ES2288114B1 - Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. - Google Patents
Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. Download PDFInfo
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Abstract
Nuevo procedimiento de síntesis de [6-(4-fenilbutoxi)hexil]aminas N-sustituidas y su uso en la síntesis de salmeterol xinafoato. La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula general II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es un grupo susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación. Estos compuestos de fórmula II son útiles como intermedios en la síntesis de salmeterol y salmeterol xinafoato.
Description
Nuevo procedimiento de síntesis de
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]aminas
N-sustituidas y su uso en la síntesis de Salmeterol
Xinafoato.
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La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
general II y/o sus sales farmacéuticamente aceptables:
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donde R_{1} es un grupo
susceptible de ser eliminado por hidrogenación, mediante un proceso
que permite su obtención a nivel industrial con un buen rendimiento
y en forma
pura.
Estos compuestos son útiles como intermedios en
la síntesis de Salmeterol y Salmeterol Xinafoato.
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Salmeterol es la denominación común
internacional de
(\pm)-4-hidroxi-1-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]-metil]-1,3-bencenodimetanol,
de aplicación en medicina y utilizado en el tratamiento del asma y
de la bronquitis crónica. Se comercializa como salmeterol
xinafoato, o racemato de la sal del ácido
1-hidroxi-2-naftoico
y salmeterol.
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El Salmeterol fue descrito por primera vez en la
patente GB 2.140.800.
En las patentes GB 2.140.800, ES 531.722 y ES
539.625 se describen varios procedimientos para la obtención de
Salmeterol. La estrategia sintética de estos procedimientos de
síntesis se basa principalmente en la desconexión del enlace
C-N que da lugar a los fragmentos A y B, y que por
lo tanto requieren el empleo de 6-[4-(fenilbutoxi)]hexilaminas
N-sustituidas como precursores sintéticos del
fragmento A, tal y como se indica en el esquema 1:
\newpage
Esquema
1
En la patente ES 2.065.269 se describe un nuevo
procedimiento para la síntesis de salmeterol a partir de la
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]bencilamina
(IIa) por reacción con el salicilaldehído derivado 4 y posterior
hidrogenación catalítica del compuesto 5 formado (proceso en el que
se lleva a cabo simultáneamente la reducción de los grupos
carbonilos del aldehído y de la cetona, así como la desprotección
del grupo amino).
En la patente GB 2.140.800 y en las patentes
españolas ES 531.722, ES 539.625 y ES 2.065.269 el compuesto
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]bencilamina
(IIa) se prepara a partir del
[4-(6-Bromohexiloxi)butil]benzeno 6
por desplazamiento del bromuro con bencilamina.
Los principales contaminantes de esta reacción
son productos de sobrealquilación de la bencilamina. En general,
para evitar estos contaminantes, la reacción suele llevarse a cabo
a temperatura ambiente y con un exceso de bencilamina.
En el artículo Synth. Commun.
1999, 29(12), 2155-2162 la reacción se
lleva a cabo con un exceso de bencilamina (2,0 5 eq.) y trietilamina
como base en DMSO empleando INa como catalizador para acelerar la
reacción generando in situ el correspondiente derivado
iodado. En estas condiciones, tras la necesaria purificación por
cromatografía en columna del exceso de bencilamina y de los
subproductos formados, se obtiene el intermedio IIa con un
rendimiento del 70%.
En el artículo J. Label. Compd.
Radiopharm. 2002, 45 (9), 755-762
la reacción se lleva a cabo en DMF a 60-80ºC y en
presencia de un ligero exceso de bencilamina (1,1 eq.) utilizando
como base Cs_{2}CO_{3}. De esta forma, estos autores previenen
la formación de los subproductos de sobrealquilación a costa de no
consumir totalmente los materiales de partida, por lo que también
se ven obligados a purificar el producto por cromatografía en
columna, obteniéndose el compuesto IIa con un rendimiento del
38%.
