WO2011032476A1 - 左旋盐酸倍他洛尔的制备方法 - Google Patents

左旋盐酸倍他洛尔的制备方法 Download PDF

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WO2011032476A1
WO2011032476A1 PCT/CN2010/076828 CN2010076828W WO2011032476A1 WO 2011032476 A1 WO2011032476 A1 WO 2011032476A1 CN 2010076828 W CN2010076828 W CN 2010076828W WO 2011032476 A1 WO2011032476 A1 WO 2011032476A1
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hydrazine
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organic solvent
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黄庆云
黄庆国
娄美仙
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安徽省庆云医药化工有限公司
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    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms

Definitions

  • the invention relates to the preparation of a medicament, in particular to a preparation method of levorotatory hydrochloride betatalol, the background art
  • the levorotatory hydrochloride betatalol developed by Alcon was launched in the United States in February 2000 under the trade name "beta XO n".
  • This medicine is mainly used to treat chronic open angle glaucoma or to reduce intraocular pressure in patients with high intraocular pressure.
  • the incidence of glaucoma has increased.
  • the World Health Organization there are currently about 67 million glaucoma patients worldwide, and about 4.5 million people lose their vision due to glaucoma.
  • the clinical treatment of glaucoma is mainly based on surgery and drug treatment. However, surgery only temporarily reduces intraocular pressure. For some types of glaucoma, it only relieves symptoms and eventually becomes blind.
  • the drugs for treating glaucoma mainly include pseudo parasympathetic drugs, adrenergic drugs, adrenergic inhibitors, carbonic anhydrase inhibitors, and hypertonic dehydrating agents.
  • the most preferred drugs are adrenergic blocking drugs, such as timolol, betaxolol (racemic;
  • these drugs have ocular and systemic side effects such as bronchospasm, bradycardia, increased heart block, and lower blood pressure, which are no longer the preferred drugs in the world.
  • Levorotatory hydrochloride betatalol is a selective ⁇ -adrenergic receptor blocker and is a left-handed body of betaxolol.
  • this product is a selective ⁇ -adrenergic receptor blocker, it has fewer side effects on the cardiovascular system and respiratory system.
  • the antihypertensive effect produced by L-betadol is higher.
  • Betalocol is stronger than l-2mmHg, and its safety is also good. Its usage is similar, but its efficacy is much better than its prototype.
  • L-betadolol also has a calcium ion antagonist effect, which can increase the blood flow in the eye and play a certain role in the protection of visual function and visual field.
  • Levobetaxolol Hydrochloride chemical name is Sl-[4-(2-cyclopropylmethoxyethyl)phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol hydrochloride,
  • the chemical structure is as follows:
  • U.S. Patent No. 6,984,465 reports the synthesis of levorotatory hydrochloride betatalol starting from hydroxy-p-ethanol and R-epichlorohydrin. Selective allylation of p-hydroxylethanol (yield 48%) to give 4-(2-allyloxyethyl;) phenol followed by R-epichlorohydrin at 0-5 ° C After several hours of reaction, amination with isopropylamine to form Sl-[4-(2-allyloxyethyl)phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol: Finally, diethylzinc and Diiodomethane cyclizes the double bond to give L-betadolol under anhydrous toluene as a solvent.
  • the reagents and catalysts used in the synthesis are relatively expensive, and diethyl groups, except for most steps requiring nitrogen protection.
  • Zinc can spontaneously ignite in the air. It may cause burning hazard when it is in contact with humid air, chlorine gas or oxidant. Therefore, the reaction requires that the reaction system is absolutely anhydrous, and the operation skill of the production process is very high and the toxicity is high.
  • Chinese Patent No. CN101012175A discloses a synthesis method of levorotatory hydrochloride betatalol. The method includes the following steps:
  • the method mainly has the following problems:
  • the first step of the reaction uses a stimulating benzyl chloride as a protecting group for the phenolic hydroxyl group, and the molar amount is twice that of p-hydroxyphenylethanol, which causes waste of raw materials and environmental pollution;
  • the raw materials of sodium tert-butoxide and chloromethylcyclopropane are expensive, unstable, high in cost, and more waste;
  • the third step is to remove the benzyl protecting group and use Pd/C high-pressure catalytic hydrogenation, which brings difficulties to large production;
  • the reaction of the four-step intermediate 4 and R-epichlorohydrin was heated at 60 ° C for 8 hours to racemize the chiral center, so that the chiral purity of the final product of the obtained product, levorotatory hydrochloride, was greatly reduced.
