KR100232539B1 - 4-아미노피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퀴놀론계 항생제의 중간체로서 유용한 일반식(Ⅰ)의 4-아미노피롤리딘-3-온-O-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서, R은 수소 또는 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이거나, 알릴, 푸로파질, 2-할로에틸, 페닐 또는 벤질이며; P1은 수소, 또는 C1-C3의 알킬기이거나, 벤질, β-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기와 같은 아미노 보호기이며; P2와 P3은 같거나 혹은 각기 다른 수소, C1-C3의 알킬기이며, 이때 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 벤질, β-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기와 같은 아미노 보호기이다.

Description

4-아미노피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 퀴놀론계 항생제의 중간체로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 4-아미노피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R은 수소, C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이거나, 알릴, 푸로파질, 2-할로에틸, 페닐 또는 벤질이며; P1은 수소, C1-C3의 알킬기이거나, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기와 같은 아미노 보호기이며; P2와 P3는 같거나 혹은 각기 다른 수소, C1-C3의 알킬기이며, 이때 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 벤질, p∼메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기와 같은 아미노 보호기이다.
1962년 날리딕신산(G. Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 1962, 5, 1063-1065)이 요로감염증 치료제로 처음 알려진 후, 옥솔리닉산(Osolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipemidic acid) 들이 초기의 퀴놀론계 항생제로 개발되었으나, 이들 초기의 항생제(Albrecht R., Prog. Drug Res.. 1977, 21, 9)들은 그람 양성균에 대해서는 거의 활성을 보이지 않아 주로 그람 음성균에 대한 항균제로 사용되어 왔다.
그 후, 퀴놀론계 화합물 모핵의 6번 위치에 불소를 첨가함으로 항균력이 개선된 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물, 즉 플루오로퀴놀론인 노플로사신(Norfloxacin: H. Koga, et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363)이 개발되면서 퀴놀론계 항생제가 전체 항생제에서 중요한 위치를 갖게 되었으며, 이에 대한 연구도 매우 광범위하게 시도되었다. 이러한 연구결과, 시프로플록사신(Ciprofloxacin: R. Wise, et at., J. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 23, 559), 오플록사신(Ofloxacin: K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1982, 22, 548)등이 개발되었다.
이러한 항균제들은 초기의 항균제들보다 광범위한 항균력을 갖으며 퀴놀론계 항생제가 갖고 있는 특성, 즉 높은 분포 및 흡수율로 인하여 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되어 빠른 속도의 성장을 계속하고 있다.
그러나, 위에서 언급된 퀴놀론계 항생제들은 그람양성균에 대한 비교적 약한 항균력과 내성을 갖는 균주들의 발현으로 인하여, 이러한 약점을 개선하고, 즉 그람 양성균에 대해서도 강한 항균력을 가지며, 내성을 갖는 균주에 효과적인 퀴놀론계 화합물의 발굴이 절실하여 많은 연구가 진행되고 있다.
이러한 퀴놀론계 항생제의 항미생물 활성은 퀴놀론 모핵의 7번에 위치한 아민 치환기의 종류에 따라 영향을 받는 것은 잘 알려진 사실이다(J. M. Domagala J. Antimicrobial Chemotherapy 1994, 33, 685-706). 퀴놀론 모핵의 7번 위치에는 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 피페라진이 치환되어 있는 유도체가 주를 이루고 있으나, 3-아미노 또는 3-아미노메틸피롤리딘 그룹을 도입시키면 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물들에 비해 그람 음성균에 대한 항균력을 유지하는 동시에 그람양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다.
그러나 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 이유로 인해 생체 외에서의 항균력과 같은 강력한 항균성을 생체내에서 보여주지 못하는 단점이 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점을 개선하여 물에 대한 유해도를 증가시키고 또한 약동력학적 성질을 개선하기 위해 피롤리딘 고리에 여러 치환체를 도입하는 연구가 보고되고 있으나(Rosen, T: Chu, D.T.W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611; Matsumoto, J. etc. Proceedings of the 14th International Congress of Chemotherapy: Ishigami, J., Ed.: University of Tokyo Press: Tokyo, 1985: pp1519-1520), 만족할만한 결과를 얻지 못하고 있다.
한편, 피롤리딘에 치환되어 있는 아미노기 대신에 다른 작용기를 도입시킨 새로운 아민 유도체에 대한 연구도 많이 시도되었으며, 이러한 노력의 일환으로 피롤리딘이나 피페라진에 옥심기를 도입시킨 예가 몇 가지 보고되었다.
즉, 아보트(abbott)등의 전문잡지(J. Med. Chem. 1992, 35, 1392-1398)에 발표된 바에 의하면 하기 일반식[A]와 같은 3-옥심(혹은 메틸옥심)피롤리딘이나 4-옥심(또는 메틸옥심)피페리딘 그룹이 퀴놀론계 항생제에 유용함을 보여주고 있다.
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이며, n은 1 또는 2 이다.
그러나, 이와 같은 아민이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 화합물의 경우, 그람양성균에 대해서는 우수한 항균력을 나타내는 반면, 그람음성균에 대해 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있으며, 또한 생체내 실험에서도 비교적 낮은 항균력을 보여주고 있어 일반식[A] 화합물의 유용성을 제한하고 있다.
한편, 일본국 특허 공개 제 01-100165 호(1989)에는 옥심 또는 히이드록시아미노 피롤리딘계 화합물들에 대하여 매우 광범위하게 언급되어 있으나, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 가장 근사한 화합물로서 3-하이드록시아미노피롤리딘[하기구조식 a], 3-메톡시아미노피롤리딘[하기구조식 b], 3-아미노-4-메톡시아미노피롤리딘[하기구조식 c], 3-옥심피롤리딘[하기구조식 d] 및 3-메틸옥심피롤리딘[하기구조식 e]등에 대한 예시가 있을 뿐, 상기특허문헌에서는 3-위치가 옥심 구조로되어 있고 동시에 4-위치에 아미노메틸기를 갖는 피롤리딘 치환체에 대한 구체적인 언급은 전혀 없다.
또한, 유럽특허 공개 제 0,541,086호에는 하기의 구조와 같은 옥심유도체 화합물에 대해 기술되어 있다.
상기의 옥심유도체의 경우에도 피롤리딘 고리에 옥심기와 아미노메틸기가 동시에 도입된 화합물을 포함하고 있지 않아, 본 발명의 화합물과는 상이하다.
이상에서 언급한 공지의 옥심 또는 하이드록시아민계 화합물들의 공통적인 특징은, MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)균들을 포함한 그람양성균에 대해서는 이전의 퀴놀론계 항균제에 비하여 상당한 정도로 항균력을 개선하였으나, 그람음성균에 대해서는 심지어 오플로사신이나 시프로플록사신과 같은 기존의 항균제보다도 미약한 항균력을 나타내는 경우도 있으므로 항균 스펙트럼은 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 공지의 화합물과는 구조적으로 완전히 구별되는 화합물로서, 이러한 본 발명의 화합물이 퀴놀론 화합물의 7번 위치에 도입될 경우 그람음성균 및 그람양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 매우 강력한 항균활성을 발휘하는 것으로 나타났다. 이렇게 하여 얻어진 하기 일반식(B)의 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 제조방법은 이후에 참조예로서 구체적으로 설명될 것이다.
상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH, C-O-메틸, 또는 N 이고,
R은 수소, 메틸 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R3는 수소 또는 C1-4알킬기(바람직하게는 메틸이나 에틸)이며, R2는 수소, 또는 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸)이거나, 알릴, 푸로파질, 2-할로에틸, 페닐 또는 벤질이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리딘 유도체는 하기 반응도식 1에 따라 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로 얻을 수 있다. 즉, 케톤화합물(Ⅳ)을 O-치환된 하이드록실아민(Ⅴ)과 반응시키면 O-치환된 옥심화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
[반응도식 1]
상기 식에서, R, P1및 P2는 전술한 바와 동일하다.
또한, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 유도체는 반응도식 2에서와 같이 케톤화합물(Ⅳ)와 히드록실아민을 반응시켜서 옥심유도체(Ⅵ)을 만들고, 이에 O-알킬화를 통해 원하는 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다.
[반응도식 2]
상기 식에서, R, P1및 P2는 전술한 바와 동일하며; X는 유기화학분야에서 통상적으로 사용되는 이탈기(leaving group)를 나타낸다.
