NO327780B1 - Nye 6-(4-fenylbutoksy)heksylamin derivater og fremgangsmate for fremstilling av salmeterol - Google Patents
Nye 6-(4-fenylbutoksy)heksylamin derivater og fremgangsmate for fremstilling av salmeterol Download PDFInfo
- Publication number
- NO327780B1 NO327780B1 NO20011197A NO20011197A NO327780B1 NO 327780 B1 NO327780 B1 NO 327780B1 NO 20011197 A NO20011197 A NO 20011197A NO 20011197 A NO20011197 A NO 20011197A NO 327780 B1 NO327780 B1 NO 327780B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- benzyl
- salmeterol
- cho
- phenylbutoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-phenylbutoxy)hexan-1-amine Chemical class NCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GNSOSZKMHANCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 9
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCCCO1 RPLSBADGISFNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1OCCCO1 HDGHQFQMWUTHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxine Chemical compound BrC1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 UIALGZOSKLCMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CN(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 ZMYLKHCNPQKIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1C(O)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 OYCVIHNVPFDNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxoethyl)-n-[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC=O)CCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 WHDNTMUSIDMLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/40—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the same carbon atom of the carbon skeleton, e.g. amino-ketals, ortho esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler nye 6-(4-fenylbutoksy)heksylaminderivater med den generelle formelen (I). Oppfinnelsen omhandler også en fremgangsmåte for oppnåelsen av salmeterol fra nevnte nye derivater.
De nye 6-(4-fenylbutoksy)heksylaminderivatene er representert ved den generelle formelen (I):
der:
Ri er CHO eller CHOR3OR4, der R3 og R4 uavhengig er metyl, etyl, benzyl eller de danner enten 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner; og
R2 er H, benzyl eller tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
Nevnte derivater er nyttige som mellomprodukter i syntesen av salmeterol.
Anvendelsen av salmeterol er kjent i terapi, og spesielt i behandlingen av astma, som følge av dens egenskaper som en bronkiodilator. Det finnes flere referanser i litteraturen som beskriver fremgangsmåter for oppnåelsen av salmeterol.
Således angir patent FR 2545482 følgende fremgangsmåter for oppnåelsen av salmeterol:
Ved alkylering av et amin med den generelle formelen 1 med et alkylerende agens med den generelle formelen 2:
der R , R og R hver representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, og L en avspaltningsgruppe som klor, brom, jod, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy; og videre fjerning av de eventuelt tilstedeværende beskyttende gruppene.
Alternativt kan alkylering bli utført ved hjelp av reduktiv aminering av aldehyd 3 med amin 1 (R3 = H eller en gruppe som er konverterbar til H under reaksjonsforholdene).
Ved reduksjon av en forbindelse med den generelle formelen 4:
der R<5> er et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, og minst én av X, X<1>, X<2>, X<3> og X<4> radikalene er en reduserbar gruppe; og videre fjerning av de eventuelt tilstedeværende beskyttende gruppene.
Passende reduserende grupper er:
X : COOH eller COOR7 (der R7 er H, alkyl, aryl eller aralkyl), og CHO.
X1: C=0
X<2>: CH2NY (der Y er konverterbar til H ved hydrogenering), CH=N og CONH.
X<3>: CO(CH2)5, CH=CH-(CH2)4, CH2CH=CH(CH2)3, osv.
X<2->X<3>: CH2N=CH(CH2)5.
X<4>: CH=CH(CH2)2, CH2CH=CHCH2, osv.
Ved reaksjon med epoksid 5 eller halohydrin 6 med aminet 7:
der Y<1> er H eller en gruppe konverterbar til hydrogen ved hydrogenering; og videre fjerning av de eventuelt tilstedeværende gruppene.
På den annen side angir patent WO 98/24753 en asymmetrisk syntese av amin 10 og dens anvendelse i syntesen av optisk aktiv salmeterol.
Den asymmetriske tilsetningen av nitrometan til aldehydet 8, gir det optisk aktive nitroderivatet 9, der reduksjon av dette fører til amin 10.
der Ri og R2 er passende beskyttende grupper.
Imidlertid presenterer disse fremgangsmåtene som er beskrevet i den kjente teknikken visse ulemper. Utgangsforbindelsene er svært funksjonaliserte lavmolekylvekt-mellomprodukter, hvis oppnåelse involverer vesentlig komplekse reaksjoner, spesielt på industrielt nivå, hovedsakelig som en følge av dannelsen av uønskede biprodukter, som videre reduserer utbyttet av reaksjonen.
Således omfatter f.eks. oppnåelsen av nevnte forbindelse 1 (GB 1200886) mange trinn, blant dem en bromeringsreaksjon og en klormetylering, med den påfølgende muligheten av dannelsen av henholdsvis dibromerte derivater og isomerer.
På den annen side er halohydrin 6 en svært lite stabil forbindelse, og den er vanskelig å isolere som følge av dens tendens til å konvertere til epoksid 5 under basiske forhold. Reaksjoner for å oppnå epoksider er heller ikke enkle, og anvendelsen av epoksid 5 viser også den ytterligere ulempen at oppnåelsen av salmeterol blir utført ved åpning av epoksidet, en reaksjon som er lite ønskelig som følge av oppnåelsen av mange biprodukter (Randall et al., Tetrahedron Letters,
(1986), 2451-2454).
På den ene siden refererer ES-A-2065269 til en fremgangsmåte for å oppnå salmeterol. Nevnte patentsøknad refererer også til mellomproduktforbindelsene som ble benyttet for å oppnå salmeterol, og fremgangsmåten for å oppnå dem.
Imidlertid beskriver ES-A-2065269 en syntese av salmeterol som involverer en karbon-nitrogen bindingsdannelse mellom aminet og et bromacetylderivat på den fenoliske enheten (se Eksempel 3 i nevnte dokument, "C9O3 + Ci6NO"). Hydroksygruppen vil bli oppnådd ved hjelp av reduksjon av ketonet som er tilstede.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye 6-(4-fenyl-butoksy) heksylamin-derivater som er nyttige som utgangsforbindelser i en ny fremgangsmåte for å oppnå salmeterol. Nevnte nye derivater kan enkel oppnås fra industrielt tilgjengelige forbindelser ved hjelp av enkle reaksjoner, såsom hydrolyser eller alkylering av alkoholer eller aminer.
Foreliggende oppfinnelse refererer til nye 6-(4-fenyl-butoksy)heksylaminderivater med den generelle formelen (I):
der
Ri er CHO eller CHOR3OR4, der R3 og R4 uavhengig er metyl, etyl, benzyl eller de danner enten 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner; og
R2 er H, benzyl eller tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
Når Ri er CHO, er R2 fortrinnsvis alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl eller en acylgruppe.
Fortrinnsvis er R2 tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl; og R3 og R4 er uavhengig metyl, etyl, benzyl, eller de danner 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner.
Det er også en hensikt med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte for oppnåelsen av salmeterol eller dens farmasøytisk akseptable salter, fra en forbindelse med den generelle formelen (I). Nevnte fremgangsmåte er karakterisert ved at en reaksjon av en organometallforbindelse med den generelle formelen (13) blir utført med en forbindelse med den generelle formelen (I):
der:
- R3 og R4 uavhengig er metyl, etyl, benzyl, eller de danner enten 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner; - M er en gruppe som inneholder et metall såsom litium, magnesium eller kobber, fortrinnsvis er M, Li, MgBr eller MgCl; og
Ri er CHO og R2 er tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
Fortrinnsvis er R3 og R4 uavhengig metyl, etyl eller benzyl, eller de danner sykliske acetaler såsom 2,2-dimetyl-l,3-dioksan eller 2-metyl-l,3-dioksan.
Fortrinnsvis er R2 tert-butyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
Reaksjonen blir utført i et eterlignende inert løsningsmiddel, fortrinnsvis etyleter eller tetrahydrofuran, ved lave temperaturer som fortrinnsvis varierer fra -40 °C til 40 °C og mer fortrinnsvis fra -40 °C til 10 °C.
Organometallforbindelsen med formelen 13 kan bli oppnådd i henhold til fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (Effenberger, F.; Jager, J., J. Org. Chem.
(1977), 62, 3867-3873. Seebach, D., Neumann, H., Chem. Ber. (1974), 107, 874-853).
Som vist i skjema I gir reaksjon av forbindelse (I) med den organometalliske 13, etter ytterligere hydrolyse, alkoholen 14, som ved påfølgende fjerning av de beskyttende gruppene R2, R3 og R4 fører til salmeterol.
(R!=CHO,
R2=alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl,
aralkyloksykarbonyl eller en acylgruppe)
der:
- R.3 og Pm uavhengig er metyl, etyl, benzyl, eller de danner enten 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner; og
R-2 er H, benzyl eller tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
Isolering av alkohol 14 involverer en vandig behandling i et surt medium av råproduktet fra reaksjonen.
Fjerning av de tidligere definerte beskyttende gruppene R2, R3 og R4 fra forbindelsen med formelen 14, fører til salmeterol. Dette trinnet kan bli utført i ett eller flere trinn. Reaksjonsbetingelsene avhenger av egenskapen til de ulike beskyttende gruppene, og den kan bli utført ved sur eller basisk hydrolyse eller ved hydrogenolyse i henhold til tradisjonelle metoder (se f.eks. "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley & Sons red., Inc. 1991).
Salmeterol kan bli omdannet til sine farmakologisk akseptable addisjonssalter, så som saltsyre, fumarat, maleat eller xynafoat, etter tradisjonelle fremgangsmåter.
EKSPERIMENTELT
Eksempel 1: 2,2-dimetyl-6-brombenzo-l,3-dioksan.
Til en løsning med 5,0 g (24,63 mmol) 3-brom-6-hydroksybenzylalkohol i 30 ml aceton kjølt til 0 °C, blir en løsning med 1,15 g (8,62 mmol) A1C13 i 20 ml Et20 tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen blir tillatt å stå ved romtemperatur i 1 time, hvoretter den blir kjølt ned til 0 °C, og 50 ml med en 10 % NaOH vandig løsning tidligere kjølt ned til 5 °C blir tilsatt. Den separerte Et20-fasen blir vasket to ganger med 20 ml H2O, tørket på vannfri Na2SC>4, fordampet til tørrhet og destillert under redusert trykk for å gi 4,85 g (81 %) 2,2-dimetyl-6-brombenzo-l,3-dioksan som en olje.
RMN 'H (CDCI3), 8 (ppm): 1,5 (s, 6H, 2<*>CH3), 4,8 (s, 2H, -0-CH2-), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H).
Eksempel 2: N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[1,3]dioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]-N-benzyloksykarbonyl-6-(4-fenylbutoksy)heksylamin.
Til 0,166 g (6,83 mmol) Mg i 1 ml THF ble det tilsatt dråpevis noen få dråper av en løsning som omfatter 1,51 g (6,21 mmol) 2,2-dimetyl-6-brombenzo-l,3-dioksan i 20 ml THF, og en katalytisk mengde med 1,2-dibrometan. Straks reaksjonen har startet blir den gjenværende 2,2-dimetyl-6-brom-benzo-l,3-dioksanløsningen tilsatt mens temperaturen opprettholdes ved 40 °C. Ved fullføring av tilsetningen (15 min.) blir reaksjonen tillatt å stå ytterligere 30 min. ved 40 °C. Blandingen blir deretter kjølt ned til -7 °C, og en løsning med 2,64 g (6,21 mmol) N-benzyloksykarbonyl-N-2-oksoetyl-6-(4-fenylbutoksy)heksylamin i 5 ml THF blir tilsatt. Etter å ha tillatt reaksjonen å stå ved 0 °C i 1 time blir temperaturen i reaksjonsblandingen tillatt å øke til romtemperatur, 30 ml med en mettet NH4Cl-løsning blir tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 min. Til sist ble 30 ml AcOEt tilsatt, EtOAc-fasen blir separert, vasket med 30 ml H20, tørket på vannfri Ha2SC<4, konsentrert til tørrhet, og resten blir renset ved kolonnekromatografi på silikagel (gradient CH2CI2 til CH2Cl2/EtOAc 4:1), for å gi 1,50 g (40,9 %) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,3]dioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]-N-benzyloksykarbonyl-6-(4-fenylbutoksy)heksylamin.
RMN 'H (CDCI3), S (ppm): 1,4-1,8 (m, 18H), 2,65 (t, 2H, -CH^-CeHs), 3,1-3,6 (m, 9H), 4,8 (m, 3H, -CH(OH), -CH2-0-), 5,15 (s, 2H, -O-CH^-CeHs), 6,8 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 12H).
IR (KBr, cm"<1>): 3430, 2930, 2860, 1695, 1500, 1265, 1120.
Eksempel 3: N[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,31dioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]-6-(4-fenylbutoksy)heksylamin.
0,9 g (1,53 mmol) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,3]dioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]-N-benzyloksykarbonyl-6-(4-fenylbutoksy)heksylamin blir hydrogenert med 0,1 g 5 % Pd/C i 30 ml MeOH ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Straks 50 ml H2
har blitt absorbert blir katalysatoren filtrert vekk på dekalite, og filtratet konsentrert til tørrhet for å gi 0,69 g (99 %) N-[2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,3]dioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]-6-(4-fenylbutoksy)heksylamin.
RMN 'H (CDCb), 8 (ppm): 1,3-2,0 (m, 12H), 1,55 (s, 6H, 2*CH3), 2,6 (t, 2H, -CJJ2.-C6H5), 2,9-3,2 (m, 4H, -CH2-N-CH2-), 3,35 (c, 4H, -CH2-0-CH2-), 4,8 (s, 2H, -CH2-0-), 5,25 (dd, 1H, -CH(OH)-), 6,75 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H). IR (KBr, cm"<1>): 3355, 2930, 2855, 1630, 1595, 1490, 1260, 1120.
Eksempel 4: 4-hydroksy-al-[[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]-metyl]-l,3-benzendimetanol.
Til en løsning på 0,6 g (1,32 mmol) [2-(2,2-dimetyl-4H-benzo[l,3]dioksin-6-yl)-2-hydroksyetyl]-6-[4-fenyl-butoksy)heksylamin i 20 ml med en 1:1 H20/MeOH-blanding blir det tilsatt 0,15 ml (1,75 mmol) 35 % HC1. Etter å ha tillatt reaksjonen å røre i 48 timer ved romtemperatur blir MeOH fordampet vekk ved redusert trykk. Den resulterende vandige blandingen blir ekstrahert med 20 ml CH2C12. Den organiske fasen blir vasket sekvensielt med 20 ml med en mettet NaHC03-løsning og videre 20 ml H20, tørket på vannfri Na2S04 og fordampet til tørrhet for å gi 0,24 g (43,9 %) 2-hydroksymetyl-4-{l-hydroksy-2-[6-(4-fenylbutoksy)heksylamino]etyl}fenol.
RMN 'H (CDCI3), 8 (ppm): 1,2-1,8 (m, 12H), 2,4-2,7 (m, 6H, -CH2-N-CH2- + -CHa-C6H5), 3,3-3,5 (m, 4H, -CH2-0-CH2-), 4,4-4,6 (m, 3H, -CH2.-OH + -CH(OH)-), 5,1 (s, 4H, 3<*>OH + NH), 6,7 (d, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H,
-C6H5).
Claims (7)
1. 6-(4-fenylbutoksy)heksylamin-derivatforbindelse, karakterisert ved den generelle formelen (I):
der: Ri er CHO eller CHOR3OR4, der R3 og R4 uavhengig er metyl, etyl, benzyl eller de danner enten 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner; og R2 er H, benzyl eller tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
2. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at R] er lik CHO, R2 er tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl.
3. Fremgangsmåte for oppnåelsen av salmeterol eller dens farmasøytisk akseptable salter,
karakterisert ved at reaksjonen av en organometallisk forbindelse med den generelle formelen (13) blir utført i et inert løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra -40 °C til 40 °C, med et syntetisk mellomprodukt med den generelle formelen (I):
der: - R3 og R4 uavhengig er metyl, etyl, benzyl, eller de danner enten 1,3-dioksolaner eller 1,3-dioksaner; - M er en gruppe som inneholder et metall som er valgt fra litium, magnesium eller kobber; og
Ri er CHO og R2 er tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, etoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller trifluoracetyl;
etterfulgt av hydrolyse og fjerning av de beskyttende gruppene.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved at nevnte inerte løsningsmiddel er en eter slik som etyleter eller tetrahydrofuran.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved at nevnte reaksjon blir utført ved en temperatur som varierer fra -40 °C til 10 °C.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved atR3 0gR4 uavhengig er metyl, etyl, benzyl, 2,2-dimetyl-l,3-dioksan eller 2-metyl-l,3-dioksan.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 3,
karakterisert ved at M er Li, MgBr eller MgCl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009802014A ES2142771B1 (es) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenil-butoxi) hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol. |
| PCT/ES1999/000294 WO2000018722A2 (es) | 1998-09-28 | 1999-09-20 | Nuevos derivados de la 6-(4-fenilbutoxi)hexilamina y procedimiento para la obtencion de salmeterol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011197D0 NO20011197D0 (no) | 2001-03-08 |
| NO20011197L NO20011197L (no) | 2001-03-28 |
| NO327780B1 true NO327780B1 (no) | 2009-09-21 |
Family
ID=8305274
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011197A NO327780B1 (no) | 1998-09-28 | 2001-03-08 | Nye 6-(4-fenylbutoksy)heksylamin derivater og fremgangsmate for fremstilling av salmeterol |
| NO20084343A NO20084343L (no) | 1998-09-28 | 2008-10-16 | Fremgangsmate for fremstilling av 6-(4-fenylbutoksy)heksylaminderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20084343A NO20084343L (no) | 1998-09-28 | 2008-10-16 | Fremgangsmate for fremstilling av 6-(4-fenylbutoksy)heksylaminderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6388134B1 (no) |
| EP (1) | EP1132373B1 (no) |
| JP (1) | JP3786834B2 (no) |
| KR (1) | KR100479256B1 (no) |
| CN (1) | CN1189446C (no) |
| AT (1) | ATE254596T1 (no) |
| AU (1) | AU756042B2 (no) |
| BR (1) | BR9913989A (no) |
| CA (1) | CA2344647C (no) |
| CZ (2) | CZ296902B6 (no) |
| DE (1) | DE69912984D1 (no) |
| EA (1) | EA003397B1 (no) |
| ES (2) | ES2142771B1 (no) |
| HU (1) | HUP0103969A3 (no) |
| IL (1) | IL141991A (no) |
| IS (1) | IS2016B (no) |
| NO (2) | NO327780B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511157A (no) |
| OA (1) | OA11660A (no) |
| PL (1) | PL196116B1 (no) |
| PT (1) | PT1132373E (no) |
| SK (1) | SK284366B6 (no) |
| TR (1) | TR200100862T2 (no) |
| WO (1) | WO2000018722A2 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6835857B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the manufacture of 4-(6-bromohexyloxy)-butylbenzene |
| DE10209583B4 (de) * | 2002-03-05 | 2006-01-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol |
| PL1937626T3 (pl) * | 2005-10-17 | 2016-08-31 | Generics Uk Ltd | Sposób i związki do otrzymywania salmeterolu |
| ES2288114B1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-12-01 | Quimica Sintetica S.A. | Nuevo procedimiento de sintesis de (6-(4-fenilbutoxi)hexil)aminas n-sustituidas y su uso en la sintesis de salmeterol xinafoato. |
| EP2127641A1 (en) | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Inke, S.A. | Micronisable form of salmeterol xinafoate |
| CN101712622B (zh) * | 2009-11-10 | 2012-10-03 | 浙江万里学院 | 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 |
| CN103435505A (zh) * | 2013-09-05 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 一种合成(r)-沙美特罗的方法 |
| US9447067B2 (en) * | 2014-10-03 | 2016-09-20 | Amphastar Pahmaceuticals, Inc. | Method of preparing intermediate of salmeterol |
| KR20230001708U (ko) | 2022-02-17 | 2023-08-24 | 유기택 | 재접착식 슬림 평면형 액자 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| AU581887B2 (en) * | 1984-04-17 | 1989-03-09 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine compounds |
| ES2065269B1 (es) * | 1993-05-11 | 1995-10-01 | S A L V A T Lab Sa | 6-(4-(fenilbutoxi) hexilaminometil-4-hidroxi-a1,a3-bencenodimetanol. procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
-
1998
- 1998-09-28 ES ES009802014A patent/ES2142771B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-20 AU AU59839/99A patent/AU756042B2/en not_active Ceased
- 1999-09-20 US US09/806,538 patent/US6388134B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20033118A patent/CZ296902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 CA CA002344647A patent/CA2344647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 EP EP99969711A patent/EP1132373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 AT AT99969711T patent/ATE254596T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 KR KR10-2001-7003977A patent/KR100479256B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 HU HU0103969A patent/HUP0103969A3/hu unknown
- 1999-09-20 DE DE69912984T patent/DE69912984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 CZ CZ20010958A patent/CZ296901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 PL PL348572A patent/PL196116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 IL IL14199199A patent/IL141991A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 JP JP2000572184A patent/JP3786834B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 NZ NZ511157A patent/NZ511157A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 WO PCT/ES1999/000294 patent/WO2000018722A2/es active IP Right Grant
- 1999-09-20 BR BR9913989-8A patent/BR9913989A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 EA EA200100391A patent/EA003397B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 ES ES99969711T patent/ES2212672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-20 TR TR2001/00862T patent/TR200100862T2/xx unknown
- 1999-09-20 CN CNB998114324A patent/CN1189446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-20 SK SK386-2001A patent/SK284366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-20 OA OA1200100079A patent/OA11660A/en unknown
- 1999-09-20 PT PT99969711T patent/PT1132373E/pt unknown
-
2001
- 2001-03-08 IS IS5880A patent/IS2016B/is unknown
- 2001-03-08 NO NO20011197A patent/NO327780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-16 NO NO20084343A patent/NO20084343L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| NO327780B1 (no) | Nye 6-(4-fenylbutoksy)heksylamin derivater og fremgangsmate for fremstilling av salmeterol | |
| HU225655B1 (en) | Process for asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
| KR100877849B1 (ko) | 3-히드록시테트라히드로퓨란의 효율적 제조방법 | |
| EP1904469B1 (en) | New pyrocatechin derivatives | |
| AU2017200463B2 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| US4978793A (en) | Novel process for the preparation of serinol | |
| WO1998011088A1 (fr) | Procede pour preparer des composes de 1,3-dioxolane-4-methanol | |
| CA1328116C (en) | Process for the preparation of bronopol | |
| KR100778953B1 (ko) | 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도 | |
| CN111989316B (zh) | 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 | |
| JP5587350B2 (ja) | ラメルテオンの調製方法 | |
| Wanner et al. | Biomimetic synthesis of quinolizidine alkaloids | |
| JP3883354B2 (ja) | トリフルオロメチルカルビノール誘導体の製造方法 | |
| US20020128511A1 (en) | Process for the preparation of midodrine | |
| FR2689890A1 (fr) | Procédé de fabrication d'un dérivé à groupe benzo[b]thiophényle-5 et intermédiaire de fabrication. | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| FI73202C (fi) | Nya 1-(4'-alkylamido)-2'- 1-/n- (isopropyl)imino/-etyl -fenoxi-3-alkylamino-2-propanoler, deras framstaellning och anvaendning. | |
| ES2439242T3 (es) | Procedimiento para preparar gabapentina | |
| JPH07267938A (ja) | アルキルモルホリノンの接触合成方法 | |
| Lohray et al. | Nucleophilic reaction of glycidol tosylate and the corresponding cyclic sulphate with various nucleophiles: A comparative study ǂ | |
| US20090253936A1 (en) | Process for Producing (1RS,3RS,6RS)-6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol | |
| MXPA01003222A (en) | New derivatives of 6-(4-phenylbutoxy)hexylamine and process for producing salmeterol | |
| JPH07242614A (ja) | 光学活性なオキシム誘導体およびその製造方法 | |
| JPH06298708A (ja) | アミン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |