FI90414B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90414B
FI90414B FI850654A FI850654A FI90414B FI 90414 B FI90414 B FI 90414B FI 850654 A FI850654 A FI 850654A FI 850654 A FI850654 A FI 850654A FI 90414 B FI90414 B FI 90414B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
preparation
amino
acid addition
Prior art date
Application number
FI850654A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90414C (fi
FI850654A0 (fi
FI850654L (fi
Inventor
Heinz Berner
Hermann Vyplel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843405632 external-priority patent/DE3405632A1/de
Priority claimed from DE19843413708 external-priority patent/DE3413708A1/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of FI850654A0 publication Critical patent/FI850654A0/fi
Publication of FI850654L publication Critical patent/FI850654L/fi
Priority to FI921848A priority Critical patent/FI88714C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90414B publication Critical patent/FI90414B/fi
Publication of FI90414C publication Critical patent/FI90414C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

1 90414 MENETELMÄ TERAPEUTTISESTI KÄYTTÖKELPOISTEN PLEUROMUTI-LINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV TERAPEUTISKT ANVÄNDBARA PLEUROMUTI-LINDERIVATOR 5
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, CH3 0.C0.CH2.S.C.CH2.NH.C0.R2 10 CH3
o cäA
rTrCHi i i CH3 \h jolloin Rj^ on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-20 alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytetty 5-rengas, joka voi sisältää yhden tai kaksi hetero-atomia, joista toinen on typpi ja toinen mahdollinen heteroatomi on rikki, sekä sen happoadditio- tai kva-25 ternääristen suolojen valmistamiseksi.
Ennestään suomalaisista patenttijulkaisusta FI-58635 ja hakemusjulkaisusta FI-831367 tunnetaan pleuromutilinijohdannaisia, joilla on mikrobeja tappavia ja terapeuttisia ominaisuuksia. Tunnetut pleuromu-30 tilini johdannaiset eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä rikkiatomiin liittyvän ryhmän suhteen.
Yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla 14-0-[(l-amino-2-metyylipropan-2-yyli)tioasetyyli]mutilinia tai -19,20-dihydromutilinia ja erityisesti saattamalla 35 kaavan II mukainen yhdiste 2 90414 CH3
O.CO.CH2.S.C.CH2.NH
ch3 5 9 \3
1 V II
rVVCH3 | 1—LJ Hi Y_AH3 10 Y 'oh reagoimaan kaavan III mukaisen reaktiivisen esterin kanssa.
HOOCR2' III
15 jolloin R2' tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, paitsi että siinä oleva aminoryhmä on suojattu, aminoryhmän suojaus poistetaan; ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kvaternäärisen suolan 20 muodossa.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa liuottamalla tai suspendoimalla kaavan II mukainen yhdiste ja kaavan III mukainen yhdiste reaktio-olosuhteissa inerttiin liuottimeen, esim. di(alempi)alkyyli-25 karboksyylihappoamidiin, kuten dimetyyliformamidiin, ja antamalla reaktion edetä huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa. Suojaavien ryhmien poistaminen voidaan toteuttaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti, esim. pelkistävällä 30 suojauksen poistolla Pd/aktiivihiilellä ja vedyllä tai käsittelemällä trifluorietikkahapolla. Lopputuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 35 niiden happoadditiosuoloiksi ja päinvastoin tunnettuun tapaan. Vastaavia kvaternäärisiä suoloja voidaan saada kaavan I mukaisista yhdisteistä tunnettuun tapaan.
3 90414
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi epäsymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat täten esiintyä diastereomeerisina isomeereinä ja niiden seoksina, jotka voidaan erottaa tunnettuun tapaan. Optises-5 ti aktiivisten lähtöaineiden käyttö johtaa vastaaviin lopputuotteisiin. Keksintö koskee sekä isomeerejä että näiden seoksia, ja tekstissä tarkoitetaan jälkimmäisiä, ellei toisin ilmoiteta. Olennaisesti "D"-muodossa olevat yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia, paitsi 10 silloin, kun R2 on aminohydroksialkyyli.
