CZ296901B6 - Zpusob prípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu - Google Patents
Zpusob prípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296901B6 CZ296901B6 CZ20010958A CZ2001958A CZ296901B6 CZ 296901 B6 CZ296901 B6 CZ 296901B6 CZ 20010958 A CZ20010958 A CZ 20010958A CZ 2001958 A CZ2001958 A CZ 2001958A CZ 296901 B6 CZ296901 B6 CZ 296901B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- formula
- phenylbutoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotrebitelných solí, pri nemz se v inertním rozpoustedle pri teplote od -40 .degree.C do 40 .degree.C nechá organokovová sloucenina obecného vzorce 13 reagovat se syntetickým meziproduktem obecného vzorce I, kde R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 az 6 atomu uhlíku, arylalkylová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové cásti a 6 az 10 atomy uhlíku v monocyklické nebo bicyklické arylové cásti, nebo tvorí cyklické acetaly 1,3-dioxolanového typu; M je skupina obsahující kov ze skupiny, kterou tvorí lithium, horcík nebo med; a R.sub.1.n. je skupina CHO a R.sub.2.n. je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, poprípade substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl, pricemz ve skupinách predstavovaných R.sub.2.n. vsechny alkylové zbytky obsahují 1 az 6 atomu uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 az 10 atomu uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému;a pak se provede hydrolýza a odstranení chránicích skupin. Meziprodukt vzorce I.
Description
Způsob přípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4~fenylbutoxy)hexylaminu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy Salmeterolu a určitých derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, které jsou vhodné jako meziprodukty pro syntézu Salmeterolu.
Dosavadní stav techniky
Terapeutické použití Salmeterolu je známé zejména v oblasti léčení astmatu, protože je bronchodilatátorem. V literatuře je popsáno několik odkazů, které popisují způsob přípravy Salmeterolu.
Patent FR 254482 uvádí následující způsoby přípravy Salmeterolu.
První způsob je alkylace aminu obecného vzorce 1
alkylačním činidlem vzorce 2:
kde R3, R5 a R6 jsou atomy vodíku nebo chránící skupiny a L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; a následné odstranění případně přítomných chránících skupin.
Alternativně lze alkylaci provést reduktivní aminací aldehydu vzorce 3
OHC' (3) aminem vzorce 1 (R3 je atom vodíku nebo skupina, kterou lze za reakčních podmínek převést na atom vodíku).
Dalším způsobem je redukce sloučeniny obecného vzorce 4:
-1 CZ 296901 B6 kde R5 je atom vodíku nebo chránicí skupina a alespoň jeden ze zbytků X, X1, X2, X3 a X4 je redukovatelná skupina; a dále odstranění případně přítomných chránících skupin.
Vhodné redukovatelné skupiny jsou:
X: skupina COOH nebo skupina COOR7 (kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo arylalkylová skupina) a skupina CHO.
X1: skupina C=O
X2: skupina CH2NY (kde Y lze převést na atom vodíku hydrogenací), skupina CH=N a skupina CONH.
X3: skupina CO(CH2)5, skupina CH=CH-(CH2)4, skupina CH2CH=CH(CH2)3, atd.
X2-X3: skupina CH2N=CH(CH2)5.
X4: skupina CH=CH(CH2)2, CH2CH=CHCH2, atd.
Dalším způsobem je reakce epoxidu 5 nebo halogenhydrinu 6
s aminem vzorce 7
kde Y1 je atom vodíku nebo skupina, kterou lze převést na atom vodíku hydrogenací; a následné odstranění případně přítomných chránících skupin.
Na druhou stranu spis WO 98/24753 uvádí asymetrickou syntézu aminu 10 a její aplikací na syntézu opticky aktivního Salmeterolu.
Asymetrická adice nitromethanu na aldehyd 8 vede k opticky aktivnímu nitroderivátu 9, jehož redukce poskytne amin 10.
(9) (9) (io)z
-2CZ 296901 B6 kde R] a R2 jsou vhodné chránící skupiny.
Ale tyto popsané postupy vykazují určité nedostatky. Výchozí látky jsou vysoce funkcionalizované nízkomolekulámí meziprodukty, přičemž jejich příprava představuje složitý reakční komplex zejména v průmyslovém měřítku zejména kvůli tvorbě nežádoucích vedlejších produktů, které navíc snižují výtěžek reakce.
Tak například získání sloučeniny 1 (GB 1200886) zahrnuje řadu kroků mezi něž patří bromace a chlormethylace, které mohou vést k tvorbě dibromderivátů resp. izomerů.
Na druhou stranu je halogenhydrin 6 velmi nestabilní sloučenina, kterou je obtížné izolovat kvůli tendenci přecházet v bazických podmínkách na epoxid 5. Ani příprava epoxidů není jednoduchá a i použití epoxidu 5 znamená další komplikaci, protože získání Salmeterolu je ovlivněno otevřením epoxidu, což je nevhodná reakce, protože poskytuje řadu vedlejších produktů (Raal a další, Tetrahedron Letters 1986, 2451-2454).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se při teplotě od -40 °C do 40 °C nechá organokovová sloučenina obecného vzorce 13
reagovat se syntetickým meziproduktem obecného vzorce I:
kde
- Rj a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklické nebo bicyklické arylové části, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxolanového typu;
- M je skupina obsahující kov ze skupiny, kterou tvoří lithium, hořčík nebo měď; a
- R] je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl, přičemž ve skupinách představovaných R2 všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému;
a pak se provede hydrolýza a odstranění chránících skupin.
Do rozsahu tohoto aspektu vynálezu spadají mj. následující výhodná provedení:
- inertní rozpouštědlo je ether jako ethylether nebo tetrahydrofuran;
- reakce se provádí při teplotě od -40 °C do 10 °C;
- skupiny R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, 2,2-dimethyl-l,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan;
- M je atom lithia, skupina MgBr nebo skupina MgCl;
Předmětem vynálezu je dále také derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I '0'
kde
- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R3 aRj jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklické nebo bicyklické arylové části, nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a
- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl; přičemž ve skupinách představovaných R2 všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému. Tato sloučenina je meziproduktem pro výrobu Salmeterolu způsobem podle prvního aspektu vynálezu a je snadno dostupná z průmyslově vyráběných sloučenin jednoduchou reakcí, jako je hydrolýza nebo alkylace alkoholu nebo aminu.
Do rozsahu tohoto aspektu vynálezu spadají mj. následující výhodná provedení:
- derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I, kde Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl, přičemž ve skupinách představovaných R2 všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému;
- derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I kde R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, nebo tvoří buď 1,3-dioxolany nebo 1,3-dioxany;
- derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I, kde R2 je t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Předkládaný vynález poskytuje nové deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, které jsou vhodné jako výchozí látky v novém postupu přípravy Salmeterolu.
Způsob přípravy uvedených derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu je popsán na schématu I níže.
-4CZ 296901 B6
(Rj=CHOR3OR4, R2=H nebo benzylová skupina)
(R!=CHOR3OR4, R2 = alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová nebo acylová skupina
(Ri=CHO, R2=alkyloxykarbonylová, aryloxykarbonylová, arylalkyloxykarbonylová nebo acylová skupina) kde:
- R3 a R4 mají význam uvedený výše;
- Z] a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako skupina L nebo NHR2, L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina zejména atom bromu; a R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina.
Způsob přípravy uvedených derivátů 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I se provádí následujícími kroky:
-5CZ 296901 B6 (i) alkylace aminu reakcí sloučeniny vzorce 11 '0
se sloučeninou vzorce 12 (za získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina) or4 (12 kde:
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny, nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly;
- Zi a Z2 se vzájemně liší a jsou stejné jako L nebo NHR2, kde L je odstupující skupina jako atom chloru, bromu, jódu, methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina; a R2 je atom vodíku nebo benzylová skupina;
v inertním rozpouštědle v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 25 °C do 110 °C, vhodně od 80 °C do 100 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce I:
'0'
kde Rj je skupina CHOR3OR4 a R3 je atom vodíku nebo benzylová skupina.
Inertní rozpouštědlo může být vysokovroucí aprotické rozpouštědlo jako například N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid, halogenované rozpouštědlo jako methylenchlorid, nebo chloroform, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan nebo aromatický uhlovodík jako benzen, toluen nebo xylen.
Organickou bází může být terciární amin jako například triethylamin nebo diizopropylethylamin, aromatický amin jako Ν,Ν-dimethylanilin nebo heterocyklický amin jako pyridin. Anorganickou bází může být uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
(ii) chránění aminoskupiny sloučeniny vzorce I získané v kroku (i) vhodným činidlem před hydrogenací, pokud R2 je benzylová skupina, což vede k získání sloučeniny vzorce I, kde Rj je skupina CHOR3ORi, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, nebo acylová skupina.
S ohledem na sloučeniny vzorce I (pokud Ri je skupina CHCOR3OR4, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina) musí být skupiny R2, R3 a R4 vybrány tak, aby existovala možnost odstranění skupin R3 a R4 bez ovlivnění skupiny R2.
-6CZ 296901 B6
Chránění aminoskupiny alkyloxykarbonylovou skupinou, aryloxykarbonylovou skupinou a arylalkyloxykarbonylovou skupinou se provádí reakcí sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHOR3OR4, Ri je atom vodíku, s chlorformátem jako je například ethylchlorformát, t-butylchlorformát nebo benzylchlorformát; s dikarbonátem jako je di-t-butyldikarbonát nebo dibenzyldikarbonátem; nebo se specifickými činidly jako je N(benzyloxykarbonyl)sukcinimid. Chránění acylovou skupinou se provádí konvenčními činidly jako je chlorid nebo anhydrid kyseliny.
Chránění se provádí v inertním rozpouštědle, eventuálně v přítomnosti organické nebo anorganické báze při teplotě od 0 °C do 50 °C.
Inertním rozpouštědlem může být keton jako například aceton; halogenderivát jako methylenchlorid nebo chloroform; ester jako například ethylacetát; ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo vysokovroucí rozpouštědlo jako Ν,Ν-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid.
Báze použitá pro tuto reakci může být stejná jako je uvedená výše u kroku (i).
(iii) konverze sloučeniny vzorce I získané v kroku (ii) na odpovídající aldehyd hydrolýzou, transacetalizací nebo hydrogenolýzou acetalové skupiny - při výběru postupu je třeba vzít v úvahu kompatibilitu se skupinou R2. Tato konverze vede k získání sloučeniny vzorce I, kde Ri je skupina CHO, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Hydrolýza se provádí v organickém rozpouštědle v přítomnosti alespoň stechiometrického množství vody a organické nebo anorganické kyseliny jako je chlorovodíková, sírová, methansulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová kyselina při teplotě vhodně od 15 °C do 50 °C.
Rozpouštědlo může být keton jako aceton, alkohol jako methanol, ethanol nebo izopropanol, amid jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid atd.
Transacetalizace se provádí v přítomnosti ketonu jako je například aceton, který zároveň působí jako rozpouštědlo, a organické nebo anorganické kyseliny jako je methansulfonová, p-toluensulfonová, chlorovodíková nebo sírová kyselina při teplotě vhodně od 15 °C do 50 °C.
Hydrogenolýza se typicky provádí za debenzylačních podmínek v přítomnosti katalyzátoru v inertním rozpouštědle při teplotě od 10 °C do 50 °C. Katalyzátor je výhodně palladium adsorbované na uhlí.
Rozpouštědlo může být alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jako například methanol, ethanol, izopropanol nebo butanol, ester jako například ethylacetát nebo ether jako například tetrahydrofuran.
Reakční teplota vhodně od 15 °C do 25 °C.
Sloučeniny vzorce I získané výše uvedeným postupem jsou vhodné jako meziprodukty syntézy Salmeterolu.
Zároveň je předmětem předkládaného vynálezu způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí ze sloučenin obecného vzorce I. Uvedený postup je reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce 13
-7CZ 296901 B6
(13) se sloučeninou obecného vzorce I:
N.
'0
kde
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxolanového typu;
- M je skupina obsahující kov jako lithium, hořčík nebo měď, M je vhodně Li, MgBr nebo MgCl; a
- Rj je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina nebo benzylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly jako 2,2-dimethyl-l,3-dioxan nebo 2-methyl-l,3-dioxan.
R2 je výhodně t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Reakce se provádí v etherickém inertním rozpouštědle, vhodně ethylesteru nebo tetrahydrofuranu při nízkých teplotách vhodně od -40 °C do 40 °C a výhodněji od -40 °C do 10 °C.
