WO2000018722A2 - Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol - Google Patents

Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol Download PDF

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WO2000018722A2
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Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 6- (-phenylbutoxy) hexylamine of general formula (I) as well as to a process for obtaining it.
  • the invention also relates to a process for obtaining Salmeterol from said new derivatives.
  • - Rj it is CHO or CHOR 3 OR 4 , where R 3 and R 4 are independently C ⁇ -C 6 alkyl, aralkyl or form cyclic acetals of 5 or 6 members; Y
  • R 2 is H, benzyl or an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or acyl group. Such derivatives are useful as intermediates in the synthesis of Salmeterol.
  • R 3 , R 5 and R 6 each represent a hydrogen atom or a protective group and L a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy or p-toluenesulphonyloxy, and subsequent elimination of the protective groups that may be present.
  • L a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy or p-toluenesulphonyloxy, and subsequent elimination of the protective groups that may be present.
  • the alkylation can be carried O 00/18722
  • R is a hydrogen atom or a protecting group, and at least one of the radicals X, X 1 , X 2 , X 3 and X 4 is a reducible group, and subsequent elimination of the protective groups that may be present.
  • X COOH or COOR 7 (where R 7 is H, alkyl, aryl or aralkyl) and CHO.
  • Y is H or a hydrogen-transformable group by hydrogenation, and subsequent elimination of the protective groups eventually present.
  • WO 9824753 describes an asymmetric synthesis of amine 10 and its application to the synthesis of optically active Salmeterol. Asymmetric addition of nitromethane to aldehyde
  • obtaining said compound 1 comprises numerous steps, including a bromination reaction and chloromethylation, with the consequent possibility of formation of dibrominated derivatives and isomers, respectively.
  • halohydrin 6 is a compound that is not very stable and difficult to isolate due to its tendency to transform into epoxide 5 under basic conditions.
  • the reactions for obtaining epoxides are also not simple, and the use of epoxide 5 also presents the additional disadvantage that the obtaining of Salmeterol is carried out by opening the epoxide, a reaction that is not advisable for obtaining numerous secondary products (Randall et al., Tetrahedron Letters, (1986), 2451-2454).
  • the present invention provides new derivatives of 6- (4-phenylbutoxy) hexylamine that serve as a starting compound in a new process for obtaining Salmeterol. These new derivatives are 00/18722
  • the present invention relates to new derivatives of 6- (4-phenylbutoxy) hexylamine, of general formula (I):
  • Ri is CHO or CHOR 3 OR 4 , where R 3 and R 4 are independently Ci-C ⁇ alkyl, aralkyl or form cyclic acetals of 5 or 6 members; Y
  • R 2 is H, benzyl or an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or acyl group.
  • R 2 is preferably alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, or an acyl group.
  • R 2 is tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or ethoxycarbonyl, acetyl, benzoyl or trif luoroacetyl; and R 3 and R 4 are independently methyl, ethyl, benzyl, or form 1,3-dioxolanes or 1,3-dioxanes.
  • L -Z i and Z 2 are different from each other and equal to L or NHR 2 , with L being a leaving group, such as chlorine, O 00/18722
  • bromine iodine, r. ethanesulfonyloxy, or p-toluenesulphonyloxy, preferably bromine; and R 2 H or benzyl.
  • R 3 and R 4 are independently C ⁇ -C 6 alkyl, aralkyl or form cyclic actals of 5 or 6 members;
  • L is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, or p-toluenesulf o-niloxy; and R 2 is H or benzyl; O 00/18722
  • the inert solvent may be a high-boiling aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide, a halogenated solvent such as methylene chloride or chloroform, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane or an aromatic hydrocarbon such as benzene. , toluene or xylene.
  • aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide
  • a halogenated solvent such as methylene chloride or chloroform
  • an ether such as tetrahydrofuran or dioxane
  • aromatic hydrocarbon such as benzene.
  • toluene or xylene toluene or xylene.
  • the organic base may be a tertiary amine such as triethylamine or diisopropylethylamine, an aromatic amine such as N, N-dimethylaniline or a heterocyclic amine such as pyridine.
  • the inorganic base may be a carbonate or bicarbonate.
  • R 2 , R 3 and R when alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, or an acyl group), R 2 , R 3 and R, they must be chosen in such a way that there should be the possibility of eliminating R 3 and R 4 without affecting R 2 .
  • the protection reaction is carried out in an inert solvent, possibly in the presence of an organic or inorganic base at a temperature between 0 ° C and 50 ° C.
  • the inert solvent can be a ketone such as acetone, a halogenated derivative such as methylene chloride or chloroform, an ester such as ethyl acetate, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane or a high boiling solvent such as N, N -dimethylacetamide or N, N-dimethylformamide.
  • a ketone such as acetone
  • a halogenated derivative such as methylene chloride or chloroform
  • an ester such as ethyl acetate
  • an ether such as tetrahydrofuran or dioxane
  • a high boiling solvent such as N, N -dimethylacetamide or N, N-dimethylformamide.
  • the bases used for this reaction may be the same as those mentioned above in step (i).
  • the hydrolysis is carried out in an organic solvent, in the presence of at least a stoichiometric amount of water and an organic or inorganic acid such as hydrochloric, sulfuric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic or trifluoroacetic acid, at a temperature preferably between 15 and 50 ° C.
  • an organic or inorganic acid such as hydrochloric, sulfuric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic or trifluoroacetic acid
  • the solvent may be a ketone such as acetone, an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, an amide such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, etc.
  • the transacetalization is carried out in the presence of a ketone such as acetone which acts at the same time as a solvent, and an organic or inorganic acid such as methanesulfonic, p-toluenesulfonic, hydrogen chloride or sulfuric acid, at a temperature preferably between 15 and 50 ° C.
  • Hydrogenolysis is carried out under typical conditions of debenzylation, in the presence of a catalyst, in an inert solvent at a temperature between 10 and 50 ° C.
  • the catalyst is preferably palladium adsorbed on carbon.
  • the solvent may be an aliphatic alcohol from Ci to C such as methanol, ethanol, isopropanol or butanol, an ester such as ethyl acetate or an ether such as tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably between 15 and 25 ° C.
