CN101712622B - 抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 - Google Patents

抗哮喘药物沙美特罗的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，步骤为：在反应容器中加对二甲苯、对羟基苯基丙烯酸、甲醛、酸介质，加热、冷却、过滤、洗涤、干燥得3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；将3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加到反应容器中，然后加双氧水、脂肪酶、乙酸乙酯，最后得3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；再将其与6-(4-苯基丁氧基)己胺加入到反应容器中，加热回流、冷却、过滤，然后向滤液中分批加硼氢化钠，常温搅拌，然后蒸干，萃取、合并有机层，干燥、过滤、蒸干得固体，再进行柱色谱分离，得终产物。本发明的合成路线新颖，合成路线短，实验操作方便，目标终产物收率较高且生产成本较低。

Description

抗哮喘药物沙美特罗的制备方法
技术领域
本发明涉及抗哮喘药物制备方法技术领域，具体涉及一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法。
背景技术
沙美特罗(Salmeterol)，化学名：2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚，国外关于沙美特罗(Salmeterol)的合成均有报道，如WO03074458中介绍沙美特罗的合成路线如下：
Figure G2009101545813D00011
上述报道的沙美特罗合成路线虽然短，但是存在反应原料相对较难获得，反应条件相对苛刻，且总收率较低等问题。
又如在法国专利FR2545482也公开了一种沙美特罗的制备方法，其主要合成路线如下：
但是该制备方法存在操作比较繁琐，产率不是很理想等不足。
又在华东师范大学学报(2003年9月，3期)发表的《平喘新药美沙特罗的合成》文献中报道了以对羟基苯乙酮为原料，通过7步反应得到沙美特罗原料药，但该反应路线过长且收率较低，工业化难度大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，而提供一种反应路线短，反应原料易得，且目标终产物收率高的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，制备步骤如下：
(1)在反应容器中加入对二甲苯作为反应溶剂，再加入1摩尔份的对羟基苯基丙烯酸和2～9摩尔倍的甲醛，然后加入1～3摩尔倍的酸介质，加热反应，反应温度为120～160℃，反应时间为8～24h，然后冷却到常温，析出沉淀，过滤得固体沉淀物、对固体沉淀物洗涤、干燥得到3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸；
(2)将步骤(1)所得的3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸加1摩尔份到反应容器中，然后加入1～5摩尔倍的双氧水为氧化剂，再加3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸质量1％～5％的脂肪酶为催化剂，以乙酸乙酯为溶剂进行反应；反应温度为30～45℃，反应时间为24～96h，反应完成后，向反应容器中加入10％的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯对上述反应溶液进行萃取，萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干得到油状粗产物，用体积比为乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1的洗脱液对油状粗产物进行柱分离，收集产物溶液并减压蒸干，得到无色油状液体3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛；
(3)将步骤(2)所得的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛加1摩尔份到反应容器中，然后再加入1～2摩尔倍的6-(4-苯基丁氧基)己胺，再加入上述两种反应物质量2～10倍的无水乙醇为溶剂，以及加入上述两种反应物质量0.5～1.5倍的分子筛，然后加热回流反应10～24h，反应完成后冷却至常温，过滤除去分子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入上述两种反应物1～10摩尔倍的硼氢化钠，至常温搅拌反应12～48h，然后减压蒸干溶剂，向蒸干后的残留物中加入水和二氯甲烷萃取两次，合并萃取的有机层，干燥、过滤，滤液蒸干得到白色固体，然后用体积比为乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1的洗脱液对所得的白色固体进行柱色谱分离，得目标产物沙美特罗。
本发明的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其具体合成路线如下：
Figure G2009101545813D00031
上述步骤(1)中的酸性介质为硼酸、5％～35％的盐酸溶液或5％～35％的硫酸溶液。
上述步骤(2)中的反应温度优选为37℃。
上述步骤(3)中的3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛与4-苯氧丁基己胺的摩尔比优选为1∶1.27。
本发明的优点和有益效果：本发明的美沙特罗合成路线新颖，合成路线短，实验操作方便，目标终产物收率较高，且以容易购得的市售对羟基苯基丙烯酸为起始反应原料，生产成本较低，可以代替其它合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例
本发明合成美沙特罗的具体制备步骤如下：(1)3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸(2)的合成：在500ml单口圆底烧瓶中加入200ml对二甲苯，再加入32.8克(0.2mol)对羟基苯基丙烯酸、50ml甲醛、25克硼酸(0.4mol)，然后加热到150℃回流12h；再冷却到常温析出大量黄色沉淀，过滤，所得沉淀用适量水洗，然后干燥得产物3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸28.2克，收率80％，熔点(mp)：185.1～185.7℃。
(2)3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛(3)的合成：在500ml单口圆底烧瓶中加入19.4克(0.1mol)步骤(1)所得的3-羟甲基-4-羟基-苯基丙烯酸、50ml 30％的新鲜双氧水(0.4mol)、0.2克脂肪酶以及作为反应溶剂的150ml的乙酸乙酯，然后在37℃左右反应48h，反应完成后加入200ml 10％的碳酸氢钠水溶液，再加100ml乙酸乙酯进行萃取，萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，过滤所得的滤液蒸干，得粗油状粗产物，用乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1为洗脱液对粗油状粗产物进行硅胶柱层析法纯化分离，收集目标化合物溶液，将目标化合物溶液减压蒸干，得无色油状液体5克即为产物3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛(3)，直接用于下步反应。
(3)沙美特罗(5)的合成：在50ml单口圆底烧瓶中加入2.92克(0.015mol)3-羟甲基-4-羟基-(b-羟基)-苯丙醛，再加入4.7克(0.019mol)6-(4-苯基丁氧基)己胺(4)，20ml无水乙醇和5克4A分子筛，反应液加热回流12h，然后冷却到常温，过滤除去分子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入硼氢化钠2克(0.052mol)，至常温搅拌反应24h，然后减压蒸干溶剂，在蒸干的残留物中加入50ml水和50ml二氯甲烷进行萃取(上述操作实行两次)，合并萃取的有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得白色固体，用乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1为洗脱液对白色固体进行硅胶柱层析法纯化分离，得白色固体(美沙特罗)2.8克，收率63％，熔点76～78℃。
对目标终产物进行表征：1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.29-1.66(m，10H)，1.72(m，2H)，2.63(m，4H)，2.9-3.3(m，2H)，3.5(m，4H)，4.8(s，1H)，4.85(t，2H)，6.8-7.7(m，8H)。
MS(M+1)416。

Claims (4)

1.一种抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于：合成步骤如下：
（1）在反应容器中加入对二甲苯作为反应溶剂，再加入1摩尔份的对羟基苯基丙烯酸和2~9摩尔倍的甲醛，然后加入1~3摩尔倍的酸介质，加热反应，反应温度为120~160℃，反应时间为8~24h，然后冷却到常温，析出沉淀，过滤得固体沉淀物、对固体沉淀物洗涤、干燥得到3-羟甲基-4-羟基－苯基丙烯酸；
（2）将步骤（1）所得的3-羟甲基-4-羟基－苯基丙烯酸加1摩尔份到反应容器中，然后加入1~5摩尔倍的双氧水为氧化剂，再加3-羟甲基-4-羟基－苯基丙烯酸质量1%~5%的脂肪酶为催化剂，以乙酸乙酯为溶剂进行反应；反应温度为30~45℃，反应时间为24~96h，反应完成后，向反应容器中加入10％的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯对上述反应溶液进行萃取，萃取所得的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干得到油状粗产物，用体积比为乙酸乙酯:正己烷=2:1的洗脱液对油状粗产物进行柱分离，收集产物溶液并减压蒸干，得到无色油状液体3-羟甲基-4-羟基-（β-羟基）-苯丙醛；
（3）将步骤（2）所得的3-羟甲基-4-羟基-（β-羟基）-苯丙醛加1摩尔份到反应容器中，然后再加入1~2摩尔倍的6-（4－苯基丁氧基）己胺，再加入上述两种反应物质量2~10倍的无水乙醇为溶剂，以及加入上述两种反应物质量0.5~1.5倍的分子筛，然后加热回流反应10~24h，反应完成后冷却至常温，过滤除去分子筛，滤液冰浴，然后向滤液中分批加入上述两种反应物1~10摩尔倍的硼氢化钠，至常温搅拌反应12~48h，然后减压蒸干溶剂，向蒸干后的残留物中加入水和二氯甲烷萃取两次，合并萃取的有机层，干燥、过滤，滤液蒸干得到白色固体，然后用体积比为乙酸乙酯:甲醇＝4:1的洗脱液对所得的白色固体进行柱色谱分离，得目标产物沙美特罗。
2.根据权利要求1所述的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的酸性介质为硼酸、5%~35%的盐酸溶液或5%~35%的硫酸溶液。
3.根据权利要求1所述的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的反应温度为37℃。
4.根据权利要求1所述的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的3-羟甲基-4-羟基-（β-羟基）-苯丙醛与6-（4－苯基丁氧基）己胺的摩尔比为1:1.27。
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