  • the final salt formation step requires freeze crystallization, which not only has high energy consumption, but also difficult product separation. Summary of the invention
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the above-mentioned deficiencies, and to provide a levorotatory hydrochloride betatalol synthesizer with simple process, easy availability of raw materials, safe production, low toxicity, low pollution and high yield.
  • the invention provides a kind of Preparation method of levorotatory hydrochloride betaxolol.
  • the invention adopts p-hydroxyphenylethanol as a starting material, and selects an alcoholic hydroxyl group under certain conditions.
  • the preparation method of the levorotatory hydrochloride betatalol of the present invention comprises the following steps:
  • R is methyl, hydrogen, nitro, halogen, etc.; the solvent is pyridine.
  • R group is a methyl group, a hydrogen group, a nitro group, a halogen or the like.
  • the basic compound is one of sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium isopropoxide or sodium t-butoxide, tert-butanol, or CaO, MgO, Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , KOH, NaOH, K 2 CO 3 , one of KHCO 3 and KF, the molar amount of which is 0.2-10.0 times of the compound of formula 1.
  • the organic solvent is acetonitrile, acetone, alcohol of 1-4 carbon atoms, tetrahydrofuran, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, a mixture of one or more of dioxane, substituted benzene.
  • the molar ratio of the compound of the formula 1 to the R-epoxyhalogen is 1:1-10, and the reaction temperature is -15-50. C, reaction time 10-50 hours.
  • the molar ratio of the compound of the formula 1 to the R-epoxyhalogen is 1:1-5, and the reaction temperature is -5-20. C, reaction time 20-40 hours.
  • the organic solvent is acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, two a mixture of one or more of methyl chloride, chloroform, dioxane, substituted benzene.
  • the molar ratio of the compound of the formula 2 to sodium cyclopropoxide is 1:1-10, and the reaction temperature is -5-60. C, reaction time 1-35 hours.
  • the molar ratio of the compound of the formula 2 to sodium cyclopropoxide is 1:1-5, the reaction temperature is -5 to 30 ° C, and the reaction time is 1 to 20 hours.
  • Dissolve the compound of formula 3 in an organic solvent then add isopropylamine, stir at 0-80 ° C for 1-15 hours, and then depressurize (pressure at 20-100 ° C).
  • the organic solvent is one or a mixture of methanol, ethanol, water, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofuran.
  • the solvent used for recrystallization is water, ethanol, methanol, acetone, acetonitrile, chloroform, dichloromethane,
  • 1,2-dichloroethane 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, diethyl ether, petroleum ether, dioxane, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide a mixture of one or more of them.
  • Another object of the present invention is to provide (2S)-3-(4-p-toluenesulfonyloxyethylphenoxy)-1,2-epoxypropane (Compound 2) in the form of an oil, 1H NMR ( 300 MHz, acetone- 6): ⁇ 2.41 (s, 3 H, CH3), 2.86 (t, 2H, CH2), 2.92 (d, 2H, CH2), 3.96 (t, 1H, CH), 4.06 (d, 2H, CH2), 4.19 (t, 2 H, CH2), 6.73 (d, 2 H, Ar-H), 6.99 (d, 2 H, Ar-H), 7.4 (d, 2 H, Ar-H) , 7.7 (d, 2 H, Ar-H), has not been reported before. It is an important intermediate for the preparation of lecitrolol hydrochloride.
  • the present invention provides a process for the preparation of the above compound 2(2S)-3-(4-p-toluenesulfonyloxyethylphenoxy)-1,2-epoxypropane: in the presence of a basic compound, the obtained
  • the compound of the formula 1 and the R-epoxyhaloperane are dissolved in an organic solvent or water or a mixture of an organic solvent and water at a molar ratio of 1:0.3-20, and reacted at -5 to 150 ° C for 1-70 hours, and the reaction is finished.
  • the filtrate is depressurized (temperature 30-35 °C, pressure 5-20mmHg) concentrated to remove the solvent, dissolved in dichloromethane, washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was decompressed (temperature 20-50 ° C, pressure 20-100mmHg) Concentrated solvent to obtain the compound of formula 2, (2S 3-(4-p-toluenesulfonyloxyethylphenoxy 1,2-epoxypropane.
  • the basic compound is sodium methoxide, sodium ethoxide, isopropanol Sodium, sodium tert-butoxide or tert-butanol, or CaO, MgO, Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , KOH, NaOH, K 2 CO 3 , KHCO 3 or KF; the molar amount of which is 0.2- of the compound of formula 1 10.0 times.
  • the method of the present invention first reacts an alcoholic hydroxyl group with two hydroxyl groups on p-hydroxyphenylethanol to form an alcoholic hydroxyl protecting group, thereby ensuring that the phenolic hydroxyl group reacts with the epihalohydrin, rather than reacting with the alcoholic hydroxyl group. Thereafter, the product is reacted with cyclopropanol to remove the protecting group, and a newly synthesized intermediate (2S)-3-(4-p-toluenesulfonyloxyethylphenoxy 1,2-epoxy is produced.
  • Propane compound 2
  • the invention has the advantages of: avoiding the use of high-priced and unstable stimulating bromotoluene cyclopropane, the reaction raw materials, intermediates and final products are easy to obtain, easy to separate and purify, and the obtained product has high chemical purity ( 99.0-100.0%) and optical purity (99.0-100.0%), high yield (total yield 62%), suitable for industrial production.
  • p-Hydroxyphenylethanol (6.90 g, 50.0 mmol) was dissolved in 10.0 ml of pyridine, then a mixture of p-toluenesulfonyl chloride (10.03 g, 52.5 mmol) and 10.0 ml of pyridine was added and stirred at -10 ° C for 25 min. Stir at 0 ° C for 2 h and react at 10 ° C for 12 h. After the reaction was completed, 125 ml of ice water was added, and the mixture was stirred for 1 h, and then extracted with diethyl ether (2 ⁇ 75 ml).

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Abstract

本发明提供了左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料，经过醇羟基的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化，HCl成盐， 得到纯的左旋盐酸倍他洛尔。 本发明提供了制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体化合物2 (2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1,2-环氧丙烷及其制备方法。本发明避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲苯环丙烷，最终产物易于分离、提纯，所得产物具有较高的化学纯度(99.0-100.0%）和光学纯度(99.0-100.0%），收率高(总收率为62%），适合于工业化生产。

Description

左旋盐酸倍他洛尔的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备， 具体涉及左旋盐酸倍他洛尔的制备方法, 背景技术
Alcon公司开发的左旋盐酸倍他洛尔， 于 2000年 2月在美国上市， 商品 名为" BetaXOn"。 该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或用于高眼压病人降低 眼内压。 近年来， 青光眼的发病率有所上升， 据世界卫生组织统计， 目前全 球青光眼患者约为 6700万， 约 450万人因青光眼而失去视力。 目前青光眼的 临床治疗以手术和药物治疗为主。 然而， 手术只是暂时降低眼压， 对于某些 类型的青光眼只能缓解症状， 最终还是失明。 治疗青光眼的药物主要包括拟 副交感神经药、 拟肾上腺素药、 肾上腺素能阻滞药、 碳酸酐酶抑制剂、 高渗 脱水剂等。 其中首选药物肾上腺素能阻滞药， 如噻吗洛尔、 倍他洛尔 (消旋体;) 等。 但是该类药存在支气管痉挛、 心动过缓、 增加心脏阻滞、 降低血压等眼 部及全身副作用， 在国际上已不再将其作为首选药物。 左旋盐酸倍他洛尔是 一种选择性 βΐ-肾上腺素受体阻滞剂， 是倍他洛尔的左旋体。 由于本品是一种 选择性 βΐ-肾上腺素受体阻滞剂， 故对心血管系统和呼吸系统的副作用少， 与 倍他洛尔原型相比，左旋倍他洛尔产生的降压效应比倍他洛尔要强 l-2mmHg， 并且安全性也较好， 用法与之类似， 但疗效却大大优于它的原型。 同时左旋 倍他洛尔还具有钙离子拮抗剂的作用， 能增加眼局部的血流， 对视功能和视 野的保护起到了一定的作用。
左旋盐酸倍他洛尔 (Levobetaxolol Hydrochloride), 化学名称为 S-l-[4-(2- 环丙基甲氧基乙基)苯氧基 ]-3-异丙氨基 -2-丙醇盐酸盐， 化学结构式如下：
Figure imgf000002_0001
美国专利 US6989465报道以对羟基本乙醇和 R-环氧氯丙烷为起始原料合 成左旋盐酸倍他洛尔。 先将对羟基本乙醇选择性烯丙基化 (收率 48%)， 得到 4-(2-烯丙氧基乙基；)苯酚， 然后与 R-环氧氯丙烷在 0-5°C下反应几十小时后再 用异丙胺胺化形成 S-l-[4-(2-烯丙氧基乙基)苯氧基 ]-3-异丙胺基丙 -2-醇： 最后 以二乙基锌和二碘甲烷在无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。 但在上述合成过程中， 除多数步骤需要氮气保护外， 合成过程中所用到 的试剂及催化剂比如二乙基锌、 二碘甲烷、 溴甲基环丙烷等都是比较昂贵的， 并且二乙基锌在空气中能自燃， 与潮湿空气、 氯气、 氧化剂接触有引起燃烧 危险， 所以该步反应要求反应体系绝对无水， 对生产过程操作技能要求非常 高， 毒性大； 溴甲基环丙烷的制备困难， 纯度低， 不稳定， 剌激性大， 不仅 成本高， 而且影响后步反应的收率和产品质量； 另外由于反应的第二步反应 时间太长， 使得整个生产周期比较长； 第一步收率比较低导致该工艺的总收 率很低， 加上所用试剂及催化剂价格昂贵， 使得成本非常高， 反应条件苛刻， 难以工业化生产。
中国专利 CN101012175A公开了左旋盐酸倍他洛尔的合成方法。 该方法， 包括如下歩骤：
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
Figure imgf000003_0005
此方法虽然总收率比前法高， 但需经过收性醇羟基和氨基的保护及脱保 护， 不可避免的会带来消旋化的问题； 尤其是第一步对羟基苯乙醇和 R-环氧 氯丙烷的反应， 于 60°C下加热 8小时， 使手性中心消旋化， 因此所得最终产 品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度低。 中间体 3和中间体 4都是粘稠液体， 难 以纯化； 第 4步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵， 且不稳定。 此法步骤长， 产品手性纯度差， 成本高。
中国专利 CN101085742A公开了左旋盐酸倍他洛尔的另一合成方法。 该 方
Figure imgf000004_0001
该方法主要存在如下问题： 第一步反应用剌激性大的氯苄作为酚羟基的 保护基， 且摩尔用量为对羟基苯乙醇的两倍， 产生原料浪费和环境污染； 第 二步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵， 且不稳定， 成本高， 三废多； 第三步脱去苄基保护基， 采用 Pd/C高压催化氢化， 给大生产带来困 难； 第四步中间体 4和 R-环氧氯丙烷的反应， 于 60°C下加热 8小时， 使手性 中心消旋化， 因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度大大降低。 同 时， 最后成盐步骤需要冷冻结晶， 不仅能耗高， 而且产品分离困难。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 提供一种工艺简单、 原料易得、 生产安全、 毒性低、 污染小、 收率高的左旋盐酸倍他洛尔合成工 本发明提供了一种左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。
本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料， 在一定条件下经过醇羟基的选择 性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化， HC1成盐， 得到对映异构体纯的左旋盐酸倍他洛尔。
如下式所示：
Figure imgf000005_0001
具体地， 本发明左旋盐酸倍他洛尔制备方法包括下列步骤：
( 1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以 1:0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中， 于 -15-60°C条件下反应 2-30小时， 经处理得到式 1化合物： 1-对甲苯磺酰基 -2- 对羟基苯乙烷； （根据文献 synthesis 2003, 4, 509-512 所述）
Figure imgf000005_0002
其中 R基为甲基、 氢、 硝基、 卤素等； 溶剂为吡啶。
(2 ) 在碱性化合物的存在下， 将所得式 1 化合物和 R-环氧卤丙烷以 1:0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中， 于 -5-150°C 条件下反应 1-70小时， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压（温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg) 浓缩去溶剂后， 加入二氯甲烷溶解， 水洗涤， 有机层用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂 后得一新中间体， 式 2化合物 ,(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧 丙烷；
Figure imgf000006_0001
其中 R基为甲基、 氢、 硝基、 卤素等。 碱性化合物是甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠或者叔丁醇钠、 叔丁醇甲中的一种， 或者是 CaO、 MgO、 Na2CO3、 NaHCO3、 KOH、 NaOH、 K2CO3、 KHCO3、 KF中的一种， 其摩尔用量为式 1 化合物的 0.2-10.0倍。
有机溶剂为乙腈、 丙酮、 1-4个碳原子的醇、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取代苯 中的一种或几种的混合物。
优选的，式 1化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比为 1: 1-10，反应温度为 -15-50 。C， 反应时间 10-50小时。
更优选的，式 1化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比为 1: 1-5，反应温度为 -5-20 。C， 反应时间 20-40小时。
(3)式 2化合物于有机溶剂中， 与环丙甲醇钠以摩尔比 1:0.3-20在 -15-90 °C下反应 1-40小时，经处理得到式 3化合物 S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基] 甲基环氧乙烷；
Figure imgf000006_0002
有机溶剂为乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙 酰胺、 二甲基亚砜、 1,2-二氯乙烷、 三氯乙烷、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取代苯中的一种或几种的混合物。
优选的， 式 2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为 1: 1-10， 反应温度为 -5-60 。C， 反应时间 1-35小时。
更优选的， 式 2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为 1: 1-5， 反应温度为 -5-30 °C， 反应时间 1-20小时。 (4) 将式 3化合物溶于有机溶剂中， 然后加入异丙胺， 在 0-80°C温度下 搅拌 1-15个小时， 经先常压 （温度 20-100°C ) 后减压 （压力 5-100mmHg， 温 度 20-100°C ) 浓缩得油状物， 加入石油醚溶解， 冷却结晶， 过滤， 低温减压 干燥， 得到左旋倍他洛尔；
Figure imgf000007_0001
其中有机溶剂为乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 1-4个碳原子的醇、 Ν,Ν- 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取 代苯中的一种或几种的混合物。
(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中， 然后加入盐酸或通入氯化氢气体， 当 ρΗ=1-5时， 搅拌 0.5-6个小时， 重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔。
Figure imgf000007_0002
其中有机溶剂为甲醇、 乙醇、 水、 乙酸乙酯、 丙酮、 四氢呋喃中的一种 或几种的混合物。
重结晶所用的溶剂为水、 乙醇、 甲醇、 丙酮、 乙腈、 氯仿、 二氯甲烷、
1,2-二氯乙烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙醚、 石油醚、 二氧六环、 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
本发明另一目的是提供了 （2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基) -1,2-环 氧丙烷（化合物 2)， 它呈油状物， 1H NMR (300 MHz, acetone- 6): δ 2.41 (s, 3 H, CH3), 2.86 (t, 2H, CH2), 2.92 (d, 2H, CH2), 3.96 (t, 1H, CH), 4.06 (d, 2H, CH2),4.19 (t, 2 H, CH2), 6.73 (d, 2 H, Ar-H), 6.99 (d, 2 H, Ar-H), 7.4 (d, 2 H, Ar-H), 7.7 (d, 2 H, Ar-H),是前所未报道的。 它是制备左旋盐酸倍他洛尔的重要 中间体。
本发明提供了上述化合物 2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环 氧丙烷的制备方法： 在碱性化合物的存在下， 将所得式 1化合物和 R-环氧卤 丙烷以 1:0.3-20 摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中， 于 -5-150°C条件下反应 1-70小时， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35 °C、 压力 5-20mmHg)浓缩去溶剂后， 加入二氯甲烷溶解， 水洗涤， 有机层用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓 缩去溶剂后得式 2 化合物 ,(2S 3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 1,2-环氧丙 烷。 所述碱性化合物为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇甲， 或是 CaO、 MgO、 Na2CO3、 NaHCO3、 KOH、 NaOH、 K2CO3、 KHCO3或 KF; 其摩尔用量为式 1化合物的 0.2-10.0倍。
本发明方法在对羟基苯乙醇上的两个羟基中， 首先反应醇羟基， 形成醇 羟基保护基， 确保酚羟基与环氧卤丙烷反应， 而不是与醇羟基反应。 之后， 生成物再与环丙甲醇反应， 脱掉保护基， 并产生一新合成的中间体 (2S)-3-(4- 对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 1,2-环氧丙烷 （化合物 2)。
本发明的优点是： 避免使用价格较高且不稳定、 剌激性大的溴甲苯环丙 烷， 反应原料、 中间体及最终产物易得， 易于分离、 提纯， 所得产物具有较 高的化学纯度 (99.0-100.0%)和光学纯度 (99.0-100.0%)， 收率高 （总收率为 62%)， 适合于工业化生产。 具体实施例：
实施例 1 :
a) 化合物 1 : 1-对甲苯磺酰基 -2-对羟基苯乙烷的制备。
按文献 synthesis 2003, 4, 509-512 所述方法制得 1-对甲苯磺酰基 -2-对羟 基苯乙焼。
将对羟基苯乙醇 (6.90g， 50.0mmol)溶解在 10.0ml的吡啶中， 再加入对甲 苯磺酰氯 （10.03g， 52.5mmol)和 10.0ml 的吡啶的混合物， 在 -10°C下搅拌 25min，在 0°C下搅拌 2h， 并在 10°C下反应 12h。反应结束后，加入冰水 125ml 并搅拌 lh， 再用乙醚 (2x75ml)进行萃取， 乙醚层可用 l%HCl(2x50ml)洗涕， 用 无水 Na2SO4干燥， 经过滤， 浓缩得到化合物 1， 1-对甲苯磺酰基 -2-对羟基苯 乙烷 14.6g， 收率为 95%。
b) 化合物 2: (2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙烷的制备。 将化合物 l(29.2g， O. lmol)溶解在 50ml乙醇中， 再加入 11.3克 R-环氧氯 丙烷和 20克无水 K2CO3， 于 30-35°C下反应 20小时。 用 TLC (展开剂乙酸乙 酯： 甲醇 =2: 1)检测， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg)浓缩去溶剂后， 加入 120ml二氯甲烷溶解， 50ml水洗涤， 有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂后得中间体 2 （2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙 烷 29.6克， 收率为 85%
c)化合物 3 : S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷的制备。 化合物 2(34.8g O. lmol)溶于 60ml N,N-二甲基乙酰胺中， 加入 10.34克环 丙甲醇钠 (；由环丙甲醇和甲醇钠制备；)， 在 5-10°C °C下反应 10小时， 反应结束 后， 加入 150ml二氯甲烷溶解， 用水洗至中性， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂后得化合 物 3 S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷 21.5g， 收率为 92% 化合物 2(34.8g O. lmol)溶于 120ml 乙腈中， 加入 9.87克环丙甲醇钠（由 环丙甲醇和甲醇钠制备；)， 在 30-40°C下反应 6小时， 反应结束后， 加入 150ml 二氯甲烷溶解， 用水洗至中性， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减 压 温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg浓缩去溶剂后得化合物 3 S-2-[4-(2-环 丙甲氧基；)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷 20.4g， 收率为 87%
d)制备化合物 4(左旋倍他洛尔）
将化合物 3(23.4g O. lmol)溶解于 45ml甲醇中， 加入 50g异丙胺， 搅拌 下回流反应 4 小时。 反应结束后蒸除溶剂和过量的异丙胺， 得粘稠液体， 用 120ml石油醚溶解， 冷却结晶， 过滤， 干燥， 得左旋倍他洛尔 26.3g， 收率为 90%。 实验数据如下： ee>99%(Daicel Chiralcel OD 0.46 X 25cm手性柱； 流 动相： 己烷 /异丙醇 /二乙胺 =60/40/0.1 ; 流速 0.5ml/min;检测波长： 228nm
e)制备化合物 5(盐酸左旋倍他洛尔）
将左旋倍他洛尔 (29.2g O. lmol)溶于 150ml乙酸乙酯中， 于 20-40°C通入 氯化氢， 当 pH=3 4时， 停止通气， 然后冷却至 0-10°C lO小时， 析出结晶， 过滤， 滤饼再用丙酮重结晶， 得到白色固体 30.6g， 收率为 93%。 左旋盐酸倍 他洛尔的实验数据如下： C18H3QCINO3 Mp 93-99°C, ee > 99%(Daicel Chiralc el OD 0.46 X 25cm手性柱； 流动相： 己烷 /异丙醇 /二乙胺 =60/40/0.1 ; 流速 0. 5ml/min;检测波长： 228 纯度 >99.5% [ ]D 20=-23.9° (c2.0,CH3OH) 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) ； δ 8.6-9.3 (br,2H)， 7.13 (ΑΑ ΒΒ ,2Η) ,6.87(Α Α ΒΒ ,2Η), 5.82(s,lH), 4.25(m,lH), 3.96-3.97( ΑΒΧ,2Η), 3.53 (t,2H), 3.33 (m, 1 Η), 3.21(d,2H),2.95-3.12(ABX,2H),2.72(t,2H), 1.27-1.29(d,6H),0.95(m, 1Η),0.12-0.43 (q,4H)
制得的左旋倍他洛尔， 总收率为 76%。 经检测， 化学纯度 99.56%， 光学 纯度 99.7% 实施例 2 制备化合物 2
将化合物 l(29.2g，0.1mol)和 20% NaOH溶液 40克于 5-15°C溶解在 120ml 水中， 再加入 11.3克 R-环氧氯丙烷和 3克苄基三乙基氯化铵， 再在此温度下 反应 35小时。用 TLC (；展开剂乙酸乙酯： 甲醇 =2: 1)检测， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg) 浓缩去溶剂后， 加入 120ml二 氯甲烷溶解， 50ml水洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压（温 度 20-50°C、 压力 20-100mmHg)浓缩去溶剂后得中间体 2 ,(2S)-3-(;4-对甲苯磺 酰氧基乙基苯氧基) -1,2-环氧丙烷 33.5克， 收率为 86.2%。
实施例 3 制备化合物 2
将化合物 l(29.2g， O. lmol)溶解在 50ml 丙酮中， 再加入 11.3克 R-环氧氯 丙烷和 20克无水 K2CO3， 于 30-35°C下反应 25小时。 用 TLC (展开剂乙酸乙 酯： 甲醇 =2: 1)检测， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 （温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg)浓缩去溶剂后， 加入 120ml二氯甲烷溶解， 50ml水洗涤， 有机层 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 （温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg) 浓缩去溶剂后得中间体 2， （2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙 烷 27.2克， 收率为 78.2%。

Claims

权 利 要 求 书
1、 左旋盐酸倍他洛尔的制备方法， 其特征在于该方法包括下列步骤： ( 1)将对羟基苯乙醇与对酰氯甲苯以 1:0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中， 于 -15-60°C条件下反应 2-30小时， 经处理得到式 1化合物： 1-对甲苯磺酰基 -2- 对羟基苯乙烷：
Figure imgf000011_0001
其中 R基为甲基、 氢、 硝基或卤素；
( 2 ) 在碱性化合物的存在下， 将所得式 1 化合物和 R-环氧卤丙烷以 1:0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中， 于 -5-150°C 条件下反应 1-70小时， 反应结束后， 过滤， 将滤液减压 温度 30-35°C、 压力 5-20mmHg浓缩去溶剂后， 加入二氯甲烷溶解， 水洗涤， 有机层用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 将滤液减压 温度 20-50°C、 压力 20-100mmHg浓缩去溶剂后得 式 2化合物 2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2-环氧丙烷：
Figure imgf000011_0002
其中 R基为甲基、 氢、 硝基或卤素；
(3)式 2化合物于有机溶剂中， 与环丙甲醇钠以摩尔比 1:0.3-20在 -15-90 °C下反应 1-40小时，经处理得到式 3化合物 S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基] 甲基环氧乙烷；
Figure imgf000011_0003
(4) 将式 3化合物溶于有机溶剂中， 然后加入异丙胺， 在 0-80°C温度下 搅拌 1-15个小时， 经先常压 温度 20-100°C， 后减压 压力 5-100mmHg， 温度 20-100 °C 浓缩得油状物， 加入石油醚溶解， 冷却结晶， 过滤， 低温减压干燥， 得到左旋倍他洛尔：
Figure imgf000012_0001
(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中， 然后加入盐酸或通入氯化氢气体， 当 ρΗ=1-5时， 搅拌 0.5-6个小时， 重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔：
Figure imgf000012_0002
2、 根据权利要求 1的方法， 其中步骤 (1)所述有机溶剂为吡啶。
3、 根据权利要求 1的方法， 其中步骤 (2)所述有机溶剂为乙腈、 丙酮、 1-4 个碳原子的醇、 四氢呋喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基 亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环或取代苯中的一种或几种的混合物； 式 1 化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比为 1: 1-10， 反应温度为 -15-50°C， 反应时间 10-50小时； 所述碱性化合物为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁 醇甲、 CaO、 MgO、 Na2CO3、 NaHCO3、 KOH、 NaOH、 K2CO3、 KHCO3或 KF; 其摩尔用量为式 1化合物的 0.2-10.0倍。
4、根据权利要求 1的方法，其中步骤 (2)所述式 1化合物和 R-环氧卤丙烷 的摩尔比为 1: 1-10， 反应温度为 -15-50°C， 反应时间 10-50小时； 更优选步骤 (2)所述式 1化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比为 1: 1-5， 反应温度为 -5-20°C， 反 应时间 20-40小时。
5、 根据权利要求 1的方法， 其中步骤 (3)有机溶剂为乙腈、 丙酮、 四氢呋 喃、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 1,2-二氯乙烷、 三 氯乙烷、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六环、 取代苯中的一种或几种的混合物； 式 2 化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为 1: 1-10， 反应温度为 -5-60°C， 反应时间 1-35 小时。
6、 根据权利要求 1的方法， 其中步骤 (3)式 2化合物和环丙甲醇钠的摩尔 比为 1: 1-10， 反应温度为 -5-60°C， 反应时间 1-35小时。
7、 根据权利要求 1的方法， 其中步骤 (3)式 2化合物和环丙甲醇钠的摩尔 比为 1: 1-5， 反应温度为 -5-30°C， 反应时间 1-20小时； 更优选步骤 (4)所述有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、 1-4个碳原子的醇、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二 氧六环或取代苯中的一种或几种的混合物。
8、根据权利要求 1的方法， 其中步骤 (5)所述有机溶剂为甲醇、 乙醇、水、 乙酸乙酯、 丙酮或四氢呋喃中的一种或几种； 重结晶所用的溶剂为水、 乙醇、 甲醇、 丙酮、 乙腈、 氯仿、 二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙醚、 石油醚、 二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺或二甲基 亚砜中的一种或几种的混合物。
9、 (2S) -3- (4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基） -1,2-环氧丙烷 化合物 2， 其特征在于所述化合物 2具有下列结构式：
Figure imgf000013_0001
呈油状物， 1H NMR (300 MHz, acetone-c 6): δ 2.41 (s, 3 H, CH3), 2.86 (t, 2H, CH2), 2.92 (d, 2H, CH2), 3.96 (t, 1H, CH), 4.06 (d, 2H, CH2),4.19 (t, 2 H, CH2), 6.73 (d, 2 H, Ar-H), 6.99 (d, 2 H, Ar-H), 7.4 (d, 2 H, Ar-H), 7.7 (d, 2 H, Ar-H) o
10、 一种如权利要求 9所述的化合物 2的制备方法， 其特征在于该方法 为： 在碱性化合物的存在下， 将所得式 1化合物和 R-环氧卤丙烷以 1:0.3-20 摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中， 于 -5-150°C条件下反 应 1-70小时，经处理得式 2化合物 ,(2S)-3-(;4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基 )-1,2- 环氧丙烷； 所述有机溶剂为乙腈、 丙酮、 1-4个碳原子的醇、 四氢呋喃、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 二氯甲烷、 氯仿、 二氧六 环或取代苯中的一种或几种的混合物； 式 1化合物和 R-环氧卤丙烷的摩尔比 为 1: 1-10; 碱性化合物为甲醇钠、 乙醇钠、 异丙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇甲、 CaO、 MgO、 Na2CO3、 NaHCO3、 KOH、 NaOH、 K2CO3、 KHCO3或 KF; 其 摩尔用量为式 1化合物的 0.2-10.0倍。
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