Kaavan I mukaisella yhdisteellä on mielenkiintoista biologista, erityisesti kemoterapeuttista aktiivisuutta, ja ne on täten tarkoitettu käytettäväksi lääkeaineina. Ne osoittavat bakteerien kasvua estävää 15 aktiivisuutta, kuten on todettu kokeissa in vitro sarjalla laimennuskokeita, joissa käytetään eri bakteerikantoja, esim. Staph, aureus, Stap. epidermis, Strept. pyogenes, Strept. pneumoniae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus spp., Leptospiren spp., Erysipe-20 lothrix rhusiophatiae ja välttämättömät anaerobit, esim. Bacteroides fragilis konsentraatiossa noin 0,008-25 ug/ml. Estävää aktiivisuutta todettiin erityisesti Mykoplasmoja ja Klamydiaa vastaan, jolloin kasvun esto ilmeni konsentraatiossa 0,008-0,5 ug/ml. Yhdisteiden 25 kemoterapeuttinen aktiivisuus todettiin kokeissa hiirillä käytettäessä eri bakteerikantoja ja kanoilla käytettäessä mykoplasma-kantoja.Tämä estävä aktiivisuus todettiin konsentraatiossa noin 12-50 mg/kg ruumiinpainon perusteella laskettuna. Keksinnön mukaisten yhdis-30 teiden todetaan täten olevan käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aktiivisina antibiootteina.
Lisäksi yllä mainitut yhdisteet osoittavat antiparasiittista aktiivisuutta, erityisesti coccidia'-an nähden. Aktiivisuuden toteamiseksi coccidia'an näh-35 den suoritettiin kokeita in vivo kanoilla. Aktiivisuudet voidaan vahvistaa näissä eläintesteissä annoksilla 20-150 mg/kg rehun painon perusteella laskettuna riip- 4 90414 puen annostelujaksosta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden todetaan siten olevan käyttökelpoisia eläinlääkinnällisinä aineina erityisesti coccidioosin terapeuttisessa käsittelyssä siipikarjalla.
5 Todettu sopiva päivittäinen annos käytettäväk si bakteerien vastaisena aktiivisena antibioottina on noin 1-3 g. Haluttaessa tämä voidaan annostella jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä yksikköannoksen sisältäessä noin 250-1500 mg yhdistettä tai yhdistettä 10 hitaasti vapautuvassa muodossa.
Mikro-organismien aiheuttamien tulehduksien estämiseksi ennalta tai niiden hoitamiseksi annostus vaihtelee luonnollisesti riippuen eläimen koosta ja iästä ja halutusta vaikutuksesta; esim. ennalta eh-15 käisevää hoitoa varten annetaan suhteellisen pieniä annoksia pitemmän ajanjakson kuluessa. Ensisijaiset annokset juomavedessä ovat 0,0125-0,05 paino/tilav., erityisesti 0,0125-0,025, ja rehuissa 20-400 g/t, erityisesti 20-200 g/t. On erityisen edullista annostella 20 aktiivista yhdistettä kanoille juomavedessä ja porsaille rehussa.
Yhdisteitä voidaan käyttää vapaan emäksen muodossa tai kemoterapeuttisesti/fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan ja kvaternääristen suolojen 25 muodossa. Tällaisilla suolamuodoilla on samaa kertaluokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emäsmuodoilla.
Esimerkkejä sopivista happoadditiosuoloista ovat vetyfumaraatti, fumaraatti, naftaleeni-l,5-sulfo-naatti ja erityisesti hydrokloridi.
30 Yhdisteitä voidaan annostella suun kautta, paikallisesti tai ruuansulatuskanavan ulkopuolitse ja sekoitettuna tavanomaisiin kemoterapeuttisesti hyväksyttäviin laimennusaineisiin ja kantajiin, ja, valinnaisesti muihin täyteaineisiin, ja annostelu voidaan 35 suorittaa tabletteina, kapseleina tai injektoitavina preparaatteina.
