PT1511719E - Derivados de amida como inibidores da acção enzimática da renina - Google Patents

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Peter Furter
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Description

ΡΕ1511719 1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE AMIDA COMO INIBIDORES DA ACÇÃO ENZIMÁTICA DA RENINA" O presente invento diz respeito a novos inibi-dores de renina.
Em wo 02/40007 foi dada a conhece uma combinação contendo o inibidor de renina com o nome genérico aliskiren, mais adiante descrito no presente texto como composto da fórmula lia. Em WO 02/40007 foi também dada a conhecer a utilização de uma tal combinação contendo o inibidor de renina aliskiren no tratamento de doenças cardiovasculares. O presente invento diz respeito a um novo
composto da fórmula I
ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y representa o grupo -C(=X) ou S02, e (i) Ri e R.2 formam em conjunto uma ligação simples ou 2 ΡΕ1511719 metileno e, caso Y represente o grupo -C(=X), X representa NH, S ou 0, ou (ii) Ri representa amino, R2 representa hidrogénio e, caso Y represente o grupo -C(=X), X representa NH, e à utilização e preparação de um composto da fórmula I ou de uma combinação farmacêutica contendo um composto da fórmula I.
Os sais de compostos da fórmula I providos de grupos formadores de sais são especialmente sais de adição de ácido, sais com bases ou ainda, caso estejam presentes vários grupos formadores de sais, sais mistos ou sais internos .
Estes sais são em particular sais farmaceutica-mente aceitáveis ou sais não tóxicos de compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem encontrar-se sob a forma de sais, em particular de sais farmaceuticamente aceitáveis. Em qualquer um dos casos podem ser formados sais de adição de ácido com o grupo amino básico. São componentes ácido adequados, por exemplo, ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo haletos de halogéneo, nomeadamente ácido cloródrico, ou ácidos orgânicos carboxilicos fortes, por exemplo ácido acético ou ácido trifluoro-acético, ou ácidos orgânicos sulfónicos fortes, por exemplo ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. Num sentido mais lato, o 3 ΡΕ1511719 presente invento também diz rspeito a sais que não são adequados para fins terapêuticos, mas podem ser utilizados para o isolamento ou a purificação de compostos livres da fórmula I ou de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Uma vez que para fins terapêuticos somente são utilizados os sais farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos, são estes os sais preferidos.
Os termos genéricos utilizados precedente ou subsequentemente têm, salvo menção em contrário, os significados indicados em seguida.
Alquilo com 1 a 7 átomos de C significa, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo ou um radical pentilo, hexilo ou heptilo correspondente. Alquilo com 1 a 7 átomos de C significa de preferência alquilo com 1 a 4 átomos de C, em particular metilo e etilo.
Alquilo com 1 a 7 átomos de C substituído com amino significa em particular amino-(alquilo com 1 a 4 átomos de C), em especial aminometilo, 1- ou 2-amino-etilo ou 2-amino-3-metil-propilo.
Alquilo com 1 a 7 átomos de C substituído com carboxi significa em particular carboxi-(alquilo com 1 a 4 átomos de C), em especial 3-carboxi-propilo.
Alquilo com 1 a 7 átomos de C substituído com 4 ΡΕ1511719 amino e carboxi significa em particular alquilo com 1 a 4 átomos de C substituído com amino e carboxi, em especial 3-amino-3-carboxi-propilo (inclusive a forma racémica e os respectivos enantiómeros S e R) .
Hidroxi-(alquilo com 1 a 7 átomos de C)-amino significa em particular hidroxi-(alquilo com 1 a 4 átomos de C)-amino, em especial 2-hidroxi-etilamino. (Alcoxi com 1 a 7 átomos de C)-(alquilo com 1 a 7 átomos de C)-amino significa em particular (alcoxi com 1 a 4 átomos de C)-(alquilo com 1 a 4 átomos de C)-amino, em especial 2-metoxi-etilamino-metilo.
Arilo (não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo com 1 a 7 átomos de C, alcoxi com 1 a 7 átomos de C, hidroxi, carboxi, halogéneo, CF3, nitro e ciano) significa em particular fenilo ou naftilo, tal como 2- ou 3-naftilo, ou ainda bifenililo, tal como 2-, 3- ou 4-bifenililo. Arilo significa de preferência fenilo. Arilo substituído significa de preferência arilo mono, di ou trissubstituído. Arilo substituído significa acima de tudo fenilo monossubstituído com nitro, tal como 4-nitro-fenilo, ou dissubstituído com alcoxi com 1 a 7 átomos de C e carboxi, tal como 3-etoxi-4-carboxi-fenilo.