  • the compounds of formula (I) obtained according to the described procedure are useful as intermediates in the synthesis of Salmeterol. It is also the object of the present invention, a process for obtaining Salmeterol or its pharmaceutically acceptable salts, from a compound of general formula (I). Said process is characterized by the fact that a reaction of an organometallic compound of general formula (13) is carried out with a compound of general formula
  • R 3 and R 4 are independently Ci-C ⁇ alkyl, aralkyl, or form cyclic acetals of the 1,3-dioxane type;
  • - M is a group containing a metal such as lithium, magnesium or copper, preferably M is Li, MgBr or MgCl; Y
  • R2 is an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or acyl.
  • R 3 and R 4 are independently methyl, ethyl or benzyl, or form cyclic acetals, such as 2,2-dimethyl-1, 3-dioxane or 2-methyl-1, 3-dioxane.
  • R 2 is tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, acetyl, benzoyl or trifluoroacetyl.
  • reaction is carried out in an inert solvent type ether, preferably ethyl ether or O 00/18722
  • tetrahydrofuran and at low temperatures preferably between -40 and 40 ° C. More preferably between -40 ° and 10 ° C.
  • the organometallic compound of formula 13 can be obtained as described in the literature.
  • R 2 alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, or an acyl group
  • R 3 and R 4 are independently C ⁇ -C 6 alkyl, aralkyl, or form cyclic acetals of the 1,3-dioxane type, such as 2,2-dimethyl-l, 3-dioxane or 2- methyl-1, 3- dioxane; Y
  • R 2 is an alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or acyl group.
  • R 4 defined above, of the compound of formula 15 leads to Salmeterol.
  • This step can be done in one or several stages.
  • the reaction conditions depend on the nature of the different protecting groups and can be carried out by acid or basic hydrolysis or hydrogenolysis according to conventional methods (see for example "Protective Groups In Organic Synthesis” 2nd ed Ed John Wiley & Sons, Inc. 1991).
  • Salmeterol can be transformed into its pharmacologically acceptable addition salts such as hydrochloride, fumarate, maleate or xinafoate according to conventional procedures.
  • Example 2 N-dimethoxyethyl-6- (4-phenyl-biitoxy) hexylamine bromine idrate.
  • To a solution of 8.7 mL (79.85 mmol) of aminoacetaldehyde dimethylacetal in 60 mL of toluene under reflux is added dropwise a solution of 10 g (31.94 mmol) of 4- (6-bromohexyloxy) butylbenzene in 40 mL of toluene. After maintaining the reaction at reflux for 4 h, the toluene is evaporated under reduced pressure and add 50 mL of CH 2 C1 2 .
  • Example 6 N-Diethoxyethyl-6- (4-phenylbutoxy) hexylamine.
  • the CH 2 C1 2 phase is dried with Na 2 S0 4 anh., concentrated to dryness and the residue is purified by chromatography on a silica gel column (gradient of CH 2 Cl 2 / AcOEt 1: 1 to AcOEt) obtaining 1.73 g (42.6%) of N-diethoxyethyl-6- (4-phenylbutoxy) hexylamine in the form of oil.
  • N-diethoxyethyl-6- (4-phenylbutoxy) hexylamine was also obtained by hydrogenation from a mixture of 3.24 g (7.53 mmol) of ⁇ -benzyl- ⁇ 7-diethoxyethyl-6- (4 -phenylbutoxy) hexylamine and 0.32 g of 5% Pd / C in 35 mL of EtOH at room temperature and atmospheric pressure.
  • Example 7 N-Benzyloxycarbonyl-N-dimethoxyethyl-6- (4-phenyl-butoxy) hexylamine.
  • Example 8 N-Benzyloxycarbonyl-N-diethoxyethyl-6- (4-phenyl-butoxy) hexylamine.
  • Example 9 N-Benzyloxycarbonyl-N- (2-oxoethyl) -6- (4-phenylbutoxy) hexylamine.
  • the decanted Et 2 0 phase is dried with 2a 2 S0 anh., Evaporates to dryness and the residue obtained is purified by silica gel column chromatography (gradient CH 2 C1 2 to CH 2 Cl 2 / Ac0Et 4: 1) to obtain 2.66 g (75.7%) N -benzyloxycarbonyl-N-2- oxoethyl-6- (4-phenylbutoxy) hexylamine in the form of oil.
  • N-benzyloxycarbonyl-N-2-oxoethyl- 6- (4-phenylbutoxy) hexylamine was also obtained from 2.70 g (5.41 mmol) N-benzyloxycarbonyl-N-diethoxyethyl- 6- (-phenylbutoxy) hexylamine according to the method described above.
  • Example 10 2, 2-Dimethyl-6-bromobenzo-l, 3-dioxane.
  • Example 11 N- [2- (2, 2-Dimethyl-4H-benzo [1,3] dioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] -N-benzyloxycarbonyl-6- (4-phenylbutoxy) hexyl amine.
  • Example 12 N- [2- (2, 2-Dimethyl-4-f ⁇ -benzo [1,3] dioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] -6- (4-phenylbutoxy) -hexylamine. 0.9 g (1.53 mmol) of N- [2- (2, 2-dimethyl-4H-benzo [1,3] dioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] -N-benzyl-oxycarbonyl-6- ( 4-phenylbutoxy) hexylamine with 0.1 g of 5% Pd / C in 30 mL of MeOH at atmospheric pressure and room temperature.
  • Example 13 4-Hydroxy-al- [[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] -methyl] -1,3-benzenedimethanol.

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina de fórmula general (I) en la que: R1 es CHO, o CHOR3OR4, donde R3 y R4 son independientemente alquilo C1-C6, aralquilo o forman acetales cíclicos de 5 ó 6 miembros; R2 es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo; y a un procedimiento para su obtención. La invención también se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de Salmeterol o sus sales farmacéuticamente aceptables que se caracteriza por el hecho de que se lleva a cabo la reacción de un compuesto organometálico con un compuesto de fórmula general (I) en el que R1 es CHO y R2 es un alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE LA 6- (4-FENILBUTOXI ) HEXILAMINA Y PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE SALMETEROL
DESCRIPCIÓN
Campo de la invención .
