Ciano-4-({[8-fluoro-1-(-4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-1-carboxilato de 1-tert-butila

[001326] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 59. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,55-1,63 (2H, m), 2,04-2,09 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,86-2,94 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,05-4,40 (2H, m), 5,23 (2H, s l), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,74-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,15 (2H, m). Exemplo de Referência 726 4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4- carbonitrila

[001327] A uma mistura de 4-ciano-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butila (0,92 g) e anisol (0,382 mL) foi adicionado ácido trifluoroacé- tico (10 mL), e a mistura reacional foi agitada a 65-70 °C durante 2 h, e depois o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi suspenso em água (20 mL), ao qual hidróxido de sódio aquoso a 5 N (0,35 mL) foi adicionado e o cristal insolúvel foi coletado em um filtro para proporcionar o composto do título (0,46 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,55-1,69 (3H, m), 2,06-2,12 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,99-3,08 (4H, m), 3,11-3,18 (2H, m), 3,94 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 727 5-{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001328] A uma suspensão de ácido 1-(2,4-diclorofenil)-4-({[8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il]óxi}metil)piperidina-4-carboxílico (397 mg) em tetraidrofurano (8 mL) foi adicionada trietilamina (0,104 mL), depois clorocarbonato de etila (0,068 mL) foi adicionado gota a gota sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. O precipitado foi separado por filtração, e ao filtrado foi adicionada uma solução de boroidreto de sódio (77 mg) em água (3 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (304 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70 (1H, t, J = 5,6 Hz), 1,77-1,86 (4H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,84-2,87 (2H, m), 3,01 (4H, t, J = 5,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,91 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,57 (1H, dd, 9,2 Hz, 3,2 Hz), 6,77 (2H, d, 8,7 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 728 (3S*,4S*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidróxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato de tert-butila

[001329] A uma solução de (3S*,4S*)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,4-di-idroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila (1,06 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado tert-butóxido de sódio (0,23 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À mesma temperatura, iodeto de metila (0,15 mL) e N-metil-2-pirrolidona (2 mL) foram adicionados à mistura e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,40 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,68-1,76 (1H, m), 1,77-1,89 (1H, m), 2,36-2,42 (1H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 2,78-3,02 (3H, m), 3,08-3,19 (1H, m), 3,33-3,40 (1H, m), 3,38 (3H, m), 3,64-3,71 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,78-3,90 (1H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,16-4,40 (1H, m), 5,16-5,28 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,83 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,0 Hz), 7,09-7,16 (2H, m). Exemplo de Referência 729 Hidrocloreto de 8-fluoro-5-{[(3S*,4R*)-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4- il]metóxi}-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001330] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 456. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,79 (1H, m), 1,93-2,06 (1H, m), 2,592,60 (2H, m), 2,83-3,06 (4H, m), 3,09-3,19 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,563,61 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,70-3,76 (1H, m), 3,99-4,20 (2H, m), 5,045,15 (2H, m), 5,22 (1H, s l), 6,70 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,4 Hz), 6,77-6,84 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 9,1 Hz), 7,04-7,10 (2H, m), 8,76 (1H, s l), 8,93 (1H, s l). Exemplo de Referência 730 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001331] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,87 (1H, m), 2,03-2,12 (1H, m), 2,422,46 (1H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,81-2,94 (2H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,62-3,69 (2H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,91-4,02 (2H, m), 5,18-5,28 (2H, m), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,0 Hz), 7,10-7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo de Referência 731 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-etilidenopiperidina

[001332] A uma solução de brometo de etiltrifenilfosfônio (1,81 g) em tetraidrofurano (12 mL), n-butillítio (solução de hexano a 1,6 M) (3,05 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada durante 10 h. À mistura foi adicionada uma solução de 1-(4-cloro-2,6- difluorofenil)piperidin-4-ona (1 g) em tetraidrofurano (4 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (852 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,26-2,36 (4H, m), 3,09-3,21 (4H, m), 5,25-5,30 (1H, m), 6,82-6,89 (2H, m). Exemplo de Referência 732 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-[1-hidroxietil]piperidin-4-ol

[001333] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 504. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,57-1,62 (1H, m), 1,67-1,81 (3H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 3,06 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,363,44 (2H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 6,83-6,90 (2H, m). Exemplo de Referência 733 4-Metilbenzenossulfonato de 1-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]etila

[001334] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 697. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,50-1,57 (1H, m), 1,62-1,67 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,95-3,03 (2H, m), 3,31-3,39 (2H, m), 4,51 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,82-6,89 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 734 (3R*,5R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,5-di-idroxipiperidin-4-ona

[001335] A uma suspensão de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4- ona (5,00 g) e DL-prolina (0,703 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL), uma solução de nitrosobenzeno (2,18 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi adicionada ao longo de 5 h a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado resfriado em gelo, e a mistura rea- cional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (50 mL), e sulfato de cobre (II) (0,975 g) foi adicionado à solução a 0 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título. O composto foi usado para o próximo passo sem purificação adicional. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,26-3,30 (2H, m), 3,59-3,63 (2H, m), 4,574,59 (2H, m), 6,95-7,00 (2H, m). Exemplo de Referência 735 (4R*,8R*)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano- 4,8-diol

[001336] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 623. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,01 (1H, d, J = 10,5 Hz), 2,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,94 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 4,5 Hz), 3,08-3,16 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 3,50-3,52 (1H, m), 3,65-3,70 (1H, m), 4,12-4,17 (1H, m), 6,90-6,98 (2H, m). Exemplo de Referência 736 8-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol

[001337] A uma solução de 4-cloro-2-fluoro-1-iodobenzeno (1,01 mL) em tetraidrofurano (20 mL), uma solução de cloreto de isopropilmag- nésio a 2 M tetraidrofurano (4,29 mL) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de árgon a -30 °C, e a mistura foi agitada a de -30 a -20 °C durante 5 min, depois à temperatura ambiente durante 2 h. À solução reacional a -5 °C foi adicionada 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (1,47 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,16 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,74 (2H, m,), 1,80-1,91 (2H, m), 1,97 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,04-2,16 (2H, m), 2,26-2,39 (2H, m), 3,99 (4H, t, J = 2,3 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,7 Hz). Exemplo de Referência 737 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexanona

[001338] Sob atmosfera de árgon, a uma solução de 8-(4-cloro-2- fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (6,51 g) em N,N- dimetilformamida (65 mL) foi adicionado hidreto de sódio (50% em óleo) (2,18 g) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. À mistura foi adicionado α-cloro- 4-metoxitolueno (6,16 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar 8-(4-cloro-2-fluorofenil)-8-[(4- metoxibenzil)óxi]-1,4-dioxaespiro[4.5]decano como óleo (9,06 g). O óleo foi dissolvido em tetraidrofurano (130 mL), e à solução foi adicionado ácido clorídrico a 5 N (33 mL), e a mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 5 h. A solução reacional foi vertida em solução aquosa de carbonato de potássio, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (7,64 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,21-2,42 (4H, m), 2,55-2,66 (2H, m), 2,762,90 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,23 (2H, s), 6,85-6,93 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz), 7,17 (1H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 738 6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-6-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-oxaespiro[2.5]octano

[001339] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 623. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,15-1,23 (2H, m), 2,15-2,26 (2H, m), 2,292,38 (2H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,71 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,84-6,93 (2H, m), 7,05-7,13 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz), 7,13-7,18 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 739 4-Cloro-2-fluoro-1-{1-[(4-metoxibenzil)óxi]-4- metilidenociclohexil}benzeno

[001340] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (5,59 g) em tetraidrofurano (42 mL) foi adicionado tert-butóxido de potássio (1,55 g) sob atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de 4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexanona (4,36 g) em tetraidrofurano (10 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solven- te foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (3,90 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-2,00 (2H, m), 2,17-2,27 (2H, m), 2,302,40 (2H, m), 2,52-2,64 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,65-4,71 (2H, m), 6,83-6,90 (2H, m), 7,08 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,107,16 (1H, m), 7,21-7,28 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 740 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(hidroximetil)-4-[(4- metoxibenzil)óxi]ciclohexanol

[001341] A uma solução de 4-cloro-2-fluoro-1-{1-[(4- metoxibenzil)óxi]-4-metilidenociclohexil}benzeno (0,30 g) em aceto- na/água (6 mL/1,5 mL) foram adicionados N-metilmorfolina (0,24 g) e Óxido de Ôsmio, Catalisador Imobilizado I (conteúdo: 7%) (0,030 g, 8,31 μM), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado. Água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,28 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,51-1,68 (2H, m), 1,69-1,86 (2H, m), 1,862,30 (6H, m), 3,49 (0,6H, d, J = 5,1 Hz), 3,63 (1,4H, d, J = 5,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,09 (0,6H, s), 4,14 (1,4H, s), 6,83 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,17-7,28 (2H, m), 7,32-7,42 (1H, m). Exemplo de Referência 741 4-Metilbenzenossulfonato de {cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- [(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metila

[001342] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 697. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,71 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,11 (1H, s), 2,12-2,23 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,10 (2H, s), 6,82-6,89 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76-7,84 (2H, m). Exemplo de Referência 742 (3s,6s)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-6-[(4-metoxibenzil)óxi]-1- oxaespiro[2.5]octano

[001343] Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de {cis-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metila (1,09 g) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (0,36 mL) em acetato de etila (11 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,68 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21-1,34 (2H, m), 2,07-2,19 (2H, m), 2,322,47 (4H, m), 2,67 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,16 (2H, s), 6,83-6,92 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,13-7,20 (1H, m), 7,22-7,30 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 743 8-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno

[001344] Uma solução de 8-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4- dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,30 g) e hidróxido de (metoxicarbonilsul- famoíl)trietilamônio (0,50 g) em tetraidrofurano (6 mL) foi agitada, sob atmosfera de árgon, à temperatura ambiente durante 1 h. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,25 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,44-2,49 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 3,99-4,05 (4H, m), 5,83-5,87 (1H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,4 Hz). Exemplo de Referência 744 8-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano

[001345] A uma solução de 8-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4- dioxaespiro[4.5]dec-7-eno (1,18 g) em acetato de etila (12 mL) foi adi-cionado óxido de platina (60 mg) sob atmosfera de árgon, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h sob atmosfera de hidrogênio. Os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,60 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,92 (8H, m), 2,82-2,94 (1H, m), 3,98 (4H, s), 7,04 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz). Exemplo de Referência 745 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)ciclohexanona

[001346] Uma solução de 8-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4- dioxaespiro[4.5]decano (2,95 g) e ácido clorídrico a 5 N (15 mL) em tetraidrofurano (59 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, depois sob aquecida até ao refluxo durante 5 h. A solução reacional foi concentrada, e solução aquosa de carbonato de potássio foi adicionada ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,95 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-2,02 (2H, m), 2,13-2,27 (2H, m), 2,452,60 (4H, m), 3,26-3,39 (1H, m), 7,02-7,20 (3H, m). Exemplo de Referência 746 4-Cloro-2-fluoro-1-(4-metilidenociclohexil)benzeno

[001347] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 739.

[001348] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,44-1,59 (2H, m), 1,83-1,99 (2H, m), 2,09-2,24 (2H, m), 2,38-2,47 (2H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 4,68 (2H, t, J = 1,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,1 Hz). Exemplo de Referência 747 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(hidroximetil)ciclohexanol

[001349] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 740. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40-1,65 (4H, m), 1,68-1,78 (0,5H, m), 1,781,91 (2,5H, m), 1,91-1,99 (1,5H, m), 1,99-2,11 (1,5H, m), 2,76-2,99 (1H, m), 3,48 (0,5H, d, J = 5,9 Hz), 3,70 (1,5H, d, J = 5,9 Hz), 7,00-7,25 (3H, m). Exemplo de Referência 748 4-Metilbenzenossulfonato de [cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1- hidroxiciclohexil]metila

[001350] A uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1- (hidroximetil)ciclohexanol (1,96 g) em diclorometano (20 mL) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (1,74 g) e N,N,N',N'- tetrametil-1,3-diaminopropano (2,52 mL) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. À solução reaci- onal foi adicionada água, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,45 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39-1,52 (2H, m), 1,63-1,73 (2H, m), 1,751,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 2,71-2,87 (1H, m), 3,87 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77-7,85 (2H, m). Exemplo de Referência 749 4-Metilbenzenossulfonato de [trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1- hidroxiciclohexil]metila

[001351] A uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1- (hidroximetil)ciclohexanol (1,96 g) em diclorometano (20 mL) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (1,74 g) e N,N,N',N'- tetrametil-1,3-diaminopropano (2,52 mL) sob resfriamento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 3 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,97 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,29-1,44 (2H, m), 1,51-1,68 (2H, m), 1,711,85 (2H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,17 (1H, s), 2,46 (3H, s), 2,72-2,83 (1H, m), 4,12 (2H, s), 6,96-7,11 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,797,89 (2H, m). Exemplo de Referência 750 (3r,6r)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-oxaespiro[2.5]octano

[001352] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 742. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,33-1,48 (2H, m), 1,62-1,77 (2H, m), 1,942,15 (4H, m), 2,66 (2H, s), 2,85-2,97 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,1 Hz). Exemplo de Referência 751 (3s,6s)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-oxaespiro[2.5]octano

[001353] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 742. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,32-1,43 (2H, m), 1,77-1,95 (4H, m), 2,012,16 (2H, m), 2,71 (2H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,2 Hz). Exemplo de Referência 752

[001354] 5-{[cis-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001355] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,56-1,66 (2H, m), 1,70-1,79 (2H, m), 1,851,99 (5H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 2,81-2,93 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,77 (2H, s), 5,24 (2H, s l), 6,52 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz), 7,12-7,15 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz). Exemplo de Referência 753 5-{[4-(4-Cloro-2-fluorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001356] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,76-1,90 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,102,31 (3H, m), 2,31-2,41 (1H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 3,05-3,19 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 5,82-5,90 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,71-6,79 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 9,1 Hz), 7,00-7,11 (2H, m), 7,10-7,18 (3H, m). Exemplo de Referência 754 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2-di-idroxiciclohexil]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001357] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 740. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,74 (2H, m), 1,77-1,93 (2H, m), 1,932,08 (2H, m), 2,20 (1H, d, J = 5,8 Hz), 2,48 (1H, d, J = 0,7 Hz), 2,612,71 (2H, m), 2,81-3,00 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,88-3,93 (1H, m), 3,94 (2H, s), 5,14-5,34 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,79 (2H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,09-7,16 (3H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz). Exemplo de Referência 755 5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2-di-idroxiciclohexil]metóxi}- 8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001358] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 740. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,58-1,67 (1H, m), 1,78-1,94 (3H, m), 1,982,15 (2H, m), 2,56-2,69 (4H, m), 2,83-2,92 (2H, m), 3,31-3,42 (1H, m), 3,74 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,08 (1H, s l), 5,24 (2H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,73-6,80 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 9,1 Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,09-7,17 (3H, m). Exemplo de Referência 756 5-({4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohex-1-en-1- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001359] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 595. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-2,01 (1H, m), 2,25-2,44 (3H, m), 2,542,62 (2H, m), 2,63-2,82 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,17 (2H, s), 4,39 (2H, s l), 5,78 (1H, s l), 6,42 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,77-6,94 (3H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,29 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 757 5-({(1R*,2R*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2-di-idróxi-4-[(4- metoxibenzil)óxi]-ciclohexil}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001360] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 740. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,77-2,46 (6H, m), 2,48-2,69 (4H, m), 2,782,95 ( 2H, m), 3,81 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,10 (2H, s), 4,19-4,33 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,9 Hz), 6,80-6,95 (3H, m), 7,09-7,24 (4H, m), 7,33-7,42 (1H, m), 7,51 (1H, s l). Exemplo de Referência 758 Acetato de (1R*,2R*,5S*)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-2-hidróxi-5-[(4- metoxibenzil)óxi]ciclohexila

[001361] A uma solução de 5-({(1R*,2R*)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2- di-idróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metóxi)-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (1,39 g) em piridina (14 mL) foi adicionado anidrido acético (0,28 mL), e a mistura reacional foi agitada a 50-60 °C durante 4 h. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,67 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70-1,80 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,14-2,22 (2H, m), 2,23-2,25 (1H, m), 2,27-2,37 (1H, m), 2,38-2,52 (3H, m), 2,58 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 4,3 Hz), 2,72-2,91 (2H, m), 3,73-3,88 (5H, m), 4,06 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,39 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 4,4 Hz), 6,41 ( 1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,81-6,92 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,277,32 (2H, m), 7,38 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo de Referência 759 Acetato de (1R*,2R*,5R*)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-2-hidróxi-5-[(4- metoxibenzil)óxi]ciclohexila

[001362] A uma solução de 5-({(1R*,2R*)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2- di-idróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metóxi)-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (1,39 g) em piridina (14 mL) foi adicionado anidrido acético (0,28 mL), e a mistura reacional foi agitada a 50-60 °C durante 4 h. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,29 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,50-1,64 (1H, m), 1,81-1,92 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,15-2,34 (3H, m), 2,48-2,73 (5H, m), 2,84-2,94 (1H, m), 3,73 (2H, s), 3,78 (3H, s), 4,04 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,19 (1H, d, J = 10,.4 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 4,4 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,79 (3H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,48 (1H, s l), 7,71 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 760 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-cianoheptanodioato de dimetila

[001363] Uma solução de 4-cloro-2-fluorofenilacetonitrila (10,00 g), acrilato de metila (53,1 mL) e Triton B (2,68 mL) em acetonitrila (200 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 8 h. A solução reacional foi concentrada, e ácido clorídrico a 2 N foi adicionado ao resíduo. A solução foi extraída com éter de dietila, a camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa de carbonato de potássio, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (20,2 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,10-2,23 (2H, m), 2,29-2,43 (2H, m), 2,462,66 (4H, m), 3,62 (6H, s), 7,06-7,30 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 761 5-(4-Cloro-2-fluorofenil)-5-ciano-2-oxociclohexanocarboxilato de metila

[001364] A uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- cianoheptanodioato de dimetila (20,15 g) em 1,2-dimetoxietano (202 mL) foi adicionado hidreto de sódio (50% em óleo) (8,49 g) sob atmosfera de árgon a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 5 min, depois à temperatura ambiente durante 10 min, e depois aquecida até ao refluxo durante 1 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (14,04 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,23-2,54 (3H, m), 2,66-2,89 (2H, m), 3,013,17 (1H, m), 3,79 (3H, s), 7,15-7,26 (2H, m), 7,38-7,50 (1H, m), 12,25 (1H, s). Exemplo de Referência 762 1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-oxociclohexanocarbonitrila

[001365] A uma solução de 5-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-ciano-2- oxociclohexanocarboxilato de metila (14,04 g) em sulfóxido de dimetila (112 mL) foram adicionados cloreto de sódio (14,04 g) e água (18 mL), e a mistura reacional foi agitada a 140-150 °C durante 8 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexa- no/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (10,2 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,34-2,45 (2H, m), 2,51-2,65 (4H, m), 2,842,98 (2H, m), 7,18-7,25 (2H, m), 7,48 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 763 (3r,6r)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-oxaespiro[2.5]octano-6-carbonitrila

[001366] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 623. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,35-1,49 (2H, m), 2,23-2,34 (4H, m), 2,452,60 (2H, m), 2,78 (2H, s), 7,13-7,24 (2H, m), 7,41 (1H, t, J = 8,6 Hz). Exemplo de Referência 764 8-(4-Cloro-2-fluorofenil)-8-metóxi-1,4-dioxaespiro[4.5]decano

[001367] A uma solução de 8-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4- dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (2,00 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (50% em óleo) (0,670 g) sob atmosfera de árgon a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Depois à mistura foi adicionado iodometano (0,868 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução reacional foi vertida em água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,98 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,70 (2H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 2,052,21 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,88-4,04 (4H, m), 7,00-7,09 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,2 Hz), 7,11 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 765 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-metoxiciclohexanona

[001368] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 745. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,20-2,39 (4H, m), 2,42-2,55 (2H, m), 2,702,84 (2H, m), 3,19 (3H, s), 7,11 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,15-7,20 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 766 4-Cloro-2-fluoro-1-(1-metóxi-4-metilidenociclohexil)benzeno

[001369] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 739. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83-1,99 (2H, m), 2,12-2,28 (4H, m), 2,412,56 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,68 (2H, t, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,09-7,15 (1H, m), 7,30 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 767 4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-(hidroximetil)-4-metoxiciclohexanol

[001370] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 740. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46-1,64 (1H, m), 1,67-2,25 (9H, m), 3,05 (1H, s), 3,10 (2H, s), 3,51 ( 0,6H, d, J = 5,2 Hz), 3,63 (1,4H, d, J = 5,6 Hz), 7,00-7,17 (2H, m), 7,28-7,36 (1H, m). Exemplo de Referência 768 4-Metilbenzenossulfonato de [trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- metoxiciclohexil]metila

[001371] A uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(hidroximetil)-4- metoxiciclohexanol (1,48 g) em diclorometano (15 mL) foram adicionados N,N,N',N'-tetrametil-1,3-propanodiamina (1,704 mL) e cloreto de p- toluenossulfonila (1,17 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,53 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,49-1,62 (2H, m), 1,65-1,78 (2H, m), 1,80 (1H, s), 1,97-2,03 (2H, m), 2,09-2,22 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,89 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,09-7,15 (1H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,77-7,85 (2H, m). Exemplo de Referência 769 4-Metilbenzenossulfonato de [cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- metoxiciclohexil]metila

[001372] A uma solução de 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(hidroximetil)-4- metoxiciclohexanol (1,48 g) em diclorometano (15 mL) foram adicionados N,N,N',N'-tetrametil-1,3-propanodiamina (1,704 mL) e cloreto de p- toluenossulfonila (1,173 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,41 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,60-1,69 (2H, m), 1,73-1,93 (4H, m), 1,982,08 (2H, m), 2,11 (1H, s), 2,45 (3H, s), 3,06 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,33-7,40 (2H, m), 7,76-7,85 (2H, m). Exemplo de Referência 770 (3r,6r)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-6-metóxi-1-oxaespiro[2.5]octano

[001373] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 742. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,11-1,22 (2H, m), 2,09-2,26 (4H, m), 2,312,43 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,09 (3H, s), 7,09 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,31 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 771 (3s,6s)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-6-metóxi-1-oxaespiro[2.5]octano

[001374] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 742. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,12-1,30 (2H, m), 1,97-2,13 (2H, m), 2,182,35 (4H, m), 2,66 (2H, s), 3,12 (3H, s), 7,08 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 2,1 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 772 8-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol

[001375] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 736. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,61-1,70 (2H, m), 2,08-2,14 (4H, m), 2,292,43 (2H, m), 2,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,93-4,01 (4H, m), 6,86-6,95 (2H, m). Exemplo de Referência 773 4-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxiciclohexanona

[001376] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 745. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,27-2,40 (2H, m), 2,40-2,55 (4H, m), 2,862,98 (3H, m), 6,94-7,00 (2H, m). Exemplo de Referência 774 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-metilidenociclohexanona

[001377] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 739. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,02-2,25 (6H, m), 2,54-2,70 (3H, m), 4,68 (2H, t, J = 1,7 Hz), 6,81-6,96 (2H, m). Exemplo de Referência 775 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-(hidroximetil)ciclohexano-1,4-diol

[001378] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 740. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,22-1,31 (0,5H, m), 1,40-1,52 (1,5H, m), 1,56-1,72 (1,5H, m), 1,75-1,96 (2,5H, m), 2,01-2,11 (1,5H, m), 2,172,33 (0,5H, m), 3,15 (0,5H, d, J = 5,6 Hz), 3,28 (1,5H, d, J = 5,9 Hz), 3,86 (0,25H, s), 4,06 (0,75H, s), 4,38 (0,75H, t, J = 5,9 Hz), 4,47 (0,25H, t, J = 5,6 Hz), 5,00 (0,25H, s), 5,20 (0,75H, s), 7,15-7,29 (2H, m). Exemplo de Referência 776 4-Metilbenzenossulfonato de [trans-4-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,4-di- idroxiciclohexil]metila

[001379] A uma solução de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- (hidroximetil)ciclohexano-1,4-diol (1,59 g) em diclorometano (32 mL) foram adicionados N,N,N',N'-tetrametil-1,3-propanodiamina (1,81 mL) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,24 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,72 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,52-1,63 (2H, m), 1,79 (1H, s), 1,81-1,92 (2H, m), 1,92-2,00 (2H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,35-2,50 (5H, m), 3,88 (2H, s), 6,84-6,97 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, m). Exemplo de Referência 777 4-Metilbenzenossulfonato de [cis-4-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,4-di- idroxiciclohexil]metila

[001380] A uma solução de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- (hidroximetil)ciclohexano-1,4-diol (1,59 g) em diclorometano (32 mL) foram adicionados N,N,N',N'-tetrametil-1,3-propanodiamina (1,81 mL) e cloreto de p-toluenossulfonila (1,24 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,35 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,74 (2H, m), 1,94-2,04 (6H, m), 2,14 (1H, s), 2,45 (3H, s), 2,51 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,06 (2H, s), 6,83-6,97 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76-7,86 (2H, m). Exemplo de Referência 778 (3r,6r)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxaespiro[2.5]octan-6-ol

[001381] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 742. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,14-1,22 (1,6H, m), 1,22-1,28 (0,4H, m), 2,112,19 (1,6H, m), 2,23-2,33 (0,4H, m), 2,35-2,55 (4H, m), 2,57-2,64 (1H, m), 2,67 (0,4H, s), 2,72 (1,6H, s), 6,85-6,99 (2H, m). Exemplo de Referência 779 (3s,6s)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxaespiro[2.5]octan-6-ol

[001382] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 742. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,17-1,32 (2H, m), 2,16-2,34 (4H, m), 2,402,53 (2H, m), 2,61 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,66 (2H, s), 6,87-6,99 (2H, m). Exemplo de Referência 780 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-[(fenilamino)óxi]piperidin-4-ona