Organokovovou sloučeninu vzorce 13 lze získat způsobem popsaným v literatuře (Effenberger F.; Jager J., J. Org. Chem. (1977), 62, 3867-3873; Seebach D., Neumann H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853).
Jak ukazuje schéma II, poskytuje reakce sloučeniny I s organokovovým činidlem 13 po následné hydrolýze alkohol 14, ze kterého se odstraněním chránících skupin R2, R3 a Rq získá Salmeterol.
'0' (I) (Rj je CHO skupina, R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, nebo acylová skupina)
-8CZ 296901 B6
SaXmeterol kde:
- R3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxanového typu jako je 2,2-dimethyl-l,3-dioxan nebo 2methyl-l,3-dioxan; a
- R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina.
Izolace alkoholu ze surového produktu reakce 14 zahrnuje reakci s vodou v okyseleném prostředí.
Odstranění výše uvedených chránících skupin R2, R3 a R4 ze sloučeniny vzorce 15 vede k Salmeterolu. Tento stupeň lze provést v jednom nebo několika krocích. Podmínky reakce závisí na povaze různých chránících skupin, a reakci lze provést kyselou nebo bazickou hydrolýzou nebo hydrogenolýzou známými postupy (viz. například „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání, John Wiley & Sons Ed., Inc. 1991).
Salmeterol lze běžnými postupy převést na jeho farmakologicky upotřebitelné adiční soli jako je hydrochlorid, fumarát, maleát nebo xynafoát.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4—(6-Bromhexyloxy)butylbenzen
-9CZ 296901 B6
Ke směsi 5 ml (32,75 mmol) 4-fenylbutanolu a 10,1 ml (65,66 mmol) 1,6-dibromhexanu se přidá 8 g (121,2 mmol) práškového hydroxidu draselného a 1,112 g (3,28 mmol) hydrogensíranu tetrabutylamonného. Suspenze se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, pak se filtruje a filtrát se rozpustí v 50 ml diethyletheru. Výsledný roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, ether se odpaří a zbytek destiluje ve vakuu (při tlaku 13,3 Pa; 0,1 mm sloupce rtuti). První frakce s teplotou varu do 100 °C obsahuje směs výchozích látek, druhá frakce s teplotou varu 150 °C obsahuje 7,60 g 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu (74,4 %).
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,3 - 2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,4 (m, 6H, -CH2-O-CH2- + -CH2Br), 7,1 - 7,4 (m, 5H, -C6H5).
Příklad 2
HydrobromidN-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
K roztoku 8,7 ml (79,85 mmol) dimethylacetalu aminoacetaldehydu v 60 ml toluenu se za varu přidá po kapkách roztok 10 g (31,94 mmol) 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu ve 40 ml toluenu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu, pak se toluen odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se míchá 15 min s roztokem 20 ml 47% bromovodíkové kyseliny zředěné 20 ml vody. Reakční směs se dekantuje, dichlormethan se odpaří do sucha, zbytek se převrství etherem a filtruje. Tím se získá 4,31 g (32,3 %) hydrobromidu N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
’H NMR (CDC13), δ (ppm): 1,3 (m, 4H), 1,6 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (t, 2H, -Cřh-CeHj), 3,0 (m, 4H, -CH2-NH-CH2-), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 3,45 (s, 6H, 2*CH3), 4,95 (t, 1H, -CH(OCH3)2), 7,1 - 7,3 (m, 5H, -C6H5).
Příklad 3
Hydrobromid N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu
Směs obsahující 7,34 g (25,53 mmol) 4-(6-bromhexyloxy)butylbenzenu a 10,3 ml (94,30 mmol) benzylaminu se zahřívá 8 hodin na teplotu 125 °C. Přebytek benzylaminu se odstraní destilací a zbytek se rozpustí ve 30 ml methylethylketonu. K výslednému roztoku se při teplotě 50 °C přidá roztok 7,43ml 47% kyseliny bromovodíkové v 50 ml vody. Směs se pak 15 minut míchá a pak dekantuje. Organická fáze se odpaří do sucha a zbytek se rozmíchá v etheru a filtruje za získání 5,9 g (59,8 %) hydrobromidu N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
’H NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2- 2,0 (m, 12H), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5), 2,8 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-), 3,35 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,05 (t, 2H, -NH-ČH2-C6H5), 7,1 - 7,7 (m, 10H, 2*-C6H5), 9,35 (s, 2H).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 2930, 2830, 2785, 1430,1105, 750, 690.