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 6- ( -fenilbutoxi) hexilamina de fórmula general (I) asi como a un procedimiento para su obtención. La invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de Salmeterol a partir de dichos nuevos derivados .
Los nuevos derivados de 6- ( 4-fenilbutoxi) - hexilamina se representan por la fórmula general (I) :
Figure imgf000003_0001
(I)
en la que: - Rj. es CHO o CHOR3OR4, donde R3 y R4 son independientemente alquilo Cι-C6, aralquilo o forman acétales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y
R2 es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo. Dichos derivados son útiles como intermedios en la síntesis de Salmeterol.
Referencia a la técnica anterior.
Es conocida la utili zación del Salmeterol en el O 00/18722
campo terapéutico y especialmente para el tratamiento del asma debido a sus propiedades como broncodilatador . En la bibliografía pueden encontrarse varias referencias que describen procedimientos de obtención de Salmeterol. Asi, en la patente FR 2545482 se describen los siguientes procedimientos de obtención de Salmeterol:
Por alquilación de una amina de fórmula general 1 con un agente alquilante de fórmula general 2 :
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
donde R3, R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo protector y L un grupo saliente como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi o p-toluensulfo- niloxi, y eliminación posterior de los grupos protectores eventualmente presentes. Alternativamente la alquilación puede llevarse a O 00/18722
cabo por aminación reductiva del aldehido 3 con la amina 1 (R3 = H o grupo transformable en H en las condiciones de la reacción'
Figure imgf000005_0001
Por reducción de un compuesto de fórmula general 4
Figure imgf000005_0002
donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo protector, y por los menos uno de los radicales X, X1, X2, X3 y X4 es un grupo reducible, y eliminación posterior de los grupos protectores eventualmente presentes.
Los grupos reducibles apropiados son: X : COOH o COOR7 (donde R7 es H, alquilo, arilo o aralquilo) y CHO.
X1 : C=0. ^ : CH2NY (donde Y es transformable en H por hidrogenación) , CH=N y CONH . X3 : CO(CH2)5, CH=CH- (CH2) 4 , CH2CH=CH (CH2) 3, etc. X2-X3: CH2N=CH(CH2)5.
X4: CH=CH(CH2)2, CH2CH=CHCH2, etc.
Por reacción del epóxido 5 o la halohidrina 6 con la amina 7:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
donde Y es H o un grupo transformable en hidrógeno por hidrogenación, y eliminación posterior de los grupos protectores eventualmente presentes.
Por otro lado, la patente WO 9824753 describe una síntesis asimétrica de la amina 10 y su aplicación a la síntesis de Salmeterol ópticamente activo. La adición asimétrica de nitrometano al aldehido
8 da el nitroderivado ópticamente activo 9 cuya reducción conduce a la amina 10.
Figure imgf000006_0003
O 00/18722
Figure imgf000007_0001
donde Ri y R2 son grupos protectores adecuados. Sin embargo, estos procedimientos descritos en la técnica anterior presentan inconvenientes. Los compuestos de partida son intermedios de bajo peso molecular altamente funcionalizados con lo que su obtención implica reacciones de considerable complejidad, sobretodo a nivel industrial, debido principalmente a la formación de productos secundarios no deseables que además disminuyen el rendimiento de la reacción.
Asi, por ejemplo, la obtención del citado compuesto 1 (GB 1200886) comprende numerosas etapas, entre ellas, una reacción de bromación y una clorometilación, con la consiguiente posibilidad de formación de derivados dibromados y de isómeros, respectivamente.
Por otro lado, la halohidrina 6 es un compuesto poco estable y difícil de aislar por su tendencia a transformarse en el epóxido 5 en condiciones básicas. Las reacciones de obtención de epóxidos tampoco son sencillas, presentando además el uso del epóxido 5 el inconveniente adicional de que la obtención de Salmeterol se realiza por apertura del epóxido, reacción poco aconsejable por la obtención de numerosos productos secundarios (Randall et al . , Tetrahedron Letters, (1986), 2451-2454).
La presente invención proporciona nuevos derivados de 6- (4-fenilbutoxi) hexilamina que sirven de compuesto de partida en un nuevo procedimiento de obtención de Salmeterol. Dichos nuevos derivados se 00/18722
obtienen fácilmente a partir de compuestos asequibles industrialmente mediante reacciones sencillas, como la hidrólisis o alquilación de alcoholes o aminas.
3. Descripción de la invención.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 6- (4-fenilbutoxi) hexilamina, de fórmula general (I) :
Figure imgf000008_0001
(I)
en la que :
Ri es CHO o CHOR3OR4 , donde R3 y R4 son independientemente alquilo Ci-Cβ, aralquilo o forman acétales cíclicos de 5 ó 6 miembros ; y
R2 es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo .
Cuando Ri es CHO, R2 es , preferentemente , alquiloxicarbonilo , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarboni lo , o un grupo acilo .
Preferiblemente , R2 es ter-butoxicarbonilo , benciloxicarbonilo o etoxicarbonilo, acetilo , benzoilo o trif luoroacetilo; y R3 y R4 son independientemente metilo , etilo , bencilo , o forman 1 , 3-dioxolanos o 1 , 3-dioxanos .
Es también obj eto de la presente invención un procedimiento para la obtención de dichos compuestos derivados de la 6- ( 4 -f enilbutoxi ) hexilamina . A continuación se esquematiza en el esquema I dicho procedimiento .
Figure imgf000009_0001
11
Figure imgf000009_0002
I
(Rl= CHOR3OR4, R2= H o bencilo)
(¡i)
Figure imgf000010_0001
I
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
I
(R!= CHO,
R2==alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilό, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo)
Donde :
-R3 y R4 tienen la significación descrita anteriormente ;
-Zi y Z2 son diferentes entre si e iguales a L o NHR2, siendo L un grupo saliente, tal como cloro, O 00/18722
bromo, yodo, rr.etanosulfoniloxi, o p-toluensulfo- niloxi, preferentemente bromo; y R2 H o bencilo.