[001383] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma suspensão de 1-(4- cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4-ona (3,00 g) e DL-prolina (0,070 g) em sulfóxido de dimetila (8 mL) foi adicionada uma solução de nitroso- benzeno (0,436 g) em sulfóxido de dimetila (8 mL), e a mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução reaci- onal foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado resfriado em gelo, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (807 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,57-2,59 (1H, m), 2,77-2,83 (1H, m), 3,433,47 (2H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 3,81-3,85 (1H, m), 4,63-4,67 (1H, m), 6,91-6,98 (5H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,76 (1H, s l). Exemplo de Referência 781 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001384] A uma solução de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3- [(fenilamino)óxi]piperidin-4-ona (807 mg) em metanol (8 mL) foi adicionado sulfato de cobre (II) (110 mg) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada durante 4 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (342 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,60 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,093,14 (1H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 6,91-6,96 (2H, m). Exemplo de Referência 782 (3R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001385] A uma suspensão de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4- ona (2,00 g) e L-prolina (0,187 g) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionada uma solução de nitrosobenzeno (0,581 g) em N,N- dimetilformamida (8 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado resfriado em gelo, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (16 mL), à solução obtida sulfato de cobre (II) (0,260 g) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 4 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (545 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,60 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,093,14 (1H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 6,91-6,96 (2H, m). Exemplo de Referência 783 (3R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001386] A uma suspensão de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-ona (3,00 g) e (S)-5-(pirrolidin-2-il)-1H-tetrazol (0,183 g) em N,N- dimetilformamida (20 mL), 3/4 de uma solução de nitrosobenzeno (1,41 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foram adicionados gota a gota a -40 °C. Após agitação a -30 °C durante 4 h, o restante 1/4 da solução foi adicionada gota a gota, e a mistura reacional foi agitada durante 12 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado resfriado em gelo, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (30 mL), sulfato de cobre (II) (0,631 g) foi adicionado à solução a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 2 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (1,25 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,59-2,63 (1H, m), 2,81 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,85-2,92 (1H, m), 3,04-3,09 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,713,76 (1H, m), 3,95-3,99 (1H, m), 4,43-4,47 (1H, m), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz). Exemplo de Referência 784 (3S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001387] A uma suspensão de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4- ona (31,6 g) e D-prolina (4,44 g) em N,N-dimetilformamida (300 mL), uma solução de nitrosobenzeno (14,06 g) em N,N-dimetilformamida (300 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C ao longo de 10 h. A solução reacional foi vertida em cloreto de amônio aquoso saturado resfriado em gelo, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em metanol (300 mL), sulfato de cobre (II) (6,16 g) foi adicionado à solução a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 2 h. À solução reacional foi adicionada salmoura, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (11,5 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,60 (1H, m), 2,84-2,90 (1H, m), 3,09- 3,14 (1H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 3,49-3,54 (1H, m), 3,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 4,38-4,43 (1H, m), 6,91-6,96 (2H, m). Exemplo de Referência 785 (3S)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001388] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 784. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,59-2,63 (1H, m), 2,81 (1H, t, J = 11,0 Hz), 2,85-2,92 (1H, m), 3,04-3,09 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,713,76 (1H, m), 3,95-3,99 (1H, m), 4,43-4,47 (1H, m), 6,91 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz). Exemplo de Referência 786 (3R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001389] A uma solução de (1R,6R)-3-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-{[tert- butil(dimetil)silil]óxi}-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (0,28 g) em te- traidrofurano/água (15: 1) (3 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico monoidratado (13,2 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação para proporcionar o composto do título (0,3 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,59-2,65 (1H, m), 2,79 (1H, t, J = 11,1 Hz), 2,84-2,93 (1H, m), 3,04 (1H, dt, J = 12,2 Hz, 9,4 Hz), 3,61 (1H, d, J = 3,8 Hz), 3,73-3,78 (1H, m), 3,95-4,01 (1H, m), 4,41-4,48 (1H, m), 6,84 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,13-7,27 (2H, m). Exemplo de Referência 787 1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona

[001390] A uma solução de (1R*,6R*)-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-6- {[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano (6,58 g) em diclorometano (65 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 5 N (15,65 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (3,90 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,55-2,61 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 3,073,14 (1H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,48-3,56 (1H, m), 3,61-3,66 (1H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 7,04-7,11 (2H, m). Exemplo de Referência 788 (3R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil)óxi]piperidin-4-ona

[001391] A uma solução de 2,2,2-tricloroetanoimidato de 4- metoxibenzila (1,58 g) em hexano (9,4 mL) foi adicionada uma solução de (3R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona (976 mg) em diclorometano (4,7 mL), depois complexo de trifluoreto de boro- dietiléter (0,014 mL) foi adicionado à mistura a 0 °C, e a mistura reaci- onal foi agitada durante 14 h. A solução reacional foi filtrada com Celi- te, o filtrado foi lavado com hexano/diclorometano (2/1), depois a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (663 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,53-2,57 (1H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 3,313,45 (3H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,12-4,15 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,78 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 789 1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil)óxi]piperidin-4-ona

[001392] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 788. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,53-2,57 (1H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 3,313,45 (3H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,12-4,15 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,78 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 790 (3S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil)óxi]piperidin-4-ona

[001393] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 788. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,53-2,57 (1H, m), 2,68-2,75 (1H, m), 3,313,45 (3H, m), 3,60-3,64 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,12-4,15 (1H, m), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,78 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88-6,94 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 791 (3S)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil)óxi]piperidin-4-ona

[001394] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 788. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,56-2,60 (1H, m), 2,69-2,75 (1H, m), 3,023,13 (2H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,144,18 (1H, m), 4,51 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,80 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,84 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 792 (3S,4R)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001395] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,94 (2H, m), 2,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,16-3,23 (2H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,403,43 (1H, m), 3,49-3,51 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85-6,90 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 793 (3S*,4R*)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001396] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 398. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,94 (2H, m), 2,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,16-3,23 (2H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,403,43 (1H, m), 3,49-3,51 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85-6,90 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 794 (3R,4S)-6-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001397] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 340. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,94 (2H, m), 2,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,04 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,16-3,23 (2H, m), 3,27-3,32 (1H, m), 3,403,43 (1H, m), 3,49-3,51 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85-6,90 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 795 (3R,4S)-6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001398] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 340. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,89 (1H, m), 1,98-2,02 (1H, m), 2,68 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,00 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,03-3,08 (1H, m), 3,10-3,14 (1H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,47-3,49 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,84-6,91 (3H, m), 7,00-7,07 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo de Referência 796 (3R*,4S*)-6-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano

[001399] Uma solução de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-3- hidroxipiperidin-4-ona (2 g), 2,2,2-tricloroacetimidato de 4- metoxibenzila (5,16 g) e trifluorometanossulfonato de lantânio (III) (0,191 g) em tolueno (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 h. Após os materiais insolúveis terem sido separados por filtração, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano) para dar a mistura de 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-ona e 1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-3-[(4-metoxibenzil)óxi]piperidin-4-ona. A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (0,898 g) em sulfóxido de dimetila (7,5 mL) foi adicionado t-butóxido de sódio (0,392 g), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, à qual a solução da mistura em sulfóxido de dimetila (7,5 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (0,44 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,94 (2H, m), 2,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,03 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,15-3,24 (2H, m), 3,26-3,33 (1H, m), 3,393,45 (1H, m), 3,50 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 4,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,83-6,88 (2H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7,21-7,25 (2H, m). Exemplo de Referência 797 5-({(3R,4S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidróxi-3-[(4- metoxibenzil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001400] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,65 (1H, m), 2,15-2,21 (1H, m), 2,41 (1H, s l), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74-2,80 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,083,12 (1H, m), 3,33-3,36 (1H, m), 3,47-3,55 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo de Referência 798 5-({(3R*,4S*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidróxi-3-[(4- metoxibenzil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001401] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,65 (1H, m), 2,15-2,21 (1H, m), 2,35 (1H, s l), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74-2,80 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,083,12 (1H, m), 3,33-3,36 (1H, m), 3,47-3,55 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, s l). Exemplo de Referência 799 5-({(3S,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidróxi-3-[(4- metoxibenzil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001402] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,62-1,65 (1H, m), 2,15-2,21 (1H, m), 2,45 (1H, s l), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,74-2,80 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,083,12 (1H, m), 3,33-3,36 (1H, m), 3,47-3,55 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,62 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,86-6,91 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, s l). Exemplo de Referência 800 5-({(3S,4R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidróxi-3-[(4- metoxibenzil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001403] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,68-1,72 (1H, m), 2,17-2,23 (1H, m), 2,37 (1H, s l), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,71-2,77 (1H, m), 2,85-2,91 (1H, m), 3,103,17 (2H, m), 3,22-3,27 (1H, m), 3,50-3,52 (1H, m), 3,52-3,63 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,16 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,39 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,70 (1H, d, J = 11,5 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, s l). Exemplo de Referência 801 5-({(3S*,4R*)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidróxi-3-[(4- metoxibenzil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona

[001404] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 453. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,59-1,67 (1H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,34 (1H, s), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,73-2,81 (1H, m), 2,85-2,94 (1H, m), 3,073,14 (1H, m), 3,31-3,38 (1H, m), 3,44-3,56 (3H, m), 3,74 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,33 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,61 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,68-6,73 (2H, m), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 6,99-7,07 (2H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,55 (1H, s l). Exemplo de Referência 802 5-(Clorometóxi)-8-fluoro-2-metoxiquinolina

[001405] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 58. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 4,11 (3H, s), 6,03 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 8,7 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 1,6 Hz). Exemplo de Referência 803 8-Cloro-5-(clorometóxi)-2-metoxiquinolina

[001406] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 58. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 4,14 (3H, s), 6,04 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo de Referência 804 4-{[(8-Cloro-2-metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-tert-butila e 4-etila

[001407] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 59. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,57-1,64 (2H, m), 2,30-2,33 (2H, m), 2,94-3,16 (2H, l), 3,85-4,06 (2H, l), 4,10 (2H, s l), 4,13 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,9 Hz). Exemplo de Referência 805 4-{[(8-Cloro-2-metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxilato de etila

[001408] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 60. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,65-1,70 (2H, m), 2,33-2,36 (2H, m), 2,82-2,88 (2H, m), 3,05-3,08 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,13 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,0 Hz). Exemplo de Referência 806 2,4-Dibromo-3-fluoro-5-metoxianilina

[001409] A uma solução de 4-bromo-3-fluoro-5-metoxianilina (456 mg) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (369 mg) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 3 min. À solução reacional foi adicionada água, o preci- pitado foi coletado em um filtro, e lavado com água para dar o composto do título (530 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 3,83 (3H, s), 4,26 (2H, s l), 6,15 (1H, d, J = 1,8 Hz). Exemplo de Referência 807 5-Bromo-2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol

[001410] A uma solução de 2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-amina (5,38 g) em acetonitrila (90 mL) foi adicionado nitrito de tert-butila (5,02 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 min. À mistura foi adicionado brometo de cobre (II) (9,43 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À solução reacional foram adicionados água, hexano e acetato de etila, e o precipitado foi separado por filtração por uso de Celite. A camada orgânica do filtrado foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (4,89 g).

[001411] 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 6,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 5,5 Hz). Exemplo de Referência 808 1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-{[tert-butil(difenil)silil]óxi}-1,2,3,6- tetraidropiridina

[001412] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 613. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,04 (9H, s), 2,21-2,25 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,42-3,43 (2H, m), 4,64-4,69 (1H, m), 6,62 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, ddd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,0 Hz), 7,37-7,40 (4H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 7,71-7,73 (4H, m). Exemplo de Referência 809 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001413] Sintetizado analogamente ao Exemplo de Referência 66. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,95 (4H, m), 2,01 (1H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 2,85-2,92 (2H, m), 3,23-3,34 (2H, m), 3,59-3,67 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,81 (2H, s), 5,23 (2H, s l), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,3 Hz), 6,736,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,1 Hz), 7,10-7,16 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 1 5-{[4-Amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001414] A uma suspensão de 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4- isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,44 g) em ácido acético (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico conc. (3 mL), e a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante 2h. O solvente foi separado por destilação, hidróxido de sódio aquoso foi adicionado ao resíduo, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi dissolvido em diclorometano, a solução foi lavada com hidróxido de sódio aquoso a 1 N e salmoura, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter sido separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano -> diclorometano/acetato de etila), e o produto obtido foi recristalizado a partir de etanol. O cristal foi coletado em um filtro e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,32 g). p.f. 173-174 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,38 (2H, s l), 1,62-1,71 (2H, m), 1,88-1,98 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz)), 3,02 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,24-3,36 (2H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 3,78 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 2 2-(4-Amino-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-1-il)-5-fluorobenzonitrila

[001415] A N-[1-(2-ciano-4-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidin-4-il]acetamida (68,0 mg) foram adicionados ácido acético (2 mL) e ácido clorídrico a 6 N (12 mL) e a mistura foi sujeita a refluxo durante 36 h. Após se ter permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, hidróxido de sódio aquoso a 3 N foi adicionado para tornar a solução reacional alcalina, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol), e o sólido obtido foi recristalizado a partir de hexano/acetato de etila para proporcionar o composto do título (30 mg). p.f. 223,9-225,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,20-1,70 (2H, s l), 1,68-1,75 (2H, m), 1,952,04 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,20-3,30 (4H), 3,77 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,5 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 7,50 (1H, s l). Exemplo 3 5-{[4-Amino-1-(2,5-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001416] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,51-1,54 (2H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,11-3,14 (4H, m), 3,71 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,6 Hz), 6,69-6,74 (1H, m), 6,88 (1H, ddd, J = 10,7 Hz, 7,4 Hz, 3,2 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,13 (1H, ddd, J = 12,6 Hz, 8,9 Hz, 5,4 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 4 5-{[4-Amino-1-(2,4,5-triclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001417] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,53-1,58 (4H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04-3,14 (4H, m), 3,74 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,02 (1H, s). Exemplo 5 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001418] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,47-1,65 (4H, m), 1,73-1,79 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,95-2,97 (2H, m), 3,383,47 (2H, m), 3,71 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,22-7,30 (2H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 6 5-{[4-Amino-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001419] Uma solução de 5-{[4-amino-1-(2,4,5-trifluorofenil)piperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (305 mg) e anisol (0,123 mL) em ácido trifluoroacético (3 mL) foi agitada a 65 °C durante 1 h. A solução reacional foi concentrada, hidróxido de sódio aquoso a 5 N foi adicionado ao resíduo, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ter sido separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclo- rometano/metanol). O produto obtido foi cristalizado a partir de etanol, o precipitado foi coletado em um filtro e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (195 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,40-1,62 (4H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04-3,12 (4H, m), 3,72 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,16 (1H, dt, J = 12,7 Hz, 8,4 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 7,7 Hz, 11,4 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 7 5-({4-Amino-1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001420] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,57 (4H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,22-3,29 (4H, m), 3,72 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 13,3 Hz, 1,7 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 8 5-({4-Amino-1-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001421] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,56-1,58 (4H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17-3,21 (4H, m), 3,74 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 9 5-{[4-Amino-1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoroquinolin- 2(1H)-ona

[001422] Uma solução de 1-(2,4-diclorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-amina (144 mg) em cloreto de hidrogênio a 1 M/etanol (4 mL) foi agitada sob refluxo durante 6 h. A solução reacional foi concentrada, hidróxido de sódio aquoso foi adici-onado ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol, e o precipitado foi coletado em um filtro e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (40 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,64 (2H, m), 1,80-1,85 (2H, m), 3,013,04 (2H, m), 3,09-3,14 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,3 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32-7,37 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,5 Hz). Exemplo 10 5-{[4-Amino-1-(2',4'-dicloro-2,5-difluorobifenil-4-il)piperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001423] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,53-1,56 (4H, m), 1,81-1,87 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,18-3,26 (4H, m), 3,73 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 7,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,1 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 11 5-{[4-amino-1-(4'-cloro-2,2',5-trifluorobifenil-4-il)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001424] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,56-1,58 (2H, m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,22-3,27 (4H, m), 3,76 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 7,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 10,0 Hz, 2,0 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 12 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001425] Sintetizado analogamente ao Exemplo 9. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,78-1,87 (2H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 3,083,11 (2H, m), 3,19-3,23 (2H, m), 4,07 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,3 Hz), 7,10 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,31-7,38 (2H, m), 8,36 (1H, d, J = 9,8 Hz). Exemplo 13 5-{[4-Amino-1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001426] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,56 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,93 (2H, J = 7,6 Hz), 3,00-3,03 (2H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 3,77 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 ( 1H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,36 (1H, s). Exemplo 14 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001427] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,55 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,08-3,15 (4H, m), 3,75 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 9,36 (1H, s). Exemplo 15 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001428] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,48-1,53 (4H, m), 1,73-1,78 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,91-2,97 (4H, m), 3,40-3,45 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,28 (3H, m), 9,36 (1H, s). Exemplo 16 5-{[4-Amino-1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-cloroquinolin- 2(1H)-ona

[001429] Sintetizado analogamente ao Exemplo 9. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,65 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 3,023,14 (4H, m), 3,90 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 9,8 Hz). Exemplo 17 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloroquinolin-2(1H)-ona

[001430] Sintetizado analogamente ao Exemplo 9. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,62 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 3,103,17 (4H, m), 3,88 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,8 Hz). Exemplo 18 5-{[4-Amino-1-(3,5-difluoropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001431] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. (Etanol) p.f. 160,9-163,1 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,43-1,50 (2H, m), 1,57 (2H, s l), 1,71-1,82 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27-3,37 (2H, m), 3,53-3,61 (2H, m), 3,69 (2H, s), 6,54 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,71-7,78 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 19 5-{[4-Amino-1-(5-fluoro-3-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001432] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,46 (2H, s l), 1,68-1,72 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,10-3,19 (4H, m), 3,82 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,19-7,21 (1H, m), 7,65 (1H, s l), 8,01 (1H, d, J = 2,9 Hz). Exemplo 20 5-{[4-Amino-1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001433] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,34 (2H, s l), 1,68-1,70 (2H, m), 1,94-1,99 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,02-3,15 (6H, m), 3,78 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 21 5-{[4-Amino-1-(2,5-diclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001434] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,68-1,71 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,67 (2H, dd, J = 7,1 Hz, 8,3 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,08-3,19 (4H, m), 3,78 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s l). Exemplo 22 5-({4-Amino-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001435] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,69 (2H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,19-3,24 (2H, m), 3,39-3,43 (2H, m), 3,76 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,89-6,95 (3H, m), 7,11 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 23 5-{[4-Amino-1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001436] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,56 (4H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,04-3,13 (4H, m), 3,74 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 24 5-({4-Amino-1-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001437] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,51-1,54 (2H, m), 1,63 (2H, s l), 1,77-1,83 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81-2,83 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,12 (2H, t, J = 10,0 Hz), 3,75 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 2,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 6,4 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 25 5-{[4-Amino-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001438] Sintetizado analogamente ao Exemplo 1. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,48-1,50 (4H, m), 1,73-1,79 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,87-2,93 (4H, m), 3,38-3,43 (2H, m), 3,71 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,11 (2H, t, J = 9,4 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 26 5-{[4-Amino-1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001439] A uma solução de 5-{[1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-4- isocianatopiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (144 mg) em ácido acético (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 2 N (1,5 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi separado por destilação, hidróxido de sódio aquoso foi adicionado ao resíduo, e a solução foi extraída com diclo- rometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano -> diclorometano/acetato de etila), e o produto obtido foi recristalizado a partir de diclorometano/etanol. O cristal foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (60 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,53-1,56 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97-3,11 (4H, m), 3,74 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 9,1 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 27 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001440] Sintetizado analogamente ao Exemplo 26. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,50-1,55 (4H, m), 1,78-1,84 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,15-3,16 (4H, m), 3,71 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 7,9 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 7,1 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 28 5-{[4-Amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001441] Sintetizado analogamente ao Exemplo 26. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,51-1,54 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,08-3,14 (4H, m), 3,71 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 29 5-{[4-Amino-1-(2-cloro-4-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001442] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,56 (4H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,92-2,97 (4H, m), 3,05-3,08 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 2,9 Hz, 8,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 30 5-{[4-Amino-1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001443] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,54 (4H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,01-3,11 (4H, m), 3,72 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,96-7,03 (2H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 31 5-{[4-Amino-1-(2-fluoro-4-metilfenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001444] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,53 (4H, m), 1,79-1,84 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,02-3,09 (4H, m), 3,71 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,89-7,03 (4H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 32 5-({4-Amino-1-[4-cloro-2-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001445] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,51-1,59 (4H, m), 1,76-1,82 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75-2,77 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,103,15 (2H, m), 3,74 (2H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 33 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001446] Uma solução de 8-fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,25 g), 2,3,5-tricloropiridina (0,186 g) e carbonato de potássio (0,176 g) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (3 mL) foi agitada a 100 °C durante 12 h. A uma solução foram adicionados solução aquosa de cloreto de amônio e éter de dietila, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano -> diclorometa- no/metanol) e recristalizado a partir de etanol/água. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,29 g). p.f. 176-178 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,97 (4H, m), 2,05 (1H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,24-3,35 (2H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 34 5-Fluoro-2-(4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-1-il)piridina-3-carbonitrila

[001447] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83-1,93 (4H, m), 2,07 (1H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,41-3,3,52 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,00-4,08 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,50 (1H, s l), 7,54 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,1 Hz). Exemplo 35 5-{[1-(2,5-Difluoropiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001448] Uma solução de 8-fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,2 g), 2,3,5-trifluoropiridina (0,078 mL) e carbonato de potássio (0,141 g) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h, depois a 60 °C durante 8 h. A uma solução foi adicionada solução aquosa de cloreto de amônio, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclo- rometano/acetato de etila), e adicionalmente purificado por cromato- grafia em camada delgada (diclorometano/acetato de etila). O produto obtido a partir de frações com polaridade mais baixa foi lavado com éter de dietila para proporcionar o composto do título (60 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,98 (4H, m), 2,05 (1H, s), 2,64-2,69 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,12-3,21 (2H, m), 3,35-3,42 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,027,08 (1H, m), 7,52-7,58 (2H, m). Exemplo 36 5-{[1-(3,5-Difluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001449] O produto obtido a partir de frações com polaridade mais elevada do Exemplo 35 foi lavado com éter de dietila para proporcionar o composto do título (68 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,93 (4H, m), 2,04 (1H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,30-3,39 (2H, m), 3,71-3,79 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,097,15 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo 37 5-Fluoro-2-(4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila

[001450] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33.

[001451] (Etanol/éter de dietila) p.f. 206,0-206,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,76 (2H, m), 1,83-1,92 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,17 (2H, m), 3,183,25 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,76 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 4,8 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 3,0 Hz, 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 38 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(quinolin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001452] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Etanol/acetato de etila) p.f. 198-199 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,90 (4H, m), 2,09 (1H, s), 2,60-2,65 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,47-3,55 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,33-4,41 (2H, m), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,20-7,25 (1H, m), 7,50-7,56 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,1 Hz). Exemplo 39 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(isoquinolin-1-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001453] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Etanol/acetato de etila) p.f. 198-199 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-1,99 (2H, m), 2,05-2,14 (3H, m), 2,642,69 (2H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,44-3,51 (2H, m), 3,64-3,71 (2H, m), 3,93 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,23-7,27 (1H, sobreposto com sinal do solvente), 7,49-7,54 (1H, m), 7,55 (1H, s l), 7,59-7,64 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,8 Hz). Exemplo 40 1-Amino-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001454] Sob atmosfera de árgon, a uma suspensão de 5-{[1-(3,5- dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (0,5 g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (55% em óleo) (0,050 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. À mistura foi adicionado 2-[(amino-óxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenzeno (0,293 g) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, o precipitado foi coletado em um filtro e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorome- tano/acetato de etila -> diclorometano/metanol), e recristalizado a partir de etanol/acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,3 g). (Acetato de etila/etanol) p.f. 187-189 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,96 (4H, m), 2,02 (1H, s), 2,66-2,71 (2H, m), 2,91-2,97 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,61-3,68 (2H, m), 3,86 (2H, s), 5,00 (2H, d, J = 2,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 9,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 41 5-{[1-(2,5-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001455] A um tubo de reação de micro-ondas foram adicionados 8- fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (384 mg), 1-bromo-2,5-diclorobenzeno (295 mg), tert-butóxido de sódio (151 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (11,96 mg), 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (BINAP) (24,39 mg) e tolueno (3 mL) e o tubo foi selado. Depois, o tubo foi irradiado com micro-ondas a 130 °C durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e recristalizado a partir de meta- nol/acetato de etila para proporcionar o composto do título (7,5 mg). (Acetato de etila/metanol) p.f. 191,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 3,22-3,24 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 42 5-{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001456] Sob atmosfera de árgon, uma solução de 8-fluoro-5-hidróxi- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (355 mg), 6-(2,4-diclorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano (442 mg) e fosfato de tripotássio (72,7 mg) em N,N-dimetilformamida:2-propanol (1:1) (3,6 mL) foi agitada a 70 °C durante 22 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila, e o precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o com-posto do título (427 mg). (Acetato de etila) p.f. 209,1 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,71 (2H, m), 1,84-1,89 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99-3,08 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,74 (1H, s l), 6,60 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 43 5-{[1-(2-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001457] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,90 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,05 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,22-3,25 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 44 5-{[1-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001458] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 207,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,09 (2H, m), 3,13-3,15 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 45 5-{[1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001459] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 208 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,09 (2H, m), 3,13-3,15 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,916,97 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,5 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 46 8-Fluoro-5-[(4-hidróxi-1-fenilpiperidin-4-il)metóxi]-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona

[001460] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 177,0-177,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,94 (4H, m), 2,05 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,19-3,24 (2H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,85-6,89 (1H, m), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98-6,99 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,58 (1H, s l). Exemplo 47 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-il}metóxi)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001461] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 200,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,93 (4H, m), 2,06 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,19-3,24 (2H, m), 3,46-3,49 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,60 (1H, s l). Exemplo 48 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001462] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 216,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,87 (4H, m), 2,09 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,29-3,35 (2H, m), 3,63-3,66 (2H, m), 3,83 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 49 5-{[1-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001463] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,92 (4H, m), 2,05 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,17-3,22 (2H, m), 3,45-3,47 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo 50 5-{[1-(3-Clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001464] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 169-170 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83-1,91 (4H, m), 2,05 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,21-3,27 (2H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd,J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,79-6,84 (2H, m), 6,90-6,93 (2H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 51 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(piridin-3-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001465] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 178,2-178,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,91 (4H, m), 2,11 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,24-3,29 (2H, m), 3,52-3,56 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,16-7,18 (1H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,56 (1H, s l), 8,09-8,10 (1H, m), 8,36-8,37 (1H, m). Exemplo 52 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001466] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol/diclorometano) p.f. 190,6-190,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,23-3,26 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,916,95 (2H, m), 7,05-7,07 (2H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo 53 5-{[1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001467] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 198,7-198,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,09 (2H, m), 3,20-3,22 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 54 5-{[1-(2,3-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001468] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 228,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,90 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,20-3,23 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01-7,03 (1H, m), 7,16-7,17 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 55 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001469] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 225,5-225,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,65 (2H, m), 1,78-1,81 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,96-2,99 (2H, m), 3,353,40 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,81 (1H, s l), 6,59 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 10,03 (1H, s l). Exemplo 56 5-({1-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001470] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 211,3-211,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,85 (2H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89-2,91 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,11-3,14 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,56 (1H, s l), 7,61 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo 57 5-{[1-(3,4-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001471] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético-sulfóxido de dimetila) p.f. 230,9-231,2 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,62 (2H, m), 1,77-1,81 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,47- 3,68 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,89 (1H, s l), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,02 (1H, s l). Exemplo 58 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(tiofen-3-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001472] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 200,4-200,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,87 (2H, m), 1,90-1,95 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12-3,17 (2H, m), 3,37-3,40 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,25 (1H, dd, J = 3,0 Hz, 1,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, dd, 5,0 Hz, 1,5 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 3,0 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo 59 5-{[1-(4-Cloro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001473] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 214-215 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,94 (4H, m), 2,02 (1H, s l), 2,28 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90-2,93 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01-3,07 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 60 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[2-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-il}metóxi)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001474] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 168 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,88 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, dt, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz), 7,19-7,24 (2H, m), 7,55 (1H, s l). Exemplo 61 5-{[1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001475] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 212-213 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,84 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,09 (2H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,95-6,97 (2H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 62 5-{[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001476] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 185,1-185,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 7,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 63 5-{[1-(2-Bromo-4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001477] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 204,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,55 (1H, s l), 7,57 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo 64 5-{[1-(4-Cloro-3-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001478] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 222,6-222,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,63 (2H, m), 1,79-1,85 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 3,513,53 (2H, m), 3,75 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,74 (1H, s l), 6,52 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 65 5-{[1-(2,6-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001479] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 203,6-203,8 °C1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,83 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,97-3,02 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,63-3,68 (2H, m), 3,89 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 66 5-{[1-(3-Etoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001480] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (acetato de etila/hexano) p.f. 128,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82-1,84 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,19-3,24 (2H, m), 3,50-3,52 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,52 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 1,0 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 67 5-{[1-(4-Etoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001481] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 198,8-199,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,85-1,88 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,14 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo 68 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-triclorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001482] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 239,4-239,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,83 (2H, m), 1,90-1,96 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93-2,96 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,61-3,66 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,56 (1H, s l). Exemplo 69 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[3-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001483] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 131,1-131,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,85-1,87 (2H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18-3,23 (2H, m), 3,48-3,51 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz), 6,81 (1H, dd, 8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 1,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 70 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[4-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001484] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 194,9-195,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,84-1,87 (2H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,14-3,20 (2H, m), 3,43-3,47 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 71 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-4-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001485] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 225,8-225,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,86 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,07 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,23-3,25 (2H, m), 3,67-3,72 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s l), 8,34 (2H, s). Exemplo 72 4-(4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila

[001486] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 216 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,78-1,84 (2H, m), 1,86-1,88 (2H, m), 2,12 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35-3,40 (2H, m), 3,69-3,72 (2H, m), 3,83 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo 73 3-(4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila

[001487] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 175-177 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,88 (4H, m), 2,07 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,25-3,30 (2H, m), 3,54-3,56 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,08-7,10 (1H, m), 7,15-7,17 (2H, m), 7,31-7,34 (1H, m), 7,55 (1H, s l). Exemplo 74 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(4-fenoxifenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001488] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 186,9-187,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,96 (4H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,15-3,21 (2H, m), 3,41-3,44 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,95-6,98 (6H, m), 7,04 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 75 5-({1-[2-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001489] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 190,4-190,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,91 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 76 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[2-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001490] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 163,0-163,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,86-1,95 (4H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86-2,89 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-3,13 (2H, m), 3,48 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,89 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,09-7,12 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,26-7,28 (1H, m), 7,51 (1H, s l). Exemplo 77 5-{[1-(2-Cloro-5-nitrofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001491] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 204,8-205,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-1,94 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,17-3,23 (2H, m), 3,29-3,31 (2H, m), 3,89 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, s l), 7,84 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo 78 5-{[1-(2-Etilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001492] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 178,6-179,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,86-1,95 (4H, m), 2,05 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,912,93 (2H, m), 3,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,05-7,13 (1H, m), 7,13-7,18 (2H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,61 (1H, s l). Exemplo 79 8-Fluoro-5-({4-hidróxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-il}metóxi)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001493] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 159,4-159,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (4H, m), 2,06 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,25-3,31 (2H, m), 3,55-3,58 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, s l). Exemplo 80 5-{[1-(4-Cloro-3-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001494] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 216,1-216,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,61 (2H, m), 1,77-1,83 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,09 (2H, m), 3,47-3,49 (2H, m), 3,74 (2H, s), 4,72 (1H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 81 2-Cloro-5-(4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-1-il)benzoato de etila

[001495] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 148 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,88 (4H, m), 2,04 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,213,27 (2H, m), 3,50-3,52 (2H, m), 3,84 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 82 5-{[1-(2-Cloro-4-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001496] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,28 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,043,09 (2H, m), 3,17-3,19 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 83 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(4-metilfenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001497] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 181 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,87 (2H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,28 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,133,19 (2H, m), 3,42-3,45 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 84 5-{[1-(4-Cloro-2-nitrofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001498] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol/diclorometano) p.f. 188-189 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,84-1,86 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,12 (2H, m), 3,23-3,28 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,51 (1H, s l), 7,80 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo 85 5-{[1-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001499] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 196,0-196,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,61-6,67 (2H, m), 6,91-6,99 (2H, m), 7,52 (1H, s l). Exemplo 86 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-propoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001500] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 185,1-185,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,75-1,82 (2H, m), 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,85-3,88 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,62-6,67 (2H, m), 6,91-6,99 (2H, m), 7,52 (1H, s l). Exemplo 87 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001501] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 204,8-205,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,87- 6,95 (2H, m), 7,18-7,20 (2H, m), 7,57 (1H, s l). Exemplo 88 5-({1-[2-Cloro-4-(propan-2-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001502] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 176,5-176,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,23 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (1H, sep, J = 6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,18-3,21 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 89 5-{[1-(2,4-Dicloro-6-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001503] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 251,6-251,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,86 (3,2H, m), 1,94-2,00 (0,8H, m), 2,02 (0,6H, s l), 2,15 (0,4H, s l), 2,31 (1,8H, s), 2,35 (1,2H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72-2,74 (1,2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,10 (0,8H, m), 3,28-3,33 (0,8H, m), 3,75-3,80 (1,2H, m), 3,85 (1,2H, s), 3,93 (0,8H, s), 6,48-6,52 (1H, m), 6,91-6,95 (1H, m), 7,05 (0,4H, d, J = 2,5 Hz), 7,10 (0,6H, d, J = 2,5 Hz), 7,17 (0,6H, d, J = 2,5 Hz), 7,21 (0,4H, d, J = 2,5 Hz), 7,58 (1H, s l). Exemplo 90 5-{[1-(2-Cloro-4-propilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001504] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 197,5-197,6 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01-7,05 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,57 (1H, s l). Exemplo 91 5-{[1-(2-Cloro-4-etilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001505] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 167,8-168,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,87-1,89 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,58 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 92 5-{[1-(4-Butóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001506] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 193,2-193,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44-1,50 (2H, m), 1,72-1,77 (2H, m), 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,61-6,67 (2H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7,57 (1H, s l). Exemplo 93 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001507] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 191,9-192,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,44 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,60-6,66 (2H, m), 6,91-6,96 (2H, m), 7,54 (1H, s l). Exemplo 94 5-{[1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001508] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 238,8-239,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,84 (2H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01-3,04 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,45-3,50 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 0,5 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 95 5-{[1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001509] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 239,3-239,6 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,84 (2H, m), 1,88-1,94 (2H, m), 2,05 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,97-3,01 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,44-3,49 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,75 (1H, ddd, J = 11,5 Hz, 8,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,5 Hz, 5,0 Hz, 3,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 96 5-({1-[2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001510] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 181,8-181,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,90 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,05 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,19-3,21 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,58 (1H, s l). Exemplo 97 5-({1-[2,4-Dicloro-5-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001511] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 254,8-254,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,71 (2H, m), 1,84-1,90 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02-3,07 (2H, m), 3,123,15 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,76 (1H, s l), 6,59 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,26 (1H, s), 7,84 (1H, s), 10,02 (1H, s l). Exemplo 98 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001512] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 174,2-174,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,11-3,16 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,917,02 (4H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 99 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001513] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 201,3-201,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,62-6,68 (2H, m), 6,91-7,00 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 100 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001514] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,85 (2H, m), 1,86-1,94 (2H, m), 2,07 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,99-3,06 (4H, m), 3,42-3,50 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,59-6,67 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,64 (1H, s l). Exemplo 101 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001515] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 222,9-223,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 102 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001516] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 181,0-181,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,83 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,09 (2H, m), 3,45-3,49 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,85-6,91 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo 103 5-({1-[4-(Benzilóxi)-2-fluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001517] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 193 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,85 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,69-6,75 (2H, m), 6,91-6,99 (2H, m), 7,31-7,43 (5H, m), 7,54 (1H, s l). Exemplo 104 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(2-metoxietóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001518] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 174 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,72-3,74 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,064,08 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,65-6,71 (2H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo 105 5-({1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001519] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 208 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,97 (4H, m), 2,04 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12-3,17 (2H, m), 3,27-3,29 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 106 5-{[1-(4-Etóxi-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001520] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 174,1-174,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,88 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03-3,09 (2H, m), 3,14-3,19 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 3,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 107 5-{[1-(2-Bromo-5-etóxi-4-nitrofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001521] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71-1,73 (2H, m), 1,87-1,92 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,14-3,18 (2H, m), 3,29-3,37 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, s l), 6,60 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,87 (1H, s), 7,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 8,14 (1H, s), 10,02 (1H, s l). Exemplo 108 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001522] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,70 (2H, m), 1,79-1,87 (2H, m), 2,442,50 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98-3,22 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,77 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 6,3 Hz), 7,07-7,20 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,4 Hz), 10,31 (1H, s). Exemplo 109 5-({1-[4-(Etoximetil)-2-fluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001523] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 154,2-154,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,06 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,26-3,28 (2H, m), 3,53 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,85 (2H, s), 4,42 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,99-7,07 (3H, m), 7,63 (1H, s l). Exemplo 110 5-{[1-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001524] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 195,7-196,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,01 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41-3,45 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,40-6,46 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 111 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001525] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol/acetato de etila) p.f. 231,6-232,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,75 (2H, m), 1,84-1,93 (2H, m), 1,41 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,00-3,70 (2H, m), 3,083,15 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,06 (1H, s), 6,41-6,46 (2H, m), 6,84-6,89 (1H, m), 6,91-6,99 (3H, m), 9,54 (1H, s). Exemplo 112 7-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001526] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol/acetato de etila) p.f. 207,8-208,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,67 (2H, m), 1,79-1,88 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,05 (2H, m), 3,093,15 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,73 (1H, s), 6,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 113 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001527] A uma solução de 5-({1-[4-(etoximetil)-2-fluorofenil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (591 mg) em tetraidrofurano (THF) (12 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 5 N (6 mL) e a mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 16 h. Depois, à solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, a mistura foi agitada, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (165 mg). (Acetato de etila) p.f. 202,4-202,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,68 (2H, m), 1,84-1,90 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99-3,03 (2H, m), 3,113,14 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,69 (1H, s l), 5,15 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,99-7,04 (4H, m), 10,02 (1H, s l). Exemplo 114 8-Cloro-5-{[1-(4-etóxi-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001528] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 169,0-169,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,88 (2H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,09 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,73 (1H,dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 8,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 115 8-Cloro-5-({1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001529] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 149,7-149,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,11-3,16 (2H, m), 3,25-3,28 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 116 8-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001530] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,77 (2H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 2,422,52 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00-3,09 (2H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 3,80 (2H, s), 5,18 (1H, s l), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,91 (1H, m), 7,09 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,16-7,20 (1H, m), 7,28-7,35 (1H, m), 9,71 (1H, s l). Exemplo 117 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001531] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 190,3-190,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,26-3,29 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 7,5 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 7,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 118 8-Cloro-5-{[1-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001532] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 171,1-171,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,02 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41-3,45 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,43 (2H, d, J = 11,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo 119 6-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001533] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol/acetato de etila) p.f. 219,1-220,0 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,66 (2H, m), 1,81-1,89 (2H, m), 2,372,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,05 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,74 (2H, s), 4,68 (1H, s), 6,72-6,78 (2H, m), 6,80-6,83 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz), 9,92 (1H, s). Exemplo 120 5-{[1-(4-Etóxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001534] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 208,9-209,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82-1,84 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,12 (2H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 121 8-Cloro-5-{[1-(4-etóxi-2,3,5,6-tetrafluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001535] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 174,4-174,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,82-1,84 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,12 (2H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 122 5-{[1-(4-Cloro-5-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001536] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 239,8-239,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,87-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 123 8-Fluoro-5-[(1-{2-fluoro-4-[2-(2-metoxietóxi)etóxi]fenil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001537] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 128,7-130,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,10 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,57-3,59 (2H, m), 3,71-3,72 (2H, m), 3,83-3,85 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,08-4,10 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,64-6,70 (2H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 124 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-5-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001538] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 228,1-229,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 125 5-{[1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001539] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (diclorometano) p.f. 208,6-208,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,31 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,083,13 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 126 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001540] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (diclorometano/metanol) p.f. 212,2-213,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 1,98 (1H, s l), 2,31 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,083,13 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 127 5-{[1-(4-Cloro-2-fluoro-6-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001541] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 258,8-259,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,88 (4H, m), 2,06 (1H, s l), 2,29 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86-2,87 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,36-3,47 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 128 5-{[1-(4-Etóxi-2-fluoro-5-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001542] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 190,8-191,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,94-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,17-3,19 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 13,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 129 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001543] Uma solução de 1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- metoxiquinolin-5-il)óxi]metil}piperidin-4-ol (0,34 g) em cloreto de hidrogênio a 1 N/etanol (14 mL) foi sujeita a refluxo durante 9 h. Após se ter permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, o solvente foi separado por destilação e ao resíduo foi adicionado etanol-água, o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro, e o sólido obtido foi recristalizado a partir de ácido acético/água. O precipitado foi coletado em um filtro, seco (ar a 60 °C) para proporcionar o composto do título (0,27 g). p.f. 297 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,75 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,953,04 (2H, m), 3,35-3,44 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,86 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz), 7,23-7,31 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 9,0 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,5 Hz), 11,73 (1H, s). Exemplo 130 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001544] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,67 (2H, m), 1,77-1,84 (2H, m), 2,422,49 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,96-3,03 (2H, m), 3,10-3,14 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,75 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 6,3 Hz), 6,997,05 (1H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,40 (1H, m), 10,30 (1H, s). Exemplo 131 5-{[1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001545] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,71 (2H, m), 1,78-1,82 (2H, m), 2,422,49 (2H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 2,96-3,12 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,78 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6,9 Hz), 10,32 (1H, s). Exemplo 132 5-{[1-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001546] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,63-1,67 (2H, m), 1,76-1,83 (2H, m), 2,42-2,49 (2H, m), 2,84-2,98 (6H, m), 3,78 (2H, s), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,62 (1H, s), 6,65-6,77 (3H, m), 6,96-7,03 (1H, m), 10,21 (1H, s). Exemplo 133 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001547] Uma solução de 5-({1-[4-(benzilóxi)-2-fluorofenil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (5,14 g) e paládio a 10% em carbono (contendo água) (1 g) em etanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h sob atmosfera de hidrogênio. Os materiais insolúveis foram separados por filtração com Celite, e o solvente do filtrado foi separado por destilação. O resíduo foi lavado com acetato de etila/metanol e seco para proporcionar o composto do título (590 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,65 (2H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,92-2,94 (4H, m), 3,75 (2H, s), 4,62 (1H, s l), 6,49-6,53 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,89-6,93 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 9,0 Hz), 9,36 (1H, s l), 10,00 (1H, s l). Exemplo 134 4-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}quinolin- 2(1H)-ona

[001548] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,82 (2H, m), 1,82-1,92 (2H, m), 3,023,20 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,92 (1H, s l), 7,08-7,14 (2H, m), 7,16-7,21 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 7,937,97 (1H, m), 11,35 (1H, s l). Exemplo 135 5-{[1-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001549] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 207,9-208,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,03 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41-3,45 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,95 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,38-6,44 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 136 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(2-fluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001550] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 186,5-186,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,11 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,13-4,20 (2H, m), 4,68-4,79 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,65-6,71 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 137 8-Cloro-5-{[1-(4-etóxi-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001551] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 180,6-181,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,97-3,01 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41-3,45 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,95 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,38-6,44 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo 138 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}quinolin- 2(1H)-ona

[001552] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol/acetato de etila) p.f. 275,7-277,0 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,79 (2H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 3,023,10 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,87 (1H, s), 6,44 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 11,72 (1H, s). Exemplo 139 8-Cloro-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001553] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Ácido acético/água) p.f. 218 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,89 (2H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,61-2,67 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,26-3,35 (2H, m), 3,613,68 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, s l), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 140

