CN102574800B - 制造2-[(3,5-二氟-3′-甲氧基-1,1′-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法，其包括以下步骤：a)提供3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺；b)制备并分离3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐；和c)使在b)中获得的3，5-二氟-3，-甲氧基联苯-4-胺进一步反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。

Description

制造2-[(3,5-二氟-3′-甲氧基-1,1′-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法
技术领域
本发明涉及用于制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法。 
背景技术
国际专利申请WO 2008/077639 A1已经描述了具有式(I)的结构的化合物及其制造方法。 
通常已知，由于药用物质的相关监管限制，药用物质中存在的杂质应该减少或尽可能消失。 
特别地，欧洲药品管理局(European Medicines Agency-EMEA)关于金属催化剂或金属试剂的残留量的规格限度指南制定了在用于制造药用物质的合成工艺中由于使用特定的金属催化剂或金属试剂而存在于所述药用物质中的金属残留物的浓度限值。 
此外，欧洲药品管理局(EMEA)的人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use-CHMP)的基因毒性杂质限度指南设定了药物物质中的基因毒性杂质的浓度限值。在药用物质中常存在的一些所述杂质具有潜在的基因毒性(试剂，中间体或副产物)，或者因为它们是已知的基因毒性物质和/或致癌物质(如烷化剂)，或者因为它们是显示遗传毒性学上说的“报警结构(alerting structure)”的物质(Judson P，J Toxicol Sci，2002，27(4)，278)。 
WO2008/077639 A1描述了用于制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4- 基)氨基]烟酸的两步法： 
发明内容
现在发明人意外地发现：通过选择合适的反应条件，具体地通过形成并分离3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，可以优化WO2008/077639 A1中描述的方法，以在保持或提高反应产率的同时减少杂质的含量，所述杂质可以是源自基于金属的催化剂的金属残留物、反应过程的副产物或者疑为具有基因毒性的未反应的中间体。 
发明人还意外地发现：与WO2008/077639描述的方法相比，通过将Pd/C催化剂用于4-溴-2，6-二氟苯胺和3-甲氧基苯硼酸之间的偶联反应，可显著增加整体反应的产率。 
因此，本发明的第一方面提供了一种制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法，其包括以下步骤： 
a)提供3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺， 
b)制备和分离3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，和 
c)使步骤b)中获取的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐进一步反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
本发明的另一方面提供了制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法，该方法包括以下步骤： 
i)在Pd/C催化剂存在下，使4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺，和 
ii)使在步骤i)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺进一步反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
本发明的另一方面提供了式(I)的化合物： 
其中X-为无机酸或有机酸的阴离子。 
具体实施方式
通常地，在步骤a)中通过4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应来获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺。所述方法的步骤a)通常地相当于卤代芳烃与芳基硼酸的偶联反应，其可在Suzuki反应(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2475)的条件下或WO 2008/077639 A1中描述的条件下进行。通常地，所述反应是由钯催化剂在惰性有机溶剂中以及在碱存在下并且在70℃至140℃的温度下进行催化的，所述钯催化剂例如为[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)、四(三苯基膦)-钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，所述有机溶剂例如为二恶烷、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲氧基乙烷(DME)，所述碱比如为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。 
在一优选实施方式中，步骤a)，即，使4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼 酸反应以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺是由碳载非均相钯催化剂(Pd/C)催化的。通常地，在所述Pd/C催化剂中，钯与碳的摩尔比的范围为0.5％到20％，优选地1％到15％。通常地，使Pd/C催化剂悬浮于碳酸钠或碳酸钾水溶液中。通常加入的Pd/C催化剂的量为底物的1wt.％(质量分数)到20wt.％、优选为2wt.％到15wt.％。如果步骤a)通过Pd/C催化剂进行催化，则极性溶剂可存在于反应介质中，所述极性溶剂例如为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇或丙三醇。特别优选的溶剂为乙醇。 
通常地，在进行步骤b)之前，即形成铵盐(即，非季铵盐)之前，将步骤a)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺分离出来并利用标准的纯化技术进行纯化。标准纯化技术在以下文献中予以描述且包括在溶液中进行酸碱萃取和随后对溶剂进行蒸馏：Puroification of Laboratory Chemicals，第三版，1988，Ed.帕格蒙出版社(Pergamon Press)。 
源自步骤b)的铵盐通常是通过将无机酸或有机酸与3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺混合、优选地通过混合所述酸与3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在一种溶剂或多种溶剂的混合物中的溶液或悬浮液而形成，所述一种溶剂或多种溶剂的混合物选自C5-C8的烷、C1-C8的卤代烷、醇、酯、醚、水及这些溶剂的混合物。 
根据本发明，术语“无机酸”是指由无机矿物质的化学反应所得的酸。优选的无机酸选自氢溴酸、盐酸、氢氟酸、硝酸、磷酸、硫酸及这些无机酸的混合物。 
根据本发明，术语“有机酸”是指具有酸性质的有机化合物。优选的有机酸选自环己烷磺胺酸、1，2-乙二磺酸、甲基磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、硫氰酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸及其混合物。 
优选地，所述酸选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物。特别优选地，所述酸为盐酸、对甲苯磺酸及其混合物。 
在一优选实施方式中，，所述酸(无机酸或有机酸)为水溶液形式。通常地，所述水溶液浓度在5wt.％到50wt.％、优选10wt.％到40wt.％的范围中。 
优选的溶剂选自戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、丁基乙二醇乙酸酯、水及其混合物。优选地，所述溶剂选自正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、水及其混合物。特别优选的溶剂为醋酸异丙酯。 
在一个实施方式中，源自步骤b)的铵盐是通过将5wt.％到50wt.％的水溶液形式的、优选地10wt.％到40wt.％的水溶液形式的选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物的酸与3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺混合而形成的。 
在另一个实施方式中，源自步骤b)的铵盐是通过将5wt.％到50wt.％的水溶液形式的、优选地10wt.％到40wt.％的水溶液形式的选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物的酸与3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在选自正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯及其混合物的溶剂中的溶液或悬浮液混合而形成的。 
在优选实施方式中，步骤b)中的所述溶剂的体积(L)与步骤a)的4-溴-2，6-二氟苯胺的质量的比率的范围从2∶1到50∶1、优选从4∶1到25∶1、更优选地从5∶1到18∶1、甚至更优选地从6∶1到9∶1。该比率代表产率和杂质之间的最佳平衡。溶剂含量较高将减少结晶产出，同时溶剂含量较低将增加杂质量，特别是钯的含量。 
通常地，在实施步骤c)前，通过过滤分离并利用适合的溶剂洗涤源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐。优选地，所述溶剂对应于步骤b)中使用的溶剂。 
通常地，步骤c)包括c1)，即包括使在步骤b)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应，或者包括c2)，即包括使步骤b)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐水解以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺并使如此获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺与2-氯烟酸反应。 
在一个实施方式中(步骤c1)，干燥或半干燥源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧 基联苯-4-胺的铵盐以去除或部分去除所述溶剂，然后使3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺与2-氯烟酸反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
在另一实施方式中(步骤c2)，可选性地干燥或半干燥源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐以去除或部分去除所述溶剂，接着，按照公知的反应条件，在水存在下使所述铵盐水解成3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺，且最后将胺形式的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺与2-氯烟酸反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
根据本发明，优选的是，在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行步骤c1)或c2)。通常地，溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，2-二恶烷、1，3-二恶烷及其混合物。优选地，溶剂选自乙醇、乙二醇、丙二醇、二丙二醇及其混合物。特别优选地，溶剂为乙醇。 
在一个实施方式中，步骤c2)可以在水中进行，优选地不需分离通过铵盐的水解反应获得的胺形式的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺。 
根据本发明，优选地，在步骤c1)或c2)中将无机酸或有机酸加入到反应混合物中。 
但是，当步骤c2)在水中进行时，可以选择性地将无机酸或有机酸加入到反应混合物中。 
步骤c1)或c2)中使用的优选无机酸选自氢溴酸、盐酸、氢氟酸、硝酸、磷酸、硫酸及其混合物。 
优选的有机酸选自环己烷磺胺酸、1，2-乙二磺酸、甲基磺酸、萘-3，5-二磺酸、萘-2-磺酸、硫氰酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸及其混合物。 
优选地，所述酸选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物。特别优选的酸为盐酸、对甲苯磺酸及其混合物。 
在一优选实施方式中，所述酸(无机酸或有机酸)为水溶液形式。通常地，所述水溶液的浓度范围从5wt.％到50wt.％、优选地从7wt.％到40wt.％、更优选从8wt.％到20wt.％。 
在一优选实施方式中，溶剂体积与酸的体积的比率的范围从1∶5到1∶15，优选地从1∶2到1∶10，更优选地1∶1到1∶5。 
通常地，利用诸如溶剂蒸发、过滤、萃取和/或浸滤的标准纯化技术，可以将步骤c1)或c2)中获得的2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸进一步纯化。 
在一个实施方式中，本发明的方法包括如下步骤： 
a)使4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺， 
b)形成并分离由步骤a)获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，和 
c1)将源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应，或 
c2)使源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐水解以获取3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺并使如此获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺与2-氯烟酸反应。 
在一优选实施方式中，用于制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法包括以下步骤： 
a)使4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺， 
b)通过混合选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物的酸与3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在选自正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯及其混合物的溶剂中的溶液或悬浮液，形成并分离步骤a)获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐， 
c1)使源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应。 
根据本发明，优选地，在步骤c1)将无机酸或有机酸加入到反应混合物中。 
优选的无机酸选自氢溴酸、盐酸、氢氟酸、硝酸、磷酸、硫酸及其混合物。 
优选的有机酸选自环己烷磺胺酸、1，2-乙二磺酸、甲基磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、硫氰酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸及其混合物。 
优选地，所述酸选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物。特别优选的酸为盐酸、对甲苯磺酸及其混合物。 
在一个优选实施方式中，所述酸(无机酸或有机酸)为水溶液形式。通常地，所述水溶液的浓度范围为从5wt.％到50wt.％、优选为从7wt.％到40wt.％、更优选为8wt.％到20wt.％。 
根据本发明，优选地，在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行步骤c1)。 
优选的溶剂选自由戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、丁基乙二醇乙酸酯及其混合物组成的组。优选地，所述溶剂选自正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、水及其混合物。特别优选的溶剂为醋酸异丙酯。 
在另一优选实施方式中，用于制造2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的方法包括： 
a1)使4-溴-2，6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸进行反应以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺， 
a2)纯化3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺， 
b)通过混合选自由盐酸、硝酸、磷酸、硫酸，对甲苯磺酸及其混合物组成的组的酸和3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在选自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯及其混合物组成的组的溶剂中的溶液或悬浮液，来形成并分离步骤a2)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐， 
c1)使源自步骤b)的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸在一种溶剂中或多种溶剂的混合物中反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4- 基)氨基]烟酸且添加无机酸或有机酸至该反应混合物， 
d)纯化2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
通常地，利用诸如在合适溶剂中进行酸碱萃取的标准纯化技术来纯化3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺(步骤a2)和2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸(步骤d)。此外，如果需要的话，随后可以进行蒸馏所述溶剂。 
术语“蒸馏”是指在沸腾的液体混合物中基于挥发性不同而分离混合物的方法。通常情况下，蒸馏用来消除溶剂。 
术语“酸碱萃取”是指使用连续的液-液萃取法来基于酸和碱的化学性质将酸和碱从混合物中分离纯化出来的过程。通常情况下，混合物溶解在适当的溶剂中并倒入分液漏斗。添加酸或碱的水溶液，调节水相的pH值以使所关注的化合物变为所需要的形式。摇晃并实现相分离后，收集含有所关注的化合物的相。然后以相反的pH值范围，对该相重复所述过程。步骤的顺序并不重要，为提高分离，可以重复所述方法。 
通常情况下，碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、碳酸氢钠、碳酸氢钾或其混合物用来调整pH值至碱性状态。根据本发明，优选的碱为碳酸钠、氢氧化钠、氨或其混合物。优选地，使用水溶液形式的碱(或碱的混合物)。通常地，所述水溶液的浓度范围为从2wt.％到50wt.％，优选为从3wt.％至40wt.％，更优选为从3wt.％至30wt.％。 
通常地，柠檬酸、磷酸、盐酸、硝酸、硫酸及其混合物用于调整pH值至酸性状态。根据本发明，优选的酸为盐酸、磷酸、硫酸及其混合物。优选地，使用水溶液形式的酸(或酸的混合物)。通常地，该水溶液的浓度范围是从5wt.％至50wt.％，优选地从10wt.％至40wt.％。 
通常地，要用在酸碱萃取中的合适的溶剂是不可混溶于水的溶剂，诸如戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、丁基乙二醇乙酸酯和芳烃溶剂(例如苯、甲苯、乙苯、氯苯、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、异丙苯、正丙苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、叔丁苯、仲丁苯、异丁苯、1，3-二氯苯、1，4- 二氯苯、正丁苯、1，2-二氯苯、1，3-二异丙苯、1，4-二异丙苯、2-硝基甲苯、3-硝基甲苯、4-硝基甲苯)及其混合物。优选的溶剂选自由正己烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、甲苯、2-硝基甲苯、3-硝基甲苯、4-硝基甲苯及其混合物组成的组。 
在一优选实施方式中，在溶剂中使用2wt.％到50wt.％、优选地从3wt.％到40wt.％、更优选地从3wt.％到30wt.％的碱的水溶液通过酸碱萃取来纯化3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺(步骤a2)，然后蒸发该溶剂，所述碱选自碳酸钠、氢氧化钠、氨和其混合物，所述溶剂选自正己烷、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯及其混合物。 
在一优选实施方式中，在溶剂中使用从2wt.％至50wt.％、优选地从3wt.％至40wt.％、更优选从3wt.％至30wt.％的碱的水溶液通过酸碱萃取来纯化2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸(步骤d)，所述碱选自碳酸钠、氢氧化钠、氨及其混合物，所述溶剂选自正己烷、环己烷、对二甲苯、间二甲苯、邻二甲苯、甲苯、2-硝基甲苯、3-硝基甲苯、4-硝基甲苯及其混合物；然后利用5wt.％到50wt.％、优选10wt.％到40wt.％的选自盐酸、磷酸、硫酸及其混合物的酸的水溶液来沉淀。 
在另一优选实施方式中，通过随后在具有30℃和200℃之间的沸点的一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行浸滤(步骤e)，来进一步纯化2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
术语“浸滤”是指通过使可溶物质溶解于水或某种其它溶剂来将该可溶物质与不溶性物质分离的方法。 
在一优选实施方式中，在浸滤(步骤e)中，具有30℃和200℃之间的沸点的所述一种溶剂或所述多种溶剂的混合物选自由酮、醚(包括环醚)、C5-C8的烷烃(包括C5-C8的环烷烃)和醇组成的组。 
如下为能够用于执行浸滤的溶剂的一些示例：丙酮、甲乙酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIK)、苯基乙基酮、环戊酮、二恶烷、四氢呋喃、乙基四氢呋喃、乙基四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和叔戊醇(特戊醇)。优选的溶剂选自由丙酮、正己烷或乙醇组成的组。特别优选的溶剂为丙酮。 
本发明的方法的步骤(i)是通过碳载非均相钯催化剂(Pd/C催化剂)催化的。通常地，在所述Pd/C催化剂中，钯与碳的摩尔比的范围是0.5％到20％、优选1％到15％。通常地，使用的Pd/C催化剂悬浮在碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液中。通常地，加入的Pd/C催化剂的量为底物的1wt.％到20wt.％、优选地2wt.％到15wt.％。在反应介质中通常存在有极性溶剂，诸如水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(三级戊醇)，乙二醇、丙二醇、二丙二醇或丙三醇。特别优选的溶剂为乙醇。 
本发明方法的步骤(ii)通常包括如上所定义步骤b)和c)。因此，本发明的方法的步骤(ii)通常包括以下步骤： 
b)形成并分离步骤a)中所提供的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，和 
c)使步骤b)中获得的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐进一步反应以获得2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸。 
上文定义了步骤b)和c)的优选的实施方式。 
在本发明的所述化合物中，X-通常是如上所述的无机酸或有机酸的阴离子。优选地X-为Cl-。 
下面的实施例示出了用于制备根据本发明的化合物的说明性方法，且并不意在限制本发明的范围。 
实施例
实施例1
1)制备3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺(步骤a) 
在氮气气氛下，将10Kg的4-溴-2，6-二氟苯胺(48.08mol)和67L甲苯装入反应器中，并在20℃下搅拌直至完全溶解。装入1.67Kg的四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(1.44mol)并搅拌10分钟。然后装入48L的20wt.％的碳酸钠水溶液，接着在20分钟中添加3-甲氧基硼酸(8.77Kg，57.7mol)在甲醇(32L)中的的溶液。在72℃下加混合物热4小时，然后冷却到20℃。 
2)3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的纯化 
2.1将123L的10％的碳酸钠水溶液、1.5L的25wt.％的氨水溶液和2.0Kg的过滤树脂(硅藻土)加入到反应器中并搅拌该混合物5分钟。使该混合物再循环通过过滤器，直至液体澄清为止(35分钟)并将该液体装入反应器。加入60L的醋酸异丙酯并搅拌该混合物10分钟并允许相(A1+O1)相分离。将水相(A1)转移至不同反应器并装入60L醋酸异丙酯。搅拌该混合物，并允许相(A2+O2)分离。将两个有机相(O1+O2)装入反应器中并加入108L升的10wt.％的Na2CO3水溶液。搅拌该混合液并允许相(A3+O3)分离。将有机相(O3)与108L的10wt.％的Na2CO3水溶液搅拌并允许相(A4+O4)分离。将有机相(O4)与100L去离子水混合并允许相(A5+O5)分离。在过滤器中的过滤树脂(硅藻土)上过滤有机相(O5)并将该其装入反应器。 
2.2蒸馏：在2小时中，在减压条件下(约750mm Hg)蒸馏有机相(O5)，保持被蒸馏的混合物处于低于65℃的温度中。 
3)铵盐的制备(步骤b) 
将蒸馏剩余物溶解在100L的醋酸异丙酯中，将所述混合物冷却到0-5并滴加4.2L的35wt.％盐酸水溶液，直至pH值低于2。白色固体的铵盐从深褐色有色溶液中沉淀出来。在0-5℃下搅拌浆液2小时，过滤并用预先冷却的50L醋酸异丙酯洗涤滤饼两次。在减压条件下使所述滤饼干燥。分离出固体的浅褐色的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-氯化铵。湿滤饼的重量为13.83kg，相当于10.25Kg的干品(37.73mol)，这相当于产率为78.5％。 
4)2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的制备(步骤c1) 
将3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-氯化铵的湿滤饼(相当于10.25kg的干品，37.73mol)和30L的96％的乙醇装入反应器中并在20℃下强力搅拌(150rpm)。然后，装入如下的材料：100L的10wt.％的HCl水溶液，3.5kg的对甲苯磺酸(18.4mol)和11.6kg的2-氯烟酸(73.6mol)。将该浆液在强力搅拌下加热至回流温度(90-95℃)。反应8小时后，装入2.9kg的2-氯烟酸(18.4mol)和再搅拌所述混合物8小时。 
对反应液进行蒸馏，直至蒸馏温度达到100℃，确保除去所有乙醇。乙醇完全蒸发后，加入150L的去离子水，加热混合物至95℃，在一个封闭的过滤器中且在95℃下过滤热浆液。用热水洗涤滤饼两次(2x 100L)。 
5)2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的纯化 
5.1使80L的4wt.％的NaOH水溶液和50L的甲苯的预先冷却至15℃的混合物再循环通过过滤器，直至滤饼彻底溶解，并将其装入反应器中。允许层分离(A1+O1)。将50L的甲苯与水相(A1)搅拌，允许层分离(A2+O2)，在过滤树脂(硅藻土)上过滤水相(A2)并将过滤后的水相(A2)装入反应器。用10L的4wt.％的氢氧化钠水溶液和15L的去离子水洗涤过滤器，并将两个滤液加入到含有水相A2的反应器中。 
将水相A2冷却到0-5℃，添加35wt.％的水溶液形式的HCl，保持反应温度低于15℃直至混合物的pH值为1。将浆液搅拌1小时、过滤并用预先冷却的去离子水(3x 100L)洗涤滤饼三次。 
5.2将固体悬浮于80L的丙酮中，回流30分钟并允许混合物冷却至0-5℃。一小时后，过滤浆液并用预先冷却的丙酮(2x 10L)洗涤滤饼2次。 
在60℃的减压条件下干燥滤饼直至恒重，并用0.8mm的筛在1600rpm(转/分)下碾碎。 
分离出白色固体的2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸，该白色固体8.9kg(24.98mol)，这相当于产率为66.2％。 
实施例2
1)利用Pd/C催化剂制备3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺(步骤a) 
将100g的4-溴-2，6-二氟苯胺(0.481mol)在氮气气氛中溶于750mL的96％乙醇，并在20℃下搅拌15分钟。然后，添加38.85g(18mmol，3.75％摩尔)的50wt.％的湿Pd/C，然后添加1.25L的20wt.％的Na2CO3水溶液同时保持反应温度低于30℃。最后，添加87.67g(0.577mmol，1.2eq(当量))的3-甲氧基硼酸，并将反应物加热到60℃，经8小时后冷却至20℃。 
2)3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的纯化 
2.1添加600mL的醋酸异丙酯和将混合物搅拌10分钟，并允许相(A1+O1)分离。将600mL的醋酸异丙酯与水相(A1)搅拌10分钟并允许相(A2+O2)分离。将两种有机相(O1+O2)与600mL的去离子水一起搅拌并允许相(A3+O3)分离。在过滤器中的过滤树脂(硅藻土)上过滤有机相(O3)。 
2.2.蒸馏：在减压(约750mm Hg)下，对有机相(O3)进行蒸馏，保持蒸馏混合物在低于65℃的温度中以产生深色的油剩余物。 
3)铵盐的制备(步骤b) 
将蒸馏剩余物溶解在800L的醋酸异丙酯(8vol/w)中，将混合物冷却至0-5℃，并滴加50mL的35wt.％的HCl水溶液直至pH值低于2。白色固体的铵盐从深褐色溶液中沉淀出来。在0-5℃下，搅拌浆液2小时，过滤该浆液并用预先冷却的50mL的醋酸异丙酯洗涤滤饼两次。在减压条件下对滤饼进行干燥，在60℃的减压条件下(约750mm Hg)使滤饼干燥至恒重。分离出总量117g的(0.431mmol，产率89％)浅褐色的固体的3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-氯化铵。 
4)2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的制备(步骤c1) 
依照在实施例1中描述的实验过程。 
5)2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的纯化 
将滤饼悬浮于丙酮中。将固体悬浮于650mL丙酮中，回流30分钟和并允许混合物冷却至0-5℃。1小时后，过滤浆液并用预先冷却的丙酮(2x 65mL)洗涤滤饼两次。 
分离2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸，产生129g(0.362mol，84％产率)白色固体，这对应于总产率75％。 
比较实施例1
获得33.44g的2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸，这对应于产率53.4％，并按照WO2008/077639 A1所描述的方法对其进行纯化。 
表1示出了实施例1和2(根据本发明)和比较实施例1(C1)获得的总杂质含量和2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的钯含量。通过高效液相色谱法(HPLC)和/或毛细管电泳(CE)测定所述杂质。此外，还 示出了反应产率。 
表1-不同方法的杂质含量和反应产率 
1wt.％相对于2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸的总重量。 
由实验结果可以得出，根据本发明的方法可以降低2-[(3，5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)氨基]烟酸中的杂质含量同时增加反应产率。特别是Pd杂质含量，其减少特别明显。 
此外，当通过Pd/C催化剂催化4-溴-2，6-二氟苯胺和3-甲氧基苯硼酸之间的偶联以获得3，5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺时，进一步提高了反应产率。 

Claims (13)

1.一种用于制造2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸的方法，包括以下步骤：
a)提供3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺，
b)制备并分离3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，和
c)使在b）中获得的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐进一步反应以获得2-[（3,5-二氟-3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基）氨基]烟酸。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺是通过4-溴-2,6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应获得的。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，步骤c)包括步骤c1)或步骤c2），步骤c1）为使由在步骤b)中获得的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应，步骤c2)为使在步骤b)中获得的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐水解以获得3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺并使如此获得的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺与2-氯烟酸反应。
4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤b）中的所述铵盐是通过将无机酸或有机酸与3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在溶剂中的溶液或悬浮液混合而形成的，所述溶剂选自由C5-C8的烷、C1-C8的卤代烷、醇、酯、醚、水及其混合物组成的组。
5.如权利要求4所述的方法，其中，
-所述无机酸选自由氢溴酸、盐酸、氢氟酸、硝酸、磷酸、硫酸及其混合物组成的组；和/或
-所述有机酸选自由环己烷磺胺酸、1,2-乙二磺酸、甲基磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、硫氰酸、甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、4-溴苯磺酸及其混合物组成的组；和/或
-所述溶剂选自由戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、丁基乙二醇乙酸酯、水及其混合物组成的组,优选地，所述溶剂选自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、水及其混合物组成的组。
6.如权利要求2所述的方法，其中，步骤b)中的所述溶剂的体积与源自步骤a)的4-溴-2,6-二氟苯胺的质量的比率在2:1到50:1的范围中、优选地在5:1到25:1的范围中。
7.如权利要求3所述的方法，其中步骤c1）或c2）是在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行的。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂选自由乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、叔戊醇(特戊醇)、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、丙三醇、二乙二醇单乙醚、四氢呋喃、1,4-二恶烷、1,2-二恶烷、1,3-二恶烷及其混合物组成的组。
9.如权利要求3所述的方法，其中,在步骤c1)或c2)中，将在权利要求4或5中所定义的无机酸或者在权利要求4或5中所定义的有机酸加入到反应混合物中。
10.如权利要求9所述的方法，其中以水溶液形式加入酸；和/或所述溶剂与酸的体积比率的范围从1:5到1:15，优选地从1:2到1:10。
11.如权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
a)使4-溴-2,6-二氟苯胺与3-甲氧基苯硼酸反应以获得3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺,
b)通过将酸与3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺在溶剂中的溶液或悬浮液混合，来形成并分离步骤a)中获得的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐，所述酸选自由盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸及其混合物组成的组，所述溶剂选自由正己烷、二氯甲烷、乙二醇、丙二醇、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯及其混合物组成的组,和，
c1）使源自步骤b)的3,5-二氟-3’-甲氧基联苯-4-胺的铵盐与2-氯烟酸反应。
12.如权利要求2所述的方法，其中，步骤a)是由Pd/C催化剂催化的。
13.一种具有式（I）化合物：
其中X-为无机酸或有机酸的阴离子。
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