El procedimiento de obtención de dichos derivados de la 6- (4-fenilbutoxi) hexilamina de fórmula general (I) se lleva a cabo siguiendo las siguientes etapas :
(i) Alquilación de una amina, por reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (12) , para obtener un compuesto de fórmula (I) , con Rχ= CHOR3OR4, R2= H o bencilo:
Figure imgf000011_0001
11
Figure imgf000011_0002
12
en donde :
- R3 y R4 son independientemente alquilo Cι-C6, aralquilo o forman acétales cíclicos de 5 ó 6 miembros ;
- Zi y Z2 son diferentes entre si e iguales a L o NHR2 , donde L es un grupo saliente tal como cloro, bromo , yodo , metanosulfoniloxi , o p-toluensulf o- niloxi ; y R2 es H o bencilo; O 00/18722
10
en un disolvente inerte en presencia de una base orgánica o inorgánica a una temperatura comprendida entre 25 y 110°C, preferentemente entre 80 y 100°C, para obtener el compuesto de fórmula general (I) :
Figure imgf000012_0001
(i)
en donde Rι= CHOR3OR4 y R2= H o bencilo.
El disolvente inerte puede ser un disolvente aprótico de alto punto de ebullición como por ejemplo N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, un disolvente halogenado como cloruro de metileno o cloroformo, un éter como tetrahidrofurano o dioxano o un hidrocarburo aromático como benceno, tolueno o xileno.
La base orgánica puede ser una amina terciaria como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, una amina aromática como N, N-dimetilanilina o una amina heterociclica como piridina. La base inorgánica puede ser un carbonato o bicarbonato.
(ii) Protección del grupo amino de un compuesto (I) obtenido en la etapa (i), con un reactivo adecuado, previa hidrogenación en el caso que R2 sea bencilo, que conduce a la obtención de compuestos de fórmula (I) , con Rι= CHOR3OR4, R2= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
Respecto a los compuestos de fórmula (I),
(cuando
Figure imgf000012_0002
alquiloxicarbonilo, ariloxicarbo- nilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo) , R2, R3 y R , deben ser escogidos de tal manera que debe existir la posibilidad de eliminar R3 y R4 sin afectar a R2.
La protección del grupo amino con los restos alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo y aralquiloxicarboni- lo se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (I) , en el que (Rχ= CHOR3OR4, R2= H ) , con un cloroformiato como por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de terbutilo o cloroformiato de bencilo; un dicarbonato como el dicarbonato de di-terbutilo o el dicarbonato de di- bencilo; o reactivos específicos como la N- (benciloxi- carboniloxi) succinimida . La protección con grupos acilo se lleva a cabo con reactivos convencionales como cloruros de ácido o anhídridos .
La reacción de protección se lleva a cabo en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de una base orgánica o inorgánica a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C.
El disolvente inerte puede ser una cetona como por ejemplo acetona, un derivado halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un éster como por ejemplo acetato de etilo, un éter como tetrahidrofurano o dioxano o un disolvente de alto punto de ebullición como N, N-dimetilacetamida o N, N-dimetilformamida .
Las bases utilizadas para esta reacción pueden ser las mismas que las mencionadas anteriormente en la etapa (i) .
(iii) Transformación del compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (ii) , en el correspondiente aldehido, mediante hidrólisis, transacetalización o hidrogenólisis del grupo acetal, teniendo en cuenta en la elección del procedimiento la compatibilidad con el grupo R2. Dicha transformación conduce a la obtención de compuestos de fórmula (I) , con Rx= CHO, R2= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarboni- lo, o un grupo acilo. La hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de una cantidad de agua como mínimo estequiométrica y de un ácido orgánico o inorgánico como clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico o trifluoroacético, a una temperatura preferentemente entre 15 y 50°C.
El disolvente puede ser una cetona como acetona, un alcohol como metanol, etanol o isopropanol, una amida como N, N-dimetilformamida o N, N-dimetilacetamida, etc. La transacetalización se realiza en presencia de una cetona como por ejemplo acetona que actúa al mismo tiempo de disolvente, y de un ácido orgánico o inorgánico como metanosulfónico, p-toluensulfónico, cloruro de hidrógeno o sulfúrico, a una temperatura preferentemente entre 15 y 50°C.
La hidrogenólisis se lleva a cabo en condiciones típicas de desbencilación, en presencia de un catalizador, en un disolvente inerte a una temperatura comprendida entre 10 y 50°C. El catalizador es preferentemente paladio adsorbido sobre carbono.
El disolvente puede ser un alcohol alifático de Ci a C como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o butanol, un éster como por ejemplo acetato de etilo o un éter como por ejemplo el tetrahidrofurano . La temperatura de reacción está comprendida preferentemente entre 15 y 25°C.
Los compuestos de fórmula (I) obtenidos de acuerdo con el procedimiento descrito son útiles como intermedios en la síntesis de Salmeterol. También es objeto de la presente invención, un procedimiento para la obtención de Salmeterol o sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de un compuesto de fórmula general (I) . Dicho procedimiento se caracteriza por el hecho de que se lleva a cabo una reacción de un compuesto organometálico de fórmula general (13) con un compuesto de fórmula general
Figure imgf000015_0001
(13)
Figure imgf000015_0002
(i)
donde : - R3 y R4 son independientemente alquilo Ci-Cε, aralquilo, o forman acétales cíclicos de tipo 1,3- dioxano;
- M es un grupo que contiene un metal tal como litio, magnesio o cobre, preferiblemente M es Li, MgBr o MgCl; y
- Ri es CHO y R2 es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
Preferentemente R3 y R4 son independientemente metilo, etilo o bencilo, o forman acétales cíclicos, tal como 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano o 2-metil-l, 3-dioxano.
Preferentemente R2 es ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetilo, benzoilo o trifluoroacetilo.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tipo éter, preferentemente éter etílico o O 00/18722
14
tetrahidrofurano y a bajas temperaturas, preferentemente comprendidas entre -40 y 40°C. Más preferentemente entre -40° y 10°C.
El compuesto organometálico de fórmula 13 puede obtenerse tal como está descrito en la bibliografía
(Effenberger, F.; Jáger, J. J. Org. Chem . (1997), 62,
3867-3873. Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. (1974),
107, 847-853) .