En ambos artículos, el intermedio
[4-(6-bromohexiloxi)butil]benceno 6 se
obtiene mediante reacción del
4-fenil-[1-butanol con
1,6-dibromohexano en presencia de una base,
generalmente hidruro sódico, y la reacción se lleva a cabo tanto a
temperatura ambiente como a reflujo, con períodos de reacción de
entre 7 horas y 8 días, y con rendimientos que oscilan entre el 48
y el 81%.
Uno de los principales contaminantes de esta
reacción es la formación del denominado bis-éter, que proviene de
la reacción de dos moléculas de
4-fenil-1-butanol
con una de 1,6-dibromohexano, por lo que suele
utilizarse un exceso de 1,6-dibromohexano para
minimizar la formación de este contaminante.
En cualquier caso, el producto deseado debe
purificarse, tanto del exceso de 1,6-dibromohexano
como del contaminante bis-éter, por destilación, por cromatografía
en columna o empleando ambas técnicas.
Los inconvenientes mencionados, los bajos
rendimientos y la necesidad de purificar mediante destilación o
cromatografía tanto el intermedio de síntesis 6 como el producto
final IIa, dificultan la producción de la
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]bencilamina
IIa a escala industrial.
En el artículo Tetrahedron Lett.
1994, 35, 9375-9378, se describe la
obtención de salmeterol a partir de la
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]bencilamina
IIa. En este caso, el compuesto IIa se obtiene mediante alquilación
reductiva de la
6-(4-fenil-butoxi)hexilamina
7 con benzaldehído. A su vez, la amina 7 se obtiene por reacción
del [4-(6-Bromohexiloxi)butil]benceno
6 con azida sódica y subsiguiente reducción.
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Esta alternativa de síntesis, en principio
bastante efectiva desde el punto de vista sintético, requiere sin
embargo el empleo de azida sódica y la formación del derivado de
azida 8, muy peligrosos para su uso, especialmente a escala
industrial, ya que son susceptibles de descomponer explosivamente
por calentamiento, choque o fricción.
Existe pues la necesidad de disponer de un
procedimiento mejorado para la obtención de
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]aminas
N-sustituidas (II):
y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde R_{1} es un grupo susceptible de ser eliminado
mediante
hidrogenación;
que permita preparar el producto a
escala industrial, con buen rendimiento y elevada pureza, y por lo
tanto obtener salmeterol con una pureza apropiada para ser empleado
como principio activo en la preparación de formulaciones
farmacéuticas.
Los autores de la presente invención han
descubierto un nuevo procedimiento, que mejora los ya descritos,
para preparar los compuestos de fórmula general (II) y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables:
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donde R_{1} es un grupo
susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación, basado en una
nueva estrategia sintética, que no requiere la purificación de
ninguno de los intermedios de la síntesis, evitando de esta forma
el empleo de cromatografía en columna y destilaciones necesarias
en los procedimientos descritos. La nueva estrategia sintética
consiste en la introducción del fragmento hexametilénico mediante
el uso de 1,6-hexanodiol (reactivo hidrófilo), en
lugar del 1,6-dibromohexano, lo que permite
eliminar el exceso empleado del mismo (requerido para minimizar la
formación del contaminante bis-éter) mediante lavados con agua, en
lugar de la destilación y/o purificación cromatográfica requerida
cuando el reactivo empleado es el 1,6-dibromohexano.
Los compuestos de fórmula II se purifican convenientemente al
final del proceso, mediante la obtención de una sal
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo el oxalato, y subsiguiente
conversión en la base libre empleando métodos
convencionales.
De esta forma es posible preparar los compuestos
de fórmula II a escala industrial, con buen rendimiento y elevada
pureza, imprescindible en la fabricación de Salmeterol
Xinafoato.
El objeto de la presente invención es un nuevo
procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (II)
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables:
donde R_{1} es cualquier grupo
susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación, como por
ejemplo bencilamina, con un buen rendimiento y bajo contenido en
impurezas.
Los compuestos de fórmula (II) son intermedios
útiles en la síntesis de salmeterol xinafoato.
El procedimiento de acuerdo a la invención
consta de cuatro pasos a partir de
4-fenil-1-butanol y
no requiere la purificación de ninguno de los intermedios
obtenidos, evitando el empleo de cromatografía y destilaciones,
permitiendo la obtención de los compuestos de fórmula II a escala
industrial con un buen rendimiento y elevada pureza.