[001554] 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001555] Sintetizado analogamente ao Exemplo 129. (Ácido acético/água) p.f. 255-256 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,80 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,013,10 (2H, m), 3,12-3,20 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,87 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,29-7,36 (2H, m), 8,22 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 9,8 Hz), 11,73 (1H, s). Exemplo 141 5-{[1-(1-Benzotiofen-5-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001556] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol/diclorometano) p.f. 209,5-210,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,91 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,22-3,27 (2H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,54 (1H, s l), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemplo 142 5-{[1-(1-Benzotiofen-5-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001557] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/diclorometano) p.f. 193,8-194,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,91 (2H, m), 1,95-2,00 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,22-3,27 (2H, m), 3,51-3,53 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 143 8-Fluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001558] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,28-4,33 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,66-6,69 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 144 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(quinoxalin-6-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001559] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-1,94 (4H, m), 2,13 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,41-3,47 (2H, m), 3,79-3,81 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, s l), 7,57 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,69 (1H, d, J = 2,0 Hz). Exemplo 145 Hidrocloreto de 7-amino-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001560] Uma solução de 7-amino-8-fluoro-5-hidróxi-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (310 mg), 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano (764 mg) e hidróxido de sódio (63,2 mg) em N,N- dimetilformamida/2-propanol (1:1) (4 mL) foi agitada a 70 oC-80 °C durante 30 min. Após se ter permitido que a mistura reacional resfriasse até à temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados à mistura, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi dissolvido em etanol/ácido clorídrico a 6 N. A solução foi tratada com carvão vegetal ativado, os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o solvente no filtrado foi separado por destilação. O resíduo foi lavado com etanol e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (120 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,66 (2H, m), 1,82-1,91 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99-3,16 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,16-4,22 (4H, s l), 6,19 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,06-7,18 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,4 Hz), 9,84 (1H, s). Exemplo 146 5-{[1-(1-Benzofuran-5-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001561] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/diclorometano) p.f. 215,7-216,0 oC 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,68 (2H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,08 (2H, m), 3,373,39 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,69 (1H, s l), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 147 5-({1-[4-(Difluorometóxi)-2-fluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001562] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/diclorometano) p.f. 201,6-202,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (2H, m), 1,93-1,98 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,22-3,25 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,45 (1H, t, J = 73,8 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 148 5-[(1-{4-[(4-Clorobenzil)óxi]-2-fluorofenil}-4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001563] Sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão de 8-fluoro-5- {[1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (182 mg), carbonato de potássio (124 mg) e brometo de 4-clorobenzila (120 mg) em N,N-dimetilformamida (2,7 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois a 60 °C durante 1,5 h. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, o precipitado foi coletado em um filtro, e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco para proporcionar o composto do título (126 mg). (Acetato de etila) p.f. 200,0-200,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,66-6,69 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,33-7,37 (4H, m), 7,49 (1H, s l). Exemplo 149 8-Cloro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001564] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 175,6-176,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00-3,04 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,44-3,48 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,60-6,66 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (1H, s l). Exemplo 150 8-Fluoro-5-[(1-{2-fluoro-4-[(4-fluorobenzil)óxi]fenil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001565] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,67-6,70 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 6,97 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,07 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, dd, J = 8,5 Hz, 5,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 151 8-Cloro-5-({1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001566] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila/hexano) p.f. 193,0-194,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,72 (2H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,27-3,34 (2H, m), 3,783,90 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,85 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,43-8,46 (1H, m), 9,36 (1H, s). Exemplo 152 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}fenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001567] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. (Acetato de etila/hexano) p.f. 199,9-200,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,11 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 3,85 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68-6,70 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, s l). Exemplo 153 8-Cloro-5-{[1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001568] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila) p.f. 174,4-175,8 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,67 (2H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,22-3,31 (2H, m), 3,733,82 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,82 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,35 (1H, s). Exemplo 154 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometil)benzil]óxi}fenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001569] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. (Acetato de etila/hexano) p.f. 207,4-210,3 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,11 (2H, m), 3,16-3,18 (2H, m), 3,85 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,67-6,70 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, s l), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz). Exemplo 155 5-[(1-{4-[(2,4-Diclorobenzil)óxi]-2-fluorofenil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metóxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001570] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. (Acetato de etila/hexano) p.f. 175,9-177,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 3,16-3,19 (2H, m), 3,85 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68-6,70 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 156 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(quinolin-6-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001571] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-1,99 (4H, m), 2,05 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,31-3,36 (2H, m), 3,67-3,69 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 4,5 Hz), 7,527,54 (2H, m), 7,97-8,00 (2H, m), 8,71-8,72 (1H, m). Exemplo 157 5-{[1-(2,4-Difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001572] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 201,7-201,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,796,84 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,57 (1H, s l). Exemplo 158 8-Cloro-5-{[1-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001573] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 200,0-200,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,69 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,97-3,03 (2H, m), 3,063,08 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,73 (1H, s l), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,987,00 (1H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,36 (1H, s l). Exemplo 159 5-({1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001574] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila) p.f. 172,5-172,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,71 (2H, m), 1,80-1,99 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,25-3,34 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,80-3,87 (2H, m), 4,00 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,0 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 160 5-({1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001575] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,68 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,18- 3,20 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,30-4,38 (2H, m), 4,68-4,80 (2H, m), 4,74 (1H, s l), 6,58 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 12,5 Hz), 10,02 (1H, s l). Exemplo 161 8-Cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin- 4-il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001576] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 223,0-223,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,69 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,10 (2H, m), 3,183,20 (2H, m), 3,82 (2H, s), 4,30-4,38 (2H, m), 4,68-4,80 (2H, m), 4,76 (1H, s l), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 12,0 Hz), 9,36 (1H, s l). Exemplo 162 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-7- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001577] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,72 (2H, m), 1,78-1,93 (2H, m), 2,19 (3H, d, J = 1,8 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97-3,20 (4H, m), 3,76 (2H, s), 4,66 (1H, s), 6,50 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,06-7,18 (2H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 9,89 (1H, s). Exemplo 163 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-etóxi-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001578] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,61-1,73 (2H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 2,39-2,47 (2H, m), 2,79-2,88 (2H, m), 2,98-3,20 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,67 (1H, s), 6,42 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,06-7,18 (2H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 9,93 (1H, s). Exemplo 164 5-({1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(propan-2-ilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001579] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 216,7-217,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,36 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,87-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,43 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 165 5-[(1-{4-Cloro-5-[(4-clorobenzil)óxi]-2-fluorofenil}-4-hidroxipiperidin-4- il)metóxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001580] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 205,1-205,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,88 (2H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 3,20-3,22 (2H, m), 3,84 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 166 8-Cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(propan-2-ilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001581] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 173,3-173,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,36 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,13 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,43 (1H, sep, J = 6,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 167 5-({1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001582] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 200,6-201,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-3,15 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,34-4,39 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 168 7-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001583] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,90 (4H, m), 2,41-2,55 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,98-3,20 (4H, m), 3,82 (2H, s), 4,70 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,4 Hz), 10,19 (1H, s). Exemplo 169 5-{[1-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001584] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,66 (1H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,23-3,31 (2H, m), 3,34 (2H, s), 3,73-3,81 (4H, m), 4,80 (1H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,5 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,76-7,81 (1H, m), 8,05-8,08 (1H, m), 10,01 (1H, s l). Exemplo 170 5-{[1-(3,5-Dicloro-1-oxidopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001585] A uma solução de 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (403 mg) em clorofórmio (30 mL) foi adicionado ácido m- cloroperoxibenzoico (75%) (660 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano/metanol, o precipitado foi coletado em um filtro e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (120 mg). p.f. 141,0-141,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,79 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,402,57 (2H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,05-3,20 (3H, m), 3,74 (2H, s), 4,82 (2H, s), 6,50-6,63 (1H, m), 6,92-7,01 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 10,01 (1H, s). Exemplo 171 5-({1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001586] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 170,6-170,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,24-3,27 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,76-3,78 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,134,14 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 172 5-[(1-{4-Cloro-5-[2-(dimetilamino)etóxi]-2-fluorofenil}-4-hidroxipiperidin- 4-il)metóxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001587] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 162,9-164,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,97 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,37 (6H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,24-3,27 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 173 5-{[1-(4-Cloro-2-fluoro-5-propoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001588] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 200,7-201,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,81-1,89 (4H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,86 (2H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 174 5-[(1-{4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi) etóxi]fenil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001589] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 159,2-160,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,30-4,36 (4H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-6,95 (3H, m), 6,97-7,01 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 175 8-Cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001590] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 143,5-145,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 1,98 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,25-3,27 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,76-3,78 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,134,15 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 176 8-Fluoro-5-[(1-{2-fluoro-4-[2-(4-fluorofenóxi)etóxi]fenil}-4- hidroxipiperidin-4-il)metóxi]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001591] Sob atmosfera de nitrogênio, uma suspensão de 8-fluoro-5- {[1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (185 mg), carbonato de potássio (126 mg), 1- (2-bromoetóxi)-4-fluorobenzeno (110 mg) e iodeto de sódio (75 mg) em N,N-dimetilformamida (1,9 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois a 60 °C durante 10 h. À solução reacional foi adicionada água e a solução foi extraída com acetato de etila/metanol, a camada orgânica foi lavada com salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometa- no/metanol), e o produto obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (99 mg). p.f. 199,3-199,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 3,16-3,19 (2H, m), 3,86 (2H, s), 4,26 (4H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,67-6,69 (1H, m), 6,72 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,0 Hz), 6,886,90 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,96-7,00 (3H, m), 7,49 (1H, s l). Exemplo 177 5-{[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001592] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,69 (2H, m), 1,78-1,82 (2H, m), 2,432,49 (2H, m), 2,84-2,89 (2H, m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,18-3,22 (2H, m), 3,79 (2H, s), 4,75 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 7,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 6,9 Hz), 10,24 (1H, s). Exemplo 178 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001593] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,65 (2H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 2,432,49 (2H, m), 2,85-2,90 (2H, m), 2,94-2,99 (2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 3,78 (2H, s), 4,70 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,3 Hz), 7,25 (2H, dd, J = 15 Hz, 5,4 Hz), 10,24 (1H, s). Exemplo 179 5-{[1-(4-Cloro-2-fluoro-5-propilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001594] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 196,5-196,6 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,58-1,66 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,61-2,67 (4H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,23-3,25 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,50 (1H, s l). Exemplo 180 5-({1-[4-Cloro-2-fluoro-5-(propan-2-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001595] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol/diclorometano) p.f. 225,3-225,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,87-1,90 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,04 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,10-3,16 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,33 (1H, sep, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 181 5-({1-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001596] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 172,6-172,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,84 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,07 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,45 (1H, t, J = 73,0 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,66-6,72 (2H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 182 5-{[1-(2,4-Difluoro-5-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001597] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,22 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,063,10 (2H, m), 3,17-3,19 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 9,5 Hz), 6,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 183 8-Cloro-5-{[1-(2,4-difluoro-5-metilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001598] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 195,0-195,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,98 (1H, s l), 2,22 (3H, s), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,063,11 (2H, m), 3,17-3,19 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 9,5 Hz), 6,82 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 184 8-Cloro-5-({1-[4-(difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001599] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 143,6-143,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,84 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,07 (2H, m), 3,45-3,49 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,45 (1H, t, J = 73,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,66-6,72 (2H, m),, 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 185 5-{[1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001600] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 232,4-232,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,90 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,11-3,16 (2H, m), 3,26-3,29 (2H, m), 3,86 (2H, s), 3,88 (3H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 186 5-{[1-(5,6-Dimetilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001601] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 197,9-199,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,60 (2H, m), 1,63-1,71 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,15 (2H, m), 3,72 (2H, s), 3,92-4,00 (2H, m), 4,70 (1H,s), 6,516,57 (2H, m), 6,96 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,99 (1H, s). Exemplo 187 8-Cloro-5-{[1-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001602] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 169,6-171,0 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,53-1,60 (2H, m), 1,63-1,71 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,16 (2H, m), 3,76 (2H, s), 3,92-3,98 (2H, m), 4,73 (1H,s), 6,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 9,34 (1H, s). Exemplo 188 8-Cloro-5-{[1-(3-cloro-5-etoxipiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001603] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila/hexano) p.f. 169,0-170,4 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,68 (2H, m), 1,77-1,86 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,13 (2H, m), 3,23-3,37 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,69 (1H,s), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,34 (1H, s). Exemplo 189 5-{[1-(4-Cloro-5-etil-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001604] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/diclorometano) p.f. 201,3-202,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,64-2,71 (4H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 190 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001605] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 228,7-228,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,70 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 3,183,21 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,85 (3H, s), 4,76 (1H, s l), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 12,0 Hz), 9,36 (1H, s l). Exemplo 191 5-{[1-(3-Cloro-5-etoxipiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001606] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila/hexano) p.f. 187,9-190,2 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,68 (2H, m), 1,80-1,88 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,14 (2H, m), 3,25-3,33 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,67 (1H,s), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 192 5-{[1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001607] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila/metanol) p.f. 197,4-203,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,73 (2H, m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,11 (2H, m), 3,133,20 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,77 (1H,s), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 193 5-{[1-(5-Bromo-3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001608] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila/metanol) p.f. 231,2-233,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,74 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,04-3,11 (2H, m), 3,153,21 (2H, m), 3,84 (2H, s), 4,79 (1H,s), 6,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,37 (1H, s). Exemplo 194 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001609] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,74 (2H, m), 1,75-1,92 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,96-3,20 (4H, m), 3,81 (2H, s), 4,74 (1H, s), 6,29 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 2,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 2,1 Hz), 7,05-7,19 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,1 Hz), 10,11 (1H, s). Exemplo 195 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001610] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,89 (4H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,96-3,20 (4H, m), 3,84 (2H, s), 4,78 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,04-7,20 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,3 Hz), 9,68 (1H, s l). Exemplo 196 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001611] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,58-1,87 (4H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,92-3,03 (2H, m), 3,28-3,46 (2H, m), 3,80 (2H, s), 4,73 (1H, s), 6,29 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz), 7,20-7,33 (2H, m), 10,11 (1H, s l). Exemplo 197 8-Cloro-5-{[4-hidróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001612] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 213,4-213,5 °C1HRMN (CDCI3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 198 5-{[1-(5-Cloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001613] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila) p.f. 192,0-192,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,55-1,62 (2H, m), 1,65-1,74 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,17-3,27 (2H, m), 3,74 (2H, s), 4,00-4,07 (2H, m), 4,80 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 3,0 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 199 8-Cloro-5-({1-[2-cloro-4-(metilsufanil)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001614] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 160,7-160,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,94-2,00 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,46 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,053,10 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,89 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 200 5-{[1-(5-Cloro-1-oxidopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001615] A uma solução de 5-{[1-(5-cloropiridin-2-il)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (183 mg) em clorofórmio (33 mL) foi adicionado ácido m- cloroperoxibenzoico (75%) (156 mg) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de carbonato de sódio para extrair o produto. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, o solvente foi separado por destilação, o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila, e o precipitado foi coletado em um filtro e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (55 mg). p.f. 189,0-189,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,56-1,67 (2H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,572,67 (2H, m), 2,73-2,84 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 5,01 (1H, s), 6,56-6,66 (1H, m), 6,97-7,06 (1H, m), 8,16-8,25 (1H, m), 8,51-8,59 (1H, m), 8,61 (1H, s), 10,04 (1H, s). Exemplo 201 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001616] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,85 (4H, m), 2,42-2,54 (2H, m), 2,823,04 (4H, m), 3,28-3,42 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,76 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,20-7,33 (2H, m), 9,67 (1H, s l). Exemplo 202 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001617] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 226,6-226,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,15-3,17 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 203 5-({1-[2-Cloro-4-(metilsulfanil)fenil]-4-hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001618] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 207,4-207,6 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,46 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,053,10 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 204 8-Cloro-5-{[1-(5-etóxi-2,4-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001619] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 182,1-182,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,08 (2H, q, 7,0 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,85 (1H, t, J = 11,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H, s l). Exemplo 205 8-Cloro-5-{[1-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001620] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 191,4-191,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,13 (2H, m), 3,19-3,22 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,86 (1H, t, J = 11,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H, s l). Exemplo 206 5-{[1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001621] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,72 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,96-3,11 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,72 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,54 (1H, s). Exemplo 207 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001622] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,71 (2H, m), 1,75-1,86 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01-3,20 (4H, m), 3,77 (2H, s), 4,70 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,99-7,05 (1H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 9,53 (1H, s). Exemplo 208 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001623] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,72 (2H, m), 1,74-1,81 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,90-2,98 (2H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,69 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,54 (1H, s). Exemplo 209 5-({1-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001624] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,65 (2H, m), 1,71-1,79 (2H, m), 2,422,48 (2H, m), 2,84-2,93 (4H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,70 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 6,3 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,22 (1H, s), 10,27 (1H, s). Exemplo 210 5-{[1-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001625] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59-1,64 (2H, m), 1,72-1,79 (2H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 2,79-2,91 (4H, m), 3,32-3,36 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,98 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,66 (1H, s), 6,65 (2H, d, J = 11,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 6,3 Hz), 10,28 (1H, s). Exemplo 211 8-Cloro-5-{[1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001626] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,73 (2H, m), 1,74-1,89 (2H, m), 2,412,53 (2H, m), 2,82-2,94 (2H, m), 2,97-3,12 (2H, m), 3,13-3,27 (2H, m), 3,84 (2H, s), 4,80 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 11,4 Hz, 7,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 7,2 Hz), 9,66 (1H, s l). Exemplo 212 8-Cloro-5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001627] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,90 (4H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 2,832,95 (2H, m), 2,96-3,18 (4H, m), 3,86 (2H, s), 4,79 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,66 (1H, s l). Exemplo 213 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001628] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,90 (4H, m), 2,41-2,58 (2H, m), 2,832,94 (2H, m), 2,97-3,21 (4H, m), 3,84 (2H, s), 4,77 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 11,4 Hz), 6,99-7,10 (1H, m), 7,25-7,34 (1H, m), 7,35-7,46 (1H, m), 9,65 (1H, s l). Exemplo 214 8-Cloro-7-fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001629] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,58-1,84 (4H, m), 2,43-2,54 (2H, m), 2,822,98 (4H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,83 (2H, s), 4,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,03-7,20 (2H, m), 9,66 (1H, s l). Exemplo 215 7,8-Difluoro-5-({1-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001630] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,69 (2H, m), 1,79-1,83 (2H, m), 2,422,48 (2H, m), 2,85-2,91 (2H, m), 2,96-3,02 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,66- 4,76 (3H, m), 6,72-6,84 (2H, m), 6,94-7,19 (2H, m), 10,28 (1H, s). Exemplo 216 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro-1- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001631] A uma solução de 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (135 mg) em N,N-dimetilformamida-tetraidrofurano (1:1) (2 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo) (15 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e iodeto de metila (0,024 mL) foi depois adicionada à mistura, que foi depois agitada à temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (44m g). 1HRMN (Metanol-d4) δ ppm: 1,76-1,81 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,52-2,57 (2H, m), 2,89-2,94 (2H, m), 3,04-3,12 (2H, m), 3,17-3,22 (3H, m), 3,39 (3H, s), 4,07 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 6,3 Hz), 7,017,11 (3H, m). Exemplo 217 8-Cloro-5-({1-[2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001632] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 148,6-148,7 °C1HRMN (CDCI3) δ ppm: 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,98 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,88 (2H, s), 4,28-4,33 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,66-6,69 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 218 5-{[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001633] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 223,1-223,2 °C1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,67 (2H, m), 1,81-1,86 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99-3,04 (2H, m), 3,12-3,14 (2H, m), 3,79 (2H, s), 4,76 (1H, s l), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,0 Hz), 9,35 (1H, s l). Exemplo 219 5-{[1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001634] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 217,7-217,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,83 (2H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,10 (2H, m), 3,45-3,49 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 220 5-{[1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001635] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 195,3-195,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,83 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 2,00 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,10 (2H, m), 3,45-3,49 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 221 5-[(1-{4-Cloro-2-fluoro-5-[2-(4-fluorofenóxi) etil]fenil}-4-hidroxipiperidin- 4-il)metóxi]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001636] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 156,0-156,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,88 (2H, m), 1,91-1,97 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,15 (4H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,11-4,14 (2H, m), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,81-6,83 (2H, m), 6,91-6,97 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 222 5-{[1-(5-Etil-2,4-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001637] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 186,7-186,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,87-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,61 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 223 5-{[1-(2,4-Difluoro-5-propilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001638] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 184,7-184,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,64 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,02 (1H, s l), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,17-3,20 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 9,5 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 224 8-Cloro-5-{[1-(2,4-difluoro-5-propilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001639] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 156,9-157,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,64 (2H, m), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,98 (1H, s l), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 3,17-3,20 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 9,5 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 225 8-Cloro-5-{[1-(5-etil-2,4-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001640] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 178,8-178,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,61 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 3,18-3,20 (2H, m), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 9,5 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 226 8-Cloro-5-({1-[4-(etilsulfanil)-2,6-difluorofenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001641] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 157,4-157,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,10 (2H, m), 3,44-3,49 (2H, m), 3,87 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,78-6,84 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 227 8-Fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metóxi}fenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001642] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. (Acetato de etila) p.f. 194,9-195,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,93-1,99 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05-3,11 (2H, m), 3,16-3,19 (2H, m), 3,85 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,68-6,71 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 2,5 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,86 (1H, s l). Exemplo 228 5-({1-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxidropiperidin-4- il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001643] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 189,8-189,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,83 (2H, m), 1,87-1,92 (2H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,02 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,42-3,47 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,26-4,31 (2H, m), 6,46-6,52 (3H, m), 6,93 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 229 8-Cloro-5-({1-[2,6-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin- 4-il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001644] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 178,6-178,7 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,83 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 2,01 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98-3,02 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,42-3,47 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,26-4,31 (2H, m), 6,46-6,52 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 230 8-Cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietil)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001645] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,89 (2H, m), 1,92-1,98 (2H, m), 1,99 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,09-3,14 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, s), 6,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 231 8-Cloro-7-fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5- il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001646] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 249,4-250,5 °C (dec) 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,70 (2H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99-3,08 (4H, m), 3,84 (2H, s), 4,83 (1H, s l), 6,84 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 10,5 Hz), 9,67 (1H, s l). Exemplo 232 7,8-Difluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5- il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001647] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. Pó branco (Ácido acético/água) (5: 2) p.f. 258,9-259,0 °C (dec) 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,69 (2H, m), 1,80-1,86 (2H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99-3,07 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,81 (1H, s l), 6,74 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 6,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 11,0 Hz), 10,30 (1H, s l). Exemplo 233 5-{[1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-cloro- 7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001648] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 200,5-200,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,82 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 1,94 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,10 (2H, m), 3,44-3,49 (2H, m), 3,85 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,76 (1H, s l). Exemplo 234 5-{[1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001649] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 233,1-233,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,82 (2H, m), 1,85-1,91 (2H, m), 1,96 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,08-3,10 (2H, m), 3,44-3,49 (2H, m), 3,81 (2H, s), 6,41 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 6,5 Hz), 7,00-7,06 (2H, m), 7,58 (1H, s l). Exemplo 235 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001650] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,72 (2H, m), 1,79-1,87 (2H, m), 2,04 (3H, d, J = 1,5 Hz), 2,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98-3,06 (2H, m), 3,11-3,20 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,72 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,05-7,18 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz), 9,56 (1H, s). Exemplo 236 5-{[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001651] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,74 (2H, m), 1,78-1,83 (2H, m), 2,04 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,04-3,08 (2H, m), 3,17-3,23 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,71 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 7,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 7,2 Hz), 9,56 (1H, s). Exemplo 237 5-({1-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxidropiperidin-4- il}metóxi)-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001652] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,79-1,82 (2H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 1,96 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99-3,02 (2H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,26-4,31 (2H, m), 6,41 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 6,0 Hz), 6,47-6,52 (2H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo 238 8-Cloro-5-({1-[2,6-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin- 4-il}metóxi)-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001653] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,80-1,82 (2H, m), 1,87-1,93 (2H, m), 1,96 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00-3,02 (2H, m), 3,42-3,46 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,26-4,31 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,47-6,52 (2H, m), 7,77 (1H, s l). Exemplo 239 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-etil-7-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001654] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,66 (2H, m), 1,791,88 (2H, m), 2,37-2,43 (2H, m), 2,59-2,62 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01-3,06 (2H, m), 3,11-3,13 (2H, m), 3,77 (2H, s), 4,71 (12H, s), 6,53 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz), 9,58 (1H, s). Exemplo 240 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-7- hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001655] A uma mistura de 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-7-(tetraidro-2H- piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (350 mg) e anisol (0,12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL), a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 30 min, e a solução reacional foi concentrada. Ao resíduo foi adicionada água, e o precipitado foi coletado em um filtro. O produto foi cristalizado a partir de metanol, o cristal obtido foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (160 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,58-1,70 (2H, m), 1,80-1,87 (2H, m), 2,41 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,98-3,05 (2H, m), 3,103,15 (2H, m), 3,72 (2H, s), 4,68 (1H, s), 6,53 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,057,18 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz), 9,6910 (12H, s l), 9,89 (1H, s). Exemplo 241 8-Bromo-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001656] A uma suspensão de 5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (400 mg) em ácido acético (10 mL) foi adicionado bromo (0,049 mL), e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 40 min. O solvente foi separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano), e lavado com acetonitrila para proporcionar o composto do título (237 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,83 (4H, m), 2,42-2,56 (2H, m), 2,833,03 (4H, m), 3,27-3,42 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,76 (1H, s l), 6,84 (1H, d, J = 11,1 Hz), 7,20-7,32 (2H, m), 9,24 (1H, s l). Exemplo 242 5-{[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- iodo-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001657] A uma suspensão de 5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g) em ácido acético (25 mL) foi adicionada N-iodossuccinimida (0,536 g), e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1 h. O solvente foi separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica/diclorometano), e lavado com acetonitrila para proporcionar o composto do título (382 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,83 (4H, m), 2,42-2,53 (2H, m), 2,833,03 (4H, m), 3,25-3,41 (2H, m), 3,84 (2H, s), 4,76 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,20-7,32 (2H, m), 8,58 (1H, s l). Exemplo 243 5-{[1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001658] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 198,4-198,5 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,86-1,93 (4H, m), 2,03 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,13-3,19 (2H, m), 3,34-3,37 (2H, m), 3,84 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91-6,95 (2H, m), 7,54 (1H, s l). Exemplo 244 5-{[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8- hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001659] Uma suspensão de 5-(benzilóxi)-7-fluoro-8-(tetraidro-2H- piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (290 mg), carbonato de potássio (300 mg) e hidróxido de paládio a 20% em carbono (300 mg) em 2-propanol (9 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio. Após os materiais insolúveis foram separa- dos por filtração, o solvente foi separado por destilação. A um resíduo foram adicionados 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octano (377 mg), hidróxido de sódio (156 mg) e N,N- dimetilformamida/2-propanol (1:1) (10 mL), e a mistura reacional foi agitada a 70 °C durante 7 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; hexano/acetato de etila -> acetato de etila) para dar 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metóxi}-7-fluoro-8-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (110 mg). O produto obtido foi dissolvido em ácido trifluoro- acético (1 mL), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 min e a solução reacional foi concentrada. Água foi adicionada ao resíduo, o precipitado foi coletado em um filtro e lavado com etanol para proporcionar o composto do título (80 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,7568 (2H, m), 1,79-1,86 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,97-3,16 (4H, m), 3,71 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 12,0 Hz), 7,05-7,18 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,4 Hz), 9,11 (2H, s). Exemplo 245 8-Fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001660] Uma solução de 8-fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,25 g), 2-cloro-1-metil-1H-benzimidazol (0,156 g) e trietilamina (0,355 mL) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (0,3 mL) foi agitada a 95 °C durante 48 h. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/metanol) e recristalizado a partir de etanol/água. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,14 g). (Etanol/água) p.f. 229-230 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,72 (2H, m), 1,89-2,00 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,24-3,36 (2H, m), 3,373,45 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,80 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 246 5-{[1-(1,3-Benzoxazol-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001661] Uma solução de 8-fluoro-5-[(4-hidroxipiperidin-4-il)metóxi]- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,25 g), 2-clorobenzoxazol (0,107 mL) e carbonato de potássio (0,141 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A uma solução foram adicionados água e acetato de etila, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol), e recristalizado a partir de etanol/água. O precipitado foi coletado em um filtro e seco sob pressão reduzida (100 °C) para proporcionar o composto do título (0,22 g). (Etanol/água) p.f. 207-208 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,73 (2H, m), 1,74-1,84 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,41-3,50 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,97-4,04 (2H, m), 4,93 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,14 (1H, dt, J = 1,1 Hz, 7,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 247 5-{[1-(6-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001662] Sintetizado analogamente ao Exemplo 246. (Ácido acético/água) p.f. 249-250 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,74 (2H, m), 1,74-1,83 (2H, m), 2,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,41-3,51 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,95-4,04 (2H, m), 4,94 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 248 5-{[1-(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001663] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,63 (2H, d, J = 12,4 Hz), 1,82-1,88 (2H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,88-2,95 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,77 (2H, s), 4,71 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 11,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,4 Hz), 7,61 (1H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 249 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001664] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (2-Propanol) p.f. 202,6-204,8 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,75 (1H, m), 1,88-1,99 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77-2,90 (2H, m), 2,93-3,05 (1H, m), 3,07-3,16 (1H, m), 3,53-3,64 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,76-3,84 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,55 (1H, s l), 4,92 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,00 (1H, s l). Exemplo 250 5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-Diclorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001665] A uma mistura de 5-{[(3S*,4S*)-1-(2,4-diclorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (40 mg) e anisol (0,05 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 3 h, e a solução reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol, neutralizado com hidróxido de sódio aquoso, o metanol foi separado por destilação e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila -> diclorometano/metanol), e o produto obtido foi lavado com diclorometano/hexano para proporcionar o composto do título (14 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,79 (1H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,78-2,85 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 3,07-3,14 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,77-3,85 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,52 (1H, s l), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 251 5-{[(3R,4R)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001666] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,73 (1H, m), 1,90-1,97 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-2,87 (2H, m), 2,97 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,11 (1H, dt, J = 2,3 Hz, 12,6 Hz), 3,55-3,62 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,78-3,82 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,57 (1H, s), 4,94 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 252 5-{[(3S,4S)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001667] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,73 (1H, m), 1,90-1,97 (1H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-2,87 (2H, m), 2,97 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,11 (1H, dt, J = 2,3 Hz, 12,6 Hz), 3,55-3,62 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,78-3,82 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,57 (1H, s), 4,94 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 253 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001668] Sintetizado analogamente ao Exemplo 250. (2-Propanol) p.f. 191,9-193,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,78 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80-2,92 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,05-3,21 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,74-3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,55 (1H, s l),4,90-4,95 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 254 2-[(3R,4R)-4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}- 3,4-di-idroxipiperidin-1-il]-5-iodopiridina-3-carbonitrila

[001669] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-2,01 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,74 (1H, s), 2,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,91-3,00 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 10,2 Hz), 3,43-3,49 (1H, m), 3,96-4,02 (3H, m), 4,17-4,30 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s l), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 255 2-[(3S,4S)-4-{[(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}- 3,4-di-idroxipiperidin-1-il]-5-iodopiridina-3-carbonitrila

[001670] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-2,01 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,74 (1H, s), 2,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,91-3,00 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 12,9 Hz, 10,2 Hz), 3,43-3,49 (1H,m), 3,96-4,02 (3H, m), 4,17-4,30 (2H, m), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s l), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 256 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001671] A uma solução de 5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (285 mg) em acetona-água (3: 1) (3 mL) foram adicionadas solução aquosa de tetróxido de ôsmio a 4% (428 mg) e solução aquosa de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) a 4,8 M (0,28 mL) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. À solução reacional foi adicionado tetraidrofurano (THF) (2 mL), e a mistura foi agitada a 50 °C durante 1 h. À mistura foi adicionada solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila), e recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (157 mg). (Acetato de etila) p.f. 199-201 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,91 (1H, dt, J = 4,3 Hz, 13,0 Hz), 2,45-2,50 (2H, m), 2,84-2,98 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,30-3,35 (1H, m), 3,68 (1H, d, 8,8 Hz), 3,71-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,55 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,25-7,30 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 257 8-Cloro-5-{[(3S*,4S*)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001672] A uma solução de 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)- 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (415 mg) em tetraidrofurano (8 mL)/água (2 mL) foram adicionados Óxido de Ôsmio, Catalisador Imobilizado I (conteúdo: 7% (172 mg) e solução aquosa de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) a 4,8 M (0,394 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois a 50 °C durante 1 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila), e recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (145 mg). p.f. 195-198 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,90 (1H, dt, J = 4,5 Hz, 13,0 Hz), 2,47-2,51 (2H, m), 2,87-2,98 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,29-3,35 (1H, m), 3,70-3,75 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, s), 4,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 9,38 (1H, s). Exemplo 258 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001673] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila) p.f. 215-217 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 12,9 Hz), 1,87 (1H, dt, J = 4,7 Hz, 12,9 Hz), 2,45-2,50 (2H, m), 2,80-2,90 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 4,7 Hz), 3,20 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,30-3,34 (1H, m), 3,68- 3,73 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,56 (1H, s), 4,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 6,2 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 10,31 (1H, s). Exemplo 259 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001674] Uma solução de 5-{[(3R,4R)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-1- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g), anisol (0,1 mL) em ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada a 60 °C durante 4 h, metanol (10 mL) foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A solução reacional foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano -> diclorometa- no/acetato de etila), e recristalizado a partir de etanol. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (417 mg, ee > 99%). (Etanol) p.f. 184-185 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,78 (1H, m), 1,88-2,00 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-2,92 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,05-3,21 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,75-3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,56 (1H, s l), 4,90-4,96 (1H, m), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 12,8 Hz, 2,4 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 260 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001675] Uma solução de bis(di-idroquinidinil)ftalazina ((DHQD)2PHAL) (44,2 mg) e osmato de potássio (VI) di-idratado (5,23 mg) em acetona-água (2: 1) (24 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, solução aquosa de N-metilmorfolina-N-óxido a 4,8 M (0,296 mL) e 5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (400 mg) foram adicionadas a ela sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de sulfito de sódio, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila), e o resíduo foi recristalizado a partir de ácido acético/água. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco sob pressão reduzida (60 °C) para proporcionar o composto do título (210 g, ee > 99%). p.f. 193-195 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,91 (1H, dt, J = 4,7 Hz, 13,1 Hz), 2,45-2,51 (2H, m), 2,86-2,91 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 5,9 Hz), 3,21 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,30-3,34 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,70-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,25-7,30 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 261 5-{[(3S,4S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001676] Pelos procedimentos análogos ao Exemplo 260, com (DHQ)2PHAL em vez de (DHQD)2PHAL, o composto do título foi obtido. (Ácido acético) p.f. 190-193 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,90 (1H, dt, J = 4,8 Hz, 13,1 Hz), 2,45-2,50 (2H, m), 2,84-2,91 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,8 Hz), 3,21 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,30-3,34 (1H, m), 3,67 (1H, d, 8,8 Hz), 3,72-3,74 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,55 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 262 5-{[(3R*,4R*)-3,4-Di-idróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5- il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001677] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol) p.f. 197,4-197,5 °C1HRMN (CDCI3) δ ppm: 1,96-2,04 (2H, m), 2,53 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65 (1H, s l), 2,91 (1H, t, J = 10,0 Hz), 2,99-3,10 (4H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,03-4,07 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 263 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001678] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético) p.f. 197-199 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,90 (1H, dt, J = 4,8 Hz, 13,0 Hz), 2,47-2,52 (2H, m), 2,88-2,98 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,31-3,35 (1H, m), 3,70-3,76 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,58 (1H, s), 4,90 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 9,38 (1H, s). Exemplo 264 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001679] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 199-201 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 12,8 Hz), 1,87 (1H, dt, J = 4,8 Hz, 12,8 Hz), 2,46-2,51 (2H, m), 2,82-2,90 (3H, m), 2,96 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 5,0 Hz), 3,20 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,29-3,34 (1H, m), 3,683,73 (2H, m), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,57 (1H, s), 4,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,1 Hz), 7,25-7,30 (2H, m), 10,31 (1H, s). Exemplo 265 5-{[(3S,4S)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001680] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,77 (1H, m), 1,89-2,00 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80-2,92 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,05-3,21 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,75-3,84 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1H, s l), 4,88-4,95 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 12,8 Hz, 2,4 Hz), 10,00 (1H, s l). Exemplo 266 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001681] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,95 (1H, dt, J = 5,2 Hz, 13,1 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81-2,92 (3H, m), 2,97 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,09-3,19 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,79 (1H, s l), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, s l), 4,94 (1H, s l), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 1,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 267 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001682] Uma solução de bis(di-idroquinidinil)ftalazina ((DHQD)2PHAL) (30,3 mg), osmato de potássio (VI) di-idratado (5,74 mg) e metanossulfonamida (111 mg) em acetona-água (1:1) (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, solução aquosa de N-metilmorfolina-N-óxido a 4,8 M (43,4 mg) e 5-{[1-(4-bromo-2- fluorofenil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (350 mg) foram adicionadas a ela sob resfri-amento em gelo, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 dias. À solução reacional foi adicionada solução aquosa saturada de sulfito de sódio, e a mistura reacional foi agitada à tem-peratura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila. O extrato obtido foi filtrado com sílica gel, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foram adicionados ácido acético e água, o precipitado foi separado por filtração, água foi adicionada ao filtrado e o precipitado foi coletado em um filtro. O precipitado resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (35 mg, ee de 97%). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,95 (1H, dt, J = 4,4 Hz, 13,1 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81-3,00 (4H, m), 3,08-3,12 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 4,5 Hz), 3,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,77-3,82 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,57 (1H, s), 4,94 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,7 Hz), 7,00-7,05 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 268 5-{[(3R,4R)-3,4-Di-idróxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5- il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001683] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,98-2,01 (2H, m), 2,53-2,54 (1H, m), 2,632,66 (3H,m), 2,89-3,29 (5H, m), 3,26-3,29 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,03-4,08 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 9,1 Hz), 6,82 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 269 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001684] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Ácido acético/água) p.f. 190-192 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (1H, d, J = 13,1 Hz), 1,94 (1H, dt, J = 4,9 Hz, 13,1 Hz), 2,45-2,50 (2H, m), 2,81-3,00 (4H, m), 3,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 4,9 Hz), 3,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,78-3,80 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,60 (1H, s), 4,96 (1H, s l), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,3 Hz), 9,37 (1H, s). Exemplo 270 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001685] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Ácido acético/água) p.f. 214-216 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (1H, d, J = 12,9 Hz), 1,91 (1H, dt, J = 4,4 Hz, 12,9 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81-3,00 (4H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 4,5 Hz), 3,73 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,74-3,79 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,59 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 6,2 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 10,31 (1H, s). Exemplo 271 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001686] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 183-184 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,94 (1H, dt, J = 4,6 Hz, 13,2 Hz), 2,45-2,49 (2H, m), 2,82-3,00 (4H, m), 3,10 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 4,4 Hz), 3,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,78 (1H, s l), 4,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,60 (1H, s l), 4,96 (1H, s l), 6,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,3 Hz), 9,37 (1H, s). Exemplo 272 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001687] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,75 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,78-2,89 (3H, m), 2,94-3,00 (1H, m), 3,09-3,11 (1H, m), 3,16-3,19 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,75-3,79 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,59 (1H, s l), 4,95 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 5,5 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,28-7,30 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,5 Hz), 10,31 (1H, s l). Exemplo 273 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001688] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,77 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,472,50 (2H,m), 2,81 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,85-2,96 (4H, m), 3,04 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 4,8 Hz), 3,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79--3,83 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,54 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,26 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 9,37 (1H, s). Exemplo 274 8-Cloro-5-{[(3S,4S)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001689] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,77 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,472,50 (2H,m), 2,81 (1H, t, J = 10,5 Hz), 2,85-2,96 (4H, m), 3,04 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 4,8 Hz), 3,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79--3,83 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,54 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15-7,26 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz,), 9,37 (1H, s). Exemplo 275 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001690] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 175,7-177,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,96-2,07 (2H, m), 2,61-2,64 (3H, m), 2,70 (1H, s), 2,93-3,07 (5H, m), 3,23-3,26 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,03-4,08 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,94-6,98 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,9 Hz), 7,79 (1H, s l). Exemplo 276 8-Cloro-5-{[(3R*,4R*)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001691] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,96-2,07 (2H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,612,64 (3H,m), 2,93-3,07 (5H, m), 3,23-3,26 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,034,08 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,94-6,98 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,9 Hz), 7,76 (1H, s l). Exemplo 277 8-Cloro-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001692] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila) p.f. 201-204 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,83-1,91 (1H, m), 2,47-2,50 (2H, m), 2,80-2,96 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,29-3,34 (1H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,59 (1H, s), 4,90 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 9,70 (1H, s). Exemplo 278 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001693] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 192-194 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,83-1,91 (1H, m), 2,47-2,51 (2H, m), 2,81-2,98 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,30-3,36 (1H, m), 3,68-3,73 (1H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,60 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 9,69 (1H, s). Exemplo 279 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001694] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol) p.f. 199,0-199,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,74 (1H, m), 1,91-1,99 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81-2,92 (3H, m), 2,98-3,03 (1H, m), 3,13-3,16 (1H, m), 3,22-3,25 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,76-3,81 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,59 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 7,1 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 280 5-{[(3R,4R)-1-(2,4-Diclorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001695] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,76 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,79-3,11 (6H, m), 3,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,793,83 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53 (1H, s), 4,92 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 281 5-{[(3R,4R)-1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001696] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,76 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-3,05 (5H, m), 3,15-3,18 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79-3,83 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,56 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,24 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 282 5-{[(3R,4R)-1-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001697] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 216,0-216,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,75 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-3,09 (6H, m), 3,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,793,83 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,1 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 283 5-{[(3R,4R)-1-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001698] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-1,72 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77-3,05 (6H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,77-3,81 (1H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,47 (1H, s), 4,86 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 14,1 Hz, 2,8 Hz), 6,98-7,04 (2H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 284 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001699] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,87-1,95 (1H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,82-3,00 (4H, m), 3,10 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 3,9 Hz), 3,75-3,78 (2H, m), 4,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,60 (1H, s l), 4,95 (1H, s l), 6,80 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 1,2 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,3 Hz), 9,66 (1H, s). Exemplo 285

[001700] 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-8-cloro-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001701] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila) p.f. 194 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,87-1,95 (1H, m), 2,46-2,49 (2H, m), 2,82-3,00 (4H, m), 3,08-3,12 (1H, m), 3,17 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 4,5 Hz), 3,74-3,78 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,60 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 6,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 9,66 (1H, s). Exemplo 286 5-{[(3R,4R)-1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001702] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Ácido acético/água) p.f. 192,2-193,2 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,76 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,462,49 (2H, m), 2,78-3,05 (6H, m), 3,74-3,81 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,53 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,2 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 287 5-{[(3R*,4R*)-1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001703] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,76 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,462,49 (2H, m), 2,78-3,05 (6H, m), 3,74-3,81 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,53 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,2 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,40 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 288 5-{[(3R,4R)-1-(3-Bromo-6-cloroquinolin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001704] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,89-1,96 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,93 (1H, s l), 2,94-3,06 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,683,75 (1H, m), 3,78-4,00 (2H, m), 4,04-4,10 (2H, m), 4,11-4,16 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,55 (1H, s l), 7,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,21 (1H, s). Exemplo 289 5-{[(3R,4R)-1-(6-Cloroquinolin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001705] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83-1,91 (1H, m), 1,94-2,00 (1H, m), 2,502,60 (2H, m), 2,81 (1H, s l), 2,85-2,91 (2H, m), 3,07 (1H, s l), 3,34 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 10,0 Hz), 3,39-3,47 (1H, m), 3,93-4,00 (3H, m), 4,214,28 (1H, m), 4,44-4,51 (1H, m), 6,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59-7,64 (2H, m), 7,82 (1H, d, J = 9,2 Hz). Exemplo 290 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-diclorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001706] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 184,1-185,1 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,75-1,77 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,472,49 (2H, m), 2,80-3,12 (6H, m), 3,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79-3,83 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,55 (1H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,35 (1H, s). Exemplo 291 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(2,5-dicloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001707] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Ácido acético/água) p.f. 237,7-238,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,77 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,472,49 (2H, m), 2,80-3,09 (6H, m), 3,75 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79-3,83 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,55 (1H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz,), 7,66 (1H, d, J = 9,1 Hz), 9,36 (1H, s). Exemplo 292 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001708] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 180,2-180,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,77 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 2,47- 2,49 (2H, m), 2,80-3,18 (6H, m), 3,76 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79-3,83 (1H, m), 4,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,57 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,22-7,26 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,35 (1H, s). Exemplo 293 5-{[(3R,4R)-1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001709] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,76 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,462,49 (2H, m), 2,79-3,06 (6H, m), 3,72 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,79-3,84 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,49 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,15-7,19 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,7 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,9 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 294 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001710] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,75 (1H, m), 1,90-1,96 (1H, m), 2,452,48 (2H, m), 2,82-3,25 (6H, m), 3,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,76-3,80 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,62 (1H, s), 4,98 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 7,1 Hz), 9,37 (1H, s). Exemplo 295 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001711] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,75 (1H, m), 1,87-1,93 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77-3,25 (6H, m), 3,71-3,78 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,62 (1H, s), 4,98 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 7,1 Hz), 10,31 (1H, s). Exemplo 296 5-Cloro-2-[(3R,4R)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-3,4-di-idroxipiperidin-1-il]benzonitrila

[001712] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,98-2,03 (1H, m), 2,04-2,12 (1H, m), 2,582,68 (2H, m), 2,73 (1H, s l), 2,79-2,83 (1H, m), 2,96-3,07 (3H, m), 3,153,23 (1H, m), 3,31-3,37 (1H, m), 3,46-3,52 (1H, m), 3,98-4,04 (2H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,58 (1H, s l). Exemplo 297 5-{[(3R,4R)-1-(5-Cloro-3-fluoropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001713] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,94 (2H, m), 2,60-2,67 (2H, m), 2,73 (1H, s l), 2,77-2,80 (1H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,19-3,27 (1H, m), 3,30-3,37 (1H, m), 3,79-3,85 (1H, m), 3,95-4,03 (4H, m), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,2 Hz), 7,57 (1H, s l), 7,97 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 0,5 Hz). Exemplo 298 3,5-Difluoro-2-[(3R,4R)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-3,4-di-idroxipiperidin-1-il]benzonitrila

[001714] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,97-2,03 (2H, m), 2,51-2,55 (1H, m), 2,612,68 (3H, m), 2,95-3,04 (3H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,42-3,48 (1H, m), 3,97-4,08 (3H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,9 Hz), 6,84-6,88 (1H, m), 6,89-6,97 (2H, m), 7,53 (1H, s l).

[001715] Exemplo 299 4-Cloro-5-fluoro-2-[(3R,4R)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il)óxi]metil}-3,4-di-idroxipiperidin-1-il]benzonitrila

[001716] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,98-2,12 (2H, m), 2,62-2,67 (2H, m), 2,692,73 (2H, m), 2,94-3,06 (3H, m), 3,18 (1H, dt, J = 11,6 Hz, 3,1 Hz), 3,26-3,32 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 4,09-4,15 (3H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,55 (1H, s l). Exemplo 300 5-{[(3R,4R)-1-(4-Clorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001717] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,70 (1H, m), 1,87-1,93 (1H, m), 2,392,42 (2H, m), 2,70-2,99 (4H, m), 3,47-3,50 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,70-3,75 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, s), 4,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,93-6,97 (2H, m), 6,98-7,03 (1H, m), 7,20-7,23 (2H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 301 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001718] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257.

[001719] (Acetato de etila) p.f. 191-193 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,87-1,94 (1H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,84-2,99 (4H, m), 3,20 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,30-3,35 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,71-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53 (1H, s), 4,87 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 302 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001720] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 197-198 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,87-1,94 (1H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,82-2,99 (4H, m), 3,20 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,28-3,33 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,70-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,53 (1H, s), 4,87 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 303 5-{[(3R*,4R*)-1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001721] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila/hexano) p.f. 215-218 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,91-1,99 (1H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,75-2,95 (4H, m), 3,20-3,37 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,74-3,79 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,49 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,26-7,36 (2H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 304 5-{[(3R,4R)-1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001722] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 188-189 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,90-1,99 (1H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,75-2,95 (4H, m), 3,21-3,37 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,74-3,80 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,49 (1H, s), 4,82 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,26-7,35 (2H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 305 5-{[(3R*,4R*)-3,4-Di-idróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001723] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Ácido acético/água) p.f. 198-199 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,72 (1H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77-2,97 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,283,38 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,70-3,78 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 306 5-{[(3R,4R)-3,4-Di-idróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001724] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 191-192 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,72 (1H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77-2,97 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,283,38 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,70-3,78 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,08-7,18 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 307 3,5-Dicloro-2-[(3R,4R)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-3,4-di-idroxipiperidin-1-il]benzonitrila

[001725] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,94-2,01 (1H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 2,562,60 (1H, m), 2,61-2,69 (3H, m), 2,95-3,13 (3H, m), 3,28-3,34 (1H, m), 3,47-3,54 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,99-4,05 (2H, m), 4,07-4,14 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,56 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo 308 8-Fluoro-5-({(3R,4R)-1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-3,4-di- idroxipiperidin-4-il}metóxi)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001726] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 161,6-161,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,75 (1H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,82-3,21 (6H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,783,81 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,7 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,157,18 (2H, m), 7,31-7,33 (1H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 309 8-Fluoro-5-{[(3R,4R)-1-(2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001727] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol) p.f. 177,7-178,0 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,75 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,82-3,20 (6H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,793,83 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,52 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,93-7,14 (5H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 310 5-({(3R*,4R*)-1-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-3,4-di- idroxidropiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001728] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila-éter de di-isopropila) p.f. 201-202 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,86-1,94 (1H, m), 2,46-2,51 (2H, m), 2,76-2,95 (4H, m), 3,18-3,34 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,70-3,75 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,47 (1H, s), 4,73-4,81 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 311 5-({(3R,4R)-1-[2,6-Difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-3,4-di- idroxidropiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001729] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 187 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,86-1,94 (1H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,76-2,93 (4H, m), 3,18-3,32 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,70-3,75 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,47 (1H, s), 4,73-4,81 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,85-6,91 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,8 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 312 5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001730] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. 1HRMN (DMSO-d6) δppm: 1,68 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,91-1,98 (1H, m), 2,44-2,50 (2H, m), 2,86-2,95 (4H, m), 3,23-3,36 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,75-3,80 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53 (1H, s), 4,86 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 313 5-{[(3R,4R)-1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001731] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,91-1,99 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,82-2,95 (4H, m), 3,20-3,36 (2H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,75-3,80 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53 (1H, s), 4,87 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,43-7,47 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 314 5-({(3R*,4R*)-1-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-3,4-di- idroxipiperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001732] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila-éter de di-isopropila) p.f. 167-169 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,3 Hz), 1,87-1,95 (1H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,83-2,93 (4H, m), 3,18-3,35 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,71-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,06 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 73,5 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 315 5-({(3R,4R)-1-[4-(Difluorometóxi)-2,6-difluorofenil]-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001733] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 166 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,87-1,95 (1H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,83-2,93 (4H, m), 3,19-3,35 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,71-3,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00-7,06 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 73,5 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 316 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001734] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila-éter de di-isopropila) p.f. 199-202 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,67 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,86-1,93 (1H, m), 2,42-2,49 (2H, m), 2,72-2,93 (4H, m), 3,17-3,32 (2H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,69-3,75 (1H, m), 3,974,04 (3H, m), 4,45 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,64-6,68 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 317 5-{[(3R,4R)-1-(4-Etóxi-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001735] Sintetizado analogamente ao Exemplo 260. (Ácido acético/água) p.f. 176-178 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,67 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,86-1,93 (1H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,72-2,93 (4H, m), 3,17-3,32 (2H, m), 3,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,69-3,75 (1H, m), 3,974,02 (3H, m), 4,45 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,64-6,68 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 318 5-{[(3R,4R)-1-(2-Clorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001736] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 161,3-161,4 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,76 (1H, m), 1,94-2,00 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,80-3,14 (6H, m), 3,72 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,803,85 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,50 (1H, s), 4,89 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 7,01-7,05 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,28-7,31 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 0,9 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 319 5-{[(3R,4R)-1-(2,4-Difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001737] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 175,2-176,1 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,74 (1H, m), 1,92-1,97 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,80-3,11 (6H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,783,82 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,97-7,21 (4H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 320 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-Difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001738] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,70 (1H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,452,49 (2H, m), 2,84-2,99 (4H, m), 3,21-3,25 (1H, m), 3,32-3,38 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,72-3,77 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,51 (1H, s), 4,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,99-7,08 (4H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 321 5-{[(3R,4R)-3,4-Di-idróxi-1-fenilpiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001739] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 202,8-203,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,392,42 (2H, m), 2,72-2,86 (3H, m), 2,92-2,98 (1H, m), 3,46-3,51 (2H, m), 3,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,72-3,77 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,53 (1H, s), 4,86 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,99-7,03 (1H, m), 7,20 (2H, dd, J = 7,3 Hz, 8,7 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 322 5-({(3R,4R)-3,4-Di-idróxi-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]piperidin-4-il}metóxi)- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001740] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 196,0-197,1 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,382,41 (2H, m), 2,71-3,02 (4H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,71-3,75 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,58 (1H, s), 4,91 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,99-7,03 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 10,02 (1H, s). Exemplo 323 5-({(3R,4R)-1-[4-(Difluorometóxi)fenil]-3,4-di-idroxipiperidin-4-il}metóxi)- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001741] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Etanol/água) p.f. 163,1-164,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,88-1,95 (1H, m), 2,402,43 (2H, m), 2,75-2,86 (3H, m), 2,92-2,97 (1H, m), 3,43-3,51 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,72-3,77 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1H, s), 4,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,90-7,22 (6H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 324 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001742] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Acetato de etila) p.f. 192,6-193,4 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,77 (1H, m), 1,87-1,95 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,77-2,90 (3H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 9,0 Hz)), 3,74-3,80 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,59 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 6,0 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz), 10,31 (1H, s). Exemplo 325 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001743] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 204,5-204,6 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,70 (1H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80-2,91 (3H, m), 2,95-2,98 (1H, m), 3,17-3,22 (1H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 3,68-3,72 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,56 (1H, s l), 4,89 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 6,0 Hz), 7,35-7,40 (2H, m), 10,31 (1H, s l). Exemplo 326 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001744] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 203,6-203,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,86-1,92 (1H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,92 (3H, m), 2,94-2,98 (1H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 3,70-3,75 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,57 (1H, s l), 4,89 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,35-7,41 (2H, m), 9,37 (1H, s l). Exemplo 327 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001745] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,76 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,462,50 (2H, m), 2,79-3,18 (6H, m), 3,75-3,79 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,61 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz), 9,69 (1H, s). Exemplo 328 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001746] Sintetizado analogamente ao Exemplo 259. (Acetato de etila/etanol) p.f. 185,0-186,4 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,77 (1H, m), 1,90-1,98 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,81-2,93 (3H, m), 2,93-3,02 (1H, m), 3,06-3,13 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 9,0 Hz)), 3,74-3,83 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,59 (1H, s), 4,94 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 7,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz), 9,37 (1H, s). Exemplo 329 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-7-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001747] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/hexano) p.f. 199,0-199,6 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-2,00 (2H, m), 2,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,58 (1H, s l), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95-2,98 (2H, m), 3,03-3,06 (1H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,34-3,39 (1H, m), 3,94-3,98 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,50 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo 330 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001748] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila/metanol) p.f. 220,5-221,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,76 (1H, m), 1,86-1,96 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,76-2,90 (3H, m), 2,93-3,00 (1H, m), 3,05-3,13 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 3,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,73-3,79 (1H, m), 3,98-4,05 (1H, m), 4,59 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 6,1 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 10,31 (1H, s). Exemplo 331 5-{[(3R,4R)-1-(1,3-Benzoxazol-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001749] Sintetizado analogamente ao Exemplo 246. (Etanol/acetato de etila) p.f. 190-191 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,76-1,82 (1H, m), 1,84-1,93 (1H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,71-2,86 (2H, m), 3,19-3,27 (1H, m), 3,30-3,41 (1H, m), 3,69-3,76 (2H, m), 3,93-4,02 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,80 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 6,97-7,04 (2H, m), 7,15 (1H, dt, J = 1,1 Hz, 7,7 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,00 (1H, s). Exemplo 332 5-{[(3R,4R)-3,4-Di-idróxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001750] Sintetizado analogamente ao Exemplo 245. (Etanol) p.f. 138-147 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,75 (1H, m), 2,01-2,10 (1H, m), 2,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79-2,91 (2H, m), 3,11 (1H, t, J = 11,3 Hz), 3,203,29 (1H, m), 3,36-3,44 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,92-4,01 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,62 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,05-7,11 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,37-7,42 (1H, m), 10,02 (1H, s). Exemplo 333 5-{[(3R,4R)-1-(6-Cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001751] Sintetizado analogamente ao Exemplo 246. (Etanol) p.f. 219-220 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,76-1,83 (1H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,73-2,88 (2H, m), 3,24 (1H, t, J = 11,5 Hz), 3,353,43 (1H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 3,91-4,00 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,82 (1H, s), 5,19 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 334 8-Cloro-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001752] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila) p.f. 195,5-195,6 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,95-2,02 (2H, m), 2,42 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,59 (1H, s), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,91-3,02 (3H, m), 3,02-3,09 (1H, m), 3,15-3,21 (1H, m), 3,99-4,08 (3H, m), 6,57 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,90-6,94 (1H, m), 7,04-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (1H, s l). Exemplo 335 5-{[(3R,4R)-1-(1H-Benzimidazol-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001753] Sintetizado analogamente ao Exemplo 245. (Etanol/água) p.f. 279-281 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,77 (1H, m), 1,82-1,92 (1H, m), 2,31 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,66-2,80 (2H, m), 3,08 (1H, t, J = 11,5 Hz), 3,183,27 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,69-3,76 (1H, m), 3,83-3,91 (1H, m), 3,97 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,8 Hz), 4,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,68 (1H, s), 5,05 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,88-6,95 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,15-7,21 (2H, m), 9,99 (1H, s), 11,46 (1H, s l). Exemplo 336 8-Fluoro-5-{[(3R*,4R*)-1-(4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001754] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 182,4-182,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,89-1,96 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,75-2,84 (3H, m), 2,90-2,94 (1H, m), 3,37-3,41 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,73-3,78 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,53 (1H, s l), 4,86 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,95-7,06 (5H, m), 10,02 (1H, s l). Exemplo 337 8-Fluoro-5-{[(3R,4R)-1-(4-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001755] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila) p.f. 185,2-185,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,71 (1H, m), 1,89-1,96 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,75-2,84 (3H, m), 2,90-2,94 (1H, m), 3,37-3,41 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,73-3,78 (1H, m), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,53 (1H, s l), 4,86 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,95-7,06 (5H, m), 10,02 (1H, s l). Exemplo 338 8-Bromo-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001756] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,78 (1H, m), 1,90-1,98 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81-2,94 (3H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,07-3,13 (1H, m), 3,14-3,21 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,76-3,83 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,60 (1H, s l), 4,94-4,98 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,95 (1H, s l). Exemplo 339 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001757] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. (Acetato de etila) p.f. 195-198 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 1,86-1,93 (1H, m), 2,46-2,50 (2H, m), 2,85-2,99 (4H, m), 3,18-3,34 (2H, m), 3,70-3,75 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,56 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,34-7,41 (2H, m), 9,36 (1H, s). Exemplo 340 5-{[(3R*,4R*)-1-(2-Bromo-4-cloro-6-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001758] A uma solução de 5-{[(3R*,4R*)-1-(2-bromo-4-cloro-6- fluorofenil)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,16 g) em tetraidrofurano (THF) (3,2 mL) foi adicionada solução em tetraidrofurano (THF) de fluoreto de tetra-n-butilamônio a 1,0 M (TBAF) (0,304 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. À solução reacio- nal foi adicionada água, e o precipitado foi coletado em um filtro. O cristal obtido foi lavado com acetona, o cristal foi coletado em um filtro, e seco sob pressão reduzida (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,11 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68 (1H, d, J = 13,4 Hz), 1,73-1,80 ( 1H, m), 1,87-2,06 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,73-2,85 (1H, m), 2,852,99 (2H, m), 3,16-3,28 (1H, m), 3,28-3,40 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,75-3,86 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,51 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 2,4 Hz), 7,59-7,65 (1H, m), 10,02 (1H, s l). Exemplo 341 8-Bromo-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001759] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,74 (1H, m), 1,85-1,94 (1H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85-2,95 (4H, m), 3,08-3,15 (1H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 3,69-3,76 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,58 (1H, s l), 4,88-4,92 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,24-7,31 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,95 (1H, s l). Exemplo 342 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001760] Sintetizado analogamente ao Exemplo 257. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,77 (1H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,74-2,94 (3H, m), 2,96-3,07 (1H, m), 3,09-3,20 (1H, m), 3,20-3,26 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,74-3,86 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,59 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,9 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 7,1 Hz), 10,02 (1H, s l). Exemplo 343 5-{[(3R,4R)-1-(5,6-Difluoro-1-metil-1H-benzimidazol-2-il)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001761] Sintetizado analogamente ao Exemplo 245. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,74 (1H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79-2,90 (2H, m), 3,11 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,193,28 (1H, m), 3,36-3,44 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,90-3,97 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,63 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,5 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 7,4 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 344 5-({(3R,4R)-3,4-Di-idróxi-1-[1-(metoximetil)-1H-benzimidazol-2- il]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001762] Sintetizado analogamente ao Exemplo 245. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,75 (1H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,79-2,91 (2H, m), 3,13 (1H, t, J = 11,4 Hz), 3,233,32 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,50-3,60 (2H, m), 3,70 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,89-3,97 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,62 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,33 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,38-7,42 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 345 8-Fluoro-5-{[(3R,4R)-1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001763] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de 5-{[(3R,4R)-1- (4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (707 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (13,4 mg), di-tert-butil[3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-tri (propan-2- il)bifenil-2-il]fosfano (14,07 mg) e hidróxido de potássio (386 mg) em 1,4-dioxano-água (1:1) (1,5 mL) foi agitada a 100 °C durante 5 h. À solução reacional foi adicionado ácido clorídrico a 2 N, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi lavado com água e acetato de etila, e seco ao vácuo (100 °C) para proporcionar o composto do título (411 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,77-1,80 (1H, m), 2,13-2,18 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,88-2,98 (2H, m), 3,10-3,30 (4H, m), 3,71 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,98-4,04 (1H, m), 4,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,63-6,64 (1H, m), 6,67-6,70 (1H, m), 7,03 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,27-7,35 (1H, m), 10,04 (1H, s l). Exemplo 346 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001764] Uma suspensão de 5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,4 g), (3R,4R)-6-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octan-4-ol (0,614 g) e bicarbonato de potássio (0,021 mL) em N,N-dimetilformamida:2-propanol (1:4) (3 mL) foi agitada a 70 °C durante 21 h. À solução reacional foram adicionados água e éter de di-isopropila, o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro, e o sólido obtido foi recristalizado a partir de ácido acético/água. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco sob pressão reduzida (70 °C) para pro-porcionar o composto do título (0,73 g, ee de 98%). p.f. 211-212 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,72 (1H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,77-2,94 (3H, m), 2,94-3,00 (1H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,29-3,44 (1H, m, sobreposto com sinal de H2O), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,71-3,79 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 10,04 (1H, s). Exemplo 347 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001765] Sintetizado analogamente ao Exemplo 346. (Ácido acético/água) p.f. 226-227 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,78 (1H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,75-2,90 (3H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,06-3,14 (1H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,78-3,85 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 348 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-Difluoro-4-hidroxifenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001766] Sintetizado analogamente ao Exemplo 345. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,67 (1H, m), 1,85-1,92 (1H, m), 2,462,50 (2H, m), 2,66-2,72 (1H, m), 2,75-2,79 (1H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 3,16-3,21 (1H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,683,74 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,43 (1H, s l), 4,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,37-6,44 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J = 11,5 Hz, 4,5 Hz), 7,02 (1H, t, J = 11,5 Hz), 10,00 (1H, s l), 10,02 (1H, s l). Exemplo 349 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001767] Sintetizado analogamente ao Exemplo 346. (Ácido acético/água) p.f. 233 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,72 (1H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,77-2,94 (3H, m), 2,94-3,00 (1H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,29-3,44 (1H, m, sobreposto com sinal de H2O), 3,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,71-3,79 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,54 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 10,04 (1H, s). Exemplo 350 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001768] Sintetizado analogamente ao Exemplo 346. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,78 (1H, m), 1,91-2,01 (1H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,75-2,90 (3H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,06-3,14 (1H, m), 3,14-3,22 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,78-3,85 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (1H, s), 4,95 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,49 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 351 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-6,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001769] Uma solução de 6,8-difluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (23 mg), (3R,4R)-6-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1-oxa-6- azaespiro[2.5]octan-4-ol (31,8 mg) e carbonato de potássio (3,19 mg) em 2-propanol-água (5: 1) (0,5 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 2 h. A solução reacional foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (38 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,88-1,95 (2H, m), 2,60 (1H, d, J = 6,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,81 (1H, s l), 3,01-3,05 (1H, m), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,26 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,33-3,39 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,00-4,04 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, t, J = 10,0 Hz), 6,86-6,92 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 352 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001770] A uma suspensão de 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-difluoro-4- hidroxifenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (244 mg) e carbonato de potássio (230 mg) em N,N-dimetilformamida (2,4 mL) foi adicionado iodeto de metila (0,313 mL), e a mistura reacional foi agitada a 90-100 °C durante 8 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he- xano/acetato de etila), e o produto obtido a partir de frações com polaridade mais elevada foi recristalizado a partir de acetato de eti- la/hexano. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (78 mg). p.f. 167,1-167,3 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,66-1,68 (1H, m), 1,86-1,92 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,72-2,74 (1H, m), 2,80-2,83 (1H, m), 2,84-2,95 (2H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,70-3,74 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,46 (1H, s l), 4,79 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,66-6,72 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,0 Hz), 10,03 (1H, s l). Exemplo 353 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-1-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001771] As frações com polaridade mais baixa do Exemplo 352 foram secas a vácuo (100 °C) para proporcionar o composto do título (68 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-1,95 (2H, m), 2,56-2,60 (2H, m), 2,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,74 (1H, s l), 2,85-2,99 (3H, m), 3,18-3,24 (2H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,42 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,75 (3H, s), 3,95-3,98 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,40-6,46 (2H, m), 6,63 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 9,0 Hz). Exemplo 354 5-{[(3R,4R)-1-(2,6-Difluoro-4-propoxifenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001772] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. (Acetato de etila/hexano) p.f. 194,8-195,0 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,95 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,66-1,73 (3H, m), 1,86-1,92 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,71-2,74 (1H, m), 2,792,83 (1H, m), 2,84-2,95 (2H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,70-3,74 (1H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,46 (1H, s l), 4,79 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,64-6,70 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,0 Hz), 10,03 (1H, s l). Exemplo 355 5-{[(3R,4R)-1-(4-Butóxi-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001773] Sintetizado analogamente ao Exemplo 148. (Acetato de etila/hexano) p.f. 185,8-186,2 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,37-1,44 (2H, m), 1,63-1,69 (3H, m), 1,86-1,91 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,712,74 (1H, m), 2,79-2,82 (1H, m), 2,85-2,96 (2H, m), 3,18-3,22 (1H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,70-3,74 (1H, m), 3,93 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,46 (1H, s l), 4,79 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,64-6,70 (2H, m), 7,02 (1H, t, J = 9,0 Hz), 10,03 (1H, s l). Exemplo 356 5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001774] Uma solução de (1S*,6S*)-6-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3- carboxilato de tert-butila (392 mg) em ácido trifluoroacético (10 mL) foi agitada a 60 °C durante 3 h, e a solução reacional foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados 2,3,5-tricloropiridina (219 mg), carbonato de potássio (691 mg) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 mL), a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 h, água foi adicionada a ela, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila), lavado com éter de dietila e seco para proporcionar o composto do título (188 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,45-1,43 (1H, m), 2,03-2,11 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89-2,99 (2H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,60-3,70 (3H, m), 3,80 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,94 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,99 (1H, s l). Exemplo 357 5-{[(3R*,4S*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001775] A uma mistura de 5-{[(3R*,4S*)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}- 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (360 mg) e anisol (0,117 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 4 h, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (THF) (5 mL), e fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) (solução de tetraidrofurano (THF) a 1 M) (1,07 mL) foi adicionado a ele a 0 °C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclo- rometano/acetato de etila) e lavado com éter de dietila para proporcionar o composto do título (65 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,59 (1H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,01-3,08 (1H, m), 3,093,17 (2H, m), 3,20-3,26 (1H, m), 3,68 (1H, s l), 3,85 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,82 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,4 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 358 5-{[(3R*,4S*)-1-(2,4-Diclorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001776] Sintetizado analogamente ao Exemplo 357. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,73-1,79 (1H, m), 2,07-2,05 (1H, m), 2,44 (1H, s l), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,95-3,05 (2H, m), 3,06-3,16 (2H, m), 3,223,27 (1H, m), 3,30 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,35-3,39 (1H, m), 3,78-3,83 (1H, m), 3,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,21 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1H, s l). Exemplo 359 5-{[(3R*,4S*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001777] A uma solução de 5-({(3R*,4S*)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)- 4-hidróxi-3-[(4-metoxibenzil)óxi]piperidin-4-il}metóxi)-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (68 mg) e anisol (0,026 mL) em diclorometano (0,7 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,8 mL) a 0 °C, e a mistu- ra reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 28,5 h. À solução reacional foi adicionada água, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila), lavado com hexano/éter de dietila e seco para proporcionar o composto do título (19 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,49-1,52 (1H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95-3,00 (2H, m), 3,283,35 (1H, m), 3,52-3,54 (1H, m), 3,60-3,62 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,70 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,82 (1H, s l), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 10,01 (1H, s l). Exemplo 360 5-{[(3R,4S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001778] Sintetizado analogamente ao Exemplo 359. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,49-1,52 (1H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95-3,00 (2H, m), 3,283,35 (1H, m), 3,52-3,54 (1H, m), 3,60-3,62 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,82 (1H, s l), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 10,01 (1H, s l). Exemplo 361 5-{[(3S,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001779] Sintetizado analogamente ao Exemplo 359. (Ácido acético/água) p.f. 206,0-206,1 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,49-1,52 (1H, m), 1,99-2,05 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,95-3,00 (2H, m), 3,283,35 (1H, m), 3,52-3,54 (1H, m), 3,60-3,62 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,82 (1H, s l), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 9,99 (1H, s l). Exemplo 362 5-{[(3S,4R)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001780] Sintetizado analogamente ao Exemplo 359. (Ácido acético/água) p.f. 198,6-198,8 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,57 (1H, m), 2,00-2,06 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02-3,06 (1H, m), 3,103,15 (2H, m), 3,22-3,24 (1H, m), 3,67-3,70 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,82 (1H, s l), 4,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,13-7,15 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 363 5-{[(3R,4S)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001781] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 194,7-194,8 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,56 (1H, m), 2,00-2,06 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03-3,07 (1H, m), 3,103,16 (2H, m), 3,22-3,24 (1H, m), 3,67-3,70 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,82 (1H, s l), 4,83 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,98-7,03 (2H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 364 5-{[(3R,4S)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001782] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Etanol/água) p.f. 185,8-186,0 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,57 (1H, m), 2,01-2,06 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03-3,07 (1H, m), 3,113,17 (2H, m), 3,22-3,25 (1H, m), 3,68-3,70 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,86 (1H, s l), 4,86 (1H, s l), 6,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,23 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23-7,27 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 9,35 (1H, s l).

[001783] Exemplo 365 5-{[(3R*,4S*)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001784] Sintetizado analogamente ao Exemplo 357. (Etanol/água) p.f. 184-185 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,49-1,59 (1H, m), 1,95-2,06 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,03-3,15 (1H, m), 3,153,35 (3H, m), 3,62-3,70 (1H, m), 3,83 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,85 (1H, s), 4,89 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 7,2 Hz), 10,01 (1H, s). Exemplo 366 5-{[(3S*,4R*)-1-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001785] Sintetizado analogamente ao Exemplo 359. (Etanol) p.f. 209-210 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,46-1,54 (1H, m), 1,97-2,06 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,90-2,96 (2H, m), 2,96-3,03 (2H, m), 3,27-3,35 (1H, m), 3,49-3,56 (1H, m), 3,59-3,64 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,81 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,31-7,38 (2H, m), 10,01 (1H, s). Exemplo 367 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001786] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 247,4-247,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,79-1,82 (1H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,922,94 (1H, m), 2,97-3,00 (1H, m), 3,22-3,30 (2H, m), 3,74-3,77 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,66 (1H, s l), 4,91 (1H, s l), 6,57 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 9,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 11,74 (1H, s l). Exemplo 368 8-Cloro-5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}quinolin-2(1H)-ona

[001787] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 228,8-229,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,80-1,83 (1H, m), 1,87-1,93 (1H, m), 2,922,94 (1H, m), 2,97-3,00 (1H, m), 3,22-3,28 (2H, m), 3,74-3,75 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,14 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,70 (1H, s l), 4,93 (1H, s l), 6,60 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,25-7,31 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 10,0 Hz), 10,92 (1H, s l). Exemplo 369 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001788] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,83-1,86 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,88 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,00 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,12-3,15 (1H, m), 3,183,21 (1H, m), 3,81-3,85 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (1H, s l), 5,02 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 7,34 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,307,37 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 10,0 Hz), 11,76 (1H, s l). Exemplo 370 5-{[(3R,4R)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001789] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 224,5 °C (dec) 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,83-1,86 (1H, m), 1,93-1,99 (1H, m), 2,88 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,00 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,12-3,15 (1H, m), 3,183,21 (1H, m), 3,81-3,85 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,73 (1H, s l), 5,02 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 10,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 7,34 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,307,37 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 10,0 Hz), 11,76 (1H, s l). Exemplo 371 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona

[001790] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 232 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,77-1,84 (1H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,882,96 (1H, m), 2,96-3,02 (1H, m), 3,24 (1H, t, J = 10,7 Hz), 3,30-3,45 (1H, m, sobreposto com sinal de H2O), 3,72-3,79 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,69 (1H, s), 4,93 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz), 7,247,32 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 9,0 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,4 Hz), 11,76 (1H, s). Exemplo 372 5-({[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001791] Uma solução de 5-amino-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (0,20 g), 6-(3,5-dicloropiridin-2-il)-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (0,432 g) em ácido acético (4 mL) foi agitada a 60 °C durante 7 h. A solução reacional foi concentrada, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, os materiais insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (55,2 mg). (Etanol) p.f. 193-194 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,71 (1H, s), 1,79-1,94 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,16 (2H, d, J = 2,9 Hz), 3,21-3,30 (2H, m), 3,56-3,64 (2H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 6,33 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,2 Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,51 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 373 5-({[1-(2,4-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001792] Sintetizado analogamente ao Exemplo 372. (Acetato de etila/etanol) p.f. 226-227 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70 (1H, s), 1,81-1,88 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,98-3,07 (2H, m), 3,12-3,21 (4H, m), 3,72-3,79 (1H, m), 6,35 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,52 (1H, s l). Exemplo 374 5-({[1-(2,5-Dicloro-4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001793] Sintetizado analogamente ao Exemplo 372. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,67 (1H, s), 1,81-1,88 (2H, m), 1,88-1,97 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,97-3,05 (2H, m), 3,09-3,15 (2H, m), 3,17 (2H, s l), 3,75 (1H, s l), 6,35 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,2 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s l). Exemplo 375 5-({[1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001794] Sintetizado analogamente ao Exemplo 372. (Ácido acético/acetato de etila) p.f. 214-215 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70 (1H, s), 1,81-1,87 (2H, m), 1,90-1,97 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97-3,05 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,17 (2H, s l), 3,77 (1H, s l), 6,35 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 6,92-6,98 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 3,0 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 376 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001795] Sintetizado analogamente ao Exemplo 372. (Ácido acético/acetato de etila) p.f. 225-226 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,70 (1H, s), 1,81-1,87 (2H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,02-3,10 (2H, m), 3,15 (2H, s), 3,19-3,25 (2H, m), 3,78 (1H, s l), 6,34 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,3 Hz), 6,86-6,95 (2H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 377 5-[{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}(metil)amino]-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001796] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Etanol) p.f. 156-157 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,52-1,59 (2H, m), 1,68-1,76 (2H, m), 2,61 (1H, s), 2,62-2,67 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,92-3,00 (2H, m), 3,04-3,14 (6H, m), 6,90 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 4,8 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 378 5-({[1-(2,4-Dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001797] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,75 (4H, s l), 2,43-2,50 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,90-3,10 (6H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 4,70 (1H, s), 6,29 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,2 Hz), 6,81-6,92 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,82 (1H, s). Exemplo 379 5-({[1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001798] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,80 (4H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,87-3,22 (6H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,72 (1H, s l), 6,28 (1H, dd, J = 9,4 Hz, 3,9 Hz), 6,88 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 7,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 7,4 Hz), 9,82 (1H, s). Exemplo 380 5-({[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001799] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,57-1,77 (4H, m), 2,40-2,57 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89-3,08 (4H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 4,40-4,55 (1H, m), 4,68 (1H, s l), 6,29 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 4,1 Hz), 6,88 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,19-7,35 (2H, m), 9,82 (1H, s). Exemplo 381 5-({[1-(2,4-Dicloro-6-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001800] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,74 (4H, m), 2,41-2,55 (2H, m), 2,692,79 (2H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,03 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,25-3,45 (2H, m), 4,42-4,55 (1H, m), 4,71 (1H, s l), 6,30 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,1 Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,38-7,50 (2H, m), 9,82 (1H, s). Exemplo 382 5-({[1-(2-Cloro-4,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001801] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,72 (3H, m), 2,25-2,30 (1H, m), 2,402,55 (2H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 2,79-2,88 (2H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 4,41-4,52 (1H, m), 4,66 (1H, s), 6,30 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,1 Hz), 6,82-6,95 (1H, m), 7,20-7,40 (2H, m), 9,82 (1H, s). Exemplo 383 8-Fluoro-5-({[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metil}amino)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001802] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,57 (1H, s l), 1,76-1,82 (2H, m), 1,83-1,91 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,00-3,06 (2H, m), 3,15 (2H, s), 3,33-3,41 (2H, m), 3,78 (1H, s l), 6,34 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,3 Hz), 6,59-6,67 (2H, m), 6,89 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,51 (1H, s l). Exemplo 384 5-({[1-(2-Cloro-4-propilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001803] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,55 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,64-1,78 (4H, m), 2,41-2,57 (2H, m), 2,70-2,79 (2H, m), 2,90-3,09 (6H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 4,42-4,52 (1H, m), 4,65 (1H, s), 6,30 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,4 Hz), 6,81-6,97 (1H, m), 7,04-7,28 (3H, m), 9,82 (1H, s). Exemplo 385 5-({[1-(2-Cloro-4-etilfenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001804] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,65-1,78 (4H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,69-2,79 (2H, m), 2,90-3,09 (6H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 4,42-4,55 (1H, m), 4,65 (1H, s), 6,30 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,2 Hz), 6,59 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,05-7,28 (3H, m), 9,83 (1H, s). Exemplo 386 5-[({1-[2-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)amino]-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001805] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,75 (4H, s l), 2,43-2,50 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,90-3,10 (6H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 4,70 (1H, s), 6,31 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 4,2 Hz), 6,85-6,93 (1H, m), 7,26-7,35 (2H, m), 7,51 (1H, s), 9,82 (1H, s). Exemplo 387 8-Fluoro-5-[({1-[2-fluoro-4-(propan-2-ilóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)amino]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001806] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (6H, d, J = 6 Hz), 1,65-1,75 (4H, s l), 2,43-2,50 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,90-2,96 (4H, m), 3,01 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,46-4,53 (2H, m), 4,65 (1H, s), 4,69 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 4,2 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 11,1 Hz, 2,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 14,1 Hz, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,84 (1H, s). Exemplo 388 5-({[1-(4-Etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001807] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,65-1,75 (4H, s l), 2,43-2,50 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,90-2,96 (4H, m), 3,11 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,47-4,50 (1H, m), 4,69 (1H, s), 6,27 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 4,2 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 14,1 Hz, 2,7 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 9,84 (1H, s). Exemplo 389 8-Fluoro-5-[({1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4-hidroxipiperidin-4- il}metil)amino]-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001808] Uma solução de N-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]acetamida (100 mg), 6-[2-fluoro-4- (trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (110 mg) e fosfato de tripotássio (31,0 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi agitada a 100 °C durante 16 h, hidróxido de sódio aquoso a 5 N (1,5 mL) foi adicionado a ela e a solução reacional foi agitada a 90 °C durante 3 h (solução reacional 1). Separadamente, uma solução de N-[8-fluoro-1- (4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]acetamida (100 mg), 6-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-1-oxa-6-azaespiro[2.5]octano (110 mg) e fosfato de tripotássio (31,0 mg) em N,N- dimetilformamida/2-propanol (1:1) (0,8 mL) foi agitada a 100 °C durante 18 h, hidróxido de sódio aquoso a 5 N (1 mL) foi adicionado a ela e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 2 h (solução reacional 2). As soluções reacionais 1 e 2 foram combinadas, às quais água foi adicionada, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL), uma solução de hidróxido de sódio (370 mg) em água (1,5 mL) foi adicionada à solução, e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 2 h. À solução reacional foi adicionada água, e o precipitado foi coletado em um filtro e recristalizado a partir de metanol para dar 8-fluoro-5-[({1-[2-fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il}metil)amino]-1-(4-metoxibenzil)-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona. Anisol (70 mg) e ácido trifluoroacético (2 mL) foram adicionados ao produto, a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 2 h, e o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foi adicionada água, a solução foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso diluído, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi lavado com éter de dietila, o sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (120 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,06 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61-1,72 (4H, m), 2,41-2,56 (2H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 2,90-3,16 (6H, m), 4,36 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,42-4,53 (1H, m), 4,68 (1H, s), 6,29 (1H, dd, J = 9,4, 4,1 Hz), 6,88 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,08-7,21 (2H, m), 7,23-7,34 (1H, m), 9,78 (1H, s). Exemplo 390 N-(8-Fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)-N-{[4-hidróxi-1-(2,4,6- trifluorofenil)piperidin-4-il]metil}acetamida

[001809] Uma solução de N-[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]acetamida (2,0 g), 6-(2,4,6-trifluorofenil)-1- oxa-6-azaespiro[2.5]octano (2,13 g) e fosfato de tripotássio (0,62 g) em N,N-dimetilformamida/2-propanol (1:1) (20 mL) foi agitada a 90 °C durante 16 h. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio (0,351 g), e a mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 3 dias. O solvente foi separado por destilação, água foi adicionada ao resíduo, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para dar N-[8-fluoro- 1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]-N-{[4-hidróxi-1- (2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metil}acetamida (0,22 g). Reações análogas ao Exemplo 6 foram feitas com o composto obtido, e o produto foi recristalizado a partir de metanol. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (131 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,46-1,88 (7H, m), 2,40-2,54 (3H, m), 2,642,78 (1H, m), 2,79-3,01 (2H, m), 3,15-3,42 (3H, m), 3,90 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,14 (1H, s), 6,80-7,15 (4H, m), 9,59 (1H, s l). DMSO a 90 graus. Exemplo 391 8-Cloro-5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001810] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,80 (4H, m), 2,44-2,54 (2H, m), 2,702,79 (2H, m), 2,95-3,15 (6H, m), 4,58 (1H, s), 4,70-4,74 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,00-7,18 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,3 Hz), 8,81 (1H, s l). Exemplo 392 8-Cloro-5-({[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001811] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,77 (4H, m), 2,43-2,54 (2H, m), 2,702,80 (2H, m), 2,92-3,14 (6H, m), 4,60 (1H, s l), 4,71-4,74 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 11,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,82 (1H, s l). Exemplo 393 8-Cloro-5-({[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001812] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,58-1,76 (4H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,702,79 (2H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,23-3,39 (2H, m), 4,63 (1H, m), 4,73-4,78 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,19-7,28 (2H, m), 8,95 (1H, s). Exemplo 394 8-Cloro-5-({[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin-4-il]metil}amino)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001813] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,73 (4H, m), 2,44-2,55 (2H, m), 2,692,78 (2H, m), 2,81-2,93 (2H, m), 3,07 (2H, d, =5,7Hz), 3,22-3,48 (2H, m), 4,61 (1H, s), 4,74-4,77 (1H, m), 6,42 (1H, d, J=9,0Hz), 7,00-7,18 (3H, m), 8,95 (1H, s l). Exemplo 395 8-Cloro-5-({[1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001814] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,61-1,79 (4H, m), 2,45-2,53 (2H, m), 2,70-2,78 (2H, m), 2,89-2,99 (4H, m), 3,07 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,59 (1H, s), 4,73-4,77 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,61-6,79 (2H, m), 6,95-7,10 (2H, m), 8,95 (1H, s l). Exemplo 396 8-Cloro-5-({[1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001815] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,78 (4H, m), 2,44-2,53 (2H, m), 2,692,78 (2H, m), 2,93-3,22 (6H, m), 4,70 (1H, s), 4,75-4,82 (1H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,05-7,13 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 7,1 Hz), 9,02 (1H, s). Exemplo 397 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001816] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,62-1,76 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,92 (6H, m), 4,54-4,86 (2H, m), 6,35 (1H, dd, J = 15,8 Hz, 6,5 Hz), 7,07 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,5 Hz), 10,05 (1H, s l). Exemplo 398 5-({[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}amino)-7,8- difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001817] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,56-1,79 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,92-3,15 (6H, m), 4,67 (1H, s), 4,77 (1H, t, J = 5,3 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 6,5 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,3 Hz), 10,04 (1H, s). Exemplo 399 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001818] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Etanol/acetato de etila) p.f. 194-195 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,52-1,63 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 1,962,08 (1H, m), 2,60-2,67 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,82-3,88 (4H, m), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,51 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 400 8-Cloro-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001819] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila) p.f. 190-191 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,53-1,63 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 1,982,09 (1H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,82-2,90 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,82-3,90 (4H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,73 (1H, s l), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 401 Ácido 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidina-4-carboxílico

[001820] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Ácido acético) p.f. 276-277 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,79 (2H, m), 2,14-2,23 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,97-3,08 (2H, m), 3,523,61 (2H, m), 4,03 (2H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,03 (1H, s), 12,72 (1H, s l). Exemplo 402 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-(dimetilamino)-piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001821] A uma solução de 5-{[4-amino-1-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,3 g) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (3 mL) foram adicionados solução aquosa de formalina (37%) (0,5 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,342 g), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,25 h. À solução reacional foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 0,5 N, e o precipitado insolúvel foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica: diclorometano/acetato de etila) e recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,22 g). p.f. 202-203 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,83-1,91 (2H, m), 2,01-2,09 (2H, m), 2,44 (6H, s), 2,62-2,68 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,33-3,45 (4H, m), 3,95 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,51 (1H, s l), 7,58 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H,d, J = 2,3 Hz). Exemplo 403 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-metoxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001822] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Acetato de etila) p.f. 181-182 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,82-1,90 (2H, m), 1,99-2,06 (2H, m), 2,612,67 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,18-3,26 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,92 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,51 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 404 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001823] A uma suspensão de 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,4 g) em diclorometano (8 mL) foi adicionado trifluoreto de bis(2- metoxietil)aminoenxofre (0,335 mL) gota a gota a -70 °C, e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 3,5 h. À solução reacional foi adi-cionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila), depois adicionalmente purificado por HPLC. O produto obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (0,10 g). p.f. 186-187 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-2,15 (4H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,19-3,29 (2H, m), 3,68-3,75 (2H, m), 4,00 (2H, d, J = 18,1 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,50 (1H, s l), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 405 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-(hidroxiamino)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001824] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,72 (1H, t, J = 5,6 Hz), 1,78-1,84 (4H, m), 2,61-2,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,30-3,36 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,96 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,50 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 406 [1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-4-il]carbamato de metila

[001825] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Acetato de etila) p.f. 183 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,92-2,02 (2H, m), 2,23-2,32 (2H, m), 2,612,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,09-3,18 (2H, m), 3,57-3,64 (2H, m), 3,64 (3H,s), 4,12 (2H, s), 4,69 (1H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 407 5-{[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-(metilamino)-piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001826] A uma solução de [1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidin-4-il]metilcarbamato de metila (0,2 g) em ácido acético (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico conc. (3 mL), e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 6 h. Após o solvente ter sido separado por destilação, ao resíduo foi adicionada água, a mistura reacional foi tornada básica com hidróxido de sódio aquoso a 5 N, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila), e recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (29 mg). p.f. 182-184 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,33-1,76 (1H, senal largo), 1,76-1,89 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,62-2,68 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,32-3,41 (2H, m), 3,41-3,49 (2H, m), 3,86 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 408 N-[1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il)óxi]metil}piperidin-4-il]-N2,N2-dimetilglicinamida de metila

[001827] A uma solução de 5-{[4-amino-1-(3,5-dicloropiridin-2- il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (300 mg) em N,N-dimetilformamida (NMP) (8 mL) foram adicionados trietilamina (0,32 mL) e hidrocloreto de cloreto de dimetilaminoacetila (190 mg) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. À solução reacional foi adicionada solução aquosa de hidrogeno- carbonato de sódio, e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol), o produto obtido foi re- cristalizado a partir de hexano/acetato de etila, e o precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (0,28 g). p.f. 188,9-190,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,93-2,012 (2H, m), 2,31 (6H, s), 2,39-2,47 (2H, m), 2,58-2,64 (2H, m), 2,88 (2H, s), 2,95-3,00 (2H, m), 3,05-3,13 (2H, m), 3,63-3,70 (2H, m), 4,21 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,5 Hz), 6,87 (1H, t J = 9,5 Hz), 7,36 (1H, s l), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,18 (1H, s l). Exemplo 409 N-[1-(2-Ciano-4-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 5-il)óxi]metil}piperidin-4-il]acetamida

[001828] A uma solução de 5-fluoro-2-(4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-1-il)benzonitrila (349 mg) em acetonitrila (40 mL)/diclorometano (20 mL), ácido sulfúrico conc. (2 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois a 50 °C durante 4 h. À solução reacional foram adicionados hidróxido de sódio aquoso a 3 N e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio sob resfriamento em gelo para tornar a solução reacional básica, a solução foi extraída com diclorometano, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol), recristalizado a partir de acetato de etila, o precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (88 mg). p.f. 214,0-215,9 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,02 (3H, s), 2,02-2,10 (2H, m), 2,40-2,46 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,00-3,07 (2H, m), 3,30-3,36 (2H, m), 4,22 (2H, s), 5,16 (1H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,89 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,0 Hz), 7,207,25 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 3,0 Hz), 7,49 (1H, s l). Exemplo 410 N-[1-(3-Ciano-5-fluoropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}piperidin-4-il]acetamida

[001829] Sintetizado analogamente ao Exemplo 409. (Acetato de etila) p.f. 237,8-238,2 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,93 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,38-2,47 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,30-3,36 (2H, m), 3,95-4,03 (2H, m), 4,18 (2H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,81 (1H, s), 6,86 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 3,0 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,52 (1H, s l). Exemplo 411 5-{[4-(Amino-óxi)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001830] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. Pó branco (Acetato de etila) p.f. 147-149 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,88 (2H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,12-3,20 (2H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,52 (1H, s l), 7,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 412 2-[4-(Amino-óxi)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-1-il]-5-fluorobenzonitrila

[001831] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Acetato de etila/etanol) p.f. 207-208 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,87-1,96 (2H, m), 2,16-2,21 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,00-3,11 (4H, m), 3,24-3,32 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,99 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,6 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 3,1 Hz), 7,53 (1H, s l). Exemplo 413 2-[4-(Amino-óxi)-4-{[(8-fluoro--2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-1-il]-5-fluoropiridina-3-carbonitrila

[001832] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,77-1,86 (2H, m), 2,11-2,18 (2H, m), 2,612,67 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,30-3,38 (2H, m), 3,94-4,01 (2H, m), 3,98 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,50-7,56 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 3,1 Hz). Exemplo 414 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001833] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,72 (1H, m), 1,91-2,05 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,65 (1H, d, J = 4,2 Hz), 2,80 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 9,1 Hz), 2,93 (1H, dt, J = 11,8 Hz, 2,8 Hz), 2,94-3,05 (2H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 4,07-4,16 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,59 (1H, s l), 7,61 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 415 5-Fluoro-2-[(3S*,4S*)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}-3-hidroxipiperidin-1-il]piridina-3-carbonitrila

[001834] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,73 (1H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,61 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 9,9 Hz), 2,93-3,03 (2H, m), 3,07 (1H, dt, J = 12,7 Hz, 2,7 Hz), 3,85-3,93 (1H, m), 4,07-4,16 (2H, m), 4,16-4,22 (1H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 3,0 Hz), 7,58 (1H, s l), 8,25 (1H, d, J = 3,1 Hz). Exemplo 416 5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001835] A uma solução de 4-nitrobenzoato de (3R*,4S*)-1-(3,5- dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidin-3-ila (1,0 g) em tetraidrofurano (THF) (20 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de lítio a 2 N (20 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e lavado com éter de dietila para proporcionar o composto do título (0,35 g). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,63-1,70 (2H, m), 2,06-2,14 (1H, m), 2,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,94-3,04 (2H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 4,00 (1H, dt, J = 13,7 Hz, 2,5 Hz), 4,07-4,14 (2H, m), 4,37 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s l), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 417 1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5- il)óxi]metil}piperidina-4-carbonitrila

[001836] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (Acetato de etila) p.f. 218 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,85-1,95 (2H, m), 2,16-2,24 (2H, m), 2,632,69 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,19-3,30 (2H, m), 3,83-3,92 (2H, m), 4,01 (2H, s), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,54 (1H, s l), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 418 5-{[(3R*,4R*)-1-(2,4-Diclorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001837] Uma solução de 8-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin-2(1H)- ona (0,42 g), 4-metilbenzenossulfonato de [(3R*,4R*)-1-(2,4- diclorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metila (1,0 g) e carbonato de césio (0,756 g) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (10 mL) foi agitada a 100 °C durante 3 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi lavado com acetato de etila, e recris- talizado a partir de 2-propanol. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (0,34 g). (2-Propanol) p.f. 222-224 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,57-1,76 (2H, m), 1,91-1,98 (1H, m), 2,382,52 (3H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,87 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,19-3,27 (1H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,97-4,06 (1H, m), 4,134,19 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 419 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001838] A uma solução de 5-{[(3R*,4R*)-3-{[tert-butil(dimetil)silil]óxi}- 1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (0,12 g) em tetraidrofurano (THF) (4 mL) foi adicionada uma solução de fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF) a 1 M em tetraidrofu- rano (THF) (0,268 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi recristalizado a partir de 2-propanol, o precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (83 mg). p.f. 177,3-182,9 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,57-1,76 (2H, m), 1,88-1,97 (1H, m), 2,402,51 (3H, m), 2,61-2,70 (1H, m), 2,86 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,28-3,33 (1H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 3,97-4,05 (1H, m), 4,104,16 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,05 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,4 Hz), 10,00 (1H, s l). Exemplo 420 5-{[1-(2,4-Diclorofenil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001839] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69 (4H, t, J = 5,4 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (4H, t, J = 5,4 Hz), 3,50 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,87 (2H, s), 4,68 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,00 (1H, s). Exemplo 421 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,5-difluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001840] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (2-Propanol) p.f. 168,9-172,7 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,56-1,77 (2H, m), 1,88-1,97 (1H, m), 2,412,49 (3H, m), 2,64-2,73 (1H, m), 2,86 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,33-3,39 (1H, m), 3,47-3,63 (2H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 5,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 7,1 Hz), 10,00 (1H, s l). Exemplo 422 5-{[(3R*,4R*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3-(metilamino)piperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001841] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,52-1,62 (2H, m), 1,83-1,93 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,55-2,61 (1H, m), 2,86-3,03 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 3,52-3,54 (2H, m), 3,89 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,80 (1H, s l), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,99 (1H, t, J = 9,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,99 (1H, s l). Exemplo 423 5-{[(3S*,4R*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001842] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Etanol) p.f. 186-187 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,64-1,70 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 2,39 (1H, s), 2,66 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,96-3,07 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,33-3,40 (2H, m), 3,46 (1H, dd, J = 13,7 Hz, 2,0 Hz), 3,62-3,68 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 13,8 Hz, 3,0 Hz), 4,15 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 4,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,56 (1H, s l), 7,58 (1H, d,J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 424 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3-metoxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001843] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (2-Propanol) p.f. 162,8-164,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,81-1,88 (1H, m), 2,05-2,15 (1H, m), 2,452,49 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,92-3,07 (3H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,63-3,73 (2H, m), 3,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,53 (1H, s l), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 425 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001844] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. (etanol/ácido acético) p.f. 222-223 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,69-1,77 (1H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,22 (1H, s l), 2,66 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,32-3,42 (2H, m), 3,42-3,56 (2H, m), 3,88-3,98 (2H, m), 6,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,62 (1H, s l), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz). Exemplo 426 5-{[(3R*,4R*)-3-Amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001845] Sintetizado analogamente ao Exemplo 33. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,72-1,75 (1H, m), 2,04-2,10 (1H, m), 2,35 (1H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,09 (1H, s l), 3,283,33 (1H, m), 3,49-3,55 (3H, m), 3,97 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,23 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,56 (1H, s l), 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 427 5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001846] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,61-1,69 (1H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-3,03 (2H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,35-3,52 (1H, m), 3,63-3,71 (1H, m), 3,82-3,87 (1H, m), 3,88-4,00 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 46,0 Hz), 5,37 (1H, s l), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 428 (3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidina-3-carbonitrila

[001847] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Etanol/água) p.f. 206-207 °C1HRMN (CDCI3) δ ppm: 1,81-1,88 (1H, m), 2,20-2,28 (1H, m), 2,61-2,64 (1H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 2,97-3,08 (2H, m), 3,11-3,15 (1H, m), 3,26-3,34 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 13,0 Hz, 2,8 Hz), 3,66-3,73 (1H, m), 3,92-3,99 (1H, m), 4,04 (1H, d, J = 9,4 Hz), 4,24 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,63-7,69 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz). Exemplo 429 5-{[(3R*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001848] A uma solução de (1S*,6S*)-6-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)- 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-1-metil-7-oxa-3- azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de tert-butila (493 mg) em anisol (0,05 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL), a mistura reacio- nal foi agitada a 65 °C durante 3 h, e o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foram adicionados 2,3,5-tricloropiridina (1095 mg), carbonato de potássio (553 mg) e N,N-dimetilformamida (5 mL), e a mistura foi agitada a 100 °C durante 9 h. À solução reacional foi adicionada água, a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (105 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (3H, s), 1,69-1,78 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 2,42-2,49 (2H, m), 2,84-3,04 (2H, m), 3,14-3,23 (1H, m), 3,243,31 (1H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,48 (1H, s l), 4,82 (1H, s l), 6,57 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 9,99 (1H, s l). Exemplo 430 5-{[(3S*,4S*)-1-(3,5-Dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001849] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (2-Propanol) p.f. 182,6-187,5 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (3H, s), 1,85-1,93 (1H, m), 1,98-2,07 (1H, m), 2,42-2,49 (2H, m), 2,79-2,91 (1H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,143,33 (3H, m), 3,42-3,49 (1H, m), 3,88 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,52 (1H, s l), 4,58 (1H, s l), 6,62 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,01 (1H, s l). Exemplo 431 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idróxi-3-metilpiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001850] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,47 (3H, s), 1,91-2,08 (2H, m), 2,62-2,69 (2H, m), 2,91-3,09 (6H, m), 3,10-3,17 (2H, m), 3,94 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,22 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,85-7,00 (2H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo 432 5-{[(3S*,4R*)-3-Amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001851] A uma solução de carbamato de O-benzila (337 mg) em 1- propanol (4 mL) foram adicionados hidróxido de sódio aquoso a 1 N (3,05 mL) e hipoclorito de tert-butila (0,480 mL), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. À mistura foram adicionados uma solução de bis(di-idroquinidinil)ftalazina ((DHQD)2PHAL) (38,9 mg) em 1-propanol (3,5 mL), uma solução de 4-({[8-fluoro-1-(4- metoxibenzil)-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-3,6-di- idropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butila (497 mg) em 1-propanol (6,5 mL) e osmato de potássio (VI) di-idratado (14,74 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Sob res-friamento em gelo, solução aquosa saturada de sulfito de sódio foi adi-cionada à mistura, a solução foi agitada durante 10 min, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila), e adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/acetato de etila) para dar (3R,4S)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-({[8-fluoro-1-(4-metoxibenzil)-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il]óxi}metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de tert-butila. O produto obtido foi dissolvido em etanol (6 mL), paládio a 10% em carbono (contendo água) (30 mg) foi adicionado à solução, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h sob atmosfera de hidrogênio. Os materiais insolúveis foram separados por filtração com Celite, e o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foram adicionados anisol (0,020 mL) e ácido trifluoroacético (4 mL), e a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1 h. A solução reacional foi concentrada, 2-bromo-3,5-dicloropiridina (48,8 mg), carbonato de potássio (82 mg) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (4 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada a 100 °C durante 5 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel básica; diclorometano/metanol), lavado com acetato de etila-2- propanol, e o precipitado insolúvel foi coletado em um separado por filtração para proporcionar o composto oticamente ativo 1 (27 mg, ee de 19%). Por outro lado, as reações idênticas às acima foram repetidas por uso de bis(di-idroquinidil)ftalazina ((DHQ)2PHAL) em lugar de bis(di-idroquinidinil)ftalazina ((DHQD)2PHAL), outro composto oticamente ativo 2 (38 mg, ee de 34%) foi obtido. O composto oticamente ativo 1 (11 mg) e o composto oticamente ativo 2 (6 mg) foram dissolvidos em uma mistura de solventes de acetato de eti- la/etanol/diclorometano, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi lavado com acetato de etila e 2-propanol. O precipitado insolúvel foi coletado em um filtro e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (6 mg, ee < 1%). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,13 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,87-1,90 (1H, m), 1,96-2,01 (1H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,95-3,07 (3H, m), 3,233,28 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 4,4 Hz) 3,43-3,69 (3H, m), 3,92 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,4 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,54 (1H, s l), 7,61 (1H, s), 8,12 (1H, s). Exemplo 433 Acetato de (3R*,4R*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001852] A uma solução de 5-{[(3S*,4S*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg) em piridina (1 mL) foram adicionados anidrido acético (0,032 mL) e 4-(dimetilamino)piridina (2,78 mg), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 dias. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) e recristalizado a partir de acetato de etila. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (74 mg). (Acetato de etila) p.f. 182-185 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,82 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,98-2,05 (4H, m), 2,45 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,81-2,88 (2H, m), 3,01-3,27 (4H, m), 3,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,88 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,01 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 4,6 Hz), 5,15 (1H, s), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,13-7,20 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,3 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 434 Acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001853] Sintetizado analogamente ao Exemplo 433. (Acetato de etila-éter de di-isopropila) p.f. 163-165 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,95-2,02 (4H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,86-3,08 (4H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,76 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 4,8 Hz), 5,14 (1H, s), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,27-7,33 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 435 Pirazina-2-carboxilato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8- fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3- ila

[001854] Uma solução de 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4- di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg), ácido 2-pirazinacarboxílico (97,8 mg), 4-(dimetilamino)piridina (2,67 mg) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (151,2 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, o precipitado foi coletado em um filtro e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila). O produto obtido foi lavado com acetato de etila/éter de di-isopropila e seco para proporcionar o composto do título (53 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,88 (1H, d, J = 13,6 Hz), 2,02-2,09 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,03 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,26-3,30 (1H, m), 3,41-3,54 (2H, m), 3,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,00 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 4,8 Hz), 5,38 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,287,35 (2H, m), 8,82 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 1,4 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 9,42 (1H, d, J = 1,4 Hz), 9,99 (1H, s). Exemplo 436 5-{[(4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidróxi-3-oxopiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001855] A uma solução de sulfóxido de dimetila (0,078 mL) em di- clorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,057 mL) a -80 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 min. À mistura foi adicionada uma solução de 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6- difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg) em diclorometano/sulfóxido de dime- tila (1 mL/0,33 mL), a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min, depois trietilamina (0,183 mL) foi adicionada a ela, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À solução reacional foi adicionada água, a solução foi extraída com acetato de etila, o solvente da camada orgânica foi separado por destilação, e depois o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila), e recristalizado a partir de acetato de eti- la/éter de di-isopropila/hexano. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (21 mg). p.f. 127-130 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,96-2,06 (1H, m), 2,20-2,26 (1H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,76-2,85 (2H, m), 3,28-3,38 (2H, m), 3,51-3,55 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,99 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,17 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,26-7,38 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 437 Acetato de (3R,4R)-1-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001856] Sintetizado analogamente ao Exemplo 433. Pó branco 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-1,96 (1H, m), 2,06-2,10 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,34-2,36 (1H, m), 2,61-2,65 (2H, m), 2,91-3,03 (2H, m), 3,28 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 10,5 Hz), 3,35 (1H, dt, J = 12,5 Hz, 2,8 Hz), 3,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,83-3,89 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,98-4,04 (1H, m), 5,22 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 4,9 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,90 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 7,54 (1H, s l), 7,98 (1H, d, J = 2,1 Hz). Exemplo 438 5-{1-[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001857] Uma suspensão de 8-fluoro-5-hidróxi-3,4-diidroquinolin- 2(1H)-ona (110 mg), 4-metilbenzenossulfonato de 1-[-1(4-cloro-2,6- difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etila (284 mg) e carbonato de potássio (126 mg) em acetonitrila (2 mL) foi agitada a 70 °C durante 1 h. À solução reacional foi adicionado acetato de etila, o precipitado foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foram adicionados fosfato de tripotássio (25,8 mg) e N,N-dimetilformamida/2- propanol (1:1) (4 mL), e a mistura foi agitada a 70 °C durante 7 dias. À solução reacional foi adicionada água, a solução foi extraída com acetato de etila, e o solvente da camada orgânica foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila), e recristalizado a partir de éter de di- isopropila/hexano. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (38 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,70-1,80 (3H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,79-2,99 (4H, m), 3,28-3,39 (2H, m), 4,14 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,52 (1H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,9 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,23-7,28 (2H, m), 9,99 (1H, s). Exemplo 439 5-{[(3S*,4R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001858] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 223-224 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,66 (1H, m), 1,87-1,97 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,85-3,04 (3H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,8 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz), 4,62 (1H, d, J = 46,6 Hz), 5,34 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 440 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001859] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 222-223 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,81 (1H, m), 1,89-1,98 (1H, m), 2,452,52 (2H, m), 2,84-2,97 (3H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 47,4 Hz, 10,1 Hz, 5,1 Hz), 5,30 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 10,04 (1H, s). Exemplo 441 5-{[(3S*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001860] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 190-191 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,71 (1H, m), 1,90-1,99 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,86-3,03 (2H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,16-3,23 (2H, m), 3,51 (1H, t, J = 13,1 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,8 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,8 Hz), 4,68 (1H, d, J = 46,1 Hz), 5,36 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 442 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001861] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 194-195 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,78-1,86 (1H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,96-3,04 (1H, m), 3,093,21 (2H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,81 (1H, ddd, J = 47,1 Hz, 10,3 Hz, 5,0 Hz), 5,31 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,3 Hz), 10,04 (1H, s). Exemplo 443 5-{[(3S*,4R*)-1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001862] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 204-205 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,71 (1H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,86-3,09 (4H, m), 3,16-3,39 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,8 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 46,4 Hz), 5,32 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,8 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,15-7,21 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 5,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 444 5-{[(3R*,4R*)-1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001863] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 218-220 °C 1HRMN (DMSO-d6) δppm: 1,79-1,87 (1H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 2,442,51 (2H, m), 2,85-2,96 (2H, m), 2,96-3,02 (2H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,23-3,31 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,06 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,81 (1H, ddd, J = 47,3 Hz, 10,2 Hz, 5,0 Hz), 5,29 (1H, s), 6,62 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,15-7,21 (1H, m), 7,30 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,6 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 10,05 (1H, s). Exemplo 445 5-{[(3R*,5R*)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3,4,5-tri-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001864] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Acetato de etila/metanol) p.f. 221,5-222,0 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,79 (1H, s l), 2,92-3,08 (4H, m), 3,18-3,21 (1H, m), 3,26-3,30 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,92-3,94 (1H, m), 4,00-4,05 (1H, m), 4,32-4,36 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 6,93-6,96 (3H, m), 7,53 (1H, s l). Exemplo 446 5-{[(3R,4S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001865] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Etanol) p.f. 224-225°C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,66 (1H, m), 1,87-1,97 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,85-3,04 (3H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,8 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz), 4,62 (1H, d, J = 46,6 Hz), 5,34 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 447 5-{[(3S,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001866] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Etanol) p.f. 224-225 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,59-1,66 (1H, m), 1,87-1,97 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,85-3,04 (3H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,50-3,65 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 2,8 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz), 4,62 (1H, d, J = 46,6 Hz), 5,34 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,25-7,32 (2H, m), 10,03 (1H, s). Exemplo 448 5-{[(3R,4R)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001867] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42.