Tal como se muestra en el esquema II, la reacción del compuesto (I) con el organometálico 13 da, tras posterior hidrólisis, el alcohol 14, el cuál por subsiguiente eliminación de los grupos protectores R2, R3 y R , conduce al Salmeterol.
Figure imgf000016_0001
I
(R, = CHO,
R2=:alquiloxicarbonilo,ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo)
Figure imgf000016_0002
O 00/18722
15
Figure imgf000017_0001
Salmeterol
Donde :
- R3 y R4 son independientemente alquilo Cχ-C6, aralquilo, o forman acétales cíclicos de tipo 1,3- dioxano, tal como 2, 2-dimetil-l, 3-dioxano o 2- metil-1, 3-dioxano; y
- R2 es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
El aislamiento del alcohol 14, implica un tratamiento acuoso en medio ácido del crudo de reacción. La eliminación de los grupos protectores R2, R3 y
R4, definidos anteriormente, del compuesto de fórmula 15 conduce al Salmeterol. Este paso puede realizarse en una o varias etapas. Las condiciones de reacción dependen de la naturaleza de los distintos grupos protectores y puede llevarse a cabo por hidrólisis acida o básica o hidrogenólisis según métodos convencionales (ver por ejemplo: " Protective Group In Organic Synthesis" . 2a ed. Ed. John Wiley & Sons, Inc. 1991).
El Salmeterol puede transformarse en sus sales de adición farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, fumarato, maleato o xinafoato según procedimientos convencionales.
PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1: 4- (6-Bromohexiloxi)butilbenceno .
A una mezcla de 5 mL (32.75 mmol) de 4-fenil- butanol con 10.1 mL (65.66 mmol) de 1, 6-dibromohexano se le añaden 8 g (121.2 mmol) de KOH en polvo y 1.112 g (3.28 mmol) de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio . Después de dejar la suspensión en agitación durante 20 h a temperatura ambiente se filtra y el filtrado se disuelve en 50 mL de Et20. La disolución resultante se lava con agua, se seca con Na2S04 anh., se evapora el Et20 y el residuo se destila a vacio (0.1 mmHg) recogiendo una primera fracción hasta los 100°C de mezcla de productos de partida y una segunda fracción a 150°C que pesa 7.60 g (74.4%) de 4- ( 6-bromohexiloxi) butilbenceno .
RMN XH (CDC13), δ (ppm) : 1.3-2.0 (m, 12H) , 2.6 (t, 2H, -CH2- C6H5) , 3.4 (m, 6H, -CH2-0-CH2- + -CH2Br) , 7.1-7.4 (m, 5H, -C6H5) .
Ejemplo 2: Bromo idrato de N-dimetoxietil-6- (4-fenil- biitoxi) hexilamina . A una solución de 8.7 mL (79.85 mmol) de aminoacetaldehido dimetilacetal en 60 mL de tolueno a reflujo se le añade gota a gota una solución de 10 g (31.94 mmol) de 4- ( 6-bromohexiloxi) butilbenceno en 40 mL de tolueno. Después de mantener la reacción a reflujo durante 4 h se evapora el tolueno a presión reducida y se añaden 50 mL de CH2C12. La solución resultante se agita 15 min junto con una solución de 20 mL de HBr al 47% diluida con 20 mL de H20. La mezcla se deja decantar y el crudo obtenido como resultado de llevar la fase de CH2C12 a sequedad se tritura con Et20 y se filtra obteniéndose 4.31 g (32.3%) de bromohidrato de N-dimetoxietil- 6- ( 4-fenilbutoxi) hexilamina .
RMΝ XH (CDC13), δ (ppm) : 1.3 (m, 4H) , 1.6 (m, 6H) , 1.9 (m, 2H) , 2.6 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 3.0 (m, 4H, -CH2-ΝH-CH2- ) , 3.4
(c, 4H, -CH2-O-CH2-) 3.45 (s, 6H, 2*CH3), 4.95 (t, 1H,
-CH(0CH3)2), 7.1-7.3 (m, 5H, -C6H5) .
Ejemplo 3 : Bromohidrato de N-bencil-6- (4-fenilbutoxi) - hexilamina.
Se calienta una mezcla formada por 7.34 g (23.53 mmol) de 4- ( 6-bromohexiloxi) butilbenceno y 10.3 mL (94.30 mmol) de bencilamina a 125 °C durante 8 h. La bencilamina en exceso se destila y se disuelve el residuo en 30 mL de metiletilcetona . A la solución resultante calentada a 50°C se le añade una solución de 7.34 mL de HBr al 47% en 50 mL de H20, se deja en agitación durante 15 min, se decanta, se lleva a sequedad la fase orgánica y el residuo obtenido se tritura con Et20 y se filtra obteniéndose 5.9 g (59.8%) de bromohidrato del N-bencil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina .
RMΝ 1ti (CDCI3) , δ (ppm) : 1.2-2.0 (m, 12H) , 2.6 (t, 2H, -CH2- C6H5) , 2.8 (m, 2H, -ΝH-CH2-CH2-) , 3.35 (m, 4H, -CH2-0-CH2-) , 4.05 (t, 2H, -ΝH-CH2-C6H5) , 7.1-7.7 (m, 10H, 2*-C6H5), 9.35 (s, 2H) .
IR (KBr, crrf1) : 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750, 690. Ejemplo 4: 6- (4-Fenilbutoxi) hexilamina.
Se hidrogena a temperatura ambiente y presión atmosférica una solución de 4.02 g (11.86 mmol) de N-ben- cil-6- ( 4-fenilbutoxi) hexilamina en 40 mL de EtOH con 0.4 g de Pd/C al 5%. Cuando se han consumido 300 mL de H2 se filtra la mezcla sobre decalite y se concentra la solución para obtener 2.89 g (97.9%) de un aceite de 6-(4- fenilbutoxi) hexilamina .
RMN XH (CDC13) , δ (ppm) : 1.2-1.8 (m, 12H) , 2.65 (c, 4H, -CH2-C6H5 + -CH2-NH2) , 3.4 (c, 4H, -CH2-0-CH2- ) , 7.1-7.4 (m, 5H, -C6H5) .
