ES2274847T3

ES2274847T3 - Proceso para preparar ariloctanoil-amidas.

Info

Publication number: ES2274847T3
Application number: ES01128462T
Authority: ES
Inventors: Daniel Bellus; Alessandro Dondoni
Original assignee: Speedel Pharma AG
Current assignee: Speedel Pharma AG
Priority date: 2000-12-14
Filing date: 2001-12-06
Publication date: 2007-06-01
Anticipated expiration: 2021-12-06
Also published as: DE60123911T2; US6670507B2; PT1215201E; US20020082302A1; EP1215201A2; EP1215201B1; CY1107575T1; EP1215201A3; US20030176717A1; DE60123911D1; ATE342887T1; DK1215201T3

Abstract

Proceso para preparar compuestos de la fórmula I y sus sales fisológicamente aceptables, donde R1 y R2, independientemente entre sí, son H, alquilo C1-C6, halógenoalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6-alquiloxi C1-C6, R3 es alquilo C1-C6, R4 es alquilo C1-C6 y R5 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcanoíloxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, dialquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alcanoílamido-alquilo C1-C6, HO(O)C-alqui-lo C1-C6, alquilo C1-C6-O-(O)C-alquilo C1-C6, H2N-C(O)-alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-HN-C(O)-alquilo C1-C6 o (alquilo C1-C6)2N-C(O)-alquilo C1-C6, que comprende las siguientes etapas: a) reacción de un compuesto de la fórmula II, donde R4 es como se ha definido antes, con una hidroxil-amina de fórmula ZNHOH (III), en la cual Z es un grupo protector eliminable, para formar un compuesto de la fórmula IV, b) reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un derivado organometálico de un compuesto de fórmula V, donde R1, R2 y R3 son como se ha definido arriba e Y es Cl, Br o I, para formar un compuesto de la fórmula VI, c) eliminación del grupo hidroxilo, para formar un compuesto de la fórmula VII, d) eliminación del grupo protector pseudoefedrina, para formar compuestos de la fórmula VIII, o realización de la etapa d) antes de la etapa c), o bien la realización conjunta de las etapas c) y d) en un reactor, e) reacción de un compuesto de la fórmula VIII con una amina de fórmula R5-NH2, para formar un compuesto de la fórmula IX y f) eliminación del grupo protector Z, para preparar los compuestos de la fórmula I.

Description

Proceso para preparar ariloctanoíl-amidas.

La presente invención se refiere a un método estereoespecífico para preparar 2(S),4(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-ariloctanoíl amidas en forma de diastereómeros 5(R) o 5(S) y mezclas de los mismos, así como sus sales fisiológicamente aceptables, y a nuevos compuestos empleados como productos intermedios en el proceso
multietapa.

En la patente EP-A-0 678 503 se describen \delta-amino-\gamma-hydroxy-\omega-aril-alcanocarboxamidas que presentan propiedades inhibidoras de la renina y se podrían utilizar como agentes anti-hipertensivos en preparados farmacéuticos. Los métodos de fabricación descritos son insatisfactorios por el número de etapas y por los rendimientos, y no son adecuados para un proceso industrial. Estos procesos también tienen el inconveniente de que los rendimientos totales alcanzables para los diastereómeros puros son demasiado bajos.

D. A. Sandham y otros describen en Tetrahedron Letters, volumen 41, edición 51, páginas 10085-10089 (2000), una síntesis para preparar 2(S),4(S),5(S),7(S)-2-isopropil-4-hidroxi-5-amino-7-isopropil-8-[(3-metoxi-n-propoxi)-4-metoxi-fenil]octanoíl amida, mediante reacción de un compuesto Grignard de 1-[(3-metoxi-n-propoxi)-4-metoxifenil]-2-isopropil-3-cloropropano con un aldehído de isopropilvalerolactona protegido con pseudoefedrina, y subsiguiente hidrólisis, dando un compuesto de la fórmula A

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El compuesto de la fórmula A se obtiene con un rendimiento de solo el 51% y una relación R:S de 85:15 respecto al grupo OH. Después, el grupo OH se transforma en un grupo saliente (brosilato). La reacción con azida sódica produce el respectivo compuesto azido, el cual, con 3-amino-2,2-dimetil-propionamida, da lugar a la correspondiente amida, al abrirse el anillo de lactona. Luego, por hidrogenación catalítica, se obtiene la amina deseada.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que estas alcano-carboxamidas se pueden obtener con altos rendimientos globales y elevado grado de pureza, cuando el grupo amino se introduce mediante un reactivo Grignard. Según esta etapa del proceso, para preparar diastereómeros puros pueden emplearse, si es necesario, los procedimientos usuales de purificación y separación. El proceso resulta adecuado para la fabricación a escala industrial.

Un primer objetivo de la presente invención es un proceso para preparar compuestos de la fórmula I y sus sales fisológicamente aceptables,

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donde

R_{1} y R_{2}, independientemente entre sí, son H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}-alquiloxi C_{1}-C_{6}, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoíloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilamino C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílamido-alquilo C_{1}-C_{6}, HO(O)C-alqui-lo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-O-(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, H_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-HN-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} o (alquilo C_{1}-C_{6})_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, que comprende las siguientes etapas:

a): reacción de un compuesto de la fórmula II,

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: donde R_{4} es como se ha definido antes, con una hidroxilamina de fórmula ZNHOH (III), en la cual Z es un grupo protector eliminable, para formar un compuesto de la fórmula IV,

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b): reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un derivado organometálico de un compuesto de fórmula V,

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: donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido arriba e Y es Cl, Br o I, para formar un compuesto de la fórmula VI,

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c): eliminación del grupo hidroxilo, para formar un compuesto de la fórmula VII,

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d): eliminación del grupo protector pseudoefedrina, para formar compuestos de la fórmula VIII,

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: o realización de la etapa d) antes de la etapa c), o bien la realización conjunta de las etapas c) y d) en un reactor,

e): reacción de un compuesto de la fórmula VIII con una amina de fórmula R_{5}-NH_{2}, para formar un compuesto de la fórmula IX

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: y

f): eliminación del grupo protector Z, para preparar los compuestos de la fórmula I.

Con el proceso según la presente invención se prepara preferentemente el diastereómero 5(S) de la fórmula Ia

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Como alquilo, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados, y comprenden preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Como ejemplos cabe citar metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo.

Como halógenoalquilo, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados, y comprenden preferiblemente 1 a 4 átomos de C, sobre todo 1 o 2 átomos de C. Como ejemplos cabe citar fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo y 2,2,2-trifluoro-etilo.

Como alcoxi, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados, y comprenden preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Como ejemplos cabe citar metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi, n-, i- y t-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.

Como alcoxialquilo, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados. El grupo alcoxi comprende preferiblemente 1 a 4 y sobre todo 1 o 2 átomos de C, y el grupo alquilo comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Como ejemplos cabe citar metoximetilo, 1-metoxiet-2-ilo, 1-metoxiprop-3-ilo, 1-metoxi-but-4-ilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, 1-etoxi-et-2-ilo, 1-etoxiprop-3-ilo, 1-etoxibut-4-ilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 1-propiloxiet-2-ilo y 1-butiloxiet-2-ilo.

Como alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados. El grupo alcoxi comprende preferiblemente 1 a 4 y sobre todo 1 o 2 átomos de C y el grupo alquil-oxi comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Como ejemplos cabe citar metoximetiloxi, 1-metoxiet-2-iloxi, 1-metoxi-prop-3-iloxi, 1-metoxibut-4-iloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, etoximetiloxi, 1-etoxiet-2-iloxi, 1-etoxi-prop-3-il-oxi, 1-etoxibut-4-iloxi, etoxipentiloxi, etoxihexiloxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, 1-propiloxiet-2-iloxi y 1-butiloxiet-2-iloxi.

En una forma de ejecución preferida R_{1} es metoxi- o etoxi-alquiloxi C_{1}-C_{4} y R_{2} es preferentemente metoxi o etoxi. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en que R_{1} es 1-metoxiprop-3-iloxi y R_{2} es metoxi.

Como alquilo, R_{3} y R_{4} pueden ser lineales o ramificados, y comprenden preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Como ejemplos cabe citar metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo. En una forma de ejecución preferida R_{3} y R_{4} son en cada caso isopropilo en los compuestos de la fórmula I.

Como alquilo, R_{5} puede ser lineal o ramificado, y comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos de alquilo están citados arriba. Metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo son los preferidos.

Como hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado, y comprende preferiblemente 2 hasta 6 átomos de C. Algunos ejemplos son 2-hidroxiet-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-hidroxibut-1-ilo, hidroxipentilo e hidroxihexilo.

Como alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son 2-metoxiet-1-ilo, 2-metoxiprop-1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-metoxibut-1-ilo, 2-etoxi-et-1-ilo, 2-etoxiprop-1-ilo, 3-etoxiprop-1-ilo y 2-, 3- o 4-metoxibut-1-ilo.

Como alcanoíloxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoílo lleva preferiblemente 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son formiloximetilo, formiloxi-etilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo y butiroíloxietilo.

Como aminoalquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y comprende preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son 2-aminoetilo, 2- o 3-aminoprop-1-ilo y 2-, 3- o 4-aminobut-1-ilo.

Como alquilamino C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6} y dialquilamino C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alquilamino comprende preferiblemente grupos alquilo C_{1}-C_{4} y el grupo alquilo preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son 2-metilaminoet-1-ilo, 2-dimetilaminoet-1-ilo, 2-etilaminoet-1-ilo, 2-dietilaminoet-1-ilo, 3-metilaminoprop-1-ilo, 3-dimetilaminoprop-1-ilo, 4-metilaminobut-1-ilo y 4-dimetilaminobut-1-ilo.

Como alcanoílamido C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoílo comprende preferiblemente 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo preferiblemente 1 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son 2-formamidoet-1-ilo, 2-acetamidoet-1-ilo, 3-propionilamidoet-1-ilo y 4-butiroíl-amidoet-1-ilo.

Como HO(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y el grupo alquilo lleva preferiblemente 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo.

Como alquilo C_{1}-C_{6}-O-(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y los grupos alquilo comprenden, de modo preferible e independiente entre sí, 1 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarbonil-et-1-ilo, 3-metoxicarbonilprop-1-ilo, 4-metoxicarbonilbut-1-ilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonilet-1-ilo, 3-etoxi-carbonilprop-1-ilo y 4-etoxicarbonilbut-1-ilo.

Como H_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y el grupo alquilo comprende preferiblemente 2 a 6 átomos de C. Como ejemplos cabe mencionar carbamidometilo, 2-carbamidoet-1-ilo, 2-carbamido-2,2-dimetilet-1-ilo, 2- o 3-carbamidoprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-carbamidobut-1-ilo, 3-carbamido-2-metilprop-1-ilo, 3-carbamido-1,2-dimetilprop-1-ilo, 3-carbamido-3-metilprop-1-ilo, 3-carbamido-2,2-dimetil-prop-1-ilo, 2-, 3-, 4- o 5-carbamidopent-1-ilo, 4-carbamido-3,3- o -2,2-dimetilbut-1-ilo.

Como alquilo C_{1}-C_{6}-HN-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} o (alquilo C_{1}-C_{6})_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo NH-alquilo lleva preferiblemente 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo preferiblemente 2 a 6 átomos de C. Como ejemplos cabe mencionar los grupos carbamidoalquilo definidos arriba, cuyo átomo de N va sustituido con uno o dos radicales metilo, etilo, propilo o butilo.

Un subgrupo preferido de compuestos de fórmula I es aquel en que R_{1} es alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquiloxi C_{1}-C_{4}, R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{4}, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, donde, si es necesario, N está monosustituido o bien sustituido con dialquilo C_{1}-C_{4}.

Un subgrupo más preferible de compuestos según la fórmula I es aquel en que R_{1} es metoxi-alquiloxi C_{2}-C_{4}, R_{2} es metoxi o etoxi, R_{3} es alquilo C_{2}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.

Un compuesto de fórmula I especialmente preferido es aquel donde R_{1} es 3-metoxi-prop-3-iloxi, R_{2} es metoxi, R_{3} y R_{4} son 1-metilet-1-ilo y R_{5} es H_{2}NC(O)-[C(CH_{3})_{2}]-CH_{2}-.

Los grupos protectores Z en los compuestos de la fórmula III son generalmente conocidos. Se prefieren aquellos grupos que pueden eliminarse por hidrogenación, tales como el sililo y preferentemente mono-, di- o triarilmetilo, con especial preferencia mono-, di- o trifenilmetilo. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o halógenoalquilo C_{1}-C_{4}. Algunos ejemplos son naftilmetilo, metil- o dimetilbencilo, metoxi- o dimetoxibencilo, clorobencilo, trifluorometilbencilo, bencilo, difenilmetilo, di(metilfenil)metilo, di(metoxifenil)metilo, tritilo, tri(metilfenil)metilo, tri-(metoxifenil)metilo, trimetilsililo, trifenilsililo y metildifenilsililo. Se prefiere especialmente el sililo.

Las etapas individuales del proceso pueden llevarse a cabo en presencia de disolvente. Son disolventes apropiados el agua y los disolventes orgánicos, sobre todo los polares, que también pueden usarse como mezclas de al menos dos disolventes. Ejemplos de disolventes son los hidrocarburos (éter de petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos halogenados (cloruro de metileno, cloroformo, tetracloroetano, clorobenceno); éter (dietiléter, dibutiléter, tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicol-dimetil- o dietiléter); ésteres de ácido carboxílico y lactonas (acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, valerolactona); carboxamidas y lactamas N,N-sustituidas (dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona); cetonas (acetona, metil-isobutilcetona, ciclohexanona); sulfóxidos y sulfonas (dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrametilensulfona); alcoholes (metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i- o t-butanol, pentanol, hexanol, ciclohexanol, ciclohexanodiol, hidroximetil o dihidroximetilciclohexano, alcohol bencílico, etilenglicol, dietilenglicol, propanodiol, butanodiol, etilenglicolmonometil- o monoetil-éter); nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo); aminas terciarias (trimetil-, trietil-, tripropil- y tributilamina, piridina, N-metilpirrolidina, N-metilpiperazina, N-metilmorfolina) y ácidos orgánicos (ácido acético, ácido fórmico).

Etapa a) del proceso

Los compuestos de la fórmula II son conocidos y su preparación está descrita por D. A. Sandham y otros en Tetrahedron Letters, volumen 41, edición 51, páginas 10090 y sigtes. (2000). Los compuestos de la fórmula II son inestables. Por tanto, se recomienda preparar el aldehído inmediatamente antes de la reacción con una hidroxilamina. Para ello el respectivo alcohol se oxida al aldehído, por ejemplo con un complejo de piridina y trióxido de azufre, y luego se extrae el aldehído de la mezcla reaccionante. Antes de usarlo se puede eliminar parte del disolvente para concentrar el aldehído.

La reacción con un compuesto de la fórmula III se puede efectuar a temperaturas de 20 hasta 100ºC, preferiblemente de 0 hasta 50ºC. La reacción se realiza oportunamente en un disolvente orgánico, preferentemente en hidrocarburos halogenados como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, 1,2-dicloroetano o tetracloroetano. Para fijar el agua de la reacción resulta ventajoso añadir un absorbente, como sulfato sódico, cloruro cálcico o geles de sílice. La hidroxilamina se añade en cantidades equimolares, como mínimo, o en ligero exceso. La separación puede efectuarse del modo conocido, por ejemplo evaporando el disolvente, filtrando el residuo y cristalizando o cromatografiando el filtrado. Los compuestos de la fórmula IV se forman con unos rendimientos elevados de hasta el 90% o más.

Etapa b) del proceso

Derivados organometálicos de un compuesto de la fórmula V son, por ejemplo, los de la fórmula X,

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en la cual Y_{1} es un metal alcalino (litio, sodio y potasio) o -MeY, donde Y es Cl, Br o yodo y Me es Mg, Zn, Hg o Cd. Los compuestos preferidos son aquellos en que Y_{1} es MgY. La preparación de derivados organometálicos a partir de compuestos de la fórmula V es conocida y se describe con más detalle en el ejemplo. La reacción se efectúa preferiblemente en éteres o hidrocarburos aromáticos como disolventes. Algunos ejemplos son dietiléter, dipropiléter, dibutiléter, metilpropiléter, metilbutiléter, tetrahidrofurano y dioxano, así como benceno, tolueno y xileno. La temperatura de reacción puede ser de -70 hasta 100, preferiblemente de -30 hasta 50ºC. Se pueden usar cantidades equimolares de los compuestos de la fórmula IV y de los derivados organometálicos de los compuestos de la fórmula V o bien un exceso de los compuestos de dichos derivados organometálicos. Se puede proceder preparando primero dichos derivados organometálicos y añadiéndolos sin separación previa a una solución de un compuesto de fórmula IV. La relación de diastereómeros 5(S):5(R) es de aproximadamente 30:70. Esta relación se puede invertir y aumentar considerablemente, por ejemplo hasta 70:30 o más, si la reacción se lleva a cabo en presencia de sales de metales pesados o si dichos derivados organometálicos se transmetalizan con sales de metales pesados (véase D. A. Sandham y otros en Tetrahedron Letters, volumen 41, edición 51, páginas 10090 y sigtes. (2000)). Como sales metálicas son adecuadas las del grupo de los lantánidos y del primer y octavo subgrupo del sistema periódico de los elementos, por ejemplo Cu, Fe, Ni y preferiblemente Ce. Son especialmente apropiados los cloruros o los sulfatos de estos metales. Los compuestos de la fórmula VI se pueden aislar del modo habitual, por extracción y eliminación del disolvente. La purificación se puede llevar a cabo por destilación o por cromatografía. El diastereómero 5(S) puro puede obtenerse por formación de sal con ácidos quirales o bien por acilación con derivados de ácidos quirales, seguida de recristalización o cromatografía, o directamente por cromatografía en columnas quirales. El rendimiento puede ser tan elevado como del 80% o superior.

Etapa c) del proceso

La eliminación del grupo hidroxilo se efectúa oportunamente mediante reducción, con preferencia en medio ácido acuoso. Como agente reductor se prefiere el hidrógeno. Éste puede producirse ventajosamente como hidrógeno naciente, añadiendo metales como cinc o hierro al medio ácido acuoso. Como ácidos son adecuados los de tipo orgánico o inorgánico, tales como el acético, el clorhídrico o el sulfúrico. La presencia de sales de metales pesados como el diacetato de cobre puede resultar ventajosa. La temperatura de la reacción puede ser de 0 hasta 80ºC.

Etapa d) del proceso

La eliminación del grupo protector pseudoefedrina puede llevarse a cabo en medio ácido acuoso. Como ácidos son apropiados los de tipo orgánico o inorgánico, tales como el acético, el clorhídrico o el sulfúrico. La temperatura de la reacción puede ser de 0 hasta 80ºC.

En el contexto de la presente invención la etapa d) del proceso se puede llevar a cabo antes que la etapa c). Ha resultado ventajoso efectuar las etapas c) y d) simultáneamente en un reactor. Para ello se puede añadir, por ejemplo, una sal de cobre y polvo de cinc a una solución acuosa de un ácido como el acético, y después agregar un compuesto de fórmula VI en disolución acuosa ácida. De este modo puede obtenerse un compuesto de fórmula VIII directamente a partir de un compuesto de fórmula VI. El compuesto de la fórmula VIII se puede aislar por extracción.

La purificación se puede llevar a cabo por destilación o cromatografía. El compuesto de fórmula VIII se obtiene con un rendimiento superior al 40%, utilizando el proceso no optimizado.

Etapa e) del proceso

La reacción de los compuestos de fórmula VIII con un compuesto R_{5}NH_{2}, abriendo el anillo de lactona para formar los compuestos de la fórmula IX, se efectúa oportunamente en presencia de alcoholes o aminas capaces de formar ésteres de ácido carboxílico activados o carboxamidas. Estos compuestos son bien conocidos. Pueden ser 2-hidroxipiridina, N-hidroxicarboxamidas e imidas, y carboximidas (N-hidroxisuccinimida). Los disolventes empleados son orgánicos. Resultan ventajosas las aminas terciarias, por ejemplo trimetilamina o trietil-amina. La temperatura de reacción puede oscilar, por ejemplo, desde aproximadamente 40ºC hasta 150ºC y con preferencia de 50ºC hasta 120ºC.

Etapa f) del proceso

La eliminación del grupo protector Z se realiza oportunamente mediante hidrogenación catalítica, en presencia de catalizadores homogéneos o heterogéneos de metales nobles o de níquel Raney. Los catalizadores homogéneos de metales nobles (catalizadores de Wilkinson) son complejos metálicos solubles de, por ejemplo, platino, paladio, iridio, rodio y rutenio, que son conocidos y han sido descritos en la literatura. Los catalizadores heterogéneos de metales nobles pueden seleccionarse, por ejemplo, entre los metales platino, paladio, iridio, rodio y rutenio, si es preciso, sobre materiales soporte sólidos tales como carbón, óxidos o sales metálicas (óxido de aluminio), cuarzo o geles de sílice. Como disolventes pueden emplearse ventajosamente los de tipo orgánico, por ejemplo alcoholes (metanol, etanol). La temperatura de reacción puede oscilar, por ejemplo, desde unos 0ºC hasta 200ºC y preferiblemente desde 10ºC hasta 100ºC. La hidrogenación se puede efectuar a presión normal o hasta 100 bar, por ejemplo, preferiblemente hasta 50 bar. También conviene llevar a cabo la reacción en presencia de una amina orgánica (tal como la etanolamina) hasta cantidades equimolares o en ligero exceso. Los rendimientos son elevados y pueden llegar al 90% o más.

Los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en sales de adición, del modo consabido, por tratamiento con ácidos inorgánicos u orgánicos monobásicos o polibásicos. Se prefieren los hemifumaratos.

También son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula IV,

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en que R_{4} y Z son como se ha definido anteriormente, incluyendo las preferencias.

Otro objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula XI en forma de diastereómeros 5(S) o 5(R), o bien mezclas de ellos,

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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z son como se ha definido anteriormente y X_{2} es H o OH.

Mediante la selección de compuestos de fórmula IV, los compuestos de la fórmula I, de por sí complejos, pueden prepararse de un modo simple y convergente, que es especialmente propio de esta síntesis enantio- o diastéreoselectiva. El rendimiento global de todas las etapas del proceso puede llegar hasta el 40% o más, lo cual hace factible una aplicación industrial.

Los siguientes ejemplos explican con más detalle la presente invención.

A) Preparación de

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Ejemplo A1

Una solución formada por 0,31 g (2 mmoles) de complejo de piridina/trióxido de azufre y 2 mmoles de trietil-amina en 3 ml de dimetilsulfóxido y cloruro de metileno (2:1) se añade gota a gota durante un periodo de 15 minutos a una disolución de 0,2 g (0,65 mmoles) del compuesto 1 en 2 ml de dimetilsulfóxido y cloruro de metileno (2:1) enfriada a 0ºC. La mezcla reaccionante se calienta luego hasta la temperatura ambiente y se agita durante una hora. Después la mezcla reaccionante se vierte en 15 ml de agua, agitando.

La extracción se realiza con 5 x 10 ml de cloruro de metileno, las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada y después se secan sobre sulfato sódico. Tras la filtración se evapora el volumen hasta 3 ml. Esta solución de A1 se utiliza directamente en la siguiente reacción.

Ejemplo B1

Preparación de

15

A 3 ml de la solución descrita en el ejemplo A1 se le añaden a la temperatura ambiente 1,44 g de sulfato sódico anhidro y luego 0,089 g (0,72 mmoles) de bencilhidroxilamina. Después se agita la mezcla durante 2 horas a la temperatura ambiente. Luego se filtra, se evapora el disolvente y se cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetona (3:2) que contiene 1% en volumen de trietilamina. El compuesto B1 se obtiene con un rendimiento del 88%, en forma de un aceite viscoso de color amarillo. Después de purificarlo por cromatografía flash [ciclohexano/acetona (3:2), 0,5% en volumen de trietilamina] el compuesto cristaliza y,, tras la recristalización en ciclohexano, se obtiene B1 en forma de cristales blancos con un punto de fusión de 75ºC.

Caracterización: punto de fusión: 75-76ºC; [\alpha]_{D}^{20} = + 27,4 (c = 0,8, CHCl_{3}). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47-7,30 (10 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 4,8 Hz), 5,24 (1 H, m), 4,92 (2 H, s), 4,49 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 2,85 (1 H, dq, J = 6,4, 8,6 Hz), 2,35 (1 H, ddd, J = 9,6, 12,2, 12,4 Hz), 2,28 (3 H, s), 2,17 (1 H, ddd, 3,8, 8,4, 12,2 Hz), 1,86 (1 H, dqq, J = 3,8, 6,0, 6,2 Hz), 1,73 (1 H, dt, J = 8,4, 12,4 Hz), 1,13 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,05 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 6,4 Hz). RMN-^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 141,91 (C=N), 140,20 (NCO_{2}), 132,40 (aromático), 129,21 (2 C, aromático), 128,81 (2 C, aromático), 128,21 (2 C, aromático), 127,74 (2 C, aromático), 126,77 (2 C, aromático), 122,17 (aromático), 86,18 (OCH), 69,67 (OCH), 68,88 (NCH_{2}), 65,30 (NCH), 45,95 (NCH_{3}), 33,12 (CH_{2}), 30,84 (CH), 28,50 (CH), 22,12 (CH_{3}), 21,10 (CH_{3}), 15,43 (CH_{3}).

C) Preparación de

16

a partir de B1 y

17

Ejemplo C1

La mitad de una solución de 1,54 g (4,9 mmoles) de compuesto Z1 y 20 \mul de 1,2-dibromometano en 10 ml de tetra-hidrofurano se añade gota a gota a una suspensión de 0,18 g (7,3 mmoles) de polvo de magnesio en tetrahidrofurano con un poco de cristales de yodo y se calienta a 75ºC. Cuando se ha perdido el color amarillo, la otra mitad se añade gota a gota durante 15 minutos y se agita 2 horas más a 75ºC. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla reaccionante se agrega gota a gota durante 15 minutos a una disolución de 0,96 g (2,4 mmoles) del compuesto D2 en 6 ml de tetrahidrofurano enfriado a -10ºC. Después se agita la mezcla durante 15 minutos a -10ºC y se añaden 40 ml de solución acuosa saturada de cloruro amónico. La extracción se efectúa con 4 x 20 ml de acetato de etilo y seguidamente se seca sobre sulfato sódico anhidro. Se evapora el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía flash (fase móvil ciclohexano/acetona 9:1, con 0,5% en volumen de trietilamina). El compuesto C1 se obtiene en forma de aceite incoloro con un rendimiento del 77%. La relación de estereoisómeros 5(S) a 5(R) es de 30:70. Los estereoisómeros se separan por cromatografía, con una Jobin Yvon Chromatospac a 6 atmósferas de presión (fase móvil ciclohexano/acetona 9:1, con 0,5% en volumen de trietilamina).

Caracterización: diastereoisómero principal: [\alpha]_{D}^{20} = + 54,1 (c = 1,0 en CHCl_{3}). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48-7,23 (10 H, m), 6,77-6,75 (3 H, m), 4,99 (1 H, bs), 4,59 (1 H, dt, J = 4,1, 6,8 Hz), 4,50 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,08 (1 H, dt, J = 6,4, 9,5 Hz), 4,00 (1 H, dt, J = 6,6, 9,5 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,80 (1 H, d, J = 13,7 Hz), 3,72 (1 H, d, J = 13,7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,33 (3 H, s), 2,94 (1 H, dt, J = 4,1, 8,0 Hz), 2,86 (1 H, dq, J = 6,1, 8,8 Hz), 2,70 (1 H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,34 (1 H, dd, J = 9,0, 13,7 Hz), 2,26 (3 H, s), 2,07 (2 H, ddt, J = 6,2, 6,4, 6,6 Hz), 2,05-1,43 (8 H, m), 1,12 (3 H, d, J = 5,8 Hz), 1,08 (3 H, d, J = 5,1 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 6,1 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz). RMN-^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 148,53 (arom.), 147,72 (arom.), 141,20 (NCO_{2}), 139,32 (aromático), 135,02 (aromático), 129,36 (2 C, aromático), 128,59 (2 C, aromático), 128,43 (2 C, aromático), 128,09 (aromático), 127,41 (2 C, aromático), 127,22 (aromático), 121,93 (aromático), 121,64 (aromático), 114,54 (arom.), 111,91 (aromático), 86,61 (OCH), 72,92 (OCH), 69,66 (OCH_{2}), 67,84 (OCH_{3}), 66,21 (OCH_{2}), 66,03 (OCH_{3}), 59,50 (NCH_{2}), 58,88 (NCH), 56,32 (NCH), 46,23 (CH), 42,90 (NCH_{3}), 36,20 (CH_{2}), 32,85 (CH_{2}), 31,72 (CH), 29,86 (CH_{2}), 29,47 (CH), 28,11 (CH), 26,39 (CH_{2}), 22,72 (CH_{3}), 21,62 (CH_{3}), 20,02 (CH_{3}), 17,75 (CH_{3}), 15,84 (CH_{3}). MALDI-TOF MS: 690,5 (M + H).

Diastereoisómero secundario: RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,52-7,26 (10 H, m), 6,86-6,72 (3 H, m), 5,58 (1 H, bs), 4,54 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (1 H, m), 4,28 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 4,09 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 3,99 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 3,86 (3 H, s), 3,56 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,02-2,88 (2 H, m), 2,66 (1 H, dd, J = 5,4, 13,7 Hz), 2,49 (1 H, dd, J = 9,0, 13,7 Hz), 2,34 (3 H, s), 2,12-2,03 (2 H, m), 1,92-1,51 (8 H, m), 1,14 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 1,06 (3 H, d, J = 5,6 Hz), 0,96 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 0,91 (6 H, d, J = 7,0 Hz).

Ejemplo C2

Preparación del compuesto C1

Se repite el ejemplo C1 con 8 mmoles de tricloruro de cerio. El rendimiento es similar al del ejemplo C1, pero la relación de estereoisómeros 5(S) a 5(R) es de 75:25.

D) Preparación de

18

Ejemplo D1

La eliminación del grupo pseudoefedrina y la eliminación reductora del grupo hidroxilo se realizan simultáneamente. A una solución de 0,0029 g (0,14 mmoles) de (acetato)_{2} cobre·H_{2}O en 0,4 ml de ácido acético se le añaden 0,00474 g (0,725 mmoles) de polvo de cinc y la mezcla se agita durante 15 minutos a la temperatura ambiente. Después se agrega una disolución de 0,1 g (0,145 mmoles) del diastereómero 5S del compuesto C1 en 0,8 ml de ácido acético/agua (3:1) y se agita durante 55 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Celite y luego se lava con algo de agua/acetato de etilo. El filtrado se extrae con 4 x 10 ml de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavan luego con agua. La fase orgánica se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. Después de evaporar el disolvente se purifica el residuo por cromatografía flash (fase móvil de ciclohexano/acetato de etilo 3:1). El compuesto D1 se obtiene con un rendimiento del 41% en forma de un líquido incoloro.

Caracterización: [\alpha]_{D}^{20} = + 6,3 (c = 1,0, CHCl_{3}). RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36-7,20 (5 H, m), 6,75 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6,66 (1 H, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 4,35 (1 H, ddd, J = 4,1, 5,1, 8,5 Hz), 4,11 (1 H, dt, J = 6,6, 12,7 Hz), 4,05 (1 H, dt, J = 6,3, 12,7 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,69 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 3,58 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 3,37 (3 H, s), 2,82 (1 H, ddd, J = 4,1, 4,6, 8,5 Hz), 2,66 (1 H, dd, J = 4,9, 10,5 Hz), 2,63 (1 H, dd, J = 5,1, 10,5 Hz), 2,22-2,06 (5 H, m), 1,93 (1 H, ddd, J = 6,8, 8,5, 13,4 Hz), 1,72 (1 H, m), 1,51 (1 H, m), 1,33 (1 H, ddd, J = 4,6, 7,6, 13,4 Hz), 1,28 (1 H, bs), 1,15 (1 H, ddd, J = 4,4, 8,5, 13,4 Hz), 1,02 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,86 (3 H, d, J = 6,8 Hz). RMN-^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 179,35 (C=O), 148,58 (aromático), 147,93 (aromático), 140,68 (aromático), 134,10 (aromático), 128,63 (2 C, aromático), 128,53 (2 C, aromático), 127,28 (aromático), 121,44 (aromático), 114,63 (aromático), 112,08 (aromático), 82,02 (OCH), 69,62 (OCH_{2}), 66,36 (OCH_{2}), 58,91 (NCH), 57,65 (OCH_{3}), 56,26 (OCH_{3}), 53,43 (NCH_{2}), 46,20 (CH), 43,12 (CH), 36,68 (CH_{2}), 32,22 (CH_{2}), 29,89 (CH_{2}), 29,43 (CH), 29,39 (CH), 24,52 (CH_{2}), 20,68 (CH_{3}), 19,78 (CH_{3}), 18,60 (CH_{3}), 18,19 (CH_{3}).

E) Preparación de

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19

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Ejemplo E1

Una mezcla formada por 0,591 g de D1, 0,418 g de 3-amino-2,2-dimetilpropionamida y 0,023 g de 2-hidroxipiridina en 5,9 ml de trietilamina se agita durante un periodo de 16 horas a 90ºC. Después se eliminan por destilación 3,3 ml de trietilamina durante un periodo de 0,5 horas y el residuo se agita 8,5 horas más a 90ºC. La mezcla reaccionante enfriada se extrae con acetato de etilo (3 x 500 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 500 ml) y solución saturada de cloruro sódico (1 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre 4 g de sulfato sódico, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo y el compuesto crudo E1 del título se obtiene en forma de un aceite.

Caracterización: RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37-7,20 (5 H, m), 6,76 (1 H, d, 8.1 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6,67 (1 H, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 6,41 (1 H, dd, J = 6,0, 6,4 Hz), 6,35 (1 H, bs), 5,52 (1 H, bs), 4,10 (1 H, dt, J = 6,2, 12,0 Hz), 4,06 (1 H, dt, J = 6,2, 12,0 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,64 (2 H, s), 3,61 (1 H, m), 3,58 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,44 (1 H, dd, J = 6,4, 13,0 Hz), 3,39 (1 H, dd, J = 6,4, 13,0 Hz), 3,36 (3 H, s), 2,59 (1 H, dd, J = 4,4, 13,0 Hz), 2,53 (1 H, dt, J = 4,0, 7,6 Hz), 2,18 (1 H, dd, J = 8,4, 13,0 Hz), 2,10 (2 H, m), 1,92-1,23 (8 H, m), 1,17 (2 H, s), 0,96 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,85 (3 H, d, J = 6,8 Hz).

F) Preparación de

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20

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Ejemplo F1

Una suspensión de 0,12 g de Pd/C al 10%, 0,119 g (0,185 mmoles) de compuesto E1 y 0,185 mmoles de etanolamina en 3 ml de metanol se introduce en un recipiente presurizado, se aplica 1 atmósfera de presión de hidrógeno y la suspensión se agita después durante 3 horas a la temperatura ambiente. Luego se filtra y el disolvente se evapora. El compuesto F1 se obtiene con un rendimiento del 87% en forma de un aceite incoloro.

Caracterización: RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,82 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,70 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6,68 (1 H, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 6,32 (1 H, dd, J = 6,0, 6,4 Hz), 5,40 (1 H, bs), 4,97 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 4,65 (1 H, dd, J = 4,8, 8,3 Hz), 4,12 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 4,00 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,58 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 3,56 (1 H, dd, J = 6,0, 13,8 Hz), 3,36 (3 H, s), 3,23 (1 H, dd, J = 6,4, 13,8 Hz), 2,68 (1 h, dd, J = 3,5, 13,6 Hz), 2,40 (2 H, t, 6,2 Hz), 2,20-1,42 (9 H, m), 2,05 (3 H, s), 1,82 (3 H, s), 1,23 (6 H, s), 0,99 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 0,88 (3 H, d, J = 6,8 Hz). MALDI-TOF MS: 659,0 (M + Na), 674,9 (M + K).

Claims

1. Proceso para preparar compuestos de la fórmula I y sus sales fisológicamente aceptables,

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donde

a): reacción de un compuesto de la fórmula II,

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\newpage

24

25

26

27

28

: y

2. Proceso según la reivindicación 1, que comprende la preparación del diastereómero 5(S) de la fórmula Ia

29

3. Proceso según la reivindicación 1, que incluye una forma de ejecución, en la cual R_{1} es alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquiloxi C_{1}-C_{4}, R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{4}, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, donde, si es necesario, N está monosustituido o bien sustituido con dialquilo C_{1}-C_{4}.

4. Proceso según la reivindicación 3, que incluye una forma de ejecución, en la cual R_{1} es metoxi-alquiloxi C_{2}-C_{4}, R_{2} es metoxi o etoxi, R_{3} es alquilo C_{2}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.

5. Proceso según la reivindicación 4, que incluye una forma de ejecución donde R_{1} es 3-metoxi-prop-3-iloxi, R_{2} es metoxi, R_{3} y R_{4} son 1-metilet-1-ilo y R_{5} es H_{2}NC(O)-[C(CH_{3})_{2}]-CH_{2}-.

6. Proceso según la reivindicación 1, que incluye una forma de ejecución donde Z es bencilo en la fórmula III.

7. Proceso según la reivindicación 1, que incluye la reacción de un compuesto de fórmula II, recién preparado, con una hidroxilamina.

8. Proceso según la reivindicación 1, cuya temperatura de reacción en la etapa a) es de -20 hasta 50ºC.

9. Proceso según la reivindicación 1, que incluye una forma de ejecución, en la cual los derivados organometálicos de la etapa b) del proceso son los de la fórmula X,

30

en la cual Y_{1} es un metal alcalino o -MeY, donde Y es Cl, Br o yodo y Me es Mg, Zn, Hg o Cd.

10. Proceso según la reivindicación 1, cuya temperatura de reacción en la etapa b) es de -70 hasta 100ºC.

11. Proceso según la reivindicación 1, en el cual la reacción de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una sal de metal pesado, en concreto sales de cerio.

12. Proceso según la reivindicación 1, que comprende la eliminación del grupo hidroxilo en la etapa c), realizada en un medio ácido acuoso con hidrógeno naciente.

13. Proceso según la reivindicación 1, que comprende la eliminación del grupo pseudoefedrina en la etapa d), realizada en un medio ácido acuoso.

14. Proceso según la reivindicación 1, cuyas etapas c) y d) se llevan a cabo simultáneamente en un reactor.

15. Proceso según la reivindicación 1, en el cual la reacción de la etapa e) se lleva a cabo en presencia de alcoholes o de aminas que forman ésteres activados de ácido carboxílico o carboxamidas con los ácidos carboxílicos de fórmula VIII.

16. Proceso según la reivindicación 1, cuya temperatura de reacción en la etapa e) es de 40 hasta 150ºC.

17. Proceso según la reivindicación 1, en el cual la eliminación del grupo protector Z en la etapa f) se lleva a cabo por hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores de metal noble homogéneos o heterogéneos o de níquel Raney.

18. Proceso según la reivindicación 1, cuya temperatura de reacción en la etapa f) es de 0 hasta 200ºC.

19. Compuestos de la fórmula IV,

31

donde R_{4} y Z son como se ha definido en la reivindicación 1.

20. Compuestos de la fórmula XI en forma de diastereómeros 5(S) o 5(R) o mezclas de ellos,

32

donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y Z son como se ha definido en la reivindicación 1 y X_{2} es H o OH.