CN105517998A - 通过曼尼希反应立体选择性合成二醇和三醇以及它们在卡非佐米合成中的用途 - Google Patents

通过曼尼希反应立体选择性合成二醇和三醇以及它们在卡非佐米合成中的用途 Download PDF

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Abstract

提供了改进的制备式13的卡非佐米的方法，以及可用作制备卡非佐米的方法中的中间体的新型化合物。

Description

通过曼尼希反应立体选择性合成二醇和三醇以及它们在卡非佐米合成中的用途
卡非佐米(carflzomib)是一种四肽环氧酮和一种选择性蛋白酶体抑制剂。其是epoxomicin的类似物。
USFDA批准其用于复发性和难治性多发性骨髓瘤。其以商品名出售。
卡非佐米的化学名是(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2-基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)戊酰胺，其由如下化学结构表示：
在WO2005105827A2和WO2006017842A1中描述了获得卡非佐米的具体途径。这两个申请都描述了将下式的环氧化物偶联
到下式的肽上
以获得卡非佐米作为合成途径中的最后步骤。由此在小分子中形成该环氧化物的立构中心。所述环氧化物根据Crews，C.M.等人，Bioorg.Med.Chem.Letter1999，9，2283-2288合成：
i)2-溴丙烯，t-BuLi，Et2O，-78℃，2，5h；ii)H2O2，H2O，苄腈，i-Pr2EtN，MeOH，0-4℃，43h，1.7∶1
Boc保护的乙烯酮在一个步骤中用碱性过氧化氢环氧化，以产生1.7∶1的比率的非对映体混合物。在柱层析法后获得分离的非对映体。
WO2009045497描述了与WO2005105827A2和WO2006017842相同的卡非佐米合成途径。在由乙烯酮合成环氧化物结构单元中观察到不同。一个途径由乙烯酮经还原、环氧化和氧化产生所需环氧化物。在WO2005111009中也公开了这种途径。第二个途径是由乙烯酮通过NaOCl水溶液一步反应成环氧化物，但产生非对映体混合物，其通过柱层析法提纯。
产生卡非佐米的所有这些合成途径的缺点在于在该合成途径的过程中作为结构单元形成环氧化物并且没有以高立体选择性，即非对映体选择性形成环氧化物。因此，具有所需构型的环氧化物结构单元的收率极低。此外，作为中间体形成有毒的环氧化物结构单元，其必须经附加步骤处理以获得最终产物。
因此，本发明的一个目的是克服上述缺点。
本发明的一个目的是提供以高收率和/或高纯度等级制备卡非佐米的方法。
此外，应尽可能避免使用有害、昂贵和危险的物质。
最后，本发明的一个目的是提供确保直接反应并防止形成副产物的物质和/或方法。
发明概述
发现本发明的物质和/或方法可用于改进如卡非佐米制备之类的工艺的纯度、立体选择性和收率。本发明的方法另一些优点是简单的反应条件、使用易得的原材料和试剂、使用易处理和/或易除去的溶剂、防止使用危险和爆炸材料。
因此，通过提供一种改进的制备卡非佐米(包括可用作制备卡非佐米的方法中的中间体的新型化合物)的方法和提供制备可用在制备卡非佐米的方法中的中间体的方法解决上述目的。
本发明的一个方面是制备根据式12的环氧化物的方法，
本发明的另一方面是制备根据式13的卡非佐米的方法，
其中该方法包括式12的化合物作为反应物。
本发明的另一方面是由式9的化合物制备根据式13的卡非佐米的方法
最后，本发明涉及选自根据式4、5、6、7、9、10和11任一个的化合物的化合物。
发明详述
通过提供氨基官能，式12的化合物可以偶联到式8的肽的羧基官能上
以获得根据式13的卡非佐米。
已经发现，通过包括下列步骤的方法可以以高的非对映体选择性形成式12的环氧化物：
a)式1、2和3的化合物的有机催化曼尼希反应，
NH2-Y式1
其中
Y代表芳基(aromate)、杂芳基(heteroaromate)或取代芳基/杂芳基，
R1、R2代表C1-C9-烷基，其中R1、R2可以连接，形成4至10个原子的环，
以产生式4的化合物，
b)式4的化合物的甲基加成，任选接着保护氮，以产生式5的化合物，
c)式5的化合物脱保护成式6的化合物，
d)将式6的化合物中的伯醇转化成离去基团，以产生式10的化合物，
其中
LG代表离去基团，
e)将式10的化合物中的仲醇氧化以获得式11的化合物，
f)通过添加碱形成环氧化物，和
g)胺的脱保护。
式1、2和3的化合物的有机催化曼尼希反应可以在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中或在离子液体，如bmim.BF4(四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓)中进行。作为有机溶剂，可以使用二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在本发明的一个实施方案中，该有机溶剂是DMSO。
式1的化合物是具有一个芳族结构部分的氨基化合物。该芳族结构部分可以是取代的和/或杂芳族的。但是氮必须直接连接到芳族/杂芳族结构部分上。该芳族/杂芳族结构部分可以在本发明的方法的稍后阶段中从氮上裂解。芳基优选是对甲氧基苯基(PMP)。
式3的化合物是O，O-缩醛并衍生自1，3-二羟基丙-2-酮。R1和R2代表C1-C9-烷基，其中R1和R2可以连接以形成4至10个原子的环。在一个实施方案中，该环具有5个原子。在第二个实施方案中，该环具有6个原子。烷基的氢原子可以被任何种类的原子或基团，例如卤素、羟基官能或硝基官能替代。该环的一个或多个碳原子可以被杂原子，如N或O取代。在一个优选实施方案中，式3的化合物是2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己-5-酮或1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
有机催化的曼尼希反应用有机催化剂进行。在一个实施方案中，有机催化剂是氨基酸，如(L)-丙氨酸或其衍生物、(L)-脯氨酸或其衍生物，如(L)-脯氨醇((L)-prolinol)，三甲基甲硅烷基保护的(L)-脯氨醇或吡咯烷基四唑。优选地，有机催化剂是(L)-丙氨酸。
有机催化的曼尼希反应，如果必要在重结晶后，以可高达＞99％ee和de的高对映和非对映体选择性提供曼尼希产物。
用亲核甲基化合物进行式4化合物的甲基加成。在本发明的一个实施方案中，亲核甲基化合物是甲基锂或格氏试剂，例如甲基溴化镁。在一个优选实施方案中，该反应用甲基卤化镁，优选甲基溴化镁进行。此外，该反应在溶剂，优选有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。在该反应的一个实施方案中，有机溶剂是醚，优选乙醚或THF。
在随后的任选步骤中，引入氮保护基。作为保护基(PG)，已知的氨基官能保护基是合适的，优选对弱酸性条件(pH3-5)稳定的氨基官能保护基。保护基的实例是羧基苄基(Cbz)、邻苯二甲酰基(Phth)、四氯邻苯二甲酰基(TCP)、二硫琥珀酰基(Dts)、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯基磺酰基、对甲苯基磺酰基(Ts)、2-和4-硝基苯基磺酰基(Ns)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基(SES)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、二苯基甲基(Dpm)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)和烯丙基。优选，保护基是Bn或Bz。在一个实施方案中，可以在酸性或碱性条件下裂解保护基。在第二个实施方案中，可以在还原条件下裂解保护基。
可以以高达＞99％的高非对映体选择性提供式5的所需甲基加成产物。在此阶段，形成式12的环氧化物的所有相关立体中心。