Ejemplo 5: N-Bencil-N-dietoxietil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina .
A 25 mL de DMF se le añaden 5g (11.90 mmol) de bromohidrato N-bencil- 6- ( 4-fenilbutoxi) hexilamina, 1.85 mL
(11.93 mmol) de bromoacetaldehido dietilacetal y 3.29 g (23.84 mmol) de K2C03. La suspensión se calienta a 80°C durante 22 h tras las cuales se destila a presión reducida la DMF, se añade al crudo 30 mL de CH2C12 y se lava la mezcla con 30 mL de H20. Después de decantar el CH2C12, secar con Na2S04 anh . , concentrar a sequedad y purificar por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/Ac0Et 9:1) se obtienen 3.25 g (51%) N- bencil-N-dietoxietil- 6- (4-fenilbutoxi) -hexilamina en forma de aceite.
RMΝ 1H (CDCI3) , δ (ppm) : 1.2 (t, 6H, 2*-CH3) , 1.2-1.8 (m, 12H), 2.45 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 2.6 (m, 4H, -CH2-Ν-CH2-) , 3.3-3.7 (m, 8H, -CH2-0-CH2- + 2*-CH2-CH3) , 4.55 (t, 1H, -CH(0CH2CH3)2) , 7.1-7.4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Ejemplo 6: N-Dietoxietil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina.
A una solución de 2.77 g (11.12 mmol) de 6-(4- fenilbutoxi) hexilamina en 20 mL de DMF se le añaden 1.54 g
(11.16 mmol) de K2C03 y 1.68 (11.17 mmol) de bromoacetaldehido dietilacetal. Después de dejar la mezcla durante 20 h. a 80°C se destila la DMF a presión reducida y el crudo resultante en 30 mL de CH2C12 se lava con 30 mL de H20. La fase de CH2C12 se seca con Na2S04 anh., se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de CH2Cl2/AcOEt 1:1 a AcOEt) obteniéndose 1.73 g (42.6%) de N-dietoxietil- 6- ( 4-fenilbutoxi) hexilamina en forma de aceite .
Alternativamente también se obtuvo 2.39 g (90.3%) de N-dietoxietil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina por hidrogenación a partir de una mezcla de 3.24 g (7.53 mmol) de Ν-bencil-Λ7-dietoxietil-6- (4-fenilbutoxi ) hexilamina y 0.32 g de Pd/C al 5% en 35 mL de EtOH a temperatura ambiente y presión atmosférica.
RMΝ 1H (CDC13) , δ (ppm) : 1.2 (t, 6H, 2*CH3), 1.25-1.8 (m,
12H), 2.6 (c, 2H, -CH2-C6H5) , 2.7 (d, 1H, -ΝH-), 3.4 (c,
4H, 2*-OCH2CH3), 3.5-3.8 (m, 4H, -CH2-0-CH2- ) , 4.6 (t, 1H, -CH(OCH2CH3)2) , 7.1-7.3 (m, 5H, -C6H5) .
Ejemplo 7: N-Benciloxicarbonil-N-dimetoxietil-6- (4-fenil- butoxi) hexilamina .
A una solución de 4.15 g (9.93 mmol) de bromhohidrato N-dimetoxietil-6- ( 4-fenilbutoxi ) hexilamina en 40 mL de acetona se le añaden 1.4 mL de trietilamina y 2.41 g (10.71 mmol) de Ν- (benciloxicarboniloxi) - succinimida . Después de dejar la mezcla en agitación durante 2 h a temperatura ambiente se evapora la acetona, se le añaden 40 mL de Et20 y se lava tres veces con 40 mL de H20. Una vez decantada la fase etérea se seca con Νa2S0 anh. y se evapora a sequedad obteniéndose 4.46 g (95.3%) de N-benciloxicarbonil-N-dimetoxietil- 6- ( -fenilbutoxi) hexilamina en forma de aceite.
RMΝ XH (CDCI3) , δ (ppm) : 1.2-1.8 (m, 12H) , 2.65 (t, 2H, -CH2-C6H5) , 3.2-3.5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-Ν-CH2- + -CH2-0- CH2- ) , 4 . 3 -4 . 6 ( dt , 1H , -CH (OCH3 ) 2 ) , 5 . 15 ( s , 2H , -0-CH2- C6H5 ) , 7 . 1-7 . 4 (m, 10H , 2 *C6H5 ) .
Ejemplo 8: N-Benciloxicarbonil-N-dietoxietil-6- (4-fenil- butoxi) hexilamina.
A una solución de 2.39 g (6.55 mmol) de N-di- etoxietil-6- ( 4-fenilbutoxi) hexilamina en 25 mL de acetona se le añaden 1.59 g (7.07 mmol) de Ν- (benciloxi- carboniloxi) succinimida . Después de dejar la mezcla en agitación durante 2 h a temperatura ambiente se evapora la acetona, se le añaden 30 mL de AcOEt y se lava tres veces con 30 mL de H20. Una vez decantada la fase de AcOEt se seca con Νa2S04 anh. y se evapora a sequedad obteniéndose 3.28 g (99%) de N-benciloxicarbonil-N-dietoxietil- 6- (4- fenilbutoxi) hexilamina en forma de aceite.
RMΝ 1H (CDC13) , δ (ppm) : 1.1-1.8 (m, 18H) , 2.65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3.3-3.8 (m, 12H, 2*-0-CH2CH3 + -CH2-Ν-CH2- + -CH2-O-CH2-) , 4.4-4.7 (dt, 1H, -CH(0CH2CH3)2) , 5.15 (s, 2H, -0-CH2-C6H5) , 7.1-7.4 (m, 10H, 2*-C6H5) .
Ejemplo 9: N-Benciloxicarbonil-N- (2-oxoetil) -6- (4-fenilbutoxi) hexilamina .
A una solución de 3.89 g (8.26 mmol) de de N- benciloxicarbonil-N-dimetoxietil-6- (4-fenilbutoxi ) hexilamina en 50 mL de acetona se le añaden 0.786 g (4.13 mmol) de ácido p-toluensulfónico monohidratado. Después de dejar la solución a temperatura ambiente durante 4 h se evapora la acetona, se disuelve el crudo en 50 mL de Et20 y se lava una vez con 50 mL de H20. La fase de Et20 decantada se seca con Νa2S0 anh., se evapora a sequedad y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/Ac0Et 4:1) obteniéndose 2.66 g (75.7%) N-benciloxicarbonil-N-2- oxoetil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina en forma de aceite. Alternativamente también se llegó a obtener 1.66 g (72.3%) de N-benciloxicarbonil-N-2-oxoetil- 6- ( 4-fenilbutoxi) hexilamina a partir de 2.70 g (5.41 mmol) N-ben- ciloxicarbonil-N-dietoxietil-6- ( -fenilbutoxi) hexilamina según el método arriba descrito.
RMΝ *H (CDC13), δ (ppm) : 1.2-1.8 (m, 12H) , 2.65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3.4 (m, 6H, -CH2-Ν<, -CH2-0-CH2-) , 4.0 (d, 2H, -0-CH2-C6H5) , 5.15 (d, 2H, -CH2-CHO) , 7.1-7.4 (m, 10H, 2*C6H5) , 9.6 (d, 1H, -CHO).
Ejemplo 10: 2 , 2-Dimetil-6-bromobenzo-l , 3-dioxano .
A una solución de 5.0 g (24.63 mmol) de alcohol 3-bromo-6-hidroxibencilico en 30 mL de acetona enfriada a 0°C se le añade gota a gota una solución de 1.15 g (8.62 mmol) de AICI3 en 20 mL de Et20. La mezcla resultante se deja 1 h a temperatura ambiente tras la cual se enfria a 0°C y se le añaden 50 mL de solución acuosa de ΝaOH al 10% previamente enfriada a 5°C. La fase de Et20 decantada se lava dos veces con 20 mL de H20, se seca con Νa2S04 anh., se evapora a sequedad y se destila a presión reducida para obtener 4.85 g (81%) de 2 , 2-dimetil-6-bromobenzo-l, 3- dioxano en forma de aceite.
RMΝ^fCDCls) ,δ (ppm) : 1.5 (s, 6H, 2*CH3) , 4.8 (s, 2H,-0-CH2-), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 2H) , 7.25 (dd, 1H) .
Ejemplo 11: N- [2- (2 ,2-Dimetil-4H-benzo [1 , 3] dioxin-6-il) -2- hidroxietil] -N-benciloxicarbonil-6- (4-fenilbutoxi) hexil- amina.
A 0.166 g (6.83 mmol) de Mg en 1 mL de THF se le añaden unas gotas de una solución formada por 1.51 g (6.21 mmol) de 2 , 2-dimetil-6-bromobenzo-l, 3-dioxano en 20 mL de
THF y una cantidad catalítica de 1, 2-dibromoetano . Cuando la reacción se ha iniciado se añade el resto de la solución del 2, 2-dimetil-6-bromobenzo-l, 3-dioxano manteniendo la temperatura a 40°C. Terminada la adición (15 min) la reacción se deja 30 min más a 40°C. A continuación se enfria la mezcla a -7°C y se le añade una solución de 2.64 g (6.21 mmol) de N-benciloxicarbonil-N-2- oxoetil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina en 5 mL de THF. Después de dejar la reacción a 0°C durante 1 h se deja subir a temperatura ambiente, se añade 30 mL de solución saturada de NH4C1 y la mezcla se agita durante 15 min. Finalmente se añaden 30 mL de AcOEt, se decanta la fase de AcOEt, se lava con 30 mL de H20, se seca con Na2S04 anh., se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/AcOEt 4:1) para dar 1.50 g (40.9%) de N- [ 2- (2,2-dimetil-4H-benzo[l, 3] dioxin-6-il) -2-hidroxietil] -N- benciloxicarbonil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina .
RMΝ XH (CDC13), δ (ppm) : 1.4-1.8 ( , 18H) , 2.65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3.1-3.6 (m, 9H), 4.8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH2-0-), 5.15 (s, 2H, -0-CH2-C6H5) , 6.8 (d, 1H) , 7.0-7.4 (m, 12H) . IR (KBr, cm"1) : 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Ejemplo 12: N- [2- (2 ,2-Dimetil-4fí-benzo [1,3] dioxin-6-il) -2- hidroxietil] -6- (4-fenilbutoxi) -hexilamina. Se hidrogenan 0.9 g (1.53 mmol) de N- [ 2- ( 2 , 2 - dimetil-4H-benzo [1,3] dioxin-6-il) -2-hidroxietil] -N-bencil- oxicarbonil-6- (4-fenilbutoxi) hexilamina con 0.1 g de Pd/C al 5% en 30 mL de MeOH a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de consumir 50 mL de H2 se filtra el catalizador sobre decalite y se concentra el filtrado a sequedad para dar 0.69 g (99%) de N- [2- (2 , 2-dimetil-4fí- benzo [1,3] dioxin-6-il) -2-hidroxietil] -6- ( 4-fenilbutoxi) - hexilamina .
RMΝ XH (CDCI3) , δ (ppm) : 1.3-2.0 (m, 12H) , 1.55 (s, 6H, 2*CH3), 2.6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2.9-3.2 (m, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3.35 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 4.8 (s, 2H, -CH2-0-), 5.25 (dd, 1H, -CH(OH)-), 6.75 (d, 1H) , 7.05(d, 1H) , 7.1-7.3 (m, 6H) . IR (KBr, cm"1) : 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 5 1120.
Ejemplo 13: 4-Hidroxi-al- [[ [6- (4-fenilbutoxi) hexil] amino] - metil] -1 , 3-bencenodimetanol .
A una solución de 0.6 g (1.32 mmol) [2-(2,2- 0 dimetil-4H-benzo [1,3] dioxin-6-il) -2-hidroxietil] -6- (4- fenilbutoxi) -hexilamina en 20 mL de una mezcla 1:1 H20/MeOH se le añaden 0.15 mL (1.72 mmol) de HC1 35%. Después de dejar la reacción en agitación durante 48 h a temperatura ambiente se evapora el MeOH a presión 5 reducida. La mezcla acuosa resultante se extrae con 20 mL de CH2C12. La fase orgánica se lava con 20 mL de solución saturada de NaHC03 y 20 mL más de H20, se seca con Na2S04 anh. y se evapora a sequedad para obtener 0.24 g (43.9%) de 2-hidroximetil-4- { l-hidroxi-2- [ 6- (4-fenilbutoxi) -hexil- 0 amino] -etil } -fenol .
RMN XH (CDCI3) , δ (ppm) : 1.2-1.8 (m, 12H) , 2.4-2.7 (m, 6H, -CH2-N-CH2- + -CH2-C6H5) , 3.3-3.5 (m, 4H, -CH2-0-CH2-) , 4.4- 4.6 (m, 3H, -CH2-OH + -CH(OH)-), 5.1 (s, 4H, 3*OH + NH) , 5 6.7 (d, 1H), 6.8-7.0 ( , 2H) , 7.1-7.3 (m, 5H, -C6H5) .

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Compuesto derivado de la 6- ( 4-fenilbutoxi hexilamina, de fórmula general (I) :
Figure imgf000026_0001
(I)
en la que:
- Ri es CHO, o CHOR3OR4, donde R3 y R4 son independientemente alquilo Cι-C6, aralquilo o forman acétales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y
- R2 es H, bencilo o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que siendo Ri igual a CHO, R2 es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo. 3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R3 y R4 son independientemente metilo, etilo, bencilo, o forman 1,3- dioxolanos o 1 ,
3-dioxanos .
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por el hecho de que R2 es ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, etoxicarbo- nilo, acetilo, benzoilo o trifluoroacetilo .
5. Procedimiento para la obtención de Salmeterol o sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado por el hecho de que, en un disolvente inerte a baja temperatura, se lleva a cabo la reacción de un compuesto organometálico de fórmula general (13) con un intermedio de síntesis de fórmula general (I) :
Figure imgf000027_0001
(13;
Figure imgf000027_0002
(i)
en donde :
- R3 y R son independientemente alquilo Cι-C6, aralquilo, o forman acétales cíclicos de tipo 1,3- dioxano;
- M es un grupo que contiene un metal, seleccionado entre litio, magnesio o cobre; y
- Rj. es CHO y R2 es un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo o acilo; seguido de hidrólisis y eliminación de los grupos protectores .
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte es un éter tal como éter etílico o tetrahidrofurano .
7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -40 y 40°C, preferiblemente entre -40 y 10°C.
8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que R3 y R4 son independientemente metilo, etilo, bencilo, 2,2-dimetil- 1,3-dioxano o 2-metil-l, 3-dioxano .
9. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que M es Li, MgBr o MgCl .
10. Procedimiento para la obtención de un compuesto derivado de la 6- ( 4-fenilbutoxi ) hexilamina de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que se llevan a cabo las siguientes etapas:
(i) alquilación de una amina, por reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (12)
Figure imgf000028_0001
11
Figure imgf000028_0002
12
en donde :
- R3 y R4 son independientemente alquilo Cχ-C6, aralquilo o forman acétales cíclicos de 5 ó 6 miembros; y - Zj. y Z2 son diferentes entre si e iguales a L o NHR2, siendo L un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, o p-toluensulfo- mloxi; y R2 H o bencilo; en un disolvente inerte, en presencia de una base orgánica o inorgánica, a una temperatura comprendida entre 25°C y 110°C, para obtener el compuesto de formula general (I) :
Figure imgf000029_0001
(I)
en donde Ri es CHOR3OR ; y R2 es H o bencilo;
(n) protección del grupo amino del compuesto obtenido en la etapa (i) con un reactivo adecuado, previa hidrogenación cuando R2 es bencilo, en un disolvente inerte, eventualmente en presencia de una base orgánica o inorgánica, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, para la obtención del compuesto de formula general (I) , en donde Rχ= CHOR3OR4 y R2= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbomlo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
(in) transformación del compuesto obtenido en la etapa (n) en el correspondiente aldehido mediante hidrólisis, transacetalización o hidrogenólisis del grupo acetal, para la obtención del compuesto de formula general (I) , en donde Rχ= CHO y R2= alquiloxicarbonilo, ariloxicarbomlo, aralquiloxicarbonilo, o un grupo acilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (i) el disolvente inerte se selecciona entre un disolvente aprótico de alto punto de ebullición tal como la N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido o un disolvente halogenado tal como el cloruro de metileno o cloroformo, o un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano o un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (i) y (ii) la base orgánica se selecciona entre una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, una amina aromática tal como N, N-dimetilanilina o una amina heterociclica tal como piridina, o un carbonato o bicarbonato .
13. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (ii) dicho reactivo se selecciona entre un cloroformiato, tal como cloroformiato de etilo, cloroformiato de terbutilo o cloroformiato de bencilo; un dicarbonato, tal como el dicarbonato de di-terbutilo o el dicarbonato de di- bencilo; o reactivos específicos como la N- (bencil- oxicarboniloxi) succinimida; o un cloruro de ácido o un anhídrido .
14. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (ii) el disolvente inerte se selecciona entre una cetona tal como acetona, un derivado halogenado tal como cloruro de metileno o cloroformo, un éster tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano o dioxano o un disolvente de alto punto de ebullición tal como N,N-di- metilacetamida o N, N-dimetilformamida .
15. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (iii) la reacción de hidrólisis se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de una cantidad de agua como mínimo estequiométrica y de un ácido orgánico o inorgánico.
16. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (iii) la reacción de transacetalización se lleva a cabo en presencia de una cetona y de un ácido orgánico o inorgánico .
17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, en donde la reacción se realiza en presencia de clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico o trifluoroacético, a una temperatura comprendida entre 15°C y 50°C.
18. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que en la etapa (iii), la reacción de hidrogenólisis se lleva a cabo en presencia de un catalizador en un disolvente inerte a una temperatura comprendida entre 10°C y 50°C.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en donde el catalizador es paladio.
20. Procedimiento según la reivindicación 18, en donde el disolvente se selecciona entre un alcohol alifático de Cl a C4 tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol, un éster tal como acetato de etilo o un éter tal como tetrahidrofurano .
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