Příklad 4
6-(4—Fenylbutoxy)hexylamin
Roztok 4,02 g (11,86 mmol) N-benzyl-6-(4—fenylbutoxy)hexylaminu se ve 40 ml ethanolu hydrogenuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za pomoci 0,4 g 5% palladia na uhlí. Po spotřebování 300 ml vodíku se směs filtruje na křemelině a filtrát se zahustí za získání 2,89 g (97,9 %) 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
-10CZ 296901 B6 'H NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,65 (c, 4H, -CH-C6H5), + -CH2-NH2), 3,4 (c, 4H, -CH2-O-CH2-), 7,1-7,4 (m, 5H, -C6H5).
Příklad 5
N-Benzyl-6-N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamin
K 25 ml dimethylformamidu se přidá 5g (11,90 mmol) N-benzyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu, 1,85 ml (11,93 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu a 3,29 g (23,84 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se 22 hodin zahřívá na teplotu 80 °C, pak se dimethylformamid odstraní filtrací za sníženého tlaku. K surovému produktu se přidá 30 ml methylenchloridu a směs se promyje 30 ml vody. Organická fáze se dekantuje, vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a čistí kolonovou chromatografíí na silikagelu (gradient methyíenchlorid až methylenchlorid/ethylacetát 9:1). Získá se 2,25 g (51%) N-benzyl-N-diethyloxyethyl-6-(4—fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*-CH3), 1,2 - 1,8 (m, 12H), 2,45 (t, 2H, -CH2-C6H5),
2.6 (m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3,3 - 3,7 (m, 8H, -CH2-O-CH2- + 2*-CH2-CH3), 4,55 (t, 1H, -CH(OCH2-CH3), 7,1 - 7,4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Příklad 6
N-Diethoxyethyl-5-(4-fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 2,77 g (11,12 mmol) 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,54 g (11,16 mmol) uhličitanu draselného a 1,68 g (11,17 mmol) diethylacetalu bromacetaldehydu. Směs se nechá míchat 20 hodin při teplotě 80 °C, dimethylformamid se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, promyje se 30 ml vody, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid/ethylacetát 1:1 až ethylacetát). Tím se získá 1,73 g (42,6%) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Alternativně se 2,39 g (90,3 %) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu získá hydrogenací směsi 3,24 g (7,53 mmol) N-benzyldiethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu a 0, 32 g 5% palladia na uhlí v 35 ml ethanolu při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku.
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2 (t, 6H, 2*CH3), 1,25- 1,8 (m, 12H), 2,6 (c, 2H, -CHj-CH,),
2.7 (d, 1H, -NH-), 3,4 (c, 4H, 2*-OCH2CH3), 3,5 - 3,8 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,6 (t, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 7,1 - 7,3 (m, 5H, -C6H5).
Příklad 7
N-Benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 4,15 g (9,93 mmol) hydrobromidu N-dimethoxyethyl-6(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 40 ml acetonu se přidá 1,4 ml triethylaminu a 2,41 g (10,71 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se pak odpaří a ke zbytku se přidá 40 ml etheru. Výsledná směs se třikrát promyje 40 ml vody. Po oddělení se etherová fáze vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 4,46 g (95,3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
-11 CZ 296901 B6 'H NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2- 1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5), 3,2 - 3,5 (m, 14H, 2*CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-), 4,3- 4,6 (dt, 1H, -CH(OCH3)2, 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 7,1 - 7,4 (m, 10H, 2*C6H5).
Příklad 8
N-Benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 2,39 g (6,55 mmol) N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 25 ml acetonu se přidá 1,59 g (7,07 mmol) N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, aceton se odstraní odpařením a přidá se 30 ml ethylacetátu. Výsledná směs se třikrát promyje 30 ml vody. Organická fáze se po oddělení vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 3,28 g (99 %) N-benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,1 - 1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, CH2-C6H5), 3,3 - 3,8 (m, 12H, 2*-O-CH2CH3 + -CH2-N-CH2- + -CH2-O-CH2-), 4,4 - 4,7 (dt, 1H, -CH(OCH2CH3)2), 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 7,1 - 7,4 (m, 10H, 2*-C6H5).
Příklad 9
N-Benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylamin
K roztoku 3,89 g (8,26 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-dimethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 50 ml acetonu se přidá 0,786 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (4,13 mmol). Směs se nechá míchat 4 hodiny při teplotě místnosti, aceton se pak odpaří a surový produkt se rozpustí v 50 ml etheru a promyje 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří do sucha a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid až směs methylenchlorid/ethylacetát 4:1). Získá se 2,66 g (75,7 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve formě oleje.
Alternativně se 1,66 g (72,3 %) N-benzyloxykarbonyl-N-(2-oxoethyl)-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu získá z 2,70 g (5,41 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-diethoxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu postupem popsaným výše.
’H NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2 - 1,8 (m, 12H), 2,65 (t, 2H, CHz-CeHj), 3,4 (m, 6H, -CH2-N<, -CH2-O-CH2-), 4,0 (d, 2H, -O-CH2-C6H5), 5,15 (d, 2H, -Člfy-CHO), 7,1 -7,4 (m, 10H, 2*C6H5), 9,6 (d, 1H, -CHO).
Příklad 10
2,2-Dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxan
K roztoku 5,0 g (24,63 mmol) 3-brom-6-hydroxybenzylalkoholu v 30 ml acetonu chlazenému na teplotu 0 °Č se po kapkách přidá roztok 1,15 g (8,62 mmol) chloridu hlinitého ve 20 ml etheru. Výsledný směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného předem ochlazeného na teplotu 5 °C. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje 20 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku za získání 4,85 g (81 %) 2,2-dimethyl6-brombenzo-l,3-dioxanu ve formě oleje.
- 12CZ 296901 B6 'H NMR (CDClj), δ (ppm): 1,5 (s, 6H, 2*CH3), 4,8 (s, 2H, -O-CH2-), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 2H),
7,25 (dd, 1H).
Příklad 11
N-[2-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[l,3]dioxan-6-yl)-2-hydroxyethyl-N-benzyloxykarbonyl-6(4-fenylbutoxy)hexylamin
Ke směsi 0,166 g (6,83 mmol) hořčíku a 1 ml tetrahydrofuranu se přidá několik kapek roztoku obsahujícího 1,51 g (6,21 mmol) 2,2-dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxanu ve 20 ml tetrahydrofuranu a katalytické množství 1,2-dibromethanu. Po nastartování reakce se přidává roztok 2,2-dimethyl-6-brombenzo-l,3-dioxanu, čímž se udržuje teplota 40 °C. Po dokončení přidávání (15 min) se reakční směs nechá míchat dalších 30 minut při teplotě 40 °C.
Směs se pak ochladí na teplotu -7 °C a přidá se roztok 2,64 g (6,21 mmol) N-benzyloxykarbonyl-N-2-oxoethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá míchat 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchá 15 minut. Nakonec se přidá 30 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje 30 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí do sucha a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (gradient methylenchlorid až methylenchlorid/ethylacetát 4:1). Získá se 1,50 g (40,9 %) N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[l,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,4 - 1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH2-C6H5), 3,1 - 3,6 (m, 9H),
4.8 (m, 3H, -CH(OH)-, -CH2-O-), 5,15 (s, 2H, -O-CH2-C6H5), 6,8~(d, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 12H).
IČ spektrum (KBr, cm'1): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Příklad 12
N-[2-(2,2-Dimethyl-4H-benzo[l,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylamin
0,9 g (1,53 mmol) N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[l,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl~N-benzyloxykarbonyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu se hydrogenuje za přídavku 0,1 g 5% palladia na uhlí v 30 ml methanolu za atmosférického tlaku a teploty místnosti. Když se spotřebuje 50 ml vodíku, katalyzátor se odfiltruje na křemelině a filtrát se zahustí do sucha za získání 0,69g (99 %) N-[2-(2,2-dimethyl-4H-benzo[l,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl-6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu.
’H NMR (CDC13), δ (ppm): 1,3 - 2,0 (m, 12H), 1,55 (s, 6H, 2*CH3), 2,6 (t, 2H, -CH2-C6H5),
2.9 - 3,2 (m, 4H, -CH2-N-CH2_), 3,35 (c, 4H, -CH2-O-CH2_), 4,8 (s, 2H, -CH2-O-), 5,25 (dd, 1H, -CH(OH)-), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 6H).
IČ spektrum (KBr, cm-'): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 1120.
Příklad 13
4-Hydroxy-al-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-l,3-benzendimethanol
K roztoku 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimethyl^lH-benzo[l,3]dioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-6(4-fenylbutoxy)hexylaminu ve 20 ml směsi methanolu a vody 1:1 se přidá 0,15 ml (1,75 mmol) 35% kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se methanol
-13 CZ 296901 B6 odpaří za sníženého tlaku. Výsledná vodná směs se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje postupně 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 20 ml vody a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpaření směs do sucha poskytne 0,24 g (43,9 %)
2-hydroxymethyl-4-{l-hydroxy-2-[6-(4-fenylbutoxy)hexylamino]ethyl}fenolu.
Ή NMR (CDC13), δ (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,4 - 2,7 (m, 6H, -CH2-N-CH2- + -CHj-CeHj), 3,3 - 3,5 (m, 4H, -CH2-O-CH2-), 4,4- 4,6 (m, 3H, -CH2-OH + -CH(OH)-), 5,f (s, 4H, 3*OH + NH), 6,7 (d, 1H), 6,8 - 7,0 (m, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 5H, -C6H5).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy Salmeterolu nebo jeho farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se v inertním rozpouštědle při teplotě od -40 °C do 40 °C nechá organokovová sloučenina obecného vzorce 13 reagovat se syntetickým meziproduktem obecného vzorce I:kdeR3 a R4 jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklické nebo bicyklické arylové části, nebo tvoří cyklické acetaly 1,3-dioxolanového typu;- M je skupina obsahující kov ze skupiny, kterou tvoří lithium, hořčík nebo měď; a- R] je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl, přičemž ve skupinách představovaných R2 všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému;a pak se provede hydrolýza a odstranění chránících skupin.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedené inertní rozpouštědlo je ether jako ethylether nebo tetrahydrofuran.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvedená reakce provádí při teplotě od -40 °C do 10 °C.-14CZ 296901 B6
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že skupiny R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina, 2,2-dimethyl-l ,3-dioxan nebo 2-methyl-l ,3-dioxan.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že M je atom lithia, skupina MgBr nebo skupina MgCl.
- 6. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I '0' kde- Ri je skupina CHO nebo skupina CHOR3OR4, kde R3 a R4 jsou nezávisle alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v monocyklické nebo bicyklické arylové části, nebo tvoří 5 nebo 6-členné cyklické acetaly; a- R2 je atom vodíku, benzylová skupina nebo alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl; přičemž ve skupinách představovaných R2 všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému.
- 7. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I podle nároku 6, kde Ri je skupina CHO a R2 je alkyloxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina nebo acylová skupina vzorce R-CO-, kde R znamená alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, fenyl nebo fenylalkyl, přičemž ve skupinách představovaných R2 všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a arylové zbytky obsahují 6 až 10 atomů uhlíku v monocyklickém nebo bicyklickém systému.
- 8. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I podle nároku 6, kde R3 a R4 jsou nezávisle methylová skupina, ethylová skupina, benzylová skupina nebo tvoří buď 1,3-dioxolany nebo 1,3-dioxany.
- 9. Derivát 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu obecného vzorce I podle nároku 6 nebo 7, kde R2 je t-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, acetylová skupina, benzoylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802014A ES2142771B1 (es) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001958A3 CZ2001958A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ296901B6 true CZ296901B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=8305274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033118A CZ296902B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
| CZ20010958A CZ296901B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033118A CZ296902B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Zpusob prípravy derivátu 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388134B1 (cs) |
| EP (1) | EP1132373B1 (cs) |
| JP (1) | JP3786834B2 (cs) |
| KR (1) | KR100479256B1 (cs) |
| CN (1) | CN1189446C (cs) |
| AT (1) | ATE254596T1 (cs) |
| AU (1) | AU756042B2 (cs) |
| BR (1) | BR9913989A (cs) |
| CA (1) | CA2344647C (cs) |
| CZ (2) | CZ296902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912984D1 (cs) |
| EA (1) | EA003397B1 (cs) |
| ES (2) | ES2142771B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0103969A3 (cs) |
| IL (1) | IL141991A (cs) |
| IS (1) | IS2016B (cs) |
| NO (2) | NO327780B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ511157A (cs) |
| OA (1) | OA11660A (cs) |
| PL (1) | PL196116B1 (cs) |
| PT (1) | PT1132373E (cs) |
| SK (1) | SK284366B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100862T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000018722A2 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
| DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
| PL1937626T3 (pl) * | 2005-10-17 | 2016-08-31 | Generics Uk Ltd | Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu |
| ES2288114B1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-12-01 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| CN101712622B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-10-03 | 浙江万里学院 | 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 |
| CN103435505A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 一种合成(r)-沙美特罗的方法 |
| US9447067B2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
| KR20230001708U (ko) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 유기택 | 재접착식 슬림 평면형 액자 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2545482A1 (fr) * | 1983-04-18 | 1984-11-09 | Glaxo Group Ltd | Derives de phenethanolamine |
| EP0162576A1 (en) * | 1984-04-17 | 1985-11-27 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269A1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-02-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
-
1998
- 1998-09-28 ES ES009802014A patent/ES2142771B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-20 AU AU59839/99A patent/AU756042B2/en not_active Ceased
- 1999-09-20 US US09/806,538 patent/US6388134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20033118A patent/CZ296902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CA CA002344647A patent/CA2344647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 EP EP99969711A patent/EP1132373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 AT AT99969711T patent/ATE254596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 KR KR10-2001-7003977A patent/KR100479256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU0103969A patent/HUP0103969A3/hu unknown
- 1999-09-20 DE DE69912984T patent/DE69912984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20010958A patent/CZ296901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 PL PL348572A patent/PL196116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 IL IL14199199A patent/IL141991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 JP JP2000572184A patent/JP3786834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 NZ NZ511157A patent/NZ511157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 WO PCT/ES1999/000294 patent/WO2000018722A2/es active IP Right Grant
- 1999-09-20 BR BR9913989-8A patent/BR9913989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 EA EA200100391A patent/EA003397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 ES ES99969711T patent/ES2212672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 TR TR2001/00862T patent/TR200100862T2/xx unknown
- 1999-09-20 CN CNB998114324A patent/CN1189446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 SK SK386-2001A patent/SK284366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 OA OA1200100079A patent/OA11660A/en unknown
- 1999-09-20 PT PT99969711T patent/PT1132373E/pt unknown
-
2001
- 2001-03-08 IS IS5880A patent/IS2016B/is unknown
- 2001-03-08 NO NO20011197A patent/NO327780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 NO NO20084343A patent/NO20084343L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2545482A1 (fr) * | 1983-04-18 | 1984-11-09 | Glaxo Group Ltd | Derives de phenethanolamine |
| EP0162576A1 (en) * | 1984-04-17 | 1985-11-27 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269A1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-02-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5735025B2 (ja) | ネビボロールの中間体 | |
| WO2009090320A1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| CZ284256B6 (cs) | Nový způsob výroby formoterolu a příbuzných sloučenin | |
| EP0424243B1 (fr) | Dérivés d'aryl-3 oxazolidinone, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CZ296901B6 (cs) | Zpusob prípravy Salmeterolu a deriváty 6-(4-fenylbutoxy)hexylaminu | |
| JP2019524770A (ja) | スピロケタール置換環状ケトエノール類を製造する方法 | |
| EP2666771A1 (en) | Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives | |
| EP0564358A1 (fr) | Nouveaux dérivés spiraniques du 3-amino chromane, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| JP5955769B2 (ja) | （１ｓ，４ｒ）−２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの製造方法 | |
| EP0876352A1 (en) | Process | |
| JPS649993B2 (cs) | ||
| Pujol et al. | Novel tricyclic spiropiperidines. Synthesis and adrenergic activity of spiro [1, 3-benzodioxolopiperidines] and spiro [1, 3-benzodioxanepiperidines] | |
| US5496847A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
| CZ290864B6 (cs) | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty | |
| KR100788532B1 (ko) | 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 | |
| JPH04210984A (ja) | 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| KR940011134B1 (ko) | N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체 | |
| MXPA01003222A (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| CS211381B2 (cs) | Způsob výroby cis-4a-aryl oktahydro-lH-2-pyrindinů | |
| FR2791345A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100920 |