반응도식 1 및 2의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
케톤화합물(Ⅳ)를 물(J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 271)이나 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매, 디옥산(dioxane), 테트라히드로퓨란(THF), 피리딘(T.W. Green and P.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” End Ed. Wiley-Intersicence, p214) 혹은 디메틸포름이미드(DMF)와 같은 유기용매에 용해시킨 후, 트리에틸아민(유럽특허 제 0,541,086 A1 호), 소디움비카보네이트(NaHCO3, J. Med. Chem. 1992, 35, 1392), 소디움아세테이트(NaOAc, J. Am. Chem. Soc. 1968 p453)과 같은 유기 혹은 무기염기와 O-치환된 히드록실아민 혹은 그 염산염이나 히드록실아민 혹은 그 염산염을 첨가한 후, 실온이나 가열환류하여 옥심유도체 화합물(Ⅰ)이나 화합물(Ⅵ)을 얻을 수 있다. 이 때 유기 또는 무기염기는 1 내지 2 당량을 사용하거나 옥심형성에 유리한 pH=4(Jencks J. Am. Chem. Soc. 1959, 81,475)정도로 조정할 수 있다. 한편, 반응도식 2에서와 같이 옥심유도체 화합물(Ⅵ)을 요오드메탄과 같은 여러 가지 알킬 친전자체와 유기 또는 무기염기 존재 하에 반응시켜 원하는 옥심유도체 화합물(Ⅰ)들을 제조할 수 있다.
일반식 화합물(Ⅰ)에서 P1과 P2가 아민 보호기인 경우, 퀴놀론의 모핵과 아민을 반응시키기 위해 다음의 반응도식 3과 같이 보호기에 따라 적당한 방법으로 탈 보호화하여 P1과 P2가 수소인 화합물(2)를 제조할 수 있다.
[반응도식 3]
한편, 피롤리딘 4번 위치의 아미노메틸기가 알킬에 의해 치환된 일반식(Ⅶ)의 화합물은 하기 반응도식 4에 따라 제조할 수 있다.
[반응도식 4]
반응도식 4의 방법에 따라, 아민화합물(3)을 C1-C3의 알데히드로 처리하고 환원시킴으로써 치환된 아민화합물(4)을 얻고, 하이드록실기를 산화하여 케톤화합물(5)을 수득한 후, 상기 반응도식 1 혹은 2와 같은 방법에 의해 O-치환된 화합물(6)을 얹을 수 있다. 또한, 반응도식 3과 같은 방법에 의해 보호기를 탈 보호화하여 아민화합물(7)을 용이하게 합성할 수 있다.
반응도식 1과 2에서 출발물질로 사용된 케톤화합물(Ⅳ)는 다음의 반응도식 5와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응도식 5]
아미노기가 보호된 3-피롤린(8)을 메타-클로로퍼벤젠산(mCPBA) 혹은 과산화수소 등을 이용하여 클로로포름과 잘은 용매 하에서 반응시켜 에폭사이드(9)를 얻을 수 있다. 에폭사이드(9)를 소디움아지드로 처리하면 에폭사이드의 환형구조가 열리고, 아지드 유도체(10)가 생성된다. 이 아지드 유도체(10)는 소디움설파이드 혹은 트리페닐포스핀(PPh3)등으로 용이하게 환원하여 목적하는 아민 유도체(11)를 높은 수율로 얻을 수 있다. 화합물(11)의 아민기에 원하는 보호기를 도입하여 화합물(Ⅳ)를 높은 수율로 얻을 수 있다. 화합물(11)의 아민기에 원하는 보호기를 도입하여 화합물(Ⅳ)을 얻은 후, 피리딘-SO3혼합물(Parikh, J.R. and Doering, W.E. J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5505)이나 다른 산화제로 처리하면 알콜기가 케톤 그룹으로 전환되어 화합물(Ⅳ)을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 피롤리딘 그룹에서 아미노메틸기가 치환된 4번 위치는 비대칭탄소로서 R 또는 S 형태이며 R, S 혼합물 형태도 포함하고 있다. 또한, 피롤리딘의 3번 위치에 치환된 옥심 또는 알킬 옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 syn- 및 anti-의 이성체가 존재하며, 본 발명은 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
이하, 본 발명을 위에서 언급된 합성 방법들에 대해서 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주죠 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[제조예]
[제조예 1. 1-t-부톡시카르보닐-3-피롤린의 합성]
상기 식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다.