式5的缩醛在步骤c)中脱保护成式6的三醇在酸性条件下进行。在本发明的一个实施方案中，在酸的水溶液或在酸和有机溶剂的水溶液中进行脱保护。在一个实施方案中，可以在HCl和二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇(MeOH)的水溶液中进行脱保护。
然后在步骤d)中将式6中的伯醇转化成离去基团。这一反应包括通过脱质子将伯醇活化以获得亲核醇化物和添加作为反应物的亲电体。可以将伯醇转化成有机合成法中常用的离去基团LG，如乙酸根(acetate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)、新戊酰基、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)、卤基(halogenide)。在一个优选实施方案中，离去基团是甲磺酸根(mesylate)、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)或乙酸根(acetate)。反应可以在有机溶剂，如甲苯、DCM和乙醚中进行。伯醇的脱质子可以用碱，优选有机碱，如胺，更优选三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)进行。
此外，在步骤e)中将式10的化合物中的仲醇氧化以获得式11的酮的步骤可以在有机溶剂，如DCM、乙腈或DMSO中进行。在有机合成中，仲醇和氧化试剂的各种氧化反应是已知的，它们都可用于本发明，如Swern氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Dess-Martin氧化、Ley氧化、使用TEMPO和助氧化剂或高价碘化物试剂的氧化，高价碘化物试剂例如未2-碘酰基苯甲酸(IBX)或Dess-Martin高碘氧化剂。在一个优选实施方案中，氧化反应是Dess-Martin氧化。
步骤f)是通过添加碱，优选有机碱，如吡啶、三乙胺或叔丁酸钾形成环氧化物。三乙胺优选与作为离去基团的甲磺酸根(mesylate)联合使用。该反应可以在有机溶剂，如DCM中进行。该反应在完全保持构型下进行。
步骤g)是胺官能的脱保护，以产生式12的环氧化物。如果在甲基加成步骤后尚未引入氮保护基，则仅裂解掉Y基团。该反应可以在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中进行。合适的有机溶剂是例如醇和醚，例如甲醇、乙醇、丙醇、THF和二氧杂环己烷。在该反应的一个实施方案中，脱保护可以在酸性、碱性或氧化条件下进行。在本发明的第二个实施方案中，脱保护可以在催化剂，如Pd/C和/或氢存在下进行。对于Bn作为保护基，脱保护优选在还原条件下，例如用氢，在Pd/C存在下在作为溶剂的水、醇或两者的混合物中进行。对于Bz作为保护基，脱保护可以在酸性、碱性或还原条件下进行。也可以在不同条件下裂解掉基团Y。对于PMP作为Y，优选在溶剂，如甲醇、乙腈、水或其混合物中用氧化试剂，如硝酸铈铵(CAN)、Dess-Martin高碘氧化剂和三氯异氰脲酸(TCCP)进行裂解。
根据本发明的另一方面，根据式13的卡非佐米通过包括下列步骤的方法形成：
a)式1、2和3的化合物的有机催化曼尼希反应，
NH2-Y式1
其中
PG代表保护基，
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R1、R2代表C1-C9-烷基，其中R1、R2可以连接，形成4至10个原子的环，
以产生式4的化合物，
b)式4的化合物的甲基加成，任选接着保护氮，以产生式5的化合物，
c)式5的化合物脱保护成式6的化合物，
和将式6的化合物转化成卡非佐米。
式1、2和3的化合物的有机催化曼尼希反应可优选在溶剂，优选有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中或在离子液体，如bmim.BF4(四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓)中进行。作为有机溶剂，可以使用二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在本发明的一个实施方案中，有机溶剂是DMSO。
式1的化合物是具有一个芳族结构部分的氨基化合物。该芳族结构部分可以是取代的和/或杂芳族的。但是氮必须直接连接到该芳族/杂芳族结构部分上。该芳族/杂芳族结构部分可以在本发明的方法的稍后阶段中从氮上裂解。该芳基优选是对甲氧基苯基(PMP)。
式3的化合物是O，O-缩醛并衍生自1，3-二羟基丙-2-酮。R1和R2代表烷基，其中R1和R2可以连接以形成4至10个原子的环。在一个实施方案中，该环具有5个原子。在第二个实施方案中，该环具有6个原子。烷基的氢原子可以被任何种类的原子或基团，例如卤素、羟基官能或硝基官能替代。该环的一个或多个碳原子可以被杂原子，如N或O取代。在本发明的一个实施方案中，式3的化合物是2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己-5-酮。在另一实施方案中，式3的化合物是1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
该有机催化的曼尼希反应用有机催化剂进行。在一个实施方案中，有机催化剂是氨基酸。在本发明的一个实施方案中，氨基酸是(L)-丙氨酸或其衍生物、(L)-脯氨酸或其衍生物，如(L)-脯氨醇，三甲基甲硅烷基保护的(L)-脯氨醇或吡咯烷基四唑。优选地，有机催化剂是(L)-丙氨酸。
该有机催化的曼尼希反应以高达＞99％ee和de的高对映和非对映体选择性提供曼尼希产物。
用亲核甲基化合物进行式4化合物的甲基加成。在本发明的一个实施方案中，该亲核甲基化合物是甲基锂或格氏试剂，例如甲基溴化镁。在一个优选实施方案中，该反应用甲基卤化镁，优选甲基溴化镁进行。此外，该反应在溶剂，优选有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。在该反应的一个实施方案中，有机溶剂是醚，优选乙醚或THF。
在随后的任选步骤中，引入氮保护基。作为保护基(PG)，已知的氨基官能保护基是合适的，优选对弱酸性条件(pH3-5)稳定的氨基官能保护基。保护基的实例是羧基苄基(Cbz)、邻苯二甲酰基(Phth)、四氯邻苯二甲酰基(TCP)、二硫琥珀酰基(Dts)、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯基磺酰基、对甲苯基磺酰基(Ts)、2-和4-硝基苯基磺酰基(Ns)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基(SES)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、二苯基甲基(Dpm)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)和烯丙基。优选，保护基是Bn或Bz。在一个实施方案中，可以在酸性或碱性条件下裂解保护基。在第二个实施方案中，可以在还原条件下裂解该保护基。
可以以高达＞99％de的高非对映体选择性提供式5的所需甲基加成产物。在此阶段，形成在卡非佐米的带有环氧化物的末端的相关立体信息。
式5的缩醛脱保护成式6的三醇在酸性条件下进行。在本发明的一个实施方案中，在酸的水溶液或在酸和有机溶剂的水溶液中进行脱保护。
在一个实施方案中，可以在HCl和二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇(MeOH)的水溶液中进行脱保护。
由式6的化合物开始，不同的途径可得到卡非佐米。
在一个实施方案中，包括步骤a)至c)的制备卡非佐米的方法进一步包括步骤：
d1)将式6的化合物中的伯醇转化成离去基团，
e1)将氨基官能脱保护以获得式7的化合物
其中
LG代表离去基团
f1)将式7的化合物偶联到式8的肽上，
以产生式9的肽
和将式9的化合物转化成卡非佐米。
步骤d1)包括通过脱质子将伯醇活化以获得亲核醇化物和作为反应物添加亲电体。可以将伯醇转化成有机合成法中常用的离去基团LG，如乙酸根(acetate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)、新戊酰基、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)、卤基(halogenide)。在一个优选实施方案中，离去基团是甲磺酸根(mesylate)、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)或乙酸根(acetate)。该反应可以在有机溶剂，如甲苯和乙醚中进行。伯醇的脱质子可以用碱，优选有机碱，如胺，更优选三乙胺进行。
步骤e1)是胺官能的脱保护，以产生式7的化合物。如果在甲基加成步骤后尚未引入氮保护基，则仅裂解掉Y基团。该反应可以在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中进行。合适的有机溶剂是例如醇、醚，例如甲醇、乙醇、丙醇、THF和二氧杂环己烷和二氯甲烷。在一个优选实施方案中，脱保护在THF中进行。在该反应的一个实施方案中，脱保护可以在酸性、碱性或氧化条件，优选碱性条件下进行。在本发明的第二个实施方案中，脱保护可以在催化剂，如Pd/C和/或氢存在下进行。对于Bn作为保护基，脱保护优选在还原条件下，例如用氢，在Pd/C存在下在作为溶剂的水、醇或两者的混合物中进行。对于Bz作为保护基，脱保护可以在酸性、碱性或还原条件下进行。也可以在不同条件下裂解掉基团Y。对于PMP作为Y，优选在溶剂，如甲醇、乙腈、水或其混合物中用氧化试剂，如硝酸铈铵(CAN)、Dess-Martin高碘氧化剂和三氯异氰脲酸(TCCP)进行裂解。
步骤f1)是化合物7偶联到化合物8的肽上。可以根据已知程序进行肽键形成。在一个实施方案中，通过偶联剂，如碳二亚胺和/或三唑将羧基官能活化。偶联剂的实例是DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基-苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-氮杂-苯并三唑)、BOP((苯并三唑-1-氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP((苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、PyBroP((溴)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、BroP((溴)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、HBTU(六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)及其混合物。在一个优选实施方案中，偶联试剂是DCC和HOBt。另外，优选在混合物中存在有机碱性物质，优选胺。有机碱性物质的实例是DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)、三乙胺和DIPEA(二异丙基乙基胺)，特别是DIPEA。该反应可以在有机溶剂，如乙腈、DCM和DMF，优选DCM中进行。在一个实施方案中，溶剂是至少两种有机溶剂，如DCM/DMF的混合物。
由式9的肽开始，可以以至少两种方式获得卡非佐米。在一个实施方案中，步骤d1)至f1)的方法进一步包括步骤：
g1.1)通过添加碱形成环氧化物，和
h1.1)仲醇的氧化。
在另一实施方案中，步骤d1)至f1)的方法进一步包括步骤：
g1.2)式9的化合物中的仲醇的氧化，和
h1.2)通过添加碱形成环氧化物。
步骤g1.1)和h1.2)在有机溶剂，如DCM或醚，如THF或乙醚，优选DCM中进行。在添加碱时形成环氧化物。在一个实施方案中，该碱是有机碱，如吡啶或NaOtBu/KOtBu。在一个实施方案中，在室温下形成环氧化物。在保持构型下形成该环氧化物。
步骤h1.1)和g1.2)可以在有机溶剂，如DCM、乙腈或DMSO中进行。在有机合成中，仲醇和氧化试剂的各种氧化反应是已知的，它们都可用于本发明，如Swern氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Dess-Martin氧化、Ley氧化、使用TEMPO和助氧化剂或高价碘化物试剂的氧化，高价碘化物试剂例如为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess-Martin高碘氧化剂(DMP)。在一个优选实施方案中，该氧化反应是DMP或IBX氧化。
在所述反应的另一实施方案中，步骤a)至c)的形成卡非佐米的方法进一步包括步骤：
d2)将式6的化合物中的伯醇转化成离去基团，以产生式10的化合物，
其中
LG代表离去基团
PG代表保护基，
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
e2)将式10的化合物中的仲醇氧化以获得式11的化合物
f2)通过添加碱形成环氧化物，
其中步骤e2)和f2)可以以任何顺序进行，
g2)胺的脱保护，以产生式12的环氧化物，
h2)式12的环氧化物偶联到式8的肽上，
步骤d2)的反应包括通过脱质子将伯醇活化以获得亲核醇化物和作为反应物添加亲电体。可以将伯醇转化成有机合成法中常用的离去基团LG，如乙酸根(acetate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)、新戊酰基、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)、卤基(halogenide)。在一个优选实施方案中，该离去基团是甲磺酸根(mesylate)、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)或乙酸根(acetate)。该反应可以在有机溶剂，如甲苯和乙醚中进行。伯醇的脱质子可以用碱，优选有机碱，如胺，更优选三乙胺或DIPEA进行。
步骤e2)可以在有机溶剂，如DCM、乙腈或DMSO中进行。在有机合成中，仲醇和氧化试剂的各种氧化反应是已知的，它们都可用于本发明，如Swern氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、Dess-Martin氧化、Ley氧化、使用TEMPO和助氧化剂或高价碘化物试剂的氧化，高价碘化物试剂例如为2-碘酰基苯甲酸(IBX)、Dess-Martin高碘氧化剂(DMP)。在一个优选实施方案中，该氧化反应是DMP或IBX氧化。
步骤f2)可以在有机溶剂，如DCM或醚，如THF或乙醚，优选DCM中进行。在添加碱时形成环氧化物。在一个实施方案中，该碱是有机碱，如吡啶或叔丁醇钠/钾。在一个实施方案中，在室温下形成该环氧化物。在保持构型下形成环氧化物。
步骤g2)可以在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中进行。合适的有机溶剂是例如醇和醚，例如甲醇、乙醇、丙醇、THF和二氧杂环己烷。优选，溶剂是THF。在该反应的一个实施方案中，脱保护可以在强酸性、碱性或氧化条件下进行。在本发明的第二个实施方案中，脱保护可以在催化剂，如Pd/C和/或氢存在下进行。对于Bn作为保护基，脱保护优选在还原条件下，例如用氢，在Pd/C存在下在作为溶剂的水、醇或两者的混合物中进行。对于Bz作为保护基，脱保护可以在酸性、碱性或还原条件下进行。也可以在不同条件下裂解掉基团Y。对于PMP作为Y，优选在溶剂，如甲醇、乙腈、水或其混合物中用氧化试剂，如硝酸铈铵(CAN)、Dess-Martin高碘氧化剂和三氯异氰脲酸(TCCP)进行裂解。