Halogéneo significa em particular halogéneo com um número atómico não superior a 35, ou seja, flúor, cloro 5 ΡΕ1511719 ou bromo, e, em sentido mais lato, também iodo. Halogéneo significa de preferência flúor ou cloro.
Alcoxi com 1 a 7 átomos de C não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo com 1 a 7 átomos de C, alcoxi com 1 a 7 átomos de C, hidroxi, halogéneo, CF3, nitro e ciano significa em particular alcoxi com 1 a 7 átomos de C não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo com 1 a 4 átomos de C, alcoxi com 1 a 4 átomos de C, hidroxi, halogéneo, CF3, nitro e ciano. Alquilo substituído significa de preferência, por exemplo, etoxi-metilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, clorometilo, 2-cloro-etilo, tri-fluorometilo, triclorometilo, nitrometilo ou cianometilo.
Os compostos do presente invento possuem propriedades inibidoras de enzimas. Em particular, inibem a actividade da enzima natural renina. Esta enzima passa dos rins para o sangue, onde é responsável pela cisão de angiotensinogéneo, libertando o decapeptídeo angiotensina I, o qual é subsequentemente cindido nos pulmões, rins e outros órgãos, dando origem ao octapeptídeo angiotensina II. Este octapeptídeo aumenta a tensão arterial, quer directamente, em consequência de vasoconstrição, quer indirectamente, ao libertar das glândulas suprarrenais a hormona retentora do ião sódio, a aldosterona, fenómeno que é acompanhado por um aumento do volume de fluido extracelular. Este aumento pode ser atribuído à acção da 6 ΡΕ1511719 angiotensina II. Os inibidores da actividade enzimática da renina permitem reduzir a formação de angiotensina I. Em consequência, a quantidade de angiotensina II produzida é menor. A concentração reduzida desta hormona peptideo activa constitui a causa directa do efeito hipotensor dos inibidores de renina. A acção dos inibidores de renina é demonstrada experimentalmente, por exemplo mediante testes in vitro, sendo a redução na formação de angiotensina I determinada em diversos sistemas (plasma sanguíneo humano, renina humana purificada juntamente com substrato de renina natural ou sintético). É utilizado, entre outros, o seguinte teste in vitro: um extracto de renina humana de origem renal (0,5 mGU/ml [mili-unidades Goldblatt por mililitro]) é incubado durante uma hora, a 37°C e em pH 7,2, numa solução aquosa 1M tamponada de ácido 2-N-(tris-hidroxi-metil)-amino-etano-sulfónico com 23 pg/ml de substrato de renina sintético, o tetradecapeptídeo H-Asp-Arg-Val-Tir-Pro-Fen-His-Leu-Val-Tir-Ser-OH. A quantidade de angiotensina I produzida é determinada por meio de um teste de rádio-imunidade. Cada um dos inibidores de acordo com o invento é adicionado à mistura de incubação em diferentes concentrações. O valor IC5o é definido como a concentração de um determinado inibidor que inibe em 50% a produção de angiotensina I. Nos sistemas in vitro, os compostos de acordo com o presente invento exibem actividades inibidoras quando em concentrações mínimas compreendidas entre aproximadamente 10~6 e aproximadamente 10~10 mol/1. 7 ΡΕ1511719
Em animais com deficiência de sal, os inibidores de renina dão origem a uma redução da tensão arterial. A renina humana difere da renina das outras espécies. Para testar os inibidores da renina humana recorre-se a primatas (saguis, Callithrix jacchus) em virtude de a renina humana e a renina dos primatas serem substancialmente homólogas no que respeita à região enzimaticamente activa. É utilizado, entre outros, o seguinte teste in vivo: os compostos a testar são administrados a saguis de ambos os sexos com tensão arterial normal, um peso aproximado de 350 g, conscientes, aos quais foi concedida liberdade de movimentos no interior das suas jaulas usuais. A tensão arterial e a pulsação foram medidas com o auxilio de um catéter inserido na aorta descendente e registadas radiometri-camente. A libertação endógena de renina é estimulada pela combinação de uma dieta de baixo teor de sal e a duração de uma semana com uma única injecção intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanil-metil)-amino]benzóico) (5 mg/kg). 16 horas após a injecção da furosemida, os compostos a testar são administrados quer directamente mediante injecção na artéria femural com o auxilio de uma cânula, quer indirectamente, sob a forma de uma suspensão ou solução e por via de um tubo esofágico inserido até ao estômago, sendo avaliado o seu efeito sobre a tensão arterial e a pulsação. No teste in vivo descrito, os compostos de acordo com o presente invento exibem um efeito hipotensor em dosagens intravenosas compreendidas entre aproximadamente 0,001 e aproximadamente 0,3 mg/kg e em dosagens orais compreendidas entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 30 mg/kg. ΡΕ1511719
Os compostos de acordo com o presente invento também possuem a propriedades reguladoras, em particular redutoras, da pressão intra-ocular. A extensão da redução da pressão intra-ocular após administração de um ingrediente activo farmacêutico da fórmula I de acordo com o presente invento pode ser determinada por exemplo em animais, nomeadamente em coelhos ou macacos. Descreve-se em seguida dois procedimentos experimentais que ilustram o presente invento, mas que de forma alguma pretendem constituir limitações ao seu âmbito. 0 teste in vivo num coelho do tipo "Fauve de Bourgogne", destinado a determinar o efeito redutor da pressão intra-ocular de composições aplicadas topicamente, pode ser concebido, por exemplo, como passa a descrever-se. A pressão intra-ocular (PIO) é determinada com o auxilio de um tonómetro aplanético, quer antes do inicio da experiência, quer durante a mesma, a intervalos de tempo regulares. Uma vez administrado um anestésico local, é aplicada topicamente ao olho do animal em questão uma formulação adequada do composto a testar, numa concentração definida com precisão (por exemplo 0,000001-5%, em peso). O olho situado no lado oposto é tratado com soro fisiológico, por exemplo. Os valores assim determinados são tratados estatisticamente.
Os testes in vivo em macacos da espécie Macaca fascicularis, destinado a determinar o efeito redutor da 9 ΡΕ1511719 pressão intra-ocular de composições aplicadas topicamente podem ser efectuados, por exemplo, do modo que em seguida se descreve. Uma formulação adequada do composto a testar é aplicada numa concentração definida com precisão (por exemplo 0,000001-5%, em peso) a um dos olhos de cada um dos macacos. O outro olho de cada um dos macacos é tratado, por exemplo, com soro fisiológico. Antes do inicio do teste, os animais são anestesiados por via intramuscular com, por exemplo, cetamina. A pressão intra-ocular (PIO) é determinada a intervalos de tempo regulares. O teste é realizado e avaliado em conformidade com as regras da "boa prática laboratorial" (BPL) .
Os compostos de acordo com o presente invento podem ser utilizados no tratamento de hipertensão, insuficiência cardiaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia subsequente a um enfarte, complicações resultantes da diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças das coronárias, reste-nose subsequente a angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, vascularização anormal, hiperaldoste-ronismo, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos. O significado preferido de Y é -C(=X)-. O significado preferido de X é O.
O invento diz respeito a um composto da fórmula IA 10 ΡΕ1511719
ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que (i) Ri e R2 formam em conjunto uma ligação simples ou metileno e X significa NH, S ou O, ou (ii) Ri representa amino, R2 representa hidrogénio e X representa NH. O invento diz respeito em particular a um composto da fórmula I ou IA, em que Y representa S02 ou C(=X)-, Ri e R2 formam em conjunto uma ligação simples e X significa NH, S ou, especialmente, O, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O invento diz respeito em particular a um composto da formula IA, em que, respectivamente, R2 e R2 formam em conjunto uma ligação simples e X significa O, ou a um sal farmaceuticamente aceitável deste composto. O invento diz respeito especificamente aos compostos da fórmula I mencionados nos exemplos anexos e aos sais dos mesmos, em especial aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da fórmula I ou os sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados de 11 ΡΕ1511719 acordo com métodos que, em si, são do conhecimento de um especialista na técnica pertinente. A titulo de referência, um composto da fórmula I ou um sal do mesmo, em que Y representa SO2,