El procedimiento objeto de la invención consiste
en:
a) hacer reaccionar
4-fenil-1-butanol
con un agente activante de fórmula X-SO_{2}R, en
el que X es halógeno ó OSO_{2}R y R es indistintamente metilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
nonafluorobutilo, tolilo, p-bromofenilo o
p-nitrofenilo, en presencia de una base, para obtener el
compuesto intermedio 9:
b) que, sin purificación previa, se
hace reaccionar con 1,6-hexanodiol, en presencia de
una base, para obtener el compuesto intermedio
10:
c) que, sin purificación previa, se
hace reaccionar con un agente activante de fórmula
X-SO_{2}R, en el que X es halógeno o OSO_{2}R y
R es indistintamente metilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, nonafluorobutilo, tolilo,
p-bromofenilo o p-nitrofenilo, en presencia de una
base, para obtener el compuesto intermedio
11:
d) que, sin purificación previa se
hace reaccionar con una amina de fórmula
H_{2}N-R_{1}, donde R_{1} es cualquier grupo
1susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación, como por
ejemplo bencilamina, en presencia de una base, para rendir el
compuesto de fórmula (II), que se purifica finalmente mediante la
formación de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
El proceso de la invención comienza con la
reacción del
4-fenil-1-butanol
con un agente activante en presencia de una base. El agente
activante de fórmula X-SO_{2}R, en el que X es
halógeno o OSO_{2}R y R es indistintamente metilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
nonafluorobutilo, tolilo, p-bromofenilo o
p-nitrofenilo, es un compuesto capaz de transformar el grupo
hidroxilo en un éster de ácido sulfónico (mesilato, triflato,
tresilato, nonaflato, tosilato, brosilato, nosilato) para activarlo
en reacciones posteriores. Preferiblemente, el agente activante
utilizado es el cloruro de mesilo.
La base empleada puede ser tanto inorgánica como
orgánica. Entre las bases inorgánicas se incluyen los bicarbonatos
y carbonatos alcalinos o alcalinotérreos. Las bases orgánicas
incluyen a las aminas terciarias como son la trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina o
4-metilmorfolina. Preferiblemente, la base empleada
es la trietilamina o la diisopropiletilamina.
Esta etapa (a) se lleva a cabo en el seno de un
disolvente aprótico tal como el t-butilmetil éter,
acetonitrilo, tolueno, cloruro de metileno, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida. Preferiblemente, el disolvente aprótico empleado
es el t-butilmetil éter. La temperatura de reacción adecuada
está comprendida entre -10 y 30ºC, preferiblemente entre 0 y 25ºC
durante un tiempo comprendido entre 1 y 2 horas.
El compuesto intermedio 9 obtenido, se hace
reaccionar con 1,6-hexanodiol en presencia de una
base.
La base empleada puede ser tanto inorgánica como
orgánica. Entre las bases inorgánicas se incluyen los hidruros,
hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos alcalinos o alcalinotérreos.
Las bases orgánicas incluyen a las aminas terciarias como son la
trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina o
4-metilmorfolina. Preferiblemente, la base empleada
es la trietilamina o la diisopropiletilamina.
Esta reacción, etapa (b), se lleva a cabo en el
seno de un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, tolueno,
cloruro de metileno, t-butilmetil éter, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre 40 y 130ºC.
Preferentemente, en tolueno a una temperatura comprendida entre 100
y 111ºC durante aprox. 40 horas.
El compuesto intermedio 10 obtenido, se hace
reaccionar con un agente activante de fórmula
X-SO_{2}R, en el que X es halógeno o OSO_{2}R y
R es indistintamente metilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, nonafluorobutilo, tolilo,
p-bromofenilo o p-nitrofenilo, en presencia de una
base. Preferiblemente, el agente activante utilizado es el cloruro
de mesilo.
La base empleada puede ser tanto inorgánica como
orgánica. Entre las bases inorgánicas se incluyen los bicarbonatos
y carbonatos alcalinos o alcalinotérreos. Las bases orgánicas
incluyen a las aminas terciarias como son la trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina o
4-metilmorfolina. Preferiblemente, la base empleada
es la trietilamina o la diisopropiletilamina.
Esta etapa (c) se lleva a cabo en el seno de un
disolvente aprótico tal como el t-butilmetil éter,
acetonitrilo, tolueno, cloruro de metileno, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida. Preferiblemente, el disolvente aprótico empleado
es el t-butilmetil éter. La temperatura de reacción adecuada
está comprendida entre -10 y 30ºC, preferiblemente entre 0 y 25ºC
durante un tiempo comprendido entre 1 y 2 horas.
El compuesto intermedio 11 obtenido se hace
reaccionar con una amina de fórmula
H_{2}N-R_{1}, donde R_{1} es cualquier grupo
susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación, en presencia
de una base.
La amina de fórmula
H_{2}N-R_{1} empleada incluye bencilamina,
4-metoxibencilamina,
2-metoxibencilamina,
2,4-dimetoxibencilamina,
2,3-dimetoxibencilamina,
3,5-dimetoxibencilamina,
2,5-dimetoxibencilamina, trifenilmetilamina o
benzidrilamina. Preferentemente, la amina empleada es la
bencilamina.
La base empleada puede ser tanto inorgánica como
orgánica. Entre las bases inorgánicas se incluyen los hidróxidos,
bicarbonatos y carbonatos alcalinos o alcalinotérreos. Las bases
orgánicas incluyen a las aminas terciarias como son la
trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina o
4-metilmorfolina. Asimismo, la base puede ser la
amina de fórmula H_{2}N-R_{1}, donde R_{1}
tiene el significado indicado anteriormente. Preferentemente, la
base empleada es la trietilamina o la diisopropilamina.
Con el objeto de evitar la formación de los ya
mencionados productos de sobrealquilación, la reacción se lleva a
cabo preferentemente en presencia de un exceso de 1,05 a 4 moles
de amina por mol de compuesto 11, y más preferentemente en
presencia de un exceso de 2 moles de amina por mol de compuesto
11.
Esta reacción, etapa (d), se lleva a cabo en el
seno de un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, tolueno,
cloruro de metileno, t-butilmetil éter, dimetilsulfóxido o
dimetilformamida y a una temperatura comprendida entre 40 y 130ºC.
Preferentemente en acetonitrilo a una temperatura comprendida entre
70 y 82ºC hasta que se observa la desaparición completa del
compuesto 11.
Una vez completada la reacción, el exceso de
amina se elimina adecuadamente mediante lavados sucesivos con una
solución acuosa de HC1 diluido.
Finalmente, el compuesto de fórmula (II) se
purifica convenientemente al ser transformado en sus sales
farmacéuticamente aceptables tales como oxalato, clorhidrato,
fumarato o maleato, preferentemente oxalato, según procedimientos
convencionales. Cuando se desea, tales sales pueden convertirse en
la base libre correspondiente usando métodos convencionales.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
no deben ser considerados como limitativos del alcance de la
misma.
Nota: Todas las reacciones
se llevan a cabo en atmósfera de
nitrógeno.
Sobre una disolución de
4-fenil-1-butanol
(11 Kg; 73,2 mol) y trietilamina (13,4 l; 96,1 mol) en
t-butilmetil éter (110 l) enfriada a 0ºC se añade
lentamente, manteniendo la temperatura entre 0 y 10ºC, cloruro de
mesilo (6,3 l; 81,5 mol). Terminada la adición, la mezcla se agita
hasta alcanzar la temperatura ambiente.
Una vez finalizada la reacción, sobre la mezcla
de reacción se adiciona lentamente agua (55 l). Se separan las
fases y la fase acuosa se extrae con t-butilmetil éter. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} anhidro y se
filtran. El disolvente se evapora a presión reducida hasta
sequedad, obteniéndose un aceite amarillento (este producto se
emplea sin purificación previa en la siguiente etapa de
síntesis).
Sobre el mesilato de
4-fenil-1-butanol
obtenido en el apartado anterior se añade tolueno (60 l) y se agita
a temperatura ambiente hasta total disolución. A continuación se
añade diisopropiletilamina (15,3 l; 89,3 mol) y
1,6-hexanodiol (26 Kg; 220 mol). La mezcla obtenida
se calienta a reflujo durante aprox. 40 horas. Una vez finalizada
la reacción, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se
adiciona agua (67 l). Se separan las fases y la fase acuosa se
extrae con tolueno. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua,
se secan sobre MgSO_{4} anhidro y se filtran. El disolvente se
evapora a presión reducida hasta sequedad, obteniéndose un aceite
amarillento (este producto se emplea sin purificación previa en la
siguiente etapa de síntesis).
Sobre el
6-(4-fenilbutoxi)hexan-1-ol
obtenido en el apartado anterior se añade t-butilmetil éter
(130 l) y se agita a temperatura ambiente hasta total disolución. A
continuación se añade trietilamina (12 l; 86,2 mol) y la mezcla
obtenida se enfría a 0ºC. Manteniendo la temperatura entre 0 y
10ºC, se añade lentamente cloruro de mesilo (5,5 l; 71,1 mol).
Terminada la adición, la mezcla se agita hasta alcanzar la
temperatura ambiente.
Una vez finalizada la reacción, se adiciona agua
(63 l) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Se separan las
fases y la fase acuosa se extrae con t-butilmetil éter. Las
fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_{4} anhidro y se
filtran. El disolvente se evapora a presión reducida hasta
sequedad, obteniéndose un aceite amarillento (este producto se
emplea sin purificación previa en la siguiente etapa de
síntesis).
Sobre el mesilato de
6-(4-fenilbutoxi)hexan-1-ol
obtenido en el apartado anterior se añade acetonitrilo (65 l) y la
mezcla se agita hasta total disolución. Sobre la disolución
obtenida se añade bencilamina (13,5 l; 124 mol) y trietilamina (8,6
l; 61,8 mol) y la mezcla obtenida se calienta a reflujo durante
aprox. 7 horas. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se enfría
a temperatura ambiente y el disolvente se evapora a presión
reducida. Sobre el residuo obtenido se añade cloruro de metileno
(100 l) y agua (100 l). La mezcla obtenida se agita a temperatura
ambiente hasta la disolución total del residuo y las fases se
separan. La fase acuosa se extrae con cloruro de metileno y las
fases orgánicas reunidas se lavan con HC1 aq. diluido. Sobre la
fase orgánica resultante se añade agua (40 l) y la mezcla se
basifica con NaOH. Se separan las fases, la fase orgánica se seca
sobre MgSO_{4} anhidro y se filtra. Se evapora el disolvente a
presión reducida, obteniéndose un aceite amarillento (este producto
se purifica mediante la formación del oxalato).
Sobre el aceite amarillo obtenido en el
apartado anterior se añade alcohol metílico (150 l) y la mezcla se
agita hasta total disolución. Sobre la disolución obtenida se añade
una disolución de ácido oxálico (5,94 Kg) en alcohol metílico (37
l) y la mezcla obtenida se calienta a reflujo hasta disolución
completa. La disolución se enfría a una temperatura comprendida
entre 15 y 25ºC y se mantiene a esa temperatura durante aprox. 1
hora. El precipitado obtenido se filtra, se lava con alcohol
metílico y se seca, obteniéndose 16,1 Kg de un sólido blanco.
Sobre el oxalato de
[6-(4-fenilbutoxi)hexil]bencilamina
obtenido en el apartado anterior se añade agua (50 l) y acetato de
etilo (50 l). La suspensión obtenida se basifica con NaOH, se
filtra y se separan las fases. La fase orgánica se lava con agua, se
seca sobre MgSO_{4} anhidro y se filtra. El disolvente se evapora
a presión reducida hasta sequedad, obteniéndose 12,5 Kg de un
aceite transparente (50,3% rendimiento global de todo el
proceso).
Claims (15)
1. Procedimiento para la síntesis de los
compuestos de fórmula II y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables:
donde
R_{1} es cualquier grupo susceptible de ser
eliminado mediante hidrogenación, caracterizado porque en el
seno de un disolvente aprótico:
a) se hace reaccionar el compuesto
1-fenil-1-butanol
con un agente activante de fórmula
X-SO_{2}R en el que X es un halógeno o OSO_{2}R
y R es indistintamente metilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, nonafluorobutilo, tolilo,
p-bromofenilo o p-nitrofenilo, en presencia de una
base, para obtener el compuesto de fórmula
9:
b) a continuación, se hace
reaccionar el compuesto de fórmula 9 con
1,6-hexanodiol, en presencia de una base, para
obtener el compuesto de fórmula
10
c) el compuesto de fórmula 10, se
hace reaccionar con un agente activante de fórmula
X-SO_{2}R en el que X es un halógeno o OSO_{2}R
y R es indistintamente metilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, nonafluorobutilo, tolilo,
p-bromofenilo o p-nitrofenilo, en presencia de una
base, obteniéndose el compuesto de fórmula
11:
d) el compuesto intermedio de
fórmula 11 se hace reaccionar con una amina de fórmula
H_{2}N-R_{1}, donde R_{1} es cualquier grupo
susceptible de ser eliminado mediante hidrogenación, en presencia
de una base, para rendir el compuesto de fórmula
II
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que R_{1} es un grupo bencilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en las etapas (a) y (c) el agente
activante es cloruro de mesilo.
4. Procedimiento según las reivindicaciones
1-3, caracterizado porque en las etapas (a),
(b) y (c) la base se selecciona entre trietilamina o
diisopropiletilamina.
5. Procedimiento según las reivindicaciones
1-4, caracterizado porque en las etapas (a)
y (c) el disolvente aprótico es t-butilmetil éter y la
reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -10 y
30ºC, preferiblemente entre 0 y 25ºC.
6. Procedimiento según las reivindicaciones
1-4, caracterizado porque en la etapa (b) la
reacción se lleva a cabo en tolueno, a una temperatura comprendida
entre 40 y 130ºC, preferiblemente entre
100-111ºC.
7. Procedimiento según las reivindicaciones
1-6 caracterizado porque la amina de fórmula
H_{2}N-R_{1} se selecciona entre el grupo
formado por bencilamina, 4-metoxibencilamina,
2-metoxibencilamina,
2,4-dimetoxibencilamina,
2,3-dimetoxibencilamina,
3,5-dimetoxibencilamina,
2,5-dimetoxibencilamina, trifenilmetilamina o
benzidrilamina.
8. Procedimiento según las reivindicaciones
1-7 caracterizado porque la amina de fórmula
H_{2}N-R_{1} es bencilamina.
9. Procedimiento según las reivindicaciones
1-8, caracterizado porque en la etapa (d) la
reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso de 1,05 a 4
moles de la amina de fórmula H_{2}N-R_{1} por
mol de compuesto de fórmula 11.
10. Procedimiento según las reivindicaciones
1-9, caracterizado porque en la etapa (d) la
base se selecciona entre trietilamina, diisopropiletilamina o
H_{2}N-R_{1}, donde R_{1} tiene el
significado indicado anteriormente.
11. Procedimiento según las reivindicaciones
1-10, caracterizado porque en la etapa (d)
la reacción se lleva a cabo en acetonitrilo, a una temperatura
comprendida entre 40 y 130ºC, preferiblemente entre 70 y 82ºC.
12. Procedimiento según las reivindicaciones
1-11, caracterizado porque los compuestos de
fórmula II se purifican al ser transformados en sus sales
farmacéuticamente aceptables.
13. Procedimiento según las reivindicaciones
1-12, caracterizado porque los compuestos de
fórmula II se transforman en su sal de oxalato.
14. Procedimiento según las reivindicaciones
1-13 caracterizado porque la sales
farmacéuticas de los compuestos de fórmula II se convierten en la
correspondiente base libre.
15. Utilización de los compuestos de fórmula II,
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, obtenidos según el
procedimiento reivindicado en las reivindicaciones
1-14, para la obtención de Salmeterol, sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables.
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