步骤h2)可以根据已知程序，例如根据WO2005/105827进行。可以在有机溶剂，如乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMPU，优选DMF中进行该肽键形成。在一个实施方案中，该溶剂是至少两种有机溶剂，如DCM/DMF的混合物。在一个实施方案中，通过偶联剂，如碳二亚胺和/或三唑将式8的肽的羧基官能活化。偶联剂的实例是DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基-苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-氮杂-苯并三唑)、BOP((苯并三唑-1-氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP((苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、PyBroP((溴)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、BroP((溴)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、HBTU(六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)及其混合物。另外，优选在混合物中存在有机碱性物质，优选胺。有机碱性物质的实例是三乙胺和DIPEA(二异丙基乙基胺)，特别是DIPEA。
本发明的另一方面是由式9的化合物制备根据式13的卡非佐米的方法，
其中
LG代表离去基团，
其中所述方法包括步骤：
i)通过添加碱形成环氧化物，和
ii)仲醇的氧化，
其中步骤i)和ii)可以以任何顺序进行。
步骤i)和ii)分别对应于上文提到的步骤g1.1)、h1.1)和g1.2)、h1.2)。式9的化合物可以通过式7的化合物与式8的化合物反应形成
其中
LG代表离去基团，
式7的化合物和式8的化合物之间的反应是可根据已知程序进行的肽键形成。可以在有机溶剂，如乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMPU，优选DMF中进行该肽键形成。在一个实施方案中，溶剂是至少两种有机溶剂，如DCM/DMF的混合物。在一个实施方案中，通过偶联剂，如碳二亚胺和/或三唑将式8的肽的羧基官能活化。偶联剂的实例是DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基-苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-氮杂-苯并三唑)、BOP((苯并三唑-1-氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP((苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、PyBroP((溴)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、BroP((溴)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、HBTU(六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)及其混合物。另外，优选在混合物中存在有机碱性物质，优选胺。有机碱性物质的实例是三乙胺和DIPEA(二异丙基乙基胺)，特别是DIPEA。
本发明的另一方面是由式11的化合物制备根据式13的卡非佐米的方法
其中
LG代表离去基团
PG代表保护基
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
其包括步骤：
i)通过添加碱形成环氧化物，
ii)胺的脱保护，以产生式12的环氧化物
iii)式12的环氧化物偶联到式8的肽上，
式11的化合物的离去基团LG是有机合成法中常用的LG，如乙酸根(acetate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)、新戊酰基、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)、卤基(halogenide)。优选，离去基团是甲磺酸根(mesylate)、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)或乙酸根(acetate)。
作为式11的化合物中的保护基PG，已知的氨基官能保护基是合适的，优选对酸性条件稳定的氨基官能保护基。例如，可以使用羧基苄基(Cbz)、邻苯二甲酰基(Phth)、四氯邻苯二甲酰基(TCP)、二硫琥珀酰基(Dts)、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、苯基磺酰基、对甲苯基磺酰基(Ts)、2-和4-硝基苯基磺酰基(Ns)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基(SES)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、二苯基甲基(Dpm)、对甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)和烯丙基作为保护基。在一个优选实施方案中，保护基是Bz或Bn。在一个实施方案中，可以在酸性或碱性条件下裂解保护基。在第二个实施方案中，可以在还原条件下裂解保护基。
步骤i)的环氧化物形成可以在有机溶剂，如DCM或醚，如THF或乙醚，优选DCM中进行。在添加碱时形成环氧化物。在一个实施方案中，该碱是有机碱，如吡啶、三乙胺或叔丁醇钠/钾。在一个实施方案中，在室温下形成环氧化物。在保持构型下形成环氧化物。
步骤ii)是胺官能的脱保护，以产生式12的化合物。该反应可以在有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中进行。合适的有机溶剂是例如醇和醚，例如甲醇、乙醇、丙醇、THF和二氧杂环己烷。在一个优选实施方案中，该溶剂是THF。在该反应的一个实施方案中，脱保护可以在酸性、碱性或氧化条件下进行。在本发明的第二个实施方案中，脱保护可以在催化剂，如Pd/C和/或氢存在下进行。对于Bn作为保护基，脱保护优选在还原条件下，例如用氢在Pd/C存在下在作为溶剂的水、醇或两者的混合物中进行。对于Bz作为保护基，脱保护可以在酸性、碱性或还原条件下进行。也可以在不同条件下裂解掉基团Y。对于PMP作为Y，优选在溶剂，如甲醇、乙腈、水或其混合物中用氧化试剂，如硝酸铈铵(CAN)、Dess-Martin高碘氧化剂和三氯异氰脲酸(TCCP)进行裂解。
步骤iii)是可根据已知程序进行的肽键形成。可以在有机溶剂，如乙腈、DCM、DMF、DMSO、DMPU，优选DMF中进行该肽键形成。在一个实施方案中，溶剂是至少两种有机溶剂，如DCM/DMF的混合物。在一个实施方案中，通过偶联剂，如碳二亚胺和/或三唑将式8的肽的羧基官能活化。偶联剂的实例是DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、HOBt(1-羟基-苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-氮杂-苯并三唑)、BOP((苯并三唑-1-氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、PyBOP((苯并三唑-1-氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、PyBroP((溴)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐)、BroP((溴)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)、HBTU(六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)及其混合物。另外，优选在混合物中存在有机碱性物质，优选胺。有机碱性物质的实例是三乙胺和DIPEA(二异丙基乙基胺)，特别是DIPEA。
最后，本发明涉及选自根据式4、5、6、7、9、10和11任一项的化合物的化合物。这些化合物是卡非佐米的新型合成中的中间体并能以高立体选择性获得卡非佐米。
本发明的另一方面是以高立体选择性制备式20的环氧化物的方法
其包括步骤：
a)式1、14和15的化合物的有机催化曼尼希反应，
NH2-Y式1
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R3代表H、酮、酯、缩醛、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基，其中任何一个均任选被进一步取代，所述杂原子选自O、N和/或S，
R4、R5独立地选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，其中R4、R5可通过一个碳原子连接，最终成为4、5、6或7个原子的环的一部分，
以产生式16的化合物，
b)R6立体选择性加成到式16的化合物上，任选接着保护氮，以产生式17的化合物，
其中
R6、R7独立地选自H、支化或未支化C1-20-(杂)烷基、苄基、苯甲酰基、芳基-C1-20-(杂)烷基、(杂)芳基，
c)式17的化合物脱保护成式18的化合物，
d)将式18的化合物中的伯醇转化成离去基团，以产生式19的化合物，
其中
LG代表离去基团，如乙酸根(acetate)、卤代乙酸根(acetate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)、新戊酰基、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)、氯、溴、碘，
和
e)通过添加碱形成环氧化物。
式1、14和15的化合物的有机催化曼尼希反应可以在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物或在离子液体，如bmim.BF4(四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓)中进行。作为有机溶剂，可以使用二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)或乙腈。在本发明的一个实施方案中，有机溶剂是DMSO。
式1的化合物是具有一个芳族结构部分的氨基化合物。该芳族结构部分可以是取代的和/或杂芳族的。但是氮必须直接连接到该芳族/杂芳族结构部分上。任选地，该芳族/杂芳族结构部分可以在本发明的方法的稍后阶段中从氮上裂解。优选地，芳基是对甲氧基苯基(PMP)。
有机催化的曼尼希反应用有机催化剂进行。在一个实施方案中，该有机催化剂是氨基酸，如(L)-丙氨酸或其衍生物、(L)-脯氨酸或其衍生物，如(L)-脯氨醇，三甲基甲硅烷基保护的(L)-脯氨醇或吡咯烷基四唑。优选，有机催化剂是(L)-丙氨酸。
有机催化的曼尼希反应以高达＞99％ee和de的高对映和非对映体选择性提供式16的曼尼希产物。
式16化合物的R6加成用亲核化合物进行并且是立体选择性的。在本发明的一个实施方案中，该亲核化合物是亲核甲基化合物。在本发明的一个实施方案中，该亲核甲基化合物是甲基锂或格氏试剂，例如甲基溴化镁。在一个优选实施方案中，该反应用甲基卤化镁，优选甲基溴化镁进行。此外，该反应在溶剂，优选有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。在该反应的一个实施方案中，该有机溶剂是醚，优选乙醚或THF。
在随后的任选步骤中，引入基团R7。R7选自H、支化或未支化C1-20-(杂)烷基、苄基(Bn)、苯甲酰基(Bz)、芳基-C1-20-(杂)烷基、(杂)芳基。优选，R7是Bn或Bz。在一个实施方案中，可以在酸性或碱性条件下裂解R7。在第二个实施方案中，可以在还原条件下裂解R7。
可以以高达＞99％的高非对映体选择性提供式17的所需加成产物。在此阶段，形成式20的环氧化物的所有相关立体中心。
在步骤d)中将式18中的伯醇转化成离去基团。这一反应包括通过脱质子将伯醇活化以获得亲核醇化物和作为反应物添加亲电体。可以将伯醇转化成有机合成法中常用的离去基团LG，如乙酸根(acetate)、甲磺酸根(mesylate)、甲苯磺酸根(tosylate)、新戊酰基、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)、卤基(halogenide)。在一个优选实施方案中，该离去基团是甲磺酸根(mesylate)、碳酸异丙酯(i-propylcarbonate)或乙酸根(acetate)。该反应可以在有机溶剂，如甲苯、DCM和乙醚中进行。伯醇的脱质子可以用碱，优选有机碱，如胺，更优选三乙胺或二异丙基乙基胺(DIPEA)进行。
步骤e)是通过添加碱，优选有机碱，如吡啶、三乙胺或叔丁酸钾形成环氧化物。三乙胺优选与作为离去基团的甲磺酸根(mesylate)联合使用。该反应可以在有机溶剂，如DCM中进行。该反应在完全保持构型下进行。
另一方面是使用式16的化合物制备式18的化合物的方法
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R3代表H、酮、酯、缩醛、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基，其中任何一个均任选被进一步取代，所述杂原子选自O、N和/或S，
R4选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，
R6选自支化或未支化C1-20-(杂)烷基、苄基、苯甲酰基、芳基-C1-20-(杂)烷基、(杂)芳基，
R7选自H、支化或未支化C1-20-(杂)烷基、苄基、苯甲酰基、芳基-C1-20-(杂)烷基、(杂)芳基，
其中
R5选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，其中R4、R5可通过一个碳原子连接，最终成为4、5、6或7个原子的环的一部分。
此外，本发明的一个方面是制备式16的化合物的方法，
其包括式1、14和15的化合物的有机催化曼尼希反应
NH2-Y式1，
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R3代表酮、未支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基，其中任何一个均任选被进一步取代，所述杂原子选自O、N和/或S，
R4、R5独立地选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，其中R4、R5可通过一个碳原子连接，最终成为4、5、6或7个原子的环的一部分。
分别在制备式20、18或16的化合物的方法中，R3优选是酮、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、3-戊基、叔戊基、异戊基、正戊基、直链或支化C6-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基，其中任何一个均任选被进一步取代，所述杂原子选自O、N和/或S。
对于以优异的非对映和对映体选择性产生式4和16的化合物的有机催化曼尼希反应，如果必要，最终在重结晶步骤后，可以以＞99％的ee和de获得这些化合物。
实施例
实施例1
将对氨基苯甲醚(21.17克，171.9毫摩尔)溶解在dmso(650毫升)中并加入异戊醛(13.46克，156.27毫摩尔)和搅拌10分钟。然后加入(L)-丙氨酸(13.92克，156.27毫摩尔)和水(5.63克，312.54毫摩尔)并搅拌10分钟，接着添加酮(53.2克，312.54毫摩尔)。在7天后，通过过滤从该多相混合物中除去丙氨酸。加入水和EtOAc并用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过结晶从EtOH中提纯，接着用庚烷洗涤产生28.4克(51％)纯产物(＞99％ee)。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝6.68(d，J＝9.10Hz，2H)，6.61(d，J＝9.15Hz，2H)，4.51(d，J＝10.40Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.19(dd，J＝1.45，16.55Hz，1H)，3.93(d，J＝16.70Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.62(s，3H)，1.86(m，1H)，1.77(m，1H)，1.69-1.54(m，5H)，1.51-1.41(m，5H)，1.34(m，1H)，0.87(d，J＝6.60Hz，3H)，0.81(d，J＝6.65Hz，3H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝208.8，151.1，142.2，114.4，114.3，99.5，76.0，66.7，55.2，52.3，40.3，33.9，31.3，24.8，24.2，22.6，22.5，22.4
实施例2
在-50℃下向在Et2O(10毫升)中的实施例1的酮(94毫克，0.26毫摩尔)中加入MeMgBr(0.156毫升，3M在Et2O中)，并将该反应搅拌1.5小时。加入水并温热至室温。水层用Et2O萃取，将合并的有机层干燥并在减压下除去溶剂。通过柱层析法(硅胶，甲苯∶EtOAc4∶1)提纯产生45毫克(46％)所需产物＞99％ee。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝6.76(m，4H)，5.58(s，1H(OH))，4.63(d，J＝9.77Hz，1H)，3.69(d，J＝1.26Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.65(d，J＝10.97Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.44(ddd，J＝5.25，6.82，13.72Hz，1H)，3.26(d，J＝11.66Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.72(m，1H)，1.55(m，6H)，1.44(m，2H)，1.32(m，2H)，1.25(m，2H)，1.04(s，3H)，0.86(d，J＝6.62Hz，3H)，0.81(d，J＝6.62Hz，3H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝151.9，141.2，116.0，114.5，98.0，71.5，68.7，68.1，56.0，55.2，52.1，40.3，37.3，27.3，25.2，24.0，23.2，22.4，22.3，22.2，21.8，18.5
实施例3
将对氨基苯甲醚(1.61克，13.1毫摩尔)溶解在dmso(30毫升)中并加入异戊醛(1.03克，11.9毫摩尔)和搅拌15分钟。然后加入(L)-丙氨酸(318毫克，3.57毫摩尔)、水(429毫克，23.8毫摩尔)和酮基丙酮化物(ketoacetonide)(5克，23.8毫摩尔)。在24小时后，加入盐水和水并用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过柱层析法(硅胶，DCM)提纯，接着从EtOH中结晶产生2.7克(31％)曼尼希产物(82％ee)。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝6.68(d，J＝9.14Hz，2H)，6.62(d，J＝9.14Hz，2H)，4.50(d，J＝10.09Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.19(dd，J＝0.63，17.02Hz，1H)，3.92(d，J＝16.39Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.62(s，3H)，1.62(m，1H)，1.45(s，3H)，1.44-1.35(m，2H)，1.42(s，3H)，0.87(d，J＝6.62Hz，3H)，0.80(d，J＝6.62Hz，3H)
实施例4
在-10℃下向在Et2O(2毫升)中的实施例3的酮(50毫克，0.15毫摩尔)中加入MeMgBr(0.056毫升，3M在Et2O中)，并将该反应搅拌1.5小时。加入水，水层用Et2O萃取，将合并的有机层干燥并在减压下除去溶剂。通过柱层析法(硅胶，甲苯∶EtOAc4∶1)提纯产生22毫克(42％)所需产物，dr为5∶1。
1HNMR(500MHz，C6D6)δ＝6.70(d，J＝8.92Hz，2H)，6.47(d，J＝8.91Hz，2H)，3.75(d，J＝11.98Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.59(s，1H)，3.50(d，J＝11.66Hz，1H)，3.33(s，3H)，1.57(s，3H)，1.55(m，1H)，1.47(m，1H)，1.35(m，1H)，1.25(s，3H)，1.08(s，3H)，0.77(d，J＝6.30Hz，6H)
13CNMR(125MHz，C6D6)δ＝154.4，139.9，117.9，115.1，99.2，73.0，70.4，68.8，55.1，53.1，40.2，28.6，25.123.7，23.4，21.6，19.6
实施例5
向在DCM(2.6毫升)中的MgBr2Et2O(134毫克，0.52毫摩尔)中加入Bz2O(124毫克，0.52毫摩尔)、NEt3(110微升，0.78毫摩尔)和实施例2的胺(100毫克，0.26毫摩尔)。将该混合物温热至35℃18小时。通过添加水猝灭该反应，水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥并在减压下除去溶剂。通过柱层析法(硅胶，甲苯∶EtOAc4∶1)提纯产生所需产物。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝7.57(m，2H)，7.34(m，2H)，7.24-7.17(m，4H)，6.83(m，2H)，4.63(d，J＝8.51Hz，1H)，4.37(d，J＝12.61Hz，1H)，4.14(ddd，J＝2.36，9.30，9.14Hz，1H)，3.96(d，J＝12.61Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.79(ddd，J＝2.31，11.98，13.35Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.85(m，2H)，1.64(m，4H)，1.58(s，3H)，1.52-1.29(m，6H)，0.93(d，J＝6.62Hz，3H)，0.74(d，J＝6.30Hz，3H)
实施例6
向在乙腈(20毫升)中的实施例2的胺(2克，5.3毫摩尔)和K2CO3(1.24克，9.01毫摩尔)中加入苄基溴(1.54克，9.01毫摩尔)并将该混合物在70℃下搅拌3小时。加入水并在减压下除去有机溶剂。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。通过柱层析法(硅胶，甲苯∶EtOAc10∶1)提纯产生1.6克(65％)所需产物。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝7.28(m，2H)，7.21(m，2H)，7.10(m，1H)，6.91(d，J＝9.45Hz，2H)，6.69(d，J＝9.15Hz，2H)，5.44(s，1OH)，4.65(d，J＝16.10Hz，1H)，4.36(d，J＝16.05Hz，1H)，3.92(dd，J＝6.45，12.45Hz，1H)，3.77(d，J＝5.05Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.59(d，J＝11.95Hz，1H)，3.34(d，J＝11.65Hz，1H)，1.89(m，1H)，1.63(m，2H)，1.58(m，2H)，1.46(m，2H)，1.41-1.25(m，6H)，1.10(s，3H)，0.84(d，J＝6.00Hz，3H)，0.73(d，J＝6.30Hz，3H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝152.3，140.0，127.9，127.5，126.1，125.3，119.2，113.7，98.1，74.4，68.8，68.4，60.2，55.0，38.1，36.9，27.5，25.2，24.6，23.3，22.7，22.4，22.2，221，21.0
实施例7
将实施例6的缩醛(900毫克，1.92毫摩尔)溶解在37％HCl水溶液(9.5毫升)、水(9.5毫升)和DMF(5毫升)的混合物中。在50℃下30分钟后，将该反应冷却至室温，加入EtOAc(30毫升)并将pH调节至pH7。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂以产生963毫克(仍是湿的，定量收率)。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝7.23-7.17(m，4H)，7.09(m，1H)，6.77(d，J＝9.10Hz，2H)，6.67(d，J＝9.15Hz，2H)，4.63(d，J＝16.70Hz，1H)，4.51(t，J＝5.67Hz，10H)，4.49(d，J＝17.05Hz，1H)，4.48(d，J＝6.00Hz，1OH)，4.02(q，J＝5.88Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.49(m，1H)，3.48(m，1H)，3.37(dd，J＝10.56，5.83Hz，1H)，1.59(m，1H)，1.57(m，2H)，1.11(s，3H)，0.80(d，J＝5.99Hz，3H)，0.77(d，J＝5.99Hz，3H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝151.3，144.0，140.3，127.9，127.0，125.8，117.4，113.9，76.1，74.3，66.7，59.1，55.0，47.7，40.3，24.8，22.9，22.8，22.4
实施例8
在室温下向在Et2O(3毫升)中的实施例7的三醇(120毫克，0.309毫摩尔)中加入三乙胺(64微升，0.464毫摩尔)。在10分钟后，将反应混合物冷却至0℃并加入乙酰氯(29微升，0.402毫摩尔)。在1小时后加入饱和NH4Cl溶液。水层用Et2O萃取，合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。可通过柱层析法提纯并产生126毫克(95％)乙酸酯。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝7.23(m，2H)，7.18(m，2H)，7.09(m，1H)，6.80(d，J＝9.15Hz，2H)，6.67(d，J＝9.15Hz，2H)，4.99(d，J＝4.75Hz，1OH)，4.92(s，1OH)，4.75(d，J＝16.70Hz，1H)，4.41(d，J＝16.70Hz，1H)，4.16(m，2H)，4.07(m，1H)，3.60(s，3H)，3.43(dd，J＝6.13，3.62Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.63(m，1H)，1.55(m，2H)，1.18(s，3H)，0.77(d，J＝5.99Hz，6H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝170.4，151.4，144.0，140.1，127.9，127.0，125.8，117.7，113.9，77.4，73.2，68.6，64.9，58.9，54.9，49.3，40.3，24.7，23.2，22.8，22.4，20.8
实施例9
在室温下向在Et2O(3毫升)中的实施例7的三醇(21毫克，0.054毫摩尔)中加入三乙胺(12微升，0.081毫摩尔)。在10分钟后加入新戊酰氯(7微升，0.06毫摩尔)。在1小时和3小时后，加入另外量的三乙胺和新戊酰氯。该反应在室温下搅拌整夜，加入饱和NH4Cl溶液。水层用Et2O萃取，合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。可通过柱层析法由原料提纯。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝7.23(m，2H)，7.18(m，2H)，7.10(m，1H)，6.80(d，J＝9.14Hz，2H)，6.67(d，J＝9.14Hz，2H)，4.90(d，J＝6.30Hz，1OH)，4.88(s，1OH)，4.74(d，J＝16.70Hz，1H)，4.43(d，J＝16.39Hz，1H)，4.17(d，J＝11.03Hz，1H)，4.08(d，J＝10.71Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.60(s，3H)，3.44(dd，J＝6.15，3.94Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，1.19(s，3H)，1.16(s，9H)，0.78(d，J＝6.31Hz，3H)，0.77(d，J＝6.30Hz，3H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝177.3，151.4，140.1，128.9，128.2，127.9，127.0，125.8，117.7，113.9，77.1，73.4，68.7，58.9，54.9，40.3，36.5，26.8，26.0，24.7，23.0，22.9，22.4
实施例10
在室温下向在甲苯(0.5毫升)中的实施例7的三醇(50毫克，0.129毫摩尔)中加入三乙胺(30毫克，0.297毫摩尔)，接着氯甲酸异丙酯(0.270毫升，1M在tol中)。将该混合物在室温下搅拌整夜。加入饱和NH4Cl水溶液并萃取水层，合并，经Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。通过柱层析法提纯产生60毫克(98％)碳酸异丙酯。
1HNMR(500MHz，d6-dmso)δ＝7.23(d，J＝7.25Hz，2H)，7.18(t，J＝7.56Hz，2H)，7.09(t，J＝7.25Hz，1H)，6.81(d，J＝9.46Hz，2H)，6.67(d，J＝9.14Hz，2H)，5.01(s，1OH)，4.97(d，J＝6.31Hz，1OH)，4.76(d，J＝16.49Hz，1H)，4.75(q，J＝6.09Hz，1H)，4.40(d，J＝16.71Hz，1H)，4.25(d，J＝10.72Hz，1H)，4.18(d，J＝10.72Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.61(s，3H)，3.41(dd，J＝3.78，5.99Hz，1H)，1.63(m，1H)，1.54(m，2H)，1.22(d，J＝6.30Hz，1H)，1.21(d，J＝5.61Hz，3H)，1.19(s，3H)，0.76(d，J＝5.80Hz，6H)
13CNMR(125MHz，d6-dmso)δ＝154.3，151.5，144.0，140.1，127.8，127.0，125.7，117.7，113.8，77.3，73.1，71.9，71.1，58.9，54.9，40.2，24.7，23.1，22.8，22.3，21.5
实施例11
通过甲磺酰化(原位)
将34.5毫克(89微摩尔)实施例7的未保护的三醇溶解在5毫升二氯甲烷中并装入15毫克甲磺酰氯(1.5当量)。在室温下向该溶液中加入1毫升吡啶并搅拌该混合物直至观察到完全转化(HPLC)。向该反应混合物中加入5毫升二氯甲烷和10毫升饱和氯化铵。分离有机相并再用饱和氯化铵洗涤，同时通过添加2MHCl将pH调节到3。将有机相缩减至干并分离出30毫克(91％)玻璃状固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.72(d，2H)，7.27(m，3H)，6.93(d，2H)，6.85(d，2H)，5.07(d，2H)，4.94(d，2H)，4.48(m，1H)，3.79(s，3H)，3.67(m，1H)，2.94(d，lH)，2.71(d，1H)，1.78(m，1H)，1.62(s，3H)，1.35(m，2H)，0.92(d，3H)，0.68(d，3H).
由实施例8：
将30.3毫克实施例8的乙酸酯溶解在5毫升二氯甲烷中。向该溶液中加入240毫克叔丁酸钾。将该混合物搅拌22小时直至观察到完全转化。在水解后分离有机相并缩减至干，得到30毫克(定量)产物。
由实施例9：
将70毫克实施例9的碳酸酯溶解在5毫升二氯甲烷中。向该溶液中加入1毫升吡啶并将该混合物在室温下搅拌51小时，此后在回流下搅拌2.5小时。观察到86％转化成所需产物。

Claims (17)

1.制备根据式13的卡非佐米的方法，
其包括步骤：
a)式1、2和3的化合物的有机催化曼尼希反应，
NH2-Y式1
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R1、R2代表烷基，其中R1和R2可以连接，形成4、5、6或7个原子的环，
以产生式4的化合物，
b)式4的化合物的甲基加成，任选接着保护氮，以产生式5的化合物，
其中PG代表保护基，
和
c)式5的化合物脱保护成式6的化合物，
和将式6的化合物转化成卡非佐米。
2.根据权利要求1的方法，其进一步包括步骤：
d1)将式6的化合物中的伯醇转化成离去基团，
e1)将氨基官能脱保护以获得式7的化合物，
其中
LG代表离去基团
f1)将式7的化合物偶联到式8的肽上，
以产生式9的肽，
和将式9的化合物转化成卡非佐米。
3.根据权利要求2的方法，其中通过下列步骤将式9的化合物转化成卡非佐米：
g1.1)通过添加碱形成环氧化物，和
h1.1)仲醇的氧化。
4.根据权利要求2的方法，其进一步包括步骤：
g1.2)式9的化合物中的仲醇的氧化，和
h1.2)通过添加碱形成环氧化物。
5.根据权利要求1的方法，其进一步包括步骤：
d2)将式6的化合物中的伯醇转化成离去基团，以产生式10的化合物，
其中
LG代表离去基团
PG代表保护基
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
e2)将式10的化合物中的仲醇氧化以获得式11的化合物，
f2)通过添加碱形成环氧化物，
g2)胺的脱保护，以产生式12的环氧化物，
和
h2)式12的环氧化物偶联到式8的肽上，
6.制备式12的环氧化物的方法
其包括步骤：
a)式1、2和3的化合物的有机催化曼尼希反应，
NH2-Y式1
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R1、R2代表烷基，其中R1和R2可以连接，形成4、5、6或7个原子的环，
以产生式4的化合物，
b)式4的化合物的甲基加成，任选接着保护氮，以产生式5的化合物，
其中PG代表保护基，
和
c)式5的化合物脱保护成式6的化合物，
d)将式6的化合物中的伯醇转化成离去基团，以产生式10的化合物，
其中
LG代表离去基团
e)将式10的化合物中的仲醇氧化以获得式11的化合物，
f)通过添加碱形成环氧化物，
g)胺的脱保护。
7.根据权利要求3至6任一项的方法，其中所述碱是吡啶、三乙胺或叔丁醇钠/钾。
8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中式3的化合物是2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己-5-酮或1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮。
9.根据权利要求1至8任一项的方法，其中步骤a)用(L)-丙氨酸作为催化剂进行。
10.根据权利要求1至9任一项的方法，其中步骤b)用格氏试剂进行。
11.化合物，选自根据式4、5、6、7、9、10和11中任一个的化合物。
12.由式9的化合物制备根据式13的卡非佐米的方法，
其中
LG代表离去基团
其包括步骤：
i)通过添加碱形成环氧化物，和
ii)仲醇的氧化，
其中步骤i)和ii)可以以任何顺序进行。
13.根据权利要求12的方法，其中式9的化合物通过式7的化合物与式8的化合物反应形成
其中
LG代表离去基团，
14.由式11的化合物制备根据式13的卡非佐米的方法
其中
LG代表离去基团
PG代表保护基
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
其包括步骤：
i)通过添加碱形成环氧化物，
ii)胺的脱保护，以产生式12的环氧化物，
iii)式12的环氧化物偶联到式8的肽上，
15.使用式16的化合物制备式18的化合物的方法，
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R3代表H、酮、酯、缩醛、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基，其中任何一个均任选被进一步取代，所述杂原子选自O、N和/或S，
R4选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，
R6选自支化或未支化C1-20-(杂)烷基、苄基、苯甲酰基、芳基-C1-20-(杂)烷基、(杂)芳基，
R7选自H、支化或未支化C1-20-(杂)烷基、苄基、苯甲酰基、芳基-C1-20-(杂)烷基、(杂)芳基，
其中
R5选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，其中R4、R5可通过一个碳原子连接，最终成为4、5、6或7个原子的环的一部分。
16.制备式16的化合物的方法，
其包括式1、14和15的化合物的有机催化曼尼希反应，
NH2-Y式1
其中
Y代表芳基、杂芳基或取代芳基/杂芳基，
R3代表酮、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、仲戊基、3-戊基、叔戊基、异戊基、正戊基、直链或支化C6-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基，其中任何一个均任选被进一步取代，所述杂原子选自O、N和/或S，
R4、R5独立地选自H、未支化或支化C1-20-(杂)烷基、C1-20-(杂)烯基、C1-20-(杂)炔基、(杂)芳基、芳基-C1-20-(杂)烷基、杂芳基-C1-20-(杂)烷基、C3-20-环(杂)烷基、C3-20-环(杂)烯基、C3-20-环(杂)炔基、苄基、醇的保护基，如甲硅烷基、酯、碳酸酯、硫酸酯、缩醛，其中R4、R5可通过一个碳原子连接，最终成为4、5、6或7个原子的环的一部分。
17.化合物，选自式4或16的化合物，其中所述化合物具有＞99％的de和ee。
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ISMAIL IBRAHEM，ET AL.，: "Amino Acid-Catalyzed Asymmetric Carbohydrate Formation: Organocatalytic One-Step De Novo Synthesis of Keto and Amino Sugars", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *
YOSHIHARU IWABUCHI，ET AL.，: "An enantio- and stereocontrolled route to epopromycin B via cinchona alkaloid-catalyzed Baylis–Hillman reaction", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

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