Yhdisteet muodostavat myös erinomaisia lisäai- 5 90414 neita sekoitettaviksi rehuun (premiksinä) tai juomaveteen samaten kuin laimennusnesteisiin keinosiitosta ja munasolun istutusta varten.
Bakteerien ja välttämättömien anaerobien kas-, 5 vun estämiseksi annostellaan tällaista käsittelyä kai- paavaan kohteeseen tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen kemoterapeuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kvaternääristä suolaa. Yhdisteitä käytetään kemoterapeuttisina aineina, erityisesti 10 bakteerien vastaisina aktiivisina antibiootteina ja välttämättömien anaerobien aiheuttamien tulehduksien vastaisina aineina.
Mikro-organismien aiheuttamien tulehduksien vastustamiseksi tällaista hoitoa kaipaavalle eläimelle 15 annostellaan tehokas määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai kvaternääristä suolaa. Yhdisteitä käytetään cocci-dia'a vastaan.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia ja 20 niitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste o.co.ch2tr5 25 1 rVVCH3 iv LJ\ a; 30 )--S. 3 \h jolloin tarkoittaa samaa kuin yllä ja R5 tarkoittaa 35 klooria, bromia, tai ryhmää O.SO...R*, jossa Re tarkoittaa alkyylia tai aryylia, reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 6 90414 CH3 HS.C.CH2.NH2 v CH3 5 Tämä reaktio voidaan suorittaa esim. liuot tamalla kaavan V mukainen yhdiste natriumlluokseen vedettömässä alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa tai metanolissa. Tähän liuokseen lisätään sitten kaavan IV mukaisen yhdisteen liuos reaktio-olosuhteissa iner-10 tissä liuottimessa, esim. alifaattisessa ketonissa, kuten etyylimetyyliketonissa tai asetonissa. Reaktio toteutetaan edullisesti huoneen lämpötilassa - reak-tioseoksen kiehumispisteessä, erityisesti 25-50 °C.
Kaavan III, IV ja V lähtöaineet ovat joko 15 tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujan menetelmien kanssa, esim. kaavan V mukaisia yhdisteitä, kuten on kuvattu: F.J Carroll, J.D. White ja M. E. Wall, J. Org. Chem. 28/1240 (1963).
Substituentteinä esiintyvät alkyyliryhmät ovat 20 ensisijaisesti alempia alkyyliryhmiä, erityisesti sellaisia, joissa on 1-4 hiiliatomia. Kun R2 tarkoittaa heterosyklistä rengasta, tämä voi sisältää yhden tai kaksi heteroatomia, jolloin yksi heteroatomi on typpi ja mahdollisesti renkaassa oleva toinen heteroatomi on 25 rikki.
Kaavan III mukaisten lähtöaineiden aminoryhmiä suojaavina ryhminä voidaan käyttää yleisesti aminoryhmiä suojaavia ryhmiä, esim. -CO.O.CH2.C6H5(Z), -CO.O.C(CH3)3 (BOC) tai -CO.O.CH2CCl3· 30 Erityisen sopiva yksittäinen yhdiste on 14-0- [1(2-amino-3-metyylibuturyyliamino)-2-metyylipropan- 2-yyli-tioasetyyli]-mutilini vapaana emäksenä tai hyd-rokloridina, erityisesti (D)-muodossa.
Seuraavissa esimerkeissä, jotka havainnollis-35 tavat keksintöä mutta eivät rajoita sen suojapiiriä millään tavoin, lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
7 90414
Esimerkki 1: 14-0-f 1-((D)-2-amino-3-metyyli-butyryyliamino)-2-metvvlipropan-2-vyli-tioasetvyli1 - 19,20-dihydromutilini. Hydrokloridi 1,85 g N-bentsyylioksikarbonyyli-valiinin 4 5 nitrofenyyliesteriä ja 2,35 g 14-0 [(l-amino-2-metyyli-propan-2-yyli)tioasetyyli]-19,20-dihydromutilinin liuosta 30 ml dimetyyliformamidissa pidetään 7 h ajan lämpötilassa 25°. Reaktioseos kaadetaan veteen ja ravistellaan toistuvasti etyyliasetaatin kanssa. Orgaanisen 10 faasin pesun jälkeen vastavirtaan 0,1 N kloorivetyha-polla ja sitten NaCl-kyllästetyllä liuoksella saadaan suojattu lopputuote, jota voidaan käyttää suojauksen poistamiseksi ilman lisäpuhdistusta.
3,1 g tätä Z-suojattua yhdistettä 150 ml eta-15 nolissa sekoitetaan 60 mg Pd/aktiivihiilen kanssa (palladium aktiivihiilen päällä, 10%) ja hämmennetään vety-ilmakehässä 1 h ajan. Otsikon mukainen tuote saadaan käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisena saaliina.
Menetelmä voidaan toteuttaa myös BOC-valiinin 4nitro-20 fenyyliesterin kanssa, jolloin suojauksen poisto suoritetaan seuraavasti: 3mmol BOC-suojattua yhdistettä suodatetaan lämpötilassa -10 °C 25 ml trifluorietikka-happoon ja pidetään tässä lämpötilassa 10 min. Reaktioseos saatetaan sitten lämpötilaan 25 °C, annetaan 25 reagoida vielä 2 h ajan ja kaadetaan sitten 100 ml 10 % NaHC03-liuokseen. Toistetun ekstrahoinnin jälkeen etyyliasetaatilla ja orgaanisen faasin pesun jälkeen vastavirtaan saadaan raakatuote, joka puhdistetaan kromatografisesta silikageelillä (eluentti CHC13/CH30H=7/1) . 30 Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti esimerkin I kanssa.
8 90414
Esimerkki | Rj : 2 -CH=CH2 -CH2.NH2 5 3 - * - -CH.CH-j (D)
Ah2 4 - * - -CH.CH-.CH.CH_ I 2 I 3 nh2 ch3 10 5 -C-H- —CH.CH, (D) 2 5 | a nh2 6 -CH=CH2 -CH.CH- (L)
Λ | J
nh2
15 7 ' - - __S
I | CD
—"•N-'·*
H
20 8 -" - i Ϊ <«
H
9 “C2H5 -CH2CH2.NH2 25 lO -CH=CH- -CH - CH-CH,
iu2 CH3 CLJ
11 - " - ___ I I (D) —
30 H
12 - H - - CH - CH - CH,
I I J
NH2 CH3 (D)
35 13 “ " - - CH - CH2OH
nh2 (L) 9 90414 NMR-spektri (CDCl^)
Esimerkki Spektri 5 1 5.62 (d, 1H, H14, JH14H13 = 7,5 Hz); 7.72 (t, 1H, NHCO); 3.42 (d, 1H, N-CH-CO, J= 6,25 Hz); 3.32 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6,25 Hz)i AB“system! <va = 3·17' VB = 3*27’ JAB = 15 Hz, S-CH2-CO).
10 2 7.68 (t, 1H, NH); 5.73 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.75 (s, 2H, CO-CH2-NH2); 3.38 (d, 1H, Hn, JH11H10= 6.25 Hz); 3.28 (m, 2H, =C-CH2-NH); 1.25, 1.26 (s, 3, 6H, gem. CH3).
1 5 3 7.78 (t, 1H, NH); 5.74 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); 4.03 (q, 1H, -CH-CH.J, J = 7,5 Hz); 3.37 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6.25 Hz); 1.25 (s, 2xCHj, gem. CH3); 3.3 (m, 2H, =C-CH2-NH).
20 4 7.76 (t, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); ^2 3.43 (dd, 1H, CO-CH-NH2, J = 3,75 Hz, J' = 8,75 Hz); 3.25 (d, 2H, CH-CH2-NH2); AB-System: (VA = 3.17, V0 = 3.25, 25 JAB = 15 Hz, -S-CH2CO).
