CN103450220A - 一种新型硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途 - Google Patents
一种新型硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450220A CN103450220A CN2012101832720A CN201210183272A CN103450220A CN 103450220 A CN103450220 A CN 103450220A CN 2012101832720 A CN2012101832720 A CN 2012101832720A CN 201210183272 A CN201210183272 A CN 201210183272A CN 103450220 A CN103450220 A CN 103450220A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- nitro
- oxazine
- imidazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1(C)OB(c2cc(C*C3)c3cc2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cc(C*C3)c3cc2)OC1(C)C 0.000 description 4
- FYYDAMJMXIRYOH-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)(C=C)OC(F)(F)F Chemical compound CC(C)C(C)(C=C)OC(F)(F)F FYYDAMJMXIRYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUAUBPYJYGNIA-UHFFFAOYSA-N CC(CC=C)OC(F)(F)F Chemical compound CC(CC=C)OC(F)(F)F IEUAUBPYJYGNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFHMRGZXXGFKCE-GKAPJAKFSA-N CC(C[C@@H]1COc2nc([N+]([O-])=O)c[n]2C1)CC(CCl)=O Chemical compound CC(C[C@@H]1COc2nc([N+]([O-])=O)c[n]2C1)CC(CCl)=O DFHMRGZXXGFKCE-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- WZZQOKGXRGMUHN-UHFFFAOYSA-N CN(C1COc2nc([N+]([O-])=O)c[n]2C1)C(CCl)=O Chemical compound CN(C1COc2nc([N+]([O-])=O)c[n]2C1)C(CCl)=O WZZQOKGXRGMUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWEWQSRQIUVGTF-UHFFFAOYSA-N FC(c(cc1)ccc1-c1cc(CNC2)c2cc1)(F)F Chemical compound FC(c(cc1)ccc1-c1cc(CNC2)c2cc1)(F)F NWEWQSRQIUVGTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMQPJJGPDNTII-YFKPBYRVSA-N [O-][N+](c1c[n](C[C@@H](CO2)NC(CCl)=O)c2n1)=O Chemical compound [O-][N+](c1c[n](C[C@@H](CO2)NC(CCl)=O)c2n1)=O PHMQPJJGPDNTII-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZGCOSSXHLWGJGI-IBGZPJMESA-N [O-][N+](c1c[n](C[C@@H](CO2)NC(CN(C3)Cc4c3ccc(-c3ccc(C(F)(F)F)cc3)c4)=O)c2n1)=O Chemical compound [O-][N+](c1c[n](C[C@@H](CO2)NC(CN(C3)Cc4c3ccc(-c3ccc(C(F)(F)F)cc3)c4)=O)c2n1)=O ZGCOSSXHLWGJGI-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类新型硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途。具体地,本发明涉及一类式(I)所示的硝基咪唑类化合物及其制备方法,以及式(I)化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物学、药物化学和药理学领域,更具体而言,涉及一类新型硝基咪唑类化合物,制备化合物的方法,及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。
背景技术
结核病是由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的,是人类最古老的疾病之一,时至今日,结核仍严重危害着人类的健康。根据WHO的统计,世界约有1/3的人感染过结核杆菌,结核是导致死亡人数最多的感染性疾病。
目前结核疾病的治疗主要采用几种一线药物如异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺联合用药的方法。这种治疗方法存在以下缺点:治疗周期长,通常需要半年以上;不良反应较为严重,如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝毒性,乙胺丁醇可导致视神经损害;对耐药性结核杆菌特别是多药耐药结核杆菌(MDR-TB)效果不好甚至无效。
鉴于以上情形,目前迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征:对耐药菌,特别是多药耐药菌有效;与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药;具有理想的代谢性质,能够口服给药。
WO9701562公布了许多硝基咪唑类化合物,代表化合物PA-824,具有全新的作用机制,可用于治疗结核。然而,PA-824由于其水溶解性小,生物利用度低,口服给药时需要制成复杂的片剂配方,且需要进一步提高其抗结核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett,2008,18(7),2256-2262.]。
日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)也合成了许多硝基咪唑化合物,尤其是OPC-67683[J.Med.Chem.,2006,49(26),7854-7860.],作用机制类似于PA-824,用于治疗结核,该化合物活性较强,但具有和PA-824同样的问题,该化合物在水中溶解度很小,导致口服生物利用度很低,因此具有进一步完善的空间。
PA-824和OPC-67683结构式
发明内容
本发明的第一方面,提供了如通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐,或其光学异构体:
其中,X表示NH或NMe;
A可任意选自下列A1-A5,
其中R1表示H、F、Cl、Br或甲基;
T可任意选自下列T1-T5;但当A为A1时,T只可任意选自下列T1-T4:
其中n表示1或2;
Y表示O,S,NMe,OCH2或化学键;
R2表示F、CF3、OCF3或甲基;
R3表示H、F、Cl、Br或甲基。
除非有特别说明,以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。
在本发明的第二方面,提供了上述新型硝基咪唑类化合物或其药学上可接受的无机或有机盐的制备方法。
在本发明的第三方面,提供了上述新型硝基咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物中的用途。
本发明式(I)化合物有很强的抗结核分枝杆菌效果,特别是对多药耐药结核分枝杆菌具有优异的效果。
本发明式(I)化合物具有增大的水溶性,在动物药物代谢研究中显示本发明化合物具有优良的药代动力学性质。这对本化合物提高抗结核分枝杆菌活性,提高药效,减少副作用,节省成本都有重要的意义。
在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势,使本发明的内容变得十分明了。在此应理解,下述的详细说明及实例描述了具体的实施例,仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后,本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改,这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究,合成并筛选了大量的化合物,首次发现式(I)化合物对结核杆菌具有很强的抑制活性,特别适合用于制备治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病药物。本发明人在此基础上完成了本发明。
化合物
在本发明的一方面,提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐,或其光学异构体:
其中,X表示NH或NMe;
A可任意选自下列A1-A5,
其中R1表示H、F、Cl、Br或甲基;
T可任意选自下列T1-T5;但当A为A1时,T只可任意选自下列T1-T4:
其中n表示1或2;
Y表示O,S,NMe,OCH2或化学键;
R2表示F、CF3、OCF3或甲基;
R3表示H、F、Cl、Br或甲基。
式(I)化合物包括但不限于下表所列:
表1化合物结构及名称
化合物的合成
下面具体地描述本发明通式(I)结构化合物的制备方法,但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
本发明通式(I)结构化合物可通过如下的方法制得,然而该方法的条件,例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得,这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
一方面,本文所述的化合物按照流程1制备。
流程1
(1)原料I-1a(参考文献J.Med.Chem.2009,52(5),1329-1344.合成)和甲醛溶液进行还原胺化反应得到中间体I-1b,(2.0mL)。反应溶剂可以选自甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,4-二氧六环,DMF,乙腈,乙二醇二甲醚等,还原剂选自硼氢化钠,硼氢化钾,氰基硼氢化钠,三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳反应条件为以二氯甲烷为溶剂,室温反应0.5-2小时后加入三乙酰硼氢化钠进行还原。
(2)I-1a或I-1b在极性非质子溶剂中,碱性条件下和氯乙酰氯于-20℃-50℃反应1-12小时得到中间体I-2a或I-2b。极性非质子溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,四氢呋喃,乙腈,二氯甲烷,氯仿等,碱可以选自二异丙基乙基胺,三乙胺,吡啶,N-甲基吗啡啉等有机碱或碳酸钾,碳酸钠,碳酸铯碳酸氢钠等无机碱。最佳反应条件为以N,N-二甲基甲酰胺做溶剂,三乙胺做碱于-10℃-10℃反应1-4小时;
(3)中间体I-2a或I-2b在极性非质子溶剂中,在碱性条件下和各种胺TH于室温-100℃反应2-24小时得到目标化合物(I)。极性非质子溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,四氢呋喃,乙腈,二氯甲烷,氯仿等,碱可以选自二异丙基乙基胺,三乙胺,吡啶,N-甲基吗啡啉等有机碱或碳酸钾,碳酸钠,碳酸铯,碳酸氢钠等无机碱。最佳反应条件为以N,N-二甲基甲酰胺做溶剂,碳酸钾做碱于20℃-80℃反应6-16小时。
另一方面,本文所述的化合物的制备如流程2所示。
流程2
(1)原料I-1a或I-1b在极性非质子溶剂中,在碱性条件下和溴乙酸乙酯于室温-100℃反应2-24小时得到中间体II-1a或II-1b。极性非质子溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,四氢呋喃,乙腈,二氯甲烷,氯仿等,碱可以选自二异丙基乙基胺,三乙胺,吡啶,N-甲基吗啡啉等有机碱或碳酸钾,碳酸钠,碳酸铯,碳酸氢钠等无机碱。最佳反应条件为:以N,N-二甲基甲酰胺做溶剂,碳酸钾做碱于20℃-80℃反应4-8小时。
(2)中间体II-1a或II-1b进行标准的皂化反应得到中间体II-2a或II-2b,碱可以选自氢氧化锂,氢氧化钠,氢氧化钾等强碱,溶剂可选水,甲醇,乙醇等质子性溶剂,或者四氢呋喃,1,4-二氧六环等非质子极性溶剂以及它们的混合物。最佳反应条件为:以氢氧化钠做碱,水和乙醇做溶剂,于0℃-室温反应1-4小时。
(3)在极性非质子溶剂中,中间体II-2a或II-2b和各种胺TH在标准肽偶合条件下反应得到目标化合物(I),例如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或六氟磷酸(7-氮杂苯'并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲和1-羟基氮杂苯并三唑(EDC/HATU),反应1-36h。反应温度为-20-40℃之间。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,四氢呋喃,乙醚,甲基叔丁醚,1,6-二氧六环,二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,乙腈等。优选条件为以二氯甲烷为溶剂,在EDC/HOBT偶合剂存在下,室温反应过夜。
另一方面,本文所述的化合物的制备如流程3所示。
流程3
(1)原料Ⅲ-1在极性溶剂中和各种胺TH在碱性条件下反应形成亚胺中间态,再在还原试剂的存在下进行还原胺化反应1-24小时得到相对应的中间体Ⅲ-2。极性溶剂可以选自甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,4-二氧六环,DMF,乙腈,乙二醇二甲醚等,碱可以选自吡啶,三乙胺,二异丙基乙基胺等有机碱。还原剂选自硼氢化钠,硼氢化钾,氰基硼氢化钠,三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳反应条件为:二氯甲烷为溶剂,三乙胺为碱,Ⅲ-1和各种胺TH于室温反应先形成亚胺,再经三乙酰氧基硼氢化钠还原,于室温下再反应4-16小时。
(2)中间体Ⅲ-2进行标准的皂化反应得到中间体Ⅲ-3,碱可以选自氢氧化锂,氢氧化钠,氢氧化钾等强碱,溶剂可选水,甲醇,乙醇等质子性溶剂,或者四氢呋喃,1,4-二氧六环等非质子极性溶剂以及它们的混合物。最佳反应条件为:以氢氧化钠做碱,水和甲醇做溶剂,于0℃-室温反应1-4小时。
(3)在极性非质子溶剂中,中间体Ⅲ-3和胺I-1a或I-1b在标准肽偶合条件下反应得到目标化合物(I),例如使用1-乙基-3-(3-二甲胺基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑(EDC/HOBT)或六氟磷酸(7-氮杂苯'并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲和1-羟基氮杂苯并三唑(EDC/HATU),反应1-36h。反应温度为-20-40℃之间。极性非质子性溶剂选自二氯甲烷,氯仿,1,2-二氯乙烷,乙酸乙酯,四氢呋喃,乙醚,甲基叔丁醚,1,6-二氧六环,二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,乙腈等。优选条件为以二氯甲烷为溶剂,在EDC/HOBT偶合剂存在下,室温反应过夜。
另一方面,本文所述的化合物的制备如流程4所示。
流程4
(1)原料IV-1在极性非质子溶剂中,在碱性条件下和各种胺TH于室温-100℃反应2-24小时得到中间体IV-2。极性非质子溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,四氢呋喃,乙腈,二氯甲烷,氯仿等,碱可以选自二异丙基乙基胺,三乙胺,吡啶,N-甲基吗啡啉等有机碱或碳酸钾,碳酸钠,碳酸铯,碳酸氢钠等无机碱。最佳反应条件为:以N,N-二甲基甲酰胺做溶剂,碳酸钾做碱于20℃-80℃反应4-8小时。
(2)原料IV-2在极性溶剂中和胺I-1a或I-1b在碱性条件下反应形成亚胺中间态,再在还原试剂的存在下进行还原胺化反应1-24小时得到目标化合物(I)。极性溶剂可以选自甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,4-二氧六环,DMF,乙腈,乙二醇二甲醚等,碱可以选自吡啶,三乙胺,二异丙基乙基胺等有机碱。还原剂选自硼氢化钠,硼氢化钾,氰基硼氢化钠,三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳反应条件为:二氯甲烷为溶剂,三乙胺为碱,IV-2和胺I-1a或I-1b于室温反应先形成亚胺,再经三乙酰氧基硼氢化钠还原,于室温下再反应4-16小时。
另一方面,本文所述的化合物的制备如流程5所示。
流程5
(1)原料V-1a-V-1c在极性非质子溶剂中,在碱性条件下和各种胺TH于室温-100℃反应2-24小时得到中间体V-2aa-V-2cb。极性非质子溶剂可以选自二甲基亚砜,N,N-二甲基甲酰胺,N-甲基吡咯烷酮,四氢呋喃,乙腈,二氯甲烷,氯仿等,碱可以选自二异丙基乙基胺,三乙胺,吡啶,N-甲基吗啡啉等有机碱或碳酸钾,碳酸钠,碳酸铯等无机碱。最佳反应条件为:以二甲基亚砜做溶剂,碳酸钾做碱于40℃-120℃反应4-8小时。
(2)原料V-2aa-V-2cb在极性溶剂中和胺I-1a或I-1b在碱性条件下反应形成亚胺中间态,再在还原试剂的存在下进行还原胺化反应1-24小时得到目标化合物(I)。极性溶剂可以选自甲醇,乙醇,异丙醇,四氢呋喃,二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,4-二氧六环,N,N-二甲基甲酰胺,乙腈,乙二醇二甲醚等,碱可以选自吡啶,三乙胺,二异丙基乙基胺等有机碱。还原剂选自硼氢化钠,硼氢化钾,氰基硼氢化钠,三乙酰氧基硼氢化钠等。最佳反应条件为:二氯甲烷为溶剂,三乙胺为碱,V-2aa-V-2cb和胺I-1a或I-1b于室温反应先形成亚胺,再经三乙酰氧基硼氢化钠还原,于室温下再反应4-16小时。
式(I)化合物的合成在实施例中概述。
发明的详细说明
除非有特别说明,下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义:
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心,并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心,取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体,并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
本文描述的一些化合物可以以互变异构体形式存在,其具有伴有一个或多个双键移位的不同的氢联接点。
药学上可接受的盐
本文所用“药学上可接受的盐”是指只要是药学上可以接受的盐就没有特别的限定,具体地可列举本发明化合物与酸形成的盐,适合成盐的酸包括(但不限于):盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸,甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
术语“结核杆菌引起”,如本文所用,指由对临床结核药物敏感结核杆菌、对临床某一药物耐药结核杆菌、对临床多种药物耐药结核杆菌和广泛耐药结核杆菌引起。
术语“由结核杆菌引起的感染的疾病”或“结核杆菌感染性疾病”可以互换使用,如本文所用,都是指肺结核、淋巴结核、肠结核、骨结核、结核性胸膜炎和结核性脑膜炎等。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而,应当理解,这些实施例是为了举例说明本发明,而并不是以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中,熔点用X-4熔点仪测定,温度计未校正;1H-NMR用Varian Mercury300或400核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示;分离用硅胶未说明均为200-300目,洗脱液的配比均为体积比。
制备例1 5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚(TH-1)
将5-羟基异吲哚-2-甲酸叔丁酯(470mg,2.0mmol,参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11(5),685-688合成)和1-溴4-三氟甲氧基苯(481mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中,加入碘化亚铜(38mg,0.2mmol),N,N-二甲基甘氨酸(62mg,0.6mmol),碳酸铯(977mg,3.0mmol),于氩气保护下加热回流反应24h,反应完毕,过滤,浓缩,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=100/1),所得产物直接投入下步反应。
上步所得中间体溶于二氯甲烷(10mL)中,冰盐欲冷却,加入三氟乙酸(10mL),加完,室温反应3小时,停止反应,浓缩。残留物溶于二氯甲烷(100mL),饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂得到中间产物TH-1(312mg,两步产率53%)。
MS(ESI/LR):296.1[M+1]+.
制备例2 5-(4-(三氟甲基)苯氧基)异吲哚(TH-2)
以5-羟基异吲哚-2-甲酸叔丁酯(470mg,2.0mmol)和1-溴4-三氟甲基苯(450mg,2.0mmol)为原料,类似TH-1的合成,得到中间产物TH-2(340mg,61%)。
MS(ESI/LR):280.1[M+1]+.
制备例3 7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(TH-3)
以7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(498mg,2.0mmol,参考文献Bioorg.Med.Chem.,2009,17(23),7850-7860合成)和1-溴4-三氟甲氧基苯(481mg,2.0mmol)为原料,类似TH-1的合成,得到中间产物TH-3(402mg,65%)。
MS(ESI/LR):310.1[M+1]+.
制备例4 6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(TH-4)
以6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(498mg,2.0mmol,参考文献Bioorg.Med.Chem.,2009,17(23),7850-7860合成)和1-溴4-三氟甲氧基苯(481mg,2.0mmol)为原料,类似TH-1的合成,得到中间产物TH-4(396mg,64%)。
MS(ESI/LR):310.1[M+1]+.
制备例5 5-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)异吲哚(TH-5)
将5-羟基异吲哚-2-甲酸叔丁酯(705mg,3.0mmol)溶于乙腈(20mL)中,加入对三氟甲氧基苄溴(842mg,3.3mmol),碳酸钾(830mg,6.0mmol),回流反应1h,TLC(CH2Cl2/CH3OH=50/1)显示无原料,反应液过滤,滤液旋干,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=100/1)分离,所得中间产物直接投入下一步反应。
上步所得中间体溶于二氯甲烷(20mL)中,冰盐欲冷却,加入三氟乙酸(20mL),加完,室温反应3小时,停止反应,浓缩。残留物溶于二氯甲烷(100mL),饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂得到中间产物TH-5(418mg,两步产率45%)。
MS(ESI/LR):310.2[M+1]+.
制备例6 7-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(TH-6)
以7-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(747mg,3.0mmol)和对三氟甲氧基苄溴(842mg,3.3mmol)为原料,类似TH-5的合成,得到中间产物TH-6(368mg,38%)。
MS(ESI/LR):324.2[M+1]+.
制备例7 6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(TH-7)
以6-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁基酯(747mg,3.0mmol)和对三氟甲氧基苄溴(842mg,3.3mmol)为原料,类似TH-5的合成,得到中间产物TH-7(397mg,41%)。
MS(ESI/LR):324.2[M+1]+.
制备例8 5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚(TH-8)
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯(690mg,2.0mmol,参考文献J.Med.Chem.2007,50(2)199-210合成)溶于四氢呋喃(20mL)中,加入对溴三氟甲基苯(578mg,2.4mmol)和水(5mL),再加入碳酸钠(424mg,4.0mmol),氩气置换,加入四(三苯基磷)钯(114mg,0.1mmol),80℃过夜,加水(50mL)稀释,乙酸乙酯(30mL*3)萃取,合并乙酸乙酯层,饱和食盐水(50mL)洗,硫酸钠干燥,旋干溶剂,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=100/1),所得中间产物直接投入下步反应。
上步所得中间体溶于二氯甲烷(20mL)中,冰盐欲冷却,加入三氟乙酸(20mL),加完,室温反应3小时,停止反应,浓缩。残留物溶于二氯甲烷(100mL),饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂得到中间产物TH-8(312mg,两步产率56%)。
MS(ESI/LR):280.2[M+1]+.
制备例9 5-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚(TH-9)
以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯(690mg,2.0mmol)和1-溴-4-三氟甲基苯(540mg,2.4mmol)为原料,类似TH-8的合成,得到中间产物TH-9(252mg,48%)。
MS(ESI/LR):264.2[M+1]+.
制备例10 5-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚(TH-10)
以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯(690mg,2.0mmol)和4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(622mg,2.4mmol,参考专利CN101450891合成)为原料,类似TH-8的合成,得到中间产物TH-10(220mg,37%)。
MS(ESI/LR):298.1[M+1]+.
制备例11 5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异吲哚(TH-11)
以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯(690mg,2.0mmol)和4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(583mg,2.4mmol,参考专利CN101337911合成)为原料,类似TH-8的合成,得到中间产物TH-11(219mg,39%)。
MS(ESI/LR):282.1[M+1]+.
制备例12 5-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚(TH-12)
以5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)异吲哚-2-甲酸叔丁酯(690mg,2.0mmol)和4-溴-2-氯-1-(三氟甲氧基)苯(661mg,2.4mmol,参考专利WO2009105220合成)为原料,类似TH-8的合成,得到中间产物TH-12(263mg,42%)。
MS(ESI/LR):314.1[M+1]+.
制备例13 7-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(TH-13)
以7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(718mg,2.0mmol,参考专利WO2008079277合成)和1-溴-4-三氟甲氧基苯(578mg,2.4mmol)为原料,类似TH-8的合成,得到中间产物TH-13(299mg,51%)。
MS(ESI/LR):294.1[M+1]+.
制备例14 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(TH-14)
以6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-双氧硼戊-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(718mg,2.0mmol,参考专利WO2008079277合成)和1-溴-4-三氟甲氧基苯(578mg,2.4mmol)为原料,类似TH-8的合成,得到中间产物TH-14(276mg,47%)。
MS(ESI/LR):294.1[M+1]+.
制备例15(S)-6,7-二氢-N-甲基-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(I-1b)
原料I-1a(1.84g,10.0mmol,参考文献J.Med.Chem.2009,52(5),1329-1344.合成)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入37%的甲醛溶液(2.0mL),室温反应1小时,后加入三乙酰硼氢化钠(2.12g,10.0mmol),加完,继续反应过夜,旋干,残留物柱层析(CH2Cl2/CH3OH=20/1),得到中间产物I-1b(1.12g,产率57%)。
MS(ESI/LR):199.2[M+1]+.
制备例16(S)-2-氯-N-(2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(I-2a)
原料I-1a(1.84g,10.0mmol)溶于无水DMF(20mL)中,加入三乙胺(3.0mL,21.8mmol),氩气保护,0℃滴加氯乙酰氯(0.90mL,12.0mmol),室温搅拌2h,加饱和碳酸氢钠溶液(100mL),乙酸乙酯(50mL*3)萃取,合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,旋干溶剂,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=100/1),得到中间产物(1.98g,76%)。
MS(ESI/LR):261.1[M+1]+.
制备例17 2-氯-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-N-甲基乙酰胺(I-2b)
以I-1b(1.98g,10.0mmol)和氯乙酰氯(0.90mL,12.0mmol)为原料,类似I-2a的合成,得到中间产物(2.04g,74%)。
MS(ESI/LR):199.1[M+1]+.
制备例18 2-(N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-N-甲胺)乙酸(II-2b)
原料I-1b(1.98g,10.0mmol)溶于干燥DMF(20mL)中,加入无水碳酸钾(2.76g,20.0mmol),再加入2-溴乙酸乙酯(2.51g,15.0mmol),室温反应4小时,停止反应,加水(150mL)稀释,乙酸乙酯(50mL*3)萃取,合并乙酸乙酯层,水(100mL)洗,饱和氯化钠溶液(100mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋干溶剂,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=50/1),所得中间产物直接进行下步反应。
将上步所得中间产物溶于乙醇(30mL)中,加入2N氢氧化钠溶液(10mL,20.0mmol),室温反应过夜,冰浴下用0.5N盐酸调pH到4,乙酸乙酯(50mL*3)萃取,合并乙酸乙酯层,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂,得到中间产物II-2b(1.56g,两步收率61%)。
MS(ESI/LR):257.1[M+1]+.
制备例19 4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)亚甲基)苯甲酸(III-3a)
4-醛基苯甲酸甲酯(0.82g,5.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,氩气置换,加入1,2,3,6-四氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(1.22g,5.0mmol,参考文献WO2004033463合成),三乙胺(0.51g,5.0mmol),室温下搅拌直至生成亚胺,加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g,5.0mmol)反应过夜,加入饱和氯化铵溶液(100mL),二氯甲烷(50mL*3)萃取,饱和氯化钠溶液(100mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋干,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=50/1),所得到中间产物直接进行下步反应。
将上步所得中间产物溶于甲醇(10mL)中,加入2N氢氧化钠溶液(5.0mL,10.0mmol),室温反应过夜,冰浴下用0.5N盐酸调pH到4,乙酸乙酯(30mL*3)萃取,合并乙酸乙酯层,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干溶剂,得到中间产物III-3a(1.11g,两步收率59%)。
MS(ESI/LR):378.1[M+1]+.
制备例20 4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)亚甲基)苯甲醛(IV-2a)
对溴甲基苯甲醛(1.00g,5.0mmol)和1,2,3,6-四氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(1.22g,5.0mmol)溶于DMF(8mL)中,冰浴下加入碳酸钾(1.38g,10.0mM),室温反应4小时,加水(50mL)稀释,乙酸乙酯(30mL*3)萃取,水(50mL)洗,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,硫酸钠干燥,旋干,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=50/1),得到中间产物IV-2a(1.21g,产率67%)。
MS(ESI/LR):362.2[M+1]+.
制备例21 4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲醛(V-2aa)
对氟苯甲醛(124mg,1.2mmol)和4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(261mg,1.0mmol)溶于DMF(5mL)中,加入碳酸钾(276mg,2.0mmol),加热到100℃反应4小时,停止反应,冷却,加水(50mL)稀释,乙酸乙酯(20mL*3)萃取,合并乙酸乙酯层,水(50mL)洗,3次,和氯化钠溶液(50mL)洗,硫酸钠干燥,柱层析(CH2Cl2/CH3OH=100/1),得到中间产物V-2aa(245mg,67%)。
MS(ESI/LR):366.2[M+1]+.
制备例22 4-((5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)亚甲基)苯甲醛(V-2ab)
以氟苯甲醛(124mg,1.2mmol)和1,2,3,6-四氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(243mg,1.0mmol)为原料,类似V-2aa的合成,得到中间产物V-2ab(245mg,71%)。
MS(ESI/LR):348.2[M+1]+.
制备例23 2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲醛(V-2ba)
以2,4-二氟苯甲醛(142mg,1.0mmol)和4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(261mg,1.0mmol)为原料,类似V-2aa的合成,得到中间产物V-2ba(171mg,45%)。
MS(ESI/LR):384.2[M+1]+.
制备例24 2-氟-4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苯甲醛(V-2bb)
以2,4-二氟苯甲醛(142mg,1.0mmol)和1,2,3,6-四氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(243mg,1.0mmol)为原料,类似V-2aa的合成,得到中间产物V-2bb(215mg,59%)。
MS(ESI/LR):366.2[M+1]+.
制备例25 3-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯甲醛(V-2ca)以3,4-二氟苯甲醛(142mg,1.0mmol)和4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(261mg,1.0mmol)为原料,类似V-2aa的合成,得到中间产物V-2ca(251mg,66%)。
MS(ESI/LR):384.2[M+1]+.
制备例26 3-氟-4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苯甲醛(V-2cb)以3,4-二氟苯甲醛(142mg,1.0mmol)和1,2,3,6-四氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(243mg,1.0mmol)为原料,类似V-2aa的合成,得到中间产物V-2cb(265mg,73%)。
MS(ESI/LR):366.2[M+1]+.
实施例1 2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物1)
将原料I-2a(130mg,0.5mmol)溶于干燥DMF(5mL)中,加入将TH-1(178mg,0.6mmol),碳酸钾(138mg,1.0mmol)和催化量碘化钾,加毕,于氩气保护下升温到60℃搅拌反应5h,反应完毕,过滤,滤渣少量乙腈洗,滤液浓缩,残留物柱层析(CH2Cl2/MeOH=40/1),得到标题化合物(184mg,71%)。
MS(ESI-LR):520.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.48(s,2H),3.91-4.02(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.44(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=12.0Hz),4.53(dd,1H,J1=3.2Hz,J2=11.6Hz),4.68-4.72(m,1H),6.81(d,1H,J=2.0Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.0Hz),6.95(d,2H,J=9.2Hz),7.17(d,2H,J=9.2Hz),7.35(s,1H),8.00(d,1H,J=6.3Hz).
实施例2 2-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物2)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-2(167mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(158mg,63%)。
MS(ESI-LR):504.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.46(s,2H),3.91-4.05(m,4H),4.19-4.32(m,2H),4.46(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.8Hz),4.55(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=11.6Hz),4.72(m,1H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.2Hz),6.96(d,2H,J=8.4Hz),7.35(s,1H),7.72(d,2H,J=8.2Hz),8.05(d,1H,J=6.3Hz).
实施例3 2-(7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物3)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-3(185mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(163mg,61%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.66-2.77(m,4H),3.21(s,2H),3.57-3.68(m,2H),4.24(s,2H),4.42(d,1H,J=11.2Hz),4.51(d,1H,J=11.2Hz),4.61-4.68(m,1H),6.59(s,1H),6.79(d,1H,J=7.2Hz),6.94(d,2H,J=8.8Hz),7.04(d,1H,J=8.4Hz),7.14(d,2H,J=8.4Hz),7.32(s,1H),8.07(d,1H,J=6.8Hz).
实施例4 2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物4)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-4(185mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(168mg,63%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.66-2.78(m,4H),3.22(s,2H),3.57-3.68(m,2H),4.23(s,2H),4.44(d,1H,J=11.2Hz),4.52(d,1H,J=11.6Hz),4.61-4.68(m,1H),6.73(s,1H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),6.91(d,1H,J=8.0Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),7.22(d,2H,J=9.6Hz),7.34(s,1H),8.01(d,1H,J=6.8Hz).
实施例5 2-(5-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物5)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-5(185mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(154mg,58%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.48(s,2H),3.91-4.02(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.44(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.2Hz),4.56(dd,1H,J1=3.2Hz,J2=11.6Hz),4.72(m,1H),4.98(s,2H),6.81(d,1H,J=2.0Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.0Hz),6.92(d,2H,J=9.2Hz),7.17(d,2H,J=9.2Hz),7.35(s,1H),8.05(d,1H,J=6.3Hz).
实施例6 2-(7-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物6)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-6(194mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(125mg,47%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.61-2.73(m,4H),3.19(s,2H),3.53-3.64(m,2H),4.17(s,2H),4.37(dd,1H,J=11.6Hz,J=2.0Hz),4.47(dd,1H,J=11.6Hz,J=3.2Hz),4.58-4.62(m,1H),4.98(s,2H),6.51(d,1H,J=2.8Hz),6.74(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.4Hz),6.97(d,1H,J=8.0Hz),7.21(d,2H,J=8.0Hz),7.25(s,1H),7.44(d,2H,J=8.0Hz),8.05(d,1H,J=7.2Hz)
实施例7 2-(6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物7)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-7(194mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(112mg,42%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.63-2.76(m,4H),3.15(s,2H),3.52-3.64(m,2H),4.23(s,2H),4.42(d,1H,J=11.2Hz),4.51(d,1H,J=9.8Hz),4.58-4.63(m,1H),5.01(s,2H),6.68(s,1H),6.73(d,1H,J=9.6Hz),6.85(d,1H,J=9.6Hz),7.20-7.30(m,2H),7.35(s,1H),7.45(d,2H,J=7.2Hz),8.05(d,1H,J=3.6Hz).
实施例8N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚-2-基)乙酰胺(化合物8)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-8(167mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(173mg,69%)。
MS(ESI-LR):504.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.48(s,2H),3.91-4.02(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.44(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.8Hz),4.53(dd,1H,J1=3.2Hz,J2=11.6Hz),4.72(m,1H),6.82(d,1H,J=2.0Hz),6.88(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.0Hz),6.95(d,2H,J=9.0Hz),7.17(d,2H,J=8.8Hz),7.35(s,1H),8.06(d,1H,J=6.4Hz).
实施例9 2-(5-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物9)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-9(158mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(163mg,67%)。
MS(ESI-LR):488.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.46(s,2H),3.91-4.05(m,4H),4.19-4.32(m,2H),4.46(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.8Hz),4.55(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=11.6Hz),4.72(m,1H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.2Hz),6.96(d,2H,J=8.4Hz),7.35(s,1H),7.72(d,2H,J=8.2Hz),8.06(d,1H,J=6.3Hz).
实施例10 2-(5-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物10)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-10(178mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(163mg,67%)。
MS(ESI-LR):522.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.46(s,2H),3.91-4.05(m,4H),4.19-4.32(m,2H),4.45(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.8Hz),4.55(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=11.6Hz),4.70(m,1H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.2Hz),7.18(m,1H),7.35(s,1H),7.56(m,1H),7.78(d,1H,J=13.8Hz),8.06(d,1H,J=6.4Hz).
实施例11 2-(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物11)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-11(169mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(131mg,52%)。
MS(ESI-LR):506.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.46(s,2H),3.91-4.05(m,4H),4.19-4.32(m,2H),4.45(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.8Hz),4.55(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=11.6Hz),4.70(m,1H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.2Hz),7.18(m,1H),7.35(s,1H),7.58(m,1H),7.76(d,1H,J=13.8Hz),8.05(d,1H,J=6.4Hz).
实施例12 2-(5-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物12)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-12(188mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(126mg,47%)。
MS(ESI-LR):538.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.42(s,2H),3.91-4.05(m,4H),4.16-4.32(m,2H),4.45(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.6Hz),4.55(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=11.4Hz),4.72(m,1H),6.80(d,1H,J=2.2Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.2Hz),7.18(m,1H),7.35(s,1H),7.56(m,1H),7.78(m,1H),8.06(d,1H,J=6.4Hz).
实施例13N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物13)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-13(176mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(176mg,68%)。
MS(ESI-LR):518.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.62-2.77(m,4H),3.21(s,2H),3.57-3.68(m,2H),4.24(s,2H),4.42(d,1H,J=11.2Hz),4.51(d,1H,J=11.2Hz),4.61-4.68(m,1H),6.54(s,1H),6.79(d,1H,J=7.2Hz),6.98(d,2H,J=8.8Hz),7.06(d,1H,J=8.4Hz),7.26(d,2H,J=8.4Hz),7.32(s,1H),8.06(d,1H,J=6.8Hz).
实施例14 N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物14)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和TH-14(176mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(170mg,66%)。
MS(ESI-LR):518.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.64-2.78(m,4H),3.22(s,2H),3.57-3.68(m,2H),4.23(s,2H),4.44(d,1H,J=11.2Hz),4.52(d,1H,J=11.6Hz),4.61-4.68(m,1H),6.73(s,1H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),6.91(d,1H,J=8.0Hz),6.98(d,2H,J=8.8Hz),7.28(d,2H,J=9.2Hz),7.34(s,1H),8.05(d,1H,J=6.8Hz).
实施例15 M-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物15)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和1,2,3,6-四氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(146mg,0.6mmol,参考文献WO2004033463合成)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(149mg,64%)。
MS(ESI-LR):468.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.38-2.42(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.69-2.86(m,1H),3.12-3.28(m,4H),4.24(d,2H,J=3.2Hz),4.46(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=2.0Hz),4.55(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=3.2Hz),4.61-4.65(m,1H),5.95-6.00(m,1H),7.17(d,2H,J=8.0Hz),7.35(d,2H,J=8.8Hz),7.41(s,1H),7.93(d,1H,J=6.8Hz),8.05(d,1H,J=6.8Hz).
实施例16 2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物16)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(136mg,0.6mmol,参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18(18),4993-4996合成)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(170mg,66%)。
MS(ESI-LR):452.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.38-2.42(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.69-2.86(m,1H),3.12-3.28(m,4H),4.24(d,2H,J=3.2Hz),4.46(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=2.0Hz),4.55(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=3.2Hz),4.61-4.65(m,1H),5.98(m,1H),7.17(d,2H,J=8.0Hz),7.41(s,1H),7.76(d,2H,J=8.4Hz),7.93(d,1H,J=6.8Hz),8.05(d,1H,J=6.8Hz).
实施例17 2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物17)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和4-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)哌啶(154mg,0.6mmol,参考文献WO2004033463合成)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(96mg,40%)。
MS(ESI-LR):482.2[M+1]+;1H-NMR(400MHz,CDCl3):2.09-2.29(m,7H),2.58-2.54(m,1H),3.02(d,1H,J=16.4Hz),3.09-3.05(d,1H,J=16.4Hz),4.30-4.14(m,2H),4.59-4.49(m,2H),4.65-4.64(m,1H),6.24(s,1H),7.15(s,4H),7.42(s,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H).
实施例18 N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(5-(三氟甲氧基)异喹啉-2-基)乙酰胺(化合物18)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和5-(三氟甲氧基)异喹啉(122mg,0.6mmol,参考文献WO2006082001合成)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(139mg,65%)。
MS(ESI-LR):428.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.48(s,2H),3.91-4.02(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.45(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.4Hz),4.54(dd,1H,J1=3.2Hz,J2=11.6Hz),4.68-4.72(m,1H),6.80(d,1H,J=2.0Hz),6.86(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.0Hz),7.35(s,1H),8.06(d,1H,J=6.8Hz).
实施例19 N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-7-(三氟甲氧基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物19)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和1,2,3,4-四氢-7-(三氟甲氧基)异喹啉(130mg,0.6mmol,参考文献WO9743262合成)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(104mg,47%)。
MS(ESI-LR):442.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.66-2.77(m,4H),3.23(s,2H),3.63-3.73(m,2H),4.22(s,2H),4.41(d,1H,J=9.8Hz),4.51(d,1H,J=11.2Hz),4.62-4.70(m,1H),6.80(s,1H),7.00(d,1H,J=7.2Hz),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.32(s,1H),8.05(d,1H,J=6.8Hz).
实施例20 N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-6-(三氟甲氧基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物20)
以I-2a(130mg,0.5mmol)和1,2,3,4-四氢-6-(三氟甲氧基)异喹啉(130mg,0.6mmol,参考文献WO9850363合成)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(119mg,54%)。
MS(ESI-LR):442.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.62-2.78(m,4H),3.23(s,2H),3.63-3.74(m,2H),4.22(s,2H),4.45(d,1H,J=9.8Hz),4.51(d,1H,J=11.2Hz),4.62-4.70(m,1H),6.80(s,1H),7.02(d,1H,J=7.2Hz),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.32(s,1H),8.02(d,1H,J=6.8Hz).
实施例21 2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-N-甲基乙酰胺(化合物21)
以I-2b(137mg,0.5mmol)和TH-1(177mg,0.6mmol)为原料,类似实施例1的操作可制得标题化合物(109mg,41%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.12(s,3H),3.48(s,2H),3.90-4.02(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.46(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.6Hz),4.52(dd,1H,J1=3.2Hz,J2=11.6Hz),4.68-4.72(m,1H),6.81(d,1H,J=2.0Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.0Hz),6.94(d,2H,J=9.2Hz),7.18(d,2H,J=9.2Hz),7.35(s,1H),8.06(d,1H,J=6.4Hz).
实施例22 1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)-2-(N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-N-甲基氨基)乙基酮(化合物22)
原料II-2b(128mg,0.5mmol)和TH-1(177mg,0.6mmol)加入二氯甲烷(10mL)中,0℃加入三乙胺(0.14mL,0.1mmol)、1-羟基苯并三氮唑(107mg,0.8mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(153mg,0.8mmol),室温反应6h,二加水(30mL),分液,水层用二氯甲烷(20mL)萃取,合并二氯甲烷层,饱和氯化钠溶液(30mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋干,残留物柱层析(CH2Cl2/CH3OH=30/1)得到标题化合物(101mg,38%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.52(s,3H),3.32(s,2H),3.90-4.02(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.46(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.6Hz),4.52(dd,1H,J1=3.2Hz,J2=11.6Hz),4.68-4.72(m,1H),6.81(d,1H,J=2.0Hz),6.87(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=8.0Hz),6.94(d,2H,J=9.2Hz),7.16(d,2H,J=9.2Hz),7.35(s,1H),8.05(d,1H,J=6.4Hz).
实施例23 N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)亚甲基)苯甲酰胺(化合物23)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和III-3a(188mg,0.5mmol)为原料,类似实施例22的操作可制得标题化合物(86mg,32%)。
MS(ESI-LR):544.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.38-2.42(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.69-2.86(m,1H),3.12-3.28(m,4H),4.24(d,2H,J=3.2Hz),4.46(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=2.0Hz),4.55(dd,1H,J1=11.6Hz,J2=3.2Hz),4.61-4.65(m,1H),5.08(m,1H),7.12(d,2H,J=8.0Hz),7.21(dd,2H,J1=2.0Hz,J2=6.4Hz),7.26(s,1H),7.34(d,2H,J=8.0Hz),7.94(d,2H,J=8.4Hz),8.49(d,1H,J=8.0Hz).
实施例24(S)-N-(4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物24)
原料I-1a(92mg,0.5mmol)溶于二氯乙烷(20mL)中,氩气置换,加入IV-2a(181mg,0.5mmol),三乙胺(51mg,0.5mmol),室温下搅拌过夜,加入三乙酰氧基硼氢化钠(211mg,1.0mmol),室温继续过夜,加入碳酸氢钠溶液(50mL),分层,水层用二氯甲烷(20mL*2)萃取,合并二氯甲烷层,饱和氯化钠溶液(50mL)洗,无水硫酸钠干燥,旋干,残留物柱层析(CH2Cl2/CH3OH=20/1)得到标题化合物(137mg,52%)。
MS(ESI-LR):530.2[M+1]+;1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.38-2.42(m,2H),2.59-2.67(m,1H),2.69-2.86(m,1H),3.39(m,1H),3.52(s,2H),3.84-3.96(m,3H),4.14(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=12.6Hz),4.36(dd,J1=4.8Hz,J2=11.4Hz,1H),4.43(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=11.4Hz),5.08(m,1H),6.24(s,1H),7.16(d,2H,J=8.7Hz),7.19(d,2H,J=8.7Hz),7.25(d,2H,J=8.1Hz),7.31(d,2H,J=8.1Hz),7.36(s,1H).
实施例25(S)-N-(4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-6,7-二氢-N-甲基-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物25)
以I-1b(99mg,0.5mmol)和IV-2a(181mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(204mg,75%)。
MS(ESI-LR):544.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.37(s,3H),2.53(m,2H),2.71(m,2H),3.15(m,2H),3.32(m,1H),3.62(s,2H),3.72(s,2H),4.13(m,2H),4.46-4.54(m,2H),6.05(m,1H),7.14(dd,2H,J1=0.8Hz,J2=8.0Hz),7.22(d,2H,J=8.0Hz),7.32(d,2H,J=8.0Hz),7.38(m,3H).
实施例26(S)-2-硝基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物26)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和V-2aa(183mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(149mg,52%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.92-1.95(m,2H),2.07-2.11(m,2H),3.09-3.13(m,2H),3.38-3.40(m,1H),3.45-3.50(m,2H),3.81-3.86(m,2H),3.87-3.91(m,1H),4.09-4.13(m,1H),4.33-4.35(m,1H),4.38-4.41(m,1H),4.42-4.45(m,1H),6.90-6.93(m,4H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.35(s,1H).
实施例27(S)-N-(4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物27)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和V-2ab(174mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(149mg,58%)。
MS(ESI-LR):516.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.52(m,2H),2.70(m,2H),3.15(m,2H),3.36(m,1H),3.62(s,2H),3.72(s,2H),4.13(m,2H),4.46-4.54(m,2H),6.01(m,1H),7.12(dd,2H,J1=0.8Hz,J2=8.0Hz),7.26(d,2H,J=8.0Hz),7.38(d,2H,J=8.0Hz),7.32-7.43(m,3H).
实施例28(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物28)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和V-2ba(192mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(147mg,53%)。
MS(ESI-LR):552.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.88-1.96(m,2H),2.04-2.10(m,2H),3.15(m,1H),3.36(m,1H),3.45-3.51(m,2H),3.85(s,2H),3.92(m,1H),4.12(dd,J1=4.4Hz,J2=12.0Hz,1H),4.31(m,1H),4.40(dd,J1=2.0Hz,J2=11.6Hz,1H),4.45(m,1H),6.61(dd,J1=2.8Hz,J2=13.2Hz,1H),6.68(dd,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),7.10-7.13(m,3H),7.37(s,1H).
实施例29(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-N-甲基-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物29)
以I-1b(99mg,0.5mmol)和V-2ba(192mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(142mg,50%)。
MS(ESI-LR):566.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.88-1.96(m,2H),2.04-2.10(m,2H),2.34(s,3H),3.15(m,1H),3.36(m,1H),3.45-3.51(m,2H),3.85(s,2H),3.92(m,1H),4.12(dd,J1=4.2Hz,J2=12.0Hz,1H),4.31(m,1H),4.40(dd,J1=2.2Hz,J2=11.6Hz,1H),4.45(m,1H),6.61(dd,J1=2.8Hz,J2=13.2Hz,1H),6.68(dd,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz,1H),6.91(d,J=9.2Hz,2H),7.10-7.13(m,3H),7.38(s,1H).
实施例30(S)-N-(2-氟-4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物30)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和V-2bb(183mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(147mg,55%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.52(m,2H),2.70(m,2H),3.15(m,2H),3.36(m,1H),3.62(s,2H),3.72(s,2H),4.13(m,2H),4.46-4.54(m,2H),6.01(m,1H),6.64(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz),6.90(d,2H,J=9.2Hz),7.08-7.12(m,3H),7.38(s,1H).
实施例31(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苄基)-N-甲基-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物31)
以I-1b(99mg,0.5mmol)和V-2bb(183mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(135mg,49%)。
MS(ESI-LR):548.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.34(s,2H),2.52(m,2H),2.72(m,2H),3.15(m,2H),3.36(m,1H),3.62(s,2H),3.72(s,2H),4.13(m,2H),4.46-4.54(m,2H),6.01(m,1H),6.64(dd,1H,J1=2.6Hz,J2=8.8Hz),6.91(d,2H,J=9.0Hz),7.08-7.12(m,3H),7.38(s,1H).
实施例32(S)-N-(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物32)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和V-2ca(192mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(153mg,56%)。
MS(ESI-LR):552.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.88-1.96(m,2H),2.04-2.10(m,2H),3.15(m,1H),3.36(m,1H),3.45-3.51(m,2H),3.85(s,2H),3.92(m,1H),4.12(dd,J1=4.4Hz,J2=12.0Hz,1H),4.31(m,1H),4.40(dd,J1=2.0Hz,J2=11.6Hz,1H),4.45(m,1H),6.61(dd,J1=2.8Hz,J2=13.2Hz,1H),6.68(dd,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),7.10-7.13(m,3H),7.36(s,1H).
实施例33(S)-N-(3-氟-4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物33)
以I-1a(92mg,0.5mmol)和V-2cb(183mg,0.5mmol)为原料,类似实施例24的操作可制得标题化合物(120mg,45%)。
MS(ESI-LR):534.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.50(m,2H),2.70(m,2H),3.15(m,2H),3.34(m,1H),3.62(s,2H),3.72(s,2H),4.12(m,2H),4.46-4.54(m,2H),6.01(m,1H),6.64(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz),6.92(d,2H,J=9.2Hz),7.08-7.16(m,3H),7.36(s,1H).
实施例34(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺L-苹果酸盐(化合物34)
化合物28(551mg,1.0mmol)中加入乙酸乙酯/乙腈的混合溶剂(12mL,3/1),加热时样品溶解,加入马来酸(141mg,1.05mmol),加完,冷却,析出固体,过滤,得到标题化合物(650mg,95%),熔点156-158℃,MS(ESI-LR):552.2[M+1]+。
实施例35(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺马来酸盐(化合物35)
化合物28(551mg,1.0mmol)和马来酸(122mg,1.05mmol)为原料,类似实施例34的操作可制得标题化合物(572mg,86%),熔点168-170℃,MS(ESI-LR):552.2[M+1]+。
实施例36(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺盐酸盐(化合物36)
化合物28(551mg,1.0mmol)和HCl的乙酸乙酯(0.40mL,3N,1.2mmol)为原料,类似实施例34的操作可制得标题化合物(518mg,88%),熔点157-158℃,MS(ESI-LR):552.2[M+1]+。
实施例37(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺磷酸盐(化合物37)
化合物28(551mg,1.0mmol)和磷酸(103mg,1.05mmol)为原料,类似实施例34的操作可制得标题化合物(602mg,93%),熔点192-193℃,MS(ESI-LR):552.2[M+1]+。
实施例38结核杆菌活性测试
将受试菌株H37Rv转入液体培养基,于37℃培养2周,吸取培养菌液少许,置于4mL液体培养基中,加入直径2~3mm无菌玻璃珠10~20粒,振荡20~30S,静止沉淀l0~20min,吸取菌悬液上清,用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位,相当于1×107CFU/mL备用。每种药物用适量DMSO溶解至1mg/mL,0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度。受试药物终浓度设置如下:0.001μg/mL、0.002μg/mL、0.0039μg/mL、0.0078μg/mL、0.0165μg/mL、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL,共11个浓度梯度。各取上述药物溶液100μL,加到96孔微孔板中,再加入1mg/mL浓度的菌液100μL,使药物浓度达到设置的终浓度,37℃培养。同一药物稀释度设三组平行对照,对照组不加药物,接菌量分别设置为100%、10%和1%。观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC),同时与一线抗结核药乙胺丁醇和处于临床研究阶段的PA-824的MIC结果进行比较。结果如下表所示。
表2.部分化合物对结核杆菌H37Rv的MIC值
测试化合物 | H37Rv最小抑菌浓度(μg/mL) |
1 | 0.0039 |
2 | 0.0078 |
3 | 0.0078 |
5 | 0.03125 |
8 | 0.0039 |
9 | 0.0165 |
10 | 0.0078 |
11 | 0.0165 |
15 | 0.0078 |
17 | 0.0039 |
18 | 0.03125 |
22 | 0.0165 |
26 | 0.03125 |
28 | 0.00195 |
30 | 0.0039 |
34 | 0.0039 |
乙胺丁醇 | 0.5 |
PA-824 | 0.0625 |
体外对H37Rv的筛选结果表明,化合物28活性最强,它对H37Rv的最小抑制浓度(MIC)是乙胺丁醇的256倍,同时也是正在进行临床研究的PA-824的活性的32倍;化合物1、化合物8、化合物17、化合物30和化合物34表现出同样强的抗结核杆菌活性,分别为乙胺丁醇的128倍,PA-824的16倍。化合物2、化合物3、化合物10、和化合物15表现出同等强度的活性,它们的MIC值分别是乙胺丁醇的64倍,PA-824的8倍。这些结果说明本发明化合物具有比一线抗结核药乙胺丁醇以及处于临床研究阶段的PA-824高得多的抗结核杆菌活性。
实施例39耐药结核试验
将受试菌株(246:链霉素耐药;242:异烟肼耐药;261:利福平耐药。结核分枝杆菌临床分离株,来自上海市肺科医院临床分离,步骤如下:a.采集上海市肺科医院结核科住院病人的痰标本,经碱处理后,接种到改良罗氏培养基上,培养2周;b.绝对浓度法测药敏:从培养基斜面上刮取新鲜培养物,用生理盐水磨菌比浊到1个麦氏单位(1mg/mL),稀释到10-2mg/mL,取0.1mL接种于药敏培养基上,四周后观察结果。参考资料:《结核病诊断实验室检验规程》,中国防痨协会基础专业委员会编著,中国教育文化出版社,2006年1月)转入液体培养基,于37℃培养2周,吸取培养菌液少许,置于4mL液体培养基中,加入直径2~3mm无菌玻璃珠10~20粒,振荡20~30S,静止沉淀l0~20min,吸取菌悬液上清,用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位,相当于1×107CFU/mL备用。每种药物用适量DMSO溶解至1mg/mL,0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度。受试药物终浓度设置如下:0.0039μg/mL、0.0078μg/mL、0.0165μg/mL、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL,共11个浓度梯度检测时,各取上述药物溶液100μL,加到96孔微孔板中,再加入1mg/mL浓度的菌液100μL,使药物浓度达到设置的终浓度,37℃培养。同一药物稀释度设三组平行对照,对照组不加药物,接菌量分别设置为100%、10%和1%。观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC),同时与PA-824的MIC结果进行比较。结果如下表所示。
表3.部分化合物对耐药结核杆菌的MIC值
S:链霉素,H:异烟肼,R:利福平。
由上表试验结果可知,受试化合物均具有很强的抗耐药结核杆菌活性,特别是化合物28对各种耐药结核杆菌的MIC值均为0.00195μg/mL,分别为对照药物PA-824的256,526和256倍。
实施例40水中溶解度测试
3-5mg供试化合物加入0.5mL pH=1.2HCl水溶液中,在摇床上摇三天,样品在离心机上以10000转/分离心五分钟,取上层清液2mL于50mL容量瓶中,加水定容到刻度,制成样品溶液;精密称量样品2.6mg于50mL容量瓶中,加甲醇适量溶解。加水定容到刻度,摇匀得对照样品溶液。将样品溶液和对照样品溶液,各进样20μL,液相测试。计算如下:
溶解度(mg/mL)=C(对)*25*A(样)/A(对)
C(对):对照样品浓度
A(样):样品溶液液相峰面积
A(对):对照样品溶液液相峰面积
表4.部分化合物的水溶性
供试化合物 | 溶解度 |
1 | 0.6438mg/mL |
8 | 0.3542mg/mL |
15 | 0.4251mg/mL |
17 | 0.5328mg/mL |
28 | 0.2485mg/mL |
PA-824 | 0.0092mg/mL |
本发明化合物均具有较好的水溶性,化合物1的水溶性最好约为PA-824的70倍,良好的水溶性可以提高药物的学代动力学性质,同时有利于药物制剂的制备。
实施例41药物代谢试验
健康ICR小鼠18只,雄性,体重18-22g。灌胃给予,给药剂量分别为20mg/kg,给药体积为10mL/kg。试验前禁食12h,自由饮水。给药后2h统一进食。按设定时间点经小鼠眼球后静脉丛取血0.3mL,置肝素化试管中,3000rpm离心10min,分离血浆,于–20°C冰箱中冷冻。测定时按血浆样品处理方法处理样品,用LC-MS/MS法测定血浆中的药物浓度,并计算其药代参数。
表5.部分化合物小鼠口服给药(20mg/kg)药代动力学参数
化合物均具有良好的口服吸收特性,尤其是化合物1,口服吸收良好,半衰期为4.15小时,AUC0-∞达到86006ng.h/L,口服吸收性质良好在提高药物的药效,减少用药剂量,节省成本等方面都具有重要的意义。
此处描述的实施例只用于说明(作为例证),技术人员所做的各种修改或变更也应包括在专利申请的实质和范围内以及附加权利要求范畴之内。
Claims (8)
2.一种化合物或其药学上可接受的盐,或其光学异构体,其特征在于,选自于:
2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物1)
2-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物2)
2-(7-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物3)
2-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物4)
2-(5-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物5)
2-(7-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物6)
2-(6-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物7)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚-2-基)乙酰胺(化合物8)
2-(5-(4-(三氟甲基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物9)
2-(5-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物10)
2-(5-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物11)
2-(5-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物12)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物13)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物14)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺(化合物15)
2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物16)
2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯亚甲基)哌啶-1-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)乙酰胺(化合物17)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(5-(三氟甲氧基)异喹啉-2-基)乙酰胺(化合物18)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-7-(三氟甲氧基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物19)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-2-(3,4-二氢-6-(三氟甲氧基)异喹啉-2(1H)-基)乙酰胺(化合物20)
2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)-N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-N-甲基乙酰胺(化合物21)
1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)异吲哚-2-基)-2-(N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-N-甲基氨基)乙基酮(化合物22)
N-((S)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-基)-4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)亚甲基)苯甲酰胺(化合物23)
(S)-N-(4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物24)
(S)-N-(4-((5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-6,7-二氢-N-甲基-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物25)
(S)-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物26)
(S)-N-(4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物27)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物28)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-N-甲基-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物29)
(S)-N-(2-氟-4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物30)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)苄基)-N-甲基-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物31)
(S)-N-(3-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物32)
(S)-N-(3-氟-4-(5,6-二氢-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-1(2H)-基)苄基)-6,7-二氢-2-硝基-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺(化合物33)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺L-苹果酸盐(化合物34)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺马来酸盐(化合物35)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺盐酸盐(化合物36)
(S)-N-(2-氟-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苄基)-2-硝基-6,7-二氢-5H-咪唑[2,1-b][1,3]噁嗪-6-胺磷酸盐(化合物37)。
8.一种如权利要求1或2任一所述的化合物或其药学上可接受的盐,或其光学异构体的用途,用于制备治疗结核杆菌引起的感染性疾病的药物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210183272.0A CN103450220B (zh) | 2012-06-05 | 2012-06-05 | 一种硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210183272.0A CN103450220B (zh) | 2012-06-05 | 2012-06-05 | 一种硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103450220A true CN103450220A (zh) | 2013-12-18 |
CN103450220B CN103450220B (zh) | 2017-02-08 |
Family
ID=49733103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210183272.0A Active CN103450220B (zh) | 2012-06-05 | 2012-06-05 | 一种硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103450220B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017537133A (ja) * | 2014-12-12 | 2017-12-14 | 上海▲陽▼帆医▲藥▼科技有限公司 | ニトロイミダゾール系化合物及びその製造方法と製薬における用途 |
CN110272332A (zh) * | 2018-03-15 | 2019-09-24 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种甲氧基修饰的碳纳米环及其合成方法 |
CN110483549A (zh) * | 2019-08-30 | 2019-11-22 | 沈阳药科大学 | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 |
CN112300192A (zh) * | 2019-08-02 | 2021-02-02 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997001562A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Pathogenesis Corporation | Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof |
CN101341150A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-01-07 | 诺瓦提斯公司 | 硝基咪唑化合物 |
CN102234287A (zh) * | 2010-04-26 | 2011-11-09 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途 |
-
2012
- 2012-06-05 CN CN201210183272.0A patent/CN103450220B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997001562A1 (en) * | 1995-06-26 | 1997-01-16 | Pathogenesis Corporation | Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof |
CN101341150A (zh) * | 2005-12-23 | 2009-01-07 | 诺瓦提斯公司 | 硝基咪唑化合物 |
CN102234287A (zh) * | 2010-04-26 | 2011-11-09 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017537133A (ja) * | 2014-12-12 | 2017-12-14 | 上海▲陽▼帆医▲藥▼科技有限公司 | ニトロイミダゾール系化合物及びその製造方法と製薬における用途 |
CN110272332A (zh) * | 2018-03-15 | 2019-09-24 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种甲氧基修饰的碳纳米环及其合成方法 |
CN112300192A (zh) * | 2019-08-02 | 2021-02-02 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
CN112300192B (zh) * | 2019-08-02 | 2023-08-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
CN110483549A (zh) * | 2019-08-30 | 2019-11-22 | 沈阳药科大学 | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 |
CN110483549B (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 沈阳药科大学 | 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103450220B (zh) | 2017-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6049931B2 (ja) | P2y12受容体のシクロプロピルモジュレーター | |
CN103619841B (zh) | 杂芳基化合物及其使用方法 | |
CN103896963B (zh) | 苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
CN102260277B (zh) | 新型苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
JPH07506829A (ja) | 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用 | |
JP7212763B2 (ja) | KEAP1-Nrf2タンパク質-タンパク質相互作用の阻害剤 | |
CN103917540B (zh) | 抗细菌的哌啶基取代的3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶酮 | |
JPH06508816A (ja) | (s)(+)−2−エトキシ−4−[n−[1−(2−ピペリジノ−フェニル)−3−メチル−1−ブチル〕アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、この化合物を含む医薬組成物及びその調製方法 | |
JP5822840B2 (ja) | 眼疾患処置薬 | |
KR20160079147A (ko) | 면역 기능을 지닌 2―옥소―1,2―다이하이드로―퀴놀린 조절제 | |
CN104854103B (zh) | 适用于治疗对多巴胺d3受体的调节有反应的病症的酰基氨基环烷基化合物 | |
JP2019510790A (ja) | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用 | |
TW200817402A (en) | Substituted pteridines | |
CN103874698A (zh) | 抗菌的环戊二烯并[c]吡咯取代的3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶酮 | |
CN104039782A (zh) | 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1h[1,8]萘啶酮类 | |
CN103450220A (zh) | 一种新型硝基咪唑类化合物及其在药学中的用途 | |
TW394764B (en) | Oxygen-containing heterocyclic derivatives | |
CN102791716B (zh) | 2,5,7-取代的噁唑并嘧啶衍生物 | |
EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
WO2019137201A1 (zh) | 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
CN102234287A (zh) | 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途 | |
CN104781250B (zh) | 新型抗细菌化合物 | |
CN105189454B (zh) | 苯基衍生物 | |
JP2021529157A (ja) | 医療に有用な新規化合物 | |
TW542832B (en) | Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210816 Address after: No. 1, Hengfei Road, Xingang economic and Technological Development Zone, Nanjing, Jiangsu 210038 Patentee after: Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co.,Ltd. Address before: 201203 Shanghai city Pudong New Area Cailun Road Lane 1690 Building No. 7 4/5F Patentee before: Shanghai Sun-Sail Pharmaceutical Science & Technology Co.,Ltd. |