Ri representa alquilo com 1 a 7 átomos de C, ou representa alquilo com 1 a 7 átomos de C substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por amino, carboxi, hidroxi-(alquilo com 1 a 7 átomos de C)-amino, (alcoxi com 1 a 7 átomos de C)-(alquilo com 1 a 7 átomos de C)-amino e arilo não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo com 1 a 7 átomos de C, alcoxi com 1 a 7 átomos de C, hidroxi, carboxi, halogéneo, CF3, nitro e ciano, ou representa alcoxi com 1 a 7 átomos de C não substituído ou substituído com um substituinte seleccionado do grupo constituído por alquilo com 1 a 7 átomos de C, alcoxi com 1 a 7 átomos de C, hidroxi, halogéneo, CF3, nitro e ciano e R2 representa hidrogénio, pode ser preparado por um processo que inclui as seguintes etapas: (a) acilação de um composto da fórmula
12 ΡΕ1511719 quimicamente definido como 2(S),4 (S),5(S),7(S)-Ν-3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-octanamida (nome genérico aliskiren) e dado a conhecer na sua especificidade em EP 678503 A, com um composto da fórmula Ri-SCh-Hal (Iib), em que Hal significa halogéneo, em particular cloro ou bromo, e (b) isolamento de um composto da fórmula I ou de um sal do mesmo. A reacção é realizada, por exemplo, na presença de uma base adequada. São bases adequadas, por exemplo, hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, trifenilmetiletos, tri(alquil inferior) amidas, amido-alquilamidas ou (alquil inferior)silil-amidas de metais alcalinos, naftalenoaminas, (alquil inferior)aminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio e aminas carbocíclicas. A título de exemplos podem ser mencionados hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, trifenilmetileto de lítio, diisopropilamida de lítio, 3-(aminopropil)amida de potássio, bis(trimetil-silil)amida de potássio, dimetilaminonaftaleno, di ou tri-etilamina ou etildiisopropilamina, N-metilpiperidina, piri-dina, hidróxido de benziltrimetilamónio, 1,5-diazabici-clo[4.4.0]non-5-eno (DBN) e 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) . Caso seja utilizado un anidrido ácido da fórmula iib, utiliza-se como base de preferência um hidrogenocarbonato. 13 ΡΕ1511719 0 presente invento também diz respeito à preparação de um composto da fórmula I ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y representa o grupo -C(=X), Ri e R2 formam em conjunto uma ligação simples ou metileno e X representa NH, S ou 0, a qual inclui (a) a N-acilação de um composto da fórmula
com carbonildiimidazole e (b) o isolamento de um composto da fórmula I ou de um sal do mesmo. A reacção pode ser realizada, por exemplo, na presença de uma base adequada. São bases adequadas, por exemplo, as anteriormente nomeadas. 0 presente invento também diz respeito à preparação de um composto da fórmula I ou de um sal do mesmo, em que Ri representa amino, R2representa hidrogénio e X representa NH, a qual inclui (a) a reacção de um composto da fórmula lia ou de um sal do mesmo com H2N-CN, (b) o isolamento de um composto da fórmula I ou de um sal do mesmo. 14 ΡΕ1511719 A reacção é realizada num solvente polar, por exemplo água ou um álcool, tal como um alcanol com 1 a 4 átomos de C, ou numa mistura de ambos. De preferência, o pH é ajustado para um valor compreendido entre 1 e 10.
As reacções descritas anterior e subsequentemente são realizadas de modo em si conhecido, por exemplo na ausência, mas mais usualmente na presença, de solventes ou diluentes adequados ou numa mistura adequada dos mesmos, sendo a operação realizada, consoante as necessidades, sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, por exemplo a temperaturas compreendidas entre -50°C e a temperatura de ebulição do meio de reacção, em particular entre cerca de -10°C e cerca de +200°C, e, se necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera gasosa inerte e/ou sob condições anidras. O processo de preparação de um composto da fóormula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser ilustrado, por exemplo, pelo seguinte esquema de reacção:
onde Im2CO significa carbonildiimidazole. 15 ΡΕ1511719
As etapas de isolamento, respectivamente, de um composto da fórmula I ou IA são realizadas de acordo com métodos de isolamento convencionais, tais como mediante, respectivamente, cristalização do composto resultante da fórmula I ou IA a partir da mistura de reacção ou mediante cromatografia da mistura de reacção. 0 exemplo é especialmente ilustrado pelo exemplo de preparação, dizendo também respeito aos novos compostos mencionados nesse exemplo e ainda à utilização e a processos para a preparação dos mesmos.
Os materiais de partida das fórmulas lia e Ilb são, respectivamente, ou conhecidos ou passíveis de serem obtidos de acordo com métodos em si conhecidos. Os compostos da fórmula lia, por exemplo, podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em EP 678503.
Os sais de compostos das fórmulas I ou IA podem ser preparados, respectivamente, de modo em si conhecido. Por exemplo, os sais de adição de ácido de compostos das fórmulas I ou IA são obtidos mediante tratamento com um ácido ou um reagente de permuta iónica adequado. Os sais de adição de ácido podem ser convertidos nos respectivos compostos livres de um modo usual, por exemplo mediante tratamento com um agente básico adequado.
Os sais de adição de ácido resultantes podem ser 16 ΡΕ1511719 convertidos noutros sais de modo em si conhecido, por exemplo mediante tratamento de um ácido diferente com um sal metálico adequado, tal como um sal de sódio, bário ou prata, num solvente adequado em que um sal inorgânico formado seja insolúvel e por conseguinte eliminado do equilíbrio da reacção.
Os compostos das fórmulas I ou IA, bem como os sais dos mesmos, também podem, respectivamente, ser obtidos sob a forma de hidratos ou incluir o solvente utilizado para a cristalização (solvatos).
Em resultado da relação íntima entre os novos compostos sob a forma livre e sob a forma dos respectivos sais, qualquer referência, quer antecedente, quer subsequente, aos compostos livres e respectivos sais deve ser entendida como abrangendo também, respectivamente, os correspondentes sais e compostos livres, caso seja apropriado e vantajoso. 0 invento diz especialmente respeito a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou composição farmacêutica contendo, respectivamente, um composto da fórmula I ou IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente terapêutico seleccionado do grupo constituído por (i) um antagonista do receptor de angiotensina I (ΑΤχ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) 17 ΡΕ1511719 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iii) um bloqueador beta ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) um bloqueador do canal de cálcio ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (v) um inibidor da sintase de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vi) um inibidor dual da enzima conversora da angiotensina e da endopeptidase neutra (ECA/EPN) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vi) um antagonista do receptor de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ix) um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A combinação de acordo com o presente invento inclui igualmente pelo menos um suporte farmaceuticamente aceitável. A expressão "pelo menos um agente terapêutico" significará poder a combinação conter, além do composto da fórmula I, um ou mais, por exemplo dois, e ainda três, ingredientes activos tal como especificados de acordo com o presente invento.
Os antagonistas dos receptores AIÇ (também chamados antagonistas dos receptores de angiotensina II) serão entendidos como aqueles ingredientes activos que se ligam ao subtipo de receptores de angiotensina II que é o 18 ΡΕ1511719 receptor ATX. Em consequência da inibição do receptor ATi, estes antagonistas podem ser utilizados, por exemplo, como agentes hipotensores ou no tratamento de insuficiência cardíaca congestiva. A classe dos antagonistas dos receptores ATi inclui compostos com características estruturais diferenciadas, sendo basicamente preferidos os que não são peptídicos. Pode mencionar-se, a título de exemplos, os compostos seleccionados do grupo constituído por valsartano (cf. EP 443983), losartano (cf. EP 253310), candesartano (cf. EP 459136), eprosartano (cf. EP 403159), irbesartano (cf. EP 454511), olmesartano (cf. EP 503785), tasosartano (cf. EP 539066), telmisartano (cf. EP 522314), o composto, designado E-1477, da fórmula
Í£P; CSatSftBS? o composto, designado SC-52458, da fórmula 19 ΡΕ1511719
e o composto, designado ZD-8731, da fórmula
ou os sais f armaceuticamente aceitáveis de cada um dos mesmos. São antagonistas do receptor ATi preferidos aqueles agentes que já se encontram comercializados, sendo sobretudo preferidos valsartano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A interrupção da degradação enzimática da angio-tensina I para angiotensina II por intermédio dos chamados inibidores de ECA (ou inibidores da enzima conversora da 20 ΡΕ1511719 angiotensina) constitui uma variante bem sucedida da regulação da tensão arterial, bem como um método terapêutico para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. A classe dos inibidores de ECA inclui compostos com caracteristicas estruturais diferenciadas. Pode mencionar-se, a titulo de exemplos, os compostos seleccionados do grupo constituído por alacepril, benazepril, benaze-prilato, captopril, ceronapril, cifazapril, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltopril, perindopril, quinapril, quinapri-lato, ramipril, ramiprilato, espirapril, temocapril, trandolapril e zofenopril, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um destes compostos. São inibidores de ECA preferidos aqueles agentes que já se encontram comercializados, sendo sobretudo preferidos benazepril, enalapril, lisinopril e, especialmente, ramipril.