5 5.64 (d, 1H, H14, JH14J13 = 8,1 Hz); 3.56 (q, 1H, CH3-CH, J = 7,5 Hz); 3.44 (d, 1H, H^, JH11H1Q = 6,25 Hz); AB-Sya-tem: (VA = 3.17, V0 = 3.25, JAQ = 15 Hz, S-CHz-CO); ABX- 30 System: (VA = 3.33, VB = 3.25, νχ = 7.75, JAB = 13,4 Hz, JAX = JBX = 7,5 Hz» C-CH2-NH)* 6 7.74 (t, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); CH-, I 3 35 3.56 (q, 1H, CO-CH-NH, J = 7,5 Hz); 3.36 (d, 1H, Hn, 10 9041 4 JH11H10 = 6,25 Hz)j AB-System: (VA = 3.17, VQ = 3.24, 7¼
Jab= 15 Hz, S-CH2-CO); 1.4 (d, 3H, CO-CH-NH2, J = 7,5 Hz).
5 7 7.72 (t, 1H, NH); 5.77 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); AB-
System: (VA = 4.29, VQ = 4.13, JAB = 10 Hz, S-CH2-NH); 3.36 (m, 1H, H^).
10 8 8.07 (m, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, H^, JH14J13 = 8,75 Hz); 9¾ 3.84 (dd, 1H, CO-CH-NH, J . 5 Hz, J . 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, Hjj» «^llHlO s Hz^> AB"sy8tem: tvA = 3.17, Vg = 3.25, JAQ = 15 Hz, S-CH2-CO); 3.25 (m, 2H, ^C-CH2-NH).
9 5.62 (d, 1H, H14, JH14H13 = 7,5 Hz); 3.24 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6,25 Hz)i ABX-Sy8tem: (va = 3·34* VB = 3*26' νχ= 7.30, JAB = 13,5 Hz, JAX = JQX = 7,5 Hz,
NH-CH--C Ξ); 3.03 (t, 2H, NH--CH-, J = 5 Hz); 2.30 (t, 20 L , L L
2H, CH2CO, J * 5 Hz).
10 7.60 (m, 1H, NH); 5.74 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.2 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.30 (m, 1H, Hn); 3.25 (d, 1H, CH-CH3, 25 J = 3,75 Hz).
11 8.05 (t, 1H, NH, NH-CH2-CS); 5.73 (d, 1H, Ηχ4, 9¾ JH14H13 = 8,75 Hz,i 4,48 (dd* 1H* NH-CH-CO, J = 8,75, J· = 30 6,25); 1.25, 1.22 (s, s, mixed CHg); AB System: (VA = 3.18, VB = 3.24, JAB = 15 Hz, S-CHrCO).
12 7.0 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, HJ4, JH14H13 * 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, Hu, JhuhIO = 6’25 Hz)j 3,24 (d· 1H» CH-NH2)j 3,2 35 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.31 (m, 2H, CH2-NHCO).
n 90414
Esimerkki Spektri 13 7,9 (m' IH' NH)»‘ 5*75 (d» 1H» h14> JH14H13 = 8'75 Hz)i AB-Syatem: (VA = 3,18, Vg = 3,28, JA0 = 15 Hz, 5 S-CHj-CO); 3.36 (m, 1H, Η^)| 3.91 (dd, 1H, -CHH'-OH, J1 a 10 Hz, J2 = 5 Hz); 3.71 (dd, 1H, -CHH'-OH, ^ = 10 Hz, J2 = 6,25 Hz); 3.5 (dd, 1H, NHj-CH-CH-, J = 6,25 Hz, J_ = 5 Hz). 1 10 14-0-[(l-amino-2-metyylipropan-2-yyli)tioase- tyyli]-19,20-dihydromutilini/ jota tarvitaan lähtöaineena, voidaan valmistaa seuraavasti.
4,6 g natriumia liuotetaan 500 ml etanoliin (abs.), sekoitetaan 14,1 g 3-amino-2-metyyli-2-propyyli 15 merkaptaaniin (F.I. Carroll, J.D. White, M.E. Wall, J. Org. Chem. 28, 1240 (1963)) ja hämmennetään 1 h ajan lämpötilassa 25 °C. Reaktioseos sekoitetaan sitten 53,2 g 19,20-dihydro-pleuromutilini-22-0-tosylaattiin 300 ml etyylimetyyliketonissa ja pidetään lämpötilassa 25 °C 15 20 h ajan. Tuote kaadetaan jääveteen ja ekstrahoidaan toistuvasti etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin pesun jälkeen vastavirtaan NaCl-kyllästetyllä vedellä saadaan raakatuote, mikä puhdistetaan kromatografisesti silika-geelillä (eluentti: CHC13/CH30H = 7/1).
25 NMR (COCI3): 5.B (d, 1H, ΗχΑ, JH1AH13 = 9 Hz); 3.38 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6,3 Hz); 3*17 2H» S-CH2-CO); 2.65 (s, 2H, N-CH2-C=-); 1.7 (b, 2H, NH2); 1.28 (s, 6H, 2 x CH-j).

Claims (2)

12 9041 4
1. Menetelmä eläimille terapeuttisesti käytettävän kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,
5 CH3 0.C0.CH2.S.C.CH2.NH.C0.R2 ch3 n CH-, 0 <3 f I r 3 I tIa; CH. 'OH 15 jolloin Rx on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-alkyyli, joka on substituoimaton tai substitioutu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytetty 5-rengas, joka voi sisältää yhden tai kaksi hetero-20 atomia, joista toinen on typpi ja toinen mahdollinen heteroatomi on rikki, sekä sen happoadditio- tai kva-ternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, ch3
25 O.CO.CH2.S.C.CH2.NH2 ch3 rVr") i
30 A' \_/ ™3 CH3 \h 35 jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen reaktiivisen esterin kanssa, HOOCR./ III 13 9041 4 jolloin R2’ tarkoittaa samaa kuin R2 yllä, paitsi että siinä oleva aminoryhmä on suojattu, aminoryhmän suojaus poistetaan ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kvaternäärisen suolan 5 muodossa.
2. Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin Rt on vinyyli ja R2 on (D)-l-amino-2-metyylipropyyli, tunn ettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx on vinyyli saate-10 taan reagoimaan kaavan III mukaisen reaktiivisen esterin kanssa, jossa R2' on (D) -l-amino-2-metyylipropyyli, jonka aminoryhmä on suojattu, aminoryhmän suojaus poistetaan ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kvaternäärisen suolan 15 muodossa. 14 9041 4
FI850654A 1984-02-17 1985-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi FI90414C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI921848A FI88714C (fi) 1984-02-17 1992-04-24 Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843405632 DE3405632A1 (de) 1984-02-17 1984-02-17 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3405632 1984-02-17
DE19843413708 DE3413708A1 (de) 1984-04-12 1984-04-12 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3413708 1984-04-12

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850654A0 FI850654A0 (fi) 1985-02-15
FI850654L FI850654L (fi) 1985-08-18
FI90414B true FI90414B (fi) 1993-10-29
FI90414C FI90414C (fi) 1994-02-10

Family

ID=25818547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850654A FI90414C (fi) 1984-02-17 1985-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4675330A (fi)
EP (1) EP0153277B1 (fi)
JP (1) JPH068278B2 (fi)
KR (1) KR920001990B1 (fi)
AU (1) AU585209B2 (fi)
CA (1) CA1249281A (fi)
CY (1) CY1565A (fi)
DE (1) DE3560511D1 (fi)
DK (1) DK164664C (fi)
ES (1) ES8606262A1 (fi)
FI (1) FI90414C (fi)
GR (1) GR850415B (fi)
HK (1) HK103690A (fi)
HU (1) HU194819B (fi)
IE (1) IE58232B1 (fi)
IL (1) IL74355A (fi)
MY (1) MY102919A (fi)
NZ (1) NZ211131A (fi)
PH (1) PH21588A (fi)
PL (1) PL145848B1 (fi)
SG (1) SG69290G (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT392272B (de) * 1989-10-03 1991-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR100516418B1 (ko) * 1996-07-04 2005-12-20 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 플루로뮤틸린유도체의수의학적용도
NO331772B1 (no) * 1996-07-04 2012-03-26 Biochemie Gmbh Veterinaermedisinsk anvendelse av et pleuromutilinderivat
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
CO5390081A1 (es) 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
US20040116510A1 (en) * 2002-03-05 2004-06-17 Nichtberger Steven A. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
CN101880252B (zh) * 2010-06-29 2013-01-23 金河生物科技股份有限公司 盐酸沃尼妙林的制备方法
CN102229580B (zh) * 2011-05-12 2014-02-26 南通大学 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102424660B (zh) * 2011-08-25 2013-11-27 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品
CN102675173B (zh) * 2012-04-28 2013-12-11 武汉回盛生物科技有限公司 一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法
CN103193692A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 河北科技大学 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
CN104311464A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 河北威远动物药业有限公司 一种兽用沃尼妙林的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH619450A5 (fi) * 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL74355A0 (en) 1985-05-31
GR850415B (fi) 1985-06-18
DK164664C (da) 1992-12-21
HK103690A (en) 1990-12-21
EP0153277A2 (de) 1985-08-28
PL251972A1 (en) 1985-12-03
HUT39155A (en) 1986-08-28
ES8606262A1 (es) 1986-04-16
KR920001990B1 (ko) 1992-03-09
EP0153277B1 (de) 1987-08-26
FI90414C (fi) 1994-02-10
DK72885A (da) 1985-08-18
DK164664B (da) 1992-07-27
KR850006938A (ko) 1985-10-25
DK72885D0 (da) 1985-02-15
HU194819B (en) 1988-03-28
MY102919A (en) 1993-03-31
JPH068278B2 (ja) 1994-02-02
AU3877385A (en) 1985-09-12
FI850654A0 (fi) 1985-02-15
IE58232B1 (en) 1993-08-11
PL145848B1 (en) 1988-11-30
FI850654L (fi) 1985-08-18
IL74355A (en) 1988-04-29
JPS60199870A (ja) 1985-10-09
IE850375L (en) 1985-08-17
NZ211131A (en) 1988-08-30
ES540464A0 (es) 1986-04-16
CY1565A (en) 1991-05-17
AU585209B2 (en) 1989-06-15
SG69290G (en) 1990-11-23
PH21588A (en) 1987-12-11
US4675330A (en) 1987-06-23
CA1249281A (en) 1989-01-24
EP0153277A3 (en) 1985-09-25
DE3560511D1 (en) 1987-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90414B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi
FI82453C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella aminometyloxooxazolidinylbensenderivat.
ES2259610T3 (es) Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos.
FI73682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt.
FI73984C (fi) Nya morfolinofoereningar.
FR2473525A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
KR20010052236A (ko) 치환된 2-옥소-알칸산-[2-(인돌-3-일)-에틸]아미드
Viani et al. Synthesis and anti-bacterial activity of a library of 1, 2-benzisothiazol-3 (2H)-one (BIT) derivatives amenable of crosslinking to polysaccharides
FR2565587A1 (fr) Derive nouveau de diamide d&#39;amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
CA2644661C (en) Prodrugs of benzoquinolizine-2-carboxylic acid
FI88714C (fi) Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext
BE897580A (fr) Nouveaux derives de la benzamide leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2525221A1 (fr) Derives du furanne et sels d&#39;addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
US20230017312A1 (en) Centrally active p38alpha inhibiting compounds
KR0132671B1 (ko) 9-r-아자사이클릭 에리트로마이신 항생제
FI78078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara p-oxo-oxazolindinylbensensulfonamider.
US3720711A (en) Derivatives of 6-oxo-1-cyclohexene-1-carboxamide
FR2571723A1 (fr) Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
DE3405632A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PL94264B1 (fi)
JP2022091476A (ja) 新規含窒素三環性骨格化合物およびその使用
US3366660A (en) Dibenzo cycloheptene thioiminoesters
FI66175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en saosom ett antibakteriellt aemne anvaendbar 1-difluormetyl-6,7-metylendioxi-1,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarboxylsyra och dess estrar samt salter daerav
JP2023084944A (ja) 生理活性を有する新規化合物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired