EA003397B1 - Производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина и способ получения сальметерола - Google Patents

Производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина и способ получения сальметерола Download PDF

Info

Publication number
EA003397B1
EA003397B1 EA200100391A EA200100391A EA003397B1 EA 003397 B1 EA003397 B1 EA 003397B1 EA 200100391 A EA200100391 A EA 200100391A EA 200100391 A EA200100391 A EA 200100391A EA 003397 B1 EA003397 B1 EA 003397B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
benzyl
solvent
inert solvent
Prior art date
Application number
EA200100391A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100391A1 (ru
Inventor
Хорди Бесса Бельмунт
Пере Далмасес Бархуан
Франсиско Маркильяс Олондрис
Original Assignee
Вита-Инвест, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вита-Инвест, С.А. filed Critical Вита-Инвест, С.А.
Publication of EA200100391A1 publication Critical patent/EA200100391A1/ru
Publication of EA003397B1 publication Critical patent/EA003397B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым производным 6-(4-фенилбутокси)гексиламина общей формулы (I)где R- СНО или CHOROR-группа, где Rи Rнезависимо являются С-Салкил-, аралкилгруппами или они образуют 5- или 6-членные циклические ацетали, иR- атом водорода, бензил- или алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа, и способу их получения. Изобретение также относится к новому способу получения сальметерола или его фармацевтически приемлемых солей, отличающемуся тем, что реакцию органометаллического соединения общей формулы (13) проводят в инертном растворителе при низкой температуре с синтетическим полупродуктом общей формулы (I), где R- СНО-группа и R- алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.

Description

Данное изобретение относится к новым производным 6-(4-фенилбутокси)гексиламина общей формулы (I), а также к способу их получения. Изобретение также относится к способу получения сальметерола из этих новых производных.
Новые производные 6-(4-фенилбутокси) гексиламина отвечают общей формуле (I)
(X) где Κι-СНО или СНОК3ОК4-группа, где К3 и К4 независимо являются С1-С6алкил, аралкилгруппами или они образуют 5- или 6-членные циклические ацетали, и
К2 - атом водорода, бензил- или алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.
Данные производные пригодны в качестве промежуточных продуктов в синтезе сальметерола.
Предпосылки изобретения
Известно применение сальметерола в терапии и особенно для лечения астмы вследствие его свойств в качестве бронхолитического средства. В литературе можно найти несколько ссылок, в которых описан способ получения сальметерола.
Таким образом, французский патент ΡΚ 2545482 описывает следующую методику получения сальметерола.
Алкилированием амина общей формулы (1) алкилирующим агентом общей формулы 2
где каждая Κ3, Κ5 и К6-группа обозначает атом водорода или защитную группу и Ь обозначает замещаемую группу, как например, атом хлора, брома, йода, метансульфонилокси- или птолуолсульфонилоксигруппу, с последующим удалением возможно присутствующих защитных групп.
Алкилирование можно проводить восстановительным аминированием альдегида 3 амином 1 (К3=Н или группа, способная превращаться в условиях реакции в атом водорода)
где Κ5 - атом водорода или защитная группа и, по крайней мере, одна из X, X1, X2, X3 и X4 является восстанавливаемой группой, с последующим удалением возможно присутствующих защитных групп.
Подходящими восстанавливающимися группами являются
X: СООН или СООК7-группа (где Κ7- атом водорода, алкил-, арил- или аралкилгруппа) и СНО-группа;
X1: С=О-группа;
X2: СН2ИУ-группа (где Υ-группа, способная при гидрировании превращаться в атом водорода), 0Ή=Ν и СОИН-группы;
X3: СО(СН2)5, СН=СН-(СН2)4,
СН2СН=СН(СН2)3-группы и т.д.
Х2-Х3: СН2И=СН(СН2)5-группа;
X4: СН=СН(СН2)2, СН2СН=СНСН2-группы и т. д.
При взаимодействии эпоксида 5 или гало
где Υ1 - атом водорода или группа, превращаемая при гидрировании в атом водорода, с последующим удалением возможно присутствующих защитных групп.
С другой стороны, в патенте \¥О 9824753 описан асимметрический синтез амина 10 и применение его в синтезе оптически активного сальметерола.
Асимметрическое присоединение нитрометана к альдегиду 8 дает оптически активное нитропроизводное 9, восстановление которого приводит к амину 10
Восстановлением соединения общей формулы 4 где Κ и К2 - соответствующие защитные группы.
Однако данные способы, описанные в литературе, имеют некоторые недостатки. Исходные вещества представляют собой низкомолекулярные интермедиаты с большим количеством функциональных групп, тем самым их получение включает достаточно сложные реакции, особенно на промышленном уровне, главным образом, вследствие образования нежелательных побочных продуктов, которые, кроме того, уменьшают выход реакции.
Таким образом, например, способ получения данного соединения 1 (СВ 1200886) включает много стадий, среди которых бромирование и хлорметилирование с последующей возможностью образования дибромпроизводных и изомеров.
С другой стороны, галогенгидрин 6 является малостабильным соединением и его трудно выделить вследствие тенденции превращаться в эпоксид 5 в щелочных условиях. Реакции получения эпоксидов также являются непростыми, использование эпоксида 5 также создает дополнительную трудность, заключающуюся в том, что получение сальметерола осуществляется раскрытием эпоксида, эта реакция нежелательна из-за получения большого количества побочных продуктов (Капба11 с1 а1., Тейайебгоп Ьейегз, (1986), 2451-2454).
С другой стороны Е8-Л-2065269 относится к способу получения сальметерола. Данная патентная заявка также относится к полупродуктам, используемым для получения сальметерола, и способам их получения.
Однако в Е8-Л-2065269 описан синтез сальметерола, включающий образование связи углерод-азот между амином и бромацетилпроизводным фенольного фрагмента (см. схема 3 данного документа, С9О3+С16ЫО).
Гидроксигруппу получат посредством восстановления имеющегося кетона.
Данное изобретение предполагает новые производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина, которые пригодны в качестве исходных веществ для нового способа получения сальметерола. Эти новые производные легко получают из промышленно доступных соединений посредством простых реакций, таких как гидролиз или алкилирование спиртов или аминов.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к новым производным 6-(4-фенилбутокси)гексиламина общей формулы (I)
<ΐ) где К.1 - СНО- или СНОК3ОК4-группа, К3 и К4 независимо представляют С1-С6алкил-, аралкилгруппы или они образуют 5- или 6-членные циклические ацетали, и
К2 - атом водорода, бензил- или алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.
Если Κι - СНО-группа, К2 предпочтительно - алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.
Κ2 предпочтительно является третбутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил- или этоксикарбонил-, ацетил-, бензоил- или трифторацетилгруппой; и К3 и К4 независимо представляют метил-, этил-, бензилгруппы или они образуют 1,2-диоксоланы или 1,3-диоксаны.
Целью данного изобретения также является способ получения производных 6-(4фенилбутокси)гексиламина. Данный процесс описывается схемой, приведенной ниже.
I (К1=СНОНзОк4-группа, К=Н или бенэилгруппа) (И)
I (Е?1=СНОРзОК|-группа,
Р2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацил группа)
(Р,=СНО-группа,
Р2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа).
где К3 и К4 имеют такие же значения, как опи сано выше;
Ζ1 и Ζ2 различны и такие же как Ь или ЫНК2-группа, причем Ь-замещаемая группа, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа, предпочтительно бром; и К2 - атом водорода или бензилгруппа.
Способ получения данных производных 6(4-фенилбутокси)гексиламина общей формулы (I) проводят согласно следующей схеме:
1) алкилирование амина при взаимодействии соединения формулы (11) с соединением формулы (12) с получением соединения формулы (I) с К1=СНОК3ОК4-группой, К2=Н или бензилгруппой
где К3 и Кд независимо являются С1-С6алкил, аралкилгруппами или они образуют 5- или 6членные циклические ацетали;
Ζ1 и Ζ2 различны и такие же как Ь или ИНК2-группа, где Ь-замещаемая группа, например, хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа; и К2 представляет атом водорода или бензилгруппу;
в инертном растворителе в присутствии органического или неорганического основания при температуре в пределах от 25 до 110°С, предпочтительно от 80 до 100°С с получением соединения общей формулы (I)
(I) где К1=СНОК3ОК4-группа и К2=Н или бензилгруппа.
Инертный растворитель может быть апротонным растворителем, таким как Ν,Νдиметилформамид; Ν-метилпирролидон или диметилсульфоксид; галогенированным растворителем, таким как хлористый метилен или хлороформ; простым эфиром, например, тетрагидрофураном или диоксаном; или ароматичеким углеводородом, таким как бензол, толуол или ксилол.
Органическое основание может быть третичным амином, например триэтиламином или диизопропилэтиламином; ароматическим амином, например Ν,Ν-диметиланилином; или гетероциклическим амином, например пиридином. Неорганическое основание может быть карбонатом или бикарбонатом;
2) защита аминогруппы соединения (I), полученного в стадии (1), соответствующим реагентом до гидрирования; если К2бензилгруппа, которая приводит к получению соединений формулы (I), с К1=СНОК3ОК4, К2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппой.
Возвращаясь к соединению формулы (I) (где К1=СНОК3ОК4-группа, К2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа), К2, К3 и К4 должны выбираться так, чтобы существовала возможность удаления К3 и К4-групп без затрагивания К2группы.
Защиту аминогруппы алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил- и аралкилоксикарбонильными остатками выполняют при взаимодействии соединения формулы (I), где К1=СНОК3ОК4, К2=Н, с хлорформиатом, как например, этилхлорформиатом, трет-бутилхлорформиатом или бензилхлорформиатом; дикарбонатом, таким как ди-трет-бутилдикарбонат или дибензилдикарбонат или специфическими реагентами, например, Ν(бензилоксикарбонил)сукцинимидом. Защиту ацильных групп осуществляют стандартными реагентами, например, хлорангидридами или ангидридами кислот.
Защитную реакцию проводят в инертном растворителе, обычно в присутствии органического или неорганического основания при температуре в пределах от 0 до 50°С.
Инертным растворителем может быть кетон, например ацетон; галогенированное производное, такое как хлористый метилен или хлороформ; сложный эфир, например, этилацетат; простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан; или растворитель как, например, Ν,Νдиметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид.
Основания, применяемые в данной реакции, могут быть аналогичными тем, о которых упоминалось выше, когда рассматривали стадию (1);
3) превращение соединения формулы (I), полученного в стадии (2), в соответствующий альдегид гидролизом, переацетализацией или гидрогенолизом ацетальной группы, принимая во внимание при выборе методики совместимость с К2-группой. Такое превращение приводит к получению соединений формулы (I) с К1=СНО, К2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппой.
Гидролиз проводят в органическом растворителе в присутствии, по крайней мере, стехиометрического количества воды и органической или неогранической кислоты, например, соляной, серной, метансульфокислоты, птолуолсульфокислоты или трифторуксусной кислоты при температуре предпочтительно в пределах от 15 до 50°С.
Растворитель может быть кетоном, например ацетоном, спиртом, таким как метанол, этанол или изопропанол, амидом, например Ν,Νдиметилформамидом или Ν,Ν-диметилацетамидом.
Переацетализацию осуществляют в присутствии кетона, например ацетона, который в то же самое время действует как растворитель, и органической или неорганической кислот, например метансульфокислоты, п-толуолсульфокислоты, соляной или серной кислоты при температуре предпочтительно в пределах от 15 до 50°С.
Гидрогенолиз проводят при типичных условиях дебензилирования в присутствии катализатора в инертном растворителе при температуре в пределах от 10 до 50°С. Катализатор предпочтительно представляет собой палладий, адсорбированный на угле.
Растворителем может быть С1-С4алифатический спирт, например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол; сложный эфир, например этилацетат; или простой эфир, например тетрагидрофуран.
Температура реакции предпочтительно составляет 15-25°С.
Ί
Соединения формулы (I), полученные согласно вышеприведенной методике, пригодны в качестве полупродуктов в синтезе сальметерола.
Целью данного изобретения также является разработка способа получения сальметерола или его фармацевтически приемлемых солей из соединения общей формулы (I). Данная методика характеризуется тем, что реакцию органометаллического соединения общей формулы (13) проводят с соединением общей формулы (I)
где Р3 и К4 независимо являются С|-С6алкил-. аралкилгруппами или они образуют циклические ацетали 1,3-диоксоланового типа,
М является группой, содержащей металл, например литий, магний или медь, предпочтительно М является литием, МдВг или МдС1, и
К1 представляет СНО-группу и
К2 является алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппой.
Предпочтительно Р3 и К4 независимо являются метил-, этил- или бензилгруппами, или они образуют циклические ацетали, например 2,2-диметил-1,3-диоксан или 2-метил-1,3-диоксан.
Я2 предпочтительно является трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, этоксикарбонил-, ацетил-, бензоил- или трифторацетилгруппой.
Реакцию проводят в инертном растворителе типа простого эфира, предпочтительно в этиловом эфире или тетрагидрофуране при низких температурах, предпочтительно в температурном интервале от -40 до 40°С и более предпочтительно от -40 до 10°С.
Органометаллическое соединение формулы 13 можно получить по способам, описанным в литературе (ЕйепЬетдет, Е.; 1адет, 1., 1. Огд. Сйеш. (1977), 62, 3867-3873. 8ееЬасй Ό., Неитали. Н., Сйет. Вег. (1974), 107, 874-853).
Как показано на схеме II, при взаимодействии соединения (I) с органометаллическим соединением 13 получают после дальнейшего гидролиза спирт 14, который при последующем удалении защитных групп В2, Р3 и В4 дает сальметерол
где Р3 и В4 независимо представляют С1С6алкил-, аралкилгруппы или они образуют циклические ацетали 1,3-диоксанового типа, например 2,2-диметил-1,3-диоксан или 2-метил1,3-диоксан, и
В2 является алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонилом-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппой.
Выделение спирта 14 из реакционной массы включает обработку водой в кислой среде технического продукта и удаление ранее указанных защитных групп В2, Р3 и В4 из соединения формулы (14) приводит к сальметеролу. Данную стадию можно осуществить в одну или несколько ступеней. Условия реакции зависят от природы различных защитных групп и могут осуществляться кислым или щелочным гидролизом или гидрогенолизом согласно обычным методам (см., например, РгсИесбуе Отоирк ίη Одатс 8уп1йекщ, 2'1 еб. 1ойп УПеу & 8опк Еб., Шс. 1991).
Сальметерол можно превратить в их фармацевтически приемлемые соли присоединения, например гидрохлориды, фумараты, малеаты или ксинафоаты, после принятых методик.
Экспериментальная часть
Пример 1. 4-(6-Бромгексилокси)бутилбензол.
К смеси 5 мл (32,75 ммоль) 4фенилбутанола с 10,1 мл (65,66 ммоль) 1,6дибромгексана прибавляют 8 г (121,2 ммоль) порошкообразного КОН и 1,112 г (3,28 ммоль) тетрабутиламмоний гидросульфата. После перемешивания суспензии в течение 20 ч при комнатной температуре ее фильтруют и фильтрат растворяют в 50 мл Е12О. Полученный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, Е12О упаривают и остаток перегоняют в вакууме (0,1 мм рт.ст.), собирают первую фракцию до 100°С смеси исходных веществ и вторую фракцию при 150°С 4-(6 бромгексилокси)бутилбензола весом 7,60 г (74,4%).
Спектр ЯМР Ή (СИС13), δ (ррт): 1,3-2,0 (м, 12Н), 2,6 (т, 2Н, -СН2-С6Н5), 3,4 (м, 6Н, -СН2О-СН2- + -СН2Вг), 7,1-7,4 (м, 5Н, -С6Н5).
Пример 2. И-Диметоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина гидробромид.
К раствору 8,7 мл (79,85 ммоль диметилацеталя аминоацетальдегида в 60 мл толуола при кипении прибавляют по каплям раствор 10 г (31,94 ммоль) 4-(6-бромгексилокси)бутилбензола в 40 мл толуола. После кипячения реакционной смеси в течение 4 ч толуол упаривают под уменьшенным давлением и прибавляют 50 мл СН2С12. Полученный раствор перемешивают в течение 15 мин вместе с раствором 20 мл 47% НВг, разбавленной 20 мл Н2О. Реакционную смесь декантируют и полученный в результате упаривания СН2С12 досуха технический продукт затирают с Е12О и фильтруют, тем самым получая 4,31 г (32,3%) гидробромида 4-диметоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина.
Спектр ЯМР 1Н (СИС13), δ (ррт): 1,3 (м, 4Н), 1,6 (м, 6Н), 1,9 (м, 2Н), 2,6 (т, 2Н, -СН2С6Н5), 3,0 (м, 4Н, -СН2-ИН-СН2-), 3,4 (к, 4Н, -СН2-О-СН2-), 3,45 (с, 6Н, 2*СН3), 4,95 (т, 1Н, -СН(ОСН3)2), 7,1-7,3 (м, 5Н, -С6Н5).
Пример 3. И-Бензил-6-(4-фенилбутокси) гексиламина гидробромид.
Смесь, содержащую 7,34 г (25,53 ммоль) 4(6-бромгексилокси)бутилбензола и 10,3 мл (94,30 ммоль) бензиламина, нагревают при 125°С в течение 8 ч. Избыток бензиламина отгоняют и остаток растворяют в 30 мл метилэтилкетона. К полученному раствору, нагретому до 50°С, прибавляют раствор 7,43 мл 47% НВг в 50 мл Н2О, далее его перемешивают в течение 15 мин и декантируют. Органическую фазу упаривают досуха и таким образом полученный остаток затирают с Е12О и фильтруют с получением 5,9 г (59,8%) И-бензил-6-(4-фенилбутокси) гексиламина гидробромида.
Спектр ЯМР Ή (СИС13), δ (ррт): 1,2-2,0 (м, 12Н), 2,6 (т, 2Н, -СНз-С6Н5), 2,8 (м, 2Н, -ИНСН2-СН2-), 3,35 (м, 4Н, -СН2-О-СН2-), 4,05 (т, 2Н, -ИН-СН2-С6Н5-), 7,1-7,7 (м, 10Н, 2*С6Н5),
9,35 (с, 2Н).
ИК спектр (КВг, см-1): 2930, 2830, 2785, 1430, 1105, 750, 690.
Пример 4. 6-(4-Фенилбутокси)гексиламин.
Раствор 4,02 г (11,86 ммоль) И-бензил-6(4-фенилбутокси)гексиламина в 40 мл Е1ОН гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 0,4 г 5% Рб/С. После поглощения 300 мл Н2 смесь фильтруют на декалите и фильтрат концентрируют с получением 2,89 г (97,9%) 6-(4-фенилбутокси) гексиламина в виде масла.
Спектр ЯМР 1Н (СИС13), δ (ррт): 1,2-1,8 (м, 12Н), 2,65 (с, 4Н, -СН2-С6Н5 + -СН;-\Н;). 3,4 (к, 4Н, -СН2-О-СН2-), 7,1-7,4 (м, 5Н, -С6Н5).
Пример 5. И-Бензил-6-И-диэтоксиэтил-6(4-фенилбутокси)гексиламин.
К 25 мл ΌΜΕ прибавляют 5 г (11,90 ммоль) И-бензил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина, 1,85 мл (11,93 ммоль) бромацетальдегида диэтилацеталя и 3,29 г (23,84 ммоль) К2СО3. Суспензию нагревают при 80°С в течение 22 ч, после чего ΌΜΕ отгоняют под вакуумом. К техническому продукту прибавляют 30 мл СН2С12 и смесь промывают 30 мл Н2О. После отделения СН2С12, сушки безводным Иа28О4, концентрированием досуха и очисткой на хроматографической колонке с силикагелем (градиент СН2С12 до СН2С12/АеОЕ1 9:1), получают 2,25 г (51%) Νбензил-И-диэтилоксиэтил-6-(4-фенилбутокси) гексиламина в виде масла.
Спектр ЯМР 1Н (СИС13), δ (ррт): 1,2 (т, 6Н, 2*-СН3), 1,2-1,8 (м, 12Н), 2,45 (т, 2Н, -СН2С6Н5), 2,6 (м, 4Н, -СН2-И-СН2-), 3,3-3,7 (м, 8Н, -СН2-О-СН2- + 2*-СН2-СН3), 4,55 (т, 1Н,
-СН(ОСН2СН3)2, 7,1-7,4 (м, 10Н, 2*-С6Н5).
Пример 6. И-Диэтоксиэтил-5-(4-фенилбутокси)гексиламин.
К раствору 2,77 г (11,12 ммоль) 6-(4фенилбутокси)гексиламина в 20 мл ΌΜΕ прибавляют 1,54 г (11,16 ммоль) К2СО3 и 1,68 г (11,17 ммоль) бромацетальдегида диэтилацеталя. После выдерживания смеси в течение 20 ч при 80°С, ΌΜΕ отгоняют в вакууме и полученный технический продукт в 30 мл СН2С12 промывают 30 мл Н2О. Раствор хлористого метилена сушат над безводным Иа28О4, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/АеОЕ1 1:1 до АеОЕ1), тем самым получая 1,73 г (42,6%) И-диэтоксиэтил-6-(4фенилбутокси)гексиламина в виде масла.
Наоборот, 2,39 г (90,3%) Ν-диэтоксиэтил6-(4-фенилбутокси)гексиламина также получали гидрированием смеси 3,24 г (7,53 ммоль) Νбензилдиэтоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина и 0,32 г 5% Рб/С в 35 мл ЕЮН, при комнатной температуре и атмосферном давлении.
Спектр ЯМР 1Н (СИС13), δ (ррт): 1,2 (т, 6Н, 2*-СН3), 1,25-1,8 (м, 12Н), 2,6 (к, 2Н, -СН2С6Н5), 2,7 (д, 1Н, -ИН), 3,4 (с, 4Н, 2*-ОСН2СН3), 3,5-3,8 (м, 4Н, -СН2ОСН2-), 4,6 (т, 1Н,
-С11(ОС11;СН;);). 7,1-7,3 (м, 5Н, -СбЩ).
Пример 7. Ν-Бензилоксикарбонил-Идиметоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламин.
К раствору 4,15 г (9,93 ммоль) Νдиметоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина гидробромида в 40 мл ацетона прибавляют 1,4 мл триэтиламина и 2,41 г (10,71 ммоль) Ν(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида. После перемешивания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре ацетон упаривают и прибавляют 40 мл Е12О. Полученную смесь промывают 3 раза 40 мл Н2О. После разделения эфирный слой сушат над безводным Иа28О4 и упаривают досуха с получением 4,46 г (95,3%) Ν бензилоксикарбонил-Ы-диметоксиэтил-6-(4фенилбутокси)гексиламина в виде масла.
Спектр ЯМР 'Н (СИС13), δ (ррт): 1,2-1,8 (м, 12Н), 2,65 (т, 2Н, -СН2-С6Н5), 3,2-3,5 (м, 14Н, 2*СН3 + -СН2-Ы-СН2- + -СН2-О-СН2-), 4,3-4,6 (дт, 1Н, -СН(ОСН3)2), 5,15 (с, 2Н, -ОСНз-СвЩ), 7,1-7,4 (м, 10Н, 2* -С6Н5).
Пример 8. П-Бензилоксикарбонил-Пдиэтоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламин.
К раствору 2,39 г (6,55 ммоль) Νдиэтоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина в 25 мл ацетона прибавляют 1,59 г (7,07 ммоль) П-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида. После перемешивания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре ацетон удаляют упариванием и к остатку прибавляют 30 мл АсОЕ! Полученную смесь промывают 3 раза 30 мл Н2О. После разделения АсОЕ! фазу сушат над безводным №128О4 и упаривают досуха, тем самым получая 3,28 г (99%) Ν-бензилоксикарбонил-П-диэтоксиэтил-6-(фенилбутокси)гексиламина в виде масла.
Спектр ЯМР Ή (СИС13), δ (ррт): 1,1-1,8 (м, 18Н), 2,65 (т, 2Н, -СН2-С6Н5), 3,3-3,8 (м, 12Н, 2* -ОСН2СН3 + -СН-Х-СН- + -СН2-О-СН2-), 4,4-4,7 (дт, 1Н, -СН(ОСН2ОСН3)2), 5,15 (с, 2Н, -О-СН2-С6Н5), 7,1-7,4 (м, 10Н, 2* -С6Н5).
Пример 9. П-Бензилоксикарбонил-П-(2оксоэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламин.
К раствору 3,89 г (8,26 ммоль) Νбензилоксикарбонил-П-диметоксиэтил-6-(4фенилбутокси)гексиламина в 50 мл ацетона прибавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты 0,786 г (4,13 ммоль). После выдерживания раствора в течение 4 ч при комнатной температуре ацетон упаривают и неочищенный продукт растворяют в 50 мл ЕьО и промывают один раз 50 мл Н2О, ЕьО фазу отделяют, сушат над безводным №ь8О4. упаривают досуха, и таким образом полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (градиент СН2С12 до СН2С12/АсОЕ! 4:1), тем самым получая 2,66 г (75,7%) Νбензилоксикарбонил-П-(2-оксоэтил)-6-(4фенилбутокси)гексиламина в виде масла.
Наоборот, 1,66 г (72,3%) Ν-бензилоксикарбонил-П-(2-оксоэтил)-6-(4-фенилбутокси) гексиламина также можно получить из 2,70 г (5,41 ммоль) Ν-бензилоксикарбонил-П-диэтоксиэтил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина в соответствии с описанным выше способом.
Спектр ЯМР 'Н (СИС13), δ (ррт): 1,2-1,8 (м, 12Н), 2,65 (т, 2Н, -СН2-С6Н5), 3,4 (м, 6Н, -СН2-П=, -О-СН2-О-СН2-), 4,0 (д, 2Н, -О-СН2С6Н5), 5,15 (д, 2Н, -СН2-СНО), 7,1-7,4 (м, 10Н, 2* -С6Н5), 9,6 (д, 1Н, -СНО).
Пример 10. 2,2-Диметил-6-бромбензо-1,3диоксан.
К раствору 5,0 г (24,63 ммоль) 3-бром-6гидроксибензилового спирта в 30 мл ацетона, охлажденному до 0°С, добавляют по каплям раствор 1,15 г (8,62 ммоль) А1С13 в 20 мл ЕьО. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до 0°С и прибавляют 50 мл 10% водного раствора гидроокиси натрия, предварительно охлажденного до 5°С. Отделенную эфирную фазу промывают дважды 20 мл Н2О, сушат над безводным Па28О4, упаривают досуха и перегоняют в вакууме с получением 4,85 г (81%) 2,2диметил-6-бромбензо-1,3-диоксана в виде масла.
Спектр ЯМР 'Н (СИС13), δ (ррт): 1,5 (с, 6Н, 2*СН3), 4,8 (с, 2Н, -О-СН2-), 6,7 (д, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 7,25 (дд, 1Н).
Пример 11. П-[2-(2,2-Диметил-4Н-бензо [1.3] диоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-Л-бензилоксикарбонил-6-(4-фенилбутокси)гексиламин.
К 0,166 г (6,83 ммоль) Мд в 1 мл ТНР прибавляют по каплям несколько капель раствора, содержащего 1,51 г (6,21 ммоль) 2,2-диметил-6бромбензо-1,3-диоксана в 20 мл ТНР и каталитическое количество 1,2-дибромэтана. Если реакция началась, прибавляли оставшийся раствор 2,2-диметил-6-бромбензо-1,3-диоксана, поддерживая температуру 40°С. После завершения прибавления раствора (15 мин), реакцию выдерживают дополнительно 30 мин при 40°С. Смесь далее охлаждают до -7°С и прибавляют раствор 2,64 г (6,21 ммоль) Ν-бензилоксикарбонил-Л-2-оксоэтил-6-(4-фенилбутокси) гексиламина в 5 мл ТНР. После выдерживания при 0°С в течение 1 ч температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры, прибавляют 30 мл насыщенного раствора ΝΠ·|ί.Ί и смесь перемешивают в течение 15 мин. Наконец, прибавляют 30 мл АсОЕ!, ЕЮАс фазу отделяют, промывают 30 мл Н2О, сушат над безводным №28О4, концентрируют досуха и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (градиент СН2С12 до СН2С12/ЕЮАс 4:1) с получением 1,50 г (40,9%) Ν-[2-(2,2диметил-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-Л-бензилоксикарбонил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина.
Спектр ЯМР Ή (СИС13), δ (ррт): 1,4-1,8 (м, 18Н), 2,65 (т, 2Н, -СН2-С6Н5), 3,1-3,6 (м, 9Н),
4,8 (м, 3Н, -СН(ОН)-, -СН2-О-), 5,15 (с, 2Н, -ОСН2-С6Н5), 6,8 (д, 1Н), 7,0-7,4 (м, 12Н).
ИК спектр (КВг, см-1): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Пример 12. N-[2-(2,2-Диметил-4Н-бензо [1.3] диоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-6-(4фенилбутокси)гексиламин.
0,9 г (1,53 ммоль) N-[2-(2,2-диметил-4Нбензо [1,3] диоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-Лбензилоксикарбонил-6-(4-фенилбутокси)гексиламина гидрируют в присутствии 0,1 г 5% Ρά/С в 30 мл МеОН при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения 50 мл Н2 катализатор отфильтровывают на декалите и фильтрат концентрируют досуха с получением
0,69 г (99%) Ы-[2-(2,2-диметил-4Н-бензо[1,3] диоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-6-(4-фенилбу токси)гексиламина.
Спектр ЯМР 1Н (СПС13), δ (ррт): 1,3-2,0 (м, 12Н), 1,55 (с, 6Н, 2* -СН3), 2,6 (т, 2Н, -СН2С6Н5), 2,9-3,2 (м, 4Н, -СН2-Ы-СН2-), 3,35 (к, 4Н, -СН2-О-СН2-), 4,8 (с, 2Н, -СН2-О-), 5,25 (дд, 1Н, -СН(ОН)-), 6,75 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,1-7,3 (м, 6Н).
ИК спектр (КВг, см-1): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 1120.
Пример 13. 4-Гидрокси-аХ-[[[6-(4фенилбутокси)гексил]амино]метил]-1,3-бензолдиметанол.
К раствору 0,6 г (1,32 ммоль) [2-(2,2диметил-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-6-(4-фенилбутокси)гексиламина в 20 мл 1:1 Н2О/МеОН смеси прибавляют 0,15 мл (1,75 ммоль) 35% НС1. После перемешивания реакционной смеси в течение 48 ч при комнатной температуре МеОН упаривают в вакууме. Полученную водосодержащую смесь экстрагируют 20 мл СН2С12. Органическую фазу промывают последовательно 20 мл насыщенного раствора №1НСО3. и далее 20 мл Н2О, сушат над безводным Ыа28О4 и упаривают досуха с образованием 0,24 г (43,9%) 2-гидроксиметил-4-{1-гидрокси2-[6-(4-фенилбутокси)гексиламино]этил}фенола.
Спектр ЯМР 1Н (СПС13), δ (ррт): 1,2-1,8 (м, 12Н), 2,4-2,7 (м, 6Н, -СН2-Ы-СН2- + -СН2С6Н5), 3,3-3,5 (м, 4Н, -СН2-О-СН2-), 4,4-4,6 (м, 3Н, -СН2-ОН + -СН(ОН)-), 5,1 (с, 4Н, 3*ОН + ΝΉ), 6,7 (д, 1Н), 6,8-7,0 (м, 2Н), 7,1-7,3 (м, 5Н, С6Н5).

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина общей формулы (I) <1) где Е| - СНО или СНОЯ3ОЯ4-группа, где Я3 и Я4 независимо являются С1-С6алкил, аралкилгруппами или они образуют 5- или 6-членные циклические ацетали, и
    Р2 - атом водорода, бензил- или алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Щ-СНО-группа, Я2 - алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.
    3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я3 и Я4 независимо являются метил-, этил-, бензилгруппами или они образуют 1,3диоксоланы или 1,3-диоксаны.
    4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Я2 является трет-бутоксикарбонил-, бензилоксикарбонил-, этоксикарбонил-, ацетил-, бензоил- или трифторацетилгруппой.
    5. Способ получения сальметерола или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют реакцию металлоорганического соединения общей формулы (13) <13>
    где М - группа, содержащая металл, выбранный из лития, магния или меди, с полупродуктом общей формулы (I) по п.1 в инертном растворителе при температуре в пределах от -40 до 40°С с последующим гидролизом и удалением защитных групп.
    6. Способ по п.5, отличающийся тем, что инертный растворитель представляет собой простой эфир, как, например, этиловый эфир, или тетрагидрофуран.
    7. Способ по п.5, отличающийся тем, что данную реакцию проводят при температуре в интервале от -40 до 10°С.
    8. Способ по п.5, отличающийся тем, что Р3 и И4 независимо являются метил-, этил-, бензилгрупами, 2,2-диметил-1,3-диоксаном или 2метил-1,3-диоксаном.
    9. Способ по п.5, отличающийся тем, что М является литием, МдВг или МдС1.
    10. Способ получения производного 6-(4фенилбутокси)гексиламина общей формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
    1) алкилирование амина взаимодействием соединения формулы (11) с соединением фор- где Я3 и Ρ.·ι независимо являются С1-С6алкил-, аралкилгруппами или они образуют 5- или 6членные циклические ацетали, и
    Ζ1 и Ζ2 каждая группа различна или одинакова с Ь или ΝΉΚ2, причем Ь-отщепляемая группа, как например, хлор, бром, йод метансульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа, и Р2 атом водорода или бензилгруппа, в инертном растворителе в присутствии органического или неорганического основания при температуре в пределах от 25 до 110°С с получением соединения общей формулы (I) (I) где К! - СНОК3ОК4-группа и К3 - атом водорода или бензилгруииа,
  2. 2) защиту аминогруппы соединения, полученного в стадии (1), подходящим реагентом с предварительным гидрированием, если К2 является бензилгруппой в инертном растворителе, возможно в присутствии органического или неорганического основания при температуре в интервале от 0 до 50°С для получения соединений формулы (I), где К1=СНОК3ОК4-группа и К2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа,
  3. 3) превращение соединения, полученного в стадии (2), в соответствующий альдегид гидролизом, перецетализацией или гидрогенолизом ацетальной группы для получения соединения общей формулы (I), где К1=СНО-группа и К2=алкилоксикарбонил-, арилоксикарбонил-, аралкилоксикарбонил- или ацилгруппа.
    11. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (1) инертный растворитель выбирают из апротонного растворителя, как например, Ν,Ν-диметилформамида, Ν-метилпирролидона или диметилсульфоксида, или галогенированного растворителя, как например хлористого метилена или хлороформа, или простого эфира, как например тетрагидрофурана или диоксана, или ароматичекого углеводорода, как например бензола, толуола или ксилола.
    12. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (1) и (2) органическое основание выбирают из третичного амина, как например триэтиламина или диизопропиламина, ароматического амина, как например Ν,Νдиметиланилина, или гетероциклического амина, как например пиридина или карбоната или бикарбоната.
    13. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (2) указанный реагент выбирают из хлорформиата, как например этилхлорформиата, трет-бутилхлорформиата или бензилхлорформиата, дикарбоната, как например ди-трет бутилдикарбоната или дибензилдикарбоната, или специфического реагента, как например Ν(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида, или хлорангидрида или ангидрида кислоты.
    14. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (2) инертный растворитель выбирают из кетона, например ацетона, галогенированного производного, как например хлористого метилена или хлороформа, сложного эфира, как например этилацетата, простого эфира, как например тетрагидрофурана или диоксана, или апротонного растворителя, как например Ν,Νдиметилацетамида или Ν,Ν-диметилформамида.
    15. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (3) реакцию гидролиза проводят в органическом растворителе в присутствии, по крайней мере, стехиометрического количества воды и органической или неогранической кислоты.
    16. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (3) переацетализацию проводят в присутствии кетона и органической или неорганической кислоты.
    17. Способ по пп.15 или 16, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в присутствии соляной, серной кислот, метансульфокислоты, η-толуолсульфокислоты или трифторуксусной кислоты при температуре в интервале от 15 до 50°С.
    18. Способ по п.10, отличающийся тем, что в стадии (3) реакцию гидрогенолиза проводят в присутствии катализатора в инертном растворителе в температурном интервале от 10 до 50°С.
    19. Способ по п.18, отличающийся тем, что катализатором является палладий.
    20. Способ по п.18, отличающийся тем, что растворитель выбирают из С1-С4 алифатического спирта, как например метанола, этанола, изопропанола или бутанола, сложного эфира, как например этилацетата, или простого эфира, как например тетрагидрофурана.
EA200100391A 1998-09-28 1999-09-20 Производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина и способ получения сальметерола EA003397B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802014A ES2142771B1 (es) 1998-09-28 1998-09-28 Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol.
PCT/ES1999/000294 WO2000018722A2 (es) 1998-09-28 1999-09-20 Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100391A1 EA200100391A1 (ru) 2001-10-22
EA003397B1 true EA003397B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=8305274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100391A EA003397B1 (ru) 1998-09-28 1999-09-20 Производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина и способ получения сальметерола

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6388134B1 (ru)
EP (1) EP1132373B1 (ru)
JP (1) JP3786834B2 (ru)
KR (1) KR100479256B1 (ru)
CN (1) CN1189446C (ru)
AT (1) ATE254596T1 (ru)
AU (1) AU756042B2 (ru)
BR (1) BR9913989A (ru)
CA (1) CA2344647C (ru)
CZ (2) CZ296902B6 (ru)
DE (1) DE69912984D1 (ru)
EA (1) EA003397B1 (ru)
ES (2) ES2142771B1 (ru)
HU (1) HUP0103969A3 (ru)
IL (1) IL141991A (ru)
IS (1) IS2016B (ru)
NO (2) NO327780B1 (ru)
NZ (1) NZ511157A (ru)
OA (1) OA11660A (ru)
PL (1) PL196116B1 (ru)
PT (1) PT1132373E (ru)
SK (1) SK284366B6 (ru)
TR (1) TR200100862T2 (ru)
WO (1) WO2000018722A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6835857B2 (en) 2002-03-05 2004-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene
DE10209583B4 (de) * 2002-03-05 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol
PL1937626T3 (pl) * 2005-10-17 2016-08-31 Generics Uk Ltd Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu
ES2288114B1 (es) * 2006-04-26 2008-12-01 Quimica Sintetica S.A. Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato.
EP2127641A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Inke, S.A. Micronisable form of salmeterol xinafoate
CN101712622B (zh) * 2009-11-10 2012-10-03 浙江万里学院 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法
CN103435505A (zh) * 2013-09-05 2013-12-11 南京工业大学 一种合成(r)-沙美特罗的方法
US9447067B2 (en) * 2014-10-03 2016-09-20 Amphastar Pahmaceuticals, Inc. Method of preparing intermediate of salmeterol
KR20230001708U (ko) 2022-02-17 2023-08-24 유기택 재접착식 슬림 평면형 액자

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2545482A1 (fr) * 1983-04-18 1984-11-09 Glaxo Group Ltd Derives de phenethanolamine
EP0162576A1 (en) * 1984-04-17 1985-11-27 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
ES2065269A1 (es) * 1993-05-11 1995-02-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2545482A1 (fr) * 1983-04-18 1984-11-09 Glaxo Group Ltd Derives de phenethanolamine
EP0162576A1 (en) * 1984-04-17 1985-11-27 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
ES2065269A1 (es) * 1993-05-11 1995-02-01 S A L V A T Lab Sa 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE254596T1 (de) 2003-12-15
OA11660A (en) 2004-12-08
SK284366B6 (sk) 2005-02-04
KR100479256B1 (ko) 2005-03-30
NO327780B1 (no) 2009-09-21
AU5983999A (en) 2000-04-17
NO20011197L (no) 2001-03-28
PT1132373E (pt) 2004-03-31
US6388134B1 (en) 2002-05-14
SK3862001A3 (en) 2002-09-10
NO20084343L (no) 2001-03-28
ES2142771B1 (es) 2001-01-01
ES2212672T3 (es) 2004-07-16
JP2002525349A (ja) 2002-08-13
CZ296902B6 (cs) 2006-07-12
IL141991A0 (en) 2002-03-10
HUP0103969A2 (hu) 2002-05-29
KR20010079948A (ko) 2001-08-22
IL141991A (en) 2004-03-28
CZ296901B6 (cs) 2006-07-12
CA2344647C (en) 2005-07-05
CN1320114A (zh) 2001-10-31
EP1132373B1 (en) 2003-11-19
TR200100862T2 (tr) 2001-07-23
PL348572A1 (en) 2002-06-03
CA2344647A1 (en) 2000-04-06
NO20011197D0 (no) 2001-03-08
JP3786834B2 (ja) 2006-06-14
IS2016B (is) 2005-06-15
BR9913989A (pt) 2001-06-19
HUP0103969A3 (en) 2003-05-28
WO2000018722A3 (es) 2000-07-06
WO2000018722A2 (es) 2000-04-06
AU756042B2 (en) 2003-01-02
CZ2001958A3 (cs) 2001-08-15
ES2142771A1 (es) 2000-04-16
PL196116B1 (pl) 2007-12-31
DE69912984D1 (de) 2003-12-24
EA200100391A1 (ru) 2001-10-22
NZ511157A (en) 2002-12-20
CN1189446C (zh) 2005-02-16
IS5880A (is) 2001-03-08
EP1132373A2 (en) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2923412T3 (es) Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas
JP6336161B2 (ja) チトクロームｐ４５０モノオキシゲナーゼの阻害剤およびそれに関わる中間体
ES2380098T3 (es) Procedimiento de preparación de una piperidina disustituida y productos intermedios
KR100383300B1 (ko) 1,4-벤조디옥산유도체의제조방법
GB2028306A (en) Aryl oxazolidinones oxazolidinethiones pyrrolidinones pyrrolidines and thiazolidinones their process of proparation and their therapeutic application
EA003397B1 (ru) Производные 6-(4-фенилбутокси)гексиламина и способ получения сальметерола
KR0149508B1 (ko) 3-아릴옥사졸리디논 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
EP0322815B1 (en) Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
ES2374096T3 (es) Nuevos derivados de pirocatequina.
MXPA01003222A (en) New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol
EP1084113A1 (en) A process for the preparation of macrocyclic metalloprotease inhibitors
ES2945714T3 (es) Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico
AU2004297245A1 (en) Process for preparation of substituted amino alcohols
JPWO2010038828A1 (ja) Ｎ−（α−芳香族置換−２−ニトロ−４，５−ジアルコキシベンジルオキシカルボニル）アミン化合物およびその製造方法
McCort et al. Synthesis and nucleophilic opening of a new C2 symmetric bis-aziridine. First synthesis of aziridines using polymer-supported triphenylphosphine
Kovacs et al. Diastereoselective Synthesis of Novel Optically Active Five Membered O-and N-heterocyclic Compounds
CA1304083C (en) Propoxybenzene derivatives and process for preparing the same
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
JPH027583B2 (ru)
JPH10218876A (ja) 環状ジアセタール誘導体及びその製造方法
JP2002069072A (ja) スピロピロリドン誘導体およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU