JP2013507407A - 2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
a)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを提供し、
b)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を製造および単離し、そして
c)b)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得る工程
を含む、方法に関する。
Description
a)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを提供し、
b)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を製造および単離し、
c)b)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得る工程
を含む方法を提供する。
i)Pd/C触媒の存在下で、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンと3−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、
ii)工程i)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンをさらに反応させて、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得る工程
を含む方法を提供する。
a)4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンを3−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、
b)工程a)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
c1)工程b)からの3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩と2−クロロニコチン酸を反応させるか、または、
c2)工程b)からの3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を加水分解して、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、こうして得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを2−クロロニコチン酸と反応させる工程
ことを含む。
a)4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンを3−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、
b)塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸を、n−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンの溶液または懸濁液と混合することにより、工程a)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
c1)工程b)からの3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩と2−クロロニコチン酸を反応させる工程
ことを含む。
a1)4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンを3−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、
a2)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを精製し、
b)塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸と、n−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンの溶液または懸濁液を混合することにより、工程a2)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
c1)工程b)からの3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩と、2−クロロニコチン酸を反応させて、溶媒または溶媒の混合物中、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得て、該反応混合物に鉱酸または有機酸を添加し、
d)2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を精製する工程
ことを含む。
b)工程a)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
c)b)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得る工程
ことを含む。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を例示しており、本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例1
1)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンの製造(工程a)
10kgの4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(48.08mol)および67Lのトルエンを、窒素雰囲気下で反応器に仕込み、完全に溶解するまで20℃で撹拌した。1.67kgのPd(PPh3)4(1.44mol)を加え、10分間撹拌した。次いで、48Lの20重量%Na2CO3水溶液を加え、次いで3−メトキシボロン酸(8.77kg、57.7mol)のメタノール溶液(32L)を20分かけて添加した。混合物を72℃で4時間加熱し、次いで20℃まで冷却した。
2.1.123Lの10%Na2CO3水溶液、1.5Lの25重量%アンモニア水溶液および2.0kgの濾過樹脂(Dicalite)の溶液を、反応器に仕込み、混合物を5分間撹拌した。混合物を、該溶液の澄明化まで(35分)、フィルターを通して再循環させ、反応器に加えた。60Lの酢酸イソプロピルを添加し、混合物を10分間撹拌し、層(A1+O1)を分離させた。水層(A1)を別の反応器に移し、60Lの酢酸イソプロピルを加えた。混合物を撹拌し、層(A2+O2)を分離させた。両有機層(O1+O2)を反応器に加え、108Lの10重量%Na2CO3水溶液を添加した。混合物を撹拌し、層(A3+O3)を分離させた。有機層(O3)を108Lの10重量%Na2CO3水溶液と共に撹拌し、層(A4+O4)を分離させた。有機層(O4)を100Lの脱塩水と共に撹拌し、層(A5+O5)を分離させた。有機層(O5)を、フィルター中、濾過樹脂(Dicalite)を通して濾過し、反応器に仕込んだ。
蒸留残渣を100Lの酢酸イソプロピルに溶解し、混合物を0−5℃まで冷却し、4.2Lの35重量%HCl水溶液を、pHが2より低くなるまで滴下した。アミニウム塩が、暗褐色溶液から白色固体として沈殿した。スラリーを、0−5℃で2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、50Lの予め冷却した酢酸イソプロピルで2回洗浄した。該ケーキを減圧下で乾燥させた。3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミニウムクロライドをベージュ色固体として単離した。湿潤ケーキの重量は13.83kgであって、10.25kgの乾燥生成物(37.73mol)に相当し、収率78.5%に相当する。
湿潤ケーキとしての3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミニウムクロライド(10.25kgの乾燥物に相当、37.73mol)および30Lの96%エタノールを反応器に仕込み、20℃で激しく撹拌した(150rpm)。次いで、以下の物質を添加した:100Lの10重量%HCl水溶液、3.5kgのp−トルエンスルホン酸(18.4mol)および11.6kgの2−クロロニコチン酸(73.6mol)。スラリーを、激しい撹拌下で加熱還流(90−95℃)させた。反応の8時間後、2.9kgの2−クロロニコチン酸(18.4mol)を充填し、混合物をさらに8時間撹拌した。
5.1.80Lの4重量%NaOH水溶液および予め15℃まで冷却した50Lのトルエンの混合物を、該ケーキの溶解が完了するまでフィルターを通して再循環させ、反応器に移した。層を分離した(A1+O1)。水層(A1)を50Lのトルエンと共に撹拌し、層を分離させ(A2+O2)、水層(A2)を、濾過樹脂(Dicalite)を通して濾過し、反応器に移した。フィルターを10Lの4重量%NaOH水溶液で洗浄し、15Lの脱塩水で洗浄し、両濾液を、水層A2を含む反応器に加えた。
2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を、白色固体として単離し、収率66.2%に相当する収量8.9kg(24.98mol)を得た。
1)Pd/C触媒を用いる、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンの製造(工程a)
100gの4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(0.481mol)を、窒素雰囲気下で750mLの96%エタノールに溶解し、15分間20℃で撹拌した。次いで、38.85g(18mmol、3.75%モル)の50重量%湿潤Pd/Cを添加し、その後、1.25Lの20重量%Na2CO3水溶液を、反応温度を30℃以下に維持しながら添加した。最後に、87.67g(0.577mmol、1.2当量)の3−メトキシボロン酸を添加し、反応物を60℃で8時間加熱し、次いで、20℃まで冷却した。
2.1.600mLの酢酸イソプロピルを添加し、混合物を10分間撹拌し、層(A1+O1)を分離させた。水層(A1)を、600mLの酢酸イソプロピルと共に10分間撹拌し、層(A2+O2)を分離させた。両方の有機層(O1+O2)を、600mLの脱塩水と共に撹拌し、層(A3+O3)を分離させた。有機層(O3)を、濾過樹脂(Dicalite)を通して濾過器で濾過した。
該蒸留残渣を、800Lの酢酸イソプロピル(8vol/w)に溶解し、混合物を0−5℃まで冷却し、50mLの35重量%HCl水溶液を、pHが2より低くなるまで滴下した。アミニウム塩が、暗褐色溶液から白色固体として沈殿した。スラリーを、0−5℃で2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを50mLの予め冷却した酢酸イソプロピルで2回洗浄した。該ケーキを減圧下で吸引乾燥させ、減圧下(約750mmHg)、60℃で定重量になるまで乾燥させた。全量117g(0.431mmol、89%収率)の3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミニウムクロライドを、ベージュ色固体として単離した。
実施例1に記載の実験方法を行った。
該ケーキをアセトンに懸濁した。固体を650mLのアセトンに懸濁し、30分間還流し、混合物を0−5℃まで冷却した。1時間後、スラリーを濾過し、濾過ケーキを予め冷却したアセトンで2回洗浄した(2x65mL)。
2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を、白色固体として単離し、収率75%に相当する収量129g(0.362mol、84%収率)を得た。
33.44gの2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸(収率53.4%に相当する)を得て、WO2008/077639A1に記載の方法に従い精製した。
Claims (15)
- 2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸の製造方法であって、
a)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを提供し、
b)3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を製造および単離し、
c)b)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得る工程
を含む、方法。 - 工程a)において、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンが、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンと3−メトキシフェニルボロン酸を反応させて得られる、請求項1記載の方法。
- 工程c)が、c1)工程b)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩と2−クロロニコチン酸を反応させる工程、またはc2)工程b)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を加水分解して3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、こうして得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンと2−クロロニコチン酸を反応させる工程を含む、請求項1または2記載の方法。
- 工程b)のアミニウム塩が、C5−C8アルカン、C1−C8ハロアルカン、アルコール、エステル、エーテル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、鉱酸または有機酸と3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンの溶液または懸濁液を混合することにより形成される、請求項1から3のいずれか一項記載の方法。
- −鉱酸が、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸およびそれらの混合物からなる群から選択され;そして/または
−有機酸が、シクラミン酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、チオシアン酸、ギ酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択され;そして/または
−溶媒が、ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン、クロロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、n−ペンタノール、tert−ペンチルアルコール(tert−アミルアルコール)、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルグリコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、n−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4記載の方法。 - 工程b)の溶媒の容量と工程a)からの4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンの重量の比が、2:1ないし50:1、好ましくは5:1ないし25:1である、請求項2から5のいずれか一項記載の方法。
- 工程c1)またはc2)を、溶媒または溶媒の混合物中で行う、請求項3から6のいずれか一項記載の方法。
- 溶媒が、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール、t−ブタノール、n−ペンタノール、tert−ペンチルアルコール(tert−アミルアルコール)、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジオキサン、1,3−ジオキサンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
- 工程c1)またはc2)において、請求項4または5記載の鉱酸または請求項4または5記載の有機酸が、反応混合物に添加される、請求項3から8のいずれか一項記載の方法。
- 該酸が、水溶液形態で添加され;そして/または、溶媒と酸の量比が、1:5ないし1:15、好ましくは1:2ないし1:10である、請求項9記載の方法。
- a)4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンと3−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、
b)n−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸と、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンの溶液または懸濁液を混合することにより、工程a)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩を形成させ、単離し、
c1)工程b)からの3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンのアミニウム塩と2−クロロニコチン酸を反応させる工程
を含む、請求項1記載の方法。 - 工程a)が、Pd/C触媒で触媒される、請求項2から11のいずれか一項記載の方法。
- 2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸の製造方法であって、
i)Pd/C触媒の存在下、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンと3−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンを得て、
ii)工程i)で得られた3,5−ジフルオロ−3’−メトキシビフェニル−4−アミンをさらに反応させて、2−[(3,5−ジフルオロ−3’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アミノ]ニコチン酸を得る工程
を含む、方法。 - 工程ii)が、請求項1および3から12のいずれか一項記載の工程b)およびc)を含む、請求項13記載の方法。
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