[001868] (Ácido acético/água) p.f. 207-209 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,81 (1H, m), 1,89-1,98 (1H, m), 2,452,52 (2H, m), 2,84-2,97 (3H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 47,4 Hz, 10,1 Hz, 5,1 Hz), 5,30 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 10,05 (1H, s). Exemplo 449 5-{[(3S,4S)-1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001869] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Ácido acético/água) p.f. 209-210 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,74-1,81 (1H, m), 1,89-1,98 (1H, m), 2,452,52 (2H, m), 2,84-2,97 (3H, m), 3,20-3,28 (1H, m), 3,28-3,38 (1H, m), 3,44-3,52 (1H, m), 3,81 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,73 (1H, ddd, J = 47,4 Hz, 10,1 Hz, 5,1 Hz), 5,29 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 10,05 (1H, s). Exemplo 450 carbonato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila e etila,

[001870] A uma suspensão de 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6- difluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg) em diclorometano (4 mL) foi adicionada piridina (0,053 mL) depois cloroformato de etila (0,063 mL) foi adicionado a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À solução reacional foi adicionada água e a solução foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para proporcionar o composto do título (122 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,84-1,90 (1H, m), 2,05-2,13 (1H, m), 2,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 2,63-2,68 (2H, m), 3,003,06 (3H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 3,43-3,53 (2H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 4,07-4,21 (2H, m), 5,04 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 5,2 Hz),6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,86-6,95 (3H, m), 7,56 (1H, s l). Exemplo 451 Ácido 4-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-il]óxi}-4- oxobutanoico

[001871] Uma solução de 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4- di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (300 mg), 4-(dimetilamino)piridina (16,1 mg) e anidrido succínico (99 mg) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 h. À solução reacional foram adicionados água e éter de dietila, e o precipitado foi coletado em um filtro. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol), e lavado com acetato de etila/éter de dietila para proporcionar o composto do título (203 mg). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,78-1,84 (1H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,432,50 (5H, m), 2,82-2,95 (3H, m), 3,01-3,07 (1H, m), 3,30-3,42 (3H, m), 3,75-3,89 (2H, m), 4,93-4,98 (1H, m), 5,11 (1H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,6 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,26-7,33 (2H, m), 10,03 (1H, s l), 12,30 (1H, s l). Exemplo 452 Etilcarbamato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001872] Uma solução de 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4- di-idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (200 mg), dimetilaminopiridina (10,7 mg) e isocianato de etila (0,052 mL) em tetraidrofurano (6 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 3 dias. Após 3 dias, a solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila). O produto obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/éter de dieti- la, o precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (177 mg). p.f. 167-169 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,91-1,97 (1H, m), 2,02-2,10 (1H, m), 2,37 (1H, s l), 2,61-2,68 (2H, m), 2,96-3,09 (3H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,26-3,32 (1H, m), 3,39-3,47 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m),4,72-4,78 (1H, m), 5,03-5,09 (1H, m), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,85-6,94 (3H, m), 7,64 (1H, s l). Exemplo 453 Carbonato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila e etila

[001873] Sintetizado analogamente ao Exemplo 450. (Acetato de etila/éter de dietila) p.f. 171-172 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,89-1,95 (1H, m), 2,08-2,16 (1H, m), 2,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 2,59-2,69 (2H, m), 2,943,07 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 3,23-3,29 (1H, m), 3,47-3,53 (1H, m), 3,88-3,94 (2H, m), 4,09-4,22 (2H, m), 5,12 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 5,0 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,88-6,96 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,84 (1H, s l). Exemplo 454 Acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001874] Sintetizado analogamente ao Exemplo 433. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,91-1,98 (1H, m), 2,09 (3H, s), 2,09-2,16 (1H, m), 2,32-2,34 (1H, m), 2,64 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,95-3,07 (2H, m), 3,09 (1H, t, J = 10,6 Hz), 3,15 (1H,dd, J = 12,1 Hz, 2,6 Hz), 3,24-3,30 (1H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 5,0 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,88-6,95 (2H, m), 7,03-7,08 (2H, m), 7,61 (1H, s l). Exemplo 455 Diacetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-}piperidina-3,4-di-ila

[001875] Sintetizado analogamente ao Exemplo 433. 1HRMN (CDCl3) δppm: 2,03 (3H, s), 2,14-2,22 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,61-2,68 (2H, m), 2,75-2,81 (1H, m), 2,86-2,93 (1H, m), 2,93-3,04 (2H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,29-3,36 (1H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 4,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 4,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,9 Hz), 6,87-6,95 (2H, m), 7,037,09 (2H, m), 7,63 (1H, s l). Exemplo 456 Etilcarbamato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001876] Sintetizado analogamente ao Exemplo 452. (Acetato de etila/éter de dietila) p.f. 156-157 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,98-2,01 (1H, m), 2,04-2,13 (1H, m), 2,46 (1H, s l), 2,58-2,68 (2H, m), 2,94-3,06 (2H, m), 3,07-3,30 (5H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,77-4,84 (1H, m), 5,11-5,17 (1H, m), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,88-6,96 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m), 7,84 (1H, s l). Exemplo 457 Hidrogenofosfato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila

[001877] A uma solução de fosfito de difenila (1,309 mL) em piridina (6 mL) foi adicionada 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (1,0 g) a 0 °C, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila para a extração. A camada aquosa foi deixada a repousar um dia, o cristal precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (0,85 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,76-1,83 (1H, m), 1,96-2,05 (1H, m), 2,46 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,00-3,07 (1H, m), 3,113,18 (2H, m), 3,34-3,40 (1H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,48-4,56 (1H, m), 5,99 (0,5H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,03 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,14 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,3 Hz), 7,33 (0,5H, s), 7,35 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,3 Hz), 10,04 (1H, s l). Exemplo 458 Ácido 4-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-il]óxi}-4- oxobutanoico

[001878] Sintetizado analogamente ao Exemplo 451. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,81-1,88 (1H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,412,52 (6H, m), 2,80-2,92 (2H, m), 2,98-3,11 (2H, m), 3,14-3,20 (1H, m), 3,21-3,27 (1H, m), 3,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 4,6 Hz), 5,14 (1H, s l), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,9 Hz), 7,12 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,2 Hz), 10,02 (1H, s l), 12,20 (1H,s l). Exemplo 459 Diacetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-}piperidina-3,4-di-ila

[001879] Sintetizado analogamente ao Exemplo 433. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 2,02 (3H, s), 2,12-2,19 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,62-2,67 (2H, m), 2,70-2,76 (1H, m), 2,93-3,05 (2H, m), 3,06-3,12 (1H, m), 3,15-3,29 (2H, m), 3,44-3,51 (1H, m), 4,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,35 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 4,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,9 Hz), 6,85-6,95 (3H, m), 7,63 (1H, s l). Exemplo 460 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}sulfanil)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001880] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. (Ácido acético/água) p.f. 171-172 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,88 (4H, m), 2,04 (1H, s), 2,64-2,71 (2H, m), 2,99-3,08 (2H, m), 3,06 (2H, s), 3,14-3,23 (4H, m), 6,87-6,92 (1H, m), 6,97 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,1 Hz), 7,62 (1H, s l). Exemplo 461 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}sulfinil)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001881] Uma suspensão de 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metil}-sulfanil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,22 g) e ácido m-cloroperoxibenzoico (75%) (0,144 g) em clorofórmio (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 7,5 h. O solvente foi separado por destilação e ao resíduo foram adicionados hidrogeno- carbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila. O precipitado insolúvel foi coletado em um filtro, o sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol), e re- cristalizado a partir de etanol. O precipitado foi coletado em um filtro e seco para proporcionar o composto do título (86 mg). p.f. 241 °C 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,67-1,74 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,852,00 (2H, m), 2,47-2,61 (2H, m), 2,82-3,13 (8H, m), 5,15 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,5 Hz), 7,38 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,0 Hz), 10,34 (1H, s). Exemplo 462 5-({[1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}sulfonil)-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001882] A uma suspensão de 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidróxi- 1-oxidopiperidin-4-il]metil}sulfonil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona (0,1 g) em metanol (3 mL) foi adicionado dissulfeto de carbono (3 mL), a mistura foi aquecida até ao refluxo durante 3 h, e o solvente foi separado por destilação. Ao resíduo foram adicionados metanol/clorofórmio (1:1) (4 mL) e dissulfeto de carbono (8 mL), e a mistura reacional foi aquecida até ao refluxo durante 6 h. O solvente foi separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol), e recristalizado a partir de acetato de eti- la/etanol. O precipitado foi coletado em um filtro, e seco ao ar (60 °C) para proporcionar o composto do título (54 mg). p.f. 236-238 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,93-2,02 (2H, m), 2,04-2,11 (2H, m), 2,692,76 (2H, m), 3,08-3,15 (2H, m), 3,15-3,21 (2H, m), 3,31 (2H, s), 3,483,54 (2H, m), 3,59 (1H, s), 6,90 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,72 (1H, s l), 7,76 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 5,3 Hz). Exemplo 463 5-{2-[1-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001883] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,53-1,62 (6H, m), 2,45-2,49 (2H, m), 2,602,64 (2H, m), 2,88-2,94 (4H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 4,35 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 5,2 Hz), 6,96-7,00 (1H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 9,96 (1H, s). Exemplo 464 5-({trans-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4-[(4- metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001884] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,49 (2H, d, J = 12,4 Hz), 1,97-2,25 (6H, m), 2,31 (2H, t, J = 8,8 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,70 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,62 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,87-6,93 (2H, m), 6,99 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,2 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,6 Hz), 10,00 (1H, s l). Exemplo 465 5-{[trans-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,4-di-idroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001885] A uma solução de 5-({trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1- hidróxi-4-[(4-metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metóxi)-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona (0,30 g) em diclorometano (6 mL) foram adici- onados água (3 mL) e 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (0,146 g), e a mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 30 h. À solução reacional foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi separado por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila), lavado com éter de di-isopropila e seco sob pressão reduzida (40 °C) para proporcionar o composto do título (87 mg). 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,71-1,83 (4H, m), 1,89-1,97 (2H, m), 1,972,09 (2H, m), 2,39-2,53 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,85 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,93 (1H, t, J = 9,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 466 5-({cis-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4-[(4- metoxibenzil)óxi]ciclohexil}metóxi)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001886] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Álcool de isopropila) p.f. 171,4-173,1 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,75-1,88 (2H, m), 1,98-2,19 (4H, m), 2,222,33 (3H, m), 2,58-2,68 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,17 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,83-6,96 (3H, m), 7,06-7,17 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 22 Hz), 7,56 (1H, s l). Exemplo 467 5-{[cis-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,4-di-idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001887] Sintetizado analogamente ao Exemplo 465. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,58-1,68 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,781,90 (2H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,90 (2H, s), 4,67 (1H, s), 5,21 (1H, s), 6,61 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 7,63 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,00 (1H, s). Exemplo 468 5-{[trans-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001888] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Álcool de isopropila) p.f. 166,2-168,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,48-1,65 (2H, m), 1,68-1,81 (2H, m), 1,831,98 (2H, m), 2,09-2,21 (2H, m), 2,38 (1H, s), 2,61-2,70 (2H, m), 2,832,97 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,04 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,94 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,02-7,08 (2H, m), 7,08-7,17 (1H, m), 7,55 (1H, s l). Exemplo 469 5-{[cis-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4- diidroquinolin-2(1H)-ona

[001889] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,54-1,70 (2H, m),1,70-1,81 (2H, m), 1,85-2,25 (5H, m), 2,56-2,73 (2H, m), 2,78-2,95 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,81 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,92 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 10,1 Hz, 2,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, s l). Exemplo 470 5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2-di-idroxiciclohexil]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001890] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,53-1,68 (1H, m), 1,80-1,94 (3H, m), 2,002,18 (2H, m), 2,57-2,72 (4H, m), 3,00 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,30-3,45 (1H, m), 4,05-4,15 (3H, m), 6,51 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,9 Hz), 6,95 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,02-7,10 (2H, m), 7,13 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, s l). Exemplo 471 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2-di-idroxiciclohexil]metóxi}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001891] Sintetizado analogamente ao Exemplo 6. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,44-1,56 (2H, m), 1,61-1,96 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,77-3,00 (3H, m), 3,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,683,76 (1H, m), 4,02 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,40 (1H, s), 4,64 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,32-7,42 (2H, m), 10,01 (1H, s l). Exemplo 472 Acetato de (1R*,2R*,5S*)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-2,5-di-idroxiciclohexila

[001892] Sintetizado analogamente ao Exemplo 465. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,37-1,51 (1H, m), 1,57-1,76 (2H, m), 1,93 (3H, s), 2,10-2,27 (1H, m), 2,29-2,44 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,69 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,83 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,91 (1H, s), 5,35 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 4,8 Hz), 5,44 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,7 Hz), 10,03 (1H, s). Exemplo 473 5-{[(1R*,2R*,4S*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-tri- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001893] A uma solução de acetato de (1R*,2R*,5S*)-5-(4-cloro-2- fluorofenil)-2-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}- 2,5-di-idroxiciclohexila (0,30 g) em N,N-dimetilformamida/metanol (5: 3) (8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,167 g), e a mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A solução reacional foi concentrada, ao resíduo foi adicionada água, o precipitado foi coletado em um filtro, e seco para proporcionar o composto do título (0,25 g). 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,36-1,46 (1H, m), 1,47-1,61 (1H, m), 1,611,74 (1H, m), 2,06-2,20 (1H, m), 2,22-2,38 (2H, m), 2,38-2,58 (2H, m), 2,81-3,03 (2H, m), 3,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,97-4,11 (2H, m), 4,39 (2H, s l), 5,22 (1H, s l), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 2,1 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,6 Hz), 10,03 (1H, s l). Exemplo 474 Acetato de (1R*,2R*,5R*)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-{[(8-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-2,5-di-idroxiciclohexila

[001894] Sintetizado analogamente ao Exemplo 465. 1HRMN (DMSO-d6) δppm: 1,37-1,58 (1H, m), 1,63-1,76 (1H, m), 1,872,03 (4H, m), 2,07 (1H, t, J = 12,2 Hz), 2,21-2,37 (3H, m), 2,37-2,60 (3H, m), 3,61 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,77 (1H, dd, J = 11,6 Hz, 3,9 Hz), 5,02 (1H, s), 5,38 (1H, s), 6,46 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,95 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,40 (1H,dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8,7 Hz), 9,98 (1H, s). Exemplo 475 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-tri- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001895] Sintetizado analogamente ao Exemplo 473. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,45-1,60 (1H, m), 1,63-1,77 (1H, m), 1,791,90 (1H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,16-2,27 (1H, m), 2,28-2,37 (2H, m), 2,37-2,57 (3H, m), 3,48-3,61 (2H, m), 3,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,49 (1H, s l), 4,84 (1H, s l), 5,42 (1H, s l), 6,67 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,7 Hz), 6,97 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,30 ( 1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 7,54 (1H, t, J = 8,7 Hz), 9,99 (1H, s l). Exemplo 476 trans-1-(4-Cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxiciclohexanocarbonitrila

[001896] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,69-1,87 (2H, m), 1,92-2,05 (2H, m), 2,052,17 (2H, m), 2,17-2,31 (2H, m), 2,37-2,48 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,78 (2H, s), 4,86 (1H, s), 6,60 (1H, dd, J = 9,1 Hz), 7,02 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,52-7,66 (2H, m), 10,03 (1H, s l). Exemplo 477 5-{[trans-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4-metoxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001897] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,45-1,57 (2H, m), 1,77-1,90 (2H, m), 1,902,00 (2H, m), 2,06-2,20 (2H, m), 2,43-2,49 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,56 (1H, s), 6,58 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 7,00 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,1 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,6 Hz), 10,0 (1H, s l). Exemplo 478 5-{[trans-4-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,4-di-idroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001898] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (Metanol) p.f. 213,0-213,4 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,66-1,79 (2H, m), 1,93 (1H, s), 1,99-2,12 (4H, m), 2,45-2,58 (3H, m), 2,61-2,70 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,82 (2H, s), 6,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,86-7,00 (3H, m), 7,54 (1H, s l). Exemplo 479 5-{[cis-4-(4-Cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4-metoxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001899] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. (2-Propanol) p.f. 155,4-158,8 °C 1HRMN (CDCl3) δ ppm: 1,73-1,87 (2H, m), 1,91-2,20 (6H, m), 2,30 (1H, s), 2,62-2,68 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,11 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 4,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 11,2 Hz, 2,1 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, s). Exemplo 480 5-{[cis-4-(4-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,4-di-idroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona

[001900] Sintetizado analogamente ao Exemplo 42. 1HRMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,70 (2H, m), 1,71-1,82 (2H, m), 1,882,02 (2H, m), 2,10-2,25 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,77 (2H, s), 4,63 (1H, s), 5,33 (1H, s), 6,55 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,8 Hz), 6,98 (1H, t, J = 9,7 Hz), 7,20-7,32 (2H, m), 9,99 (1H, s).

Exemplo de Teste 1 este antibacteriano (método de diluição em placas de ágar)

[001901] A concentração inibidora mínima contra Mycobacterium tu-berculosis (M. tuberculosis H37Rv) do composto de heterociclila fundido obtido do Exemplo 259 foi determinada por uso de meio 7H11 (BBL). A estirpe bacteriana foi previamente cultivada em meio 7H9 (BBL), criopreservada a -80 °C, e a contagem bacteriana viável foi calculada. A solução bacteriana preservada foi usada para se preparar a solução bacteriana na qual a contagem bacteriana viável era cerca de 106 CFU/mL. Cerca de 5 μL desta solução bacteriana foram inoculados no meio de ágar 7H11 contendo o composto de teste. Após incubação a 37 °C durante 14 dias, a concentração inibidora mínima foi determinada.

[001902] A concentração inibidora mínima contra M. tuberculosis H37Rv foi < 0,39 μg/mL.

Exemplo de Teste 2 Teste antibacteriano (método de diluição em ágar)

[001903] No que diz respeito aos compostos de teste mostrados na seguinte tabela, as respectivas concentrações inibidoras mínimas contra Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis Kurono) foram determinadas por uso de meio 7H11 (BBL). A estirpe bacteriana foi previamente cultivada em meio 7H9 (BBL), criopreservada a -80 °C, e a contagem bacteriana viável foi calculada. A suspensão bacteriana preservada foi usada para se preparar a suspensão bacteriana na qual a contagem bacteriana viável era cerca de 106 CFU/mL. Cerca de 5 μL desta suspensão bacteriana foram inoculados no meio de ágar 7H11 contendo o composto de teste e incubados a 37 °C durante 14 dias, a concentração inibidora mínima foi determinada.

[001904] Os resultados são mostrados na seguinte Tabela.

Aplicabilidade Industrial

[001905] A presente invenção consegue proporcionar compostos com uma excelente atividade antibacteriana contra bactérias da tuberculose, bactérias da tuberculose resistentes a múltiplos fármacos e/ou micobactérias não tuberculosas.

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (1):

ou um sal do mesmo, na qual a fração:

representa ligação simples ou ligação dupla; e na qual (2) é (3) hidrogênio, (4) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes C1-6 alquilas, ou (5) C1-6 alquila; (6) é (7) halogênio, (8) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes C1-6 alquilas, (9) C1-6 alquila, (10) C1-6 alcóxi, ou (11) hidróxi; (12) é um número inteiro de 0 a 3; (13)desde que, quando m é 2 ou 3, R2 são iguais ou diferentes uns dos outros; a estrutura parcial (Y) na fórmula geral (1):

na qual *1 é um ponto de ligação à estrutura parcial (X):

) em que R3a é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio, (4) C1-6 alquila que pode ter um ou mais hidróxi, ou na qual * é ponto de ligação a X1, e *2 é um ponto de ligação ao Anel A; é qualquer uma das estruturas selecionadas do grupo con-sistindo nas seguintes fórmulas (Y1) a (Y8):

em que R3a é (1) hidrogênio, (2) carbóxi, (3) halogênio, (4) C1-6 alquila que pode ter um ou mais hidróxi, ou (5) ciano; R3b e R3c são cada um independentemente de (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquila, ou (3) -C(=O)-R6; RG11 e RG12 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; o número total de átomos de carbono em RG11 e RG12 é 0 a 5; R5 é (1) hidrogênio, (2) C1-6 alquila, ou (3) C1-7 alcanoíla; (4) é (5) C1-6 alcóxi, ou (6) C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila pode ter amino, que pode ter uma ou duas das mesmas ou diferentes C1-6 alquilas; R7 é (1) hidrogênio, (2) amino, (3) C1-7 alcanoíla, ou (4) C1-6 alquila; (5) é (1) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes C1-6 alquilas, (2) halogênio, (3) ciano, (4) C1-6 alquila, (5) oxo, (6) -O-R8, ou (7) -O-C(=O)-R9; (8) é (9) hidrogênio, (10) C1-6 alquila, (11) -PH(=O)OH, ou (12) benzila que pode ter um ou mais dos mesmos ou dife-rentes C1-6 alcóxis; (13) é (14) C1-6 alquila, (15) -G2-COOH, (16) amino que pode ter uma ou duas das mesmas ou dife-rentes C1-6 alquilas, (17) C1-6 alcóxi, ou (18) pirazinila; G2 é C1-6 alquileno; n é um número inteiro de 0 a 8; desde que, quando n é 2 ou mais, cada um dentre R4’s, R8’s, R9’s e G2’s são os mesmos ou diferentes uns dos outros e R4’s são substituídos no mesmo ou diferente átomo de carbono; X2 é N ou CH; ou CR4 em que múltiplos R4’s na fórmula (1) são iguais ou diferentes um do outro; e o Anel A é (1) fenila que pode ter um ou mais substituintes, ou (2) heterociclila selecionada de piridila, N-óxido piridila, tie- nila, quinolila, isoquinolila, benzotienila, quinoxalinila, benzofurila, ben-zodioxolila, benzooxazolila ou benzoimidazolila, ou a referida heteroci- clila que pode ter um ou mais substituintes, em que os substituintes são independentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) ciano; (c) nitro; (d) hidróxi; (e) C1-6 alquila, ou C1-6 alquila tendo um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) hidróxi, (iii) C1-6 alcóxi, e (iv) arilóxi, ou arilóxi tendo um ou mais dos mesmos ou di-ferentes halogênios, em que o arilóxi é selecionado de fenilóxi, naftiló- xi, antrilóxi ou fenantrilóxi; (f) C1-6 alcóxi, ou C1-6 alcóxi tendo um ou mais substituin- tes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) C1-6 alcóxi, ou C1-6 alcóxi tendo um ou mais dos mesmos ou diferentes C1-6 alcóxi, (iii) arilóxi, ou arilóxi tendo um ou mais dos mesmos ou di-ferentes halogênios, em que o arilóxi é selecionado de fenilóxi, naftiló- xi, antrilóxi ou fenantrilóxi, (iv) heterociclila, ou heterociclila tendo uma ou mais das mesmas ou diferentes C1-6 alquila ou C1-6 alquila tendo um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, em que a heterociclila é uma hete- rociclila monocíclica ou policíclica de 3- a 12 membros compreendendo 1 a 5 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, e nitrogênio, ou (v) amino, ou amigo tendo uma ou duas das mesmas ou diferentes C1-6 alquila; (g) C1-6 alcoxicarbonila; (h) C1-6 alquilsulfanila; (i) arila, ou arila tendo um ou mais dos mesmos ou dife-rentes halogênios, em que a arila é selecionada de fenila, naftila, antri- la ou fenantrila; (j) fenilóxi, naftilóxi, antrilóxi ou fenantrilóxi; e (k) aralquilóxi, ou aralquilóxi tendo um ou mais substituin- tes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) C1-6 alquila, ou C1-6 alquila tendo mesmos ou diferentes halogênios, e (iii) C1-6 alcóxi, ou C1-6 alcóxi tendo um mos ou diferentes halogênios, em que a aralquilóxi é selecionada feniletilóxi, 2-feniletilóxi, 1-naftilmetilóxi, e 2-naftilmetiloxi.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que uma estrutura parcial (X) é qualquer uma das estruturas selecionadas do grupo consistindo nas seguintes fórmulas (X1) a (X6):

na quais os símbolos são como definidos acima e na reivin-dicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é halogênio.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 0, 1 ou 2.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 0, 1 ou 2.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que a estrutura parcial (X) é uma estrutura de uma fórmula selecionada do grupo consistindo nas fórmulas (X1-1), (X1-2), (X1-3), (X1-4), (X1-6), e (X1-7):

nas quais * é ponto de ligação a X1; R1 é hidrogênio; R2 é substituinte selecionado de (1) halogênio ou (2) C1-6 alquila; desde que, quando R2 pode ser múltiplo, cada um deles é igual ou diferente uns dos outros; a estrutura parcial (Y) é uma estrutura de uma fórmula se- lecionada do grupo consistindo nas fórmulas (Y1-1), (Y2-1), (Y3-1), (Y4-1), (Y5-1), e (Y6-1):

nas quais *1 é ponto de ligação à estrutura parcial (X); *2 é ponto de ligação ao Anel A; R5 é hidrogênio; R3a é (1) hidrogênio ou (2) halogênio; R3b e R3c são cada um hidrogênio; R7 é hidrogênio; R4 é substituinte selecionado de (1) halogênio, (2) -O-R8, (3) -O-C(=O)-R9, ou (4) ciano; R8 é (1) hidrogênio ou (2) C1-6 alquila; R9 é (1) C1-6 alquila ou (2) C1-6 alcóxi; n é um número inteiro de 0 a 2; desde que, quando n é 2, cada um dentre R4’s, R8’s e R9’s são iguais ou diferentes uns dos outros e R4’s são substituídos no mesmo ou diferente átomo de carbono; X2 é N ou CH, ou CR4; em que múltiplos R4’s na fórmula (1) são iguais ou diferentes um do outro; e o Anel A é fenila ou piridila que pode ter 1 a 3 grupos inde-pendentemente selecionados de: (a) halogênio; (b) C1-6 alcóxi que pode ter (i) halogênio e (ii) C1-6 alcóxi; ou (c) aralquilóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes C1-6 alcóxi que pode ter um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios, em que a aralquilóxi é selecionada de benzilóxi, 1- feniletilóxi, 2-feniletilóxi, 1-naftilmetilóxi e 2-naftilmetilóxi; ou (d) quinolila que pode ter 1 a 2 halogênios.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos: 5-{[4-amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}quinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}fenil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-7-fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3-bromo-6-cloroquinolin-2-il)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona, 5-({[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, carbonato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8- fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3- ila e etila, acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila, 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}sulfanil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{2-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-tri- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, trans-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxiciclohexanocarbonitrila, e 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- metoxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, ou um sal do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo nos seguintes compostos: 5-{[4-amino-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[4-amino-1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il]metóxi}-8- cloroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-etóxi-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}- 7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}quinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-fluoro-5-{[1-(2-fluoro-4-{[4-(trifluorometóxi)benzil]óxi}fenil)- 4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-5-({1-[4-cloro-2-fluoro-5-(2-metoxietóxi)fenil]-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-7- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-7-fluoro-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 8-cloro-7-fluoro-5-{[4-hidróxi-1-(2,4,6-trifluorofenil)piperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(3-bromo-6-cloroquinolin-2-il)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4-di- idroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-cloro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3,4-di-idroxipiperidin- 4-il]metóxi}-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona, 5-({[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}amino)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)piperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro- 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R*,4R*)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-hidroxipiperidin-4- il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(3S,4S)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3-fluoro-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, etilcarbonato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-{[(8- fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila, acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2- oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxipiperidin-3-ila, 5-({[1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4- il]metil}sulfanil)-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{2-[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-hidroxipiperidin-4-il]etil}- 8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,4-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[cis-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidroxiciclohexil]metóxi}-8- fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R*,2R*,4R*)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2-di- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, 5-{[(1R,2R,4S)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-tri- idroxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, trans-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-{[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4-hidroxiciclohexanocarbonitrila, e 5-{[trans-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-hidróxi-4- metoxiciclohexil]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, ou um sal do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 8-cloro-5-{[1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4- hidroxipiperidin-4-il]metóxi}-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, ou um sal do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 5-{[1-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-hidroxipiperidin- 4-il]metóxi}-7,8-difluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipipe ridin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, ou um sal do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 5-{[1-(2,4-dicloro-5-fluorofenil)-4-hidroxipipe ridin-4-il]metóxi}-7-fluoro-8-metil-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4- diidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, ou um sal do mesmo.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é 5-{[(3R,4R)-1-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-3,4- diidroxipiperidin-4-il]metóxi}-8-fluoro-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- {[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-3-ila, ou um sal do mesmo.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é acetato de (3R,4R)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)-4- {[(8-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-5-il)óxi]metil}-4- hidroxipiperidin-3-ila.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 19, ou um sal do mesmo e um transportador farma- ceuticamente aceitável.

21. Agente para diagnóstico, prevenção e/ou tratamento da tuberculose, caracterizado pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal do mesmo e um transportador farmaceuticamente aceitável.

22. Composto, de acordo com em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 19, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso de diagnóstico, prevenção e/ou tratamento da tuberculose.

23. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para diagnóstico, prevenção e/ou tratamento da tuberculose.