Um bloqueador beta contido na referida combinação é de preferência um elemento representativo do grupo constituído por um bloqueador βΐ selectivo, tal como atenolol, bisoprolol (especialmente o fumarato do mesmo), metoprolol (especialmente os hemi-(R,R)fumarato ou fumarato do mesmo), bem como acetutolol (especialmente o hidro-cloreto do mesmo), esmolol (especialmente o hidrocloreto do mesmo), celiproplol (especialmente o hidrocloreto do mesmo), taliprolol ou acebutolol (especialmente o hidrocloreto 21 ΡΕ1511719 do mesmo), um bloqueador β não selectivo, tal como oxpre-nolol (especialmente o hidrocloreto do mesmo), pindolol, bem como propanolol (especialmente o hidrocloreto do mesmo), bupranolol (especialmente o hidrocloreto do mesmo), penbutolol (especialmente o sulfato do mesmo), mepindolol (especialmente o sulfato do mesmo), carteolol (especialmente o hidrocloreto do mesmo) ou nadolol, e um bloqueador β com actividade α-bloqueadora, tal como carvedilol, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse elemento representativo . A classe dos bloqueadores de canais de cálcio (BCCs) inclui basicamente di-hidropiridinas (DHPs) e BCCs que não são DHPs, tais como BCCs dos tipos diltiazem e verapamil. Um BCC de inclusão vantajosa na combinação de acordo com o invento é de preferência uma DHP seleccionada do grupo de DHPs constituído por amlopidina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendi-pina e nivaldipina, sendo de preferência um composto selec-cionado do grupo de compostos que não são DHP constituído por flunarizina, prenilamina, ditiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos mencionados. Todos estes BCCs são terapeuti-camente utilizáveis, por exemplo enquanto medicamentos hipotensores ou medicamentos combatentes da angina de peito ou de arritmias. Os BCCs preferidos incluem amlopidina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, 22 ΡΕ1511719 nisoldipina, nitrendipina e verapamil, ou, dependendo do BCC específico, um sal farmaceuticamente aceitável de um dos compostos mencionados. A DHP preferida é a amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em particular o besilato da mesma, bem como o maleato da mesma. Um representante especialmente preferido dos compostos que não são DHPs é o verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular um hidrocloreto do mesmo. A sintase de aldosterona é uma enzima que converte corticosterona em aldosterona mediante a hidroxilação da corticosterona de modo a que seja obtida 18-0H-corticosterona e da 18-OH-corticosterona em aldosterona. É conhecida a aplicação da classe de inibidores da sintase de aldosterona, a qual inclui inibidores da sintase de aldosterona quer esteroidais, quer não esteroidais, sendo estes últimos os preferidos, no tratamento de hipertensão e de aldosteronismo primário. É dada preferência aos inibidores da sintase de aldosterona comercializados ou àqueles inibidores da sintase de aldosterona que foram aprovados pelas autoridades sanitárias. A classe de inibidores da sintase de aldosterona inclui compostos com características estruturais diferenciadas. A título de exemplo podem ser mencionados compostos seleccionados do grupo constituído por anastrozole, fadrozole (inclusive o (+)-enantiómero do mesmo), bem como 23 ΡΕ1511719 exemestano, ou em cada um dos casos em que tal seja aplicável, um sal farmaceuticamente aceitável do do composto em questão. 0 inibidor da sintase de aldosterona não esteroi-dal preferido acima de todos é o (+)-enantiómero do hidrocloreto de fadrozole (patentes dos E.U.A. 4617307 e 4889861) de fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Antagonistas do receptor de aldosterona esteroi-dal preferidos são a eplerenona (cf. EP 122232) da fórmula
ou a espironolactona. 24 ΡΕ1511719
Os compostos com efeitos inibidores tanto sobre a enzima conversora da angiotensina quanto sobre a endopepti-dase neutra, os chamados inibidores duais de ECA/EPN, podem ser utilizados no tratamento de patologias cardiovasculares . São inibidores duais preferidos da enzima conversora da angiotensina e da endopeptidase neutra (ECA/EPN), por exemplo, o omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou o fasidotrilato (cf. EP 419327) ou Z-13752A (cf. WO 97/24242), ou ainda, nos casos em que tal seja apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável do composto em questão. São antagonistas da endotelina preferidos, por exemplo, bosentano (cf. EP 526708 A), enrasentano (cf. WO 94/25013), atrasentano (cf. WO 96/06095), em especial hidrocloreto de atrasentano, darusentano (cf. EP 785926 A), BMS 193884 (cf. EP 702012 A), sitaxentano (cf. patente dos E.U.A. 5594021), em particular sitaxentano de sódio, YM 598 (cf. EP 882719 A), S 0139 (cf. WO 97/27314), J 104132 (cf. EP 714897 A ou WO 97/37665), bem como tezosentano (cf. WO 96/19459), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um destes compostos.
Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida seleccionado do grupo constituído por amilorida, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclorotiazida e clorotalidona. É sobretudo preferida a hidroclorotiazida. 25 ΡΕ1511719 A estrutura dos agentes activos identificados por meio de nomes genéricos ou comerciais pode ser extraída da edição actualizada do compêndio convencionalmente utilizado, The Merck Index, ou de bases de dados, por exemplo LifeCycle Patents International (por exemplo IMS World Publications). 0 conteúdo pertinente destas fontes é considerado como incorporado, a título de referência, no presente texto. Qualquer pessoa proficiente na técnica em causa se encontra capacitada para identificar os agentes activos e também, com base nestas referências, para preparar e testar as suas propriedades farmacêuticas em modelos considerados padrão de teste, quer in vitro, quer in vivo.
Os novos compostos das fórmulas I ou IA podem, respectivamente, encontrar-se, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância activa, se necessário em conjunto com suportes farmaceuticamente aceitáveis, inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, e adequados a serem administrados por via entérica, por exemplo oral, ou parentérica, em especial para efeito do tratamento de uma condição ou doença como as mencionadas precedente e subsequentemente. As presentes preparações farmacêuticas, as quais podem, se desejado, conter outras substâncias farmacologicamente activas, são preparadas de modo em si conhecido, por exemplo mediante processos convencionais de misturação, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização, e contêm entre cerca de 0,1% e cerca de 100%, especialmente entre cerca de 1% e cerca de 26 ΡΕ1511719 50%, de liofilizatos por cerca de 100% de substância activa. O invento diz igualmente respeito a um composto da fórmula I ou IA utilizável, respectivamente, no tratamento do corpo humano ou animal. O invento diz ainda respeito à utilização, respectivamente, de compostos das fórmulas I ou IA de preferência para a preparação de composições farmacêuticas, em especial para efeito da prevenção e tratamento de uma condição ou doença como as mencionadas precedente e subsequentemente. O invento diz igualmente respeito a um método para a prevenção e o tratamento de uma condição ou doença como as indicadas precedente e subsequentemente, o qual inclui a administração a um paciente (inclusive humano) dele necessitado de um composto da fórmula I ou IA ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem pode depender de diversos factores, tais como a via de administração, a espécie, a idade e/ou o estado de saúde do indivíduo. As doses diárias a serem administradas situam-se entre cerca de 0,25 e cerca de 10 mg/kg no caso de a administração se realizar por via oral, e de preferência entre cerca de 20 e cerca de 500 mg no caso de animais de sangue quente com um peso corporal aproximado de 70 kg. 27 ΡΕ1511719 0 exemplo que se segue destina-se a ilustrar o invento; as temperaturas são indicadas em graus Celsius.
Exemplo g(S),4(S),5(S),2'(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-g-(1-metiletil)-2-oxo-4-{[2'-(1-metiletil)-3-(4-metoxi-3-metoxi-propoxi)fenil]-propil}-5-oxazolidina-propanamida 0,57 g de 2(S) , 4(S),5(S),7(S)-N-3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-octanamida são adicionados a 10 ml de cloreto de metileno. A 0°C, adiciona-se 0,16 g de carbonildiimidazole e 0,012 g de N,N-dimetilaminopiridina, sendo a mistura mantida sob agitação durante dois dias a uma temperatura compreendida entre 0°C e 20°C. A mistura é diluida com cloreto de metileno e lavada por três vezes com HC1 0,5N e uma vez com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A fracção orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura. O composto da fórmula
resultante é obtido sob a forma de um pó incolor 28 ΡΕ1511719 ^-RMN (400 MHz, DMSO-d6, numeração de acordo com a fórmula supra): 7,88 (s, larga, 1H, N-16-H) ; 7,13 e 6,84 (2 s, larga, 1H cada, C-20-NH2) ; 6,83 (d, 8 Hz, 1H, C-4-H); 6,82 (d, 1,5 Hz, 1H, C-l-H); 6,72 (dd, 8 Hz, 1,5 Hz, 1H, C-3-H); 4,02 (t, 6 Hz, 2H, C-28-H); 3,7-3,75 (larga, 1H, C-12-H); 3,73 (s, 3H, C-27-H); 3,50 (t, 6 Hz, 2H, C-30-H); 3,27 (2, 3H, C-31-H); 3,25 (ABX, 2H, C-17-H); 2,45 (ABX, 2H, C-6-H); 1,95 (quinteto, 2H, C-29-H); 1,1-1-8 (vários m, 6H, C-8-H, C-13-H, C-22-H, C-23-H) ; 1,05 e 1,07 (2s, 3H cada um, C- 18,19-H); 0,88 (d, 6H) e 0,80 (t, 6H): C-21,23,24,26-H.
Lisboa, 4 de Dezembro de 2007

Claims (4)

  1. ΡΕ1511719 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I a
    NHa ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y representa o grupo -C(=X) ou S02 e ou (i) Ri e R2 tomados em conjunto representam uma ligação simples ou metileno e, caso Y represente o grupo -C(=X), X representa NH, S ou 0, ou (ii) Ri representa amino, R2 representa hidrogénio e, caso Y represente o grupo -C(=X), X representa NH.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 e da fórmula (IA)
    O ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que 2 ΡΕ1511719 (i) Ri e R.2 formam em conjunto uma ligação simples ou metileno e X significa NH, S ou 0; ou (ii) Ri representa amino, R2 representa hidrogénio e X representa NH.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 e da fórmula (IA), em que R2 e R2 formam em conjunto uma ligação simples e X significa 0, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo. 4. a(S),4(S),5(S),2'(S)-N-(3-amino-2,2-dime-til-3-oxopropil)-α-(1-metiletil)-2-oxo-4-{[2(1-metil-etil)-3-(4-metoxi-3-metoxi-propoxi)fenil]-propil}-5-oxazo-lidina-propanamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
    5. Composição farmacêutica contendo um composto da fórmula I
    de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um suporte farmaceuticamente aceitável. ΡΕ1511719 3
    6. Composição de acordo com a reivindicação 5, contendo um composto da fórmula I ou IA ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente terapêutico seleccionado do grupo constituído por (i) um antagonista do receptor ATi ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo, (ii) um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iii) um bloqueador beta ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) um bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (v) um inibidor da sintase de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vi) um inibidor dual da enzima conversora da angiotensina e da endopeptidase neutra (ECA/EPN) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vi) um antagonista do receptor de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ix) um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    7. Utilização de um composto da fórmula I
  4. 4 ΡΕ1511719 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-enfarte, complicações resultantes da diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças das coronárias, restenose subsequente a angioplastia, pressão intra-ocular elevada, glaucoma, vascularização anormal, hiperaldosteronismo, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos. Lisboa, 4 de Dezembro de 2007 1 ΡΕ1511719 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WQ 0240007 A EP 678503Â EP 443:583 A EP 253310 A EP 4531:36 A EP 4031:50 A EP 454511A EP 503785 A EP 530085 A EP 522314 A US 4517307 A US 4839861 A EP 122232 A EP 629527 A EP 419327 A EP 213752 A WO §724342 A EP 526708 A: WO §425013 A WO 950S0S5 A EP 7S5826 A EP 702012 A US 5584021 A EP 33271SA WO 9727314 A EP 714897 A WO §737665 A WO 9515458 A
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002549A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Novartis Ag Use of organic compounds
EP1729749A2 (en) * 2004-03-17 2006-12-13 Novartis AG Use of renin inhibitors in therapy
KR20070101843A (ko) * 2004-10-08 2007-10-17 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를위한 레닌 억제제의 용도
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0505969D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
GB2431641A (en) * 2005-10-25 2007-05-02 Novartis Ag Alternative synthesis of aryl-octanoyl amide compounds
GB0611697D0 (en) * 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0611696D0 (en) * 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
US10517839B2 (en) * 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US20130005730A1 (en) * 2009-11-09 2013-01-03 Piaoyang Sun Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5659065A (en) * 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ES2274847T3 (es) * 2000-12-14 2007-06-01 Speedel Pharma Ag Proceso para preparar ariloctanoil-amidas.

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