클로로포름 130ml에 3-피롤린 18g(0.26몰)을 가하고, 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 63.51g(0.28몰)을 클로로포름 50ml에 용해시켜 첨가한 후 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응물을 묽은 염산 수용액과 물 및 소금물로 세척한 다음 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 증류시켜 표제화합물을 정량적으로 수득한다(수율: 99%)
[제조예 2. 1-t-부톡시카르보닐-6-옥사-3-아자비사이클로[3,1,0]헥산의 합성]
1-t-부톡시카르보닐피롤린 49.8g(0.26몰)을 클로로포름 250ml에 용해시킨 다음 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 97.21g(0.34몰)을 클로로포름 1l에 용해시켜 첨가한다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반시킨 후, 5% 나트륨하이드로설파이트 수용액으로 세척하고 포화 나트륨비카보네이트 수용액으로 세척한다.
유기층을 물 및 소금물로 세척한 후 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 감압 증류시켜 표제화합물을 82%의 수율로 수득한다.
[제조예 3. 1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-3-피롤리디놀의 합성]
제조예 2에서 합성한 화합물 7.14g(0.04몰)을 아세톤:물(1:1)의 혼합용액 60ml에 가하고 나트륨아지드 13.00g(0.2몰)과 암모늄클로라이드 4.28g(0.008몰)을 첨가한 다음 15시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 에틸아세테이트 50ml로 희석시킨 다음 포화 소금물을 가하여 유기층을 추출한다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과시키고, 여과액을 감압 증류시켜 표제화합물을 96%의 수율로 수득한다.
[제조예 4. 1-t-부톡시카르보닐-4-아미노-3-피롤리디놀의 합성]
제조예 3에서 합성한 화합물 8.57g(37.5 밀리몰)을 테트라하이드로퓨란 85ml에 용해시키고 여기에 트리페닐포스핀 9.84g(37.5 밀리몰)을 가한 다음 상온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응물에 물 3ml를 가하고 13시간동안 더 교반시킨 후 반응물을 감압, 증류시켜 잔류물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 6.86g(수율: 90%)을 수득한다.
[제조예 5. 1-t-부톡시카르보닐-4-(t-부톡시카르보닐)아미노-3-피롤리디놀의 합성]
제조예 4에서 합성한 화합물 6.86g(33.9 밀리몰)과 트리에틸아민 6.65ml(47.5 밀리몰)를 클로로포름 50ml에 용해시키고, 클로로포름 20ml에 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 8.98g(40.7 밀리몰)을 용해시킨 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켜 주고 디클로로메탄 30ml를 가하여 희석시킨 다음 묽은 염산 수용액, 물 및 소금물로 세척한다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과시킨 후 감압, 증류시켜 표제화합물을 92%의 수율로 수득한다.
[제조예 6. 4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피로리딘-3-온의 합성]
250ml 반응용기에 제조예 5에서 합성한 화합물 10g(0.033 몰)을 디메틸설폭사이드 용매 50ml로 용해시킨 뒤 트리에틸아민 14ml(3몰 당량)를 가한다. 얼음 중탕으로 냉각시킨 뒤 반응물이 얼기 시작할 때 피리딘-설포트리옥사이드 산화제(피리딘-SO3) 9.5g(1.8 몰당량)을 약 5 분간에 걸쳐 조금씩 가한다. 전부 가한 뒤 중탕을 제거하고 상온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 완결 후 얼음 중탕으로 냉각시키고 물 50ml를 조금씩 넣어 잘 교반시킨 후 분액 깔대기에 옮겨 메틸렌클로라이드로 추출하여 회수한다. 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압 농축시킨 뒤 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 표제화합물을 정량적으로 수득한다.
[제조예 7. 4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온-3-메틸옥심의 합성]
500ml 반응용기에 제조예 6에서 합성한 화합물 10g(0.033 몰)을 95%에탄올 220ml 및 테트라하이드로퓨란 100ml의 혼합액 중에 용해시킨 후, 이 용액에 메톡시아민-염산염 11g(4몰당량)을 가한다. 여기에 중탄산나트륨 11.2g(4 몰당량)을 증류수 50ml에 용해시켜 가한다. 기름중탕 60℃에서 1시간동안 교반시킨다. 감압 농축시킨 뒤 메틸렌클로라이드로 희석시키고 브린(Brine)용액으로 세척한다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 10g(수율 90%) 수득한다.
[제조예 8. 4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온 옥심의 합성]
100ml 반응용기에 제조예 6에서 합성한 화합물 1g(3.33 밀리몰)을 95%에탄올 20ml 및 테트라하이드로퓨란 100ml의 혼합액 중에 용해시킨 후, 이 용액에 하이드록시아민 염산염(NH2OH·HCl) 0.86g(3.7 몰당량)을 가한다. 여기에 중탄산나트륨 1.04g(3.7 몰 당량)을 증류수 5ml에 용해시켜 가하고 오일중탕 온도 60℃에서 3시간동안 교반시킨다. 반응물을 농축시키고 메틸렌클로라이드로 희석시킨 뒤 암모늄클로라이드 수용액과 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척한다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과 농축시킨 뒤, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표재화합물 0.82g을 수득한다(수율 : 78%).
[제조예 9. 4-(t-부톡시카르보닐)아미노-1-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온 0-알릴옥심의 합성]
무수 테트라하이드로퓨란 10ml에 용해시킨 제조예 8에서 합성한 화합물 300mg을 50ml 반응용기 중에 넣고 이 용액에 알릴브로마이드(CH2CHCH2Br) 0.25ml(3 몰 당량)를 가한다. 여기에 60% 수소화나트륨(NaH) 0.1g(3 몰 당량)을 조금씩 가하여 반응을 중지시킨다. 분액 깔대기로 옮기고 에틸아세테이트로 묽힌 다음 1 N HCl 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 300mg(수율 89%) 수득한다.
[제조예 10 내지 15]
하기 표 1에 나타낸 제조예 10 및 제조예 11의 화합물은 제조예 6에서 합성한 화합물을 0-페닐하이드록시아민 염산염과 0-t-부틸타이드록시아민 염산염으로 각각 처리하고 제조예 7과 동일한 방법으로 하여 수득한다.
제조예 12 내지 15의 화합물은 제조예 8에서 합성한 화합물을 R2구조를 갖는 알킬브로마이드로 처리하고 제조예 9와 동일한 방법으로 하여 수득한다.
[표 1]
[제조예 16. 4-아미노피롤리딘-3-온 0-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염의 합성]
제조예 7에서 수득한 화합물 10g을 상온에서 트리플루오로아세트산 30ml에 가한 뒤 30분 동안 교반시킨다. 감압 농축시키고 최소량의 아세토니트릴에 용해시킨 뒤 디에틸에테르로 고체화시키고 정제하여 순수한 표제화합물 10g(수율 96%)을 수득한다.
[제조예 17 내지 24]
제조예 16과 동일한 방법으로 하여 제조예 10 내지 15로부터 수득한 화합물로부터 제조예 17 내지 24의 화합물을 각각 수득한다.
[표 2]
[참조예 1. 7(4-아미노-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6.8-디플루오로-4-옥소-1.4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 합성]
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1.4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(0.85g, 3 밀리몰) 및 4-아미노피롤리딘-3-온 0-메틸옥심의 트리플루오로아세트산염(1.29g, 3.6밀리몰)을 무수 아세토니트릴 10ml에 가하고 1.8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센-7-엔(1.37g, 9 밀리몰)을 첨가한 뒤 1.5 시간 동안 가열 환류시킨다. 상온으로 방냉시킨 후 물을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출한 후 유기층을 농축 건조시킨 뒤 HPLC로 분리하여 순수한 표제화합물 0.57g을 수득한다(수율 48%).

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅰ)의 4-아미노피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체:
    상기 식에서, R은 수소, 또는 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 알릴, 푸로파질, 2-할로에틸, 페닐 또는 벤질이며, P1은 수소, 또는 C1-C3의 알킬기이거나, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기이며; P2와 P3는 같거나 혹은 각기 다른 수소 또는 C1-C3의 알킬기이며, 이때 그이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기이다.
  2. 하기 일반식(Ⅳ)의 케톤 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 하이드록실아민 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, R은 수소, 또는 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 알릴, 푸로파질, 2-할로에틸, 페닐 또는 벤질이며, P1은 수소, 또는 C1-C3의 알킬기이거나, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기이며; P2와 P3는 같거나 혹은 각기 다른 수소 또는 C1-C3의 알킬기이며, 이때 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기이다.
  3. 하기 일반식(Ⅳ)의 케톤화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 옥심 유도체를 만들고, 이를 식 R-X 화합물로 O-알킬화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘 유도체의 제조방법:
    상기 식에서, R은 수소, 또는 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 알릴, 푸로파질, 2-할로에틸, 페닐 또는 벤질이며; P1은 수소, 또는 C1-C3의 알킬기이거나, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 엔질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기이며; P2와 P3는 같거나 혹은 각기 다른 수소 또는 C1-C3의 알킬기이며, 이때 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있으며, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤조일기이고; X는 이탈기이다.
  4. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 일반식(Ⅰ)의 4-아미노피롤리딘-3-온-O-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체.
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