CN101665441B - 左旋盐酸倍他洛尔的制备方法 - Google Patents
左旋盐酸倍他洛尔的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料，经过醇羟基的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化，HCl成盐，得到纯的左旋盐酸倍他洛尔。本发明提供了制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体化合物2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷及其制备方法。本发明避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲苯环丙烷，最终产物易于分离、提纯，所得产物具有较高的化学纯度(99.0-100.0％)和光学纯度(99.0-100.0％)，收率高(总收率为62％)，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。
背景技术
Alcon公司开发的左旋盐酸倍他洛尔，于2000年2月在美国上市，商品名为“Betaxon”。该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或用于高眼压病人降低眼内压。近年来，青光眼的发病率有所上升，据世界卫生组织统计，目前全球青光眼患者约为6700万，约450万人因青光眼而失去视力。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为主。然而，手术只是暂时降低眼压，对于某些类型的青光眼只能缓解症状，最终还是失明。治疗青光眼的药物主要包括拟副交感神经药、拟肾上腺素药、肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、高渗脱水剂等。其中首选药物肾上腺素能阻滞药，如噻吗洛尔、倍他洛尔(消旋体)等。但是该类药存在支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压等眼部及全身副作用，在国际上已不再将其作为首选药物。左旋盐酸倍他洛尔是一种选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂，是倍他洛尔的左旋体。由于本品是一种选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂，故对心血管系统和呼吸系统的副作用少，与倍他洛尔原型相比，左旋倍他洛尔产生的降压效应比倍他洛尔要强1-2mmHg，并且安全性也较好，用法与之类似，但疗效却大大优于它的原型。同时左旋倍他洛尔还具有钙离子拮抗剂的作用，能增加眼局部的血流，对视功能和视野的保护起到了一定的作用。
左旋盐酸倍他洛尔(Levobetaxolol Hydrochloride)，化学名称为S-1-[4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基]-3-异丙氨基-2-丙醇盐酸盐，化学结构式如下：
美国专利US6989465报道以对羟基本乙醇和R-环氧氯丙烷为起始原料合成左旋盐酸倍他洛尔。先将对羟基本乙醇选择性烯丙基化(收率48％)，得到4-(2-烯丙氧基乙基)苯酚，然后与R-环氧氯丙烷在0-5℃下反应几十小时后再用异丙胺胺化形成S-1-[4-(2-烯丙氧基乙基)苯氧基]-3-异丙胺基丙-2-醇：最后以二乙基锌和二碘甲烷在无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。
但在上述合成过程中，除多数步骤需要氮气保护外，合成过程中所用到的试剂及催化剂比如二乙基锌、二碘甲烷、溴甲基环丙烷等都是比较昂贵的，并且二乙基锌在空气中能自燃，与潮湿空气、氯气、氧化剂接触有引起燃烧危险，所以该步反应要求反应体系绝对无水，对生产过程操作技能要求非常高，毒性大；溴甲基环丙烷的制备困难，纯度低，不稳定，刺激性大，不仅成本高，而且影响后步反应的收率和产品质量；另外由于反应的第二步反应时间太长，使得整个生产周期比较长；第一步收率比较低导致该工艺的总收率很低，加上所用试剂及催化剂价格昂贵，使得成本非常高，反应条件苛刻，难以工业化生产。
中国专利CN101012175A公开了左旋盐酸倍他洛尔的合成方法。该方法，包括如下步骤：
此方法虽然总收率比前法高，但需经过收性醇羟基和氨基的保护及脱保护，不可避免的会带来消旋化的问题；尤其是第一步对羟基苯乙醇和R-环氧氯丙烷的反应，于60℃下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度低。中间体3和中间体4都是粘稠液体，难以纯化；第4步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵，且不稳定。此法步骤长，产品手性纯度差，成本高。
中国专利CN101085742A公开了左旋盐酸倍他洛尔的另一合成方法。该方法，包括如下步骤：
该方法主要存在如下问题：第一步反应用刺激性大的氯苄作为酚羟基的保护基，且摩尔用量为对羟基苯乙醇的两倍，产生原料浪费和环境污染；第二步反应所用原料叔丁醇钠和氯甲基环丙烷价格昂贵，且不稳定，成本高，三废多；第三步脱去苄基保护基，采用Pd/C高压催化氢化，给大生产带来困难；第四步中间体4和R-环氧氯丙烷的反应，于60℃下加热8小时，使手性中心消旋化，因此所得最终产品左旋盐酸倍他洛尔的手性纯度大大降低。同时，最后成盐步骤需要冷冻结晶，不仅能耗高，而且产品分离困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种工艺简单、原料易得、生产安全、毒性低、污染小、收率高的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺。
本发明提供了一种左旋盐酸倍他洛尔的制备方法。
本发明采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过醇羟基的选择性酯化、酚羟基的醚化，再用异丙胺氨基化，最后用环丙甲醇醚化，HCl成盐，得到对映异构体纯的左旋盐酸倍他洛尔。
如下式所示：
具体地，本发明左旋盐酸倍他洛尔制备方法包括下列步骤：
(1)将对羟基苯乙醇与对甲苯磺酰氯以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中，于-15-60℃条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合物：1-对甲苯磺酰氧基-2-对羟基苯乙烷；(根据文献synthesis 2003，4，509-512所述)
(2)在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤丙烷以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中，于-5-150℃条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液减压(温度30-35℃、压力5-20mmHg)浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50℃、压力20-100mmHg)浓缩去溶剂后得一新中间体，式2化合物，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷；
其中碱性化合物是甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或者叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，或者是CaO、MgO、Na2CO3、NaRCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、KF中的一种，其摩尔用量为式1化合物的0.2-10.0倍。
有机溶剂为乙腈、丙酮、1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。
优选的，式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1∶1-10，反应温度为-15-50℃，反应时间10-50小时。
更优选的，式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1∶1-5，反应温度为-5-20℃，反应时间20-40小时。
(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1∶0.3-20在-15-90℃下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷；
有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。
优选的，式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1∶1-10，反应温度为-5-60℃，反应时间1-35小时。
更优选的，式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1∶1-5，反应温度为-5-30℃，反应时间1-20小时。
(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80℃温度下搅拌1-15个小时，经先常压(温度20-100℃)后减压(压力5-100mmHg，温度20-100℃)浓缩得油状物，加入石油醚溶解，冷却结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔；
其中有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、1-4个碳原子的醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物。
(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当pH＝1-5时，搅拌0.5-6个小时，重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔。
其中有机溶剂为甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
本发明另一目的是提供了(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷(化合物2)，它呈油状物，1H NMR(300MHz，acetone-d6)：δ2.41(s，3H，CH3)，2.86(t，2H，CH2)，2.92(d，2H，CH2)，3.96(t，1H，CH)，4.06(d，2H，CH2)，4.19(t，2H，CH2)，6.73(d，2H，Ar-H)，6.99(d，2H，Ar-H)，7.4(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，是前所未报道的。它是制备左旋盐酸倍他洛尔的重要中间体。
本发明提供了上述化合物2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷的制备方法：在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤丙烷以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中，于-5-150℃条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液减压(温度30-35℃、压力5-20mmHg)浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50℃、压力20-100mmHg)浓缩去溶剂后得式2化合物，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷。所述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，或是CaO、MgO、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3或KF；其摩尔用量为式1化合物的O.2-10.0倍。
本发明方法在对羟基苯乙醇上的两个羟基中，首先反应醇羟基，形成醇羟基保护基，确保酚羟基与环氧卤丙烷反应，而不是与醇羟基反应。之后，生成物再与环丙甲醇反应，脱掉保护基，并产生一新合成的中间体(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷(化合物2)。
本发明的优点是：避免使用价格较高且不稳定、刺激性大的溴甲苯环丙烷，反应原料、中间体及最终产物易得，易于分离、提纯，所得产物具有较高的化学纯度(99.0-100.O％)和光学纯度(99.0-100.0％)，收率高(总收率为62％)，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
a)化合物1 1-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷的制备。
按文献synthesis 2003，4，509-512所述方法制得1-对甲苯磺酰基-2-对羟基苯乙烷。
将对羟基苯乙醇(6.90g，50.0mmol)溶解在10.0ml的吡啶中，再加入对甲苯磺酰氯(10.03g，52.5mmol)和10.0ml的吡啶的混合物，在-10℃下搅拌25min，在O℃下搅拌2h，并在10℃下反应12h。反应结束后，加入冰水125ml并搅拌1h，再用乙醚(2x75ml)进行萃取，乙醚层可用1％HCl(2x50ml)洗涕，用无水Na2SO4干燥，经过滤，浓缩得到化合物1，1-对甲苯磺酰氧基-2-对羟基苯乙烷14.6g，收率为95％。
b)化合物2(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷的制备。
将化合物1(29.2g，O.1mol)溶解在50ml乙醇中，再加入11.3克R-环氧氯丙烷和20克无水K2CO3，于30-35℃下反应20小时。用TLC(展开剂乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)检测，反应结束后，过滤，将滤液减压(温度30-35℃、压力5-20mmHg)浓缩去溶剂后，加入120ml二氯甲烷溶解，50ml水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50℃、压力20-100mmHg)浓缩去溶剂后得中间体2，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷29.6克，收率为85％。
c)化合物3S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷的制备。
化合物2(34.8g，0.1mol)溶于60ml N，N-二甲基乙酰胺中，加入10.34克环丙甲醇钠(由环丙甲醇和甲醇钠制备)，在5-10℃℃下反应10小时，反应结束后，加入150ml二氯甲烷溶解，用水洗至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50℃、压力20-100mmHg)浓缩去溶剂后得化合物3，S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷21.5g，收率为92％。
d)制备化合物4(左旋倍他洛尔)
将化合物3(23.4g，0.1mol)溶解于45ml甲醇中，加入50g异丙胺，搅拌下回流反应4小时。反应结束后蒸除溶剂和过量的异丙胺，得粘稠液体，用120ml石油醚溶解，冷却结晶，过滤，干燥，得左旋倍他洛尔26.3g，收率为90％。实验数据如下：ee＞99％(Daicel ChiralcelOD 0.46×25cm手性柱；流动相：己烷/异丙醇/二乙胺＝60/40/0.1；流速0.5ml/min；检测波长：228nm。
e)制备化合物5(盐酸左旋倍他洛尔)
将左旋倍他洛尔(29.2g，0.1mol)溶于150ml乙酸乙酯中，于20-40℃通入氯化氢，当pH＝3～4时，停止通气，然后冷却至0-10℃10小时，析出结晶，过滤，滤饼再用丙酮重结晶，得到白色固体30.6g，收率为93％。左旋盐酸倍他洛尔的实验数据如下：C18H30CINO3，Mo93-99℃，ee＞99％(Daicel Chiralcel OD 0.46×25cm手性柱；流动相：己烷/异丙醇/二乙胺＝60/40/O.1；流速O.5ml/min；检测波长：228nm.)，纯度＞99.5％；[α]D 20＝-23.9°(c2.0，CH3OH)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.6-9.3(br，2H)，7.13
(AA’BB’，2H)，6.87(AA’BB’，2H)，5.82(s，1H)，4.25(m，1H)，3.96-3.97(ABX，2H)，3.53(t，2H)，3.33(m，1H)，3.21(d，2H)，2.95-3.12(ABX，2H)，2.72(t，2H)，1.27-1.29(d，6H)，O.95(m，1H)，O.12-O.43(q，4H)
制得的左旋倍他洛尔，总收率为76％。经检测，化学纯度99.56％，光学纯度99.7％。
实施例2制备化合物2
将化合物1(29.2g，0.1mo1)和20％NaOH溶液40克于5-15℃溶解在120ml水中，再加入11.3克R-环氧氯丙烷和3克苄基三乙基氯化铵，再在此温度下反应35小时。用TLC(展开剂乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)检测，反应结束后，过滤，将滤液减压(温度30-35℃、压力5-20mmHg)浓缩去溶剂后，加入120ml二氯甲烷溶解，50ml水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50℃、压力20-100mmHg)浓缩去溶剂后得中间体2，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷33.5克，收率为86.2％，
实施例3制备化合物2
将化合物1(29.2g，0.1mol)溶解在50ml丙酮中，再加入11.3克R-环氧氯丙烷和20克无水K2CO3，于30-35℃下反应25小时。用TLC(展开剂乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)检测，反应结束后，过滤，将滤液减压(温度30-35℃、压力5-20mmHg)浓缩去溶剂后，加入120ml二氯甲烷溶解，50ml水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压(温度20-50℃、压力20-100mmHg)浓缩去溶剂后得中间体2，(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷27.2克，收率为78.2％。
实施例4制备化合物3
化合物2(34.8g，0.1mol)溶于120ml乙腈中，加入9.87克环丙甲醇钠(由环丙甲醇和甲醇钠制备)，在30-40℃下反应6小时，反应结束后，加入150ml二氯甲烷溶解，用水洗至中性，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压温度20-50℃、压力20-100mmHg浓缩去溶剂后得化合物3，S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷20.4g，收率为87％。
Claims (8)
1.左旋盐酸倍他洛尔的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)将对羟基苯乙醇与对甲苯磺酰氯以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂中，于-15-60℃条件下反应2-30小时，经处理得到式1化合物：1-对甲苯磺酰氧基-2-对羟基苯乙烷：
(2)在碱性化合物的存在下，将所得式1化合物和R-环氧卤丙烷以1∶0.3-20摩尔比溶于有机溶剂或水中或有机溶剂与水的混合物中，于-5-150℃条件下反应1-70小时，反应结束后，过滤，将滤液减压温度30-35℃、压力5-20mmHg浓缩去溶剂后，加入二氯甲烷溶解，水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压温度20-50℃、压力20-100mmHg浓缩去溶剂后得式2化合物(2S)-3-(4-对甲苯磺酰氧基乙基苯氧基)-1，2-环氧丙烷：
(3)式2化合物于有机溶剂中，与环丙甲醇钠以摩尔比1∶0.3-20在-15-90℃下反应1-40小时，经处理得到式3化合物S-2-[4-(2-环丙甲氧基)乙基苯氧基]甲基环氧乙烷；
(4)将式3化合物溶于有机溶剂中，然后加入异丙胺，在0-80℃温度下搅拌1-15个小时，经先常压温度20-100℃，后减压压力5-100mmHg，温度20-100℃浓缩得油状物，加入石油醚溶解，冷却结晶，过滤，低温减压干燥，得到左旋倍他洛尔：
(5)将左旋倍他洛尔溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当pH＝1-5时，搅拌0.5-6个小时，重结晶得到白色结晶左旋盐酸倍他洛尔：
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)所述有机溶剂为吡啶。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述有机溶剂为乙腈、丙酮、1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或取代苯中的一种或几种的混合物；式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1∶1-10，反应温度为-5-50℃，反应时间10-50小时；所述碱性化合物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、CaO、MgO、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3或KF；其摩尔用量为式1化合物的0.2-10.0倍。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)所述式1化合物和R-环氧卤丙烷的摩尔比为1∶1-5，反应温度为-5-20℃，反应时间20-40小时。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、取代苯中的一种或几种的混合物；式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1∶1-10，反应温度为-5-60℃，反应时间1-35小时。
6.根据权利要求5的方法，其中步骤(3)式2化合物和环丙甲醇钠的摩尔比为1∶1-5，反应温度为-5-30℃，反应时间1-20小时。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(4)所述有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、1-4个碳原子的醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氧六环或取代苯中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(5)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃中的一种或几种；重结晶所用的溶剂为水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
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